CN111499591A - RORγ调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及RORγ小分子调节剂、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及磺酰胺类RORγ调节剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的用途。
背景技术
肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强机体抗肿瘤的免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它直接作用的是人体的免疫系统而不是针对肿瘤。肿瘤免疫近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。据报道，目前该疗法对已有一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等展示出强大的抗肿瘤活性，有望成继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤领域的新的治疗手段。
维甲酸相关孤儿受体(ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生活过程。ROR家族包含三种类型RORα、RORβ和RORγ。三种不同的受体可以在不同的组织中表达并控制不同的生理过程，RORα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺和大脑。RORβ主要作用于中枢神经系统。RORγ可以在许多组织中表达，包括肝脏、动物脂肪和骨骼肌。RORγ主要包括RORγ1和RORγ2(RORγt)两种类型，RORγ1主要分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。RORγt是辅助T细胞17(T helper 17cells，简称Th17)的特征性转录因子，对于Th17的分化起着重要作用，是Th17分化的关键调节剂。
研究报道，Th17是一种新发现的辅助T细胞亚型，主要分泌白细胞介素17(interleukin-17，简称IL-17)，Th17被发现在自体免疫与炎症的发生过程中发挥重要作用。目前已有研究发现，Th17在肿瘤组织中广泛存在，其可通过促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能。研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生黑色素瘤，如果对小鼠采用T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生，更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比TH1细胞更强的治疗效果。此外还发现，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性CD8+T细胞，其中CD8+T细胞是抗肿瘤的必须细胞。研究显示Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α+树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞还能激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。
因此，可以通过调节RORγt增加Th17细胞分化，从而促进细胞毒性T细胞的激活，促进肿瘤特异性CD8+T细胞的活性，调节IL-17的表达和分泌，发挥肿瘤免疫功能。
研究还发现RORγt还与多种其他疾病相关，如自身免疫性疾病、炎症、代谢性疾病、感染性疾病等。
综上，RORγt可以作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子RORγt调节剂并将其用于临床治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对RORγ有调节活性的化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者体内的Th17细胞的分化，从而增强机体对肿瘤的免疫作用。更进一步的，该类化合物可用于治疗由RORγ所介导的一种或多种疾病，尤其是癌症。该类化合物对多种癌细胞具有良好的抑制作用，在生物体内具有较高的暴露量和较好的体内药效。
本发明的技术方案如下：
在一个方面，本发明提供如下通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，
其中，
X1、M1分别独立的选自-C(R2)(R3)-、-O-、-N(R4)-或-S-；
M2选自-C(R5)(R6)-、-O-、-N(R7)-或-S-；
X2、X3、X4、X5分别独立的选自-CH-或-N-；
环A选自任选被一个或多个Q1取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
环B选自任选被一个或多个Q2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基及任选取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)S(O)Rb、-N(Ra)S(O)ORb、-N(Ra)S(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-N(Ra)S(O)2Rb、-N(Ra)S(O)2ORb、-N(Ra)S(O)2N(Ra)(Rb)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；R2、R3、R4、R5、R6、R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
当X2、X3、X4、X5均为CH，且X1为-O-时，R5和R6同时为氢，R2和R3均不为氢；
---为化学键，选自单键或者双键；
m选自1、2、3或4。
在某些实施方案中，前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，具有如下通式(II)所示的结构，
其中，
X1、M1分别独立的选自-C(R2)(R3)-、-O-或-N(R4)-；
M2选自-C(R5)(R6)-、-O-或-N(R7)；
X2、X5分别独立的选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-3个Q1取代的3-8元单环烷基、3-8元单杂环基、6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q2取代的3-8元单环烷基、3-8元单杂环基、6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠杂环基或8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基；
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)ORd、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-8元单环烷基或3-8元单杂环基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-8元单环烷基或3-8元单杂环基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基；
当X2、X5均为CH，且X1为-O-时，R5和R6同时为氢，R2和R3均不为氢；
---为化学键，选自单键或者双键；
m选自1、2、3或4。
在某些实施方案中，前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，其中，
X1选自CH、CH2或-O-；M1选自-C(R2)(R3)-或-N(R4)-；M2选自-C(R5)(R6)-或-N(R7)；X2为N；X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-3个Q1取代的3-6元单环烷基、3-6元单杂环基、苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q2取代的3-6元单环烷基、3-6元单杂环基、苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
R1选自氢、卤素及任选取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；
Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4、R7分别独立的选自氢或C1-6烷基；
当X2、X5均为CH，且X1为-O-时，R5和R6同时为氢，R2和R3均不为氢；
---为化学键，选自单键或者双键；
m选自1、2或3。
在某些优选的实施方案中，前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，具有如下通式(III)所示的结构：
其中，
X1选自CH、CH2或-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基或5-6元单杂芳基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基或5-6元单杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基或氨基C1-4烷氧基；
R1选自-ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)；
Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元饱和单环烷基或3-6元饱和单杂环基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m选自1、2或3。
在某些优选的实施方案中，前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，
其中，X1选自-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟代C1-4烷氧基；
R1选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb；
Ra选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或3-6元饱和单环烷基；
Rb选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基或3-6元饱和单环烷基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
m选自1、2或3。
在某些优选的实施方案中，前文所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，
其中，
X1选自-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
每个Q1、Q2分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R1选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、一氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基；
Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、一氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m选自1、2或3。
在某些优选的实施方案中，
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基；
每个Q1、Q2分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、乙基氨基或二甲氨基。
在某些优选的实施方案中，
R1选自-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在某些优选的实施方案中，
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
在某些优选的实施方案中，
X1选自-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X2为-N-，X3、X4为-CH-，X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1个Q1取代的苯基；
环B选自任选被2个Q2取代的苯基；
Q1选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每个Q2分别独立的选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
R1选自-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；
---为化学键，选自单键；
m选自1、2或3。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物
在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的赋形剂其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由RORγ所介导的相关性疾病。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由RORγ所介导的相关性疾病。
在某些实施方案中，所述的RORγ所介导的相关性疾病选自癌症、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、寄生虫引起的相关疾病、代谢性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、自身免疫性疾病、炎性疾病、心肌梗塞、动脉粥样硬化、结节病中的一种或多种。
应当理解，某种疾病的发生可能由多种病理反应所介导，同一种疾病可分属在不同的疾病类型中，例如类风湿性关节炎即与自身免疫反应相关又属于炎症。本发明中对疾病的分类仅仅是依据其共有的某一病理机制。本发明中对疾病的分类，不应当理解为对本发明保护范围的限制。
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，其含有前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂可与本发明RORγ调节剂化合物组合用于治疗和/或预防由其介导的相关性疾病。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以为抗肿瘤药，包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等。
在某些实施方案种，所述的第二治疗活性可以为抗炎药物，包括但不限于甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以为治疗自身免疫性疾病的药物，包括但不限于改善病情的抗风湿药、非甾体抗炎药、糖皮质激素药、TNF拮抗剂、NSAIDs类药物、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素等。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以是减轻或降低发明化合物在用于治疗受试者疾病时所产生的一种或多种副作用的药物，也可以是增强本发明化合物药效的药物。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂如前文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体与第二治疗活性制剂可以同时存在于同一制剂中，即已复方制剂的形式存在，也可以分别存在于不同的制剂中，同时或相继施用于受试者。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和/或预防由RORγ所介导的相关性疾病，所述的RORγ所介导的相关性疾病如前文所定义。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由RORγ介导的相关性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述的RORγ介导的相关性疾病如前文所述。
所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代C1-4烷基”、“氟代C1-4烷氧基”是指C1-4烷基、C1-4烷氧基中的一个或多个氢被一个或多个氟原子取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
本发明所述的“3-10元环烷基”是指包括“3-8元单环烷基”和“8-10元稠环烷基”。
本发明所述的“3-8元单环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和单环烷基”和“3-8元部分饱和单环烷基”；优选“3-4元单环烷基”、“3-5元单环烷基”、“3-6元单环烷基”、“3-7元单环烷基”、“4-5元单环烷基”、“4-6元单环烷基”、“4-7元单环烷基”、“4-8元单环烷基”、“5-6元单环烷基”、“5-7元单环烷基”、“5-8元单环烷基”、“6-7元单环烷基”、“6-8元单环烷基”、“7-8元单环烷基”、“3-6元饱和单环烷基”、“5-8元饱和单环烷基”、“5-7元饱和单环烷基”、“5-6元饱和单环烷基”等。所述的“3-8元饱和单环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和单环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“8-10元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；包括“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-8元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等，其稠和方式可以为5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元饱和杂环基；5-6元杂芳基如前文所定义；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
术语“苯并环戊基”，其结构是指
(亦可称之为2,3-二氢-1H-茚基)；术语“苯并吡咯烷”其结构包括
等；术语“吡啶并四氢呋喃基”其结构包括
前文所定义的其他“定义的其它稠杂环基”的具体实例具有与之类似的环状结构。
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“6元含氮单杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“酯”是指化合物结构中存在酸根，如-COOH、-SO3H、-PO4H等，其可与有机醇类化合物形成酯；当化合物结构中存在-OH时，其可与有机酸、无机酸或无机酸盐形成酯。所述的酯在生物体内可以水解转化为游离化合物而发挥治疗效应。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每一异构体的游离碱的盐(接着分步结晶和游离碱再生)、使用光学活性胺形成对映异构体对的每一对映异构体的酸形式的盐(接着分步结晶和游离酸再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成对映异构体对的每一对映异构体中的每一种的酯或酰胺(接着为色谱分离和手性助剂去除)或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％光学纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
当用未表明立体化学的结构来命名或描绘所公开的化合物并且所述化合物具有至少一个手性中心时，所述名称或结构涵盖所述化合物的外消旋混合物以及一种对映异构体相对于其他光学异构体增浓的混合物。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的RORγ调节活性，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，能够治疗和/或预防由RORγ介导的疾病。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体对RORγ介导癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 (S)-3-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2,2-二甲基丙酸的制备(化合物4)
1.N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-氟-吡啶-3-胺(3.0g,15.7mmol)溶于吡啶(60mL)中，加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(5.4g,22.0mmol)。体系升温至50℃反应15小时。反应结束，体系直接旋干，正相柱层析(EA:PE＝20:80)得产物(1.1g，收率17.6％)。
2.甲基(S)-5-((N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)-4-羟基-2,2-二甲基戊酸酯的制备
在烧瓶中加入N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.1g,2.8mmol)、甲基(S)-2,2-二甲基-3-(环氧乙烷-2-基)丙酸酯(525.0mg，3.3mmol)、四丁基溴化铵(91.0mg,0.3mmol)和K2CO3(39.0mg,0.3mmol)，加毕，90℃下反应15小时。反应结束，冷却至25℃，直接进行下一步。
3.(S)-3-(7-溴-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-yl)-2,2-二甲基丙酸的制备
将(S)-5-((N-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)-4-羟基-2,2-二甲基戊酸甲酯(粗品)溶于THF(30mL)，加入氢氧化钠(443.0mg,11.1mol)，加毕，75℃反应1小时。反应结束，体系直接旋干，C18柱纯化(ACN/H2O＝60:40)出产物馏分，用1N的HCl溶液调PH＝5～6，旋干出产物(200mg，两步收率13.8％)。
4.(S)-3-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2,2-二甲基丙酸的制备
将(S)-3-(7-溴-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-yl)-2,2-二甲基丙酸(200.0mg，0.4mmol)溶于甲苯(20mL)和水(4mL)的混合液中，加入2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(144.0mg,0.5mol)，K2CO3(107.0mg，0.8mmol)和四三苯基膦钯(44.0mg，0.04mmol)，加毕，90℃反应15h，反应结束，体系直接旋干，C18柱纯化(ACN/H2O＝48:52)出产物馏分，用1N的HCl溶液调PH＝5～6，旋干出产物(3mg，收率1.3％)。
分子式:C26H22F6N2O6S 分子量:604.1 LC-MS(M/e):605.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.32(s,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),7.84-7.89(m,2H),7.66-7.70(m,1H),7.09-7.11(m,2H),6.91-6.93(t,J＝9.2Hz,1H),6.42-6.78(t,J＝73.0Hz,1H),4.28-4.31(m,1H),3.85-3.86(m,1H),3.28-3.34(m,1H),1.98-2.03(m,1H),1.78-1.81(m,1H),1.28(s,3H),1.23(s,3H)。
实施例2 3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙酸的制备(化合物7)
1.1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯的制备
将3-溴-5-氟苯酚(13.0g,0.069mol)溶于DMF(130mL)中，加入K2CO3(24.8g,0.18mol)，搅拌10min，加10mL水，加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(20.0g,0.18mol)100℃反应4h。反应结束后，EA(150mL)与水(100mL)萃取三次，有合并有机相，经无水Na2SO4干燥，旋干EA，正向柱层析(PE:EA＝10:1)得产物(8.9g，产率55.6％)。
2.2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的制备
将1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(8.7g,0.036mol)，双联频哪醇硼酸酯(13.81g,0.054mol)，PdCl2(dppf)(2.65g,0.0036mol)，乙酸钾(10.67g,0.11mol)，溶于1,4-二氧六环(40mL)，N2保护，100℃反应4h。反应完毕，加入水(80mL)，EA萃取(3*50mL)，合并有机相，经无水Na2SO4干燥，旋干EA，正向柱层析(PE:EA＝5:1)得产物(9.11g,产率87.5％)。
3.3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯的制备
将6-溴吲哚(10.0g,0.05mol)，丙烯酸甲酯(13.0g,0.15mol)，溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，加三溴化铟(35.5g,0.1mol)，于80℃下反应18h。反应完毕，加入水(80mL)，EA萃取(3*150mL)，合并EA，蒸干，经硅胶柱分离(PE:EA＝6:1)得到粗品(1.8g)。
4.3-(6-溴-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯的制备
将3-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(1.0g,3.56mmol)溶于THF(15mL)，0℃下加NaH(60％,285mg,7.13mmol)，搅拌30min后加3-三氟甲基苯磺酰氯(1.3g,5.3mmol)，加毕，移至25℃下反应2h。反应完毕，加水(30mL)，EA萃取(3*50mL)，合并EA，蒸干，经硅胶柱分离(PE:EA＝5:1)得到产物(100mg,产率7.0％)。
5.3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯的制备
将3-(6-溴-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(100mg,0.25mmol)，2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(108mg,0.37mmol)，K2CO3(69mg,0.50mmol)，Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol)，甲苯(9mL)，水(0.5mL)，N2，90℃反应2h。反应完毕，加水(5mL)，EA萃取(3*10mL)，合并EA，蒸干，经硅胶柱分离(PE:EA＝5:1)得到产物(100mg,产率70％)。
6.3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙酸的制备
将3-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(65mg,0.11mmol)，LiOH﹒H2O(9.2mg,0.22mmol)，溶于THF(5mL)，加MeOH(1mL)，水(0.5mL)，25℃反应2h。反应完毕，加稀盐酸调PH＝3～4，旋干溶剂，经C18反向柱分离(水/甲醇，甲醇＝78.2％)得到产物(15mg,产率24.5％)。
分子式:C25H17F6NO5S 分子量:557.2 LC-MS(M/e):558.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.22(s,1H),8.11-8.14(m,2H),7.89-7.91(d,J＝8.0,1H),7.69-7.72(t,1H),7.63-7.65(d,J＝8.0,1H),7.58(s,1H),7.49-7.51(d,J＝8.0,1H),7.20-7.24(m,2H),6.78-6.97(m,2H),2.97-3.00(t,2H),2.62(t,2H)。
实施例3 (S)-N-(1-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲基丙-2-基)环丙烷甲酰胺的制备(化合物10)
1.叔丁基(S)-(1-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸的制备
将(S)-3-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2,2-二甲基丙酸(170.0mg,0.3mmol)溶于叔丁醇(8mL)中，加入三乙胺(71.2mg,0.7mmol)，DPPA(116.2mg,0.4mmol)。体系升温至85℃反应15小时。反应结束，体系直接旋干，得到粗品，直接用于下一步。
2.(S)-1-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲基丙-2-胺的制备
将叔丁基(S)-(1-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸(crude)溶于DCM(6mL)中，加入TFA(3mL)，加毕，25℃下反应3小时。反应结束，体系直接旋干，正相柱层析(MeOH:DCM＝1:5)得粗产物(220mg)。
3.(S)-N-(1-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲基丙-2-基)环丙烷甲酰胺的制备
将(S)-1-(7-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲基丙-2-胺(220mg,粗品)溶于DCM(15mL)，加入环丙基甲酸(17.2mg,0.2mmol)，DMAP(37.9mg,0.3mmol)，EDCI(59.4mg,0.3mmol)。加毕，25℃反应1小时。反应结束，体系直接旋干，爬大板(MeOH:DCM＝1:20)出产物(40mg,三步收率22.0％)。
分子式:C29H27F6N3O5S 分子量:643.2 LC-MS(M/e):644.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.42-8.43(d,J＝2.4Hz,1H)，8.28-8.29(d,J＝2.4Hz,1H),8.16-8.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.91-7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.25-7.61(m,3H),7.18-7.21(d,J＝10.0Hz,1H),4.17-4.21(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.30-3.44(m,1H),2.18-2.29(m,1H),1.81-1.92(m,1H),1.57-1.69(m,1H),1.23(s,3H),1.17(s,3H),0.60-0.64(m,4H)
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外蛋白结合活性
测试物 本发明化合物，自制，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
RORγ：维甲酸受体相关孤儿受体γ；
DMSO：二甲基亚砜；
LBD：配体结合区；
SRC:类固醇受体共刺激物1；
Anti GST-Eu：铕标记的GST抗体；
D2：铕的能量受体；
EC50：半数有效浓度；
Emax％：最大效应百分比。
实验方法：采用时间分辨荧光能量共振转移方法进行蛋白结合实验，进行化合物与RORγ结合对活性调节的检测。
实验步骤：
1.制备含5mM二硫苏糖醇，50mM氟化钾，100mM氯化钠，0.01％牛血清白蛋白和0.01％吐温-20的1×缓冲液：
2.化合物稀释
2.1用DMSO将化合物配制成10mM母液，调整最高浓度为500μM，用DMSO稀释3倍梯度稀释，共10个浓度。
2.2所有化合物用1×缓冲液稀释12.5倍，震荡混匀5分钟，每个取5μL加到384孔板中。
3.用预冷过的1×缓冲液配制RORγt-LBD(20nM)和乌索酸(0.4μM)混合液，取5μL加到384孔板中。
4.用预冷过的1×缓冲液配制生物素标记的SRC(100nM)、anti GST-Eu(1:200)和链霉亲和素-D2(25nM)混合液，取10μL加到384孔板中。
5.384孔板1000g离心1分钟。
6.室温避光孵育4小时。
7.酶标仪读取665nm和615nm荧光值。
8.数据处理
8.1将活性％值使用Graphpad 5.0拟合EC50值和Emax％。
实验结果
表1本发明化合物的体外细胞学活性
实验结论：
本发明化合物具有良好的RORγ蛋白结合作用，可有效调节RORγ受体活性，进而治疗因RORγ失调导致的疾病。
实验例2本发明化合物的体外细胞学活性
测试物 本发明化合物，自制，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
HEK293T：人胚肾细胞衍生细胞株；
RORγ：维甲酸受体相关孤儿受体γ；
Gla4：酵母转录激活因子；
pGL4.35：荧光素酶报告基因载体；
PBS：磷酸盐缓冲液；
DMSO：二甲基亚砜；
DMEM：达尔伯克改良伊格尔培养基；
FBS：胎牛血清；
CO2：二氧化碳；
EC50：半数有效浓度；
实验方法：采用Gal4-RORγ荧光素酶报告基因检测实验进行化合物对RORγ活性调节的检测。
实验步骤：
1.细胞悬液制备和接种
1.1培养细胞生长至指数生长期，移除培养基，用PBS清洗。
1.2胰酶消化，使细胞分散。用完全生长培养基清洗一次。
1.3取出上清，用PBS清洗两次。用培养基重悬至合适浓度。
1.4每个平皿接种6×106个细胞，37℃，5％CO2培养箱中培养16小时。
2.细胞转染
2.1将转染试剂和转染培养基混合颠倒混匀，室温孵育5分钟。
2.2将含Gal4-ROR的质粒和pGL4.35荧光素酶质粒加到混合物中，颠倒混匀，室温孵育20分钟。
2.3将混合物加到接种细胞的平皿中，37℃，5％CO2培养箱中培养5-6小时。
3.加入化合物
3.1用DMSO将化合物配制成10mM母液，用DMSO 3倍梯度稀释，共10个浓度。
3.2取25nL化合物稀释液加到384孔板中。溶媒对照孔和基线对照孔加入25nLDMSO。
3.3使用含过滤过的FBS的无酚红培养基配制细胞悬液，384孔板每孔接种15,000细胞。
3.4除基线对照孔外，每孔加入0.25μM乌索酸。
3.5 37℃，5％CO2培养箱中培养16-20小时。
4读发光值
4.1将细胞和检测试剂放至室温。
4.2每孔加入25μL检测试剂，避光震动5分钟。
4.3酶标仪读取发光值。
5数据处理
5.1将活性％值使用Graphpad 5.0拟合EC50值和Emax％。
实验结果
表2本发明化合物的体外细胞学活性
实验结论
由表2可知，本发明化合物对RORγ具有有效的调节作用，能够有效促进Th17细胞分化，具有治疗癌症的潜在临床价值。
实验例3本发明化合物的药代动力学实验
供试品本发明化合物10，其制备参见本申请说明书中实施例。
对照品化合物D，按照现有技术WO2016201225A1公开的方法制备，其结构如下所示：
实验动物：小鼠，9只/组。
供试品溶液准备
1、化合物10溶液的配制
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物10(2.56mg)，加入DMSO 124.9μL，超声溶解，继续加入Kolliphor HS15(75μL)，涡旋混匀，最后加入灭菌注射用水2.299mL，涡旋混匀，即得无色透明溶液，浓度为1mg/mL。
(2)口服给药(po)：取化合物10(4.81mg)，置于研钵中，加入少量溶媒2％HPC+0.1％吐温80研磨均匀，将研磨液转入烧杯中，再用2％HPC+0.1％吐温80清洗研钵，清洗液一并转移入烧杯中，共加入溶媒2％HPC+0.1％吐温80 4.695mL，涡旋混匀，即得均匀混悬液，浓度为1mg/mL。
2、化合物D溶液的配制
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物D(2.33mg)，加入1.756mg/ml Na2CO3的0.9％氯化钠溶液2.281ml涡旋，超声至溶液澄清，50℃水浴保温20分钟，澄清，涡旋混匀，过0.22μm滤膜即得，浓度为1mg/ml。
(2)口服给药(po)：取化合物D(4.71mg)，置于组织研磨器中，加入4.611ml溶媒(2％HPC+0.1％吐温80)，超声使其悬起不粘壁，以1000rpm的转速研磨均匀，即得终浓度为1mg/ml的均匀混悬液。
实验方法
给药
供试品静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5mL/kg；
口服给药(po)，给药剂量为10mg/kg，给药体积10mL/kg。
采血
给药后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h，进行眼眶采血，每个时间点采取100μL左右全血，在8000rpm的高速离心机中离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取20μl血浆至96孔深孔板中，加入200μL内标溶液，涡旋10min，然后4000转/分钟离心20min，取100μL上清液，加入100μL水，涡旋3min；LC-MS/MS待分析。
实验结果
表3本发明化合物的小鼠PK评价结果(iv)
表4本发明化合物的小鼠PK评价结果(po)
注：标*数据为，浓度RE≥20％，按照实际给药剂量进行PK参数计算；T1/2代表半衰期；Cmax代表最大的血药浓度值；AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；MRT代表平均滞留时间；Vss代表表观分布容积。
实验结论
表3、表4实验数据表明，静脉注射或口服本发明化合物在生物体内具有较高的暴露量，且明显优于对照品，本发明化合物还具有适宜的半衰期和清除率，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
Claims (10)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，
其中，
X1、M1分别独立的选自-C(R2)(R3)-、-O-、-N(R4)-或-S-；
M2选自-C(R5)(R6)-、-O-、-N(R7)-或-S-；
X2、X3、X4、X5分别独立的选自-CH-或-N-；
环A选自任选被一个或多个Q1取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
环B选自任选被一个或多个Q2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基及任选取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)ORb、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-OS(O)Ra、-OS(O)ORa、-OS(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)S(O)Rb、-N(Ra)S(O)ORb、-N(Ra)S(O)N(Ra)(Rb)、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-OS(O)2Ra、-OS(O)2ORa、-OS(O)2N(Ra)(Rb)、-S(O)2N(Ra)(Rb)、-N(Ra)S(O)2Rb、-N(Ra)S(O)2ORb、-N(Ra)S(O)2N(Ra)(Rb)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；R2、R3、R4、R5、R6、R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
当X2、X3、X4、X5均为CH，且X1为-O-时，R5和R6同时为氢，R2和R3均不为氢；
m选自1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，具有如下通式(II)所示的结构，
其中，
X1、M1分别独立的选自-C(R2)(R3)-、-O-或-N(R4)-；
M2选自-C(R5)(R6)-、-O-或-N(R7)；
X2、X5分别独立的选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-3个Q1取代的3-8元单环烷基、3-8元单杂环基、6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q2取代的3-8元单环烷基、3-8元单杂环基、6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠杂环基或8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基；
R1选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Ra)(Rb)、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)ORd、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-8元单环烷基或3-8元单杂环基；
每一Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-8元单环烷基或3-8元单杂环基；
R2、R3、R4、R5、R6、R7分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基；
当X2、X5均为CH，且X1为-O-时，R5和R6同时为氢，R2和R3均不为氢；
m选自1、2、3或4。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，其中，
X1选自CH、CH2或-O-；M1选自-C(R2)(R3)-或-N(R4)-；M2选自-C(R5)(R6)-或-N(R7)；X2为N；X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-3个Q1取代的3-6元单环烷基、3-6元单杂环基、苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q2取代的3-6元单环烷基、3-6元单杂环基、苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷氧基；
R1选自氢、卤素及任选取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；
Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R4、R7分别独立的选自氢或C1-6烷基；
当X2、X5均为CH，且X1为-O-时，R5和R6同时为氢，R2和R3均不为氢；
m选自1、2或3。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，具有如下通式(III)所示的结构：
其中，
X1选自CH、CH2或-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基或5-6元单杂芳基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基或5-6元单杂芳基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基或氨基C1-4烷氧基；
R1选自-ORa、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb、-N(Ra)C(O)N(Ra)(Rb)；
Ra、Rb分别独立的选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-6元饱和单环烷基或3-6元饱和单杂环基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
m选自1、2或3。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，其中，X1选自-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基；
每个Q1、Q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氟代C1-4烷基、C1-4烷氧基或氟代C1-4烷氧基；
R1选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb；
Ra选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或3-6元饱和单环烷基；
Rb选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基或3-6元饱和单环烷基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基；
m选自1、2或3。
6.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，其中，
X1选自-O-；
M1选自-C(R2)(R3)-；M2选自-C(R5)(R6)-；
X5选自-CH-或-N-；
环A选自任选被1-2个Q1取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
环B选自任选被1-2个Q2取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基；
每个Q1、Q2分别独立的选自氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟乙氧基；
R1选自-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-C(O)N(Ra)(Rb)、-N(Ra)C(O)Rb；
Ra选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、一氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基；
Rb选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、一氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基；
R2、R3、R5、R6分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m选自1、2或3。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，选自如下化合物：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：
用于治疗癌症的药物，选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等；
用于治疗自身免疫性疾病的药物，选自改善病情的抗风湿药、非甾体抗炎药、糖皮质激素药、TNF拮抗剂、NSAIDs类药物、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素；
用于治疗炎症性疾病的药物，选自甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，权利要求8所述的药物制剂，或权利要求9所述的药物组合物在用于制备治疗和/或预防由RORγ介导的相关疾病药物中的用途，所述的相关疾病选自癌症、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、寄生虫引起的相关疾病、代谢性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、自身免疫性疾病、炎性疾病、心肌梗塞、动脉粥样硬化、结节病中的一种或多种。
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