TW201922706A - 含氮雜芳基化合物及該化合物之醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供具有GLUT9阻礙活性之化合物。
本發明係提供式[I]的化合物或其製藥上所容許之鹽。

Description

含氮雜芳基化合物及該化合物之醫藥用途
本發明係關於具有GLUT9阻礙活性之含氮雜芳基化合物或其製藥上所容許之鹽、包含其之醫藥組成物、及其醫藥用途。
尿酸(uric acid)係分子量168、解離常數(pKa值)5.75之難溶性物質，在體液中係依賴於pH而存在為尿酸或其共軛鹼之尿酸鹽(urate)。許多人類或其他之靈長類中，肝臓之尿酸氧化酵素(尿酸酶)功能性缺損，尿酸成為嘌呤代謝之最終代謝產物。食物性之攝取或內因性產生所致之體內尿酸，約7成從腎臓排泄至尿中，其餘3成透過腸道而被排泄至糞便中。
GLUT9係被SLC2A9(Solute carrier family 2,facilitated glucose transporter member 9)基因編碼之葡萄糖轉運子家族的1者，在人類經選殖作為表現於腎臓、肝臓、胎盤等之分子(非專利文獻1)。其後，藉由全基因體相關解析，顯示本分子之變異與血中尿酸值相關，又，本分子具有高親和性、高容量之尿酸轉運子的功能相繼被報 告(非專利文獻2、3)。又，在GLUT9係藉由N末端之細胞內部分的剪接而存在2個同型體(GLUT9S及GLUT9L)，但據報告兩者具有同等之尿酸輸送活性(非專利文獻4、5)。再者，在GLUT9之遺傳性變異譜系的解析中，明顯地本分子之功能降低引起極度的低尿酸血症(非專利文獻6、7)。
在腎臓之尿酸輸送動態係自古已被研究。亦即，尿酸係通過絲球體後，透過轉運子之再吸收與分泌之兩方向性進行輸送，最後，絲球體過濾量約90%被再吸收。從前述之資訊，GLUT9專司該腎臓中之尿酸再吸收，為抑制血中尿酸值之重要分子。因而，GLUT9阻礙劑係降低血中尿酸值，對於高尿酸血症及附隨其之病態可期待有效性。
日本中，依據血中之尿酸溶解濃度，將血清尿酸值超過7.0mg/dL之狀態定義為高尿酸血症(非專利文獻8)。若持續高尿酸血症，在組織內析出尿酸鹽結晶，引起痛風關節炎或腎障礙(腎痛風)。又，痛風關節炎之罹病期間為長的病例係產生以尿酸鹽為中心之肉芽腫的痛風結節。
再者，近年，已報導高尿酸血症已漸被認知為生活習慣病的一種，且與各種之病態的關連。藉由矯正高尿酸血症，有可能與其等病態之治療、預防相關。與高尿酸血症合併已為人知，暗示與高尿酸之相關的病態列舉於以下。
1)慢性腎臓病(CKD)
在許多之免疫學性研究顯示高尿酸血症為對末期腎衰竭之進展或CKD發症的危險因子(非專利文獻9、10、11)，有藉由尿酸降低藥之使用可確認腎保護效果的介入試驗的報導(非專利文獻12)。又，GLUT9之基因多型性與CKD發症相關亦已被報導(非專利文獻13)。
2)高血壓
在臨床研究中，高尿酸血症係與高血壓之發症密切相關已漸明確(非專利文獻14、15)。又，若治療高尿酸血症，血壓下降之臨床成績亦被報導(非專利文獻16)。
3)糖尿病
歸納複數之先進臨床研究的整合解析，高尿酸血症為2型糖尿病的獨立危險因子已被報導(非專利文獻17)。又，在使用老鼠或培養細胞之研究中，顯示高濃度之尿酸引起胰島素分泌的抑制與胰島素阻抗性(非專利文獻18、19)。
4)心疾病(心血管疾病、心衰竭、心房顫動)
血中尿酸值為心血管事件之獨立危險因子已被報導(非專利文獻20)。又，不僅事件，在使用血管內超音波(intravascular ultrasound)(IVUS)之冠動脈的性狀與尿酸之相關研究中，高尿酸血症係顯示與斑塊量或石灰化病變相關(非專利文獻21)。即使在慢性心衰竭患者，亦常看到高尿酸血症。日本國之疫學研究的Japanese Cardiac Registry of Heart Failure in Cardiology(J-CARE-CARD)試驗中，顯示高尿酸血症之心衰竭患者的全死亡及心臓死顯著地增加(非專利文獻22)。近年，高尿酸血症與心房顫動之合併亦 受到矚目。已報導心房顫動之有病率隨血清尿酸值而上昇，在8mg/dL以上之高尿酸血症，與6.9mg/dL以下比較，有病率顯著地高(非專利文獻23)。
5)動脈硬化性疾病
高中性脂肪血症患者中之高尿酸血症的頻率約高達30%左右，高尿酸血症與脂質異常症密切相關(非專利文獻24、25)。
6)非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)‧非酒精性脂肪肝炎(NASH)
NAFLD係伴隨脂肪肝之非飲酒者好發的不明原因之慢性肝疾病，但再者，炎症/纖維化進行之病態被稱為NASH，有可能引起肝硬化或肝細胞癌。在NAFLD係高尿酸血症合併患者較多，血清尿酸值係設為NAFLD的獨立危險因子。已報導隨血清尿酸值1mg/dL上昇，NAFLD發症風險上昇21%之整合解析結果(非專利文獻26)。
7)乾癬
乾癬患者約半數確認有高尿酸血症等，與健康正常人比較，尿酸值較高係自古已為人知(非專利文獻27)。又，在乾癬患者之心血管疾病風險或腎障礙與健康正常人比較，有顯著地高之報告，有可能高尿酸血症使此等風險上昇(非專利文獻28、29)。
從以上，GLUT9阻礙劑係考慮成為高血中尿酸值相關之病態，具體而言係高尿酸血症、痛風(例如痛風關節炎、腎痛風、痛風結節)等之治療藥或預防藥。再者， 高尿酸血症之合併多，暗示與高尿酸相關的病態，具體而言，認為有可能用來作為慢性腎臓病(CKD)、高血壓、糖尿病、心臟疾病(例如心血管疾病、心衰竭、心房顫動)、動脈硬化性疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、乾癬等之治療藥或預防藥。
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[非專利文獻29] BMJ. 2013 Oct 15; 347: f5961.
本發明係提供具有GLUT9阻礙活性之含氮雜芳基化合物或其製藥上所容許之鹽、包含其之醫藥組成物、及其醫藥用途等。亦即，本發明係包含以下例示之態樣。
[項1]
一種式[I]的化合物或其製藥上所容許之鹽。
=X-為=C(R5)-或=N-；-L-COOH係(1)-COOH、(2)-C(R71)(R72)-COOH、(3)-C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH、或(4)-O-C(R77)(R78)-COOH；n為0、1、或2；m為0、1、2、或3；R1係分別獨立地為鹵素或C1-3烷基；R2係(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被獨立地選自由氰基及C1-3烷氧基所成群組之1至3個基取代的C1-6烷基、(5)鹵C1-6烷基、(6)C1-6烷氧基、(7)鹵C1-6烷氧基、 (8)-COOR21(其中，R21為氫或C1-3烷基)、(9)-CON(R22)(R23)(其中，R22及R23係分別獨立地為氫或C1-3烷基)、(10)C3-6環烷基、或(11)含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且R3係(1)氫、(2)鹵素、(3)氰基、(4)C1-3烷基、(5)鹵C1-3烷基、(6)C1-3烷氧基、或(7)-COOR31(其中，R31為氫或C1-3烷基)、或R2與R3係與其等鍵結之碳原子一起形成含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)；R4係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、(3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)、 (4)可被獨立地選自由C1-3烷氧基之1至3個基取代的C3-6環烷基、或(5)含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且在該雜環基中，與
鍵結之環原子為碳原子，群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)可被1個羥基取代之C3-6環烷基、及(e)苯基所構成，且R5係氫、鹵素、或C1-3烷基、或R4與R5係與其等鍵結之碳原子一起形成C3-6環烷；R6係分別獨立地為鹵素、羥基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基；以及R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、及R78係分別獨立地為氫或C1-3烷基。
[項2]
如項1所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，=X-為=C(R5)-。
[項3]
如項1所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，=X-為=N-。
[項4]
如項1至3中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，-L-COOH為-COOH。
[項5]
如項1至4中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，n為0或1。
[項6]
如項1至4中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，n為0。
[項7]
如項1至7中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，n為1。
[項8]
如項1至7中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，m為0或1。
[項9]
如項1至7中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，m為0。
[項10]
如項1至7中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，m為1。
[項11]
如項1至10中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R1為鹵素。
[項12]
如項1至10中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R1為C1-3烷基。
[項13]
如項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R3為(1)氫、或(2)鹵素。
[項14]
如項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R3為氫。
[項15]
如項1至12中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R3為鹵素。
[項16]
如項1至15中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R4為(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8 烷基、(2)鹵C1-6烷基、或(3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)，且群A為由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)可被1個羥基取代之C3-6環烷基、及(e)苯基所構成。
[項17]
如項1至15中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R4為可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代的C1-8烷基，且群A為由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)C3-6環烷基、及(e)苯基所構成。
[項18]
如項1至15中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R4為-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)。
[項19]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項20]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項21]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項22]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項23]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項24]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項25]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項26]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項27]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項28]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項29]
一種以下之式：
的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項30]
一種醫藥組成物，係包含如項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽與製藥上所容許之擔體。
[項31]
一種GLUT9阻礙劑，係包含如項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項32]
一種選自由高尿酸血症及痛風所成群組的疾病之治療劑或預防劑，其係包含如項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽。
[項33]
一種阻礙該哺乳動物中之GLUT9的方法，係包含將治療上有效量之項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽投藥於以GLUT9阻礙作為必要之哺乳動物。
[項34]
一種治療或預防選自由該哺乳動物中之高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的方法，係包含將治療上有效量之項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽投藥於選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療或預防之哺乳動物。
[項35]
一種項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以製造GLUT9阻礙劑。
[項36]
一種項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以製造選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療劑或預防劑。
[項37]
一種項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以使用於GLUT9之阻礙。
[項38]
一種項1至29中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以使用於選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療或預防。
[項39]
一種商業包裝物，係包含：項30所述之醫藥組成物、及記載物；該記載物係有關記載於可將該醫藥組成物使用於選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療或預防之該醫藥組成物。
[項40]
一種套組，係包含：項30記載之醫藥組成物、及記載物；該記載物係有關記載於可將該醫藥組成物使用於選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療或預防之該醫藥組成物。
本說明書中之用語的定義如以下。
在部分構造中之以下：
的波浪線係表示鍵結對象之省略。
「鹵素」係例如包含氟、氯、溴、及碘。
所謂「C1-3烷基」係意指碳數1至3之直鏈狀或分支鏈狀的飽和烴基。「C1-3烷基」係包含甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
「C1-6烷基」係意指碳數1至6之直鏈狀或分支鏈狀的飽和烴基。「C1-6烷基」係例如包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、及正己基。
「C1-8烷基」係意指碳數1至8之直鏈狀或分支鏈狀的飽和烴基。「C1-8烷基」係例如包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、及正辛基。
「鹵C1-3烷基」係意指被獨立地選自由上述「鹵素」之群的1至5個鹵素取代的上述「C1-3烷基」。「鹵C1-3烷基」係例如包含單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、及3,3,3-三氟丙基。
「鹵C1-6烷基」係意指被獨立地選自由上 述「鹵素」之群的1至5個鹵素取代之上述「C1-6烷基」。「鹵C1-6烷基」係例如包含單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、及6,6,6-三氟己基。
「C1-3烷氧基」係意指上述「C1-3烷基」鍵結於氧原子之基。「C1-3烷氧基」係包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基。
「C1-6烷氧基」係意指上述「C1-6烷基」鍵結於氧原子之基。「C1-6烷氧基」係例如包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、及正己氧基。
「鹵C1-3烷氧基」係意指被獨立地選自由上述「鹵素」之群的1至5個鹵素取代之上述「C1-3烷氧基」。「鹵C1-3烷氧基」係例如包含單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、1,1-二氟丙氧基、及3,3,3-三氟丙氧基。
「鹵C1-6烷氧基」係意指被獨立地選自由上述「鹵素」之群的1至5個鹵素取代之上述「C1-6烷氧基」。「鹵C1-6烷氧基」係例如包含單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙 氧基、3-氯丙氧基、1,1-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、及6,6,6-三氟己氧基。
「C3-6環烷基」係意指包含碳數3至6之單環式飽和烴基。「C3-6環烷基」係包含環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
「C3-6環烷」係意指碳數3至6之單環式飽和烴。「C3-6環烷」係包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、及環己烷。例如藉由R4與R5，與其等鍵結之碳原子成為一起所形成的「C3-6環烷」係以下之環：
包括在內。
「包含1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)」係例如包含氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、及六氫吡啶基。
例如在R4之(5)中，「包含1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且在該雜環基中，與
鍵結之環原子為碳原子」係例如包含以下之基：
包括在內。
「包含1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)係例如包含氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二烷、吡咯啶、及六氫吡啶。
例如，藉由R2與R3，與其等鍵結之碳原子一起所形成的「包含1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)」係例如以下之環：
包括在內。
有關「取代」，例如在R2之(4)中，「可被獨立地選自由氰基及C1-3烷氧基所成群組之1至3個基取代」C1-6烷基係意指C1-6烷基為無取代、或C1-6烷基在其可取代之任意位置中，可被獨立地選自由氰基及C1-3烷氧基所成群組之1至3個基取代。
「式[I]的化合物」，以下亦稱為「化合物[I]」。
將化合物[I]之各取代基的具體態樣例示於以下，但化合物[I]之各取代基係不限定於其具體的態樣，又，化合物[I]亦包含適宜選自由各取代基中之具體的態樣之二種以上具體態樣之組合。
-L-COOH較佳係(1)-COOH、(2)-C(R71)(R72)-COOH、或(3)-C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH。
-L-COOH更佳係-COOH。
n較佳係0或1。
m較佳係0、1、或2。
m更佳係0或1。
R2較佳係(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被獨立地選自由氰基及C1-3烷氧基所成群組之1至3個基取代之C1-6烷基、(5)鹵C1-6烷基、(6)C1-6烷氧基、(7)鹵C1-6烷氧基、(8)-COOR21(其中，R21為氫或C1-3烷基)、或(9)-CON(R22)(R23)(其中，R22及R23係分別獨立地為氫或C1-3烷基)。
R2更佳係(2)羥基、(6)C1-6烷氧基、或(7)鹵C1-6烷氧基。
R3較佳係(1)氫、(2)鹵素、(3)氰基、(4)C1-3烷基、 (5)鹵C1-3烷基、(6)C1-3烷氧基、或(7)-COOR31(其中，R31為氫或C1-3烷基)。
R3更佳係(1)氫、或(2)鹵素。
R4較佳係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、或(3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)。
群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)C3-6環烷基、及(e)苯基所構成。
群A較佳係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、及(c)鹵C1-3烷氧基 所構成。
R5較佳係氫。
較佳的態樣中，化合物[I]中，=X-係=C(R5)-或=N-；-L-COOH係(1)-COOH、(2)-C(R71)(R72)-COOH、或(3)-C(R73)(R74)-C(R75)(R76)-COOH；n係0或1；m係0、1、或2；R1係鹵素或C1-3烷基；R2係(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被獨立地選自由氰基及C1-3烷氧基所成群組之1至3個基取代的C1-6烷基、(5)鹵C1-6烷基、(6)C1-6烷氧基、(7)鹵C1-6烷氧基、(8)-COOR21(其中，R21為氫或C1-3烷基)、或(9)-CON(R22)(R23)(其中，R22及R23係分別獨立地為氫或C1-3烷基)；R3係 (1)氫、(2)鹵素、(3)氰基、(4)C1-3烷基、(5)鹵C1-3烷基、(6)C1-3烷氧基、或(7)-COOR31(其中，R31為氫或C1-3烷基)；R4係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、或(3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)，且群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)C3-6環烷基、及(e)苯基所構成；R5係氫；R6係分別獨立地為鹵素、羥基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基；且R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、及R78係分別獨 立地為氫或C1-3烷基。
更佳之態樣中，化合物[I]中，=X-係=C(R5)-或=N-；-L-COOH係-COOH；n係0或1；m係0或1；R1係鹵素或C1-3烷基；R2係(2)羥基、(6)C1-6烷氧基、或(7)鹵C1-6烷氧基；R3係(1)氫、或(2)鹵素；R4係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、或(3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)，且群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、 (d)C3-6環烷基、及(e)苯基所構成；R5係氫；且R6係鹵素、羥基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基。
另一較佳的態樣中，為式[II]的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[式中，n係0或1；m係0或1；R1係鹵素或C1-3烷基；R2係羥基、C1-6烷氧基、或鹵C1-6烷氧基；R3係氫或鹵素；R4係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、或 (3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)，且群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)C3-6環烷基、及(e)苯基所構成；且R6係鹵素、羥基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基]
另一較佳的態樣中，為式[III]的化合物或其製藥上所容許之鹽。
[式中，n係0或1；m係0或1；R1係鹵素或C1-3烷基；R2係羥基、C1-6烷氧基、或鹵C1-6烷氧基； R3係氫或鹵素；R4係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、或(3)-CON(R41)(R42)(其中，R41及R42係分別獨立地為氫或C1-6烷基)，且群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基、(c)鹵C1-3烷氧基、(d)C3-6環烷基、及(e)苯基所構成；且R6係鹵素、羥基、C1-3烷基、或C1-3烷氧基]
所謂「製藥上所容許之鹽」係只要為不伴隨在該技術領域所知的過度毒性之鹽，可為任一種的鹽。具體而言係可舉例如與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽等。各種的形態之製藥上所容許之鹽在該技術領域為周知，例如記載於以下之參考文獻：(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
依據公知之方法，可藉由使化合物[I]、與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼反應，分別獲得其製藥上所容許之鹽。
與無機酸之鹽係可例示與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸之鹽。
與有機酸之鹽係可例示與乙酸、己二酸、藻酸、4-胺基水楊酸、去氫亞甲基檸檬酸、安息香酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦10-磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺乙二酸、乙烷-1,2-二磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、羥乙醯基對胺苯胂酸、羥基萘甲酸、2-羥基-1-乙烷磺酸、乳酸、乳糖醛酸、蘋果酸、馬來酸、苦杏仁酸、甲烷磺酸、甲基硫酸、甲基硝酸、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖二酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、撲酸、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一烷酸、天門冬胺酸或麩胺酸之鹽。
與無機鹼之鹽係可例示與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨之鹽。
與有機鹼之鹽係可例示與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑(clemizole)、乙二胺、N-甲基還原葡糖胺、N-苯甲基苯乙基胺、參(羥基甲基)甲基胺、精胺酸或離胺酸之鹽。
「製藥上所容許之鹽」之較佳的態樣如以下。
與無機酸之鹽係可例示與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸之鹽。
與有機酸之鹽係可例示與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、安息香酸、葡萄糖醛酸、油酸、撲酸、甲烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸或2-羥基-1-乙烷磺酸之鹽。
與無機鹼之鹽係可例示與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅之鹽。
與有機鹼之鹽係可例示與參(羥基甲基)甲基胺、N-甲基還原葡糖胺或離胺酸之鹽。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有存在為溶劑合物之情形。
「溶劑合物」係溶劑之分子配位在化合物[I]或其製藥上所容許之鹽者，亦包含水合物。溶劑合物較佳係製藥上許容之溶劑合物，可舉例如化合物[I]或其製藥上所容許之鹽的水合物、乙醇合物、及二甲基亞碸合物。
具體而言係可舉例如化合物[I]之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物、或化合物[I]之鹽酸鹽的1水合物或2鹽酸鹽之2/3乙醇合物等。此等溶劑合物係可依據公知之方法而獲得。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有存在為互變異構物的情形。其時，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可存在為各別的互變異構物或互變異構物之混合 物。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有具碳-碳雙鍵之情形。其時，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可存在為E體、Z體、或E體與Z體之混合物。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係具有應辨識為順式/反式異構物之立體異構物的情形。其時，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可存在為順式體、反式體、或順式體與反式體之混合物。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有具1個或其以上之不對稱碳的情形。其時，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有存在為單一的鏡像異構物、單一的非鏡像異構物、鏡像異構物的混合物或非鏡像異構物的混合物之情形。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有存在為阻轉異構物的情形。其時，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可存在為各別的阻轉異構物或阻轉異構物之混合物。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係有同時包含複數之源自上述異構物的構造上之特徵的情形。又，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可以所有的比率含有上述之異構物。
在本說明書不特定立體化學而表述之式、化學構造或化合物名係只要無言及其他註釋等，包含可存在之上述異構物全部。
非鏡像異構物混合物係可藉由層析法或結晶化等慣用之方法而分離成各別的非鏡像異構物。又，亦可藉由使用立體化學性單一之起始物質，或藉由使用立體選擇性的反應之合成方法而製作各別的非鏡像異構物。
來自鏡像異構物之混合物對各別單一之鏡像異構物的分離，係可以在該技術領域所熟知的方法實施。
例如，從使鏡像異構物之混合物、與實質上為純粹的鏡像異構物且已知為掌性輔助劑(chiral auxiliary)之化合物反應而形成之非鏡像異構物混合物，分別以結晶化或層析法等標準的方法，可提高異構物比率或實質上分離純粹的單一非鏡像異構物。可藉由所加成之掌性輔助劑以開裂反應除去，將被分離之非鏡像異構物轉換成目的之鏡像異構物。
又，亦可藉由在該技術領域熟知之使用掌性固定相的層析法，將鏡像異構物之混合物直接分離成各鏡像異構物。或亦可藉由使用實質上純粹的光學活性起始原料，或藉由對於前掌性(prochiral)的中間體使用掌性輔助劑或不對稱觸媒進行立體選擇性合成(衍生不對稱)而獲得任一者的鏡像異構物。
絕對立體配置係可藉由結晶性之生成物或中間體之X射線結晶構造解析來決定。其時，亦可依需要而使用立體配置為具有已知的不對稱中心之試藥所衍生化的結晶性生成物或中間體。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可被同 位素(例如2H、3H、14C、及35S)標識。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽實質上較佳係純粹的化合物[I]或其製藥上所容許之鹽。更佳係具有80%以上之純度的化合物[I]或其製藥上所容許之鹽。
在本說明書中，在醫藥組成物係可在醫藥製劑之技術領域依據公知的方法，藉由將化合物[I]或其製藥上所容許之鹽與至少1種以上之製藥上許容的擔體等進行適當適量混合等而製造。該醫藥組成物中的化合物[I]或其製藥上所容許之鹽的含量係依劑形、投藥量等而異，但例如組成物整體之0.1至100重量%。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽的劑形係可舉例如錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、口含劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑等經口劑，或外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。
「製藥上所容許之擔體」係例如可使用作為製劑材料慣用之各種有機或無機擔體物質，具體而言係可舉例如固形製劑中之賦形劑、崩解劑、結合劑、流動化劑、及潤滑劑；液狀製劑中之溶劑、溶解輔助劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、及無痛化劑；及半固形製劑中之基劑、乳化劑、濕潤劑、安定劑、安定化劑、分散劑、塑化劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、充填劑、溶劑、溶解輔助劑、及懸濁化劑。進一步可依需要而使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。
「賦形劑」係可舉例如乳糖、白糖、D-甘 露醇、D-山梨糖醇、玉蜀黍澱粉、楜精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、及阿拉伯膠。
「崩解劑」係可舉例如羧甲纖維素、羧甲纖維素鈣、羧甲纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮(crosspovidone)、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、及結晶纖維素。
「結合劑」係可舉例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚維酮(povidone)、結晶纖維素、白糖、楜精、澱粉、果膠、羧甲纖維素鈉、及阿拉伯膠。
「流動化劑」係可舉例如輕質無水矽酸、及硬脂酸鎂。
「潤滑劑」係可舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
「溶劑」係可舉例如純化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉蜀黍油、及橄欖油。
「溶解輔助劑」係可舉例如丙二醇、D-甘露醇、安息香酸苯甲酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、及檸檬酸鈉。
「懸濁化劑」係可舉例如氯化苄烷銨、羧甲纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚維酮、甲基纖維素、及單硬脂酸甘油。
「等張化劑」係可舉例如葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、及D-甘露醇。
「緩衝劑」係可舉例如磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、及檸檬酸鈉。
「無痛化劑」係可舉例如苯甲基醇。
「基劑」係可舉例如水、動植物油(例如橄欖油、玉蜀黍油、花生油、芝麻油、及蓖麻油)、低級醇類(例如乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、及酚)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(例如白色凡士林、流動石蠟、及石蠟)、親水凡士林、純化羊毛脂、吸水軟膏、加水羊毛脂、親水軟膏、澱粉、聚三葡萄糖、阿拉伯膠、黃耆膠、明膠、聚葡萄糖、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、及羥基丙基纖維素)、合成高分子(例如羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、及聚乙烯基吡咯啶酮)、丙二醇、聚乙二醇(例如聚乙烯二醇200至600)、及其等2種以上的組合。
「保存劑」係可舉例如對氧安息香酸乙酯、氯丁醇、苯甲基醇、去氫乙酸鈉、及山梨酸。
「抗氧化劑」係可舉例如亞硫酸鈉、及抗壞血酸。
「著色劑」係可舉例如食用色素(食用紅色2號或3號、及食用黄色4號或5號等)、及β-胡蘿蔔素。
「甜味劑」係可舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、及阿斯巴甜。
在本說明書中，醫藥組成物係即使對於人以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔子、 貓、狗、豬、牛、馬、羊、及猴子)及人類，亦可投藥於經口的或非經口的(例如局部、直腸、靜脈投藥、肌肉內、及皮下)。投藥量係依投藥對象、疾病、症狀、劑形、投藥路徑等而異，但例如對成人患者經口投藥時之投藥量係有效成分(亦即化合物[I])每1日通常約為0.01mg至1g之範圍。可將此等之量自1次至分成數次而投藥。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係因具有GLUT9阻礙作用，故可用來作為GLUT9阻礙劑。
「具有GLUT9阻礙作用」或「阻礙GLUT9」係意指阻礙作為GLUT9之功能而將其活性消失或減弱，例如，依據後述之試驗例1的條件，專一性阻礙GLUT9之功能。
「GLUT9阻礙劑」係意指阻礙GLUT9之功能的物質。
所謂「GLUT9」較佳係「人類GLUT9」。
在某態樣中，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係具有GLUT9阻礙作用，故對於GLUT9相關之疾病，可期待有效性。
亦即，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可期待使用於選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療或預防。
「痛風」係例如包含痛風關節炎、腎痛風、及痛風結節。
在各別的態樣中，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係可期待用於選自由慢性腎臓病(CKD)、高血 壓、糖尿病、心臟疾病、動脈硬化性疾病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、及乾癬所成群組之疾病的治療或預防。
「心疾病」係例如包含心血管疾病、心衰竭、及心房顫動。
在本說明書中所謂「治療」亦包含症狀之改善、重症化之防止、緩解之維持、再患之防止、進一步再復發之防止。
在本說明書中，「預防」係意指抑制症狀之病發。
可使化合物[I]或其製藥上所容許之鹽以在醫藥領域實施的一般方法，與單劑或複數之其他藥劑(以下，亦稱為「併用藥劑」)組合而使用(以下亦稱為「併用」)。
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽及併用藥劑的投藥時期係無限定，而可將此等對於投藥對象作為調配劑而投藥，亦可使兩製劑同時或以一定之間隔而投藥。又，亦可以套件之形態使用含有化合物[I]或其製藥上所容許之鹽的醫藥組成物及併用藥劑。併用藥劑之投藥量係只要依據臨床上所使用之投藥量即可，可依據投藥對象、疾病、症狀、劑形、投藥路徑、投藥時間、組合等而適當選擇。併用藥劑之投藥形態係無特別限定，只要將化合物[I]或其製藥上所容許之鹽與併用藥劑組合即可。
併用藥劑係可舉例如(1)高尿酸血症之治療劑及/或預防劑、以及(2)痛風之治療劑及/或預防劑、 此等之中，可組合至少一個藥劑與化合物[I]或其製藥上所容許之鹽而使用。
在本說明書中所揭示之一個態樣及另一處所揭示之態樣只要無矛盾，意指此等任意之二個以上的組合亦包含於本發明。
將化合物[I]或其製藥上所容許之鹽之製造方法說明於以下。然而，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽之製造方法係並非限定此等製造方法。又，一般製法中之各化合物的鹽係只要無特別言及，可從上述「製藥上所容許之鹽」適當選擇。
依照各步驟所得之化合物係可依需要而以蒸餾、再結晶、管柱層析法等公知方法進行單離或純化，但可視情況而不單離或純化進行如下之步驟。
[一般製法]
製法A1：化合物[IA]或其鹽之製法
[式中，R4a係包含(1)可被獨立地選自由群A之1至3個基取代的C1-8烯基、(2)鹵C1-6烯基、(4)可被獨立地選自由C1-3烷氧基之1至3個基取代的C3-6環烯基、或(5)1個碳-碳雙鍵之含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員不飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且，在該雜環基中，化合物[A1-Q2]之 情形係與硼鍵結之環原子為碳原子，化合物[A1-4]之情形，與
鍵結之環原子為碳原子，R4A係(1)可被獨立地選自由群A之1至3個基取代的C1-8烷基、(2)鹵C1-6烷基、(4)可被獨立地選自由C1-3烷氧基之1至3個基取代的C3-6環烷基、或(5)含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且，在該雜環基中，與
鍵結之環原子為碳原子，群A係與前述中之定義相同意義，Q11及Q21係分別獨立地為鹵素，Q31係脫離基(例如鹵素及磺醯基氧基(例如甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、及甲苯磺醯氧 基))，Q12、Q13、Q22、Q23、Q32、及Q33為羥基，或Q12與Q13、Q22與Q23、及Q32與Q33係可分別獨立地為與其等鍵結之硼原子一起而形成硼酸酯，Q41係羧基之保護基(例如甲基、苯甲基、及第三丁基)，其他之記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟A1-1)
化合物[A1-2]或其鹽係可藉由將化合物[A1-1]或其鹽與化合物[A1-Q3]付諸於鈴木偶合反應而得。例如化合物[A1-2]或其鹽係可藉由在溶劑中、加熱下、鹼及鈀觸媒之存在下使化合物[A1-1]或其鹽與化合物[A1-Q3]反應而獲得。
溶劑係例如可舉1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等極性溶劑；此等之混合溶劑、及上述溶劑與水之混合溶劑。較佳的溶劑係1,4-二烷與水之混合溶劑、四氫呋喃與水之混合溶劑、1,2-二甲氧基乙烷與水之混合溶劑、甲苯與水之混合溶劑、或上述混合溶劑與乙醇等醇系溶劑之混合溶劑。
鹼係例如可舉磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、及氟化銫。較佳的鹼係磷酸鉀、碳酸鉀或碳酸鈉。
鈀觸媒係例如可舉從肆(三苯基膦)鈀(0)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II) 二氯化物等鈀錯合物；及、鈀化合物(例如乙酸鈀(II)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0))、及膦配位基(例如2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)在反應系中產生之鈀錯體。較佳的鈀觸媒係肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物，但Q31為氯時，較佳係使用乙酸鈀(II)與2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯之方法。
加熱下之反應溫度係例如40℃至140℃，較佳係70℃至110℃。
化合物[A1-1]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
化合物[A1-Q3]係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟A1-2)
化合物[A1-3]或其鹽係可藉由使化合物[A1-2]或其鹽進行鹵化反應而獲得。例如化合物[A1-3]或其鹽係可藉由使化合物[A1-2]或其鹽在溶劑中與鹵化劑反應而獲得。
溶劑係例如可舉N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈、乙酸等極性溶劑；二氯甲烷、及氯仿等鹵素系溶劑。較佳的溶劑係N,N-二甲基甲醯胺或乙腈。
鹵化劑係例如可舉N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺、及溴。較佳的鹵素化劑係N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺。
反應溫度係例如0℃至120℃，較佳係0℃至室溫(約25℃)。
(步驟A1-3)
化合物[A1-4]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A1-3]或其鹽與化合物[A1-Q2]反應而獲得。
化合物[A1-Q2]係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟A1-4)
化合物[A1-5]或其鹽係可藉由將化合物[A1-4]或其鹽付諸於氫化反應而得到。例如，化合物[A1-5]或其鹽係可使化合物[A1-4]或其鹽在氫氣體環境下、溶劑中、鈀觸媒之存在下反應而獲得。
溶劑係例如可舉1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇等醇系溶劑；乙酸乙酯、乙酸異丁酯等酯系溶劑、及此等之混合溶劑等。較佳的溶劑係甲醇、乙酸乙酯、或甲醇或乙酸乙酯與四氫呋喃之混合溶劑。
鈀觸媒係例如可舉5%或10%鈀碳(乾式品、濕式品)。較佳的鈀觸媒係10%鈀碳(濕式品)。
反應溫度係例如室溫(約25℃)至50℃，較佳係室溫(約25℃)。
氣壓係例如1氣壓至4氣壓，較佳係1氣壓。
(步驟A1-5)
化合物[A1-6]或其鹽係可藉由將化合物[A1-5]或其鹽付諸於山德邁耳(Sandmeyer)反應而獲得。例如，化合物[A1-6]或其鹽係可藉由將化合物[A1-5]或其鹽在溶劑中、重氮基化後，與鹵化劑反應而得。
溶劑係例如可舉二溴甲烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、及水。較佳的溶劑係二溴甲烷。
重氮基化劑係例如可舉亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯等亞硝酸酯，及亞硝酸鈉。較佳的重氮基化劑係亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異戊酯或亞硝酸鈉。
鹵化劑係例如可舉溴三甲基矽烷、及溴化銅(II)。較佳的鹵化劑係溴三甲基矽烷。
反應溫度係例如0℃至80℃，較佳係0℃至室溫(約25℃)。
(步驟A1-6)
化合物[A1-7]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A1-6]或其鹽與化合物[A1-Q1]反應而獲得。
化合物[A1-Q1]係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟A1-7)
化合物[IA]或其鹽係可藉由將化合物[A1-7]或其鹽之Q41以去保護反應除去而獲得。去保護反應係只要依照Q41之種類以適宜的條件實施即可。
例如，Q41為甲基時，化合物[IA]或其鹽係可藉由將化合物[A1-7]或其鹽在溶劑中、鹼之存在下付諸於水解反應而得到。
溶劑係例如可舉甲醇、乙醇等醇系溶劑與水之混合溶劑，及醇系溶劑、水與四氫呋喃之混合溶劑等。較佳的溶劑係甲醇與水之混合溶劑。
鹼係例如可舉氫氧化鋰、氫氧化鈉、及氫氧化鉀。較佳的鹼係氫氧化鈉。
反應溫度係例如室溫(約25℃)至80℃，較佳係室溫(約25℃)至50℃。
製法A2：步驟A1-3與步驟A1-4之替代步驟
[式中，R4AA係(1)可被獨立地選自由群A之1至3個基取代的C1-8烷基、或(2)鹵C1-6烷基，群A係與前述中之定義相同意義，Q24係鹵素，其他之記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟A2-1)
化合物[A2-1]或其鹽係可藉由將化合物[A1-3]或其鹽與化合物[A2-Q2]付諸於根岸偶合反應而獲得。例如，化合物[A2-1]或其鹽係可藉由使化合物[A1-3]或其鹽與化合物[A2-Q2]在溶劑中，在鈀觸媒及配位基之存在下反應而獲得。
溶劑係例如可舉1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；及苯、甲苯、二甲苯等烴系溶劑。較佳的溶劑係四氫呋喃或甲苯。
鈀觸媒係例如可舉乙酸鈀(II)、及參(二亞苄丙酮)二鈀(0)。較佳的鈀觸媒係乙酸鈀(II)。
配位基係例如可舉2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙基氧聯苯、及2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲基胺基)聯苯。較佳配位基係2-二環己基膦基-2’,6’-雙(N,N-二甲基胺基)聯苯。
反應溫度係例如0℃至50℃，較佳係0℃至室溫(約25℃)。
化合物[A2-Q2]係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
製法A3：化合物[IA]或其鹽之另外方法
[式中，各記號係與前述中之定義為相同意義，但，Q31較佳係反應性與Q11為同等或較低的基(例如Q11為氯時，Q31為氯)，如此較佳的態樣係就發明所屬技術領域者而言可容易選擇]
(步驟A3-1)
化合物[A3-2]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A3-1]或其鹽與化合物[A1-Q1]反應而獲得。
化合物[A3-1]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟A3-2)
化合物[A3-3]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A3-2]或其鹽與化合物[A1-Q3]反應而獲得。
(步驟A3-3)
化合物[A3-4]或其鹽係可依據步驟A1-5而使化合物[A3-3]或其鹽反應而獲得。
(步驟A3-4)
化合物[A3-5]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A3-4]或其鹽與化合物[A1-Q2]反應而獲得。
(步驟A3-5)
化合物[A1-7]或其鹽係可依據步驟A1-4而使化合物[A3-5]或其鹽反應而獲得。
製法A4：步驟A3-4與步驟A3-5之替代步驟
[式中，各記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟A4-1)
化合物[A4-1]或其鹽係可依據步驟A2-1而使化合物[A3-4]或其鹽與化合物[A2-Q2]反應而獲得。
製法A5：化合物[IAA]或其鹽之製法
[式中，R4X與R5A係與其等鍵結之碳原子一起形成C3-6環烷，其他之記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟A5-1)
化合物[A5-2]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A5-1]或其鹽與化合物[A1-Q3]反應而獲得。
化合物[A5-1]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟A5-2)
化合物[A5-3]或其鹽係可依據步驟A1-5而使化合物[A5-2]或其鹽反應而獲得。
(步驟A5-3)
化合物[A5-4]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A5-3]或其鹽與化合物[A1-Q1]反應而獲得。
(步驟A5-4)
化合物[IAA]或其鹽係可依據步驟A1-7而使化合物[A5-4]或其鹽而獲得。
製法A6：化合物[IAAA]或其鹽之製法
[式中，P為1、2、3、4、5、或6，Q34為甲基、乙基、苯甲基或第三丁基，Q14係磺醯氧基(例如甲烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、及甲苯磺醯氧基)，R4AAA係從群A選擇，其他之記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟A6-1)
化合物[A6-2]或其鹽可在溶劑中，藉由化合物[A6-1]或其鹽與金屬烷氧化物反應而獲得。
溶劑與金屬烷氧化物之組合係例如可舉甲醇與甲氧基鈉之組合、乙醇與乙氧基鈉之組合、苯甲基醇與苯甲基鈉 之組合、第三丁醇與第三丁氧基鉀之組合、及四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺、與甲氧基鈉、乙氧基鈉、苯甲氧基鈉或第三丁氧基鉀之組合。溶劑與金屬烷氧化物之組合較佳係四氫呋喃與第三丁氧基鉀。
反應溫度係例如-5℃至30℃，較佳係0℃至15℃。
化合物[A6-1]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟A6-2)
化合物[A6-3]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[A6-2]或其鹽與化合物[A1-Q3]反應而獲得。
(步驟A6-3)
化合物[A6-4]或其鹽係可藉由將化合物[A6-3]或其鹽之Q34以去保護反應除去而獲得。去保護反應係只要在依照Q34之種類而適用的條件實施即可。
例如，Q34為第三丁基時，化合物[A6-4]或其鹽係可在溶劑中使化合物[A6-3]或其鹽與酸反應而獲得。
溶劑係可舉例如甲醇、乙醇、2-丙醇、四氫呋喃、甲苯、及此等之混合溶劑。較佳的溶劑係乙醇與四氫呋喃之混合溶劑。
酸係例如可舉鹽酸、氫溴酸、硫酸及三氟乙酸。較佳的酸為鹽酸。
反應溫度係例如15℃至60℃，較佳係30℃至40℃。
(步驟A6-4)
化合物[A6-5]或其鹽係可依據步驟A1-2而使化合物 [A6-4]或其鹽付諸於鹵素化反應而獲得。
(步驟A6-5a)
化合物[A6-6a]或其鹽係可藉由將化合物[A6-5]或其鹽與化合物[A1-R4a]付諸於薗頭偶合反應而獲得。例如，化合物[A6-6a]或其鹽係可在溶劑中，鹼、鈀觸媒及銅觸媒的存在下使化合物[A6-5]或其鹽與化合物[A1-R4a]反應而獲得。
溶劑係例如可舉N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、及四氫呋喃。較佳的溶劑係乙腈。
鹼係例如可舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、及二異丙基胺。較佳的鹼係三乙基胺。
鈀觸媒例如可舉肆(三苯基膦)鈀(0)、及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物。較佳鈀觸媒係雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物。
銅觸媒係可舉例如碘化亞銅、及溴化亞銅。較佳的銅觸媒係碘化亞銅。
反應溫度係例如15℃至50℃，較佳係25℃至40℃。
(步驟A6-5b)
化合物[A6-6b]或其鹽係可藉由將化合物[A6-5]或其鹽與化合物[A1-R4b]付諸於Heck反應而獲得。例如化合物[A6-6b]或其鹽係可藉由在溶劑中，鹼及鈀觸媒之存在下使化合物[A6-5]或其鹽與化合物[A1-R4b]反應而獲得。
(步驟A6-6)
化合物[A6-7]或其鹽係可藉由將化合物[A6-6a]或其 鹽或化合物[A6-6b]或其鹽依據步驟A1-4而付諸於氫化反應而獲得。
(步驟A6-7)
化合物[A6-8]或其鹽係可藉由將化合物[A6-7]或其鹽之羥基付諸於磺醯基化反應而獲得。磺醯基化反應係只要依照Q14之種類而適宜的條件實施即可。
例如，Q14為三氟甲烷磺醯氧基時，化合物[A6-8]或其鹽係可藉由在溶劑中，鹼之存在下使化合物[A6-7]或其鹽與三氟甲烷磺酸酐反應而得。
溶劑係例如可舉甲苯、二氯甲烷、吡啶、及上述溶劑與水之混合溶劑。較佳的溶劑係甲苯與水之混合溶劑。
鹼係例如可舉磷酸氫二鉀、磷酸三鉀、碳酸鉀等無機鹼，及吡啶、4-二甲基胺基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼。較佳的鹼係磷酸氫二鉀。
溶劑為吡啶時係不需要鹼。
反應溫度係例如0℃至30℃，較佳係5℃至10℃。
(步驟A6-8)
化合物[A6-9]或其鹽係可依據步驟A1-6而使化合物[A6-8]或其鹽與化合物[A1-Q1]反應而獲得。
(步驟A6-9)
化合物[IAAA]或其鹽係可藉由將化合物[A6-9]或其鹽依據步驟A1-7付諸於水解反應而得。
製法B1：化合物[IB]或其鹽之製法
[式中，各記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟B1-1)
化合物[B1-2]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[B1-1]或其鹽與化合物[A1-Q1]反應而獲得。
化合物[B1-1]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟B1-2)
化合物[B1-3]或其鹽係可依據步驟A1-5而使化合物[B1-2]或其鹽反應而獲得。
(步驟B1-3)
化合物[B1-4]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[B1-3]或其鹽與化合物[A1-Q3]反應而獲得。
(步驟B1-4)
化合物[B1-5]或其鹽係可依據步驟A1-7而使化合物[B1-4]或其鹽在室溫(約25℃)反應而獲得。
(步驟B1-5)
化合物[B1-6]或其鹽係可藉由將化合物[B1-5]或其鹽與化合物[B1-R4]或其鹽付諸於醯胺化反應而獲得。例如，化合物[B1-6]或其鹽係可藉由使化合物[B1-5]或其鹽與化合物[B1-R4]或其鹽在溶劑中，縮合劑及任意之鹼的存在下反應而獲得。
溶劑係例如可舉1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿等鹵素系溶劑；及N,N-二甲基甲醯胺、乙腈等極性溶劑。較佳的溶劑係N,N-二甲基甲醯胺或乙腈。
縮合劑係可舉例如N,N’-二環己基碳二亞胺、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺、及HATU[O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽][別名2-(7-偶氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽]。較佳的縮合劑為HATU。
任意的鹼係可舉例如三乙基胺、及N,N-二異丙基乙基胺。較佳的鹼係三乙基胺。
反應溫度係例如室溫(約25℃)至60℃，較佳係室溫(約 25℃)。
化合物[B1-R4]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟B1-6)
化合物[IB]或其鹽係可依據步驟A1-7而使化合物[B1-6]或其鹽反應而獲得。
製法C1：化合物[IC]或其鹽之製法
[式中，L4C係C1-8伸烷基或C3-6伸環烷基，R4C係可被1個羥基或1個C1-3烷氧基取代之C1-3烷基、或鹵C1-3烷基，Q25係鹵素， 其他之記號係與前述中之定義相同意義]
(步驟C1-1)
化合物[C1-2]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[C1-1]或其鹽與化合物[A1-Q1]反應而獲得。
化合物[C1-1]或其鹽係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟C1-2)
化合物[C1-3]或其鹽係可藉由將化合物[C1-2]或其鹽與化合物[C1-Q2]付諸於烷基化反應而獲得。例如，化合物[C1-3]或其鹽係可藉由使化合物[C1-2]或其鹽與化合物[C1-Q2]在溶劑中，鹼之存在下反應而獲得。
溶劑係可舉例如1,4-二烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑，及N,N-二甲基甲醯胺。較佳的溶劑係四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
鹼係可舉例如氫化鈉、第三丁氧基鉀、及第三丁氧基鈉。較佳之鹼係氫化鈉。
反應溫度係例如0℃至70℃，較佳係0℃至室溫(約25℃)。
化合物[C1-Q2]係市售品、或可藉由公知之方法獲得。
(步驟C1-3)
化合物[C1-4]或其鹽係可依據步驟A1-1而使化合物[C1-3]或其鹽與化合物[A1-Q3]反應而獲得。
(步驟C1-4)
化合物[IC]或其鹽係可依據步驟A1-7而使化合物 [C1-4]或其鹽反應而獲得。
[實施例]
其次，藉由實施例而具體說明化合物[I]或其製藥上所容許之鹽之製造方法。然而，化合物[I]或其製藥上所容許之鹽的製造方法係不限定於此等之製造方法。
在以下之實施例係使用下述之簡稱。
HATU：O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟亞磷酸鹽[別名2-(7-偶氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟亞磷酸鹽]
製造例1
4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸(實施例67)之合成
步驟1-1：4-(3-胺基吡-2-基)安息香酸甲酯
非活性氣體環境下在3-氯吡-2-胺(3.00g, 23.2mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(5.00g,27.8mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.378g,0.463mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液中加入2M-磷酸鉀水溶液(23.2mL,46.3mmol)後，在70℃攪拌1小時。將反應液以水、乙酸乙酯稀釋而分層後，將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉由過濾除去硫酸鈉之後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至1：2)純化，獲得4-(3-胺基吡-2-基)安息香酸甲酯(2.56g，收率48%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.87(3H,s),6.27(2H,br s),7.84(2H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.89(1H,d,J=2.5Hz),7.97(1H,d,J=2.5Hz),8.04(2H,dt,J=8.6,1.8Hz).
步驟1-2：4-(3-胺基-6-溴吡-2-基)安息香酸甲酯
在4-(3-胺基吡-2-基)安息香酸甲酯(3.15g,13.7mmol)之乙腈(80mL)懸濁液中，冰冷下加入N-溴琥珀醯亞胺(2.56g,14.4mmol)攪拌30分鐘。在反應液加入水(160mL)，在室溫攪拌1小時。將析出之固體濾取，進行減壓乾燥，獲得4-(3-胺基-6-溴吡-2-基)安息香酸甲酯(3.93g，收率92%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.88(3H,s),6.57(2H,br s),7.82(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),8.05(2H,dt,J=8.6,1.8Hz),8.12(1H,s).
步驟1-3：(E)-4-(3-胺基-6-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡-2-基)安息香酸甲酯
非活性氣體環境下在4-(3-胺基-6-溴吡-2-基)安息香酸甲酯(2.00g,6.49mmol)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.54g,7.79mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.106g,0.130mmol)之甲苯(20mL)懸濁液中，加入2M-磷酸鉀水溶液(4.87mL,9.74mmol)後，在100℃攪拌2小時。冷卻至室溫後以乙酸乙酯(50mL)稀釋，將雜質以矽藻土過濾除去。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鎂乾燥。藉由過濾除去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮而獲得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至1：4)純化，藉此獲得(E)-4-(3-胺基-6-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡-2-基)安息香酸甲酯(1.78g,收率91%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.27(3H,s),3.88(3H,s),4.04(2H,dd,J=5.4,1.3Hz),6.37(2H,br s),6.46-6.53(1H,m), 6.59(1H,dt,J=15.7,1.2Hz),7.86(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),8.03-8.06(3H,m).
步驟1-4：4-(3-胺基-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯
在(E)-4-(3-胺基-6-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡-2-基)安息香酸甲酯(777mg,2.60mmol)中加入甲醇(13mL)、10%鈀碳觸媒(50%wet,155mg)後，在氫氣體環境下攪拌24小時。藉由過濾，從反應液除去鈀碳觸媒，將濾液減壓濃縮。將殘渣乙二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=1：4)純化，藉此，獲得4-(3-胺基-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯(772mg，收率98%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.80-1.88(2H,m),2.64(2H,t,J=7.6Hz),3.21(3H,s),3.34(2H,t,J=6.4Hz),3.87(3H,s),6.02(2H,br s),7.84-7.87(3H,m),8.03(2H,dt,J=8.6,1.8Hz).
步驟1-5：4-(3-溴-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯
將4-(3-胺基-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯(5.00g,16.6mmol)之二溴甲烷(140mL)溶液在室溫攪拌，加入亞硝酸異戊酯(2.40mL,18.3mmol)。在反應液中歷時10分鐘滴入溴三甲基矽烷(2.41mL,18.3mmol)之二溴甲烷(20mL)溶液後，將反應液在室溫攪拌24小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)後，以乙酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉由過濾除去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=7：1至2：1)純化，藉此，獲得4-(3-溴-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯(4.31g，收率71%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.89-1.96(2H,m),2.82-2.87(2H,m),3.21(3H,s),3.36(2H,t,J=6.2Hz),3.89(3H,s),7.85(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),8.08(2H,dt,J=8.4,1.8Hz),8.43(1H,s).
步驟1-6：4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯
在4-(3-溴-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯(4.30g,11.8mmol)、(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(2.66g,14.1mmol)之甲苯(44mL)溶液中，在非括性氣體環境下加入[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.192g,0.235mmol)、2M-磷酸鉀水溶液(8.83mL,17.7mmol)，在100℃攪拌4小時。放冷至室溫後加入水(100mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉過濾除去硫酸鈉後，藉濾液之減壓濃縮將所得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1至2：1)純化，獲得4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯(4.86g，收率96%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.94-2.01(2H,m),2.90-2.94(2H,m),3.23(3H,s),3.40(2H,t,J=6.2Hz),3.85(3H,s),3.93(3H,s),7.05-7.12(2H,m),7.56(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),7.95(2H,dt,J=8.4,1.8Hz),8.65(1H,s).
步驟1-7：4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸
在4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸甲酯(1.00g,2.33mmol)之甲醇(14mL)溶液中，加入4N-氫氧化鈉水溶液(3.50mL,14.0mmol)，在50℃攪拌2小時。放冷至室溫後加入10wt%-檸檬酸水溶液(10.5mL)、水(15mL)，在室溫攪拌2小時。濾取析出之固體，進行減壓乾燥，獲得4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸(824mg，收率85%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.92-2.02(2H,m),2.91(2H,t,J=7.7Hz),3.24(3H,s),3.40(2H,t,J=6.4Hz),3.93(3H,s),7.09(2H,d,J=9.5Hz),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.92(2H,d,J=8.6Hz),8.64(1H,s),13.10(1H,s).
步驟1-8：4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸之結晶
在4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸(50mg)中加入2-丙醇(0.075mL)與正庚烷(0.025mL)，在100℃攪拌而溶解。停止攪拌放冷至室溫後，濾取析出之固體，進行減壓乾燥，藉此，獲得4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸之結晶(31mg，收率62%)。
製造例2
4-(5-(丁基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)安息香酸鹽酸鹽(實施例76)之合成
步驟2-1：5-胺基-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯
在5-胺基-6-溴菸鹼酸甲酯(0.500g,2.16mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(0.660g,4.34mmol)、磷酸鉀(1.43g,6.73mmol)之混合物中，加入1,2-二甲氧基乙烷(12mL)、水(4mL)。在非活性氣體環境下，加入[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.180g,0.220mmol)後，在100℃攪拌3.5小時。將反應液以水、乙酸乙酯稀釋後，將不溶物藉過濾除去。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉過濾除去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯(10mL)，加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液(2mL)。濾取析出之固體，溶解於水 (20mL)。於其中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，濾取產生的固體，減壓乾燥，獲得5-胺基-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯(0.448g，收率80%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.80(3H,s),3.84(3H,s),5.36(2H,br s),7.02(2H,dt,J=9.5,2.4Hz),7.63-7.68(3H,m),8.37(1H,d,J=1.8Hz).
步驟2-2：5-溴-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯
在非活性氣體環境下將5-胺基-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯(0.448g,1.74mmol)之二溴甲烷溶液在室溫攪拌，加入亞硝酸異戊酯(0.256mL,1.91mmol)。在反應液中滴入溴三甲基矽烷(0.249mL,1.91mmol)之二溴甲烷溶液後，在室溫攪拌2小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉過濾除去硫酸鈉後，減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=6：1至4：1)純化，藉此，獲得5-溴-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯(0.308g，收率55%)。
步驟2-3：5-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯
在5-溴-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯(0.308g,0.956mmol)、(4-(第三丁氧基羰基)苯基)硼酸(0.425g,1.91mmol)、磷酸鉀(0.609g,2.87mmol)之混合物中，加入甲苯(4.5mL)、水(1.5mL)。在非活性氣體環境下加入[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.078g,0.096mmol)後，在100℃攪拌4小時。將反應液以水、乙酸乙酯稀釋後，將不溶物藉過濾除去。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉過濾除去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=5：1至3：1)純化後，加入乙酸乙酯(1mL)、己烷(10mL)攪拌懸濁液。濾取不溶物，減壓乾燥，藉此，獲得5-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯(0.149mg，收率37%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.53(9H,s),3.73(3H,s),3.91(3H,s),6.85(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.29(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.37(2H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.86(2H,dt,J=8.3,1.8Hz),8.17(1H,d,J=2.1Hz),9.14(1H,d,J=2.1Hz).
步驟2-4：5-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸
在5-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸甲酯(137mg,0.327mmol)中加入甲醇(2mL)、四氫呋喃(2mL)而溶解。於其中加入4M-氫氧化鋰水溶液(0.50mL,2.00mmol)後，在室溫攪拌16小時。反應液中加入1M-鹽酸(2.0mL)後，將甲醇與四氫呋喃減壓餾去，以水(1mL)稀釋。濾取析出之固體，減壓乾燥，藉此，獲得5-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸(56mg)。
步驟2-5：4-(5-(丁基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)安息香酸第三丁酯
在前步驟所得之5-(4-(第三丁氧基羰基)苯基)-6-(4-甲氧基苯基)菸鹼酸(56mg,0.138mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，依序加入丁烷-1-胺(0.050mL,0.51mmol)、三乙基胺(0.060mL,0.43mmol)、HATU(80mg,0.21mmol)後，在室溫攪拌23小時。將反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液、水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉過濾除去硫酸鈉 後，減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化，獲得4-(5-(丁基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)安息香酸第三丁酯(19mg，收率29%)。
步驟2-6：4-(5-(丁基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)安息香酸鹽酸鹽
在4-(5-(丁基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)安息香酸第三丁酯(18mg,0.039mmol)中加入三氟乙酸(1.0mL)溶解，在室溫攪拌1.5小時。在將反應液減壓濃縮之殘渣中，加入4N-氯化氫乙酸乙酯溶液。濾取所生成之析出物，減壓乾燥，獲得4-(5-(丁基胺甲醯基)-2-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)安息香酸鹽酸鹽(7.9mg，收率45%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.32-1.40(2H,m),1.50-1.57(2H,m),3.31(2H,dd,J=12.8,6.8Hz),3.74(3H,d,J=0.7Hz),6.86(2H,dd,J=8.9,2.9Hz),7.28(2H,dd,J=8.8,1.6Hz),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz),8.25(1H,br s),8.74(1H,br s),9.07(1H,s).
製造例3
4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香 酸(實施例84)之合成
步驟3-1：3-(苯甲基氧基)-5-溴-2-氯吡啶
於5-溴-2-氯吡啶-3-醇(50.2g,241mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中，依序加入苯甲基溴(33.0mL,278mmol)、碳酸鉀(48.6g,352mmol)，在室溫攪拌4小時。在反應液中加入水(600mL)，攪拌2小時後，濾取析出物。將濾取物減壓乾燥，藉此，獲得3-(苯甲基氧)-5-溴-2-氯吡啶(69.7g，收率96%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：5.29(2H,s),7.33-7.47(5H,m),7.98(1H,d,J=2.1Hz),8.14(1H,d,J=1.8Hz).
步驟3-2：(E)-3-(苯甲基氧基)-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶
在3-(苯甲基氧基)-5-溴-2-氯吡啶(25.7mg,86.0mmol)與磷酸鉀(54.9g,259mmol)之四氫呋喃(180mL)懸濁液中，依序加入水(130mL)、(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(20.1mL,95.0mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(3.54g,4.33mmol)，在室溫攪拌2小時。追加[1,1’-雙(二苯基膦醯基)-二茂鐵]鈀(II)二氯二氯甲烷加成物(1.70g,2.04mmol)後，在室溫加溫3小時，進一步加溫至33℃而攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯(180mL)稀釋後，藉過濾除去不溶物。將濾液之有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，加入二氧化矽凝膠(50g)，在室溫攪拌1小時。藉過濾除去二氧化矽凝膠後，將濾液減壓濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=15：1至4：3)純化，獲得(E)-3-(苯甲基氧基)-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶(20.9g，收率83%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.29(3H,s),4.06-4.07(2H,m),5.29(2H,s),6.59-6.60(2H,m),7.32-7.49(5H,m),7.81(1H,d,J=1.8Hz),8.02(1H,d,J=2.1Hz).
步驟3-3：(E)-3-(苯甲基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶
在(E)-3-(苯甲基氧基)-2-氯-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶(17.8g,61.4mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(11.2g,73.7mmol)、乙酸鈀(II)(0.276g,1.13mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯基(1.01g,2.46mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(138mL)溶液中，加入2M-磷酸鉀水溶液(46.1mL,92.2mmol)，在50℃攪拌5小時。將反應液放冷至室溫後，加入水(100mL)，以乙酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉藉過濾去除後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化，藉此，獲得(E)-3-(苯甲基氧基)-2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶(23.1g，收率104%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：3.30(3H,s),3.77(3H,s),4.07-4.09(2H,m),5.26(2H,s),6.52-6.66(2H,m),6.95(2H,dt,J=9.6,2.5Hz),7.30-7.46(5H,m),7.72(1H,d,J=1.6Hz),7.93(2H,dt,J=9.6,2.5Hz),8.27(1H,d,J=1.6Hz).
步驟3-4：2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-醇
在前步驟所得之(E)-3-(苯甲基氧基)-2-(4- 甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙-1-烯-1-基)吡啶(23.1g)中加入甲醇(230mL)、10%鈀碳觸媒(50%wet,4.62g)後，在氫氣體環境下攪拌24小時。藉由過濾，從反應液除去鈀碳觸媒，將濾液減壓濃縮。在所得之粗結晶中加入乙酸乙酯(50mL)在80℃攪拌20分鐘後，加入己烷(150mL)。一邊將此放冷至室溫，一邊進一步攪拌2小時。濾取析出物而減壓乾燥，藉此，獲得2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-醇(13.6g,2步驟收率81%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.74-1.81(2H,m),2.54-2.58(2H,m),3.23(3H,s),3.32(2H,t,J=6.4Hz),3.77(3H,s),6.95(2H,dt,J=9.5,2.5Hz),7.09(1H,d,J=1.8Hz),7.95-7.99(3H,m),9.94(1H,br s).
步驟3-5：三氟甲烷磺酸2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基酯
在2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-醇(13.7g,50.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，加入碳酸鉀(15.2g,110mmol)。將反應液冰冷後，加入N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(21.6g,55.0mmol)，在室溫攪拌2小時。將反應液 以水稀釋後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉藉過濾除去後，將濾液減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1至1：1)純化，藉此，獲得三氟甲烷磺酸2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基酯(18.9g，收率93%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.82-1.89(2H,m),2.73-2.77(2H,m),3.23(3H,s),3.34(2H,t,J=6.4Hz),3.81(3H,s),7.06(2H,dt,J=9.5,2.5Hz),7.68(2H,dt,J=9.6,2.5Hz),7.90(1H,d,J=1.6Hz),8.59(1H,d,J=1.6Hz).
步驟3-6：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸甲酯基
在三氟甲烷磺酸2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基酯(18.9g,46.7mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(10.1g,56.1mmol)之1,2-二甲氧基乙烷(105mL)溶液中，依序加入2M-磷酸鉀水溶液(35.0mL,70.0mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.763g,0.934mmol)，在80℃攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫 酸鈉乾燥。將硫酸鈉藉過濾除去，減壓濃縮濾液。在所得之殘渣中加入乙酸乙酯(50mL)、己烷(150mL)，在室溫攪拌30分鐘後，將不溶物藉過濾除去。減壓濃縮濾液所得之殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸甲酯(16.9g,43.4mmol)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.83-1.90(2H,m),2.68-2.73(2H,m),3.24(3H,s),3.36(2H,t,J=6.4Hz),3.71(3H,s),3.83(3H,s),6.79(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.18(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.33(2H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.64(1H,d,J=2.1Hz),7.88(2H,dt,J=8.5,1.9Hz),8.51(1H,d,J=2.1Hz).
步驟3-7：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸甲酯(2.00g,5.11mmol)之甲醇(30.6mL)溶液中，加入4N-氫氧化鈉水溶液(7.66mL,30.6mmol)，在50℃攪拌2小時。放冷至室溫後，加入10wt%-檸檬酸水溶液(23.0mL)、水(46mL)，在室溫攪拌2小時。濾取析出之固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲 氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸(1.66g,收率86%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.84-1.93(2H,m),2.72(2H,t,J=7.8Hz),3.25(3H,s),3.38(2H,t,J=6.4Hz),3.72(3H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.20(2H,d,J=8.8Hz),7.32(2H,d,J=8.3Hz),7.65(1H,d,J=2.2Hz),7.87(2H,d,J=8.6Hz),8.52(1H,d,J=2.2Hz),12.99(1H,br s).
步驟3-8：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form II)
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸(300mg)中，加入甲基第三丁基醚(3mL)，在70℃攪拌並溶解。一邊攪拌一邊放冷至室溫後，再攪拌3日。濾取析出之固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form II)(191mg，收率64%)。
步驟3-9：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form X)
將在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸(20mg)中加入甲醇(0.12mL)之懸濁液在室溫攪拌2週。濾取固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form X)(8.3mg，收率42%)。
步驟3-10：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form VIII)
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸(600mg)中加入甲醇(3.6mL)，在室溫攪拌4日。在其中微量加入X晶，再攪拌3日。濾取固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form VIII)。
步驟3-11：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form XV)
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之II晶(15mg)與VIII晶(15mg)中，加入1-丙醇(0.24mL)與水(0.24mL)之混合液的懸濁液在室溫攪拌11日。濾取固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)安息香酸之結晶(Form XV)。
製造例4
4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸(實施例116)之合成
步驟4-1：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸甲酯
與製造例3之步驟3-5同樣地合成出之三氟甲烷磺酸2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基酯(2.00g,4.93mmol)、(4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯基)硼酸(1.05g,5.43mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(11.1mL)溶液中，依序加入2M-磷酸鉀水溶液(3.70mL,7.40mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(0.081g,0.099mmol)，在80℃攪拌2小時。將反應液放冷至室溫後，加入水，以乙酸乙酯萃取，將有機層以硫酸鈉乾燥。將硫酸鈉藉過濾除去，減壓濃縮。藉由將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸甲酯(1.85g，收率92%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.83-1.90(2H,m),2.47(3H,s),2.68-2.72(2H,m),3.24(3H,s),3.36(2H,t,J=6.4Hz),3.71(3H,s),3.80(3H,s),6.80(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.01(1H,dd,J=8.1,1.4Hz),7,20(2H,dt,J=9.4,2.5Hz),7.26(1H,d,J=1.4Hz),7.63(1H,d,J=2.1Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),8.49(1H,d,J=2.1Hz).
步驟4-2：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸甲酯(2.30g,5.67mmol)之甲醇(34mL)溶液中，加入4N-氫氧化鈉水溶液(8.51mL,34.0mmol)，在50℃攪拌2小時。放冷至室溫後，加入10wt%-檸檬酸水溶液(25.5mL)、水(55mL)，在室溫攪拌1小時。濾取析出之固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸(2.05g，收率92%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.81-1.91(2H,m),2.47(3H,s),2.70(2H,t,J=7.7Hz),3.24(3H,s),3.36(2H,t,J=6.2Hz),3.71(3H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),6.98(1H,dd,J=8.1,1.4Hz),7.18-7.24(3H,m),7.62(1H,d,J=2.3Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),8.49(1H,d,J=2.3Hz),12.81(1H,br s).
步驟4-3：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸之結晶
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸(50mg)中加入2-丙醇(0.300mL)，在100℃攪拌並溶解。停止攪拌放冷至室溫後，濾取析出之固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(3-甲氧基 丙基)吡啶-3-基)-2-甲基安息香酸之結晶(36mg，收率72%)。
製造例5
4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶-3-基)安息香酸(實施例118)之合成
步驟5-1：(5-氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇
在(5,6-二氯吡啶-3-基)甲醇(200mg,1.12mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(188mg,1.24mmol)之混合物中加入甲苯(5mL)。在非活性氣體環境下，依序加入[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷加成物(45.9mg,0.056mmol)、2M-磷酸鉀水溶液(1.12mL,2.24mmol)後，在70℃攪拌1小時。放冷至室溫後，將反應液以水、乙酸乙酯稀釋而分層。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉由過濾除去硫酸鈉後， 減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至1：2)純化，藉此，獲得(5-氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇(250mg，收率89%)。
步驟5-2：3-氯-2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶
在非活性氣體環境下，在氫化鈉(44.0mg,1.10mmol)之四氫呋喃(5mL)懸濁液中，依序加入1-溴丙烷(0.455mL,5.01mmol)、(5-氯-6-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇(250mg,1.00mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液後，在100℃攪拌24小時。將反應液放冷至室溫後，以水(20mL)稀釋，以乙酸乙酯(20mL)萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依序洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉由過濾除去硫酸鈉後，減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=3：1至1：1)純化，藉此，獲得3-氯-2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶(123mg，收率42%)。
步驟5-3：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶-3-基)安息香酸甲酯
在非活性氣體環境下，在3-氯-2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶(50.0mg,0.171mmol)、乙酸鈀(II)(3.9mg,0.017mmol)、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(14.1mg,0.034mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(93.0mg,0.514mmol)之混合物中，依序加入甲苯(2mL)、2M-磷酸鉀水溶液(0.343mL,0.685mmol)後，在100℃攪拌2小時。將反應液放冷至室溫後，以水(10mL)稀釋，以乙酸乙酯(50mL)萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥。藉過濾除去硫酸鈉後，減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=2：1至1：2)純化，藉此，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶-3-基)安息香酸甲酯(47.4mg，收率70%)。
步驟5-4：4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶-3-基)安息香酸
在4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶-3-基)安息香酸甲酯(47.4mg,0.121mmol)之甲醇(0.90mL)溶液中，加入4N-氫氧化鈉水溶液(0.182mL,0.726mmol)，在50℃攪拌2小時。將反應液放冷至室溫後，加入10wt%-檸檬酸水溶液(0.546mL)、水(2mL)並攪拌。濾 取析出之固體，藉由減壓乾燥，獲得4-(2-(4-甲氧基苯基)-5-(丙氧基甲基)吡啶-3-基)安息香酸(43.5mg，收率95%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.51-1.62(2H,m),3.45(2H,t,J=6.6Hz),3.71(3H,s),4.57(2H,s),6.81(2H,d,J=8.8Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.30(2H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.86(2H,d,J=8.6Hz),8.60(1H,d,J=2.1Hz),13.01(1H,br s).
製造例6
4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸(實施例67)之替代製法
步驟6-1：2-(第三丁氧基)-3-氯吡
在氮環境下，將2,3-二氯吡(150.0g,1007mmol)溶解於四氫呋喃(450mL)，冰冷下，將第三丁氧基鉀(129.9g,1158mmol)之四氫呋喃(600mL)溶液從滴下漏 斗滴入。將滴下漏斗以四氫呋喃(150mL)洗淨，將洗淨液滴入至反應混合液。將反應混合液在冰冷下攪拌1小時後，添加水(450mL)並攪拌後，分層。將有機層以10%食鹽水洗淨，獲得2-(第三丁氧基)-3-氯吡之四氫呋喃溶液。所得之2-(第三丁氧基)-3-氯吡的四氫呋喃溶液為收率100%並使用於下列步驟。
將以相同製法合成之2-(第三丁氧基)-3-氯吡的四氫呋喃溶液濃縮，測定NMR。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.60(9H,s),8.01(1H,d,J=2.8Hz),8.19(1H,d,J=2.8Hz).
步驟6-2：4-(3-(第三丁氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯
在氮環境下，在2-(第三丁氧基)-3-氯吡之四氫呋喃溶液(相當1007mmol)中添加(4-(乙氧基碳基)苯基)硼酸(195.3g,1007mmol)及四氫呋喃(150mL)。添加2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(8.27g,20.1mmol)及乙酸鈀(II)(2.26g,10.1mmol)後，重複進行3次減壓脫氣氮置換之操作。在此混合液中在40℃以約30分鐘滴入磷酸三鉀(363.3g,1712mmol)的水(600mL)溶液。將反應液在同 溫攪拌約1小時後，放冷並分層。將有機層以10%食鹽水(600mL)洗淨2次。在有機層加入活性碳(15.00g)，在室溫攪拌2小時後，將活性碳藉過濾除去，以四氫呋喃(450mL)洗淨。將合併之濾液減壓濃縮至內容量成為400mL為止，獲得4-(3-(第三丁氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯之四氫呋喃溶液。所得之4-(3-(第三丁氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯之四氫呋喃溶液為收率100%而使用於次步驟。
將以相同的製法合成出的4-(3-(第三丁氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯之四氫呋喃溶液濃縮乾固，使用乙醇/水之混合液(2/1)濾取固體，測定NMR。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.62(9H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),8.05(2H,dt,J=6.8,2.0Hz),8.14(2H,dt,J=6.8,2.0Hz),8.22(1H,d,J=2.5Hz),8.31(1H,d,J=2.5Hz).
步驟6-3：4-(3-羥基吡-2-基)安息香酸乙酯
在氮環境下，在4-(3-(第三丁氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯之四氫呋喃溶液(相當1007mmol)中加入乙醇(300mL)，在室溫下滴入4N鹽酸(300mL,1200mmol)， 攪拌約1小時。在反應懸濁液中添加水(750mL)，在室溫攪拌1小時。再添加水(750mL)，在室溫下攪拌2小時。濾取析出之固體，將所得之固體以水/乙醇之混合液(4/1,300mL)洗淨2次後，在減壓下以60℃乾燥，從2,3-二氯吡獲得4-(3-羥基吡-2-基)安息香酸乙酯(232.1g,950.6mmol)收率94.4%。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.34(2H,q,J=7.1Hz),7.53(1H,d,J=3.7Hz),7.55(1H,d,J=3.7Hz),8.02(2H,dt,J=8.6,1.8Hz),8.46(2H,dt,J=8.6,1.8Hz),12.67(1H,s).
步驟6-4：4-(3-羥基-6-碘吡-2-基)安息香酸乙酯
在氮環境下，在4-(3-羥基吡-2-基)安息香酸乙酯(100g,409mmol)中加入乙腈(500mL)，然後，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(31.2g,205mmol)。在該混合液中在室溫以約1小時從滴下漏斗滴入N-碘琥珀醯亞胺(101g,450mmol)的乙腈(750mL)溶液。將滴下漏斗以乙腈(50mL)洗淨，滴入於反應混合液中，在室溫攪拌約2小時。在反應懸濁液滴入亞硫酸鈉(12.4g,123mmol)之水(600mL)溶液，攪拌20分鐘。然後，滴入濃鹽酸(21.3g,205mmol) 之水(600mL)溶液，在45至55℃攪拌30分鐘後，在室溫攪拌約30分鐘。濾取析出之固體，將所得之固體以乙腈/水之混合液(1/2,300mL)洗淨2次後，減壓下在50℃乾燥，獲得4-(3-羥基-6-碘吡-2-基)安息香酸乙酯(135g，收率89.3%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),7.98(1H,br s),8.03(2H,d,J=8.6Hz),8.35(2H,d,J=8.6Hz),12.85(1H,s).
步驟6-5：4-(3-羥基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡-2-基)安息香酸乙酯
氮環境下在4-(3-羥基-6-碘吡-2-基)安息香酸乙酯(200g,540mmol)中加入乙腈(1200mL)，添加三乙基胺(164g,1621mmol)後，添加碘化銅(I)(4.12g,21.6mmol)、三苯基膦(2.83g,10.8mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(3.79g,5.40mmol)，重複減壓脫氣而進行氮置換之操作3次。在該混合液中在40℃以約1小時滴入甲基丙炔基醚(56.8g,810mmol)的乙腈(200mL)溶液，在同溫攪拌約2小時。在反應液追加乙腈(600mL)後，減壓濃縮至內容量成為1000mL。殘渣中在40℃滴入乙酸(64.89g,1081mmol)，在同溫攪拌1小時後，在室溫再攪拌1小時。 濾取析出之固體，以乙腈(400mL)洗淨。使所得之固體在乙腈(1600mL)懸濁，在70℃攪拌1小時，進一步在室溫攪拌10小時後，濾取固體，以乙腈(400mL)洗淨2次後，減壓下在50℃乾燥，獲得4-(3-羥基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡-2-基)安息香酸乙酯(121g，收率71.7%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.34(3H,t,J=7.2Hz),3.34(3H,s),4.35(4H,q,J=7.2Hz),7.85(1H,s),8.03(2H,d,J=8.6Hz),8.40(2H,d,J=8.6Hz),12.96(1H,s).
步驟6-6：4-(3-羥基-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸乙酯
氮環境下，在4-(3-羥基-6-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)吡-2-基)安息香酸乙酯(30.0g,96.1mmol)加入四氫呋喃(360mL)，然後添加5%鈀碳觸媒(50%wet,1.50g)後，以氫取代，在0.2MPa之氫壓下攪拌4小時。將5%鈀碳觸媒以過濾除去，以四氫呋喃(120mL)洗淨後，將合併之濾液減壓濃縮至內容量成為150mL。殘渣中在40℃滴入庚烷(120mL)，在同溫攪拌10分鐘。在45℃滴入庚烷(480mL)，在同溫攪拌30分鐘後，進一步在室溫攪拌30分鐘。濾取析出之固體，將所得之固體以庚烷(150mL)洗淨後，減壓下在50℃乾燥，獲得4-(3-羥基-6-(3-甲氧基丙 基)吡-2-基)安息香酸乙酯(28.0g，收率92.1%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.34(3H,t,J=6.9Hz),1.84-1.91(2H,m),2.61(2H,t,J=7.6Hz),3.24(3H,s),3.38(2H,t,J=6.4Hz),4.34(2H,q,J=6.9Hz),7.37(1H,s),8.02(2H,d,J=8.6Hz),8.47(2H,d,J=8.6Hz),12.49(1H,s).
步驟6-7：4-(6-(3-甲氧基丙基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯
氮環境下在磷酸氫二鉀(42.1g,242mmol)之水(85mL)溶液中添加甲苯(153mL)，加入4-(3-羥基-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸乙酯(17.0g,53.7mmol)。在該混合液中從5至10℃歷時1小時滴入三氟甲烷磺酸酐(22.7g,80.5mmol)，在同溫攪拌1小時。將反應混合液分層後，將有機層以20%食鹽水(68g)洗淨，獲得4-(6-(3-甲氧基丙基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯之甲苯溶液。所得之4-(6-(3-甲氧基丙基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧)吡-2-基)安息香酸乙酯的甲苯溶液為收率100%使用於下列步驟。
將以相同的製法合成之4-(6-(3-甲氧基丙基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯的甲苯溶液 濃縮乾固，將殘渣以二氧化矽凝膠層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)純化，測定NMR。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.36(3H,t,J=7.2Hz),1.97-2.04(2H,m),3.00(2H,t,J=7.7Hz),3.23(3H,s),3.41(2H,t,J=6.2Hz),4.37(2H,q,J=7.2Hz),8.00(2H,dt,J=8.6,1.8Hz),8.15(2H,dt,J=8.6,1.8Hz),8.53(1H,s).
步驟6-8：4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸乙酯
氮環境下在4-(6-(3-甲氧基丙基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡-2-基)安息香酸乙酯的甲苯溶液(相當53.7mmol)中加入四氫呋喃(34mL)，添加(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸(12.1g,64.5mmol)，以四氫呋喃(17mL)清洗所使用之容器後，添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(0.377g,0.537mmol)，進行減壓脫氣而氮取代。在該混合液中在70℃以2小時滴入磷酸三鉀(13.7g,64.5mmol)的水(65mL)溶液，在同溫攪拌2小時。將反應混合液分層，將有機層以20%食鹽水(68g)洗淨2次後，減壓濃縮至內容量成為68mL。在殘渣中加入甲苯而全量為136mL，加入活性碳(3.4g)及金屬捕捉劑(富士Sylysia化學製、SCAVENGER SH SILICA、1.0g)在室溫攪拌2小時。將活 性碳及金屬捕捉劑以過濾除去，以甲苯(51mL)洗淨。減壓濃縮合併之濾液，在殘渣中重複添加2-丙醇(102mL)而進行減壓濃縮之操作2次。在殘渣中添加2-丙醇而使全量調整至85mL，在室溫攪拌1小時，進一步在冰冷下攪拌2小時(51mL)並洗淨後，減壓下在50℃乾燥，獲得4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸乙酯(21.9g，收率92.1%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.96-2.03(2H,m),2.91-2.95(2H,m),3.25(3H,s),3.42(2H,t,J=6.4Hz),3.95(3H,s),4.33(2H,q,J=7.1Hz),7.08-7.14(2H,m),7.57(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),7.96(2H,dt,J=8.5,1.8Hz),8.66(1H,s).
步驟6-9：4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸
氮環境下在4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸乙酯(5.0g,11.3mmol)添加乙醇(15mL)，加入2N氫氧化鈉水溶液(7.5mL,15.0mmol)，在40℃攪拌1.5小時。將反應液以0.45μM之過濾膜過濾，以乙醇/水之混合液(3/1.4,22mL) 洗淨。在合併之濾液中在室溫滴入3N鹽酸(5.5mL,16.5mmol)後，在室溫攪拌0.5小時。在此混合液中在35℃滴入水(10mL)，在同溫攪拌30分鐘後，進一步在室溫攪拌約2小時。濾取析出之固體，將所得之固體以乙醇/水之混合液(1/2,22.5mL)與水(30mL)依序洗淨後，減壓下在50℃乾燥，獲得4-(3-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-6-(3-甲氧基丙基)吡-2-基)安息香酸(4.45g，收率95.1%)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：1.96-2.03(2H,m),2.93(2H,t,J=7.7Hz),3.25(3H,s),3.42(2H,t,J=6.4Hz),3.95(3H,s),7.07-7.14(2H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.94(2H,d,J=8.3Hz),8.66(1H,s),13.11(1H,s).
藉由與上述一般製法及製造例同樣之方法，又依需要而使用其他的公知方法，藉此，獲得其他之實施例的化合物。將實施例1至153的化合物之構造式及物性數據表示於以下之表1-1至表1-20。又，表中之「-COOH」附記的MS值係表示去碳酸後片段之值。
本發明之製劑例係可舉例如下述之製劑。然而，本發明係不受此等製劑例限定。
製劑例1：膠囊之製造
將1)、2)、3)及4)混合，填充於明膠膠囊。
製劑例2：錠劑之製造
將1)、2)及3)之全量及30g之4)以水摻合，真空乾燥後，進行整粒。在該整粒粉末中混合14g之4)及1g之5)，藉打錠機進行打錠。如此方式，獲得每1錠含有實施例1的化合物10mg之錠劑1000錠。
試驗例1：人類GLUT9阻礙活性之評估
使用導入有尿酸酶/Hyper的GLUT9表現細胞，測定GLUT9阻礙活性之方法表示於以下。被驗物質之GLUT9阻礙活性(IC50值)係以藉由GLUT9所輸送之尿酸的標識體([14C]尿酸)的細胞內攝入量為基礎而算出。
1.人類GLUT9表現質體之製作
將人類GLUT9S轉譯區域(NM_001001290.1)使用PrimeSTAR MAX DNA聚合酶(Takara-bio)而藉由PCR法擴增。使所得之PCR產物以瓊脂糖凝膠進行電泳動，將目的尺寸的PCR產物使用QIAquick Gel Extraction Kit(QIAGEN)而純化。其次，使pEBMulti-Bsd載體(和光純藥工業)以限制酵素SalI與EcoR V消化，藉由使用In-Fusion HDCloning Kit(Takara-bio)之In-Fusion反應與含有GLUT9S之PCR產物連結。在In-Fusion反應液使XL10-Gold Competent Cells(Agilent Technology)進行形質轉換，將所得之形質轉換體在添加有Blasticidin S HCl(Thermo Fisher Scientific)之LB培養皿中振動培養一碗。從所回收之形質轉換體，使用EndoFree Plasmid Kit(Takara-bio)調製人類GLUT9表現質體DNA。
2.人類GLUT9安定表現細胞之樹立
將HEK293T細胞(American Type Culture Collection、DS Pharma biomedical股份有限公司)播種於6孔板成為1×106細胞/孔，翌日，將人類GLUT9表現質體使用Lipofectamine 3000試劑(Thermo Fisher Scientific)轉染成以下。混合5μL之Lipofectamine 3000試劑以125μL之 Opti-MEM(Thermo Fisher Scientific)稀釋成者、及將2.5μg之質體DNA以125μL的Opti-MEM稀釋，進一步添加5μL之P3000試劑而成者，在室溫靜置5分鐘後，添加於細胞。翌日，將經轉染之細胞在6孔板稀釋成4×105細胞/孔而再播種，在30μg/mL之殺稻瘟菌素(Blasticidin)S HCl存在下實施藥劑選抜，樹立耐殺稻瘟菌素之人類GLUT9安定表現細胞株。又，仿細胞係在HEK293T細胞導入pEBMulti-Bsd載體而同樣地製作。
3.尿酸酶/Hyper表現質體之製作
尿酸酶/Hyper表顯現質體係在pEBMulti-Hyg載體(vector)(和光純藥工業)使源自Aspergillus Flavus之尿酸酶基因與pHyPer-Cyto載體(Evrogen公司)之HyPer基因的轉譯區域連結而導入並製作。製作之方法係以痛風與核酸代謝2013,37(2),93-101作為參考，但在本試驗例中係製作重複7次甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸-絲胺酸之連結排列而成者。
4.人類GLUT9與尿酸酶/Hyper共表現細胞之調製
將人類GLUT9安定表現細胞每225cm2燒瓶以3.6×107細胞播種，翌日，混合尿酸酶/Hyper表現質體使用Lipofectamine 3000試劑轉染成如以下。將40μL之Lipofectamine 3000試劑以750μL之Opti-MEM稀釋而成者、及、將20μg之質體DNA以750μL之Opti-MEM稀釋，進一步添加40μL之P3000試劑而成者，在室溫靜置 5分鐘後，添加於細胞中。翌日，回收經轉染之細胞，調製人類GLUT9與尿酸酶/Hyper表顯現細胞。
5. GLUT9阻礙活性之評估
將暫時性導入有尿酸酶/Hyper的GLUT9安定表現細胞或仿細胞(空白)以1.6×105細胞/孔播種於96孔板(Corning公司)，在37℃、5%CO2培養一晚。培養基係使用含有10%胎牛血清(Lifetechnology公司)、100units/ml青黴素/100μg/ml鏈黴素(GIBCO公司)之D-MEM/高葡萄糖(和光純藥工業)。將High K+緩衝液(129.8mM KCl,1.2mM KH2PO4,1.2mM MgSO4‧7H2O,1.3mM CaCl2‧2H2O,25mM HEPES,pH 7.4 with 1M Tris)與培養基等量混合，調製鑑定緩衝液。除去各孔之培養基，以50μl/孔添加鑑定緩衝液稀釋之被驗物質溶液(最終1%DMSO)，在室溫靜置30至60分鐘。在溶劑對照及空白係以50μl/孔添加僅含有DMSO之鑑定緩衝液，在室溫靜置30至60分鐘。再者，在各孔以15μl/孔鑑定緩衝液稀釋而成之尿酸溶液(含有作為追蹤劑之[14C]尿酸)(最終300μM尿酸)，在室溫攝入6分鐘進行反應。反應終止後，以含有經冰冷之清洗緩衝液(0.01% Bovine Serum Albumin的Hank’s Balanced Salt Solution)150μl/孔洗淨細胞3次，以25μl/孔添加0.1N NaOH水溶液而使細胞溶解。以150μl/孔添加MicroScint-20(Perkin-Elmer公司)而使平板振動，以TopCount NXT(Perkin-Elmer公司)測定[14C]之CPM。
從各處置之孔的CPM之平均值減去空白孔之CPM的 平均值之值作為數據。被驗物質之各濃度的阻礙率係從以下之式算出：[(A-B)/A]×100、A為溶劑對照之數據、B為被驗物質處置之數據。被驗物質之IC50值(50%阻礙濃度)係使被驗物質各濃度之阻礙率符合邏輯曲線而算出。
將結果表示於以下之表2-1至表2-6。又，有關表中之實施例7、15、22、33、47、54、60、及76係表示其等的化合物10μM中之GLUT9的阻礙率。
[產業上之可利用性]
化合物[I]或其製藥上所容許之鹽係因具有GLUT9阻礙活性，故可用來作為選自由高尿酸血症及痛風所成群組之疾病的治療或預防。

Claims (26)

  1. 一種式[I]的化合物或其製藥上所容許之鹽， 式中，=X-為=C(R 5)-或=N-；-L-COOH為(1)-COOH、(2)-C(R 71)(R 72)-COOH、(3)-C(R 73)(R 74)-C(R 75)(R 76)-COOH、或(4)-O-C(R 77)(R 78)-COOH；n係0、1、或2；m係0、1、2或3；R 1係分別獨立地為鹵素或C 1-3烷基；R 2係(1)鹵素、(2)羥基、(3)氰基、(4)可被獨立地選自由氰基及C 1-3烷氧基所成群組的1至3個基取代之C 1-6烷基、 (5)鹵C 1-6烷基、(6)C 1-6烷氧基、(7)鹵C 1-6烷氧基、(8)-COOR 21(其中，R 21為氫或C 1-3烷基)、(9)-CON(R 22)(R 23)(其中，R 22及R 23係分別獨立地為氫或C 1-3烷基)、(10)C 3-6環烷基、或(11)含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且R 3係(1)氫、(2)鹵素、(3)氰基、(4)C 1-3烷基、(5)鹵C 1-3烷基、(6)C 1-3烷氧基、或(7)-COOR 31(其中，R 31為氫或C 1-3烷基)、或R 2與R 3係與其等鍵結之碳原子一起形成含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)；R 4係(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之 C 1-8烷基、(2)鹵C 1-6烷基、(3)-CON(R 41)(R 42)(其中，R 41及R 42係分別獨立地為氫或C 1-6烷基)、(4)可被獨立地選自由C 1-3烷氧基之1至3個基取代的C 3-6環烷基、或(5)含有1或2個雜原子作為碳原子之外的環原子之4至6員飽和雜環基(其中，雜原子係獨立地選自由氧、氮、及硫原子所成群組)，且在該雜環基中，與 鍵結之環原子為碳原子，群A係由(a)羥基、(b)可被1個羥基或1個C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷氧基、(c)鹵C 1-3烷氧基、(d)可被1個羥基取代之C 3-6環烷基、及(e)苯基所構成，且R 5係氫、鹵素、或C 1-3烷基、或R 4與R 5係與其等鍵結之碳原子一起形成C 3-6環烷； R 6係分別獨立地為鹵素、羥基、C 1-3烷基、或C 1-3烷氧基；以及R 71、R 72、R 73、R 74、R 75、R 76、R 77、及R 78係分別獨立地為氫或C 1-3烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，-L-COOH為-COOH。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，n為0或1。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，m為0或1。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R 3為(1)氫或(2)鹵素。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽，其中，R 4為(1)可被獨立地選自由以下之群A的1至3個基取代之C 1-8烷基、(2)鹵C 1-6烷基、或(3)-CON(R 41)(R 42)(其中，R 41及R 42係分別獨立地為氫或C 1-6烷基)，且群A為由(a)羥基、 (b)可被1個羥基或1個C 1-3烷氧基取代之C 1-3烷氧基、(c)鹵C 1-3烷氧基、(d)可被1個羥基取代之C 3-6環烷基、及(e)苯基所構成。
  7. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  8. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  9. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  10. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  11. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  12. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  13. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  14. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  15. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  16. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  17. 一種以下之式的化合物或其製藥上所容許之鹽，
  18. 一種醫藥組成物，係包含申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽與製藥上容許的擔體。
  19. 一種GLUT9阻礙劑，係包含申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  20. 一種由高尿酸血症及痛風所成群組的疾病之治療劑或預防劑，係包含申請專利範圍第1至17項中任一項所 述之化合物或其製藥上所容許之鹽。
  21. 一種阻礙哺乳動物中之GLUT9的方法，係包含將治療上有效量之申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽投藥於以阻礙GLUT9為必要之哺乳動物。
  22. 一種治療或預防選自由哺乳動物中之高尿酸血症及痛風所成群組的疾病之方法，係包含將治療上有效量之申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽投藥於選自由高尿酸血症及痛風所成群組的疾病之治療或預防為必要的哺乳動物。
  23. 一種申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以製造GLUT9阻礙劑。
  24. 一種申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以製造選自由高尿酸血症及痛風所成群組的疾病之治療劑或預防劑。
  25. 一種申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以使用於GLUT9之阻礙。
  26. 一種申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物或其製藥上所容許之鹽的使用，係用以使用於選自由高尿酸血症及痛風所成群組的疾病之治療或預防。
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