JP4749335B2 - イミダゾピリジン化合物 - Google Patents
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Description
また、本発明は、胃酸に起因する疾患(特に、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍)の治療剤又は予防剤として有用なイミダゾピリジン化合物若しくはその塩又はそれらの水和物に関する。
消化性潰瘍の治療は、内科的に実施するのが原則であり、種々の薬物療法が試みられている。特に最近、胃壁細胞に存在し、胃酸分泌の最終過程を司る酵素であるH+,K+-ATPaseを特異的に阻害し、酸分泌を抑え、結果、自己消化を防止する薬剤、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等が開発され、臨床で用いられている。
これらの薬剤も、優れた治療効果を有するが、より胃酸分泌抑制作用の持続性に富み、より安全で、適度な物理化学的安定性を有する薬剤がさらに求められている。
本発明に特に関連する化合物が、特許文献1乃至3に記載されているが、これら特許文献に記載された具体的化合物と本発明の具体的化合物とは化学構造において相違する。
すなわち、本発明は、下記一般式(1)を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物である。
さらに、本発明は、上記一般式(1)を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有する、胃酸分泌抑制剤である。
またさらに、本発明は、胃酸に起因する疾患、具体的には、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群、症候性逆流性食道炎、内視鏡陰性逆流性食道炎、胃食道逆流症、咽喉頭異常、バレット(Barrett)食道、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)潰瘍、胃炎、胃出血、消化管出血、消化性潰瘍、出血性潰瘍、ストレス潰瘍、胃過酸症、消化不良、胃不全、高齢者潰瘍、難治性潰瘍、胸焼け、歯ぎしり、胃痛、胃もたれ、顎関節症又は胃びらんのための、式(1)の化合物を使用する方法、あるいは上記一般式(1)を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有する治療剤又は予防剤である。この方法は、有効量のこの化合物又は組成物を必要とする患者に投与することを含む。
「胃酸に起因する疾患」の好適例としては、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、Zollinger-Ellison症候群又は症候性逆流性食道炎等を挙げることができ、より好適な例としては、逆流性食道炎、症候性逆流性食道炎、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍を挙げることができ、さらに好適な例としては、(1)逆流性食道炎若しくは症候性逆流性食道炎、又は(2)胃潰瘍若しくは十二指腸潰瘍を挙げることができる。
一方、本発明は、上記一般式(1)を有する化合物若しくはその塩又はそれらの水和物を含有する、ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌のための単独治療剤又は併用治療剤である。
なお、上記「予防剤」には、疾患の発症前に投与するもののほか、治癒後の維持療法剤又は再発防止剤も含まれる。
なおまた、上記「ヘリコバクター・ピロリ菌の除菌のための併用治療剤」とは、酸性条件下では効果を奏し難いが効果を奏するような環境を整える薬剤をいう。
R1は、下記α群から選択される少なくとも1つの置換基を有していてもよいC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C3−C6シクロアルキル基、又は下記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
R2は、水素原子又はC1−C3アルキル基を示し、
R3は、メチル又はエチル基を示し、
R4は、C1−C6アルキル基を示し、
R5は、水素原子を示し、
α群は、ハロゲン原子、C3−C6シクロアルキル基、下記β群から選択される少なくとも1つの置換基を有していてもよいフェニル基及び下記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニルオキシ基からなる群を示し、
β群は、ハロゲン原子及びC1−C6アルコキシ基からなる群を示す。
但し、R1が無置換又はハロゲン原子で置換されたC1−C6アルキル基であり、かつ、R2が水素原子である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物は、本発明に包含されない。
本明細書で使用される「C1−C3アルキル基」とは便宜上、メチル、エチル、n−プロピル又はイソプロピルのような炭素数1乃至3個の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。
本明細書で使用される「C2−6アルケニル基」とは便宜上、ビニル基、アリル基、1−プロペニル基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル基、1,3−ペンタジエニル基又は1,4−ヘキサジエニル基を意味する。
本明細書で使用される「C2−C6アルキニル基」とは便宜上、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、1,3−ペンタジイニル基、1,4−ヘキサジイニル基、ペンチニル基又はヘキシニル基のような三重結合が1乃至2個を有する、炭素数2乃至6個のアルキニル基を意味する。
本明細書で使用される「C3−6シクロアルキル基」とは便宜上、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
本明細書で使用される「ハロゲン原子」とは便宜上、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
本明細書で使用される「C1−C6アルコキシ基」とは便宜上、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、2−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、4−メチルペントキシ、3−メチルペントキシ、2−メチルペントキシ、3,3−ジメチルブトキシ、2,2−ジメチルブトキシ、1,1−ジメチルブトキシ、1,2−ジメチルブトキシ、1,3−ジメチルブトキシ又は2,3−ジメチルブトキシ基のような炭素数1乃至6個の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。
本明細書で使用される「置換されていてもよい」又は「少なくとも1つの置換基を有していてもよい」とは便宜上、置換基の数に関して特に限定している場合以外は「置換可能な部位に、任意に組み合わせて1〜3個の置換基を有していてもよい」と同意義である。
本明細書で使用される「置換された」とは便宜上、置換基の数に関して特に限定している場合以外は「置換可能な部位に、任意に組み合わせて1〜3個の置換基を有する」と同意義である。
上記R2は、好適には、水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基であり、さらに好適には、水素原子又はメチル基である。
上記R3は、好適には、メチル基である。
上記R4は、好適には、メチル基である。
その「塩」は、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機塩基塩又は有機塩基塩などが挙げられる。
無機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩あるいはアンモニウム塩などが挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えば、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩又はN,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。
本発明の一般式(1)の化合物のうち、好適なものとしては以下のものを挙げることができる:
(2)R1が、無置換のC1−C6アルキル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(3)R1が、C2−C6アルキニル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(4)R1が、ハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルキル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(5)R1が、上記β群から選択される置換基を有していてもよいフェニル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(6)R1が、メチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基、2−(フェニル)プロピル基、2−(フェニルオキシ)エチル基、2−ブチニル基、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基又は4−メトキシフェニル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(7)R1が、メチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基又は2,2−ジフルオロエチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(8)R2が、水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(9)R2が、メチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(10)R2が、水素原子である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、
(11)R3が、メチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物、あるいは
(12)R4が、メチル基である化合物若しくはその塩又はそれらの水和物。
R3を前記(11)から選択し、又は、R4を前記(12)から選択し、任意に組み合わせて得られる化合物若しくはその塩又はそれらの水和物も、好適である。
本発明の具体的化合物若しくはその塩又はそれらの水和物のうち、好適な化合物は、
5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、若しくは
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、又はこれらの塩あるいはこれらの水和物(特に、これらのナトリウム塩)である。
本発明の化合物(1)は、下記A法により製造することができる。
上記において、R1、R2、R3、R4及びR5は、前述と同意義を示し、X1は、脱離基を示し、好適には、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基又は置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ基等)、又は塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子であり、さらに好適には、塩素原子及びメタンスルホニルオキシ基である。
以下、A法の各工程について説明する。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下又は非存在下、化合物(2)と、化合物(3)又はその塩(特に塩酸塩)とを反応させ、化合物(4)を製造する工程である。
化合物(4a)は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤等が挙げられ、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノールである。
使用される塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)のような有機塩基類が挙げられ、好適には、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような無機塩基類であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基触媒によって異なるが、通常、0乃至100℃であり、好適には、10乃至40℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基触媒、反応温度によって異なるが、通常、30分乃至20時間であり、好適には、1乃至8時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(4)に酸化剤を反応させ、本発明の化合物(1)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類、アルコール類又はこれらの溶剤の混合溶剤であり、最も好適には、トルエン及びメタノールの混合溶剤又はジクロロメタンである。
使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、t−ブチルヒドロペルオキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加化合物((NH2)2CO・H2O2)等が挙げられ、好適には、メタクロロ過安息香酸である。なお、不斉酸化を行う場合には、通常使用される不斉酸化剤を使用することもできる。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤によって異なるが、通常、−100乃至100℃であり、好適には、−70乃至70℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常、30分乃至24時間であり、好適には、1乃至5時間である。
また、上記で得られた化合物は、常法により、塩にすることができる。例えば、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(1)に塩基を反応させる。溶剤としては、メタノール又はエタノールのようなアルコール類、水又はこれらの溶剤の混合溶剤、好適にはエタノール及び水の混合溶剤を使用し、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、水酸化マグネシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、マグネシウムメトキシドのようなアルコキシド類、好適には、水酸化ナトリウムを水溶液として使用する。反応温度は、通常、−50乃至50℃であり、好適には、10乃至40℃である。反応時間は、通常、5分乃至2時間であり、好適には、10乃至30分である。
上記A法における中間体である、化合物(2)及び化合物(3)は、市販のものを使用するか、又は、市販のものから、当業者が通常行う方法により容易に製造することができるが、以下に述べるB、C、D又はE法によって製造することもできる。
上記において、R1及びR2は、前述と同意義を示し、R2aは、メチル基、ビニル基又はアリル基を示し、X2は、脱離基を示し、好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適には塩素原子である。X3は、脱離基を示し、好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適にはヨウ素原子である。
以下、B法の各工程について説明する。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩の存在下又は非存在下、化合物(4)にアンモニアを反応させ、化合物(5)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、t−ブチルアルコール、水等が挙げられ、好適には、t−ブチルアルコール及び水又はN,N−ジメチルホルムアミド及び水の混合溶剤である。
使用されるアルカリ金属炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、アルカリ金属炭酸塩によって異なるが、通常、0乃至100℃であり、好適には、40乃至80℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、アルカリ金属炭酸塩、反応温度によって異なるが、通常、6乃至48時間であり、好適には、12乃至36時間である。
化合物(4)は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
反応条件は、R1−OHの種類によって異なる。
a)R1−OHが、アルコールの場合
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(5)と、アルコールR1−OH(式中、R1は前述と同意義を示す。)とを反応させ、化合物(6)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノールのような所望のR1−O−を形成するアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、N−メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶剤等が挙げられ、好適には、ジメチルスルホキシド、エーテル類又はアミド類であり、最も好適には、R1−OHが1級アルコールの場合はテトラヒドロフラン、2級アルコールの場合はジメチルスルホキシド又はN−メチルピロリドンである。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、アルカリ金属を用いて調製されるアルカリ金属アルコキシド類、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ、好適には、アルカリ金属水素化物であり、最も好適には、水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基によって異なるが、通常、0乃至100℃であり、好適には、R1−OHが1級アルコールの場合は10乃至40℃であり、2級アルコールの場合は50乃至100℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度によって異なるが、通常、6乃至48時間であり、好適には、12乃至24時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、パラジウム触媒、リガンド及びアルカリ金属リン酸塩の存在下、化合物(5)と、フェノールR1−OH(式中、R1は前述と同意義を示す。)とを反応させ、化合物(6)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類であり、最も好適には、トルエンである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム黒のようなパラジウム触媒、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)、ジクロロビス(トリ−o−トリルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)のようなパラジウム触媒の前駆体(系内でパラジウム触媒を生成するもの)等が挙げられ、好適には、酢酸パラジウム(II)である。
使用されるリガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−t−ブチルホスフィン、トリ(4−メチルフェニル)ホスフィン、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリシクロヘキシルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、ジ−t−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート等が挙げられ、好適には、2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニルである。
使用されるアルカリ金属リン酸塩としては、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好適には、リン酸カリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒等によって異なるが、通常、50乃至200℃であり、好適には、120乃至180℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、反応温度等によって異なるが、通常、6乃至48時間であり、好適には、12乃至24時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(6)に臭素化又はヨウ素化剤を反応させ、化合物(7)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、アセトニトリル、アルコール類(特にメタノール)又は有機酸類であり、最も好適には、酢酸又はアセトニトリルである。
使用される臭素化又はヨウ素化剤としては、例えば、臭素(Br2)、ヨウ素(I2)、N−ブロモコハク酸イミド、N−ヨードコハク酸イミド等が挙げられ、好適には、N−ヨードコハク酸イミド又はN−ブロモコハク酸イミドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、臭素化又はヨウ素化剤等によって異なるが、通常、0乃至60℃であり、好適には、10乃至40℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、臭素化又はヨウ素化剤、反応温度等によって異なるが、通常、2乃至24時間であり、好適には、5乃至24時間である。
(1)R2aがメチル基の場合
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、化合物(7)と所望のトリアルキルボロキシンとを反応させ、化合物(8)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム黒のようなパラジウム触媒等が挙げられ、好適には、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
使用される塩基としては、例えば、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、炭酸セシウムのような塩基類等が挙げられ、好適には、炭酸セシウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒等によって異なるが、通常、50乃至200℃であり、好適には、70乃至150℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、反応温度等によって異なるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には、5乃至12時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、パラジウム触媒の存在下、化合物(7)とトリブチル(ビニル)スズ又はアリルトリブチルスズ等とを反応させ、化合物(8)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、N,N−ジメチルホルムアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム黒のようなパラジウム触媒等が挙げられ、好適には、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒等によって異なるが、通常、50乃至200℃であり、好適には、70乃至150℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、反応温度等によって異なるが、通常、30分乃至48時間であり、好適には、5乃至12時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物(8)に水素を反応させるか、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(8)に還元剤を反応させて、ニトロ基及びアルケニル基をアミノ基及びアルキル基に変換する工程である。
また、R1がC2−C6アルキニル基の場合に、その三重結合を還元せずニトロ基のみを還元する場合も本工程に含まれる。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチルのような有機酸エステル類が挙げられ、好適には、エーテル類、脂肪族炭化水素類、アルコール類、有機酸エステル類又はこれらの混合溶剤であり、最も好適には、メタノール又はテトラヒドロフランである。
使用される還元触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、ニッケル(II)クロリド、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等が挙げられ、好適には、パラジウム/炭素又はニッケル(II)クロリドである。なお、反応の進行が遅い場合には、原料に対し、重量比で約1/2程度の量の還元触媒を用いることもできる。
還元触媒を使用する場合の反応温度は、出発原料、溶剤によって異なるが、通常、0乃至60℃であり、好適には、10乃至40℃である。
還元触媒を使用する場合の反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度によって異なるが、通常、1乃至60時間であり、好適には、5乃至24時間である。
還元触媒を使用する場合の反応時の水素圧は、通常、0.5乃至5気圧であり、好適には、1乃至2気圧である。
ニトロ基と同時にアルケニル基を還元する場合は、通常、ニッケル(II)クロリドを触媒として、水素化ホウ素ナトリウム等を用い、−30乃至40℃(好適には、−15乃至25℃)で、30分乃至1時間反応させる。
また、R1がC2−C6アルキニル基の場合に、その三重結合を還元せずニトロ基のみを還元するときは、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、鉄−塩化アンモニウムなどを用い、0乃至30℃で、10乃至50時間、反応させることにより、行うことができる。
B−5工程で得られる化合物は、通常、触媒をろ過するだけで、次のB−6工程に使用することもできる。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記B−5工程で得られる化合物に二硫化炭素を反応させ、前記A法の中間体である化合物(2)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、アルコール類であり、最も好適には、メタノール又はN,N−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、出発原料、溶剤によって異なるが、通常、0乃至60℃であり、好適には、10乃至40℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度によって異なるが、通常、12乃至60時間であり、好適には、24乃至48時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩の存在下又は非存在下、化合物(4a)にアンモニアを反応させ、化合物(6)を製造する工程である。なお、本工程は、B−1工程に準じて行うことができる。
化合物(4a)は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
化合物(2)のR2がメチル基である化合物(2a)は、下記C法により製造することができる。
上記において、R1は前述と同意義を示し、X4は、脱離基を示し、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適にはフッ素原子である。
本工程は、化合物(9)と、アルコール又はフェノールR1−OH(式中、R1は前述と同意義を示す。)とを反応させ、化合物(10)を製造する工程である。
化合物(9)は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
なお、本工程は、上記B−2工程に準じて行うことができる。
(第C−2工程)ニトロ化反応
本工程は、溶剤の非存在下、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物(10)に発煙硝酸を反応させ、化合物(11)を製造する工程である。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常、−20乃至100℃であり、好適には、0乃至80℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、6乃至48時間であり、好適には、7乃至36時間である。
(第C−3工程)還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物(11)に水素を反応させ、化合物(12)を製造する工程である。なお、本工程は、上記B−5工程に準じて行うことができる。
(第C−4工程)ニトロ基導入反応
本工程は、化合物(12)を、無水酢酸中、0乃至40℃で、1乃至10時間、反応させて、N−アセチル化された化合物を得(C−4−1工程)、次いで、溶剤の非存在下、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物(12)に発煙硝酸を、0乃至40℃で、1乃至10時間、反応させて、化合物(13)を得(C−4−2工程)、さらに、前工程で得られる化合物を、メタノール、エタノールのようなアルコール類又はアルコール類と水の混合溶剤中、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を、0乃至40℃で、5乃至30分、反応させて、化合物(13)を製造する工程である。
(第C−5工程)還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物(13)に水素ガスを反応させ、ニトロ基をアミノ基に変換する工程である。なお、本工程は、上記B−5工程に準じて行うことができる。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記C−5工程で得られる化合物に二硫化炭素を反応させ、前記A法の中間体のうち、R2がメチル基である化合物(2a)を製造する工程である。なお、本工程は、上記B−6工程に準じて行うことができる。
化合物(3)のR3が、エチル基である化合物(3a)は、下記D法により製造することができる。
上記において、R4、R5及びX1は前述と同意義を示し、Y1は、トリアルキルシリル基を示し、好適には、トリメチルシリル基であり、X6は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニル基又は置換されていてもよいベンゼンスルホニル基(例えば、トリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニル基等)を示す。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(14)と脱離基導入剤とを反応させ、化合物(15)を製造する工程である。
化合物(14)は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジン等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
使用される脱離基導入剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)のようなハロゲン化スルホニル類等が挙げられ、好適には、N−フェニル−ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)である。
使用される塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンのような3級アルキルアミン類、ピリジン等が挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基により異なるが、通常、0乃至100℃であり、好適には、0乃至40℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱離基導入剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、6乃至48時間であり、好適には、12乃至30時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、窒素雰囲気下、パラジウム触媒、銅触媒及び塩基の存在下、化合物(15)と(トリアルキルシリル)アセチレンとを反応させ、化合物(16)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ピリジン等が挙げられ、好適には、アミド類であり、最も好適には、N,N−ジメチルホルムアミドである。
使用されるパラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、パラジウム黒等が挙げられ、好適には、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
使用される銅触媒としては、例えば、銅(粉末)、塩化銅(I)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I),酸化銅(II)、酢酸銅(II)、硫酸銅(II)五水和物、銅アセチルアセトナート(II)、チオシアン酸銅(I)等が挙げられ、好適には、ヨウ化銅(I)である。
使用される塩基としては、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等が挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
使用される(トリアルキルシリル)アセチレンとしては、例えば、(トリメチルシリル)アセチレン、(トリエチルシリル)アセチレン等が挙げられ、好適には、(トリメチルシリル)アセチレンである。
反応温度は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、銅触媒、塩基、(トリアルキルシリル)アセチレンにより異なるが、通常、10乃至100℃であり、好適には、30乃至80℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、パラジウム触媒、銅触媒、塩基、(トリアルキルシリル)アセチレン、反応温度により異なるが、通常、10分乃至4時間であり、好適には、30分乃至3時間である。
本工程は、以下の2反応工程からなる。
(1)脱シリル反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(16)に脱シリル基剤を反応させ、脱シリル化された化合物を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類等が挙げられ、好適には、エーテル類であり、最も好適には、テトラヒドロフランである。
使用される脱シリル基剤としては、例えば、フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられ、好適には、テトラブチルアンモニウムフルオリドである。
反応温度は、出発原料、溶剤、脱シリル基剤により異なるが、通常、0乃至100℃であり、好適には、10乃至40℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、脱シリル基剤により異なるが、通常、30分乃至6時間であり、好適には、2乃至3時間である。
本工程で得られる化合物は、低沸点である場合があるので、その場合には、反応、抽出、カラムクロマト等の後、通常、濃縮は行わないで次の工程にその溶液ごと使用する。
(2)還元反応
本工程は、不活性溶剤中、還元触媒の存在下、上記(1)工程で得られる化合物に水素ガスを反応させ、化合物(17)を製造する工程である。
なお、本工程は、上記B−2工程に準じて行うことができる。但し、還元触媒は、通常、上記(1)工程で得られる化合物に対し、重量比で約5−10%、使用する。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(17)に酸化剤を反応させ、化合物(18)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、有機酸類であり、最も好適には、酢酸である。
使用される酸化剤としては、例えば、過酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド、過ヨウ素酸ナトリウム、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加化合物等が挙げられ、好適には、過酸化水素又は尿素過酸化水素付加化合物である。なお、尿素過酸化水素付加化合物を用いる場合、通常、該化合物を無水トリフルオロ酢酸などと共に用いるのが好ましい。
反応温度は、出発原料、溶剤、酸化剤により異なるが、通常、30乃至150℃であり、好適には、50乃至100℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、酸化剤、反応温度により異なるが、通常、12乃至60時間であり、好適には、24乃至36時間である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物(18)に発煙硝酸とを反応させ、化合物(19)を製造する工程である。
なお、本工程は、上記C−2工程に準じて行うことができる。
(第D−6工程)R4−O−化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(19)にアルコールR4−OH(式中、R4は前述と同意義を示す。)を反応させ、化合物(20)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、酢酸などの有機酸等が挙げられ、好適には、アルコール類(R4−OH)である。
使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好適には、ナトリウムアルコキシド(所望のR4−ONa)である。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なるが、通常、0乃至100℃であり、好適には、10乃至60℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、5乃至24時間であり、好適には、8乃至14時間である。
本工程は、溶剤の非存在下、化合物(20)に無水酢酸を反応させ、化合物(21)の酢酸エステル体を製造する。
反応温度は、出発原料、溶剤により異なるが、通常、20乃至150℃であり、好適には、50乃至100℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、反応温度により異なるが、通常、10分乃至3時間であり、好適には、1乃至2時間である。
反応後、通常、無水酢酸を留去して得られる残渣をそのまま次の工程に使用する。
(第D−8工程)加水分解反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記D−7工程で得られる化合物に塩基を反応させ、化合物(21)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、t−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、等が挙げられ、好適には、アルコール類又はアルコール類と水の混合溶剤であり、最も好適には、メタノール及び水の混合溶剤である。
使用される塩基としては、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類;リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−t−ブトキシドのような金属アルコキシド類;アンモニア水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類等が挙げられ、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、最も好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩基により異なるが、通常、0乃至60℃であり、好適には、10乃至40℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩基、反応温度により異なるが、通常、10分乃至2時間であり、好適には、30分乃至1時間である。
(1)ハロゲン化反応(塩素化反応を代表として説明)
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(21)に塩素化剤を反応させ、前記A法の中間体のうち、R3がエチル基である化合物(3a)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
使用される塩素化剤としては、例えば、塩素、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等が挙げられ、好適には、塩化チオニルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−20乃至30℃であり、好適には、0乃至10℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、30分乃至6時間であり、好適には、1乃至2時間である。
なお、本工程の化合物(3a)は、塩酸塩として得、そのまま使用することもできる。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(21)と脱離基導入剤を反応させ、R2がメチル基である化合物(3a)を製造する工程である。なお、本工程は、上記D−1工程と同様にして行うことができる。
化合物(2)のR2が、メチル基である化合物(2b)は、下記E法によっても製造することができる。
上記において、R1bは前述と同意義を示し、X5は、脱離基を示し、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、さらに好適には、塩素原子である。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、化合物(22)又は化合物(22a)に酸化剤を反応させ、化合物(23)又は化合物(23a)を製造する工程である。
化合物(22)及び(22a)は購入可能な化合物又は文献既知の方法に基づき合成した化合物を用いることができる。
なお、本工程は、上記D−4工程に準じて行うことができる。
(E−2工程)脱離基導入反応(塩素化反応を代表として説明)
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(23)又は化合物(23a)に塩素化剤を反応させ、化合物(24)を製造する工程である。
使用される溶剤としては、出発原料をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、ジクロロメタンである。
使用される塩基としては、例えば、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N−メチルピペリジン、ピリジン、4−ピロリジノピリジン、ピコリン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、2,6−ジ(t−ブチル)−4−メチルピリジン、キノリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチルアニリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等が挙げられ、好適には、トリエチルアミンである。
使用される塩素化剤としては、例えば、塩素、シュウ酸クロリド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三塩化りん、五塩化りん等が挙げられ、好適には、塩化チオニルである。
反応温度は、出発原料、溶剤、塩素化剤により異なるが、通常、−20乃至30℃であり、好適には、0乃至10℃である。
反応時間は、出発原料、溶剤、塩素化剤、反応温度により異なるが、通常、30分乃至6時間であり、好適には、1乃至2時間である。
本工程は、溶剤の非存在下、濃硫酸の非存在下又は存在下、化合物(24)に発煙硝酸を反応させ、化合物(25)を製造する工程である。
なお、本工程は、上記C−2工程に準じて行うことができる。
(E−4工程)アミノ化反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、アルカリ金属炭酸塩の存在下、化合物(25)にアンモニア水溶液を反応させ、化合物(26)を製造する工程である。なお、本工程は、上記B−1工程に準じて行うことができる。
(E−5工程)R1−O−基の導入反応
本工程は、化合物(26)と、アルコール又はフェノールR1−OH(式中、R1は前述と同意義を示す。)とを反応させ、化合物(27)を製造する工程である。
なお、本工程は、上記B−2工程に準じて行うことができる。
(E−6工程)還元反応
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、還元触媒の存在下、化合物(27)に水素を反応させ、ニトロ基をアミノ基に変換する工程である。なお、本工程は、上記B−5工程に準じて行うことができる。
本工程は、溶剤の非存在下又は不活性溶剤中、上記B−5工程で得られる化合物に二硫化炭素を反応させ、前記A法の中間体のうち、R2がメチル基である化合物(2b)を製造する工程である。なお、本工程は、上記B−6工程に準じて行うことができる。
上記各方法、各工程の反応終了後、各工程の目的化合物は常法に従い、反応混合物から採取することができる。
例えば、反応混合物全体が液体の場合、反応混合物を所望により室温に戻すか、氷冷し、適宜、酸、アルカリ、酸化剤又は還元剤を中和し、水と酢酸エチルのような混和せずかつ目的化合物と反応しない有機溶剤を加え、目的化合物を含む層を分離する。次に、得られた層と混和せず目的化合物と反応しない溶剤を加え、目的化合物を含む層を洗浄し、当該層を分離する。加えて、当該層が有機層であれば、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤を用いて乾燥し、溶剤を留去することにより、目的化合物を採取することができる。また、当該層が水層であれば、電気的に脱塩した後、凍結乾燥することにより、目的化合物を採取することができる。
また、反応混合物全体が液体であって、かつ、可能な場合には、常圧又は減圧下、目的化合物以外のもの(例えば、溶剤、試薬等)を留去することのみにより、目的化合物を採取することができる。
さらに、目的化合物のみが固体として析出している場合、又は、上記反応混合物全体が液体の場合であって、採取の過程で目的化合物のみが固体として析出した場合、まず、ろ過法により目的化合物をろ取し、ろ取した目的化合物を適当な有機又は無機溶剤で洗浄し、乾燥することで母液を上記反応混合物全体が液体の場合と同様に処理することにより、さらに目的化合物を採取することができる。
特に、反応混合物に含まれる目的化合物以外のものが次工程の反応を阻害しない場合、特に目的化合物を単離することなく、反応混合物のまま、次の工程に使用することもできる。
上記方法で採取した目的化合物の純度を向上させるため、適宜、再結晶法、各種クロマトグラフィー法、蒸留法を実施することができる。
採取した目的化合物が固体の場合、通常、再結晶法により目的化合物の純度を向上させることができる。再結晶法においては、目的化合物と反応しない単一溶剤又は複数の混合溶剤を用いることができる。具体的には、まず目的化合物を、目的化合物と反応しない単一又は複数の溶剤に、室温又は加熱下に溶解する。得られる混合液を氷水などで冷却するか又は室温にて放置することにより、その混合液から目的化合物を晶出させることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、各種クロマトグラフィー法により目的化合物の純度を向上させることができる。一般的には、メルク社製シリカゲル60(70−230mesh又は340−400mesh)又は富士シリシア化学株式会社製BW−300(300mesh)のような弱酸性のシリカゲル類を用いることができる。目的化合物が塩基性を有し、上述のシリカゲル類では吸着が激し過ぎる場合などは、富士シリシア化学株式会社製のプロピルアミンコーティングシリカゲル(200−350mesh)などを用いることもできる。また、目的化合物が双極性を有する場合又はメタノールなどの高極性溶剤での溶出が必要な場合などは、ナム研究所製NAM−200H又はNAM−300Hを用いることもできる。これらのシリカゲルを用いて、目的化合物と反応しない単一又は複数の溶剤で目的化合物を溶出させ、溶剤を留去することにより、純度が向上した目的化合物を得ることができる。
採取した目的化合物が液体の場合、蒸留法によっても目的化合物の純度を向上させることができる。蒸留法においては、目的化合物を室温又は加熱下に減圧することにより、目的化合物を留出させることができる。
本発明に係る化合物(1)が化合物(1)の塩又は化合物(1)の水和物として得られる場合、前記の化合物(1)のフリー体に常法に従って変換することができる。
また、本発明に係る化合物(1)について得られる種々の異性体(例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等)は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等)を用いることにより精製し、単離することができる。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
上記乳化剤又は界面活性剤としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
上記溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
上記等張化剤としては、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
上記緩衝剤としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができる。
上記防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
上記抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤又は吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、0.15乃至5000mg(好ましくは0.5乃至1500mg)、外用剤の場合には、0.5乃至1500mg(好ましくは1.5乃至500mg)、注射剤の場合には、0.3乃至5000mg(好ましくは1乃至500mg)を1日に1回投与又は2乃至6回に分けて使用する。なお、上記経口剤及び注射剤については、実際に投与する値を、また、外用剤については、実際に生体に吸収される値を示している。
実施例において、使用された市販の出発原料及び試薬並びにその入手先を以下に示す。なお、入手先が文献名で記載されているものは、その文献に従って製造したことを示す。
2-フルオロ-3-メチルピリジン (FLUOROCHEM)
10%Pdカーボン粉末(50%含水品) (N.E.CHEMCAT)
二硫化炭素 (和光純薬)
2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン 塩酸塩 (J. Med. Chem., 1992, 35, 1049-1057)
メタクロロ過安息香酸 (東京化成)
1N水酸化ナトリウム水溶液 (和光純薬)
2-クロロ-3-メチルピリジン (Aldrich)
尿素過酸化水素付加化合物 (Aldrich)
無水トリフルオロ酢酸 (東京化成)
2-クロロ-5-メチルピリジン (Aldrich)
オキシ塩化リン (和光純薬)
無水トリフルオロメタンスルホン酸 (東京化成)
硝酸テトラメチルアンモニウム (Aldrich)
2,2,2-トリフルオロエタノール (東京化成)
2,2-ジフルオロエタノール (Lancaster)
2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン (東京化成)
濃アンモニア水 (関東化学)
N-ヨードコハク酸イミド (Lancaster)
酢酸 (和光純薬)
トリメチルボロキシン (Aldrich)
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (関東化学)
5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
(1a)2-メトキシ-3-メチルピリジン
2-フルオロ-3-メチルピリジン(2.34g, 21.1mmol)と28%ナトリウムメトキシド メタノール溶液(7.72g, 40mmol)の混合物を加熱還流下、15分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水に注ぎ、中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物(1.62g, 13.1mmol, 62%)を無色液体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.13(3H, s), 3.86(3H, s), 6.87-6.90(1H, m), 7.49-7.55(1H, m), 7.96-8.02(1H, m).
2-メトキシ-3-メチルピリジン(1.61g, 13.1mmol)に氷冷下、濃硫酸(5ml)及び発煙硝酸(5ml)を加え、0℃で1時間、さらに室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、アンモニア水で中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して標記化合物(1.63g, 9.71mmol, 74%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.25(3H, s), 4.04(3H, s), 8.37-8.40(1H, m), 8.92-8.95(1H, m).
2-メトキシ-3-メチル-5-ニトロピリジン(1.63g, 9.71mmol)をメタノール(50ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(800mg)を加え、水素雰囲気下2時間10分撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去して標記化合物(1.25g, 0.90mmol, 93%)を青色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.03(3H, s), 3.73(3H, s), 4.62(2H, br s), 6.83-6.86(1H, m), 7.31-7.34(1H, m).
(1d)N-(6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジニル)アセトアミド
6-メトキシ-5-メチル-3-ピリジナミン(1.18g, 8.54mmol)に氷冷下、無水酢酸(20ml)を加え、0℃で20分間、さらに室温で1時間撹拌した。再び0℃に冷却し、発煙硝酸(2ml)を滴下し、0℃で1時間55分、さらに室温で1時間45分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5N水酸化ナトリウム水溶液でpH9とした後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して標記化合物(1.94g)を黄色固体の粗生成物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.05(3H, s), 2.23(3H, s), 3.91(3H, s), 7.89(1H, s), 10.10(1H, br s).
N-(6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジニル)アセトアミドの粗生成物(1.93g)をメタノール(36ml)に溶解し、5N水酸化ナトリウム水溶液(6ml)を加えて室温で15分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して標記化合物(1.06g, 5.79mmol)を黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.15(3H, s), 3.84(3H, s), 7.25(2H, br s), 7.34(1H, s).
6-メトキシ-5-メチル-2-ニトロ-3-ピリジナミン(5.40g, 29.5mmol)をメタノール(300ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(2.73g)を加え、水素雰囲気下5時間25分撹拌した。反応終了後、ろ過し、二硫化炭素(110ml)を加え、窒素雰囲気下65時間40分室温で撹拌した後、溶媒を留去して標記化合物(5.59g, 28.6mmol, 97.1%)を茶色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 3.86(3H, s), 7.35(1H, s), 12.46(1H, br s), 12.88(1H, br s).
5-メトキシ-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(971mg, 5.0mmol)、2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン 塩酸塩(1.35g, 6.5mmol)、水酸化ナトリウム(822mg)及びメタノール(40ml)の混合物を窒素雰囲気下室温で一夜撹拌した。反応終了後、溶媒を約半分留去し、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム(300ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得た粗生成物をクロロホルムとエーテルの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(1.06g, 3.22mmol, 64%)を紫灰色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.21(3H, s), 3.86(3H, s), 3.90(3H, s), 4.66(2H, br s), 6.97(1H, d, J=6Hz), 7.63(1H, br s), 8.25(1H, d, J=6Hz).
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(784mg, 2.37mmol)をメタノール(6ml)とトルエン(54ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流中-40℃でメタクロロ過安息香酸(566mg)のメタノール(3ml)とトルエン(3ml)の混合溶媒溶液を加え、-20〜-40℃で2時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。水層をクロロホルム(40ml)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムとエーテルの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(654mg, 1.89mmol, 80%)を紫灰色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.85(3H, s), 3.94(3H, s), 4.72(1H, d, J=14Hz), 4.81(1H, br d, J=14Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.83(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(654mg, 1.89mmol)をエタノール(30ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.89ml, 1.89mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して再びエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(690mg, 1.87mmol, 99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.19(3H, s), 3.85(3H, s), 3.86(3H, s), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.54(1H, s), 8.30(1H, d, J=6Hz).
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
(2a)2-クロロ-3-メチルピリジン 1-オキシド
2-クロロ-3-メチルピリジン(12.8g, 100mmol)、尿素過酸化水素付加化合物((NH2)2CO・H2O2, 19.8g, 210mmol)及びジクロロメタン(130ml)の混合物に、窒素気流中0℃で無水トリフルオロ酢酸(28.2ml, 200mmol)を滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。その後、反応温度を室温に上げながら30分間撹拌した後、ヒドロスルファイトナトリウム(20g)の水溶液(200ml)を加え、15分間撹拌した。2N塩酸(50ml)を加え、ジクロロメタン(120ml)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物(9.00g, 62.7mmol, 63%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.38(3H, s), 7.29-7.37(2H, m), 8.30-8.38(1H, m).
2-クロロ-5-メチルピリジン(27.4g, 215mmol)、尿素過酸化水素付加化合物(42.5g, 452mmol) 及びジクロロメタン(250ml)の混合物に、0℃で無水トリフルオロ酢酸(60.7ml, 430mmol)を滴下して加え、0℃で1時間撹拌した。その後、反応温度を室温に上げながら45分間撹拌した後、ヒドロスルファイトナトリウム(45g)の水溶液(450ml)を加え、15分間撹拌した。0.5N塩酸(400ml)を加え、ジクロロメタン(400ml)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物(22.5g, 157mmol, 73%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.24(3H, s), 7.16-7.23(1H, m), 7.66(1H, d, J=8Hz), 8.35(1H, s).
(方法1)
2-クロロ-3-メチルピリジン 1-オキシド(9.00g, 62.7mmol)及びトリエチルアミン(10.4ml, 75.2mmol)をジクロロメタン(70ml)に溶解し、0℃でオキシ塩化リン(7ml, 75.3mmol)のジクロロメタン(40ml)溶液を滴下した。反応温度を室温に上げながら3時間撹拌した後、1時間加熱還流下撹拌した。反応終了後、水(30ml)を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン(70ml)で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=3/100)により精製し、標記化合物(3.47g)を2,4-ジクロロ-3-メチルピリジンとの10:3混合物で白色固体として得た。
(方法2)
2-クロロ-5-メチルピリジン 1-オキシド(22.5g, 157mmol)及びトリエチルアミン(27.6ml, 188mmol)をジクロロメタン(160ml)に溶解し、-10℃でオキシ塩化リン(17.5ml, 188mmol)のジクロロメタン(80ml)溶液を滴下した。-10℃〜0℃で2時間撹拌した後、反応温度を室温に上げながら1時間35分撹拌した。反応終了後、水(60ml)を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した。反応液の水層から酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン)により精製し、標記化合物(17.4g)を2,4-ジクロロ-5-メチルピリジンとの10:1.5混合物で白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.33(3H, s), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz).
硝酸テトラメチルアンモニウム(17.3g, 127mmol)及びジクロロメタン(60ml)の混合物に窒素気流中0℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸(21.9ml, 129mmol)を滴下し、室温に上げながら1.5時間撹拌した。2,6-ジクロロ-3-メチルピリジンと2,4-ジクロロ-5-メチルピリジンとの10:1.5混合物(13.7g)のジクロロメタン(20ml)溶液を加え、室温で30分間撹拌した後、48時間加熱還流下撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(200ml)で抽出し、水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をヘプタン中で粉砕して標記化合物(6.55g, 31.6mmol)を薄茶色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.42(3H, s), 8.70(1H, s).
2,6-ジクロロ-3-メチル-5-ニトロピリジン(10.41g, 50.3mmol)、28%アンモニア水(17ml, 0.25mol)、炭酸カリウム(10.4g, 75.5mmol)、及びt-ブタノール(167ml)の混合物を窒素雰囲気下60℃で一夜撹拌した。室温で3時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、水で3回洗浄して標記化合物(4.25g, 22.7mmol, 45%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.23(3H, s), 8.04(2H, br s), 8.39(1H, s).
2,2,2-トリフルオロエタノール(340mg, 3.4mmol)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶解し、水素化ナトリウム(60%)(120mg, 3.0mmol)を加え、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌した。6-クロロ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン粗生成物(400mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を滴下し、室温で2.5日撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=15/85)により精製し、標記化合物(225mg, 0.90mmol)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.07(3H, s), 5.06(2H, q, J=9Hz), 8.05(2H, br s), 8.24(1H, s).
5-メチル-3-ニトロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-2-ピリジナミン(225mg, 0.90mmol)をメタノール(10ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(110mg)を加え、水素雰囲気下2時間25分撹拌した。反応終了後、セライトでろ過し、二硫化炭素(3ml)を加え、窒素雰囲気下2.5日室温で撹拌した後、溶媒を留去して標記化合物(238mg, 0.90mmol)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.20(3H, s), 4.94(2H, q, J=9Hz), 7.44(1H, s), 12.60(1H, br s), 13.00 (1H, br s).
6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(238mg, 0.90mmol)及び2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン 塩酸塩(243mg, 1.17mmol)をメタノール(20ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(218mg, 5.45mmol)を加えて室温で一夜撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム(100ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1〜4/1)にて精製して標記化合物(196mg, 0.49mmol, 54%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.24(3H, s), 3.85(3H, s), 4.67(2H, s), 4.99(2H, q, J=9Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.72(1H, br s), 8.24(1H, d, J=6Hz).
2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(270mg, 0.68mmol)をメタノール(2ml)とトルエン(18ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流中-40℃でメタクロロ過安息香酸(162mg)のメタノール(0.5ml)とトルエン(0.5ml)の混合溶媒の溶液を滴下した。-20℃〜-40℃で2時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム(30ml)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、クロロホルム及びn-ヘキサンの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(263mg, 0.63mmol, 93%)を紫灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.28(3H, s), 3.85(3H, s), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.80(1H, d, J=14Hz), 5.04(2H, q, J=9Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.88(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).
2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(263mg, 0.64mmol)をエタノール(30ml)に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液(635μl, 0.64mmol)を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去し、エタノールを加えて再び留去した後、エーテルを加えて留去する操作を2度繰り返して標記化合物(272mg, 0.62mmol, 98%)を紫灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.22(3H, s), 3.84(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 4.97(2H, q, J=9Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.61(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
(3a)6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン
2,2-ジフルオロエタノール(418mg, 5.1mmol)をテトラヒドロフラン(15ml)に溶解し、窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%)(180mg, 4.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。6-クロロ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン(600mg, 3.20mmol)のテトラヒドロフラン(15ml)溶液を滴下し、室温で一夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をn-ヘキサン中で粉砕して標記化合物(685mg, 3.1mmol, 96%)を橙色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.05(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 6.29-6.60(1H, m), 8.03(2H, br s), 8.19(1H, s).
6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン(685mg, 3.07mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、10%Pdカーボン粉末(50%含水品)(300mg)を加え、水素雰囲気下2時間30分撹拌した。反応終了後、セライトでろ過し、二硫化炭素(7ml)を加え、窒素雰囲気下2.5日室温で撹拌した後、溶媒を留去して標記化合物(700mg, 2.85mmol)を紫灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.18(3H, s), 4.46-4.59(2H, m), 6.23-6.54(1H, m), 7.39(1H, s), 12.51(1H, br s), 12.92(1H, br s).
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-チオール(700mg, 2.85mmol)及び2-クロロメチル-4-メトキシ-3-メチルピリジン 塩酸塩(832mg, 4.0mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(561mg, 14.0mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル、及びクロロホルム(100ml)で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NHシリカゲル、溶出溶媒:酢酸エチル/n-ヘキサン=1/1〜1/0)にて精製し、エタノール中で粉砕して標記化合物(360mg, 0.95mmol, 33%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.19(3H, s), 2.24(3H, s), 3.85(3H, s), 4.53-4.64(2H, m), 4.67(2H, s), 6.26-6.57(1H, m), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.68(1H, br s), 8.24(1H, d, J=6Hz).
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(150mg, 0.39mmol)をメタノール(1.5ml)とトルエン(13.5ml)の混合溶媒に溶解し、窒素気流中-40℃でメタクロロ過安息香酸(94mg)のメタノール(0.5ml)とトルエン(0.5ml)の混合溶媒の溶液を滴下した。-20℃〜-40℃で2時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水層をクロロホルム(20ml)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、クロロホルム、エーテル及びn-ヘキサンの混合溶媒から固体を析出させて標記化合物(134mg, 0.34mmol, 86%)を淡青色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.13(3H, s), 2.28(3H, s), 3.85(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 4.72(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.28-6.60(1H, m), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.88(1H, br s), 8.20(1H, d, J=6Hz).
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(286mg, 0.72mmol)をエタノール(10ml)に懸濁させ、1N水酸化ナトリウム水溶液(720μl, 0.72mmol)とエタノール(3ml)の混合物を加えて室温で20分間撹拌した。溶媒を留去し、エタノールを加えて再び留去した後、エーテルを加えて留去する操作を2度繰り返して標記化合物(277mg, 0.66mmol, 92%)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.21(3H, s), 3.85(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.56(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.42(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.60(1H, s), 8.30(1H, d, J=6Hz).
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの光学異性体
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ラセミ体)(360mg)をエタノール/n-ヘキサン=3/2に1mlあたり3〜4.5mg含む溶液に調製し、HPLC(カラム:CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm(ダイセル化学工業)、温度:約22℃、移動相:エタノール/n-ヘキサン=3/2、流速:9ml/分、検出波長:254nm、1回につき15mg〜22.5mg/5mlを注入)により分取した。保持時間の長い光学異性体の画分、及び保持時間の短い光学異性体の画分をそれぞれ集めて濃縮し、保持時間の短い標記化合物(128mg, 0.37mmol)、保持時間の長い標記化合物(116mg, 0.33mmol)をそれぞれベージュ色固体として得た。
保持時間の短い標記化合物
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.85(3H, s), 3.94(3H, s), 4.71(1H, d, J=14Hz), 4.81(1H, br d, J=14Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.82(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).
保持時間の長い標記化合物
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.25(3H, s), 3.85(3H, s), 3.94(3H, s), 4.71(1H, d, J=14Hz), 4.81(1H, br d, J=14Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.82(1H, br s), 8.22(1H, d, J=6Hz).
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの光学異性体
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(ラセミ体)(350mg)をエタノール/n-ヘキサン=1/4(0.1%ジエチルアミン含有)に1mlあたり5mg含む溶液に調製し、HPLC(カラム:CHIRALPAK AD-H 2cmφ×25cm(ダイセル化学工業)、温度:約22℃、移動相:エタノール/n-ヘキサン=1/4(0.1%ジエチルアミン含有)、流速:9ml/分、検出波長:254nm、1回につき20mg/4mlを注入)により分取した。保持時間の長い光学異性体の画分、及び保持時間の短い光学異性体の画分をそれぞれ集めて濃縮し、保持時間の短い標記化合物(125mg, 0.32mmol)、保持時間の長い標記化合物(107mg, 0.27mmol)をそれぞれベージュ色固体として得た。
保持時間の短い標記化合物
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.27(3H, s), 3.85(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.79(1H, d, J=14Hz), 6.28-6.60(1H, m), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.84(1H, br s), 8.21(1H, d, J=6Hz).
保持時間の長い標記化合物
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.27(3H, s), 3.85(3H, s), 4.56-4.69(2H, m), 4.68(1H, d, J=14Hz), 4.80(1H, d, J=14Hz), 6.28-6.60(1H, m), 6.95(1H, d, J=6Hz), 7.84(1H, br s), 8.21(1H, d, J=6Hz).
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体(124mg, 0.36mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.36ml, 0.36mmol)及びエタノール(2ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して再びエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(133mg, 0.36mmol)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.85(3H, s), 3.86(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.52(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体(83mg, 0.24mmol)をエタノール(15ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.24ml, 0.24mmol)及びエタノール(2ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して再びエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(88mg, 0.24mmol)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.84(3H, s), 3.85(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.51(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体のナトリウム塩
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の短い光学異性体(125mg, 0.32mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.32ml, 0.32mmol)及びエタノール(5ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(122mg, 0.29mmol)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.21(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.55(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.42(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.58(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体のナトリウム塩
5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-2-[[(4-メトキシ-3-メチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの保持時間の長い光学異性体(107mg, 0.27mmol)をエタノール(20ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.27ml, 0.27mmol)及びエタノール(5ml)の混合溶液を加えて室温で30分間撹拌した。溶媒を留去して得た残渣をエタノールに溶解し、再度溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて懸濁させ、溶媒を留去して標記化合物(99mg, 0.24mmol)をベージュ色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.16(3H, s), 2.21(3H, s), 3.84(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.55(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.79(1H, d, J=13Hz), 6.41(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.59(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5−(4−フルオロフェノキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.15(3H, s), 3.84(3H, s), 4.40(1H, d, J=13Hz), 4.70(1H, d, J=13Hz), 6.59(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 6.93-7.11(2H, m), 7.16-7.21(2H, m), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz)
5−(3−フルオロフェノキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 3.83(3H, s), 4.41(1H, d, J=13Hz), 4.70(1H, d, J=13Hz), 6.63(1H, d, J=8Hz), 6.86-6.94(4H, m), 7.37(1H, q, J=8Hz), 7.86(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz)
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]− 5−(4−メトキシフェノキシ)−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.14(3H, s), 2.30(3H, s), 3.74(3H, s), 3.84(3H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.74(1H, d, J=13Hz), 6.86-6.97(5H, m), 7.65(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz)
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]− 5−(2−フェノキシエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.18(3H, s), 3.85(3H, s), 4.30-4.36(2H, m), 4.39(1H, d, J=13Hz), 4.55-4.62(2H, m), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.38(1H, d, J=8Hz), 6.92-6.97(2H, m), 6.98-7.03(2H, m), 7.27-7.33(2H, m), 7.71(1H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz).
5−[2−(4−フルオロフェニル)エトキシ]−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 2.17(3H, s), 3.04(2H, t, J=7Hz), 3.85(3H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.44(2H, t, J=7Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.31(1H, d, J=8Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.10-7.17(2H, m), 7.33-7.39(2H, m), 7.68(1H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=6Hz).
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−5−(2−フェニルプロポキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.30(3H, d, J=7Hz), 2.15(3H, s), 3.18-3.28(1H, m), 3.38(3H, s), 4.25-4.40(2H, m), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.27(1H, d, J=8Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.17-7.23(1H, m), 7.28-7.34(4H, m), 7.64(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−エチル−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1.17(3H, t, J=7Hz), 2.17(3H, s), 2.60(2H, q, J=7Hz), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.51-4.60(2H, m), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.41(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.58(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz)
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−プロピル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm; 0.90(3H, t, J=7Hz), 1.59(2H, sex, J=7Hz), 2.17(3H, s), 2.57(2H, t, J=7Hz), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.55(2H, dt, J=4, 15Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.40(1H, tt, J=4, 55Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.56(1H, s), 8.29(1H, d, J=6Hz).
2−[[(3−エチル−4−メトキシ−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−5−メトキシ−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.07(3H, t, J=8Hz), 2.18(3H, s), 2.60-2.83(2H, m), 3.86(6H, s), 4.33(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 6.96(1H, d, J=6Hz), 7.54(1H,s), 8.32(1H, d, J=6Hz).
5−(2−ブチニルオキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 1.03(3H, t, J=2Hz), 2.17(3H, s), 2.19(3H, s), 3.85(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 4.93(2H, q, J=2Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.55(1H, s), 8.29(1H, d, J=6Hz).
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−5−(3−ペンチニルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.76(3H, t, J=2Hz), 2.16(3H, s), 2.52-2.62(2H, m), 3.84(3H, s), 4.28(2H, t, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.75(1H, d, J=13Hz), 6.32(1H, d, J=8Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.67(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5−エトキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.34(3H, t, J=7Hz), 2.16(3H, s), 2.17(3H, s), 3.85(3H, s), 4.31(2H, q, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.94(1H, d, J=6Hz), 7.52(1H,s), 8.30(1H, d, J=6Hz).
5−イソプロポキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.29(6H, d, J=6Hz), 2.13(3H, s), 2.15(3H, s), 3.83(3H, s), 4.35(1H, d, J=13Hz), 4.77(1H, d, J=13Hz), 5.27(1H, hept, J=6Hz), 6.92(1H, d, J=6Hz), 7.49(1H, s), 8.28(1H, d, J=6Hz).
5−(シクロプロピルメトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 0.32-0.36(2H, m), 0.51-0.56(2H, m), 1.24-1.34(1H, m), 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.84(3H, s), 4.12(2H, d, J=7Hz), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.53(1H,s), 8.29(1H, d, J=6Hz).
5−(2−ブチニルオキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.81(3H, t, J=2Hz), 2.15(3H, s), 3.83(3H, s), 4.36(1H, d, J=13Hz), 4.76(1H, d, J=13Hz), 4.85-4.90(2H, m), 6.34(1H, d, J=8Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.69(1H, d, J=8Hz), 8.28(1H, d, J=6Hz).
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−5−メトキシ−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ppm; 1.36(3H, t, J=7Hz), 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.86(3H, s), 4.10(2H, q, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.78(1H, d, J=13Hz), 6.91(1H, d, J=6Hz), 7.53(1H,s), 8.27(1H, d, J=6Hz).
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−5−(2−フルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 2.16(3H, s), 2.20(3H, s), 3.84(3H, s), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.46-4.50(1H, m), 4.54-4.58(1H, m), 4.70-4.74(1H, m), 4.79(1H, d, J=13Hz), 4.82-4.86(1H, m), 6.93(1H, d, J=5Hz), 7.56(1H, s), 8.29(1H, d, J=5Hz).
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−5−プロポキシ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) d ppm; 1.00(3H, t, J=7Hz), 1.71-1.79(2H, m), 2.16(3H, s), 2.18(3H, s), 3.84(3H, s), 4.22(2H, t, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.80(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.52(1H,s), 8.29(1H, d, J=6Hz).
5−イソブトキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ppm; 1.01(6H, d, J=7Hz), 2.01-2.12(1H, m), 2.16(3H, s), 2.19(3H, s), 3.85(3H, s), 4.04(2H, d, J=7Hz), 4.37(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 6.93(1H, d, J=5Hz), 7.52(1H, d, J=1Hz), 8.29(1H, d, J=5Hz).
5−(シクロヘキシルオキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン ナトリウム塩
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)d ppm; 1.29-1.59(6H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.17(3H, s), 2.17(3H, d, J=1Hz), 3.85(6H, s), 4.38(1H, d, J=13Hz), 4.81(1H, d, J=13Hz), 5.04-5.12(1H, m), 6.93(1H, d, J=6Hz), 7.53(1H, d, J=1Hz), 8.29(1H, d, J=6Hz).
6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン
2-クロロ-6-メトキシ-3-ニトロピリジン(25.3g, 0.134mol)と濃アンモニア水(70ml)のN,N-ジメチルホルムアミド(200ml)溶液を70℃にて4時間15分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水にて希釈した。生じた沈殿物を濾取、水にて洗浄し、標記化合物(16.8g, 99.2mmol, 74.0%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δppm; 3.90(3H, s), 6.16(1H, d, J=9Hz), 8.16 (2H, br s), 8.26(1H, d, J=9Hz).
5-ヨード-6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン
6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン(14.6g, 86.4mmol)とN-ヨードコハク酸イミド(29.2g, 130mmol)の酢酸(280ml)懸濁液を室温にて21時間30分攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及び0.5N水酸化ナトリウムに溶かした。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残渣をヘキサンにて懸濁し、生じた沈殿物を濾取、ヘキサンにて洗浄し、標記化合物(25.2g, 85.5mmol, 98.9%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 3.91(3H, s), 8.20(2H, br s), 8.54(1H, s).
6-メトキシ-5-メチル-3-ニトロ-2-ピリジナミン
5-ヨード-6-メトキシ-3-ニトロ-2-ピリジナミン(1.03g, 3.49mmol)、トリメチルボロキシン(456mg, 3.63mmol)、炭酸セシウム(3.56g, 10.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(412mg, 0.357mmol)及びN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)の混合物を窒素雰囲気下、90℃にて攪拌した。2時間30分後、トリメチルボロキシン(500μl, 3.58mmol)を加え、同一条件下でさらに5時間30分攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水にて希釈した。不溶物を濾去し、濾液の有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液にて3回洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:40g, 溶出溶媒:ヘプタン、ヘプタン/酢酸エチル = 90/10)により精製し、標記化合物(350mg, 1.91mmol, 54.8%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm; 2.03(3H, s), 3.93(3H, s), 8.02(2H, br s), 8.11(1H, s).
<ラットにおける胃酸分泌抑制効果>
7週齢のSD系雄性ラットを、実験前日より絶食して使用した。エーテル麻酔下、該ラットの正中線に沿って開腹し、幽門部を結紮した。試験化合物を0.5%メチルセルロース溶液(溶媒)に溶解又は懸濁し、5mg/mlの濃度とした。ヒスタミンを生理食塩水(溶媒)に溶解し、10mg/mlの濃度とした。0.5%メチルセルロース溶液又は試験化合物溶液10mg/kgを、体重100g当たり0.2mlの体積で、結紮時に十二指腸内投与し、さらに、ヒスタミン溶液(20mg/kg)を体重100g当たり0.2mlの体積で皮下投与した。投与後、その腹部を縫合した。溶媒又は試験化合物の投与の8時間後、ラットを犠牲にして、胃を摘出し、胃液量を測定した。胃液量を測定後、0.25mlの胃液をサンプリングし、0.04mol/lの水酸化ナトリウム溶液でpH7.0まで中和滴定し、酸濃度を測定した。胃液量に酸濃度を乗じ酸分泌量を求めた。以下に示す式より抑制率(%)を求め、結果を表1に示す。各実験群のいずれも例数4例で実施した。
抑制率(%)=100×(A−B)/A
A:溶媒投与群の酸分泌量
B:試験化合物投与群の酸分泌量
<ヒト凍結肝細胞を用いたシトクロームP450(CYP)遺伝子誘導能評価>
凍結肝細胞をIn Vitro Technology社から購入し、37℃中で素早く融解した。氷冷したWilliam’s E(WE)培地(+10%FBS)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)及びグルタミン(2mM)(WE培地)を徐々に加えた後、細胞を500rpmで5分間4℃で遠心した。上清を除去後、得られた細胞をWE培地で5×105cells/mLとなるように再懸濁し、48穴コラーゲンコートプレートに1×105cells/cm2で播種し、37℃、5%CO2で約24時間培養した。
その後、Hepato−STIM(商標)(BD Biosciences社)(+EGF)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)及びグルタミン(2mM)(HS培地)で培地交換し、細胞を約24時間培養した。細胞播種より約48時間後に、試験化合物及びヒトCYP1A1及びヒトCYP1A2のポジティブコントロールとしてHS培地により調整されたβ-naphtoflavone(βNF:SIGMA社)で細胞を約48時間処理した。培地を毎日新しいものに交換した。β−NFの最終濃度は10μMとした。また、すべての化合物はジメチルスルホキシド(DMSO:和光純薬工業株式会社)に溶解し、最終濃度として0.1%(v/v)になるように添加した。コントロールには0.1%DMSOを含むHS培地を添加した。
48時間の暴露後、PBSを用いて細胞を洗浄した後、Qiagen RNeasy Mini kit(Qiagen社)を用いてマニュアル通り全RNAを精製した。精製した全RNAを第一鎖cDNA合成の鋳型として用いた。逆転写(RT)反応には、オリゴdTを用いた。RT反応はTaqMan Reverse Transcription Reagents(Applied Biosystems社)を用いて25℃で10分間行い、次いで48℃で60分間行った。Gene Amp PCR system 9700にて、95℃、50分で酵素を失活させた。得られたcDNAをABI7700 Sequence Detection System(Applied Biosystems社)を用いてポリメラーゼ連鎖及び(PCR)に付した。SYBR Green PCR Core Reagents kit(Applied Biosystems社)を用いてCYP1A1及びGAPDHのmRNAの定量を行い、Taqman PCR Core Reagents kit(Applied Biosystems社)を用いてCYP1A2のmRNAの定量を行った。各mRNAの解析のためのフォワード(F)及びリバース(R)プライマー、並びに使用したPCR条件を表2及び表3〜5にそれぞれ示す。
得られたデータの処理は以下のように行った。CYP1A1又はCYP1A2のmRNA量をGAPDHのmRNA量でそれぞれ除し、コントロール値に対する試験化合物(X)又はポジティブコントロール(P)添加時の値の比(fold)をそれぞれ算出した。試験化合物の誘導能は以下の式により求めた。
試験化合物の誘導能(%)=100×(X−1)/(P−1)
<試験結果>
試験例2において、新薬の開発で問題の1つとなる肝臓におけるCYP誘導能を測定する目的で、ヒト凍結肝細胞を用いてCYP1AアイソザイムのmRNAの誘導評価を行った。試験化合物は、ポジティブコントロール(100%)に対して3μMで12%未満、10μMで30%未満と、誘導能は弱いものであった。
表6中の各値はポジティブコントロール(100%)に対する%値を示す。( )内はコントロール値に対するポジティブコントロール添加時の値の比(fold値)を示す。
配列番号 2 プライマーR
配列番号 3 プライマーF
配列番号 4 プライマーR
配列番号 5 プローブ(FAM/TAMRA)
配列番号 6 プライマーF
配列番号 7 プライマーR
Claims (7)
- 5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、及び
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
からなる群から選択される、化合物若しくはその塩又はそれらの水和物。 - 5−メトキシ−2−[[(4−メトキシ−3−メチル−2−ピリジニル)メチル]スルフィニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン若しくはその塩又はそれらの水和物。
- 請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩又はそれらの水和物と、薬学的に許容されるキャリアとを含有する、医薬組成物。
- 胃酸に起因する疾患の治療剤である請求項3に記載の医薬組成物。
- 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、逆流性食道炎、ゾリンジャー・エリソン(Zollinger-Ellison)症候群又は症候性逆流性食道炎である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 胃酸に起因する疾患が、逆流性食道炎又は症候性逆流性食道炎である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 胃酸に起因する疾患が、胃潰瘍又は十二指腸潰瘍である、請求項4に記載の医薬組成物。
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