TW201619134A - 取代苯基化合物 - Google Patents
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- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Abstract
本發明係提供通式(I)所示之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽：
□(式中，R1、Q、W、R2及Z係如申請專利範圍及說明書中所定義)。本發明之化合物係由於具有優異的抑制肺纖維母細胞增殖之作用，因而有用於作為針對間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥。
Description
本發明係關於有用於作為醫藥之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽。更詳細而言，本發明之取代苯基化合物係由於具有優異的抑制肺纖維母細胞增殖之作用，因而有用於作為針對間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥。
肺纖維症係以在肺泡壁中增殖之纖維母細胞所產生之膠原蛋白等膠原纖維束的形成所引發之間質的肥厚為特徵，其係以乾性咳嗽或勞動時呼吸困難為主症狀之疾病。此病態係由間質性肺炎轉變而來，故大多係間質性肺炎可能成為前階段。許多情形是因間質性肺炎的預後不良而轉變成肺纖維症。可特定出原因之間質性肺炎雖然大多係藉由去除其原因、或投予類固醇劑等抗炎症劑等而治癒，但針對原因不明之特發性間質性肺炎，現今並不存在根治療法，而是當症狀惡化時投予類固醇劑或硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)等或者當低氧血症發病時實施氧療法等之程度，只要轉變成肺纖維症，則自發病起5年以內會有約半數的肺纖維症患者死
亡。因此，在日本已被指定為特定疾病。
另一方面，已知前列腺素E2(以下，簡稱為PGE2)係作為花生四烯酸級聯中之代謝產物而具有廣泛的生理活性，並對EP1、EP2、EP3及EP4之4個受體發揮作為促效劑之作用。近年來，已報告與PGE2所引發之肺纖維母細胞的增殖抑制或膠原蛋白產生抑制相關之受體為EP2受體(參照非專利文獻1)。此外，已暗示與PGE2所引發之肺泡上皮細胞的細胞凋亡抑制相關之受體亦為EP2受體(參照非專利文獻2)。從而，具有如PGE2般之促效作用，尤其具有EP2選擇性促效作用之化合物係可期待作為間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥。
迄今為止，已揭示具有EP2促效作用之類前列腺素系化合物係有用於包含肺纖維症在內之呼吸器官疾病之預防及/或治療(參照專利文獻1至2)。此外，亦已知具有EP2促效作用之非類前列腺素系化合物(參照專利文獻3至16)。其中，專利文獻3至6中所記載之化合物係已揭示與本發明之化合物同樣的具有苯氧基乙酸或苯基丙酸部分結構之磺醯胺化合物。然而，在上述所有專利文獻中，皆完全沒有記載針對除了具有苯氧基乙酸或苯基丙酸部分結構以外，尚具有本發明之化合物之在特定部位取代有特定取代基之聯芳基作為部分結構之磺醯胺化合物的實施例。再者，亦完全沒有記載顯示出上述專利文獻3至6中所記載之化合物係有用於肺纖維症之具體藥理試驗例。
〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕國際公開第2003/074483號小冊子
〔專利文獻2〕國際公開第2006/043655號小冊子
〔專利文獻3〕國際公開第98/28264號小冊子
〔專利文獻4〕國際公開第99/19300號小冊子
〔專利文獻5〕國際公開第2004/078169號小冊子
〔專利文獻6〕國際公開第2008/015517號小冊子
〔專利文獻7〕國際公開第2005/080367號小冊子
〔專利文獻8〕國際公開第2007/017687號小冊子
〔專利文獻9〕國際公開第2009/113600號小冊子
〔專利文獻10〕國際公開第2011/030864號小冊子
〔專利文獻11〕國際公開第2011/030865號小冊子
〔專利文獻12〕國際公開第2011/030868號小冊子
〔專利文獻13〕國際公開第2011/030871號小冊子
〔專利文獻14〕國際公開第2011/030872號小冊子
〔專利文獻15〕國際公開第2011/030873號小冊子
〔專利文獻16〕國際公開第2011/078303號小冊子
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 292, L405 (2007)
〔非專利文獻2〕American Journal of Respiratory Cell
and Molecular Biology, 45, 445 (2011)
本發明人等係以開發間質性肺炎/肺纖維症之優異的治療藥及/或預防藥為目標，針對具有EP2促效作用之各種磺醯胺化合物進行深入研究。其結果，發現由於藉由在具有苯氧基乙酸或苯基丙酸部分結構之磺醯胺化合物中，進一步導入在末端芳基的特定部位具有特定長度的特定取代基之聯芳基，抑制肺纖維母細胞的增殖之作用會顯著增強，因此尤其有用於作為間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥，遂完成本發明。
本發明係提供一種取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其係具有優異的抑制肺纖維母細胞增殖之作用，尤其具有有用於作為間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥之EP2促效作用。
本發明係提供以下者。
(1)一種通式(I)所示之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽：
(式中，R1表示可經保護之羧基，Q表示氧原子或-CH2-基，W表示氮原子或-CH=基，R2表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基)。
(2)如(1)所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，在通式(I)中，R1表示羧基或C1-C6烷氧基羰基。
(3)如(1)所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，在通式(I)中，R1表示羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
(4)如(1)所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，在通式(I)中，R1表示羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基，Q表示氧原子或-CH2-基，W表示-CH=基，
R2表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
(5)如(1)所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，通式(I)所示之取代苯基化合物為：(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯氧基)乙酸甲酯、(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯氧基)乙酸、{3-〔(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸甲酯、{3-〔(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸、3-(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯基)丙酸甲酯、或3-(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯基)丙酸。
(6)一種醫藥組成物，其係含有(1)至(5)中任一項所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。
(7)如(6)所述之醫藥組成物，其係用於間質性肺
炎及/或肺纖維症之預防或治療。
本發明之通式(I)所示之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽係藉由具有EP2促效作用及優異的抑制肺纖維母細胞增殖之作用，而有用於作為醫藥，尤其有用於作為間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥。
在前述通式(I)所示之取代苯基化合物中，將各取代基之較佳形態示於以下。
通式(I)之R1所表示之可經保護之羧基係意指羧基或藉由保護基所保護之羧基，作為該種保護基，可列舉酯型保護基。酯型保護基的部分結構之例，可列舉諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、3,3-二甲基丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基或十二基等C1-C12烷基；諸如苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一基或苯基十二基等C7-C18芳烷基；諸如乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-乙醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、丙醯基氧基甲基、1-丙醯基氧基乙基、丁醯基氧基甲基、
1-丁醯基氧基乙基、三甲基乙醯基氧基甲基、1-三甲基乙醯基氧基乙基、1-三甲基乙醯基氧基丙基或1-三甲基乙醯基氧基丁基等經C2-C5烷醯基氧基取代之C1-C4烷基；諸如甲氧基羰基氧基甲基、1-甲氧基羰基氧基乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1-丙氧基羰基氧基乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、1-異丙氧基羰基氧基乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1-丁氧基羰基氧基乙基、第三丁氧基羰基氧基甲基或1-第三丁氧基羰基氧基乙基等經(C1-C4烷氧基)羰基氧基取代之C1-C4烷基；諸如N,N-二甲基胺基羰基甲基或N,N-二乙基胺基羰基甲基等N,N-二烷基胺基羰基烷基；諸如2-(N,N-二甲基胺基)乙基或2-(N,N-二乙基胺基)乙基等2-(N,N-二烷基胺基)乙基；諸如2-(嗎啉-4-基)乙基、2-哌啶基乙基或2-(4-甲基哌啶基)乙基等經包含選自N、O及S之1或2個雜原子之5員或6員雜飽和單環取代之C1-C4烷基；或(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等能夠在生物體內容易地進行去保護而轉換成羧基之基，較佳為C1-C12烷基、C7-C18芳烷基、經C2-C5烷醯基氧基取代之C1-C2烷基、經(C1-C4烷氧基)羰基氧基取代之C1-C2烷基、N,N-二甲基胺基羰基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基，更佳為C1-C6烷基，特佳為甲基、乙基、異丙基或己基。
從而，在本發明之通式(I)中，R1較佳為羧基或C1-C6烷氧基羰基。在本發明之通式(I)之特定實施態樣中，R1為羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
在本發明之通式(I)中，Q為氧原子或-CH2-基。在本發明之通式(I)之特定實施態樣中，Q為氧原子。在本發明之通式(I)之其他特定實施態樣中，Q為-CH2-基。
在本發明之通式(I)中，W為氮原子或-CH=基。即，在本發明之通式(I)中，包含W之芳香環為吡啶環或苯環。在本發明之通式(I)之特定實施態樣中，W為-CH=基。在本發明之通式(I)之其他特定實施態樣中，W為氮原子。
在本發明之通式(I)中，R2為乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基。在本發明之通式(I)之特定實施態樣中，R2為乙氧基。在本發明之通式(I)之其他特定實施態樣中，R2為1-丙烯基或1-丙炔基，較佳為1-丙炔基。
在本發明之通式(I)中，Z為苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。在本發明之通式(I)之特定實施態樣中，Z為苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基，較佳為苯基或吡啶-2-基或吡啶-3-基。在本發明之通式(I)之其他特定實施態樣中，Z為噻吩-2-基或噻吩-3-基，較佳為噻吩-2-基。
在本發明之通式(I)所示之化合物中存在有
幾何異構物或旋轉異構物之情況，該等異構物亦含括於本發明之範圍中，此外，在存在有質子互變異構性之情況，該等互變異構物亦含括於本發明之範圍中。
本發明之通式(I)所示之化合物可視需要依照通常方法轉換成藥理上可容許之鹽，亦可自反應混合物中直接以鹽之形式予以分離。
本發明之通式(I)所示之化合物係藉由以酸進行處理，而轉換成藥理上可容許之酸加成鹽。作為該種鹽者，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；或乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苄酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽等。
在本發明之通式(I)所示之化合物中R1為羧基之情況，係藉由以鹼進行處理，而轉換成藥理上可容許之鹼性鹽。作為該種鹽者，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或三乙基胺鹽或胍鹽等有機胺鹽等。
在本發明之通式(I)所示之化合物中R1為藉由保護基所保護之羧基之情況，於投予至生物體內之情況(活體內(in vivo)試驗等)，可藉由在生物體內之生化學反應(例如酯酶等)而容易地進行水解，並轉換成R1為羧基之藥理活性體。
將本發明之化合物之代表性製造方法示於以下。另外，針對本發明化合物之個別的具體製造方法，係在後述實施例中進行詳細說明。
本發明之通式(I)所示之化合物可藉由合成路徑1至5中任一方法，以化合物(Ia)之形式獲得R1為羧基者，此外，以化合物(I’)之形式獲得R1為藉由保護基所保護之羧基者。
在化合物(a)中，X為羥基之情況，可藉由使化合物(a)與化合物(b)在惰性有機溶媒中，於偶氮化合物系縮合劑及膦試劑之存在下進行反應，而獲得化合物(I’)。
作為所使用之惰性有機溶媒者，只要是不會阻礙反應，且在某種程度上溶解原料物質者，則無特別限定，可列舉例如苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙腈或丙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯等酯類；或此等之任意的混合溶媒等，較佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或此等之混合溶媒。
作為所使用之偶氮化合物系縮合劑者，可列舉例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、N,N,N’,N’-四異丙基偶氮二甲醯胺(TIPA)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)或1,6-二甲基-1,5,7-六氫-1,4,6,7-四氮雜環辛四烯-2,5-二酮(DHTD)等，較佳為偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺(TMAD)。偶氮化合物系縮合劑的使用量，相對於化合物(b)1莫耳而言，通常為0.9至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
作為所使用之膦試劑者，可列舉例如三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦或三苯基膦等，較佳為三正丁基膦或三苯基膦。膦化合物的使用量，相對於化合物(b)1莫耳而言，通常為0.9至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
化合物(a)的使用量，相對於化合物(b)1莫耳而言，通常為0.8至2倍莫耳量，較佳為0.9至1.5倍莫耳量。
反應溫度係依原料、溶媒等的種類、使用量等而有所不同，通常為-20℃至100℃，較佳為-5℃至50℃。
反應時間係依反應溫度等而有所不同，通常為30分鐘至48小時，較佳為1小時至24小時。
在化合物(a)中，X為氯基、溴基、碘基、甲磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基之情況，可藉由使化合物(a)與化合物(b)在惰性有機溶媒中，於鹼之存在下進行反應，而獲得化合物(I’)。
作為所使用之惰性溶媒者，只要是不會阻礙反應，且在某種程度上溶解原料物質者，則無特別限定，可列舉例如四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；乙腈或丙腈等腈類；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；苯或甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；或此等之任意的混合溶媒等，較佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
作為所使用之鹼者，可列舉例如氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬氫化物；胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰或雙三甲基矽基胺化鋰等鹼金屬胺化物；甲氧化鈉、乙氧化鈉、第三丁氧化鈉或第三丁氧化鉀等鹼金屬烷氧化物；碳酸鈉或
碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；或三乙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶或4-二甲基胺基吡啶等胺類等，較佳為氫化鈉、碳酸鉀、三乙基胺或二異丙基乙基胺。惟，在所使用之惰性溶媒為酯類、腈類或鹵化脂肪族烴類之情況，作為鹼者，較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺。
鹼的使用量，相對於化合物(b)1莫耳而言，通常為1至5倍莫耳量，較佳為1至2.5倍莫耳量。
化合物(a)的使用量，相對於化合物(b)1莫耳而言，通常為0.5至3倍莫耳量，較佳為0.5至1.5倍莫耳量。
反應溫度係依原料、溶媒等的種類、使用量等而有所不同，通常為-80℃至100℃，較佳為0℃至80℃。
反應時間係依反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘至48小時，較佳為1小時至24小時。
在化合物(d)中，X為羥基之情況，可藉由使化合物(c)與化合物(d)在惰性有機溶媒中，於偶氮化合物系縮合劑及膦試劑之存在下進行反應，而獲得化合物(I’)。本步驟除了使用化合物(d)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)以外，按照在前述〔合成路徑1〕中化合物(a)之X為羥基之情況施行。
在化合物(d)中，X為氯基、溴基、碘基、甲磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基
氧基之情況，可藉由使化合物(c)與化合物(d)在惰性有機溶媒中，於鹼之存在下進行反應，而獲得化合物(I’)。本步驟除了使用化合物(d)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)以外，按照在前述〔合成路徑1〕中化合物(a)之X為氯基、溴基、碘基、甲磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基之情況施行。
合成路徑3-1係藉由使化合物(c)與化合物(e)在惰性有機溶媒中，於鹼之存在下進行反應而獲得化合物(f)之步驟。本步驟除了使用化合物(e)代替化合物(a)，使用化合物(c)代替化合物(b)以外，按照在前述〔合成路徑1〕中化合物(a)之X為氯基、溴基、碘基、甲磺醯基氧基、苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或三氟甲磺醯基氧基之情況施行。
合成路徑3-2可藉由使合成路徑3-1中所獲得之化合物(f)與化合物(g)在惰性溶媒中，於惰性氣體環境下，於鹼或氟化物之任一者及鈀觸媒存在下進行反應，而獲得化合物(I’)。
作為所使用之惰性溶媒者，只要是不會阻礙反應，且在某種程度上溶解原料、觸媒及鹼(或氟化物)之溶媒，則無特別限定，可列舉例如苯或甲苯等芳香族烴類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二烷等醚類；甲醇、乙醇、
丙醇或異丙醇等醇類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈等腈類；水；或此等之任意的混合溶媒等，較佳為甲苯、甲苯-乙醇-水混合溶媒或甲苯-水混合溶媒。
作為所使用之惰性氣體者，可列舉例如氮、氦或氬等。
作為所使用之鈀觸媒者，可列舉例如鈀-活性碳或鈀黑等金屬鈀類；肆(三苯基膦)鈀、氯化雙(三苯基膦)鈀、氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀或參(二亞苄基丙酮)二鈀等有機鈀錯合物；或者氯化鈀或乙酸鈀等鈀鹽類等，較佳為肆(三苯基膦)鈀或乙酸鈀。作為觸媒之鈀的使用量，相對於化合物(f)1莫耳而言，通常為0.0001至1倍莫耳量，較佳為0.005至0.3倍莫耳量。
在使用參(二亞苄基丙酮)二鈀、氯化鈀或乙酸鈀作為觸媒之情況，較佳係與有機膦化合物共存。作為所使用之有機膦化合物者，可列舉例如三正丁基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、丁基二-1-金剛烷基膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二第三丁基膦基)二茂鐵等，較佳為三環己基膦、丁基二-1-金剛烷基膦、三苯基膦或2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯。有機膦化合物的使用量，相對於鈀1莫耳而言，通常為1至5倍莫耳量，較佳為1.5至2.5倍莫耳量。
作為所使用之鹼或氟化物者，可列舉例如乙酸鈉或乙
酸鉀等鹼金屬乙酸鹽；碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鈉或磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化四甲基銨、氫氧化四乙基銨或氫氧化四丁基銨等四級銨氫氧化物；或者氟化銫、氟化四甲基銨、氟化四乙基銨或氟化四丁基銨等氟化物等，較佳為碳酸鈉或磷酸三鉀。鹼或氟化物的使用量，相對於化合物(f)1莫耳而言，通常為1至10倍莫耳量，較佳為1.5至5倍莫耳量。
化合物(g)的使用量，相對於化合物(f)1莫耳而言，通常為1至3倍莫耳量，較佳為1至2倍莫耳量。
反應溫度係依原料、溶媒等的種類、使用量等而有所不同，通常為0℃至200℃，較佳為50℃至150℃。
反應時間係依反應溫度等而有所不同，通常為10分鐘至120小時，較佳為1小時至48小時。
可藉由使化合物(h)與化合物(i)在惰性有機溶媒中，於鹼之存在下或非存在下(較佳為存在下)進行反應，而獲得化合物(I’)。
作為所使用之惰性有機溶媒者，只要是不會阻礙反應，且在某種程度上溶解原料物質者，則無特別限定，可列舉例如苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化脂肪族烴類；1,4-二烷、四氫呋喃、二乙基醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲
醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；乙腈或丙腈等腈類；或此等之任意的混合溶媒等，較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或此等之混合溶媒。
作為所使用之鹼者，可列舉例如三乙基胺或二異丙基乙基胺等有機鹼；或者碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等無機鹼等，較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺。鹼的使用量，相對於化合物(i)1莫耳而言，通常為0.9至20倍莫耳量，較佳為1至10倍莫耳量。
化合物(h)的使用量，相對於化合物(i)1莫耳而言，通常為0.7至5倍莫耳量，較佳為0.8至1.5倍莫耳量。
反應溫度係依原料、溶媒等的種類、使用量等而有所不同，通常為-20℃至100℃，較佳為-5℃至50℃。
反應時間係依反應溫度等而有所不同，通常為1分鐘至36小時，較佳為1小時至18小時。
可藉由將化合物(I’)施以利用酸處理或鹼水解等之適當的去保護，而獲得R1為羧基之通式(I)所示之化合物。舉例而言，在化合物(I’)中，R1’為第三丁基之情況，可藉由利用鹽酸、三氟乙酸等酸處理之去保護，而獲得R1為羧基之通式(I)所示之化合物。同樣地，在化合物(I’)中，R1’為甲基、乙基等之情況，可藉由將化合物(I’)施以利用鹼水解等之去保護，而獲得R1為羧基
之通式(I)所示之化合物。
取代基R2係可最初便預先導入所期望的取代基，此外，亦可在藉由上述方法製造基本骨架後，使用氧化、還原、烷基化、酯化、醯胺化、脫水反應、去保護反應、水解、偶合反應、環化反應及/或將該等反應進行組合而成之泛用的合成方法，而導入所期望的取代基。
本發明化合物之起始化合物可為市售者，或藉由熟習該領域之技術者所公知的製造方法予以製造。針對本發明化合物之起始化合物及中間體化合物之製造方法，係在後述參考例中進行詳細說明。
在各反應中所生成之目標化合物可依照通常方法自反應混合物中獲得。舉例而言，可藉由適當地中和反應混合物，此外，在存在有不溶物之情況，藉由過濾予以去除後，加入不會與水混合之乙酸乙酯等有機溶媒，水洗後，將包含目標化合物之有機層予以分離，以無水硫酸鎂或無水硫酸鈉等乾燥劑乾燥後，餾去溶媒而獲得。
若有必要，所獲得之目標化合物係可適當地組合通常方法，例如再結晶；再沉澱；或通常有機化合物之分離精製所慣用之方法(例如使用矽膠、氧化鋁等載體之吸附管柱層析法；離子交換層析法；或者利用矽膠或烷基化矽膠之順相/逆相管柱層析法(較適宜為高速液體層析))，予以分離、精製。
本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽可以水合物或溶媒合物之形式存在。
在使用本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽作為醫藥之情況，可以化合物本身(維持原末之狀態)，或者亦可以與適宜的藥理學上可容許之賦形劑、稀釋劑等進行混合而製造之錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、經皮吸收劑、栓劑、軟膏劑、洗劑(lotion)、氣膠劑(aerosol)、粉末吸入劑或注射劑等製劑之形態，經口、或非經口(靜脈內投予、肌肉內投予、腹腔內投予、經皮投予、經鼻投予、經呼吸道投予、經肺投予、皮內投予或皮下投予等)進行投予。
此等製劑係使用賦形劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑或稀釋劑等添加劑，以週知的方法進行製造。
賦形劑可列舉例如有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑可列舉例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；右旋糖酐(dextran)；或普魯蘭多醣(pullulan)等。無機系賦形劑可列舉例如輕質無水矽酸；或硫酸鈣等硫酸鹽等。
潤滑劑可列舉例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體氧化矽；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；二醇；富馬酸；苄酸鈉；D,L-白胺酸；月桂基硫酸鈉；無水矽酸或矽酸水
合物等矽酸類；或上述賦形劑中之澱粉衍生物等。
黏合劑可列舉例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(macrogol)或上述賦形劑中所示之化合物等。
崩解劑可列舉例如低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內部交聯羧甲基纖維素鈣等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉等經化學修飾之澱粉或纖維素衍生物等。
乳化劑可列舉例如膨潤土或矽酸鎂鋁(Veegum)等膠體性黏土；月桂基硫酸鈉等陰離子界面活性劑；苯扎氯銨(benzalkonium chloride)等陽離子界面活性劑；或者聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑等。
安定劑可列舉例如對羥基苄酸甲酯或對羥基苄酸丙酯等對羥基苄酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚或甲酚等酚類；乙汞硫柳酸鈉(thimerosal)；無水乙酸；或山梨酸等。
矯味矯臭劑可列舉例如糖精鈉或阿斯巴甜(Aspartame)等甜味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷醇、檸檬萃取物或柑橘萃取物等香料等。
稀釋劑係通常使用作為稀釋劑之化合物，可列舉例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、羥丙基纖維素、微晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或此等之混合物等。
除此之外，可視投予形態，使用適當的添加劑。舉例而言，在將本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽為了經鼻投予或經呼吸道投予用而作成氣膠劑之情況，可使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等氟氯碳化物(CFC)類、或二氧化碳等作為噴射劑。
本發明之通式(I)所示之化合物或其藥理上可容許之鹽的投予量能夠依患者的症狀、年齡、體重等條件而改變，對於成人可視症狀每1日進行投予1至6次，在經口投予之情況，各自每1次投予下限0.001mg/Kg(較佳為0.01mg/Kg)、上限20mg/Kg(較佳為10mg/Kg)，在非經口投予之情況，各自每1次投予下限0.0001mg/Kg(較佳為0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(較佳為5mg/Kg)。
以下列示實施例、參考例、試驗例及製劑例以進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並不受此限。
在以與參考例3同樣的方法所獲得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)之四氫呋喃4.0mL溶液中，加入參考例1中所獲得之{3-〔(吡啶-2-
基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸甲酯269mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺276mg(1.60mmol)，於室溫攪拌16小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以無色飴狀物之形式獲得標題化合物367mg。(產率85%)
質譜(ESI+，m/z)：541(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.69(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.87(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.57-7.56(m,1H),7.47(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.44-7.33(m,5H),7.17-7.11(m,3H),6.79-6.76(m,2H),6.73-6.72(m,1H),4.53(s,2H),4.52(s,2H),4.51(s,2H),3.80(s,3H),2.08(s,3H)。
在實施例1中所獲得之(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯氧基)乙酸甲酯364mg(0.672mmol)之甲醇2.0mL及四氫呋喃2.0mL的混合溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水
溶液1.0mL(1.0mmol)，於室溫攪拌13小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，接著以1mol/L的鹽酸調整至pH 3.0後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；二氯甲烷：甲醇=20：1→10：1(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以微白黃色泡狀物之形式獲得標題化合物326mg。(產率92%)
質譜(ESI+，m/z)：527(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：13.02(brs,0.8H),8.74(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.07(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.96(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.68(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.15-7.11(m,1H),6.76-6.69(m,3H),4.55(s,2H),4.48(s,2H),4.44(s,2H),2.07(s,3H)。
在以與參考例4同樣的方法所獲得之3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇183mg(0.800mmol)之四氫呋喃4.0mL溶液中，加入參考例1中所獲得之{3-〔(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸甲酯269mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二
甲醯胺276mg(1.60mmol)，於室溫攪拌14小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=7：3→2：3(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以無色飴狀物之形式獲得標題化合物397mg。(產率93%)
質譜(ESI+，m/z)：547(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.68(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.8,1.1,1.0Hz,1H),7.86(ddd,J=7.8,7.7,1.7Hz,1H),7.46(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),7.42-7.39(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.17-7.09(m,4H),7.06-7.05(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.79-6.72(m,3H),4.53(s,2H),4.52(s,2H),4.51(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.80(s,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
在實施例3中所獲得之3-〔(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸甲酯394mg(0.720mmol)之甲醇3.0mL及四氫呋喃2.0mL的混合溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液1.0mL(1.0mmol)，於室溫攪拌6小時。反應結束後，將反應溶
液進行減壓濃縮。在殘渣中加入水，接著以1mol/L的鹽酸調整至pH 2.9後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮，藉此以白色泡狀物之形式獲得標題化合物374mg。(產率98%)
質譜(ESI+，m/z)：533(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：13.06(brs,0.7H),8.74(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.07(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.96(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.68(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.52-7.49(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.19-7.10(m,5H),6.92-6.90(m,1H),6.76-6.70(m,3H),4.55(s,2H),4.47(s,2H),4.44(s,2H),4.09(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
在參考例2中所獲得之3-{3-〔(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯基}丙酸甲酯268mg(0.800mmol)之四氫呋喃4.0mL溶液中，加入以與參考例3同樣的方法所獲得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲醯胺276mg(1.60mmol)，於室溫攪拌2小時。反應結束後，在反應溶液中加入水，以乙酸乙酯進
行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=3：1→2：3(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以無色油狀物之形式獲得標題化合物420mg。(產率98%)
質譜(CI，m/z)：539(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.69(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.87(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.58-7.57(m,1H),7.49-7.32(m,6H),7.18-7.12(m,3H),7.05-6.92(m,3H),4.52(s,2H),4.51(s,2H),3.67(s,3H),2.82(t,J=7.9Hz,2H),2.52(t,J=7.9Hz,2H),2.08(s,3H)。
在實施例5中所獲得之3-(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯基)丙酸甲酯415mg(0.770mmol)之甲醇3.5mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.5mL(3.5mmol)，於室溫攪拌17小時。反應結束後，在反應溶液中添加水，接著以1mol/L的鹽酸調整至pH 2.9後，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析
(溶出溶媒；乙酸乙酯：甲醇=1：0→99：1(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以無色飴狀物之形式獲得標題化合物347mg。(產率86%)
質譜(CI，m/z)：525(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.18(brs,0.4H),8.74(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),8.07(ddd,J=7.8,7.7,1.7Hz,1H),7.97(ddd,J=7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.68(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.44-7.35(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.13-7.03(m,2H),6.95-6.89(m,2H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),2.67(t,J=7.7Hz,2H),2.40(t,J=7.7Hz,2H),2.07(s,3H)。
實施例中所使用之化合物係依以下之方式進行合成。
在吡啶-2-磺酸955mg(6.00mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶95.3mg(0.780mmol)之吡啶9.0mL溶液中，加入三氟甲磺酸酐965μL(5.88mmol)，於30℃攪拌2小時。接著，加入2-(3-胺基甲基苯氧基)乙酸甲酯鹽酸鹽(Enamine公司製)1.32g(5.70mmol)，於30℃攪拌7小時後，進一步於室溫攪拌15小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮，在殘渣中加入水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾
燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=1：1→1：3(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以微黃色油狀物之形式獲得標題化合物1.60g。(產率83%)。
質譜(ESI+，m/z)：337(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.69(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H,),7.99(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.90(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.49(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),7.19(dd,J=8.0,7.9Hz,1H),6.89-6.87(m,1H),6.83-6.82(m,1H),6.80-6.77(m,1H),5.26(t,J=6.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.24(d,J=6.2Hz,2H),3.82(s,3H)。
在吡啶-2-磺酸1.00g(6.28mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶100mg(0.819mmol)之吡啶10.0mL溶液中，加入三氟甲磺酸酐1.00mL(6.10mmol)，於30℃攪拌2小時。接著，加入3-(3-胺基甲基苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(參照國際公開第99/19300號小冊子)1.38g(6.01mmol)，於30℃攪拌6小時後，進一步於室溫攪拌16.5小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮，在殘渣中加入水並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯
=3：2→2：3(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以無色油狀物之形式獲得標題化合物870mg。(產率43%)。
質譜(CI，m/z)：335(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.68(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.99(ddd,J=7.7,1.1,1.0Hz,1H),7.89(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.48(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.10-7.07(m,3H),5.27(t,J=6.2Hz,1H),4.23(d,J=6.2Hz,2H),3.68(s,3H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.59(t,J=7.8Hz,2H)。
將3’-溴聯苯-4-基甲醛1.04g(3.98mmol)之甲苯10mL溶液進行減壓脫氣後，進行氬氣置換。接著，加入肆三苯基膦鈀231mg(0.200mmol)及三丁基(1-丙炔基)錫1.46mL(4.80mmol)，於氬氣環境下，於110℃攪拌7小時。反應結束後，在反應溶液加入0.8mol/L的氟化鉀水溶液60mL，以甲苯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=1：0→4：1(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓
濃縮，藉此以淡黃色固體之形式獲得標題化合物660mg。(產率75%)
質譜(CI，m/z)：221(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68-7.67(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.45-7.37(m,2H),2.08(s,3H)。
在以與參考例3-(a)同樣的方法所獲得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛723mg(3.28mmol)之乙醇8.8mL溶液中，於室溫下加入硼氫化鈉62.2mg(1.64mmol)，於相同溫度攪拌1小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮。在殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以微黃白色固體之形式獲得標題化合物588mg。(產率81%)
質譜(EI，m/z)：222(M+)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.63-7.62(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,2H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.68(t,J=6.0Hz,1H)。
在3-溴苯乙醚1.21g(6.02mmol)中加入甲苯15mL、乙醇15mL及2mol/L的碳酸鈉水溶液4.5mL(9.0mmol)，減壓脫氣後，進行氬氣置換。接著，加入4-(羥基甲基)苯基硼酸1.37g(9.02mmol)及肆三苯基膦鈀347mg(0.300mmol)，於氬氣環境下，於100℃攪拌4小時。反應結束後，將反應溶液進行減壓濃縮，在殘渣中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣施以矽膠管柱層析(溶出溶媒；正己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3(體積/體積))，並將包含目標物之劃分進行減壓濃縮，藉此以淡黃色油狀物之形式獲得標題化合物1.23g。(產率90%)
質譜(CI，m/z)：229(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.61-7.56(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.34(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,),7.18-7.11(m,2H),6.91-6.87(m,1H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.67(t,J=5.9Hz,1H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
EP2受體結合作用之測定係按照Abramovitz等人之方法(Biochimica et Biophysica Acta,1483,285(2000))施行。在懸浮有表現人類EP2受體之HEK293細胞的膜劃分
(ES-562-M，Euroscreen公司製)10μg之緩衝液(10mM MES-KOH(pH 6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)中，加入已溶解於二甲基亞碸(最終濃度1.0(體積/體積)%)中之被驗化合物及〔3H〕前列腺素E2(NET-428，PerkinElmer公司製)(最終濃度10nM)，於30℃恆溫培養60分鐘。使用細胞收集器(M30R，Brandel公司製)，將膜劃分回收於玻璃纖維濾紙(GF/B，Whatman公司製)，以緩衝液(10mM MES-KOH(pH 6.0)、10mM MgCl2)洗淨後，以液體閃爍分析器(2000CA，Packard公司製)測定放射活性。將取代結合至受體之〔3H〕前列腺素E2的50%所需之被驗化合物的濃度(IC50值)使用EXSAS(版本7.1.6，Arm Systex公司製)予以算出，由以下之式求出抑制常數(Ki值)。
Ki=IC50/(1+(〔3H〕前列腺素E2濃度/Kd))
另外，解離常數(Kd值)係藉由Scatchard分析予以算出。
將試驗結果示於表1。另外，表中所記載之化合物A係國際公開第99/19300號小冊子之實施例14e之化合物{3-〔(4-第三丁基苄基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸鈉鹽(CP-533,536)，其係具有EP2促效作用之對照化合物。
在本試驗中，本發明之化合物與對照化合物(化合物A)相比，顯示出優異的EP2受體結合作用。
抑制肺纖維母細胞增殖之作用之測定係修改Huang等人之方法(American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology,39,482(2008))並實施。將源自人類胎兒之肺纖維母細胞(IMR90，取自American Type Culture Collection)以含有10%FBS之DMEM培養基進行培養，以1×104個/孔逐一接種於96孔盤。以二氧化碳培養器培養約8小時後，更換成不含FBS之DMEM培養基並培養一晚。翌日，更換成新的不含FBS之DMEM培養基，加入已溶解於二甲基亞碸(最終濃度0.1%)中之被驗化合物及FGF(最終濃度10ng/mL，和光純藥製)並靜置於二氧化碳培養器中。22小時後，添加BrdU標識溶液(Roche公司製)，進一步培養2小時。培養結束後，使用Cell Proliferation
ELISA BrdU(Colorimetric)(Roche公司製)，測定BrdU攝入量。藉由被驗化合物濃度及BrdU攝入量之非線性回歸，將抑制50%BrdU攝入所需之被驗化合物的濃度(IC50值)使用EXSAS(版本8.0.0，Arm Systex公司製)予以算出。
將試驗結果示於表2。
在本試驗中，本發明之化合物與對照化合物(化合物A)相比，顯示出優異的抑制肺纖維母細胞增殖之作用。
本發明之通式(I)所示之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽係藉由具有EP2促效作用及優異的抑制肺纖維母細胞增殖之作用，而有用於作為醫藥，尤其有用於作為間質性肺炎/肺纖維症之治療藥及/或預防藥。
Claims (7)
- 一種通式(I)所示之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽：
- 如申請專利範圍第1項所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1表示羧基或C1-C6烷氧基羰基。
- 如申請專利範圍第1項所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1表示羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
- 如申請專利範圍第1項所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，R1表示羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基，Q表示氧原子或-CH2-基， W表示-CH=基，R2表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基，Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
- 如申請專利範圍第1項所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽，其中，取代苯基化合物為：(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯氧基)乙酸甲酯、(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯氧基)乙酸、{3-〔(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸甲酯、{3-〔(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基〕苯氧基}乙酸、3-(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯基)丙酸甲酯、或3-(3-{〔3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基〕(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}苯基)丙酸。
- 一種醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第1至5項中任一項所述之取代苯基化合物或其藥理上可容許之鹽作為有效成分。
- 如申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物，其係用於間質性肺炎及/或肺纖維症之預防或治療。
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