TW201617077A - 用以治療及／或預防呼吸器官疾病之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種含有通式(I)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物： □ (式中，R1、W、R2及Z係如專利申請範圍及說明書所定義)。 本發明之醫藥組成物係具有優異的消炎作用，且對於氣喘可作為治療藥及/或預防藥。

Description

用以治療及/或預防呼吸器官疾病之醫藥組成物
本發明係關於含有新穎取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分之用於呼吸器官疾病的治療及/或預防之醫藥組成物。
氣喘之病狀基礎為具有慢性氣道炎症(嗜酸球性或嗜中性球性)、氣流受限、氣道過敏性之亢進，且為引起發作性之呼吸困難、喘息、咳嗽等呼吸器官症狀之症候群。與氣喘病狀關聯之因子係過敏反應、細菌．病毒感染等多岐存在，參與的方式亦呈現多樣。氣喘係由於氣道的慢性炎症而使氣道的過敏性呈現亢進，以對氣道施加刺激造成發作性氣道狹窄且陷入呼吸困難。重症急性發作時由於呼吸器官症狀激烈地表現亦有致死(氣喘死)的情形。
氣喘的治療藥，作為長期管理藥係使用類固醇類藥物、茶鹼類藥物、抗白三烯素(leukotriene)藥物、IgE抗體等消炎藥，或者，以長效作用型β 2致效劑為主；作為發作治療藥係主要使用短效作用型β 2致效劑、抗膽鹼劑 (anticholinergics)等支氣管擴張藥。對於輕度至中等程度的氣喘，發作的調控亦具有複數種可能的有效治療藥，且治療方法亦大致上確立。惟，以嗜中性球性炎症為主之難治性重症氣喘，因藉由高用量的吸入類固醇類藥物或長期管理藥之調控效果不佳，不存在有效的治療藥(參照非專利文獻1至3)。如此難治性氣喘患者係相當於成人氣喘患者的5至10%，因而期望副作用少之有效治療藥的開發。
另一方面，前列腺素(prostaglandin)E2(以下，簡稱為PGE2)係作為花生四烯酸級聯反應(arachidonic acid cascade)中之代謝產物具有廣泛之生理活性，對EP1、EP2、EP3及EP4等4個受體作為致效劑(agonist)而作用。PGE2已被報告參與多數之炎症反應，一方面具有血管透過性亢進作用、各種炎症性介質之釋出、炎症性細胞．免疫細胞誘導、血管新生作用等之發炎作用，另一方面經由EP2及/或EP4受體而顯示消炎作用(參照非專利文獻4)。
至此，已揭示具有EP2致效劑作用之前列腺素系的磺醯胺化合物係有用於包含氣喘之呼吸器官疾病的預防及/或治療上(參照專利文獻1)。又，亦已知具有EP2致效劑作用之非前列腺素系化合物，其中作為於專利文獻2至9中所記載的化合物之醫藥用途而列舉之數種疾病中亦包含氣喘。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開2006/043655號公報
[專利文獻2]國際公開2009/113600號公報
[專利文獻3]國際公開2011/030864號公報
[專利文獻4]國際公開2011/030865號公報
[專利文獻5]國際公開2011/030868號公報
[專利文獻6]國際公開2011/030871號公報
[專利文獻7]國際公開2011/030872號公報
[專利文獻8]國際公開2011/030873號公報
[專利文獻9]國際公開2011/078303號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Thorax, 60, 529(2005)
[非專利文獻2]Journal of Investigational Allergology and Clinical Immunology, 19, 340 (2009)
[非專利文獻3]Current Opinion in Pharmacology, 10, 266 (2010)
[非專利文獻4]British Journal of Pharmacology, 122, 149 (1997)
惟，於上述任一先前技術文獻中，完全未記載關於本發明化合物之具有於特定部位經特定取代基取代之聯芳基作為部分結構之磺醯胺化合物之實施例。
本發明人等係以提供有用於氣喘的治療及/或預防之 醫藥組成物作為目的而進行深入研究。該結果為發現於具有聯芳基之磺醯胺化合物的末端芳基之特定部位，經導入特定長度之特定取代基的化合物，由於除了EP2致效劑作用以外具有炎症性細胞激素產生抑制作用及肺嗜中性球浸潤抑制作用等優異之消炎作用，特別是有用於作為氣喘之治療藥及/或預防藥而完成本發明。
本發明係提供具有EP2致效劑作用及優異之消炎作用，且可用為氣喘之治療藥及/或預防藥之含有取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分的醫藥組成物。
本發明係提供：
(1)一種醫藥組成物，其係含有通式(1)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽用以氣喘之治療及/或預防。
(式中，R1表示可經保護之羧基；W表示氮原子或-CH=之基；R2表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基；Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2- 基或噻吩-3-基)。
(2)如(1)所述之醫藥組成物，其中，通式(1)中之R1表示羧基或C1至C6烷氧羰基。
(3)如(1)所述之醫藥組成物，其中，通式(1)中之R1表示羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
(4)如(1)所述之醫藥組成物，其中，通式(1)中之R1表示羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基；W表示氮原子或-CH=；R2表示1-丙烯基或1-丙炔基；Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
(5)如(1)所述之醫藥組成物，其中，通式(1)所示之取代聯芳基化合物係(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、 (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、 (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、或(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
通式(I)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽係由於具有EP2致效劑作用，與炎症性細胞激素產生抑制作用及肺嗜中性球浸潤抑制作用等優異的消炎作用而對氣喘有效。特別是，該等化合物係由於其優異的消炎作用而對嗜中性球性炎症參與之氣喘有效。據此，含有本發明之通式(I)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物係可用為氣喘之治療藥及/或預防藥。特別是，由於藉由高用量之吸入類固醇類藥物或長期管理藥之調控不佳而不存在有效的治療藥，故本發明之醫藥組成物係被期待作為嗜中性球性炎症參與之氣喘(例如，難治性重症氣喘)的治療藥及/或預防藥。
前述通式(I)所示之取代聯芳基化合物中較 佳之各取代基型態如下所示。
通式(I)之R1表示可經保護之羧基係意指羧基或經保護基保護之羧基，作為如此之保護基係可例示酯型保護基。作為酯型保護基之部分構造之例可列舉：如甲基、乙基、丙基、異丙基、1-乙基丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、3,3-二甲基丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或十二烷基之C1至C12烷基；如苯甲基、苯乙基、苯丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、苯基十一烷基或苯基十二烷基之C7至C18芳烷基；乙醯氧基甲基、1-乙醯氧基乙基、1-乙醯氧基丙基、1-乙醯氧基丁基、丙醯氧基甲基、1-丙醯氧基乙基、丁醯氧基甲基、1-丁醯氧基乙基、三甲基乙醯氧基甲基、1-三甲基乙醯氧基、1-三甲基乙醯氧基丙基或1-三甲基乙醯氧基丁基之經C2至C5烷醯氧基取代之C1至C4烷基；如甲氧基羰氧基甲基、1-甲氧基羰氧基乙基、乙氧基羰氧基甲基、1-乙氧基羰氧基乙基、丙氧基羰氧基甲基、1-丙氧基羰氧基乙基、異丙氧基羰氧基甲基、1-異丙氧基羰氧基乙基、丁氧基羰氧基甲基、1-丁氧基羰氧基乙基、第三丁氧基羰氧基甲基或第三丁氧基羰氧基乙基之經(C1至C4烷氧基)羰氧基取代之C1至C4烷基；如N,N-二甲胺基羰基甲基或N,N-二乙胺基羰基甲基之N,N-二烷基胺基羰基烷基；2-(N,N-二甲胺基)乙 基或2-(N,N-二乙胺基)乙基之2-(N,N-二烷基胺基)乙基；2-(嗎啉-4-基)乙基、2-哌啶乙基或2-(4-甲基哌啶)乙基之含有經選自N、O及S中之1或2個雜原子之5員或6員的雜飽和單環取代之C1至C4烷基；或(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基等可在體內容易地經去保護而變換為羧基之基；較基為C1至C12烷基、C7至C18芳烷基、經C2至C5烷醯氧基取代之C1至C2烷基、經(C1至C4烷氧基)羰氧基取代之C1至C2烷基、N,N-二甲胺基羰基甲基、2-(嗎啉-4-基)乙基、(5-甲基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基或(5-苯基-2-酮基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基、更佳為C1至C6烷基、特佳為乙基、異丙基或己基。
因此，本發明通式(I)中，R1較佳為羧基或C1至C6烷氧基羰基。本發明通式(I)之特定實施態樣中R1係羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
本發明通式(I)中，W係氮原子或-CH=之基。亦即，本發明通式(I)中，含有W之芳香環係吡啶環或苯環。本發明通式(I)之特定實施態樣中W係-CH=之基。本發明通式(I)之其他的特定實施態樣中W係氮原子。
本發明通式(I)中R2係乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基。本發明通式(I)之特定實施態樣中R2係乙氧基。本發明通式(I)之其他的特定實施態樣中R2係1-丙烯基或1-丙炔基。
本發明通式(I)中Z係苯基、3-氟苯基、吡啶 -2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。本發明通式(I)之特定實施態樣中Z係苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。較佳為苯基、吡啶-2-基或吡啶-3-基。本發明通式(I)之其他的特定實施態樣中Z係噻吩-2-基或噻吩-3-基。較佳為噻吩-2-基。
本發明通式(I)所示之化合物中存在幾何異構物或旋轉異構物時，該等異構物亦包含於本發明範圍中，又存在質子互變異構形時，該等異構物亦包含於本發明範圍中。
本發明通式(I)所示之化合物係根據所需可以常法轉換為藥理上容許之鹽，亦可由反應混合物直接分離鹽。
本發明之通式(I)所示之化合物係藉由酸處理而轉換成藥理上容許之酸加成鹽。作為如此之鹽，可列舉例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；或乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等有機酸鹽等。
本發明通式(I)所示之化合物中R1為羧基時，藉由鹼處理而轉換成藥理上容許之鹼性鹽。作為如此之鹽係可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；或三乙胺鹽或者胍鹽等有機胺鹽等。
本發明通式(I)所示之化合物中R1為經保護基保護之羧基時，於體內投藥時(活體(in vivo)試驗等)，藉由體內之生化反應(例如酯酶等)可容易地水解而使R1轉換成羧基之藥理活性體。
本發明化合物之代表製造方法如下所示。又，對於本發明化合物之各個具體製造方法係以後述之實施例進行詳細說明。
[式中，R2、W及Z表示與前述同意義，R1'表示羧基之保護基，R3表示第三丁氧基羰基或氫原子，X表示羥基、氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基；X’表示氯基、溴基或碘基。]
本發明通式(I)所示之化合物係藉由合成路徑1至5中任一種方法，R1為羧基時可得到R3為氫原子之 化合物(Ia)，或R1為經保護基保護之羧基時可得到R3為氫原子之化合物(I’)。
[合成路徑1]
化合物(a)中X為羥基時，藉由化合物(a)與化合物(b)在惰性有機溶劑中，於偶氮化合物系縮合劑之膦試劑存在下進行反應，而可獲得化合物(I’)。
作為使用之惰性有機溶劑，只要不抑制反應，可一定程度溶解原料物質者則無特別之限定，例如可舉如：苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷或者1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或者N-甲基吡咯烷酮等醯胺類；乙腈或者丙腈等腈類；乙酸甲酯、乙酸乙酯或者乙酸異丙酯等酯類；或該等任意之混合溶劑等，較佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或其等之混合溶劑。
作為使用之偶氮化合物系縮合劑，列舉例如：二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)、二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD)、N,N,N’,N’-四異丙基偶氮二羧醯胺(TIPA)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺(TMAD)或1,6-二甲基-1,5,7-六氫-1,4,6,7-四氮雜辛環(tetrazocine)-2,5-二酮(DHTD)等，較佳為偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺(TMAD)。偶氮化合物系縮合劑之使用量，相對於化合物(b)1莫耳，一般為0.9至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
作為使用之膦試劑，列舉例如：三甲基膦、三乙基膦、三正丁基膦或三苯基膦等，較佳為三正丁基膦或三苯基膦。膦試劑之使用量，相對於化合物(b)1莫耳，一般為0.9至10倍莫耳量，較佳為1至5倍莫耳量。
化合物(a)之使用量，相對於化合物(b)1莫耳，一般為0.8至2倍莫耳量，較佳為0.9至1.5倍莫耳量。
反應溫度係根據原料、溶劑等之種類、使用量而有不同，一般為-20℃至100℃，較佳為-5℃至50℃。
反應時間係根據反應溫度而有不同，通常為30分鐘至48小時，較佳為1小時至24小時。
化合物(a)中，X為氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基時，藉由化合物(a)與化合物(b)，在惰性有機溶劑中，於鹼存在下進行反應，而可獲得化合物(I’)。
作為使用之惰性溶劑，只要不抑制反應、可一定程度溶解原料物質者則無特別之限定，列舉舉如：四氫呋喃、1,4-二噁烷或者1,2-二甲氧基乙烷等醚類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化脂族烴類；乙腈或者丙腈等腈類；甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯或者乙酸乙酯等酯類；苯或者甲苯等芳族烴類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或者N-甲基吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；或該等任意之混合溶劑等，較佳為四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。
作為使用之鹼，可列舉如：氫化鈉或氫化鉀等鹼金屬 氫化物；胺化鋰、胺化鈉、二異丙基胺化鋰或雙三甲基矽胺化鋰等鹼金屬胺化物；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀等鹼金屬烷醇鹽；碳酸鈉或碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽；或者三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶4-二甲胺基吡啶等胺類等，較佳為氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺或二異丙基乙胺。惟，使用之惰性有機溶劑係酯類、腈類或鹵化脂族烴類時，作為鹼，較佳為三乙胺或二異丙基乙胺。
鹼之使用量，相對於化合物(b)1莫耳，一般為1至5倍莫耳量，較佳為1至2.5倍莫耳量。
化合物(a)之使用量，相對於化合物(b)1莫耳，一般為0.5至3倍莫耳量，較佳為0.5至1.5倍莫耳量。
反應溫度係根據原料、溶劑等之種類、使用量而有不同，一般為-80℃至100℃，較佳為0℃至80℃。
反應時間係根據反應溫度而有不同，通常為10分鐘至48小時，較佳為1小時至24小時。
[合成路徑2]
化合物(d)中X為羥基時，藉由化合物(c)與化合物(d)在惰性有機溶劑中，於偶氮化合物系縮合劑之膦試劑存在下進行反應，而可獲得化合物(I’)。本步驟除了使用化合物(d)替代化合物(a)，使用化合物(c)替代化合物(b)以外，係依據前述[合成路徑1]中化合物(a)之X為羥基的情形而進行。
化合物(d)中，在X為氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基時，藉由化合物(c)與化合物(d)，在惰性有機溶劑中、鹼存在下進行反應，而可獲得化合物(I’)。本步驟，除使用化合物(d)替代化合物(a)、並使用化合物(c)替代化合物(b)以外，係根據前述[合成路徑1]中化合物(a)之X為氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基之情形而進行。
[合成路徑3]
合成路徑3-1，係藉由化合物(c)與化合物(e)，在惰性有機溶劑中，於鹼存在下反應獲得化合物(f)之步驟。本步驟，除使用化合物(e)替代化合物(a)、並使用化合物(c)替代化合物(b)以外，係根據前述〔合成路徑1〕中化合物(a)之X為氯基、溴基、碘基、甲烷磺醯氧基、苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基或三氟甲烷磺醯氧基之情形而進行。
合成路徑3-2，係藉由合成路徑3-1中獲得之化合物(f)及化合物(g)，在惰性有機溶劑中、惰性氣體氛圍下，在鹼或氟化物之任一者與鈀催化劑存在下進行反應，而可獲得化合物(I’)。
作為使用之惰性溶劑，只要不抑制反應、可一定程度溶解原料物質、催化劑及鹼(或氟化物)者則無特別之限定，列舉舉如：苯或甲苯等芳族經類；四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、丙醇或異 丙醇等醇類；乙酸甲酯或乙酸乙酯等酯類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙腈等腈類；水；或該等任意之混合溶劑等，較佳為甲苯、甲苯-乙醇-水之混合溶劑或甲苯-水之混合溶劑。
作為使用之惰性氣體，列舉如：氮氣、氦氣或氬氣等。
作為使用之鈀催化劑，列舉如：鈀-活性碳或鈀黑等金屬鈀類；四(三苯基膦)鈀、氯化雙(三苯基膦)鈀、氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀或三(二苯亞甲基丙酮)二鈀等有機鈀配位化合物；或氯化鈀或乙酸鈀等鈀鹽類等，較佳為四(三苯基膦)鈀或乙酸鈀。作為催化劑之鈀的使用量，相對於化合物(f)1莫耳，一般為0.0001至1倍莫耳量，較佳為0.005至0.3倍莫耳量更佳。
作為催化劑使用三(二苯亞甲基丙酮)二鈀、氯化鈀或乙酸鈀時，較佳為與有機膦化合物共存。作為使用之有機膦化合物，列舉舉如：三正丁基膦、三第三丁基膦、三環己基膦、丁基二-1-金剛烷基膦、三苯基膦、三(鄰甲苯基)膦、2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵或1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二第三丁基膦基)二茂鐵等，較佳為三環己基膦、丁基二-1-金剛烷基膦、三苯基膦或2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯。有機膦化合物的使用量，相對於鈀1莫耳，一般為1至5倍莫耳量，較佳為1.5至2.5倍莫耳量。
作為使用之鹼或氟化物，列舉例如：乙酸鈉或乙酸鉀 等鹼金屬乙酸鹽；碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫等鹼金屬碳酸鹽；磷酸三鈉或磷酸三鉀等鹼金屬磷酸鹽；氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物；氫氧化四甲銨、氫氧化四乙銨或氫氧化四丁銨等四級銨氫氧化物；或氟化銫、氟化四甲銨、氟化四乙銨或氟化四丁銨等氟化物等，較佳為碳酸鈉或磷酸三鉀。鹼或氟化物的使用量，相對於化合物(f)1莫耳，一般為1至10倍莫耳量為佳，較佳為1.5至5倍莫耳量。
化合物(g)之使用量，相對於化合物(f)1莫耳，一般為1至3倍莫耳量，較佳為1至2倍莫耳量。
反應溫度係根據原料、溶劑等之種類、使用量而有不同，一般為0℃至200℃，較佳為50℃至150℃。
反應時間係根據反應溫度而有不同，通常為10分鐘至120小時，較佳為1小時至48小時。
[合成路徑4]
藉由化合物(h)與化合物(i)，在惰性有機溶劑中、鹼存在下或不存在下(較佳為存在下)進行反應，而可獲得化合物(I’)。
作為使用之惰性有機溶劑，只要不抑制反應、可一定程度溶解原料物質者則無特別之限定，列舉例如：苯、甲苯或二甲苯等芳族烴類；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化脂族烴類；1,4-二噁烷、四氫呋喃、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙 醯胺或者N-甲基吡咯烷酮等醯胺類；乙腈或丙腈等腈類；或該等任意之混合溶劑等，較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、乙腈或此等之混合溶劑。
作為使用之鹼，列舉例如：三乙胺或二異丙基乙胺等有機鹼；或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等無機鹼等，較佳為三乙胺或二異丙基乙胺。鹼之使用量，相對於化合物(i)1莫耳，一般為0.9至20倍莫耳量為佳，較佳為1至10倍莫耳量。
化合物(h)之使用量，相對於化合物(i)1莫耳，一般為0.7至5倍莫耳量，較佳為0.8至1.5倍莫耳量。
反應溫度係根據原料、溶劑等之種類、使用量而有不同，一般為-20℃至100℃，較佳為-5℃至50℃。
反應時間係根據反應溫度而有不同，通常為1分鐘至36小時，較佳為1小時至18小時。
[合成路徑5]
化合物(I’)中，R3為第三丁氧基羰基時，化合物(I’)藉由附加經酸處理之去保護，而可獲得R1為經酯型保護基所保護之羧基之通式(I)所示之化合物。惟，化合物(I’)中，R1為第三丁基，且R3為第三丁氧基羰基時，藉由經鹽酸、三氟乙酸等酸處理之去保護，而可獲得R1為羧基之通式(I)所示之化合物。同樣地，化合物(I’)中，在R3為氫原子時，化合物(I’)藉由附加經鹼水解的適當之去保護，而可獲得R1為羧基之通式(I)所示之化合物。
取代基R2，可於最初時導入期望之取代基，或，亦可於藉由上述之方法製造基本骨架後，使用氧化、還原、烷基化、酯化、醯胺化、脫水反應、去保護反應、水解、偶合反應、環化反應及/或組合此該反應的常用合成方法，導入所期望之取代基。
本發明化合物之起始化合物，可為市售商品，亦可為藉由所屬技術領域者習知之製造方法而製造。關於本發明化合物之起始化合物及中間體化合物之製造方法，以後述之參考例進行詳細說明。
各反應中生成之目的化合物係可依照常法由反應混合物中獲得。例如，將反應混合物適當中和，或者在不溶物存在時，藉由過濾去除後，再加入無法與水混合之乙酸乙酯等有機溶劑，經水洗後，分離含目的化合物之有機層，並以無水硫酸鎂或無水硫酸鈉等乾燥劑乾燥後，藉由蒸餾去除溶劑而可獲得。
所得之目的化合物，亦可視需要，將常法，例如：再結晶；再沉澱；或通常於有機化合物之分離精製上慣用之方法(例如：使用矽膠、氧化鋁等載體之吸附管柱層析法；離子交換層析法；或經由矽膠或烷基化矽膠之順相/逆相管柱層析法(適用為高速液相層析)。)適當組合，而可進行分離、精製。
本發明通式(I)所示之化合物或其藥理上容許之鹽係可做為水合物或溶劑合物存在。
含有本發明通式(I)所示之取代聯芳基化合 物或其藥理上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物係可以化合物自身(原粉末之狀態)，亦可與適當的藥理上容許之賦形劑、稀釋劑等混合後製造，以錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、細粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、經皮吸收劑、栓劑、軟膏劑、乳液劑、吸入劑或注射劑等製劑形態，經口、或非經口(靜脈內投藥、肌肉內投藥、腹腔內投藥、經皮投藥、經鼻投藥、經呼吸道投藥、經肺投藥、皮內投藥或皮下投藥等)投藥。
該等製劑係可使用賦形劑、潤滑劑、黏結劑、崩解劑、乳化劑、安定劑、調味調香劑或稀釋劑等添加劑，以習知之方法進行製造。
賦形劑，例如列舉有機系賦形劑或無機系賦形劑。有機系賦形劑，列舉例如：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或聚三葡萄糖(pullulan)等。無機系賦形劑，列舉例如：輕質矽酸酐；或硫酸鈣等硫酸鹽等。
潤滑劑，列舉例如：硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體氧化矽；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；已二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；二醇；反丁烯二酸；苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；月桂基硫酸鈉；矽酸酐或矽酸水合物等矽酸類；或上述賦形劑中之澱粉衍生物等。
黏結劑，列舉例如：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述賦形劑 中所示之化合物等。
崩解劑，列舉例如：低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或分子內交聯羧甲基纖維素鈣等纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯烷酮；或羧甲基澱粉或羧甲基澱粉鈉等化學修飾澱粉或纖維素衍生物等。
乳化劑，列舉例如：膨潤土或矽酸鎂鋁(veegum)等膠體性黏土；月桂基硫酸鈉等陰離子界面活性劑；氯苯甲烷銨(benzalkonium chloride)等陽離子界面活性劑；或者聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑等。
安定劑，列舉例如：對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯等對羥基苯甲酸酯類；氯化丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇類；氯苯甲烷銨；酚(phenol)或甲酚等酚類；硫柳汞；乙酸酐；或者山梨酸等。
調味調香劑，列舉例如：糖精鈉或阿斯巴甜等甜味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或薄荷醇、檸檬萃取物或柑橘萃取物等香料等。
稀釋劑係作為一般稀釋劑使用之化合物，列舉例如：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、羥丙基纖維素、微晶纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮或該等之混合物等。
其他，可根據投藥形態，使用適當之添加劑。例如，將本發明通式(I)所示之化合物或其藥理上容許 之鹽，作為經鼻投藥或經呼吸道投藥用之氣膠劑時，可使用如：二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷等氯氟化碳(CFC)類、或二氧化碳等作為噴射劑。
本發明通式(I)所示之化合物或其藥理上容許之鹽的投藥量，可視患者之症狀、年齡、體重等條件改變，對成人以每1日1至6次，經口投藥時，可以每人每1次下限為0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg)、上限為20mg/kg(較佳為10mg/kg)；非經口投藥時，可以每人每1次下限為0.0001mg/kg(較佳為0.0005mg/kg)、上限為10mg/kg(較佳為5mg/kg)，視症狀投藥。
[實施例]
以下所示之實施例、參考例、比較例、試驗例及製劑例對本發明進行更詳細說明，惟本發明之範圍並不限定於此。
[實施例1] (6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
於參考例3-(b)中所得之3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇205mg(0.913mmol)的四氫呋喃9.4mL溶液中，加入與參考例1-(g)相同的方法所得之{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯320mg(0.913mmol)、三正丁基膦570μL(2.31mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺236mg(1.37mmol)，並於室溫攪拌5小時。反應終 了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=2：3(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得微黃色油狀物之標題化合物510mg。(定量的)
質譜(FAB,m/z)：557(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3,δ ppm)：8.62(ddd,J=4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J=7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.8,7.6,1.8Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.41-7.30(m,6H),7.27-7.20(m,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),6.50-6.42(m,1H),6.38-6.26(m,1H),6.23(d,J=8.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.70(t,J=5.4Hz,0.9H),4.42(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.96(d,J=5.4Hz,2H),1.91(dd,J=6.3,1.5Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例2] (6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例1所得之(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯220mg(0.395mmol)的乙醇2.0mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液1.98mL(1.98mmol)，於室溫攪拌2.5小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，接著以1mol/L的鹽酸調整至pH4.5。過濾析出之固體後，藉由減壓乾燥。 而獲得白色固體之標題化合物146mg。(產率70%)
質譜(FAB,m/z)：529(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6,δ ppm)：8.64(ddd,J=4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.80(ddd,J=7.7,1.0,0.9Hz,1H),7.61-7.56(m,4H),7.48-7.44(m,1H),7.39-7.37(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),6.61(brs,0.8H),6.52-6.47(m,1H),6.44-6.37(m,1H),6.33(d,J=8.3Hz,1H),6.28(d,J=7.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.76(d,J=4.0Hz,2H),1.87(dd,J=6.2,1.5Hz,3H)。
[實施例3] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
於參考例4-(b)中所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇200mg(0.900mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，加入與參考例1-(g)相同的方法所得之{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯315mg(0.900mmol)、三正丁基膦450μL(1.82mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺310mg(1.80mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(V/V))，使含有目的物之區分藉由減 壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物483mg。(產率97%)
質譜(FAB,m/z)：555(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3,δ ppm)：8.62(ddd,J=4.6,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J=7.7,1.3,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,3H),7.41-7.31(m,5H),7.23(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),6.51(d,J=7.1Hz,1H),6.23(d,J=8.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J=5.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),3.96(d,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例4] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例3所得之(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基)吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯476mg(0.858mmol)的乙醇3.0mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.43mL(3.43mmol)，於室溫攪拌5小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，接著以1mol/L的鹽酸調整至pH4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：二氯甲烷：甲醇=15：1→10：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物444mg。(產率98%)
質譜(FAB,m/z)：527(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6,δ ppm)：12.42(brs,0.6H),8.64(ddd,J=4.7,1.8,1.0Hz,1H),7.95(ddd,J=7.8,7.7,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J=7.8,1.0,1.0Hz,1H),7.63-7.56(m,5H),7.43(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.37(ddd,J=7.9,1.7,0.9Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.19(dd,J=8.4,7.0Hz,1H),6.75(t,J=5.9Hz,1H),6.34(d,J=8.4Hz,1H),6.28(d,J=7.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),3.82(d,J=5.9Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例5] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
於由參考例4-(b)同樣的方法所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，加入與參考例2-(b)相同的方法所得之{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯280mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺276mg(1.60mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：7→0：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得微黃色油狀物之標題化合物 400mg。(產率90%)
質譜(ESI+,m/z)：555(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3,δ ppm)：8.97(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),8.69(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),7.92(ddd,J=8.0,2.3,1.7Hz,1H),7.61-7.60(m,1H),7.52-7.49(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.38-7.35(m,4H),7.32-7.27(m,2H),6.46(d,J=7.0Hz,1H),6.28(d,J=8.2Hz,1H),4.74(t,J=5.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.34(s,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),3.87(d,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
[實施例6] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例5所得之(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯395mg(0.712mmol)的乙醇3.0mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.0mL(3.0mmol)，於室溫攪拌16小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，接著以1mol/L的鹽酸調整至pH4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。於殘留物中添加第三丁基甲基醚10mL及甲醇0.5mL，再藉由超音波處理過濾析出之固體後再經由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物340mg。(產率91%)
質譜(ESI+,m/z)：527(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.42(brs,0.6H),8.83(dd,J=2.4,0.6Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),8.02(ddd,J=8.1,2.4,1.6Hz,1H),7.65-7.61(m,4H),7.47(ddd,J=8.1,4.8,0.6Hz,1H),7.44(dd,J=7.9,7.9Hz,1H),7.39-7.36(m,3H),7.24(dd,J=8.3,7.1Hz,1H),6.78(t,J=5.9Hz,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),6.33(d,J=7.1Hz,1H),4.71(s,2H),4.21(s,2H),3.71(d,J=5.9Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例7] {6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸 7-(a)：(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
於參考例5所得之3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇183mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，加入與參考例1-(f)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯422mg(0.880mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺276mg(1.60mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：甲苯：乙酸乙酯=8：1→6：1(V/V))，使含有目的物之區分 藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物537mg。(產率98%)
質譜(FAB,m/z)：689(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.60(ddd,J=4.6,1.8,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.77(ddd,J=7.7,7.6,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.26(m,7H),7.11(ddd,J=7.9,1.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.91(d,J=7.3Hz,1H),6.88(ddd,J=7.9,2.3,0.9Hz,1H),4.74(s,2H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),4.10(q,J=6.9Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J=6.9Hz,3H),1.42(s,9H)。
7-(b)：{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
於實施例7-(a)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯525mg(0.762mmol)的1,4-二噁烷4.0mL溶液中，加入6mol/L的鹽酸3.2mL(19.2mmol)及水0.8mL，於70℃加熱攪拌2小時。反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，接著加入水，再以1mol/L的氫氧化鈉水溶液調整至pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：二氯甲烷：甲醇=15：1→10：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物369mg。(產率91%)
質譜(FAB,m/z)：533(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.41(brs,0.4H),8.64(ddd,J=4.6,1.8,0.9Hz,1H),7.95(ddd,J=7.8,7.8,1.8Hz,1H),7.80(ddd,J=7.8,1.0,0.9Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.36(dd,J=8.1,8.1Hz,1H),7.33-7.31(m,2H),7.20(dd,J=8.2,7.1Hz,1H),7.18(ddd,J=8.1,1.8,0.8Hz,1H),7.14(dd,J=2.3,1.8Hz,1H),6.92(ddd,J=8.1,2.3,0.8Hz,1H),6.75(t,J=5.9Hz,1H),6.34(d,J=8.2Hz,1H),6.28(d,J=7.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.24(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.82(d,J=5.9Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例8] {6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯
於參考例5所得之3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇171mg(0.750mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，加入於參考例6所得之{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯305mg(0.750mmol)、三正丁基膦280μL1.14mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺196mg(1.14mmol)，並於室溫攪拌16小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲 得微無色油狀物之標題化合物429mg。(產率93%)
質譜(FAB,m/z)：617(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.61(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.82(ddd,J=7.7,1.1,1.0Hz,1H),7.75(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.38(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),7.35-7.31(m,3H),7.23(dd,J=8.4,7.3Hz,1H),7.12(ddd,J=8.1,1.8,1.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,1.8Hz,1H),6.88(ddd,J=8.1,2.4,1.0Hz,1H),6.51(d,J=7.3Hz,1H),6.23(d,J=8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J=5.3Hz,1H),4.42(s,2H),4.15(t,J=6.8Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.96(d,J=5.3Hz,2H),1.66-1.60(m,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.34-1.25(m,6H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例9] {6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸 9-(a)：(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
於參考例5所得之3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇183mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，加入與參考例2-(a)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯422mg(0.880mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲 基偶氮二羧醯胺276mg(1.60mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物550mg。(定量的)
質譜(FAB,m/z)：689(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.96(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.71(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),7.87(ddd,J=7.9,2.4,1.6Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.47(m,3H),7.36-7.26(m,4H),7.13(ddd,J=7.9,1.9,1.0Hz,1H),7.08(dd,J=2.3,1.9Hz,1H),6.89(ddd,J=8.3,2.3,1.0Hz,1H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.42(s,2H),4.37(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(t,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。
9-(b)：{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
於實施例9-(a)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯540mg(0.784mmol)的1,4-二噁烷4.0mL溶液中，加入6mol/L的鹽酸3.3mL(20mmol)及水1.0mL，於70℃加熱攪拌2小時。反應終了後，將反應溶液減壓濃 縮，接著加入水，再以1mol/L的氫氧化鈉水溶液調整至pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：二氯甲烷：甲醇=15：1→10：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮。於濃縮物中添加乙酸乙酯2mL及正己烷8mL，過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物388mg。(產率93%)
質譜(FAB,m/z)：533(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.43(brs,0.4H),8.83(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.72(dd,J=4.8,1.7Hz,1H),8.02(ddd,J=8.0,2.4,1.7Hz,1H),7.64-7.61(m,2H),7.47(ddd,J=8.0,4.8,0.7Hz,1H),7.38-7.34(m,3H),7.24(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),7.20(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.16(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.92(ddd,J=8.2,2.3,0.9Hz,1H),6.78(t,J=5.9Hz,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),6.33(d,J=7.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.21(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.71(d,J=5.9Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例10] {6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸 10-(a)：({6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲 基]吡啶-2-基}第三丁氧基羰基胺基)乙酸第三丁酯
於參考例7-(b)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯350mg(0.639mmol)的二氯甲烷1.8mL溶液中，於冰冷卻下，添加三乙胺178μL(1.28mmol)及苯磺醯氯98μL(0.77mmol)，並於室溫攪拌1小時。反應終了後，將反應溶液進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4：1→7：3(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物392mg。(產率89%)
質譜(CI,m/z)：688(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.77-7.73(m,2H),7.67(d,J=8.3Hz,1H),7.56-7.41(m,6H),7.33(dd,J=7.9,7.7Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.11(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.07(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.88(ddd,J=7.9,2.3,0.9Hz,1H),6.86(d,J=7.5Hz,1H),4.54(s,2H),4.39(s,2H),4.35(s,2H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),1.51(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.41(s,9H)。
10-(b)：{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
於實施例10-(a)所得之({6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}第三丁氧基羰基胺基)乙酸第三丁酯389mg(0.566mmol)的二氯甲烷5.8mL溶液中，於室溫下，加入三氟乙酸5.8mL(76mmol)，靜置3.5小時。 反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，接著加入水，再以飽和碳酸氫鈉水溶液及1mol/L的鹽酸調整至pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。於濃縮物中添加二異丙醚3.9mL，過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物293mg。(產率97%)
質譜(FAB,m/z)：532(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.41(brs,0.8H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.59(m,3H),7.52-7.48(m,2H),7.35(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.23(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.19(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.14(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.91(ddd,J=7.8,2.3,0.9Hz,1H),6.76(t,J=5.9Hz,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.16(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.77(d,J=5.9Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例11] {6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸 11-(a)：(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
於參考例7-(b)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯 350mg(0.639mmol)的二氯甲烷1.8mL溶液中，於冰冷卻下，添加三乙胺178μL(1.28mmol)及2-噻吩磺醯氯141mg(0.772mmol)的二氯甲烷0.3mL，並於室溫攪拌1.5小時。反應終了後，將反應溶液進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物376mg。(產率85%)
質譜(CI,m/z)：694(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.42(m,5H),7.33(dd,J=8.0,7.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.12(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.08(dd,J=2.4,1.7Hz,1H),7.02(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),6.92(d,J=7.6Hz,1H),6.88(ddd,J=8.0,2.4,0.9Hz,1H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),4.39(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J=7.0Hz,3H),1.42(s,9H)。
11-(b)：{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
於實施例11-(a)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯374mg(0.538mmol)的二氯甲烷5.6mL溶液中，於室溫下，加入三氟乙酸5.6mL(73mmol)，靜置3.5小時。反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，接著加入水，再以飽和碳酸氫鈉水溶液及1mol/L的鹽酸調整至pH4.4 後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。於濃縮物中添加第三丁基甲基醚3.7mL，過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物272mg。(產率94%)
質譜(FAB,m/z)：538(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.42(brs,0.7H),7.91(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),7.54(dd,J=3.7,1.4Hz,1H),7.35(dd,J=7.9,7.8Hz,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27(dd,J=8.4,7.2Hz,1H),7.19(ddd,J=7.8,1.7,0.9Hz,1H),7.15(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),7.13(dd,J=5.1,3.7Hz,1H),6.91(ddd,J=7.9,2.3,0.9Hz,1H),6.79(t,J=5.8Hz,1H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.17(s,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),3.83(d,J=5.8Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
[實施例12] (6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸 12-(a)：[第三丁氧基羰基(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯
於參考例8所得之4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基甲醇267mg(1.16mmol)的四氫呋喃11mL溶液中，加入與參考例 1-(f)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯560mg(1.17mmol)、三正丁基膦724μL(2.90mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺300mg(1.74mmol)，並於室溫攪拌1.5小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物606mg。(產率93%)
質譜(CI,m/z)：690(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.60(ddd,J=4.7,1.8,1.1Hz,1H),7.92-7.88(m,2H),7.82(ddd,J=7.7,1.3,1.1Hz,1H),7.76(ddd,J=7.7,7.5,1.8Hz,1H),7.65(d,J=8.5Hz,1H),7.61(dd,J=8.2,7.5Hz,1H),7.45(dd,J=8.3,7.5Hz,1H),7.38(ddd,J=7.5,4.7,1.3Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.28(dd,J=7.5,0.6Hz,1H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),6.66(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.49(s,2H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),4.46(s,2H),1.52(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。
12-(b)：(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例12-(a)所得之[第三丁氧基羰基(6-{[4-(6-乙氧 基吡啶-2-基)苯甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯590mg(0.855mmol)的二氯甲烷8.6mL溶液中，於室溫下，加入三氟乙酸8.6mL(112mmol)，並於室溫下攪拌6小時。反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，接著加入水，再以2mol/L的氫氧化鈉水溶液及稀鹽酸調整至pH4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再藉由減壓濃縮，而獲得白色泡狀物之標題化合物357mg。(產率78%)
質譜(FAB,m/z)：534(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.59(brs,0.5H),8.67(d,J=4.7Hz,1H),8.01-7.95(m,3H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.76(dd,J=8.4,7.5Hz,1H),7.61(dd,J=7.2,4.7Hz,1H),7.50(d,J=7.5Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.44(s,1H),6.37(s,1H),4.72(s,2H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),4.33(s,2H),3.87(s,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例13] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
於參考例9-(b)所得之{6-[(噻吩-2-基磺醯基)吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯533mg(1.50mmol)的四氫呋喃8.0mL溶液中，加入與參考例13相同的方法所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇333mg(1.50mmol)、三正丁基膦740μL(3.00mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺517mg (3.00mmol)，並於室溫攪拌7小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1：0→1：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得無色油狀物之標題化合物806mg。(產率96%)
質譜(CI,m/z)：560(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.60-7,59(m,1H),7.51(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.48-7.43(m,4H),7.36-7.27(m,5H),7.01(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.54(d,J=6.9Hz,1H),6.29(d,J=8.0Hz,1H),4.78(t,J=5.4Hz,1H),4.60(s,2H),4.33(s,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),3.99(d,J=5.4.Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。
[實施例14] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例13所得之(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯800mg(1.43mmol)的乙醇6.0mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液6.0mL(6.0mmol)，於室溫攪拌4小時。反應終了後，於反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整至pH4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。將 濃縮物於乙酸乙酯10ml中溶解，50℃添加正己烷10mL後，再花費1.5小時攪拌至室溫。過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物620mg。(產率82%)
質譜(ESI+,m/z)：532(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.39(brs,0.9H),7.91(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.54(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.43(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.38-7.32(m,3H),7.26(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),7.13(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.80(t,J=5.8Hz,1H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),6.35(d,J=7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.18(s,2H),3.84(d,J=5.8Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例15] (6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
於參考例10-(b)所得之{6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯524mg(1.50mmol)的四氫呋喃8.0mL溶液中，加入與參考例13相同的方法所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇333mg(1.50mmol)、三正丁基膦740μL(3.00mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺517mg(3.00mmol)，並於室溫攪拌2小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將 殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得無色油狀物之標題化合物809mg。(產率97%)
質譜(CI,m/z)：554(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.78-7.75(m,2H),7.59-7.58(m,1H),7.53-7.40(m,6H),7.37-7.25(m,5H),6.48(d,J=7.0Hz,1H),6.27(d,J=8.0Hz,1H),4.74(t,J=5.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.32(s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.90(d,J=5.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
[實施例16] (6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例15所得之(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯804mg(1.45mmol)的乙醇6.0mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液6.0mL(6.0mmol)，於室溫攪拌4小時。反應終了後，於反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整至pH4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。將濃縮物於乙酸乙酯10ml中溶解，50℃添加正己烷10mL後，再花費2小時攪拌至室溫。過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物724mg。(產率95%)
質譜(ESI+,m/z)：526(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.40(brs,0.6H),7.75-7.72(m,2H),7.63-7.58(m,5H),7.53-7.48(m,2H),7.43(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),7.37(ddd,J=7.7,1.4,1.4Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),7.23(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),6.75(t,J=5.6Hz,1H),6.37(d,J=8.3Hz,1H),6.29(d,J=7.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.17(s,2H),3.77(d,J=5.6Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例17] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯
於參考例11-(b)所得之{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯284mg(0.800mmol)的四氫呋喃4.0mL溶液中，加入與參考例13相同的方法所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇178mg(0.800mmol)、三正丁基膦395μL(1.60mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺276mg(1.60mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得無色膏狀物之標題化合物432mg。(產率97%)
質譜(CI,m/z)：560(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.80(dd,J=3.1,1.3Hz,1H),7.60-7.59(m,1H),7.50-7.45(m,3H),7.36-7.28(m,6H),7.17 (dd,J=5.1,1.3Hz,1H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.31(d,J=8.0Hz,1H),4.80(t,J=5.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.32(s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.99(d,J=5.4Hz,2H),2.08(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
[實施例18] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例17所得之(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯426mg(0.762mmol)的乙醇3.5mL溶液中，加入1mol/L的氫氧化鈉水溶液3.5mL(3.5mmol)，於室溫攪拌16小時。反應終了後，於反應溶液中添加水，以1mol/L的鹽酸調整至pH4.4後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。添加乙酸乙酯5ml及正己烷5mL至濃縮物中，並於50℃加熱，再花費2小時攪拌至室溫。過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物390mg。(產率96%)
質譜(CI,m/z)：532(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.46(brs,0.6H),8.14(dd,J=3.0,1.4Hz,1H),7.66(dd,J=5.1,3.0Hz,1H),7.64-7.59(m,4H),7.45-7.24(m,6H),6.81(t,J=5.5Hz,1H),6.40(d,J=8.2Hz,1H),6.33(d,J=7.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.16(s,2H),3.84(d,J=5.5Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例19] (6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸 19-(a)：[第三丁氧基羰基(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯
於參考例12-(c)所得之[第三丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯542mg(1.00mmol)的二氯甲烷3.5mL溶液中，於冰冷卻下，添加三乙胺280μL(2.01mmol)及3-氟苯磺醯氯150μL(1.13mmol)，並於室溫攪拌2小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得無色膏狀物之標題化合物673mg。(產率96%)
質譜(CI,m/z)：700(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.58(m,1H),7.53-7.32(m,9H),7.27-7.19(m,3H),6.87(d,J=7.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.39(s,2H),4.37(s,2H),2.08(s,3H),1.52(s,9H),1.42(s,9H)。
19-(b)：(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基] 胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸
於實施例19-(a)所得之[第3丁氧基羰基(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯595mg(0.850mmol)的四氫呋喃5.0mL溶液中，加入4.0mol/L的鹽酸5.0mL(20mmol)，並於70℃加熱攪拌5小時。反應終了後，以1mol/L的氫氧化鈉水溶液及稀鹽酸調整至pH4.5後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鈉乾燥後，再減壓濃縮。添加乙酸乙酯10ml及正己烷5mL至濃縮物中，並於50℃加熱，再花費2小時攪拌至室溫。過濾析出之固體後藉由減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物429mg。(產率93%)
質譜(ESI+,m/z)：544(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.41(brs,0.9H),7.65-7.60(m,4H),7.58-7.50(m,2H),7.46-7.34(m,6H),7.25(dd,J=8.3,7.2Hz,1H),6.79(t,J=5.7Hz,1H),6.38(d,J=8.3Hz,1H),6.32(d,J=7.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.19(s,2H),3.74(d,J=5.7Hz,2H),2.07(s,3H)。
[實施例20] (6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯
於參考例14所得之{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸異丙酯1.05g(2.88mmol)的四 氫呋喃15.0mL溶液中，加入與參考例13相同的方法所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇640mg(2.88mmol)、三正丁基膦1.42mL(5.76mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺992mg(5.76mmol)，並於室溫攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：2→2：3(V/V))，使含有目的物之區分藉由減壓濃縮，而獲得無色膏狀物之標題化合物1.59g。(產率97%)
質譜(CI,m/z)：569(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.62(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.76(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.60-7.58(m,1H),7.47-7.43(m,3H),7.38(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.36-7.32(m,4H),7.23(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.50(d,J=7.3Hz,1H),6.22(d,J=8.2Hz,1H),5.09(sep,J=6.3Hz,1H),4.79(s,2H),4.70(t,J=5.3Hz,1H),4.42(s,2H),3.92(d,J=5.3Hz,2H),2.08(s,3H),1.26(d,J=6.3Hz,6H)。
實施例中所使用之化合物係如下合成。
[參考例1] {6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯 1-(a)：[第三丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)胺基]乙酸 第三丁酯
於氫化鈉(礦油55重量%分散物)15.7g(0.360mol)的N,N-二甲基甲醯胺362mL溶液中，將6-第三丁氧基羰基胺基吡啶-2-羧酸乙酯(參照國際公開第2006/074884號公報)81.2g(0.305mol)的N,N-二甲基甲醯胺300mL溶液，於氬氣氛圍中、冰冷卻下花費20分鐘滴入，並於室溫攪拌1小時。其次將溴化乙酸第三丁酯54.0mL(0.366mol)，於冰冷卻下花費10分鐘滴入，進一步於室溫攪拌1小時。反應終了後，於反應溶液中加入溶於300mL水中之氯化銨1.77g(33.0mmol)的水溶液，再以甲苯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。
將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=9：1→4：1(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得淡黃色油狀物之標題化合物108g。(產率93%)
質譜(CI,m/z)：381(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.81(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.76(dd,J=7.8,7.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),1.52(s,9H),1.45(s,9H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)。
1-(b)：[第三丁氧基羰基(6-羥基甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸第3丁酯
於參考例1-(a)所得之[第三丁氧基羰基(6-乙氧基羰基吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯98.8g(0.260mmol)的乙醇 195mL溶液中，將氯化鈣34.6g(0.312mol)的乙醇195mL溶液，於冰冷卻下花費20分鐘滴入。滴入終了後，將3mol/L的硼氫化鈉/四乙二醇二甲醚溶液105mL(0.315mol)，於35℃以下花費20分鐘滴入，進一步於室溫攪拌15分鐘。反應終了後，將反應溶液於冰冷卻下花費10分鐘滴入乙酸17.8mL及水195mL的混合溶液中，於室溫攪拌1小時。接著，加入水315mL，再以甲苯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液按順序清洗，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4：1→3：2(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得淡黃色油狀物之標題化合物81.1g。(產率92%)
質譜(CI,m/z)：339(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.63(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),4.68-4.65(m,2H),4.54(s,2H),3.39(t,J=5.3Hz,1H),1.54(s,9H),1.46(s,9H)。
1-(c)：[第三丁氧基羰基(6-甲醯基吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯
於Dess-Martin藥劑12.9g(30.4mmol)的二氯甲烷130mL溶液中，將參考例1-(b)所得之[第三丁氧基羰基(6-羥基甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯10.0g(29.6mmol)二氯甲烷50mL溶液，於氬氣氛圍中、冰冷卻下，花費20分鐘滴入。滴入終了後，於反應溶液中加入0.1重量%之硫代硫酸鈉水 溶液305mL，再以二氯甲烷萃取。有機層以0.5mol/L的氫氧化鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液按順序清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，再藉由減壓濃縮，而獲得微黃色油狀物之大約定量的標題化合物9.61g。(產率92%)
質譜(EI,m/z)：336(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：9.82(s,1H),8.11-7.99(m,2H),7.68(dd,J=6.6,1.5Hz,1H),4.58(s,2H),1.48(s,9H),1.42(s,9H)。
1-(d)：[第三丁氧基羰基(6-羥基亞胺基甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯
於參考例1-(c)中所得之[第三丁氧基羰基(6-甲醯基吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯2.88g(8.56mmol)的甲醇29mL溶液中，加入氯化羥銨0.650g(9.35mmol)及吡啶3.5mL(43mmol)，並於室溫攪拌1小時。反應終了後，將反應溶液減壓濃縮。於所得之殘留物中加入乙酸乙酯，並以5重量%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液按順序清洗，以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：2(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得無色油狀物之標題化合物2.76g。(產率92%)
質譜(EI,m/z)：351(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.06(s,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.65(dd,J=8.2,7.6Hz,1H),7.47(dd,J =7.6,0.7Hz,1H),4.59(s,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。
1-(e)：[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯
於參考例1-(d)中所得之[第三丁氧基羰基(6-羥基亞胺基甲基吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯2.75g(7.83mmol)的乙醇49mL溶液中，加入10重量%之鈀-活性碳(含水50重量%)0.98g，並於1大氣壓氫氣氛圍、室溫攪拌1小時。反應終了後，過濾不溶物，再藉由濾液減壓濃縮，而獲得無色油狀物之標題化合物2.48g。(產率94%)
質譜(CI,m/z)：338(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.58(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),6.91(d,J=7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.85(s,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
1-(f)：(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基]乙酸第三丁酯
於2-吡啶基磺醯氯0.640g(3.60mmol)的二氯甲烷14mL溶液中，加入參考例1-(e)中所得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯1.20g(3.56mmol)與三乙胺2.24mL(16.2mmol)之12mL二氯甲烷溶液，並於室溫攪拌0.5小時。反應終了後，於反應溶液中加入5重量%硫酸氫鈉水溶液，再以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液按順序清洗，以無水硫酸鎂 乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1：1(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得白色固體之標題化合物1.46g。(產率86%)
質譜(APCI,m/z)：479(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.56(ddd,J=4.7,1.7,0.9Hz,1H),7.97(ddd,J=7.8,1.1,0.9Hz,1H),7.84(ddd,J=7.8,7.7,1.7Hz,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.52(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.40(ddd,J=7.7,4.7,1.1Hz,1H),6.84(dd,J=7.4,0.5Hz,1H),5.86(t,J=5.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.36(d,J=5.6Hz,2H),1.53(s,9H),1.45(s,9H)。
1-(g)：{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
與參考例1-(f)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基]乙酸第三丁酯3.59g(7.50mmol)中，加入2mol/L的氯化氫/乙醇溶液37.5mL(75.0mmol)，並於加熱回流下攪拌3小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以1mol/L之氫氧化鈉水溶液中和後，再以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，藉由減壓濃縮，而獲得褐色油狀物之標題化合物2.17g。(產率83%)
質譜(CI,m/z)：351(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：8.71(ddd,J=4.8,1.8,0.8Hz,1H),8.18(brs,0.1H),8.05(ddd,J=7.8,7.6,1.8Hz,1H), 7.91(ddd,J=7.8,1.0,0.8Hz,1H),7.64(ddd,J=7.6,4.6,1.0Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,7.2Hz,1H),6.86(t,J=6.1Hz,0.2H),6.52(d,J=7.2Hz,1H),6.39(d,J=8.1Hz,1H),4.08(q,J=7.1Hz,2H),4.01(s,2H),3.95(s,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
[參考例2] {6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯 2-(a)：(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
除使用與參考例1-(e)相同的方法所製得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯1.20g(3.56mmol)，並使用3-吡啶磺醯氯640mg(3.60mmol)替代2-吡啶磺醯氯以外，依照參考例1-(f)進行反應及後處理，而獲得無色油狀物之標題化合物1.45g。(產率85%)
質譜(CI,m/z)：479(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：9.06(d,J=2.2Hz,1H),8.71(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),8.13-8.08(m,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.52(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),6.77(d,J=7.4Hz,1H),5.80(t,J=5.1Hz,1H),4.40(s,2H),4.24(d,J=5.1Hz,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
2-(b)：{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
除使用與參考例2-(a)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯1.00g(2.09mmol)替代(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基]乙酸第三丁酯，並使用2mol/L之氯化氫/乙醇溶液10.4mL(20.8mmol)以外，依照參考例1-(g)進行反應及後處理，而獲得褐色油狀物之標題化合物686mg。(產率94%)
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：9.06(dd,J=2.3,0.7Hz,1H),8.71(dd,J=4.9,1.6Hz,1H),8.09(ddd,J=8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.35(ddd,J=8.0,4.9,0.7Hz,1H),7.28(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.38(d,J=7.3Hz,1H),6.29(d,J=8.3Hz,1H),5.95(t,J=5.4Hz,1H),4.96(t,J=5.4Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.14(d,J=5.4Hz,2H),4.03(d,J=5.4Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例3] 3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇 3-(a)：3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛
於3’-溴聯苯-4-基甲醛(參照Journal of Organic Chemistry,68,247(2003))500mg(1.91mmol)中，加入甲苯27.5mL及水1.65mL，其次添加磷酸三鉀1.63g(7.68mmol) 及1-丙烯基硼酸656mg(7.64mmol)後，置於氮氣氛圍下。進一步加入乙酸鈀6.2mg(0.028mmol)及丁基二-1-金剛烷基膦20.2mg(0.0563mmol)，並於氮氣氛圍下、於100℃攪拌4.5小時。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4：1(V/V))，並將含目的物之區分減壓濃縮，而獲得微黃色油狀物之標題化合物420mg。(產率99%)
質譜(CI,m/z)：223(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.98-7.92(m,2H),7.79-7.72(m,2H),7.59-7.55(m,1H),7.49-7.42(m,1H),7.41-7.37(m,2H),6.48(dd,J=15.9,1.5Hz,1H),6.33(dq,J=15.9,6.3Hz,1H),1.92(dd,J=6.3,1.5Hz,3H)。
3-(b)：3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇
於參考例3-(a)所得之3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛417mg(1.88mmol)的乙醇4.6mL溶液中，於室溫下加入硼氫化鈉35.6mg(0.941mol)，並於同溫度攪拌45分鐘。反應終了後，於反應溶液中加入飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=7：3(V/V))，使將含目的物之區分減壓濃縮，而獲得白色固體之標題化合物401mg。(產率 95%)
質譜(EI,m/z)：224(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.63-7.56(m,2H),7.55-7.52(m,1H),7.47-7.29(m,5H),6.47(dd,J=15.9,1.5Hz,1H),6.31(dq,J=15.9,6.6Hz,1H),4.74(d,J=5.7Hz,2H),1.91(dd,J=6.6,1.5Hz,3H),1.70(t,J=5.7Hz,1H)。
[參考例4] 3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇 4-(a)：3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛
將3’-溴聯苯-4-基甲醛1.04g(3.98mmol)的甲苯10mL溶液減壓脫氣後置換為氬氣。其次，加入四(三苯基膦)鈀231mg(0.200mol)及三丁基(1-丙炔基)錫1.46mL(4.80mmol)，於氬氣氛圍下、於110℃攪拌7小時。反應終了後，於反應溶液中加入0.8mol/L氟化鉀水溶液60mL，再以甲苯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1：0→4：1(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得淡黃色固體之標題化合物660mg。(產率75%)
質譜(CI,m/z)：221(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.68-7.67(m,1H),7.55-7.52(m,1H), 7.45-7.37(m,2H),2.08(s,3H)。
4-(b)：3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇
除使用與參考例4-(a)相同的方法所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛723mg(3.28mmol)替代3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛；並使用硼氫化鈉62.2mg(1.64mmol)以外，依照參考例3-(b)進行反應及後處理，而獲得微黃白色固體之標題化合物588mg。(產率81%)
質譜(EI,m/z)：222(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.63-7.62(m,1H),7.60-7.56(m,2H),7.51-7.47(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.38-7.32(m,2H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),2.07(s,3H),1.68(t,J=6.0Hz,1H)。
[參考例5] 3’-乙氧基聯苯-4-基甲醇
於3-溴化苯基乙基醚1.21g(6.02mmol)中加入甲苯15mL、乙醇15mL及2mol/L碳酸鈉水溶液4.5mL(9.0mmol)，減壓脫氣後置換為氬氣。其次，加入4-(羥基甲基)苯基硼酸1.37g(9.02mmol)及四(三苯基膦)鈀347mg(0.300mmol)，並於氬氣氛圍下、於100℃攪拌4小時。反應終了後，將反應溶液減壓濃縮，於殘留物中加入水，再以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3(V/V))，使含目的物之區分 減壓濃縮，而獲得淡黃色油狀物之標題化合物1.23g。(產率90%)
質譜(CI,m/z)：229(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.61-7.56(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.34(dd,J=8.0,8.0Hz,1H,),7.18-7.11(m,2H),6.91-6.87(m,1H),4.74(d,J=5.9Hz,2H),4.10(q,J=7.0Hz,2H),1.67(t,J=5.9Hz,1H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。
[參考例6] {6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯
與參考例1-(f)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基]乙酸第三丁酯957mg(2.00mmol)的正己醇6.0mL溶液中，加入濃硫酸0.56mL(10mmol)，並於100℃攪拌8小時。反應終了後，於反應溶液中注入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=1：1→3：7(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得微黃色油狀物之標題化合物658mg。(產率81%)
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.62(ddd,J=4.6,1.8,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.7,1.2,1.0Hz,1H),7.84(ddd,J=7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.41(ddd,J=7.7,4.6,1.2Hz,1H),7.29(dd, J=8.4,7.4Hz,1H),6.44(d,J=7.4Hz,1H),6.28(d,J=8.4Hz,1H),6.02(t,J=5.3Hz,1H),4.92(t,J=5.3Hz,1H),4.25(d,J=5.3Hz,2H),4.18(t,J=6.7Hz,2H),4.08(d,J=5.3Hz,2H),1.71-1.61(m,2H),1.39-1.26(m,6H),0.91-0.87(m,3H)。
[參考例7] (第三丁基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯 7-(a)：3’-乙氧基聯苯-4-基甲醛
除分別以4-溴化苯甲醛4.20g(22.7mmol)替代3-溴化苯基乙基醚，使用3-乙氧基苯基硼酸3.13g(18.9mmol)替代4-(羥基甲基)苯基硼酸，並使用2mol/L之碳酸鈉水溶液28.4mL(56.8mmol)及四(三苯基膦)鈀2.18g(1.89mmol)以外，依照參考例5進行反應及後處理，而獲得無色油狀物之標題化合物4.08g。(產率95%)
質譜(CI,m/z)：227(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.97-7.93(m,2H),7.76-7.73(m,2H),7.38(dd,J=8.1,7.9Hz,1H),7.21(ddd,J=7.9,2.0,0.9Hz,1H),7.16(dd,J=2.3,2.0Hz,1H),6.95(ddd,J=8.1,2.3,0.9Hz,1H),4.11(q,J=6.9Hz,2H),1.46(t,J=6.9Hz,3H)。
7-(b)：(第三丁氧基羰基{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基]乙酸第三丁酯
與參考例1-(e)相同的方法所得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯4.02g(11.9mmol)的二氯甲烷12mL溶液中，加入參考例7-(a)中所得之3’-乙氧基聯苯-4-基甲醛2.46g(10.9mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。其次，於冰冷卻下添加三乙醯氧基硼氫化鈉3.25g(15.3mmol)，並以同溫度攪拌3.5小時。反應終了後，於反應溶液中加入碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、無水碳酸鈣乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=3：2→0：1(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得淡黃色油狀物之標題化合物3.68g。(產率62%)
質譜(CI,m/z)：548(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.59(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.33(dd,J=7.9,7.7Hz,1H),7.16(ddd,J=7.7,1.7,0.9Hz,1H),7.12(dd,J=2.3,1.7Hz,1H),6.97(d,J=7.3Hz,1H),6.87(ddd,J=7.9,2.3,1.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.10(q,J=7.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.83(s,2H),1.53(s,9H),1.44(t,J=7.1Hz,3H),1.42(s,9H)。
[參考例8] 4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯基甲醇
除使用2-溴-6-乙氧基吡啶(參照US 2003/199440號公報)0.49g(2.4mmol)替代3-溴化苯基乙基醚，並使用4-(羥基甲基)苯基硼酸0.59g(3.9mmol)、2mol/L的碳酸鈉水溶液1.7mL(3.4mmol)及四(三苯基膦)鈀138mg(0.119mol)以外，依照參考例5進行反應及後處理，而獲得白色固體之標題化合物284mg。(產率51%)
質譜(CI,m/z)：230(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.05-8.01(m,2H),7.62(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.32(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.2,0.6Hz,1H),4.75(d,J=6.0Hz,2H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),1.67(t,J=6.0Hz,1H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)。
[參考例9] {6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯 9-(a)：(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
除使用與參考例1-(e)相同的方法所得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯1.35g(4.00mmol)，並使用2-噻吩磺醯氯731mg(4.00mmol)替代2-吡啶磺醯氯以外，依照參考例1-(f)進行反應及後處理，而獲得白色固體之標題化合物1.61g。(產率84%)
質譜(CI,m/z)：484(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.56(dd,J=8.4,7.4Hz,1H),7.50(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.01(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),5.67(t,J=5.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.27(d,J=5.3Hz,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。
9-(b)：{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
於參考例9-(a)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯1.60g(3.31mmol)中，加入2mol/L之氯化氫/乙醇溶液20mL(40mmol)，並於加熱回流下攪拌3小時。反應終了後，再將反應溶液減壓濃縮，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(V/V))，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得無色油狀物之標題化合物1.10g。(產率93%)
質譜(CI,m/z)：356(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.57(dd,J=3.8,1.3Hz,1H),7.51(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.32(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),7.01(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),6.44(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),6.32(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),5.86(t,J=4.9Hz,1H),4.96(t, J=5.3Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.18(d,J=4.9Hz,2H),4.06(d,J=5.3Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例10] {6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯 10-(a)：({6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}第三丁氧基羰基胺基)乙酸第三丁酯
除使用與參考例1-(e)相同的方法所得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯1.35g(4.00mmol)，並使用苯磺醯氯707mg(4.00mmol)替代2-吡啶磺醯氯以外，依照參考例1-(f)進行反應及後處理，而獲得微米白色固體之標題化合物1.71g。(產率89%)
質譜(CI,m/z)：478(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.86-7.83(m,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.45-7.41(m,2H),6.78(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),5.56(t,J=5.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.19(d,J=5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.46(s,9H)。
10-(b)：{6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
除使用參考例10-(a)所得之({6-[(苯磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}第三丁氧基羰基胺基)乙酸第三丁酯1.70g(3.56mmol)替代(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯，並使用2mol/L之 氯化氫/乙醇溶液20mL(40mmol)以外，依照參考例9-(b)進行反應及後處理，而獲得白色固體之標題化合物1.13g。(產率91%)
質譜(CI,m/z)：350(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.87-7.84(m,2H),7.53-7.42(m,3H),7.28(dd,J=8.3,7.3Hz,1H),6.39(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),6.30(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),5.73(t,J=4.9Hz,1H),4.92(t,J=5.2Hz,1H),4.26(q,J=7.2Hz,2H),4.09(d,J=4.9Hz,2H),4.04(d,J=5.2Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例11] {6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯 11-(a)：(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
除使用與參考例1-(e)相同的方法所得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯1.35g(4.00mmol)，並使用3-噻吩磺醯氯731mg(4.00mmol)替代2-吡啶基磺醯氯以外，依照參考例1-(f)進行反應及後處理，而獲得微黃白色固體之標題化合物1.64g。(產率85%)
質譜(CI,m/z)：484(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.93(dd,J=2.9,1.4Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.54(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),7.30 (dd,J=5.1,2.9Hz,1H),7.28(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),6.80(dd,J=7.4,0.6Hz,1H),5.59(t,J=5.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.23(d,J=5.4Hz,2H),1.53(s,9H),1.47(s,9H)。
11-(b)：{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸乙酯
除使用參考例11-(a)中所得之(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯1.63g(3.37mmol)替代(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯，並使用2mol/L之氯化氫/乙醇溶液17.5mL(35.0mmol)以外，依照參考例9-(b)進行反應及後處理。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=7：3→1：1(V/V))，並減壓濃縮含目的物之區分。藉由將獲得之粗產物以乙酸乙酯5mL再結晶，而獲得白色固體之標題化合物731mg。(產率61%)
質譜(CI,m/z)：356(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.93(dd,J=3.0,1.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),6.40(dd,J=7.3,0.6Hz,1H),6.32(dd,J=8.3,0.6Hz,1H),5.76(t,J=5.1Hz,1H),4.95(t,J=5.4Hz,1H),4.27(q,J=7.2Hz,2H),4.13(d,J=5.1Hz,2H),4.06(d,J=5.4Hz,2H),1.32(t,J=7.2Hz,3H)。
[參考例12] [第三丁基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第三丁酯 12-(a)：1-溴-3-(1-丙炔基)苯
於1-溴-3-碘化苯7.07g(25.0mmol)之甲苯50mL溶液中，加入碘化銅(I)1.43g(7.51mmol)及四(三苯基膦)鈀1.45g(1.25mmol)，減壓脫氣後置換為氬氣。其次，加入1-三甲基矽基-1-丙炔2.81g(25.0mmol)、三乙胺11.5ml(82.5mmol)及1mol/L之氯化四氟化銨/四氫呋喃溶液25.0ml(25.0mmol)，於氬氣氛圍下、於室溫攪拌17小時。反應終了後，於反應溶液中添加水及第三丁基甲基醚，並藉由矽藻土(商品名)過濾不溶物。分液後之有機層以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷)，使含目的物之區分減壓濃縮，而獲得無色油狀物之標題化合物4.22g。(產率86%)
質譜(CI,m/z)：195,197(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.53(dd,J=1.7,1.7Hz,1H),7.39(ddd,J=8.0,1.7,1.0Hz,1H),7.31-7.29(m,1H),7.14(dd,J=8.0,8.0Hz,1H),2.04(s,3H)。
12-(b)：3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛
除分別使用與參考例12-(a)相同的方法所得之1-溴-3-(1-丙炔基)苯2.93g(15.0mmol)替代3-溴化苯基乙基醚，使用4-甲醯基苯基硼酸3.37g(37.5mmol)替代4-(羥基甲基) 苯基硼酸，並使用2mol/L之碳酸鈉水溶液11.3ml(22.6mmol)及四(三苯基膦)鈀867mg(0.750mmol)以外，依照參考例5進行反應及後處理，而獲得淡黃白色固體之標題化合物3.31g。(定量的)
本參考例12-(b)中所得之化合物NMR譜係與參考例4-(a)中獲得化合物之NMR譜相同。
12-(c)：[第三丁氧基羰基(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基)胺基]乙酸第3丁酯
除使用與參考例1-(e)相同的方法所得之[(6-胺基甲基吡啶-2-基)第三丁氧基羰基胺基]乙酸第三丁酯5.57g(16.5mmol)，及使用以參考例12-(b)所得之3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醛3.30g(15.0mmol)替代3’-乙氧基聯苯-4-基甲醛，並使用三乙醯氧基硼氫化鈉4.45g(21.0mmol)以外，依照參考例7-(b)進行反應及後處理，而獲得淡黃色油狀物之標題化合物6.48g。(產率80%)
質譜(CI,m/z)：542(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.63-7.62(m,1H),7.59(dd,J=8.2,7.4Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),7.50-7.47(m,1H),7.43-7.40(m,2H),7.37-7.32(m,2H),6.97(d,J=7.4Hz,1H),4.57(s,2H),3.85(s,2H),3.83(s,2H),2.07(s,3H),1.53(s,9H),1.41(s,9H)。
[參考例13] 3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲醇
除使用與參考例12-(a)相同的方法所得之1-溴-3-(1-丙炔基)苯3.90g(20.0mmol)替代3-溴化苯基乙基醚，並使用4-(羥基甲基)苯基硼酸4.56g(30.0mmol)、2mol/L之碳酸鈉水溶液15ml(30mmol)及四(三苯基膦)鈀1.16g(1.00mmol)以外，依照參考例5進行反應。反應終了後，於反應溶液中加入水，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和氯化鈉水溶液清洗、以無水硫酸鎂乾燥後，再減壓濃縮。將殘留物進行矽膠管柱層析(溶出溶劑：正己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1(V/V))，並將含目的物之區分減壓濃縮。將獲得之粗製物於混合溶劑(乙酸乙酯：正己烷=1：10(V/V))45mL中攪拌1小時，過濾所析出之固體後減壓乾燥，而獲得白色固體之標題化合物3.85g。(產率87%)
本參考例13中所得之化合物NMR譜係與參考例4-(b)中獲得化合物之NMR譜相同。
[參考例14] {6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸異丙醇
除使用與參考例1-(f)相同的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基]乙酸第三丁酯1.44g(3.01mmol)替代(第三丁氧基羰基{6-[(噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯，使用2mol/L之氯化氫/異丙醇溶液16.0mL(32.0mmol)替代 2mol/L之氯化氫/乙醇溶液以外，依照參考例9-(b)進行反應及後處理，而獲得白色固體之標題化合物1.05g。(產率96%)
質譜(CI,m/z)：365(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.63(ddd,J=4.7,1.7,1.0Hz,1H),7.97(ddd,J=7.7,1.0,1.0Hz,1H),7.84(ddd,J=7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.41(ddd,J=7.7,4.7,1.0Hz,1H),7.29(dd,J=8.2,7.3Hz,1H),6.44(d,J=7.3Hz,1H),6.28(d,J=8.2Hz,1H),6.04(t,J=5.4Hz,1H),5.10(sep,J=6.3Hz,1H),4.93(t,J=5.4Hz,1H),4.25(d,J=5.4Hz,2H),4.04(d,J=5.4Hz,2H),1.28(d,J=6.3Hz,6H)。
[比較例1] {6-[(3’-丙基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
本化合物係國際公開第2009/113600號公報中所記載的例示編號754之化合物。
1-(a)：3’-丙基聯苯-4-基甲醛
於3’-溴聯苯-4-基甲醛500mg(1.91mmol)的甲苯28mL溶液中，加入水1.7mL、磷酸三鉀1.63g(7.68mmol)及丙基硼酸675mg(7.68mmol)，減壓脫氣後置換為氮氣。接著，加入乙酸鈀6.2mg(0.028mmol)及丁基-二-1-金剛烷基膦20.2mg(0.0563mmol)，於氮氣氛圍下、於100℃攪拌3小時。 反應終了後之後處理係依照參考例5進行，而獲得淡黃色油狀物之標題化合物406mg。(產率86%)
質譜(EI,m/z)：224(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：10.06(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.78-7.73(m,2H),7.51-7.34(m,3H),7.28-7.20(m,1H),2.73-2.61(m,2H),1.80-1.62(m,2H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)。
1-(b)：3’-丙基聯苯-4-基甲醇
除使用與比較例1-(a)中所得之3’-丙基聯苯-4-基甲醛400mg(1.78mmol)替代3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醛，使用硼氫化鈉33.7mg(0.891mmol)以外，依照參考例3-(b)進行反應及後處理，而獲得白色固體之標題化合物383mg。(產率95%)
質譜(EI,m/z)：226(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：7.64-7.55(m,2H),7.48-7.30(m,5H),7.21-7.13(m,1H),4.74(d,J=5.6Hz,2H),2.71-2.59(m,2H),1.77-1.62(m,3H),0.97(t,J=7.3Hz,3H)。
1-(c)：(第三丁氧基羰基{6-[(3’-丙基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯
除分別使用比較例1-(b)中所得之3’-丙基聯苯-4-基甲醇94.6mg(0.418mmol)替代3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲醇，及使用與參考例1-(f)同樣的方法所得之(第三丁氧基羰基{6-[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸 第三丁酯)200mg(0.418mmol)，並使用三正丁基膦198μL(0.802mmol)及N,N,N’,N’-四甲基偶氮二羧醯胺113mg(0.656mmol)以外，依照實施例1進行反應及後處理，而獲得標題化合物255mg。(產率89%)
質譜(FAB,m/z)：687(M++1)。
1H-NMR譜(CDCl3，δ ppm)：8.62-8.58(m,1H),7.85-7.73(m,2H),7.65(d,J=8.3Hz,1H),7.49-7.23(m,9H),7.20-7.12(m,1H),6.92(d,J=7.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.52(s,2H),4.46(s,2H),2.69-2.61(m,2H),1.77-1.61(m,2H),1.52(s,9H),1.42(s,9H),0.98(t,J=7.3Hz,3H)。
1-(d)：{6-[(3’-丙基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸
於比較例1-(c)所得之(第三丁氧基羰基{6-[(3’-丙基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基}胺基)乙酸第三丁酯247mg(0.360mmol)的二氯甲烷1.7mL溶液中，於室溫下，加入三氟乙酸0.74mL(9.7mmol)，並於室溫攪拌20小時。反應終了後，再將反應溶液減壓濃縮，接著加入水，並以1mol/L的氫氧化鈉水溶液及1mol/L的鹽酸調整至pH4.5。過濾析出之固體，水洗後再藉由減壓濃縮而獲得白色固體之標題化合物161mg。(產率84%)
質譜(FAB,m/z)：531(M++1)。
1H-NMR譜(DMSO-d6，δ ppm)：12.42(brs,0.8H),8.66-8.63(m,1H),7.95(ddd,J=7.7,7.6,1.5Hz,1H),7.83-7.79(m,1H), 7.58(ddd,J=7.6,4.7,0.8Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.41(m,2H),7.38-7.34(m,1H),7.33-7.30(m,2H),7.25-7.16(m,2H),6.78(brs,0.8H),6.36(d,J=8.1Hz,1H),6.30(d,J=7.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.26(s,2H),3.84(s,2H),2.65-2.60(m,2H),1.68-1.60(m,2H),0.92(t,J=7.3Hz,3H)。
[試驗例1] EP2受體結合作用之測定
EP2受體結合作用之測定係依照Abramovitz等人之方法(Biochimica et Biophysizca Acta,1483,285(2000))進行。於懸浮10μg表現人類EP2受體的HEK 293細胞之膜區分(ES-562-M，Euroscreen公司製)的緩衝液(10mM MES-KOH(pH 6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)中，加入溶解於二甲基亞碸(最終濃度1.0(V/V)%)之受驗化合物及[3H]前列腺素E2(NET-428，PerkinElmer公司製)(最終濃度10nM)，並於30℃保溫60分鐘。使用細胞採集(Cell Harvest)(M 30R，Brandel公司製)，以玻璃纖維濾紙(GF/B，Whatman公司製)回收膜區分，之後以緩衝液(10mM MES-KOH(pH 6.0)、10mM MgCl2)清洗後，再以液體閃爍分析儀(2000 CA，Packard公司製)測定其放射活性。使用EXSAS(Version 7.1.6，Arm Systex公司製)計算出置換50%與受體結合之[3H]前列腺素E2所必需的受驗化合物之濃度(IC50值)，並以下式求出抑制常數(Ki值)。
Ki=IC50/(1+([3H]前列腺素E2濃度/Kd))
再者，解離常數(Kd值)藉由Scatchard解析算出。
試驗結果如表1所示。
本試驗中，本發明之化合物，顯示優異的EP2受體結合作用。
[試驗例2] 使用人類周邊血液單核球(human peripheral blood mononuclear cell)之LPS誘發TNF α產生抑制試驗
將肝素(heparin)存在下自健康人進行採血之周邊血液以含有2(V/V)%FBS之PBS稀釋至2倍。於SepMateTM-50(STEMCELL公司製)中添加血球分離液(Ficoll PaqueTMPLUS，GE lifescience公司製)，接著疊置稀釋血液。以20℃、1200×g的條件進行10分鐘離心回收周邊血液單核球(以下，簡稱為PBMC)層。所得之PBMC進一步重複2次離心、清洗，再懸浮於含有1(V/V)%FBS之RPMI1640培養基，於以下的試驗中使用。
LPS誘發TNF α產生抑制試驗係將Mary等人之方法(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,284,420(1998))改變一部分而進行。將最終濃度調製為5×105cells/mL之PBMC懸浮液185μL添加至96孔盤，接著將溶解受驗化合物之含有1(V/V)%DMSO之RPMI1640培養基，以每孔10μL添加至各孔(DMSO最終濃度成為0.05(V/V)%)。於未添加受驗化合物之孔中同樣地添加含有1(V/V)%DMSO之RPMI1640培養基。於二氧化碳培養箱中培養1小時後，將以RPMI1640培養基調製之LPS(L2880-500MG，SIGMA公司製)以每孔5μL添加至各孔中。於無LPS刺激之孔中亦添加5μL RPM1640培養基。於二氧化碳培養箱培養約18小時後，回收培養上清液。回收之上清液係於TNF α含量測定前保存於-20℃。
TNF α含量測定係使用三明治ELISA測試套組(Quantikine DTA00c，R&D systems公司製)。各樣本之 TNF α含量係由測試套組中附加之源自大腸菌之人類重組TNF α的標準曲線而算出。將僅添加DMSO時之LPS的TNF α產生量設為100%，算出於受驗化合物各濃度之TNF α產生抑制率。自添加之受驗化合物的濃度與受驗化合物之TNF α產生抑制與間的關係，算出抑制50%TNF α產生之受驗化合物濃度作為IC50值(nM)。
試驗結果如表2所示。
本試驗中，本發明之化合物，顯示優異的TNF α產生抑制作用。
[試驗例3] 大鼠肺嗜中性球浸潤抑制作用
使用大鼠之肺嗜中性球浸潤抑制試驗係將Spond等人(Pulmonary Pharmacology and Therapeutics,14,157(2001))之方法改變一部分而進行。在異氟醚吸入麻醉下，於禁食約16小時之SD大鼠(雄性、7-8週齡、體重240g至270g(平均約250g)，日本Charles River股份有限公司提供)，將LPS(L2880-500MG，SIGMA公司製)的生理食鹽水(濃度0.04mg/mL)25μL(約4μg/Kg)進行氣管內投藥。氣管內投藥係使用MicroSprayerTM(IA-1C-M、PennCentury公司製)。
受驗化合物之投藥溶液係於0.1mol/L或1mol/L之氫氧化鈉水溶液中溶解受驗化合物後，加入介質經中和而調製(受驗化合物之最終濃度為1mg/mL)。介質係使用PBS或磷酸緩衝液(20mM、pH=7.4)。將如此調製之受驗化合物溶液於LPS投藥的一小時前以相同之方法進行25μL(約0.1mg/Kg)氣管內投藥。對照組係僅投藥介質。又，受驗化合物投藥組及對照組係各使用6隻小鼠。
如下述方式實施LPS投藥後4小時之支氣管肺泡清洗，並回收肺中白血球。將SD大鼠以戊巴比妥鈉(Somnopentyl)之腹腔內投藥進行麻醉，接著，藉由切開下大靜脈使其放血致死。露出氣管，再將連接一次性注射筒(5mL，TERUMO股份有限公司製)之鼠用經口探針(FUCHIGAMI器械公司製)插入後，結紮固定氣管。注入含有BSA(最終濃度1%)及肝素(最終濃度1U/mL)之生理食鹽 水4mL，直接回收而獲得支氣管肺泡清洗液(以下，簡稱為BALF)。將進一步重複此操作2次而獲得之BALF進行離心(420×g、10分鐘、4℃)後，除去上清液至液量成為1.5mL，再懸浮沉澱之細胞而獲得BALF細胞懸浮液。BALF細胞懸浮液之白血球數及嗜中性球數之測定係以下述之(方法1)或(方法2)任一種方法進行。
(方法1)
使用多項目自動血球計測裝置(KX-21，Sysmex公司製)測定BALF細胞懸浮液之白血球數。接著將白血球數稀釋為106cells/mL，將此細胞懸浮液100μL塗佈於載玻片上，製作成單層塗抹標本。接著，使用Diff-Quik染色套組(產品編號16980，Sysmex公司製)進行細胞染色後，於光學顯微鏡下(BH-2，OLYMPUS公司製)計測白血球300個中之嗜中性球數，而算出白血球中之嗜中性球之比率(NR=白血球300個中之嗜中性球數/300)。投藥受驗化合物之嗜中性球浸潤抑制率以下述式算出。
抑制率(%)=100-[(WBCc×NRc)/(WBCv/NRv)]×100
WBCv：對照組之BALF細胞懸浮液中之白血球數
WBCc：受驗化合物投藥組之BALF細胞懸浮液中之白血球數
NRv：對照組之白血球中之嗜中性球比率
NRc：受驗化合物投藥組之白血球中之嗜中性球比率
(方法2)
使用多項目自動血球計測裝置(XT-2000iV，Sysmex公司製)測定BALF細胞懸浮液之嗜中性球數。投藥受驗化合物之嗜中性球浸潤抑制率以下述式算出。
抑制率(%)=100-[(NEUTc)/(NEUTv)]×100
NEUTv：對照組之BALF細胞懸浮液中之嗜中性球數
NEUTc：受驗化合物投藥組之BALF細胞懸浮液中之嗜中性球數
本試驗中，本發明之化合物係顯示優異的肺嗜中性球浸潤抑制作用。例如，實施例4、14及16之化合物係各自顯示71%、65%及66%之肺嗜中性球浸潤抑制率。
使用於本發明之代表的製劑例如下所示。
(製劑例1)(硬膠囊劑)
將50mg的粉末狀實施例2化合物、128.7mg之乳糖、70mg之纖維素及1.3mg之硬脂酸鎂混合，再通過60網目之篩網後，將該粉末填充入250mg之3號明膠膠囊，製成膠囊劑。
(製劑例2)(錠劑)
將50m之實施例2化合物、124mg之乳糖、25mg之纖維素及1mg之硬脂酸鎂混合，藉由打錠機打錠，製成1錠200mg之錠劑。該錠劑視其需要亦可覆以糖衣。
[產業上之利用可能性]
由於通式(I)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽係具有EP2致效劑作用、與炎症性細胞激素產生抑制作用及肺嗜中性球抑制作用等優異的抗炎症作用，對氣喘有效。特別是，該等化合物由於其優異的抗炎症作用對嗜中性球炎症參與之氣喘有效。據此，含有本發明之通式(I)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽作為有效成分之醫藥組成物係可用為氣喘之治療藥及/或預防藥。特別是，本發明之醫藥組成物係由於藉由高用量之吸入類固醇類藥或長期管理藥之調控不佳，而不存在有效治療藥下，期待作為嗜中性球炎症相關的氣喘(例如，難治性重症氣喘)之治療藥及/或預防藥。

Claims (5)

  1. 一種醫藥組成物，其係用於氣喘之治療及/或預防，該醫藥組成物含有通式(1)所示之取代聯芳基化合物或其藥理上容許之鹽， (式中，R1表示可經保護之羧基；W表示氮原子或-CH=之基；R2表示乙氧基、1-丙烯基或1-丙炔基；Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，R1表示羧基或C1至C6烷氧羰基。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，R1表示羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，R1表示羧基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基或己氧基羰基；W表示氮原子或-CH=之基；R2表示1-丙烯基或1-丙炔基；Z表示苯基、3-氟苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噻吩-2- 基或噻吩-3-基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，取代聯芳基化合物係(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙烯基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基[(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸己酯、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(吡啶-3-基磺醯基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、{6-[(苯磺醯基)(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)胺基甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、{6-[(3’-乙氧基聯苯-4-基甲基)(噻吩-2-基磺醯基)胺基 甲基]吡啶-2-基胺基}乙酸、(6-{[4-(6-乙氧基吡啶-2-基)苯甲基](吡啶-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-2-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{(苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸乙酯、(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](噻吩-3-基磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、(6-{(3-氟苯磺醯基)[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基]胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸、或(6-{[3’-(1-丙炔基)聯苯-4-基甲基](吡啶-2-磺醯基)胺基甲基}吡啶-2-基胺基)乙酸異丙酯。
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