BRPI0714683A2 - agonistas ep2 - Google Patents

agonistas ep2 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714683A2
BRPI0714683A2 BRPI0714683-3A BRPI0714683A BRPI0714683A2 BR PI0714683 A2 BRPI0714683 A2 BR PI0714683A2 BR PI0714683 A BRPI0714683 A BR PI0714683A BR PI0714683 A2 BRPI0714683 A2 BR PI0714683A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
compound
cr10r11
compound according
independently
Prior art date
Application number
BRPI0714683-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Ganesh Prasanna
Charles Floyd Brosworth
Jennifer Anne Fontaine
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of BRPI0714683A2 publication Critical patent/BRPI0714683A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

AGONISTAS EP2 . A invenção fornece agonistas de EP2, métodos para a sua preparação, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, e métodos para usar estes compostos e 5 composições para reduzir a pressão intra-ocular e desse modo tratar glaucoma.

Description

"AGONISTAS ΕΡ2" Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório U.S. No. 60/833.907 deposi- tado em 28 de julho de 2006, e Pedido Provisório U.S. No. 60/941.923 depositado em 4 de junho de 2007, os teores dos quais estão desse modo incorporados por referência em sua totalidade.
Campo da Invenção
A invenção se refere aos ésteres de agonistas de EP2, métodos para sua prepara- ção, composições farmacêuticas que contêm estes compostos, e métodos de uso destes compostos e composições para reduzir a pressão intra-ocular e desse modo tratando glau- coma.
Antecedentes de Invenção
Glaucoma é uma doença progressiva que leva ao dano do nervo ótico, e, por últi- mo, perda total de visão. As causas desta doença foram por muitos anos o assunto de es- tudos extensos, porém ainda não são completamente entendidas. O sintoma principal de e/ou fator de risco para a doença é pressão intra-ocular elevada ou hipertensão ocular devi- do ao excesso de humor aquoso na câmara anterior do olho. As causas de acúmulo de humor aquoso na câmara anterior não são completamente entendidas. Sabe-se que a pressão intra-ocular elevada pode ser pelo menos parcialmente controlada administrando-se drogas que reduzem ou a produção de humor aquoso dentro do olho, tal como beta- bloqueadores e inibidores de anidrase carbônicos, ou o aumento do fluxo de humor aquoso fora do olho, tal como mióticos e simpatomiméticos. Latanoprost, um novo análogo de pros- taglandina F2a, é um agonista de receptor de prostanóide FP seletivo que reduz a pressão intra-ocular aumentando o derramamento de humor aquoso.
A relação entre os efeitos de redução de pressão intra-ocular e ativação de receptor de EP é bem conhecida. Há quatro subtipos atualmente reconhecidos do receptor de EP: EP1, EP2, EP3, e EP4 (J. Lipid Mediators Cell Signalingi volume 14, páginas 83-87 (1996)). A pressão intra-ocular pode ser reduzida por Iigandos capazes de ativação de receptor de EP2, tal como PGE2 e certos de seus análogos sintéticos (Journal of Ocular Pharmacology, volume 4, número 1, páginas 13-18 (1988); Journal of Ocular Pharmacology and Therapeu- tics, volume 11, número 3, páginas 447-454 (1995)).
Numerosas publicações sugeriram o uso de agonistas de prostaglandina para tratar distúrbios ósseos e/ou glaucoma, incluindo: US 4.599.353, US 5.296.504, WO 1998/028264, US 6.288.120, US 6.492.412, US 6.649.657, JP 2000053566, EP 1 000 619, US 6.344.485, EP 1 205 189, US 2002/0115695, US 2002/0161026, US 2004/0176423, WO 2003/045371, US 2003/0166631, WO 1999/019300, US 6.498.172, JP 20011163779, EP 1 108 426, US 2005/203086 e WO 2004/078169, as descrições de cada estão desse modo incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Porém, permanece uma neces- sidade contínua neste campo da técnica para terapias alternativas para o tratamento de glaucoma.
Sumário da Invenção
A invenção está relacionada aos ésteres de agonistas de EP2, composições farma- cêuticas destes, e métodos para reduzir a pressão intra-ocular em um mamífero (incluindo humanos, machos e/ou fêmeas), compreendendo administrar a um mamífero uma quantida- de terapeuticamente efetiva de um composto selecionado do grupo:
Hjtr3 ''OS1
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvate deste, em que: R1 é (Ci-C12)alquila, (C2-C12)alqueníla, (C2-C12)alquinila, (CR2R3)b-X-(C3-C12)-alquila, (CR2R 3)b-X-ciclo(C3-C12)alquila, (CR2R3)b-X-ciclo(C2-C12)alquenila, (CR2R3)b-X-(C6-C12)arila ou heterociclila de (CR2R3)b-X-(3-10) membros, com a condição que R1 não seja terc-butila, e em que R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R5; X é uma ligação, O1-S- ou -NR4;
R21 R3 e R4 são cada independentemente H ou (C-|-C6)alquila; cada R5 é independentemente -CN1-OH1 -F1 -Cl, -Br, -I1 -NO2, -CF3, -CHF2, - CH2F1 -OCF3l -N3, (CrC6)alcóxi, (Ci-C6)SlquiIa1 (C2-C6JaIqueniIa1 (C2-C6)alquinila, -(C=O)R61 - (C=O)OR61 -O(C=O)R71 -O(C=O)NR71-NR8(C=O)R91 -(C=O)NR8R91 -NR8R91 -NR8OR91 - S(O)jNR8R91 -S(0)j(Ci-C6)alquila, -OS(O)lR91 -NR8S(O)jR91 -(CR10R11)k(C6-C12)arila, heteroci- clila de -(CR10R11 )k(3-10)-membros, -(CR10R11)k(C=O)(CR10R11)q(C6-C12)arila, heterociclila de -(CR10R11 )k(C=O)-(CR10R11 )q-(3-10)-membros, -(CR10R11)kO(CR10R11)q(C6-C12)arila, heteroci- clila de -(CR10R11)kO-(CR10R11)q(3-10) membros, -(CR10R1\S(O)j(CR10R1VC6-Ci2)arila ou heterociclila de -(CR1°R11)kS(0)j(CR1°R11)q(3-10) membros;
qualquer (CrC6)alquila, (C6-C12)arila e heterociclila de (3-10)membros dos grupos R5precedentes são cada opcionalmente independentemente substituído com 1 a 3 substitu- intes, cada independentemente de selecionado de -CN, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2l -CF3, -CHF2, - CH2F, -OCF3, -N3, -OR12, -(C=O)R12, -(C=O)OR13, -O(C=O)R13, -NR13(C=O)R141 - (C=O)NR15R16, -NR17R18, -NR14OR15, (C1-C6)BlquiIa, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, - (CR16R17)u(C6-C12)arila e heterociclila de -(CR16R17)u(3-10)membros; R6, R7, R8, R9, R101 R111 R121 R131 R14, R151 R161 R17 e R18 são cada independentemen-
te H, (C1-C6)BlquiIa, -(C=0)N(C1-C6)alquilal -(CR19R20)V(C6-C12)arila ou heterociclila de - (CR19R20)v(3-10)membros;
qualquer (CrC6)alquila, (C6-C12)arila e heterociclila de (3-10)membros dos grupos R61 R 7, R 8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R15, R16lR17eR 18 precedentes são independen- temente cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente selecionado de -CN, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -NR21R22, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila e (C-|-C6)alcóxi;
R19, R201 R21 e R22 são independentemente cada H ou (CrC^alquila; qualquer 1 ou 2 átomos de carbono da heterociclila de (3-10)membros de cada dos grupos R 5, R 6, R 7, R8, R 9, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R151 R16lR17eR 18 são opcionalmen- te substituídos com oxo (=0);
e em que qualquer dos substituintes supracitados que compreende um grupo -CH3 (metila), -CH2 (metíleno) ou -CH (metina) que não está preso a um grupo -F, -Cl, -Br, -I, -SO ou -SO2 ou a um átomo Ν, O ou S, são independentemente opcionalmente substituídos com -OH, -F, -Cl, -Br, -I1 (CrC6)alquila, (CrC6)alcóxi, -NH2, - NH(CrC6)alquila ou - N((Cr C6)alquila)2;
j é O, 1 ou 2; e
b, k, q, u e ν são independentemente cada O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em outro aspecto, a invenção se refere aos compostos, em que R1 é (C1- C12)alquila.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos compostos, em que R1 é (C1-C6)BlquiIa. Em outro aspecto, a invenção se refere aos compostos, em que R1 é -CH3, - CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3 ou - CH2CH(CH3)CH3.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos compostos, em que R1 é - CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3l -CH(CH3)CH2OH ou -CH(CH3)CH2OCH3. Em outro aspecto, a invenção se refere aos compostos, em que R1 é -CH(CH3)2.
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvate deste.
Em outro aspecto, a invenção se refere às composições farmacêuticas que contêm um composto da invenção, ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma terapeutica- mente efetiva de um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceuticamente acei- tável deste.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir a pressão íntra-
ocular em um mamífero, em que a pressão intra-ocular está reduzida em um humano.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero, em que a pressão intra-ocular é reduzida no tratamento de glau- coma.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra-
ocular em um mamífero, em que cerca de 0,00001 mg/dia a cerca de 10 mg/dia de um com- posto da invenção é administrado.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero, em que cerca de 0,005 mg/dia de um composto da invenção é ad- ministrado.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero, em que um composto da invenção é administrado topicamente.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula:
Em outro aspecto, a invenção se refere ao composto: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes. Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da invenção, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável deste.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra- ocular em um mamífero, em que glaucoma é tratado em um humano. Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra-ocular em um mamífero, em que cerca de 0,00001 mg/dia a cerca de 10 mg/dia de um composto da invenção é administrado. Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para reduzir pressão intra-ocular em um mamífero, em que um composto da invenção é administrado topicamente.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para promover neuroproteção. Em ainda outro aspecto, a invenção se refere aos métodos para prevenir formação de cica- triz depois de cirurgia de filtração de glaucoma.
Como usado aqui, o termo "pró-droga" se refere aos compostos que são precurso- res de droga que seguinte a administração, liberam a droga in vivo por alguns processos químicos ou fisiológicos (por exemplo, uma pró-droga sendo levada ao pH fisiológico ou a- través de ação de enzima é convertida para à forma da droga desejada). As estratégias da pró-droga realçam as propriedades de uma droga permitindo superar as deficiências ineren- tes nas propriedades farmacocinéticas de uma droga. As pró-drogas também podem ser usadas em certas circunstâncias para realçar a utilidade de uma droga. As pró-drogas dife- rem de formulações nas quais as modificações químicas levam a uma entidade química completamente nova que em administração a um paciente regenera a molécula origem no corpo. Uma miríade de estratégias de pró-droga existe a qual fornece escolhas na modula- ção das condições para regeneração da droga origem. Várias revisões ou discussões sobre estratégias de pró-droga foram publicadas e uma lista não exaustiva é fornecida abaixo, cada um do qual é desse modo incorporado por referência em sua totalidade:
Prodrug Research: Futile Or Fertile?, Biochemical Pharmacology 68(11) pp2097- 2106; 2004 B. Testa; Prodrugs As Therapeutics, Expert Opinion On Therapeutic Patents, 14(3) pp277-280; 2004, V. J. Stella; Lessons Learned From Marketed And Investigational Prodrugs, J. Med. Chem. 47(10), pp2393-2404; 2004 P. Ettmayer, G. L. Amidon, B. Clement and B. Testa; Prodrugs of Biologically Active Phosphate Esters, Bioorganic And Medicinal Chemistry 11(6), ρρ885-98; 2003, C.Schultz; Design Of Ester Prodrugs To Enhance Oral Absorption of Poorly Permeable Compounds: Challenges To The Discovery Scientist, Cur- rent Drug Metabolism 4(6) pp461-85; 2003, K. Beaumont, R. Webster, I. Gardner and K. Dack; Design Of Seleetively Activated Antieaneer Prodrugs: Elimination And Cyelization Strategies, Current Medicinal Chemistry - Anti-Caneer Agents, 2(2) pp155-85; 2002, S. Pa- pot, I. Tranoy, F. Tillequin, J. C. Florent and J. P. Gesson, UMR 6514, Faculte des Sciences, 40 avenue du recteur Pineau, 86022 Poitiers, France; Current Prodrug Strategies Via Mem- brane Transporters/Receptors, Expert Opinion on Biological Therapy 2(6) pp607-20; 2002, B. S. Anand, S. Dey and A. K. Mitra, Division of Pharmaceuticai Sciences, School of Phar- macy, University of Missouri-Kansas City, 5005 Rockhill Road, Kansas City, Missouri 64110- 2499, USA; Prodrugs And Hydrolysis Of Esters, Pharmacia 48(1- 4) pp45-57; 2001 , B. Tsvetkova, P. Peikov and J. Tencheva; Beta-Lactamase-Dependent Prodrugs - Recent De- velopments, Tetrahedron 56(31) pp5699-5707; 2000, Τ. P. Smyth, Μ. E. OOonnell, M. J. 0'Connor and J. O. St Ledger; Design Of IntramolecuIarIyActivated Prodrugs, Drug Metabo- Iism Reviews 30(4) pp787-807; 1998, B. Testa and J. M. Mayer, School of Pharmacy, Uni- versity of Lausanne, Switzerland; and Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Chemis- try, Biochemistry, and Enzymology. Richard Testa, Joachim Mayer, 2003 Wiley- VCH publi- sher, ISBN 3-906390-25-X.
Um objetivo principal de desígnio da pró-droga é melhorar o comportamento farma- cocinético de ácidos carboxílicos ativos. Um grupo de ácido carboxílico, sendo ionizado na faixa de pH fisiológico, contribui significativamente para reduzir a Iipofilicidade de compostos que contêm esta fração. Como resultado, um número grande de ácidos carboxílicos farma- cologicamente ativos exibe propriedades farmacocinéticas desfavoráveis como baixa bioa- disponibilidade, um problema de preocupação particular para compostos que contêm outras frações de alta polaridade.
Os compostos da invenção podem ser administrados como pró-drogas. Certos de- rivados dos compostos da invenção podem ter pequena ou nenhuma atividade farmacológi- ca uma vez que eles podem, quando administrados em ou sobre o corpo, ser convertido em compostos que têm a atividade desejada, por exemplo, através de clivagem hidrolítica. Tais derivado são referidos como 'pró-drogas'. Informações adicionais sobre o uso de pró-drogas podem ser encontradas em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi e W Stella) and 1BioreversibIe Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).
As pró-drogas podem, por exemplo, ser produzidas substituindo funcionalidades a- propriadas presentes nos compostos da invenção com certas frações conhecidas por aque- les versados na técnica tal como 'pró-frações' como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985). Alguns exemplos de tais pró-drogas incluem onde os compostos da invenção contêm uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster deste, por exemplo, substituição do hidrogênio com (CrC2o)alquila, (C1-Ci2)BlquiIa, (CrC6)alquila ou (CrC3)alquila. Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos precedentes e exemplos de outros tipos de pró-droga podem ser encontrados nas referências acima mencionadas.
As pró-drogas exemplares sob clivagem liberam o ácido livre correspondente e tais compostos de éster hidrolizáveis incluem porém não estão limitados a substituintes em que o hidrogênio livre de carboxila é substituído por (CrC2o)alquila, (CrC12)alquila, (C2- C7)alcanoiloximetila, 1-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcanoilóxi)etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonil-oxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1- (alcoxicarboniloxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometi!a tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidil, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton4-ila, di-N,N-(Ci- C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tal como b-dimetilaminoetila), carbamoil-(CrC2)alquila, N1N- di(Ci-C2)alquilacarbamoil-(C1-C1)alquila e piperidino-, pirrolidino- ou morfolino(C2-C3)alquila.
Os resíduos de formação de éster hidrolizáveis em clivagem liberam o ácido carbo- xílico correspondente. Tais pró-drogas incluem, porém não estão limitadas àqueles tendo substituintes em que o hidrogênio de hidroxila de ácido carboxílico é substituído por um gru- po alquila, alquenila ou alquinila. Estes grupos podem ser cadeias lineares ou ramificadas e podem formar estruturas cíclicas tais como frações de cicloalquila, cicloalquenila e cicloal- quinila e também incluem estruturas em ponte tais como grupos norbornila e adamantila. Os grupos alquila exemplares incluem porém não estão limitados a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, e similares. Os grupos alquila mais complexos incluem derivados de terpenóide mais lipofílicos tal como ésteres de limonenila, perilila, bor- nila e mentila.
Outros substituintes de éster de ácido carboxílico de pró-droga envolvem derivados de alcóxi que incluem, porém não estão limitados aos grupos alcoxialquila, alcoxialquenila, alcoxialquinila, alcoxicicloalquila, alcoxicicloalquenila, alcoxicicloalquinila, alcoxialquilcicloal- quila, alcoxialquilcicloalquenila, alcoxialquilcicloalquinila, alcoxialquenilcicloalquila, alcoxial- quenilcicloalquenila, alcoxialquenilcicloalquinila, alcoxialquinila-cicloalquila, alcoxialquinilci- cloalquenila e alcoxialquinilcicloalquinila.
Outros substituintes de éster de ácido carboxílico de pró-droga envolvem derivados de arila que incluem, porém não estão limitados aos grupos fenila, naftila, indenila, azulenila, fluoreníla e antracenila. Também incluídos estão os grupos alquilarila, alquenílarila, alquinila- rila, alcoxiarila, alcoxialquilarila, alcoxialquenilarila e alcoxialquinilarila.
Outros substituintes de éster de ácido carboxílico de pró-droga envolvem derivados heterocíclicos que incluem, porém não estão limitados aos grupos furila, tiofenila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, dioxolanila, oxazolila, tiazolila, indazolila, imidazolinila, inidazolidinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piranila, piridinila, piperidinila, dioxanila, morfolinila, ditianila, tiomorfolinila, piridazinila, piri- midinila, pirazinila, piperazinila, triazinila, tritianila, indolizinila, indolila, isoindolila, indolila, indolinila, benzo[b]furila, benzo[b]tiofenila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftri- dinila, pteridinila, quinuclidinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, indenila, naftalenila, azulenila, fluorenila, antracenila, norbornanila e adamantanila. Também incluídos são os grupos alquileterocíclico, alquenileterocíclico, alquinileterocíclico, alcoxiete- rocíclico, alcoxialquil-heterocíclico, alcoxialquenileterocíclico e alcoxialquinileterocíclico. As frações parcialmente e completamente saturadas correspondentes para estes grupos tam- bém são incluídas, por exemplo, os grupos alquiltetraidrofurano e alquiltetraidropirano.
Outros substituintes de éster de ácido carboxílico de pró-droga envolvem ésteres de carbamolilmetila, isto é, grupo -CH2CO-NRR incluindo, porém não limitado aos grupos onde ReR são cada independentemente substituídos com H, alquila, alquilamino, alcoxialquila, acetamidila, éster de alquila de ácido alquilcarbônico ou R e R formam estruturas cíclicas ou heterocíclicas de 4, 5 ou 6 membros tais como grupos morfolinila ou piperidinila.
Outros substituintes de éster de ácido carboxílico de pró-droga envolvem o grupo aminoalquila e grupo alquileterocíclico contendo um ou mais átomos N que inclui porém não está limitado a alquilpirrolila, alquilpirrolinila, alquilpirrolidinila, alquiloxazolila, alquiltiazolila, alquilimidazolila, alquilimidazolinila, alquilimidazolininila, alquilpirazolila, alquilpirazolinila, alquilpirazolininila, alquilisoxazolila, alquilisotiazolila, alquiloxadiazolila, alquiltriazolila, alquil- tiadiazolila, alquilpiridinila, alquilpiperidinila, alquilamorfolinila, alquiltiomorfolinila, alquilapiri- dazinila, alquilpirimidinila, alquilpirazinila, alquilpiperazinila, alquiltriazinila, alquilindolizinila, alquilindolila, alquilisoindolil, alquilindolil, alquilindolinila, alquilindazolila, alquilbenzimidazoli- la, alquilbenztiazolila, alquilpurinila, alquilquinolizinila, alquilquinolinila, alquilisoquinolinila, alquilcinolinila, alquilftalazinila, alquilquinazolinila, alquílquinoxalinila, alquilnaftiridinila, al- quilpteridinila, alquilquinuclíninila, alquilcarbazolila, alquilacridinila, alquilfenazinila, alquilfe- notiazinila e grupos alquilfenoxazinila.
Ainda outros substituintes de éster de ácido carboxílico de pró-droga envolvem tri- glicérides; ésteres de ácido glicólico; ésteres de (acilóxi)alquila; ésteres de [(alcoxicarbo- nil)oxi]metila; ésteres de amidometila; ésteres de alquilamino; ésteres de oxodioxolil)metila; e ésteres de N,N-dialquilidroxilamino.
A ativação da isoforma induzível de ciclooxigenase, COX-2, é neurotóxica em mo- delos agudos e crônicos de doença neurológica (Dore S, Otsuka T, Mitro T, et al. Neuronal overexpression of cyclooxygenase-2 increases cerebral infarction. Ann Neurol. 2003;54: 155-162). Ao mesmo tempo em que o mecanismo exato pelo qual COX-2 promove degene- ração neural é desconhecido ele é presumido envolver a regulação a jusante de prostaglan- dinas e/ou de tensão oxidativa porque as ciclooxigenases catalisam a conversão de ácido araquidônico para PGH2. PGH2 é convertido através de prostaglandina sintases em PGE2, PGF2a, PGD2, PGI2, e TxA2 (Liu D1 Wu L, Breyer R, Mattison MP1 Anddreasson K., Neu- roprotection by the PGE2 EP2 receptor in permanent focai cerebral ischemia. Ann Neurol. 2005;57:758-761). Destes, PGE2 é uma prostaglandina pró-inflamatória que é firmemente acoplada a ativação de COX-2. PGE2 se liga a quatro receptores acoplados a G-proteína (EP1, EP2, EP3, e EP4). Destes, ativação do receptor de EP2 foi constatada promover neu- roproteção em degeneração de neurônio motor excitotóxico (Bilak M, Wu I, Wang Q1 e ou- tros PGE2 receptors rescue motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol. 2004;56:240-248), toxicidade de NMDA e privação de oxigênio e glicose (McCullou- gh L, Wu L, Haughey N1 e outros. Neuroprotective function of the PGE2 EP2 receptor in cerebral ischemia. J Neuroscience. 2004;24:257-268), e em amilóide-yS (Yagami T, Nakazato H, Ueda K, e outros. Prostaglandin E2 rescues cortical neurons from amyloid beta protein- induced apoptosis. Brain Res. 2003;959:328-335) e neurotoxicidade inflamatória (Lee EO, Shin YJ, Chong YH. Mechanisms involved in prostaglandin E2-mediated neuroprotection against TNF-alpha: possible involvement of multiple signal transduction and beta-cetenin/T- Cell factor. J Neuroimmunol. 2004;155:21-31).
Os estudos que envolvem macacos cinomólogos jovens submetidos à dosagem QD ocular tópica com AH-13205 (agonista EP2) durante 1 ano revelaram que não houve dobra no número de feixes de nervo no músculo ciliar não somente nos olhos tratados, porém também nos olhos contralaterais. O aumento nos feixes de nervo e a germinação de nervo foram restritos às porções longitudinais e reticulares do músculo ciliar e pode possivelmente ser atribuído ao aumento de espaços intermusculares e/ou estimulação de fatores de cres- cimento neurotrófico (Richter M, Krauss AH1 Woodward DF, Lutjen-Drecoll E. Morphological changes in the anterior eye segment after long-term treatment with different receptor selecti- ve prostaglandin agonists and a prostamide. Invest Ophthalmol Vis Sei. 2003, 44(10):4419- 26). Em porquinhos recém-nascidos, a exposição à hipoxia breve na presença de inibidores de PG sintase e/ou o agonista EP2, butaprost, resultou na restauração de mudanças eletro- fisiológicas (VEPs e ERGs) que foram reduzidas com inibidores de PG sintase sozinhos que sugerem que o agonismo de receptor de EP2 pode preservar a função neural (Najarian Τ, P Hardy, Hou X1 Lachapelle J, Doke A, Gobeil F Jr, Roy MS, Lachapelle P, Varma DR, Chem- tob S. Preservation of neural function in the perínate by high PGE(2) leveis acting via EP(2) receptors. J Appl Physiol. 2000 Aug;89(2):777-84). PGE2 foi mostrado estimular a síntese e secreção do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e fator de crescimento de nervo (NGF) de culturas de astrócito de murino, também indicativo de neuroproteção induzida por PG (Toyomoto Μ, Ohta Μ, Okumura Κ, Yano Η, Matsumoto Κ, Inoue S, Hayashi Κ, Ikeda Κ. As prostaglandinas são indutores poderosos de produção de NGF e BDNF em culturas de astrócito de rato. FEBS Lett. 2004;562(1-3):211-5).
O receptor de EP2 foi identificado nas camadas de fibra nervosa e plexiforma e da retina humana e na córnea, conjuntiva, esclerótica, e lente (Schlotzer-Schrehardt U, Zenkel M, Nusing RM. Expression and Iocalization of FP and EP prostanoid receptor subtypes in human ocular tissues. Inves Ophthalmol Vis Sei. 2002;43: 1475-1487) sugerindo que agonis- tas receptores de EP2 podem ser neuroprotetores para ambas doenças neurodegenerativas retinais (por exemplo, Glaucoma, DME1 e AMD) e doenças que afetam o plexo neural sub- basal da córnea.
De acordo com um papel potencial para um agonist de EP2 no tratamento de olho seco está a evidência que sugere que a doença pode ser de fato uma ceratopatia neurotrófi- ca caracterizada pela perda de aferentes subbasais e/ou transmissão neural parassimpáti- cos (Benitez dei Castillo JM1 Wasfy MAS, Fernandez C, Garcia-Sanchez J. An in vivo confo- cal masked study on corneal epithelium and subbasal nerves in patients with dry eye. Inves Ophthalmol Vis Sei. 2004;45:3030-3035). Este conceito de olho seco enfatiza que a superfí- cie ocular (córnea, conjuntiva, glândulas Iaerimais acessórias, e glândulas meibomianas), a glândula Iacrimal principal, e inervação reflexiva formam uma unidade única, funcional. De acordo com esta teoria, alteração de estimulação de nervo pela glândula Iacrimal principal resultará em inflamação e infliltration linfocítica (Stern ME, Beuerman RW1 et al. A unified theory of the role of the ocular surface in dry eye. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2 edited by Sullivan et al,. Plenum Press, Nova Iorque, 1998). A inflamação e infliltration linfocítica resultarão subseqüentemente na secreção de citocinas que pode tam- bém prejudicar a transmissão neural parassimpática para a glândula Iacrimal principal, as glândulas acessórias, e as células caliciforme conjuntivais (Stern ME, Beuerman RW1 e ou- tros. A unified theory of the role of the ocular surface in dry eye. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2 editado por Sullivan e outros, Plenum Press, Nova Iorque, 1998)12. Desse modo, o agonist de EP2 em virtude da sua capacidade de proteger aferen- tes subbasaais e/ou sinalização neural parassimpática em pacientes que sofrem de olho seco não relacionado com Sjogren (isto é, ceratoconjuntivite seca) ou o olho seco relaciona- do com Sjogren pode representar uma nova opção de tratamento para olho seco.
De acordo com um mecanismo de duelo de ação para um agonist receptor de EP2 em glaucoma, neuroprotection e redução de IOP, Choung e Colegas (1998) demonstraram que a prostaglandina E2 (PGE2) remove a interleucina-1beta (IL-Ibeta) e níveis de mRNA de Iisila oxidase (LO) de fator beta transformador de crescimento (TGFbeta) (Choung J, Taylor L, Thomas K, Zhou X, Kagan H, Yang X, Polgar P.
Além disso, um agonista receptor de EP2 pode ter uma oportunidade para realçar os resultados de tratamento a longo prazo seguinte a cirurgia de filtração de glaucoma. A formação de cicatriz é uma fonte principal de falha para cirurgia de filtração de glaucoma. Limitar a resposta fibrótica é importante para limitar a formação de cicatriz e fibrose de teci- do. A deposição de colágeno na matriz de tecido conjuntivo extracelular requer a presença de Iisila oxidase (LO). Choung J, e outros. Role of EP2 receptors and cAMP in prostaglandin E2 regulated expression of type I collagen alphal , Iysyl oxidase, and cyclooxygenase-1 genes in human embryo Iung fibroblasts. J Cell Biochem. 1998;71:254-63. E2 (PGE2) inibe a expressão de níveis de mRNA de LO.
O papel de receptores de EP2 e cAMP em prostaglandina E2 regulou a expressão de genes de colágeno alfa 1 tipo I, Iisila oxidase, e ciclooxigenase-1 em fibroblastos pulmo- nares de embrião humano. J Cell Biochem. 1998;71:254-63). TGFbeta super regula vários genes de matriz extracelular (por exemplo, versican, elastina, colágenos, fibrilina, laminina, e fibulina) possivelmente levando a resistência de fluxo aumentada no tecido trabecular. Os níveis de TGFbeta são elevados em olhos glaucomatosos (Fleenor DL, Shepard AR, Hell- berg PE, Jacobson N, Pang I, Clark AF. TGFb2-induced changes in human trabecular meshwork: implications for intraocular pressure. Inves Ophthalmol Vis Sei. 2006;47:226- 234). Desse modo, a ablação de níveis de mRNA de TGFbeta com um agonista receptor de EP2 pode aumentar o fluxo tradicional e subseqüentemente pode reduzir IOP em olhos glaucomatosos.
Como usado aqui, os termos "compreendendo" e "incluindo" são usados em seu
sentido aberto, não limitante.
Como usado aqui, o termo "substituído", significa que a fração ou grupo especifica- do suporta um ou mais substituintes. O termo "não substituído", significa que o grupo espe- cificado não suporta nenhum substituinte. Como usado aqui, o termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo espe-
cificado é não substituído ou é substituído por um ou mais substituintes.
Como usado aqui, os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento" inclui tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo.
Como usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, di- luente, excipientes e/ou sal devem ser compatíveis com os outros ingredientes da formula- ção e não danosos ao recipiente destes.
Como usado aqui, o termo "alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. Os grupos alquila exemplares incluem porém não estão limitados a metil, etila, propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, hexila, isoexila, heptila, octila e simila- res.
Como usado aqui, o termo" alquenila" significa um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que tem pelo menos uma ligação dupla, isto é, uma C=C. Os grupos alquenila exemplares incluem porém não estão limitados a vinila, propenila, butenila, pentenila, hexe- nila, heptenila, octenila e similares.
Como usado aqui, o termo "alquinila" significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada que tem pelo menos uma ligação tripla, isto é, um C ^C. Os grupos alquinila e- xemplares incluem porém não estão limitados a acetilenila, propargila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila e similares.
Como usado aqui, o termo "cicloalquila" significa um hidrocarboneto saturado cícli- co. Os grupos cicloalquila exemplares incluem porém não estão limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila e similares.
Como usado aqui, o termo "cicloalquenila" significa um hidrocarboneto cíclico que tem pelo menos uma ligação dupla, isto é, uma C=C. Os grupos cicloalquenila exemplares incluem porém não estão limitados a ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexeni- la, cicloeptenila, ciclooctenila e similares.
Como usado aqui, o termo "cicloalquinila" significa um hidrocarboneto cíclico que tem pelo menos uma ligação tripla, isto é, uma Cü€. Os grupos cicloalquinila exemplares incluem porém não estão limitados a cicloexinila, cicloeptinila, ciclooctinila e similares.
Como usado aqui, o termo "alcóxi" significa um grupo alquila saturado de cadeia re- ta ou ramificada ligado por oxigênio. Os grupos alcóxi exemplares incluem porém não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, isopentó- xi, neopentóxi, terc-pentóxi, hexóxi, isoexóxi, heptóxi, octóxi e similares.
Como usado aqui, o termo "alquilleno" significa um hidrocarboneto saturado de ca- deia linear ou ramificada em que um átomo de hidrogênio é removido de cada dos carbonos terminais. Os grupos alquileno exemplares incluem porém não estão limitados a metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno e similares.
Como usado aqui, o termo "halo" ou "halogênio" significa cloro, bromo, iodo ou fluo- ro.
Como usado aqui, o termo "arila" significa um radical orgânico derivado de um hi- drocarboneto aromático por remoção de hidrogênio. Os grupos arila exemplares incluem porém não estão limitados a fenila, naftila e similares.
Como usado aqui, o termo "heterocíclico" significa um grupo cíclico aromático ou não aromático que contém um a quatro heteroátomos cada independentemente selecionado de O, S e N, em que cada grupo tem de 3 a 10 átomos em seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos não aromátícos incluem grupos que têm somente 3 átomos no seu sistema de anel, considerando que grupos heterocíclicos aromáticos têm pelo menos 5 átomos no seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel fundido tais como anéis fundidos por benzo e similares. Um grupo heterocíclico de 3 membros exemplar é aziridina; grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina); grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolila; grupo de heterocíclico de anel de 7 membros é azepinila; e um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila. Os exemplos de grupos heterocíclicos não aromáticos incluem porém não estão limitados a pirrolidinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranils, diidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tio- morfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3- pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidini- Ia1 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila. Os exemplos de grupos heterocíclicos aromáticos (heteroarila) incluem mas não estão limitados a piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzi- midazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotio- fenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Os grupos precedentes podem ser ligados por C ou ligados por N onde tal seja possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-il (ligado por N) ou pirrol-3-il (li- gado por C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-il (ligado por N) ou imidazol-3-il (ligado por C). Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente subs- tituídos em qualquer átomo de carbono de anel, enxofre ou nitrogênio, através de um a dois oxigênio (oxo), por anel. Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de car- bono de anel são substituídos com frações de oxo é 1,1-dioxo-tiomorfolinila.
Os anéis aromáticos heterocíclicos de cinco a seis membros exemplares que têm um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, nitrogênio e enxo- fre incluem porém não estão limitados a isotiazolila, piridinila, piridiazinila, pirimidinila, pirazi- nila e similares.
Os anéis heterocíclicos de cinco a oito membros parcialmente saturados, comple- tamente saturados ou completamente não saturados exemplares tendo um a quatro hete- roátomos selecionados independentemente de oxigênio, enxofre e nitrogênio incluem porém não estão limitados a 3H-1,2-oxatiolila, 1,2,3-oxadizaolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila e similares. Outros anéis de cinco membros exemplares são furila, tienila, 2H- pirrolila, 3H-pirroíla, pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, tiazolila, tiazolila, imidazolila, 2H-imidazolila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, pirazolila, 2- pirazolinila, pirazolinila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2-ditiolila, 1,3-ditiolila, 3H-1,2-oxatiolila,
1.2.3-oxadizaolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila,
1.2.4-trizaolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,3,4-oxatriazolila, 1,2,3,5-oxatrizaolila, 3H-1,2,3- dioxazolíla, 1,2,4-dioxazolila, 1,3,2-dioxazolila, 1,3,4-dioxazolila, 5H-1,2,5-oxatiazolíla e 1,3- oxatiolila. Outros anéis de seis membros exemplares são 2H-piranila, 4H-piranila, piridinila, piperidinila, 1,2-dioxinila, 1,3-dioxinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinilal, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,2,3-trizainila, 1 ,3,5-tritianila, 4H-1,2-oxazinila, 2H-1,3-oxazinila, 6H-1,3-oxazinila, 6H-1,2-oxazinila, 1,4 - oxazinila, 2H-1,2-oxazinila, 4H-1,4-oxazinila, 1,2,5-oxatiazinila, 1,4-oxazinila, o-isoxazinila, p- isoxazinila, 1,2,5-oxatiazinila, 1,2,6-oxatiazinila, 1,4,2-oxadiazinila e 1,3,5,2-oxadiazinila. Outros anéis de sete membros exemplares são azepinila, oxepinila, tiepinila e 1,2,4- diazepinila. Outros anéis de oito membros exemplares são ciclooctila, ciclooctenila e ciclo- octadienila.
Os anéis bicíclicos exemplares são compostos de dois anéis fundidos parcialmente saturados, completamente saturados ou completamente não saturados de cinco ou seis membros, tomados independentemente, opcionalmente tendo um a quatro heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, enxofre e oxigênio são indolizinila, indolila, isoindolila, 3H-indolila, 1 H-isoindolila, indolinila, ciclopenta(b)piridinila, pirano(3,4-b)pirrolila, benzofurila, isobenzofurila, benzo(b)tienila, benzo(c)tienila, 1H-indazolila, indoxazinila, ben- zoxazolila, antranilila, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4Hquinolizinila, quinolinila, iso- quinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, indeni- la, isoindenila, naftila, tetralinila, decalinila, 2H-1-benzopiranila, pirido(3,4-b)-piridinila, piri- do(3,2-b)-piridinila, pirido(4,3-b)-piridinila, 2H-1,3-benzoxazinila, 2H-1,4-benzoxazinila, 1H- 2,3-benzoxazinila, 4H-3,1-benzoxazinila, 2H-1.2-benzoxazinila e 4H-1,4-benzoxazinila.
Deve ser entendido que se uma fração carbocíclica ou heterocíclica pode ser ligada ou de outro modo presa a um substrato designado, por átomos de anel diferentes sem deno- tar um ponto específico de ligação, então todos possíveis pontos são pretendidos, quer por um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogênio trivalente. Por exemplo, o termo "piridila" significa 2-, 3-, ou 4-piridila, o termo "tienila" significa 2-, ou 3-tienila, e assim sucessivamente.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem os sais de adição e base de ácido (incluindo disais) destes.
Os sais de adição ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem o acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbona- to/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, hidrobro- meto/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de diidrogênio, sacarato, estearato, sucinato, tartarato, tosilato e sais de trifluoroacetato. Os sais básicos adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Para uma revisão em sais adequados, veja " Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection1 and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser prepa- rado facilmente misturando soluções de um composto da invenção e o ácido ou base dese- jada, como apropriado. O sal pode precipitar de solução e pode ser coletado através de filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionisação no sal pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
Os compostos da invenção podem existir em ambas formas não solvatadas e sol- vatadas. O termo 'solvato' é aqui usado para descrever um complexo molecular que com- preende um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamen- te aceitáveis, por exemplo, etanol, água e similares. O termo' hidrato' é incluído no signifi- cado do termo "solvato" e é freqüentemente usado quando o solvento for água. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem solvatos (hidratos) em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6- acetona, d6-DMSO.
Os compostos da invenção que são complexos, tais como clatratos e complexos de inclusão de droga em hospedeiro estão dentro do escopo da invenção. Em contraste com os solvatos acima mencionados, a droga e hospedeiro estão presentes em quantidades es- tequiométrica ou não estequiométrica. Também incluídos são complexos que contêm dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades este- quiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, par- cialmente ionizados, ou não ionisados. Para uma revisão de tais complexos, veja J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
Os compostos da invenção incluem todos os compostos da invenção, polimorfos e isômeros destes, incluindo isômeros óptico, geométrico e tautomérico como em seguida definido e compostos isotopicamente rotulados.
Os compostos da invenção que contêm um ou mais átomos de carbono assimétri- cos podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Onde um composto contém que um grupo alquenila ou alquenileno, os isômeros cis/trans geométricos (ou Z/E) são possíveis. Por exemplo, onde o composto contém um grupo ceto ou oxima ou uma fração aromática, o isomerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Segue que um único composto pode exibir mais do que um tipo de isomerismo.
Todos os estereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricas dos com- postos da invenção são incluídos no escopo da invenção, incluindo compostos que exibem mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais destes. Também incluídos são sais de adição ou base de ácido em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D- Iactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL - tartarato ou DL-arginina.
Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem co- nhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fra- cionária.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantíômeros individu- ais incluem síntese quiral de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do ra- cemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso onde o com- posto da invenção contém uma fração ácida ou básica, um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada atra- vés de cromatografia e/ou cristalização fracionária e um ou ambos diastereoisômeros con- vertidos para o enantiômero(s) puro correspondente por meios bem conhecidos por uma pessoa versada.
Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais destes) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamen- te heptano ou hexano, contendo de O a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato pro- porciona a mistura enriquecida.
As misturas de estereoisômeros podem ser separadas por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica [veja, por exemplo,"Stereochemistry of Organic Compounds" por E. L. Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994)].
A invenção inclui todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis, isotopicamen- te rotulados da invenção, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da mas- sa atômica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogê- nio, tais como 2H e 3H1 carbono, tal como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36CI1 flúor, tal como 18F1 iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigênio, tal como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32PI e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopicamente rotulados da invenção, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido por droga e/ou substrato. O trítio de isótopo radioativo, isto é, 3H, e carbono-14, istop é, 14C1 são parti- cularmente úteis para este propósito devido à sua facilidade de incorporação e meios fáceis de detecção.
A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério isto é, 2H1 pode pro- porcionar certas vantagens terapêuticas que são o resultado de maior estabilidade metabóli- ca, por exemplo, aumento em meia-vida vivo ou exigências de dosagem reduzidas, e con- seqüentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.
A substituição com pósitron que emite isótopos, tal como 11C, 18F1 15O e 13N1 pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrate.
O composto isotopicamente rotulado da invenção geralmente pode ser preparado por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou através de pro- cessos análogos àqueles descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes que usam um reagente isotopicamente rotulado apropriado em lugar do reagente não rotulado previa- mente empregado.
Como usadas aqui, as expressões "solvente de reação inerte" e "solvente inerte" se referem a um solvente que não interage com os materiais de partida, reagentes, intermediá- rios, ou produtos que adversamente afetam o rendimento do produto desejado.
O sinal negativo ou positivo parentético usado aqui na nomenclatura significa que a luz polarizada plana da direção é girada pelo estereoisômero particular.
Alguém de experiência ordinária reconhecerá que certos compostos da invenção podem conter um ou mais átomos que podem estar em uma configuração estereoquímica ou geométrica particular, dando origem a estereoisômeros e isômeros configuracionais. São incluídos todos os tais isômeros e misturas destes na invenção. Os solvatos (hidrato) dos compostos da invenção também são incluídos.
Outras características e vantagens serão evidentes a partir da especificação e rei- vindicações que descrevem a invenção.
Breve Descrição dos Desenhos
FIG. 1 é um diagrama de difração de raios X em pó do Exemplo 1, [3-({[4-(1H- pírazol-1-il)benzil](piridin-3-il-sulfonil)amino}metil)fenóxi]acetato de isopropila, e o composto comparativo 12 (C12), [3-({[4-(1H-pirazol-1-il)benzil](piridin-3-il-
sulfonil)amino)metil)fenóxi]acetato de t-butila.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da invenção podem ser preparados por processos conhecidos nas técnicas químicas, particularmente levando em conta a descrição contida aqui. São forneci- dos certos processos para a fsbricação dos compostos da invenção como características adicionais da invenção e são ilustrados pelos seguintes esquemas de reação e exemplos. Os compostos da invenção podem ser preparados por quaisquer das seguintes ro- tinas: a) alquilação seqüencial de uma sulfonamida com dois agentes de alquilação apropri- ados, geralmente halides de alquila ou sulfonates de alquila; b) alquilação de uma sulfona- mida com um haleto de alquila ou sulfonato de alquila; ou c) aminação redutiva de um aldeí- do seguido por reação com um agente de acilação como um cloreto de acila, um cloroforma- to, um isocianato ou uma amida de clorocarbonila ou um agente de sulfonilação tal como um cloreto de sulfonila, em que um dos agentes de alquilação contém uma porção de ácido car- boxílico adequadamente protegido. A modificação da porção de ácido carboxílico para o éster apropriado, fornece o composto desejado da invenção. Por exemplo, a aminação re- dutiva de éster de isopropila de ácido acético de 3-aminometilfenóxi com 4-pirazol-1-il- benzaldeído fornece o intermediário de amina secundária, éster de isopropila de ácido acéti- co 3-[4-pirazol-1-il-benzilamino)metil]fenóxi que sofre formação de amida com cloreto de piridina-3-sulfonila para fornecer o composto desejado éster de isopropila de ácido 3-{[(4- pirazol-1-il-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]metil}fenóxi)-acético.
H2N
rÓ
K
μ3 Aminação Redutiva η O-' Formação de Amida
CH3
çT
N-N
O^3
N-N
.GH3 CH3
Alternativamente, os compostos da invenção podem ser preparados por seus deri- vados de ácidos carboxílicos correspondentes por uma rota de esterificação. Como tal, o ácido carboxílico pode ser primeiro desprotonado com uma base, e então reagido com um eletrófilo para fornecer o éster correspondente. Por exemplo, desprotonação de ácido 3- {[(4-pirazol-1-il-benzil)-(piridina-3-sulfonil)amino]metil}-fenóxi)acético com carbonato de po- tássio na presença de um solvente adequado tal como DMF1 seguido por tratamento com iodeto de isopropila, fornece o composto desejado, éster de isopropila de ácido 3-{[(4- pirazol-1-il-benzil)-(piridina-3-sulfonil)-amino]metil}fenóxi)acético.
K2CO3f ί-Pri, DMF
Ainda outros métodos incluem: a) O-alquilação de 3-hidroxibenzaldeído com éster de ácido σ-bromoacético (R = Me, Et, i-Pr, t-Bu, etc.) usando uma base tal como terc- butóxido de potássio e solvente tal como Ν,Ν-dimetilformamida para fornecer o produto O- alquilado, 1; b) formação de oxima de 1 com cloridrato de hidroxilamina em um solvente al- coólico tal como metanol e base tal como piridina para fornecer 2; c) hidrogenação catalítica de 2 com um catalisador de metal tal como 10% de paládio em carbono na presença de H2 e um solvente alcoólico tal como etanol para fornecer a amina 3; d) aminação redutiva de 3 com o aldeído apropriado (R1CHO) e agente de redução tal como boroidreto de sódio ou sódio fornece a amina 4; e e) N-alquilação de 4 com o cloreto de sulfonila apropriado (FTSO2CI) na presença de uma base tal como trietilamina e solvente tal como diclorometano fornecem o produto 5 desejado.
Ç.iR ç-E
BfV3-R C 0 r^O H* latiu
'0H o W^t0 NHz0H"HCÍ ■ W^ WWàJC
0^U MMiH0^V MePHl Pyr' HDinj —&m
-R
,.R
H2N' | i NeBH4Or ( ^ Et3N, OAzClz kRi
3 4 5
Outras condições de reação adequadas são conhecidas por aqueles de experiência ordinária na técnica e são exemplificadas em Protective Groups em Organic Synthesis, Se- gunda Edição, T.W. Greene e P.G.M. Wuts1 John Wileye Sons, Inc., 1991, páginas 227-229 que estão por este meio incorporado por referência em sua totalidade por todos os propósi- tos.
A utilidade dos compostos da invenção como agentes médicos para a redução de pressão intra-ocular e consequentemente pata tratar glaucoma é demonstrada pela ativida- de dos compostos em ensaios convecionais, incluindo o ensaio in vivo e um ensaio de liga- ção de receptor. Tais ensaios também fornecem um meio por meio do qual as atividades dos compostos possam ser comparadas uma a outra e com as atividades de outros com- postos conhecidos. Os resultados destas comparações são úteis para determinar níveis de dosagem em mamíferos, incluindo humanos, para o tratamento de tal doença.
Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico podem ser adminis- trados como produtos cristalinos ou amorfos. Por exemplo, eles podem ser obtidos como tomadas sólidas, pós, ou películas por métodos tal como precipitação, cristalização, secagm por congelação,
secagem por sprsy, ou secagem evaporativa. Pode ser usada secagem por freqüência de microonda ou rádio para este propósito.
Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente ao olho ou orelha, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronisada ou solução em salina de pH ajustad, estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem ungüentos, implante biodegradável (por exemplo, esponjas de gel absorví- vel, colágeno) e não biodegradável (por exemplo, silicone), bolachas, lentes e particulados ou sistemas vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, polivinilálcool, ácido hialurônico; um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, ou celulose de metila; ou um polímero de hete- ropolissacarídeo, por exemplo, gola gelan, pode ser incorporado junto com um preservativo, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações também podem ser liberadas através de iontoforese. Os compostos da invenção também podem ser liberados na frente, lado ou parte de trás do olho.
Os compostos da invenção pretendidos para uso farmacêutico podem ser adminis- trados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com uma ou mais outras drogas (ou como qualquer combinação destes). Há várias classes diferentes de medicamentos para tratar glaucoma com vários medicamentos diferentes em cada classe. Os antagonistas de receptor beta adrenérgico tópico tal como timolol, Ievobunolol (Betagan), e betaxolol diminuem a produção de humor aquoso pelo cor- po ciliar. Os agonists de Alfa2-adrenérghicos tal como brimonidina (AIphagan) trabalham por um mecanismo dual, diminuindo a produção aquosa e aumentando o fluxo uveoscleral. Os simpatomiméticos menos seletivos como epinefrina e dipivefin (Propina) aumentam o fluxo de humor aquoso por tecido trabecular e possivelmente por série de reações de fluxo uveoscleral, provavelmente por uma ação beta2-agonista. Os agentes mióticos (parassim- paticomiméticos) tais como pilocarpina trabalham por contração do músculo ciliar, ao mes- mo tempo em que apertando o tecido trabecular e permitindo fluxo aumentado de aquoso por séries de reações tradicionais. Os inibidores de anidrase carbônicos como dorzolamida (Trusopt), brinzolamida (Azopt), acetazolamida (Diamox) reduzem a secreção de humor a- quoso inibindo anidrase carbônica no corpo ciliar. Os análogos de prostaglandina como Iatanoprost (Xalatan), bimatoprost (Lumigan) e travoprost (Travatan) aumentam o fluxo uve- oscleral de aquoso. Geralmente, tais drogas e/ou combinações destas, serão administradas como uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente acei- táveis. O termo "excipiente" é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente do composto(s) da invenção. A escolha de excipient a uma extensão grande dependerá de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente em solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
As composições farmacêuticas adequadas para a liberação de compostos da in- venção presente e métodos para sua preparação serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encon- trados, por exemplo, em 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edição (Mack Publi- shing Company, 1995).] Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. A administração oral pode envolver engolir, de forma que o composto entre no trato gastrointestinal, ou ad- ministração bucal ou sublingual pode ser empregada pela qual o composto entra no fluxo sangüíneo diretamente da boca.
As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas,
tais como comprimidos, cápsulas que contêm particulados, líquidos, ou pós; pastilhas (inclu- indo carregada de líquido), mastigáveus; multi- e nano-particulados; géis, solução sólida, lipossoma, películas (incluindo muco-adesivo), óvulos, sprays e formulações líquidas.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipica- mente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno gli- col, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê. Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de
de dissolução rápida, desintegração rápida tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang e Chen (2001).
Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, a droga pode com- pos de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em pe- so a 60% em peso da forma de dosagem. Além da droga, os comprimidos contêm geral- mente um desintegrante. Os exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, sódio de croscarmello- se, crospovidona, polivinilpirrolidona, celulose de metila, celulose microcristalina, celulose de hidroxipropila substituída por alquila inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginate de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferi- velmente de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
Os aglutinantes são geralmente usados para transmitir qualidades aderentes a uma formulação de comprimido. Os aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, celulose de hidroxipropila e metilcelulose de hidroxipropila. Os comprimi- dos também podem conter diluente, tal como Iactose (monoidrato, monoidrato secado por spray, anidroso e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcris- talina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Os comprimidos também podem opcionalmente compreender agentes tensoativos, tais como sulfato de Iaurila de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presente, os agentes tensoaticos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e os deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos também geralmente contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de Iaurila de sódio. Os lubrificantes geralmente com- preendem de 0,25% em peso a 10% em peso, preferível mente de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
Outros possíveis ingredientes incluem anti-oxidantes, corantes, agentes flavorizan- tes, preservativos e agentes de mascaramento de gosto.
Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de droga, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante. As misturas de compri- mido podem ser comprimidas diretamente ou através de rolo para formar comprimidos. As misturas de comprimido ou frações misturas podem alternativamente ser granuladas úmi- das, secas, ou por fusão, congeladas por fusão, ou extrusadas antes da tabletagem. A for- mulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não reves- tida; pode ser até mesmo encapsulada. A formulação de comprimidos é descrita em "Phar- maceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H., Lieberman e L. Lachman1 Mareei Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (0-8247-6918-X de ISBN).
As formulações precedentes para os vários tipos de administração podem ser for- muladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modi- ficada incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controlada, alvejada e programada.
As formulações de liberação modificadas adequadas para os propósitos da inven- ção são descritas na Patente US No. 6.106.864. Os detalhes de outras tecnologias de libe- ração adequadas tais como dispersões de energia alta e partículas osmóticas e revestidas serão encontrados em Verma e outros, Technology On-Line Pharmaceutical, 25(2), 1-14 (2001). O uso de chiclete para alcançar liberação controlada é descrito em WO 00/35298.
Os compostos da invenção no também podem ser administrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo, ou em um órgão interno. Os meios adequados para admi- nistração parenteral incluem intravenoso, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventri- cular, intrauretral, intraesternal, intracraniano, intramuscular e subeutâneo. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagu- Iha), injetores livres de agulha e técnicas de infusão.
As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidrato e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, elas podem ser formuladas mais adequa- damente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada junto com um veículo adequado tal como água estéril, livre de pirogênio.
A preparação de formulações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, por liofilisação, pode facilmente ser realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem co- nhecidas por aqueles versados na técnica.
A solubilidade de compostos da invenção usados na preparação de soluções pa- renterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes de realce de solubilidade.
As formulações para administração parenteral podem ser formuladas para ser de li- beração imediata e/ou modificada. Desse modo, o composto da invenção pode ser formula- do como um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que fornece liberação modificada do composto ativo. Os exemplos de tais for- mulações incluem stents revestidos de droga e microesferas de PGLA [defina].
Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermicamente ou transdermicamente. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pó de polvilhamen- to, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, pastilhas, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Os Iipossomas também podem ser usados. Os veículos típi- cos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietile- no glicol e propileno glicol. Realçadores de penetração podem ser incorporados [veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (1999 de outubro)].
Outros meios de administração tópica incluem liberação por eletroporação, iontofo- rese, fonoforese, sonoforese e injeção de microagulha ou livre de agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Os compostos da invenção também podem ser administrados intranasalmente ou através de inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misturada, por exemplo, misturado com fosfolipídeos, tais como fosfatidileolina) de um inala- dor de pó seco ou como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador que usa eletroidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do composto(s) da invenção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar, ou prolongar a liberação do ativo, um propelente(s) tal como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitan, ácido oléico, ou um ácido oligolático. Antes de uso em uma formulação de pó seco ou suspensão, o produto de droga é micronizado para um tamanho adequado para liberação através de inalação (tipicamente menos de 5 mícrons). Isto pode ser obtido por qualquer método de cominuição apropriado, tal como moagem por jato em espiral, moagem por jato em leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogenização de pressão alta, ou secagem por spray.
As cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou HPMC), bolhas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada como Iactose ou amido e um modificador de desempenho tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A Iactose pode ser anidrosa ou na forma do monoidrato, preferivelmente o último. Outro excipients adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletroi- drodinâmicos para produzir uma névoa fina pode conter de a 20mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 μ] a 10ΟμΙ. Uma formulação típica pode compreender um composto da invenção, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
Os flavorizantes adequados, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, tal como sacarina ou sódio de sacarina, podem ser adicionados a estas formulações da invenção pretendidas para administração de inalada/intranasal.
As formulações para administração inaiada/intranasal podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, ácido poli(DL-láctico- coglicólico (PGLA). As formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controlada, alvejada e programada.
No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determina- da por meio de uma válvula que libera uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para administrar uma dose medida ou "empoadeira de tocador". A dose diária global pode ser administrada em uma única dose ou, mais normal- mente, como doses divididas ao longo do dia.
Os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou enema. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas como apropriado.
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromolecula- res solúveis, tal como ciclodextrina e derivados adequados destes ou polímeros contendo polietileno glicol para melhorar a sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de gosto, estabilidade e/ou biodisponíbilidade para uso em quaisquer dos modos acima men- cionado de administração.
Por exemplo, os complexos de droga-ciclodextrina são descobertos serem geral- mente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotinas de administração. Ambos complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa para com- plexaçãio direta com a droga, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como portador, diluente, ou solubilizador. Geralmente usado para estes propósitos é alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos das quais podem ser encontrados nos Pedidos de Patente Internacionais Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da in- venção pode ser administrada em dose única ou doses divididas. Dependendo da doença e condição do paciente, o termo "tratamento" como usado aqui pode incluir um ou mais dentre tratamento curativo, paliativo e profilático.
A capacidade dos compostos da invenção em reduzir a pressão intra-ocular pode ser medida usando o ensaio descrito abaixo.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e Exemplos não Iimitantes ilustram a preparação dos compostos da invenção.
Os espectros de ressonância magnética nuclear 1H (RMN) foram em todos os ca- sos de acordo com as estruturas propostas. Os desvios químicos característicos (ó) são determinados em partes por milhão a jusante de tetrametilsilano usando abreviações con- vencionais para designação de picos principais: por exemplo s, singleto; d, dupleto; t, triple- to; q, quarteto; m, multipleto; br, amplo. Os espectros de massa (m/z) foram registrados usando ionização por eletrovaporização (ESI) ou ionização química de pressão atmosférica (APCI). As seguintes abreviações foram usadas para solventes comuns: CDCI3, deuteroclo- rofórmio; D6-DMSO1 deuterodimetilsulfóxido; CD3OD, deuterometanol; THF, tetraídrofurano. 'Amônia' se refere a uma solução concentrada de amônio em água que possui uma gravida- de específica de 0,88. Onde a cromatografia de camada fina (TLC) foi usada referindo-se a TLC de sílica gel usando placas F254 de sílica gel 60, Rf é a distância percorrida por um composto dividido pela distância percorrida pelo solvente em frente a uma placa de TLC.
Exemplo 1: Preparação de [3-({[4-(1H-pirazol-1-il)benzil](piridin-3-il- sulfo- nil)amino}metil)fenóxi]acetato de isopropila.
Q Cik
-J 'Cfe
4 -(Γ s v
G )
O-
/
I-Mt A. Preparação de éster de isopropila de ácido (3-formil fenóxi)acético.
Uma solução de 3-hidroxibenzaldeído (6,75 g, 55,2 mmol) em DMF (55 ml_) foi agi- tada a temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio quando terc-butóxido de po- tássio (6,2 g, 55,3 mmol) foi adicionado em frações. A suspensão resultante foi agitada uns minutos adicionais a temperatura ambiente antes de bromoacetato de isopropila (7,10 ml_, 55,2 mmol) ter sido adicionado. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante h e foi então extinguida com água (250 mL). A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas várias vezes com água, secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo. A purificação por cromato- grafia líquida de pressão média (0-10% de acetato de hexano/etila) proprocionou o compos- to título (5,2 g, 65%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,30 (d, 6 H) 5,04 - 5,32 (m, 1 H) 7,21 - 7,28 (m, 1 H) 7,38 (s, 1 H) 7,44 - 7,60 (m, 2 H) 9,98 (s, 1 H).
B. Preparação de éster de isopropila de ácido [(3-hidroxiiminometil fenóxi)] acético.
Uma solução de éster de isopropila de ácido (3-formil fenóxi)acético (3,7 g, 17 mmol) em metanol (55 mL) foi agitada sob nitrogênio quando cloridrato de hidroxilamina (1,2 g, 17 mmol) e piridina (6 mL, 74 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 15 h a temperatura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila. A solução resultante foi lavada com 1 N de HCI1 e a solução aquosa resultante foi lavada com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram seca- das em MgSO4, filtradas, e concentradas em vácuo para proporcionar o composto título (4,13 g, 100%) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz1 Clorofórmio-d) δ ppm 1,36 (d, 6 H) 4,67 - 4,72 (m, 2 H) 5,15 - 5,34 (m, 1 H) 7,01 - 7,07 (m, 1 H) 7,33 - 7,36 (m, 1 H) 7,36 - 7,43 (m, 2 H) 8,17 (s, 1 H). LRMS m/z calculado para Ci2Hi5NO4 ([M+H]+): 237,1. Encontrado: 238,1.
C. Preparação de éster de isopropila de ácido [(3-aminometil fenóxi)]acético.
Uma suspensão de éster de isopropila de ácido [(3-hidroxiiminometil fenóxi)] acético (2,5 g, 11 mmol), 10% de Pd/C (500 mg, 20% em peso), e HCI concentrado (1 mL) em eta-
0V , Sw''31 %f—0 —
0—/ '' nol (150 mL) foi hidrogenada em pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 7 horas. A suspensão foi filtrada por um papel de filtro de vidro e o filtrado amarelo resultante foi concentrado em vácuo para proporcionar o sal de HCI de éster de isopropila de ácido [(3- fenóxi aminometil)] acético (1,55 g, 60%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz1 Me- OD) ppm 1,31 (d, 6 H) 4,11 (s, 2 H) 4,65 - 4,82 (m, 2 H) 5,04 - 5,22 (m, 1 H) 6,95 - 7,05 (m, 1 H) 7,05 - 7,17 (m, 2 H) 7,39 (t, J=7,96 Hz, 1 H). LRMS m/z calculado para Ci2H17NO3 ([M+H]+): 223,1. Encontrado: 224,2.
D. Preparação de [3-({[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]amino}metil)-fenóxi]acetato de iso- propila.
Uma solução de éster de isopropila de ácido [(3-aminometilfenóxi)] acético (0,40 g, 1,69 mmol), ácido acético (0,6 mL), e 4-pirazoilbenzaldeído (0,29 g, 1,69 mmol) em metanol (6 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de aquecer a 50°C du- rante 1 hora, a mistura foi esfriada a O0C e NaCNBH3 (0,21 g, 3,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 1 hora, seguida por extinção com Na2CO3 aquoso saturado. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 75 mL), os orgânicos foram combinados, secados em MgSO4, filtrados e concen- trados em vácuo. O produto bruto foi purificado usando pressão cromatografia líquida de média (hexanos para 90% de acetato de etila/hexanos) para produzir produto puro (0,43 g, 65%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz1 Clorofórmio-d) δ ppm 1,27 (d, J=6,32 Hz, 6 H) 3,79 (s, 2 H) 3,82 (s, 2 H) 4,59 (s, 2 H) 5,03 - 5,26 (m, 1 H) 6,39 - 6,54 (m, 1 H) 6,80 (dd, J=8,08, 2,53 Hz, 1 H) 6,90 - 7,03 (m, 2 H) 7,19 - 7,31 (m, 1 H) 7,42 (d, J=8,34 Hz1 2 H) 7,55 - 7,76 (m, 3 H) 7,92 (d, J=2,27 Hz1 1 H). LRMS m/z calculado para C22H25N3O3 ([M+H]+): 379,2. Encontrado: 380,2.
E. Preparação de [3-({[4-(1H-pirazol-1-íl)benzil](piridin-3-ilsulfonil)- amino}metil)fenóxí]acetato de isopropila.
Uma solução de [3-({[4-(1H-pirazol-1-il)benzil]amino}metil)-fenóxi]acetato de isopro- pila (0,28 g, 0,75 mmol), trietilamina (0,53 mL, 0,37 mmol) e cloreto de piridina-3-sulfonila (268 mg, 1,50 mmol) em diclorometano (7 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante horas. A mistura foi diluída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas em MgSO4, filtradas, e concentradas em vá- cuo. A purificação através de cromatografia de coluna (0-5% de metanol em diclorometano) proporcionou o produto desejado (180 mg, 69% com base no material de partida de amina recuperada) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,29 (d, J=5,56 Hz, 6 H) 4,37 (s, 2 H) 4,42 (s, 2 H) 4,50 (s, 2 H) 5,06 - 5,25 (m, 1 H) 6,49 (s, 1 H) 6,65-6,75 (m, 2 H) 6,77-6,84 (m, 1H) 7,17-7,23 (m, J=8,59 Hz, 3 H) 7,46 (dd, J=7,83, 4,80 Hz, 1H) 7,60 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,74 (s, 1H) 7,92 (s, 1H) 8,08 (d, J=7,83 Hz, 1 H) 8,83 (d, J=4,29 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1H), LRMS m/z calculado para C27H28N4O5S ([M+H]+): 520,2. En- contrado: 521,2.
Os compostos listados na Tabela 1 foram sintetizados usando as modificações a- propriadas dos reagentes e esquemas acima:
Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 1,29 (D, j= 5,56 Hz, 6 H), 4,37 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), Q ÇHj \<s»á c ι 4,50 (s, 2H), 5,06-5,25 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,65-6,75 1 [3-({[4-(1H-pirazol-1-il)- benzil](piridin-3- ilsulfo- nil)amino}metil)fenóxi]acetato (m, 2H), 6,77-6,84 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, J= 8,59 Hz, 3H), 7,46 (dd, J=7,83, 4,80 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (d, J=7,83 Hz1 1H), 8,83 (d, J= 4,29 Hz1 1H), 9,09 (s, 1H) 521,2 1,48 10 ά 1H RMN (400 MHz, 2 DICCLOROMETANO-d2) d ppm 1,27-1,36 (m, 6H), 1,91-2,14 (m, 4H), 2,81 (s, 509,3 8,15 3,22 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 5-(3-{[3-(3,5-diclorofenóxi)- propil](metilsulfonil)amino]- propil)tiofeno-2-carboxilato de isopropila 3H), 2,83-2,91 (m, 2H), 3,17-3,26 (m, 2H), 3,29- 3,37 (m, 2H), 4,00 (t, 2H), 5,08-5,20 (m, 1H), 6,77- 6,84 (m, 3H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,57 (d, 1H) 3 kXj> f D [3-({[4-(1 H-pirazol-1- il)benzil](piridin-3-ilsulfonil)- amino}metil)fenóxi]acetato de metila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANOd2) d ppm 3,77 (s,3H), 4,30-4,43 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 6,41-6,50 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,69-6,80 (m, 2H), 7,10-7,23 (m, 3H), 7,46 (dd, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,53-7,63 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,01-8,13 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 9,04 (d, 1H) 493,3 1,48 10 4 f 3-(3-{[(fenillsulfonil)(4- piridin- 3-ilbenzil)amino]-metíl} fenil)propanoato de terc- butila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,43 (s, 9 H), 2,35 - 2,49 (m, 2 H), 2,70 - 2,85(m, 2 H), 4,37 (d, J=8,34 Hz), 6,85 (s, 1H), 6,91-6,97 (m, 1H), 7,05- 7,12 (m, 1H), 7,17 (t, J=7,45 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,08 Hz, 2H), 7,36-7,43 (m, J=4,80 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,34 Hz, 2H), 7,57-7,64 (m, J=7,58, 7,58 Hz, 2H), 543,2 5,35 <12,4 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 7,65-7,72 (m, J=7,58 Hz1 1H), 7,88-7,96 (m, 3H), 8,60 (d, 1H), 8,83 (s, 1H) M1PfI " h èH» 5-(3-{[2-(3,5-dicloro- fenó- xi)etil](metilsulfonil)amino}pro pil)tiofeno-2-carboxilato de isopropila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANOd2) d ppm 1,29-1,35 (m, 6H) 1,97-2,09 (m, 2H) 2,84-2,95 (m, 5H) 3,25-3,35 (m, 2H) 3,54-3,63 (m, 2H) 4,05-4,14 (m, 2H) 5,07-5,19 (m, 1H) 6,76-6,86 (m, 3H) 7,00 (t, 1H) 7,59 (d, 1H). 495,4 4,8 4,42 6 ψ Wl o cs^ V 7-{[3-(3,5-dicloro- fenil)propil](metilsulfonil)- amino}heptanoato de isopro- pila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,17-1,24 (m, 6H) 1,27-1,39 (m, 4H) 1,55-1,64 (m, 4H) 1,82-1,93 (m, 2H) 2,19-2,28 (m, 2H) 2,56-2,66 (m, 2H) 2,79 (s, 3H) 3,08- 3,20 (m, 4H) 4,90-5,01 (m, 1H) 7,13 (s, 2H) 7,22 (s, 1H). 453,4 7 6,6 7 Λ 2-(3-{[2-(3,5- diclorofenó- xi)etil](metilsulfonil)amino}pro pil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de isopropila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,34 (d, 6H) 2,12-2,25 (m, 2H) 2,90 (s, 3H) 3,09 (t, 2H) 3,32-3,42 (m, 2H) 3,57- 3,66 (m, 2H) 4,14 (t, 2H) 5,14-5,26 (m, 1H) 6,77-6,85 (m, 2H) 6,98 (s, 1H) 8,03 (s, 1H). 496,2 18 5,3 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 8 M T Λ 3-(3-{[fenilsulfonil)(4-piridina- 3-ilbenzil)amino]- metil}fenil)propanoato de iso- propil 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANOd2) d ppm 1,13-1,20 (m, 6H) 2,35-2,48 (m, 2H) 2,69-2,82 (m, 2H) 4,34 (d, 4H) 4,87- 5,00 (m, 1H) 6,81 (s, 1H) 6,90 (d, 1H) 7,00-7,24 (m, 4H) 7,36 (dd, 1H) 7,41-7,51 (m, 2H) 7,52-7,69 (m, 3H) 7,80-7,91 (m, 3H) 8,55 (dd, 1H) 8,79 (d, 1H). 529,4 5,35 <12,4 9 [3-({[4-(1 H-pirazol-1-il)- benzil](piridina-3-ilsulfonil)- amino}metil)fenóxi]acetato de etila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,19-1,30 (m, 3H) 4,18-4,26 (m, 2H) 4,31-4,41 (m, 4H) 4,47-4,52 (m, 2H) 6,44-6,49 (m, 1H) 6,61-6,66 (m, 1H) 6,70-6,79 (m, 2H) 7,13-7,21 (m, 3H) 7,43-7,49 (m, 1H) 7,54-7,61 (m, 2H) 7,65-7,70 (m, 1H) 7,90-7,95 (m, 1H) 8,03-8,10 (m, 1H) 8,76-8,83 (Μ, 1H) 9,01-9,06 (m, 1H). 507,3 10 1,48 ^erV 5-(3-{[3-(3,5- diclorofenó- xi)propil](metilsulfonil)amino} 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,45-1,52 (s, 9H) 1,83- 2,06 (m, 4H) 2,75-2,86 (m, 6H) 3,06-3,20 (m, 2H) 3,21- 3,31 (m, 2H) 6,69-6,71 (m, 523,2 8,15 3,22 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) propil)tiofeno-2-carboxilato de terc-butila J=3,79 Hz1 2H) 6,74 (d, J=1,77 Hz, 2H) 6,87-6,91 (m, J=1,77 Hz, 1H) 7,43 (d, J=3,79 Hz, 1H). 11 Γ íi-J Hjff 4O Va Hytf 2-(3-{[2-(3,5- diclorofenó- xi)etil](metilsulfonil)amino}pro pil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de terc-butila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANOd2) d ppm 1,40-1,53 (m, 9H) 1,89-2,02 (m, 2H) 2,73-2,88 (m, 5H) 3,16-3,28 (m, 2H) 3,50 (t, J=5,43 Hz, 2H) 4,02 (t, J=5,31 Hz, 2H) 6,67-6,74 (m, 2H) 6,91 (t, J=1,64 Hz, 1H) 7,45 (d, J=3,79 Hz, 1H). 510,2 18 5,3 12 CH3 J-v O OH5 [3-({[(1-metil-1 H-imídazol-4- il)sulfonil]{4-(1,3-tiazol-2- il)benzil]amino}- metil)fenóxi]acetato de iso- propila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,26 (d, 6H) 3,71 (s, 3H) 4,39 (d, 4H) 4,50 (s, 2H) 5,02-5,14 (m, 1H)6,71- 6,82 (m, 3H) 7,11-7,20 (m, 1H) 7,26 (d, 1H) 7,42 (d, 1H) 7,52 (d, 1H) 7,79-7,87 (m, 3H). 541,4 12 26 13 O 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,18 (d, 6H) 2,41-2,51 (m, 2H) 2,74-2,85 (m, 2H) 4,40 (d, 4H) 4,87-5,00 (m, 531,4 3,1 <10,0 (n=2) Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 3-(3-{[(piridina-3-ilsulfonil)(4- pirimidina-2-ilbenzil)- amino]metil}fenil)propanoato de isopropila 1H) 6,86-6,99 (m, 2H) 7,04- 7,28 (m, 5H) 7,44 (dd, 1H) 8,02-8,11 (m, 1H) 8,33 (d, 2H) 8,75-8,83 (m, 3H) 9,03 (d, 1H). 14 X5^r Z=-S f /-O 0 Ovi 3-(3-{[(fenilsulfonil)(4- pirimidina-2-ilbenzil)amino]- metil}fenil)propanoato de iso- propila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,18 (d, 6H) 2,36-2,48 (m, 2H) 2,71-2,82 (m, 2H) 4,35 (d, 4H) 4,89-5,00 (m, 1H) 6,77-6,85 (m, 1H) 6,86- 6,96 (m, 1H) 7,01-7,09 (m, 1H) 7,10-7,25 (m, 4H) 7,51- 7,69 (m, 3H) 7,83-7,92 (m, 2H) 8,25-8,35 (m, 2H) 8,78 (d, 2H). 530,4 3,1 <10,0 (n=2) ti**.' 3-(3-{[(piridina-2-ilsulfonil)(4- pirimidina-2-ilbenzil)- amino]metil}fenil)propanoato de isopropila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANOd2) d ppm 1,18 (d, 6H) 2,38-2,51 (m, 2H) 2,71-2,84 (m, 2H) 4,50 (d, 4H) 4,87-5,00 (m, 1H) 6,91 (s, 1H) 6,93-6,99 (m, 1H) 7,01-7,07 (m, 1H) 7,10-7,16 (m, 1H) 7,17-7,26 (m, 3H) 7,44-7,55 (m, 1H) 7,85-8,01 (m, 2H) 8,29 (d, 2H) 8,68 (s, 1H) 8,78 (d, 2H). 531,4 4,9 <10,0 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 16 lL O 3 [3-({[(piridina-3-ylsulfonil)-[4- (1,3-tiazol-2-il)-benzil]- amino}metil)fenóxi]acetato de isopropila 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANOd2) d ppm 1,21-1,30 (m, 6H) 4,31-4,51 (m, 6H) 5,03-5,15 (m, 1H) 6,65 (s, 1H) 6,75 (dd, 2H) 7,11-7,21 (m, 3H) 7,37 (d, 1H) 7,46 (dd, 1H) 7,78-7,88 (m, 3H) 8,02-8,10 (m, 1H) 8,79 (dd, 1H) 9,03 (d, 1H). 538,4 0,85 3 17 'fxxxx, o (3-{[(piridina-3-ilsulfonil)-(4- pirimidina-2-ilbenzil)amino]- metil}fenil)acetato de isopro- pila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,21 (d, 6H) 3,47 (s, 2H) 4,41 (d, 4H) 4,92-5,02 (m, 1H) 6,97-7,06 (m, 2H) 7,11-7,28 (m, 5H) 7,38-7,50 (m, 1H) 8,00-8,09 (m, 1H) 8,32 (d, 2H) 8,79 (d, 3H) 9,03 (d, 1H). 517,2 7,8 3,9 18 LIp ? ρ [3-({[4-( 1 H-pirazol-1 - il)benzil](piridina-2-ilsulfonil)- amino}metil)fenóxi]acetato de isopropila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,22-1,30 (m, 6H) 4,42-4,55 (m, 6H) 5,01-5,17 (m, 1H) 6,40-6,50 (m, 1H) 6,65-6,82 (m, 3H) 7,08-7,24 (m, 3H) 7,45-7,59 (m, 3H) 7,67 (s, 1H) 7,86-8,02 (m, 3H) 8,69 (d, 1H). 521,4 12 <10 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 19 Clp- O T p f (3-{[(4-piridina-2- ilbenzil)(piridina-3-ilsulfonil)- amino]metil}fenóxi)acetato de isopropila 1H RMN (400 MHz1 DlCLOROMETANOd2) d ppm 1,22-1,29 (m, 6H) 4,32-4,51 (m, 6H) 5,03-5,15 (m, 1H) 6,62-6,68 (m, 1H) 6,72-6,80 (m, 2H) 7,11-7,29 (m, 4H) 7,45 (dd, 1H) 7,68- 7,79 (m, 2H) 7,86-7,92 (m, 2H) 8,02-8,10 (m, 1H) 8,65 (dd, 1H) 8,79 (dd, 1H) 9,03 (d, 1H). 532,4 4,1 7,6 X A ώ% V^jJ 6 3-[3-({[4-(1H-pirazol-1- il)benzil](piridina-3-ilsulfonil)- amino}metil)fenil]propanoato de isopropila 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,15-1,20 (m, 6H) 2,40-2,50 (m, 2H) 2,80 (t, 2H) 4,36 (d, 4H) 4,89-4,99 (m, 1H) 6,43-6,51 (m, 1H) 6,85-6,97 (m, 2H) 7,04-7,11 (m, 1H) 7,11-7,22 (m, 3H) 7,40-7,49 (m, 1H) 7,53-7,62 (m, 2H) 7,68 (d, 1H) 7,94 (d, 1H) 8,01-8,10 (m, 1H) 8,80 (dd, 1H) 9,03 (d, 1H). 519,4 5,15 <10,0 21 «f A I Ti r^^^ -XTv-GH4 >Λ [3-({[piridina-3-ilsulfonil)-[4- (1,3-tiazol-2-il)benzil]amino}- metil)fenil)acetato de isopro- pila 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,17-124 (m, 6H) 3,47 (s, 2H) 4,39 (d, 4H) 4,90- 5,03 (m, 1H) 6,95-7,03 (m, 2H) 7,10-7,23 (m, 4H) 7,37 (d, 1H) 7,44 (dd, 1H) 7,79- 7,87 (m, 3H) 8,01-8,08 (m, 522,3 2,2 2,2 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) 1H) 8,79 (dd, 1H) 9,03 (d, 1H). 22 o*f η ^Aj Ò OHi 3-[3-({[(4-clorofenil)- sulfonil](4-pirimidina-2- ilbenzil)- amino}metil)fenil]propaniato de isopropila 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANOd2) d ppm 1,13-1,20 (m, 6H) 2,45 (t, 2H) 2,79 (t, 2H) 4,35 (d, 4H) 4,87-5,00 (m, 1H) 6,85 (s, 1H) 6,93 (d, 1H) 7,07 (d, 1H) 7,12-7,24 (m, 4H) 7,52 (d, 2H) 7,79 (d, 2H) 8,32 (d, 2H) 8,79 (d, 2H). 565,1 3,3 15,7 23 ttN^V Γ 'SI. J^ O CHli (3-{[(piridina-3-ilsulfonil)-(4- pirimidina-2-ilbenzil)amino]- metil}fenóxi)acetato de iso- propila 1H RMN (400 M Hz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,21-1,29 (m, 6H) 4,37 (s, 2H) 4,40-4,50 (m, 4H) 5,04-5,13 (m, 1H) 6,62-6,68 (m, 1H) 6,71-6,80 (m, 2H) 7,12-7,25 (m, 4H) 7,45 (dd, 1H) 8,02-8,10 (m, 1H) 8,27- 8,36 (m, 2H) 8,73-8,83 (m, 3H) 9,03 (d, 1H). 533,4 5,4 22 24 r\ L Ki--TC 0 2-(3-{[3-(3-clorofenil)- pro- pil](metilsulfonil)amino)propil) -1,3-tiazol-4-carboxilato de 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,31-1,37 (m, 6H) 1,84-1,95 (m, 2H) 2,05-2,16 (m, 2H) 2,58-2,66 (m, 2H) 2,81 (s, 3H)3,07 (t, 2H) 3,15-3,32 (m, 4H) 5,15-5,25 (m, 1H) 7,06-7,28 (m, 4H) 460,2 54 6,64 Tabela 1 No. do Ex. Composto do Exemplo 1H RMN LCMS (M+H) EP2 cAMP EC50 (nM) EP2 IC50 (nM) isopropila 8,03 (s, 1H). 1H RMN (400 MHz1 DICLOROMETANO-d2) d ppm 1,22 (d, J=6,32 Hz1 6H) 2,51 (t, J=7,83 Hz, 2H) 2,85 (t, J=7,83 Hz, 2H) 4,51 tS (s, 2H) 4,53 (s, 2H)4,90- 3-[3-({[4-( 1 H-pirazol-1 - il)benzil](1,3-tiazol-2- ilsulfonil)- amino}metil)fenil]propanoato de isopropila 5,09 (m, 1H) 6,51 (s, 1H) 6,96-7,04 (m, 2H) 7,09-7,15 (m, 1H) 7,17-7,31 (m, 3H) 7,61 (d, J=8,34 Hz, 2H) 7,68-7,76 (m, 2H) 7,95-8,00 (m, 1H) 8,03 (d, J=3,03 Hz, 1H). 525,2 5,9 <10 _ι 1H RMN (400 MHz, DICLOROMETANOd2) d ppm 1,10 (d, J=6,32 Hz, 6H) 2,39 (t, 2H) 2,73 (t, t^H J=7,83 Hz1 2H) 4,41 (s, 26 X Ji 2H)4,46 (s, 2H) 4,81-4,94 537,2 6,4 <10 3-(3-{[(4-pirimidina-2- ylbenzil)(1,3-tiazol-2- ilsulfonil)- amino]metil}fenil)propanoato de isopropila (m, 1H) 6,83-6,93 (m, 2H) 6,96-7,04 (m, 1H) 7,05-7,23 (m, 4H) 7,58 (d, J=3,28 Hz, 1H) 7,91 (d, J=3,03 Hz, 1H) 8,24 (d, J=8,34 Hz, 2H) 8,71 (d, J=4,80 Hz, 2H).
EXEMPLO 2: Pressão Intra-ocular Medida por Pneumatonometria A pressão intra-ocular pode ser medida através de pneumatonometria em macacos normais. Os estudos são realizados em animais conscientes treinados para aceitar pneu- matonometria. O composto a ser testado é administrado topicamente em um olho em uma gota de 25 μΙ de volume, o olho contralateral recebe veículo como um controle. A análise estatística é por teste t pareado de Student.
Ensaio para Ligação aos Receptores de Prostaqlandina E2
Preparação da Membrana
Todas as operações são realizadas em 4°C. As células transfectadas que expres- sam receptores tipo 1 de prostaglandina E2 (EP1), receptores tipo 2 (EP2), tipo 3 (EP3) ou tipo 4 (EP4) são colhidas e suspensas para 2 milhões de células por ml em tampão A [50 mM de Tris-HCI (pH 7,4), 10 mM de MgCl.sub.2, 1 mM de EDTA, 1 mM de peptídeo de Pe- fabloc, (Sigma, St., Louis, Mo.), 10 uM de peptídeo de Phosporamidon, (Sigma, St., Louis, Mo.), 1 uM de peptídeo de Pepstatina A, (Sigma, St., Louis, Mo.), 10 uM de peptídeo Elasta- tinal, (Sigma, St., Louis, Mo.), 100 uM de peptídeo de Antipain, (Sigma, St., Louis, Mo.)]. Estes são Iisados através de sonificação com um Sonicador Branson (Modelo No.250, Bran- son Ultrasonics Corporation, Danbury, Conn.) em 2 estouros de quinze segundos. As célu- las não Iisadas e escombros são removidos através de centrifugação em 100.vezes.g duran- te 10 min. As membranas são então colhidas através de centrifugação em 45.000.vezes.g durante 30 minutos. As membranas pelotadas são novamente suspensas em 3-10 mg de proteína por ml, concentração de proteína sendo determinada de acordo com o método de Bradford [Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248 (1976)]. As membranas re-suspensas são então armazenadas congeladas a -80°C até uso.
Ensaio de Ligação
As membranas congeladas quando preparadas são descongeladas e diluídas para 1 mg de proteína por ml em Tampão A. Um volume de preparação de membrana é combi- nado com composto de teste de 0,05 volume ou tampão e um volume de 3 nM de 3H- prostaglandina E2 (#TRK 431, Amersham, Arlington Heights, III.) em Tampão A. A mistura (205 μί de volume total) é incubada durante 1 hora em 25°C. As membranas são então recuperadas através de filtração por filtro de fibra de vidro tipo GF/C (#1 205401, Wallac, Gaithersburg, Md.) usando uma eolheitadeira Tomtec (Model Mach II/96, Tomtec, Laranja, Conn.). As membranas com 3H-prostaglandina E2 ligada são apanhadas pelo filtro, o tam- pão e 3H-prostaglandina E2 não ligada passam pelo filtro em desperdício. Cada amostra é então lavada 3 vezes com 3 ml de [50 mM de Tris-HCI (pH 7,4), 10 mM de MgCl.sub.2, 1 mM de EDTA]. Os filtros são então secados aquecendo-se em um forno de microonda. Para determinar a quantidade de 3H-prostaglandina ligada às membranas, os filtros secados são colocados em sacolas plásticas com fluido de cintilação e contados em um leitor LKB 1205 Betaplate (Wallac, Gaithersburg, Md.). IC50s são determinados da concentração de composto de teste exigido para deslocar 50% da 3H-prostaglandina E2 especificamente ligada.
EXEMPLO 3: Prostaglandina E1 (+/-) -15-Deóxi-16S-hidróxi-17-cicIobutila PGE1; (+/-)-15-deóxi 16S-hidróxi-17-ciclobutila (Butaprost)
Butaprost, um análogo estrutural de PGE2, é um agonista seletivo para o subtipo de receptor de EP2. Os receptores de EP2 são expressos em neutrófilos humanos e em mús- culo liso respirador, vascular e uterino. Butaprost se liga com cerca de 1/10 a afinidade de PGE2 com o receptor de EP2 de murino recombinante, e não se liga apreciavelmente a quaisquer dos outros receptores de EP de murino ou receptores de DP, TP, FP ou IP. O EC50 para a estimulação de cAMP por butaprost em células de COS transfectadas com o receptor de EP2 humano é cerca de 5 μΜ, ao mesmo tempo em que o EC50 para PGE2 neste ensaio é cerca de 43 nM. Butaprost freqüentemente tem sido usado para farmacolo- gicamente definir o perfil de expressão de receptor EP de várias células e tecidos humano e animais.
As Tabelas 2 e 3 descrevem as alterações da pressão intra-ocular (IOP) que foram vistas seguinte a aplicação tópica de agonistas de EP2 em primatas não humanos hiperten- sivos oculares. Tipicamente, os compostos em formulações adequadas foram dosados to- picamente e IOP foi medido usando tonometria. As alterações em IOP entre tratamento de veículo seguido por tratamento com compostos de EP2 foram avaliadas com o passar do tempo no olho hipertensivo dosado. ΔΔ Emax reflete a diferença em IOP de olho tratado com composto EP2 sobre aquela vista para olho tratado com veículo no momento em que a redução de IOP máxima para composto foi vista. O percentual de ΔΔ Emax era a alteração de porcentagem em redução de IOP conferida por composto sobre aquela para veículo (a- justado em 100%). Tmax representa o momento no qual a redução de IOP máxima do composto foi observada. Os dados fornecidos aqui mostraram significação estatística. NS representa não significante. Tabela 2 compara ácidos de composto EP2 ao mesmo tempo em que Tabela 3 compara a resposta de IOP vista com ésteres de certos ácidos. Os éste- res fornecem melhor penetração córnea e exposição de droga melhorada na câmara anteri- or comparada aos ácidos e são então dosados na 1/5a a dose para ácidos (0,1 mg/ml).
Tabela 2 Sumário de IOP de Primata de Agonistas EP2 de ácido Composto Comparativo Concentrado (%) BL (mmHg) ΔΔ Emax (mm Hg) ΔΔ Emax (%) Tmax (h) Butaprost C1 0,1 37 -5,5 -18 5 ^l^vO-/ Ò ^v ^jh C2 0,1 36 -4,4 -11 2 Tabela 2 Sumário de IOP de Primata de Agonistas EP2 de ácido Composto Comparativo Concentrado (%) BL (mmHg) ΔΔ Emax (mm Hg) ΔΔ Emax (%) Tmax (h) ^-OH -JL 03/(01:11 0,1 35 -7,0 -21 4 G4 0,1 32 -3,7 -9 6 CS 0,1 28 ns ns - Q-J C6 0,1 32 ns ns - õj C7 0,1 31 ns ns - Q y-Z^OH o ^-^sr ca 0,1 34 -4,3 -8 2 0S d ca 0,1 33 -3,0 -10 4 Tabela 2 Sumário de IOP de Primata de Agonistas EP2 de ácido Composto Comparativo Concentrado (%) BL (mmHg) ΔΔ Emax (mm Hg) ΔΔ Emax (%) Tmax (h) Vqh o-> tíl CIQ 0,1 36 Ns Ns - «,rO W ti C1ífC3lt 0,1 46 -2,6 -6 4
Tabela 3 Isopropilésteres Testados em Primatas OHT Composto BL (mmHg) ΔΔ Emax (mm Hg) ΔΔ Emax (%) Tmax (h) Vo-T* -Jr 0i^ 1 42 -14 (OHT) -7,5 (NT) -47 -31 6 Ifi η CHa 2 36 Ns Ns Ns 9 / v-A-C T 36 -8 (ambos os olhos) 24 4-6
EXEMPLO 4: Comparação de eficácia (alteração na pressão intra-ocular) entre és- ter de isopropila (Exemplo 1) e éster de terc-butila (Composto Comparativo 12 "C12", US2003/0078261) como avaliado em cachorros glaucomatosos. Tipicamente, os compostos em formulações adequadas foram dosados topicamen- te e IOP foi medido usando tonometria. Uma única gota de 50 μΙ contendo veículo ou droga foi instilada em cada olho de cachorros glaucomatosos e IOP foi medido em 1, 2, 4, e 6 ho- ras pós dose. Uma medição de IOP de valor de referência foi tomada antes da instilação tópica do veículo ou droga. As alterações em IOP entre tratamento de veículo seguido por tratamento com compostos de EP2 foram avaliadas com o passar do tempo nos cachorros glaucomatosos. ΔΔ Emax reflete a diferença em erro standard + IOP de olho tratado com composto EP2 sobre aquele visto para olho tratado com veículo no momento em que a re- dução de IOP máximo para o composto foi vista. O percentual de ΔΔ Emax foi a alteração de porcentagem em redução de IOP conferida por composto sobre aquela para veículos (ajustado em 100%).
Deve ser observado que embora a redução de IOP máximo entre C12 e Exemplo 1 pareça ser semelhante, isto é, entre 7-8 mmHg (33-34%), C12 foi dosado a em concentra- ção 4 vezes mais elevadas do que o Exemplo 1.
Tabela 4 No. do Composto Concentração ΔΔ Emax (mm Hg) ΔΔ Emax (%) VcmC^* Qj Itela •M Composto Comparativo 12 (C12) 0,43 mg/ml (0,043%) -8,0 1,7+ mmHg @6h -34% @ 6h α . p~> 0«J Exemplo 1 0,1 mg/ml (0,01%) -7,0 1,2+mmH@6H -33% @ 6h
EXEMPLO 5: Padrões de Difração de Raios X em Pó de Compostos de Isopropila versus T-Butila.
Figura 1 mostra o padrão de difração de raios X em pó de ambos 012 (éster de t- butila) e Exemplo 1 (éster de isopropila).
Os padrões de difração de raios X em pó foram coletados usando um difratômetro Bruker AXS D8-Discover equipado com fonte de radiação de raios X de 1,54 A de radiação Cu K α operado em 40 kV e 40 mA. Durante a análise, as amostras foram analisadas de ângulos de 4 a 40 graus (Θ-2Θ) usando um tempo de varredura de 60 segundos e um tama- nho de mancha de varredura de 0,5 mm.
Os picos de difração de raios X, caracterizados por posições de cume e tarefas de intensidade, foram extraídos do difratograma de pó de raios X do Exemplo 1 e composto comparativo 12. Alguém de experiência na técnica apreciará que as posições do pico (2Θ) mostrarão um pouco de variabilidade de entre-aparato, tipicamente até 0,1 graus. Conse- quentemente, onde as posições de pico (2Θ) são reportadas, alguém de experiência na téc- nica reconhecerá que tais números são pretendidos abrangerem tal variabilidade de inter- aparato.
Como visto na Figura 1, o Exemplo 1 se manifesta como uma forma cristalina com picos característicos em ângulos de difração (2Θ) de 8,6 + 0,1, 13,5 + 0,1, 17,6 + 0,1, 19,2 + 0,1, e 21,9 + 0,1, considerando que C12 está na forma amorfa e não tem nenhum pico ca- racterístico. O Exemplo 1 produziu um ingrediente ativo sólido que foi relativamente mais fácil de formular em um produto de droga, considerando que C12 produziu um material pas- toso que foi difícil de manipular.

Claims (18)

1. Composto, selecionado do grupo, CARACTERIZADO pelo fato de que compre- ende: <formula>formula see original document page 48</formula> <formula>formula see original document page 49</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes, onde: R1 é (CrC12)alquila, (C2-C12)alquenila, (C2-Ci2)alquinila, (CR2R3)b-X-(C3-C12)-alquila, (CR2R 3)b-X-ciclo(C3-C12)alquila, (CR2R3)b-X-ciclo(C2-C12)alquenila, (CR2R3)b-X-(C6-C12)arila ou heterociclila de (CR2R3)b-X-(3-10) membros, com a condição que R1 não seja terc-butila, e em que R1 é opcionalmente substituído com 1 a 3 grupos R5; X é uma ligação, O, -S- ou -NR4; R21 R3 e R4 são cada independentemente H ou (C-|-C6)alquila; cada R5 é independentemente -CN1 -OH1 -F, -Cl, -Br, -I1 -NO2, -CF3, -CHF2, - CH2F1 -OCF3l -N3l (Ci-C6)alcóxi, (C1-C6)BlquiIal (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -(C=O)R61 - (C=O)OR61 -O(C=O)R71 -O(C=O)NR71-NR8(C=O)R91 -(C=O)NR8R91 -NR8R91 -NR8OR91 - S(O)jNR8R91 -S(O)j(C1-C6)BlquiIal -OS(O)jR91 -NR8S(O)jR91 -(CR10R11)k(C6-C12)BriIal heteroci- clila de -(CR10R11)k(3-10)-membros, -(CR10R11)k(C=O)(CR10R11)q(C6-C12)arila, heterociclila de -(CR10R11)k(C=0)-(CR10R11)q-(3-10)-membros, -(CRi0R11)kO(CR10R11)q(C6-C12)BriIal heteroci- clila de -(CR10R11)kO-(CR10R11)q(3-10) membros, -(CRi0R11)kS(O)j(CR10R11)q(C6-C12)BriIa ou heterociclila de -(CRi0R11)kS(O)j(CR10R11)q(S-IO) membros; qualquer (C1-C6JaIquiIa, (C6-C12)arila e heterociclila de (3-10)membros dos grupos R5 precedentes são cada opcionalmente independentemente substituído com 1 a 3 substitu- intes, cada independentemente de selecionado de -CN1 -F1 -Cl, -Br, -I1 -NO2l -CF3l -CHF2, - CH2F1 -OCF3l -N3l -OR121 -(C=O)R121 -(C=O)OR131 -O(C=O)R131 -NR13(C=O)R141 - (C=O)NR15R161 -NR17R181 -NR14OR151 (C1-C6)BlquiIal (C2-C6)BlqueniIa1 (C2-C6)alquinila, - (CR16R17)u(C6-C12)arila e heterociclila de -(CR16R17)u(3-10)membros; R61 R71 R81 R91 R101 R111 R121 R131 R141 R151 R161 R17 e R18 são cada independentemen- te H1 (C1-C6)BlquiIal -(C=0)N(C1-C6)alquilal -(CR19R20)V(C6-C12)arila ou heterociclila de - (CR19R20)V(3-10)membros; qualquer (CrC6)alquila, (C6-C12)ari!a e heterociclila de (3-10)membros dos grupos R61 R71R81R91R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R151 R 16, R 17 e R 18 precedentes são independen- temente cada opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, cada independentemente selecionado de -CN1 -OH1 -F1 -Cl, -Br, -I1 -NO2l -NR21R221 -CF3l -CHF2, -CH2F1 -OCF3, (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila e (C1-C6)Blcoxi; R19, R20, R21 e R22 são independentemente cada H ou (CrC6)alquila; qualquer 1 ou 2 átomos de carbono da heterociclila de (3-10)membros de cada dos grupos R51R81R71R81R91R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R151 R 16, R 17 e R 18 são opcionalmen- te substituídos com oxo (=0); e em que qualquer dos substituintes supracitados que compreende um grupo -CH3 (metila), -CH2 (metileno) ou -CH (metina) que não está preso a um grupo -F, -Cl, -Br, -I, -SO ou -SO2 ou a um átomo Ν, O ou S1 são independentemente opcionalmente substituídos com -OH1 -F1 -Cl, -Br, -I1 (CrC6)alquila, (C1-CfOaIcoxil -NH2l - NH(C1-C6)BlquiIa ou - N((Cr C6)alquila)2; j é O1 1 ou 2; e b, k, q, u e ν são independentemente cada O1 1,2, 3, 4, 5 ou 6.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R 1 é (C1-C12)BlquiIa.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é (C1-C6)BlquiIa.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3l -CH(CH3)CH2CH3 ou - CH2CH(CH3)CH3.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CH2CH2OCH3l -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OH ou -CH(CH3)CH2OCH3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CH(CH3)2.
7. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal ou solvato farmaceuticamente acei- tável destes, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Método para reduzir pressão intra-ocular em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuti- camente efetiva de um composto, de acordo com a reivindicação 7, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a pressão intra-ocular é reduzida em um humano.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a pressão intra-ocular é reduzida no tratamento de glaucoma.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 0,00001 mg/dia a cerca de 10 mg/dia do composto, de acordo com a reivindicação 1, é administrado.
13. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 0,005 mg/dia do composto, de acordo com a reivindicação 1, é administrado.
14. Método, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto, de acordo com a reivindicação 1 é administrado topicamente.
15. Método para reduzir pressão intra-ocular em um mamífero, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar ao referido mamífero uma quantidade terapeuti- camente efetiva de um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 52</formula> ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável destes.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que glaucoma é tratado em um humano.
17. Método, de acordo com â reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que cerca de 0,00001 mg/dia a cerca de 10 mg/dia do composto, de acordo com a reivindicação 1, é administrado.
18. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto, de acordo com a reivindicação 1, é administrado topicamente.
BRPI0714683-3A 2006-07-28 2007-07-16 agonistas ep2 BRPI0714683A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83390706P 2006-07-28 2006-07-28
US60/833.907 2006-07-28
US94192307P 2007-06-04 2007-06-04
US60/941.923 2007-06-04
PCT/IB2007/002044 WO2008015517A2 (en) 2006-07-28 2007-07-16 Ep2 agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0714683A2 true BRPI0714683A2 (pt) 2013-03-26

Family

ID=38896126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714683-3A BRPI0714683A2 (pt) 2006-07-28 2007-07-16 agonistas ep2

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7622475B2 (pt)
EP (1) EP2059507B1 (pt)
JP (1) JP4583500B2 (pt)
KR (1) KR101088942B1 (pt)
AP (1) AP2009004754A0 (pt)
AR (1) AR062122A1 (pt)
AU (1) AU2007280130B2 (pt)
BR (1) BRPI0714683A2 (pt)
CA (1) CA2659184C (pt)
CL (1) CL2007002207A1 (pt)
CR (1) CR10554A (pt)
EA (1) EA200970067A1 (pt)
EC (1) ECSP099071A (pt)
GT (1) GT200700064A (pt)
HK (1) HK1133876A1 (pt)
IL (1) IL196355A0 (pt)
MA (1) MA30604B1 (pt)
MX (1) MX2009001062A (pt)
NO (1) NO20090738L (pt)
NZ (1) NZ573964A (pt)
PE (1) PE20080408A1 (pt)
RS (1) RS20090002A (pt)
TN (1) TN2009000028A1 (pt)
TW (1) TWI372757B (pt)
UY (1) UY30511A1 (pt)
WO (1) WO2008015517A2 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8648097B2 (en) * 2008-03-12 2014-02-11 Ube Industries, Ltd. Pyridylaminoacetic acid compound
PL2415763T3 (pl) 2009-03-30 2016-05-31 Ube Industries Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub profilaktyki jaskry
WO2011030873A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 ベンジル化合物
WO2011030865A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 置換ベンジル化合物
WO2011030871A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 Ｎ－置換ヘテロアリール化合物
AU2010293410A1 (en) * 2009-09-11 2012-05-03 Ube Industries, Ltd. Substituted carbonyl compounds
KR20120068902A (ko) * 2009-09-11 2012-06-27 우베 고산 가부시키가이샤 아닐린 화합물
WO2011030872A1 (ja) * 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 スルホンアミド化合物
CN102666490A (zh) * 2009-12-25 2012-09-12 宇部兴产株式会社 氨基吡啶化合物
RU2013111281A (ru) * 2010-08-17 2014-09-27 Аллерган, Инк. Агонисты ер2 или ер4 для лечения помутнения роговицы
EA026702B1 (ru) 2011-09-16 2017-05-31 Санофи Производные анилина, их получение и терапевтическое применение
WO2013109991A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 Acucela Inc. Substituted heterocyclic compounds for disease treatment
CA2867527A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Takeda Gmbh Novel ep2 receptor agonists
US9339496B2 (en) 2012-07-13 2016-05-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for treating or preventing glaucoma comprising a sulfonamide compound, and a beta-receptor antagonist
TW201527282A (zh) * 2013-03-28 2015-07-16 Ube Industries 取代聯芳基化合物
JP2017206445A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 呼吸器疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物
JP2017206443A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換ビアリール化合物及び他の医薬の組み合わせ
RU2749952C2 (ru) * 2015-07-01 2021-06-21 Сантэн Фармасьютикал Ко., Лтд. Депо-препарат, содержащий сложный эфир лимонной кислоты

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
IL139941A0 (en) 1999-12-02 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin agonists to treat erectile dysfunction or impotence
US20020161026A1 (en) 2000-11-07 2002-10-31 Paralkar Vishwas M. Combination therapies for the stimulation of bone growth
NZ532209A (en) 2001-11-30 2007-05-31 Pfizer Prod Inc Controlled release microparticle pharmaceutical composition for the sustained release of an EP2 receptor selective agonist for treating bone injury or bone defect
CA2473984A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-07 Pfizer Products Inc. Metabolites of (3-{[4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-phenoxy)-acetic acid
AU2004216898A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Pfizer Products Inc. Use of EP2 selective receptor agonists in medical treatment
US20050203086A1 (en) 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
US7915316B2 (en) * 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
EA200970067A1 (ru) 2009-08-28
AP2009004754A0 (en) 2009-02-28
UY30511A1 (es) 2008-02-29
HK1133876A1 (en) 2010-04-09
KR20090023507A (ko) 2009-03-04
MX2009001062A (es) 2009-02-06
EP2059507B1 (en) 2013-03-20
US7622475B2 (en) 2009-11-24
AU2007280130A1 (en) 2008-02-07
WO2008015517A3 (en) 2008-06-12
WO2008015517A2 (en) 2008-02-07
CL2007002207A1 (es) 2008-02-01
TN2009000028A1 (fr) 2010-08-19
US20100105905A1 (en) 2010-04-29
CR10554A (es) 2009-02-10
CA2659184A1 (en) 2008-02-07
NZ573964A (en) 2010-11-26
EP2059507A2 (en) 2009-05-20
PE20080408A1 (es) 2008-04-28
AU2007280130B2 (en) 2011-09-22
TW200817360A (en) 2008-04-16
MA30604B1 (fr) 2009-07-01
CA2659184C (en) 2012-02-21
RS20090002A (en) 2010-06-30
US20080045545A1 (en) 2008-02-21
IL196355A0 (en) 2009-09-22
GT200700064A (es) 2009-06-18
KR101088942B1 (ko) 2011-12-01
TWI372757B (en) 2012-09-21
AR062122A1 (es) 2008-10-15
JP2009544751A (ja) 2009-12-17
JP4583500B2 (ja) 2010-11-17
NO20090738L (no) 2009-04-27
ECSP099071A (es) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0714683A2 (pt) agonistas ep2
ES2834451T3 (es) Inhibidores de mecanismo doble para el tratamiento de enfermedades
JP5980846B2 (ja) ベータおよびガンマ−アミノ−イソキノリンアミド化合物および置換ベンズアミド化合物
AU2008203531B2 (en) Sulfonamides as potassium channel blockers
EA009735B1 (ru) Сульфонамидные производные для лечения заболеваний
HU227862B1 (en) Ortho substituted benzene and pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2012119941A1 (en) Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors
MX2008015768A (es) Nuevos inhibidores de cxcr2.
JP2012500836A (ja) 新規なカリウムチャネルブロッカー
BRPI0808413A2 (pt) Sal de hidrocloreto de 5-[3-(3-hidroxifenóxi)azetidin-1-il]-5-metil-2,2-difenilhe xanamida, composição farmacêutica contendo o mesmo, bem como uso
WO2011145669A1 (ja) アミド誘導体
JP2021515787A (ja) アミノ−ベンゾイソチアゾール及びアミノ−ベンゾイソチアジアゾールのアミド化合物
PT850232E (pt) Derivados de benzotiazolona
WO2012130299A1 (en) Peptidase inhibitors
JP2000053566A (ja) 緑内障の治療剤
JP6100346B2 (ja) カリウムチャネル阻害剤として有用なジヒドロインドールおよびテトラヒドロイソキノリン誘導体
WO2008075152A1 (en) 1- [4- (sulfonyl) -phenyl] -5- (benzyl) -ih-i, 2, 4-triazol derivatives as inhibitors of carbonic anhydrase for treating glaucoma or ocular hypertension
CN101495452B (zh) Ep2激动剂
US7582673B2 (en) Bissulfonamide compounds as agonists of GalR1, compositions, and methods of use
TWI281396B (en) Compounds useful for the treatment of diseases
MXPA02002623A (es) Derivados de bencimidazol sustituidos, procedimiento para su preparacion y su empleo como medicamentos.
PT1730103E (pt) Derivados formamida uteis como adrenoceptores
WO2008120099A1 (en) Thieno [3, 2-e] [1, 2] thiazine derivative as inhibitor of carbonic anhydrase
MXPA00009950A (en) Anthranilic acid derivatives as inhibitors of the cgmp-phosphodiesterase

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2264 DE 27/05/2014.