KR20120068902A - 아닐린 화합물 - Google Patents

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KR20120068902A
KR20120068902A KR1020127009205A KR20127009205A KR20120068902A KR 20120068902 A KR20120068902 A KR 20120068902A KR 1020127009205 A KR1020127009205 A KR 1020127009205A KR 20127009205 A KR20127009205 A KR 20127009205A KR 20120068902 A KR20120068902 A KR 20120068902A
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료 이와무라
요코 무라카미
마사히코 하기하라
에이지 오카나리
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우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 갖는 하기 화학식 (I)로 표시되는 신규한 아닐린 화합물을 제공한다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염.

Description

아닐린 화합물{ANILINE COMPOUNDS}
본 발명은 의약으로서 유용한 신규 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명에 따른 아닐린 화합물은 EP2 아고니스트 작용을 갖는 점에서, 예를 들면 천식이나 만성 폐색성 폐질환(이하, COPD 라고 약칭함) 등의 호흡기 질환에 대한 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.
천식 환자에 있어서, 흡입 투여된 프로스타글란딘 E2(이하, PGE2라고 약칭함)가 즉시형 및 지발형 천식 반응을 억제하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 1을 참조). 또한, PGE2는 EP1, EP2, EP3 및 EP4 등의 수용체에 대하여 아고니스트로서 작용하는 것으로 알려져 있고, 이 중 EP2 수용체에 대한 아고니스트 작용이 기관지 확장 작용에 깊이 관여하는 것으로 시사되어 있다(비특허문헌 2를 참조).
지금까지, 본 발명의 화합물과 유사한 구조의 술폰아미드 화합물이 EP2 아고니스트 작용을 갖는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1 내지 4를 참조). 그 중에서도, 특허문헌 2에 실시예 14e로서 기재되어 있는 화합물은 EP2 아고니스트 작용에 의해 고리형 아데노신 모노포스페이트(이하, cAMP라고 약칭함) 농도의 상승을 가져와, 골절의 치유를 가속시키는 작용을 갖는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 3을 참조). 그러나, 이들 특허문헌 1 내지 4에 기재된 화합물이 EP2 아고니스트 작용에 의한 기관지 확장 작용을 갖는 것은 구체적으로 기재되어 있지 않고, 또한 상기 어느 문헌에도, 본 발명의 화합물에 따른, 특정 치환기를 갖는 아닐리노기, 및 피리딜아미노아세트산 및 그의 에스테르를 부분 구조로서 갖는 술폰아미드 화합물에 대한 구체적인 개시는 되어 있지 않다.
WO98/28264호 공보 WO99/19300호 공보 WO2004/078169호 공보 WO2008/015517호 공보
American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 159, 31(1999) American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 284, L599(2003) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100, 6736(2003)
본 발명자들은 호흡기 질환의 우수한 치료약 또는 예방약의 개발을 목표로 하여 다양한 술폰아미드 화합물에 대하여 예의 연구를 행한 결과, 특정 구조를 갖는 신규한 아닐린 화합물이 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 갖고, 또한 조직 이행성, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA), 약효 발현의 신속함, 약효의 지속성, 용해성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서 우수한 성질도 겸비하는 점에서, 특히 천식이나 COPD 등의 호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약(바람직하게는 치료약)으로서 유용함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 갖고, 특히 천식이나 COPD 등의 호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약(바람직하게는 치료약)으로서 유용한 신규한 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명에서의 「아닐린 화합물」이란, 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 의미한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
[식 중,
R1은 수소 원자, 또는 할로게노기로 치환될 수도 있는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
R4는 수소 원자, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알카노일기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 헤테로아릴술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C6 알킬아미노술포닐기, 아릴아미노술포닐기, 헤테로아릴아미노술포닐기, 아미노카르보닐기, C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기, 헤테로아릴아미노카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로아릴옥시카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 복소환기를 나타내고,
n은 2 또는 3의 정수를 나타내고, R4는 서로 동일하거나 상이할 수도 있고,
n이 3일 때에는 R4는 C1-C6 알킬기이고,
Z는 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C5-C8 시클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 복소환기를 나타내고,
치환기군 α에 포함되는 치환기는 히드록시기, 옥소기, 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C6 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알킬-C1-C6 알킬기, C5-C8 시클로알케닐기, C2-C6 알카노일기, C3-C8 시클로알킬-C2-C6 알카노일기, C2-C6 알카노일-C1-C6 알킬기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬티오기, 아릴티오기, 헤테로아릴티오기, C1-C6 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 헤테로아릴술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 헤테로아릴술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C6 알킬아미노술포닐기, 디-(C1-C6 알킬)아미노술포닐기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴아미노술포닐기, 헤테로아릴아미노술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 트리-(C1-C6 알킬)암모늄기(3개의 알킬기 중 2개가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), C2-C6 알케닐아미노기, C2-C6 알키닐아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 헤테로아릴아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 헤테로아릴술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, C1-C6 알킬아미노술포닐아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노술포닐아미노기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴아미노술포닐아미노기, 헤테로아릴아미노술포닐아미노기, C2-C6 알카노일아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 헤테로아릴카르보닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기, C1-C6 알킬아미노카르보닐아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐아미노기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴아미노카르보닐아미노기, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노기, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기, 아릴옥시카르보닐아미노기, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노기, 카르바모일기, C1-C6 알킬카르바모일기, 디-(C1-C6 알킬)카르바모일기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴카르바모일기, 헤테로아릴카르바모일기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기 및 복소환기이고,
치환기군 α의 치환기에 있어서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 복소환기 부분을 포함하는 경우에는, 추가로 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 치환기로 치환되어 있을 수도 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 나타내고, 또한 조직 이행성, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA), 약효 발현의 신속함, 약효의 지속성, 용해성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서 우수한 성질도 겸비하는 점에서, 본 발명에 의해, 호흡기 질환(예를 들면, 천식, COPD, 기관지염, 폐기종, 폐섬유증, 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐성 고혈압증 등)의 치료약 및/또는 예방약으로서 우수한 성질을 갖는 신규한 화합물을 제공할 수 있었다. 또한, 본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 화합물은 EP2 아고니스트 작용이 유용하다고 생각되는 질환(예를 들면, 골 질환, 위궤양, 고혈압, 녹내장 등)의 치료약 및/또는 예방약으로서도 유용하다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 각 치환기가 나타내는 「C1-C6 알킬기」나, 각 치환기에서의 「C1-C6 알킬기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C1-C6 알킬기」를 의미하고, 그와 같은 「C1-C6 알킬기」로서는, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기 또는 1,2,2-트리메틸프로필기 등의 직쇄 또는 분지상의 C1-C6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 부틸기이다.
각 치환기가 나타내는 「C2-C6 알케닐기」나, 각 치환기에서의 「C2-C6 알케닐기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C2-C6 알케닐기」를 의미하고, 그와 같은 「C2-C6 알케닐기」로서는, 예를 들면 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-메틸-2-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-에틸비닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 1-에틸-1-프로페닐기, 1-에틸-2-프로페닐기, 1,1-디메틸-2-프로페닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 1-메틸-1-펜테닐기, 2-메틸-1-펜테닐기, 3-메틸-1-펜테닐기, 4-메틸-1-펜테닐기, 1-메틸-2-펜테닐기, 2-메틸-2-펜테닐기, 3-메틸-2-펜테닐기, 4-메틸-2-펜테닐기, 1-메틸-3-펜테닐기, 2-메틸-3-펜테닐기, 3-메틸-3-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 1-메틸-4-펜테닐기, 2-메틸-4-펜테닐기, 3-메틸-4-펜테닐기, 4-메틸-4-펜테닐기, 1-에틸-1-부테닐기, 2-에틸-1-부테닐기, 1-에틸-2-부테닐기, 2-에틸-2-부테닐기, 1-에틸-3-부테닐기, 2-에틸-3-부테닐기, 1,1-디메틸-2-부테닐기 또는 1,1-디메틸-3-부테닐기 등의 직쇄 또는 분지상의 C2-C6 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C3-C5 알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기 또는 2-메틸-1-프로페닐기이고, 특히 바람직하게는 1-프로페닐기, 2-프로페닐기 또는 1-부테닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「C2-C6 알키닐기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「C2-C6 알키닐기」를 의미하고, 그와 같은 「C2-C6 알키닐기」로서는, 예를 들면 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 3-메틸-1-부티닐기, 1-메틸-2-부티닐기, 1-메틸-3-부티닐기, 2-메틸-3-부티닐기, 1-에틸-2-프로피닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기, 3-메틸-1-펜티닐기, 4-메틸-1-펜티닐기, 1-메틸-2-펜티닐기, 4-메틸-2-펜티닐기, 1-메틸-3-펜티닐기, 2-메틸-3-펜티닐기, 1-메틸-4-펜티닐기, 2-메틸-4-펜티닐기, 3-메틸-4-펜티닐기, 3,3-디메틸-1-부티닐기, 1,1-디메틸-2-부티닐기, 1-에틸-2-부티닐기, 1,1-디메틸-3-부티닐기, 1,2-디메틸-3-부티닐기, 2,2-디메틸-3-부티닐기, 1-에틸-3-부티닐기, 2-에틸-3-부티닐기, 1-프로필-2-프로피닐기, 1-이소프로필-2-프로피닐기 또는 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐기 등의 직쇄 또는 분지상의 C2-C6 알키닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C3-C5 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기 또는 4-펜티닐기이고, 특히 바람직하게는 2-프로피닐기 또는 2-부티닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「C3-C8 시클로알킬기」나, 각 치환기에서의 「C3-C8 시클로알킬기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C3-C8 시클로알킬기」를 의미하며, 그와 같은 「C3-C8 시클로알킬기」로서는, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 또는 시클로옥틸기 등의 C3-C8 시클로알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기 또는 시클로펜틸기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필기 또는 시클로부틸기이다.
각 치환기가 나타내는 「C5-C8 시클로알케닐기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「C5-C8 시클로알케닐기」를 의미하고, 그와 같은 「C5-C8 시클로알케닐기」로서는, 예를 들면 시클로펜테닐기, 시클로펜텐-3-일기, 시클로헥세닐기, 시클로헥센-3-일기, 시클로헥센-4-일기, 시클로헵테닐기, 시클로헵텐-3-일기, 시클로헵텐-4-일기, 시클로헵텐-5-일기, 시클로옥테닐기, 시클로옥텐-3-일기, 시클로옥텐-4-일기 또는 시클로옥텐-5-일기 등의 C5-C8 시클로알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 C5-C6 시클로알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 시클로펜테닐기, 시클로펜텐-3-일기 또는 시클로헥세닐기이고, 특히 바람직하게는 시클로펜테닐기 또는 시클로헥세닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「C1-C6 알콕시기」나, 각 치환기에서의 「C1-C6 알콕시기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C1-C6 알콕시기」를 의미하고, 그와 같은 「C1-C6 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1-에틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-에틸-1-메틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기 또는 1,2,2-트리메틸프로폭시기 등의 직쇄 또는 분지상의 C1-C6 알콕시기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 또는 이소프로폭시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
각 치환기가 나타내는 「C2-C6 알카노일기」나, 각 치환기에서의 「C2-C6 알카노일기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「C2-C6 알카노일기」를 의미하고, 그와 같은 「C2-C6 알카노일기」로서는, 예를 들면 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 2-메틸프로파노일기, 펜타노일기, 2-메틸부타노일기, 3-메틸부타노일기, 피발로일기, 헥사노일기, 2-메틸펜타노일기, 3-메틸펜타노일기, 4-메틸펜타노일기, 2-에틸부타노일기, 2,2-디메틸부타노일기, 2,3-디메틸부타노일기 또는 3,3-디메틸부타노일기 등의 직쇄 또는 분지상의 C2-C6 알카노일기를 들 수 있고, 바람직하게는 C2-C4 알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기, 프로파노일기 또는 부타노일기이다.
치환기군 α에서의 「C7-C12 아르알킬기」로서는, 예를 들면 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 1-페닐프로필기, 2-페닐프로필기, 3-페닐프로필기, 페닐부틸기, 페닐펜틸기, 페닐헥실기, 나프탈렌-1-일메틸기, 나프탈렌-2-일메틸기, 1-(나프탈렌-1-일)에틸기, 2-(나프탈렌-1-일)에틸기, 1-(나프탈렌-2-일)에틸기 또는 2-(나프탈렌-2-일)에틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기 또는 1-메틸-2-페닐에틸기이고, 더욱 바람직하게는 벤질기, 1-페닐에틸기 또는 2-페닐에틸기이고, 특히 바람직하게는 벤질기 또는 2-페닐에틸기이다.
치환기군 α에서의 「C7-C12 아르알킬옥시기」로서는, 예를 들면 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기, 1-페닐프로필옥시기, 2-페닐프로필옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 페닐부틸옥시기, 페닐펜틸옥시기, 페닐헥실옥시기, 나프탈렌-1-일메틸옥시기, 나프탈렌-2-일메틸옥시기, 1-(나프탈렌-1-일)에틸옥시기, 2-(나프탈렌-1-일)에틸옥시기, 1-(나프탈렌-2-일)에틸옥시기 또는 2-(나프탈렌-2-일)에틸옥시기 등등을 들 수 있으며, 바람직하게는 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기, 2-페닐에틸옥시기 또는 1-메틸-2-페닐에틸옥시기이고, 더욱 바람직하게는 벤질옥시기, 1-페닐에틸옥시기 또는 2-페닐에틸옥시기이고, 특히 바람직하게는 벤질옥시기 또는 2-페닐에틸옥시기이다.
각 치환기가 나타내는 「아릴기」나, 각 치환기에서의 「아릴기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「아릴기」를 의미하고, 그와 같은 「아릴기」로서는, 예를 들면 페닐기 또는 나프틸기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 페닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「헤테로아릴기」나, 각 치환기에서의 「헤테로아릴기」 부분은 모두 동일한 의의를 갖는 「헤테로아릴기」를 의미하고, 그와 같은 「헤테로아릴기」로서는, 예를 들면 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 이소인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 이소퀴놀릴기 또는 퀴놀릴기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기 또는 퀴놀릴기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤조푸릴기 또는 벤조티에닐기이고, 특히 바람직하게는 티에닐기 또는 피리딜기이다.
각 치환기가 나타내는 「복소환기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「복소환기」를 의미하며, 그와 같은 「복소환기」란, 산소 원자, 질소 원자 및 황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 1 내지 4개의 헤테로 원자(복수의 경우, 각각 독립적으로)를 환의 구성 원소에 포함한, 부분 불포화 또는 완전 포화된 단환식기 또는 2환식기를 의미하고, 부분 불포화된 복소환기로서는, 예를 들면 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴기, 4,5-디히드로옥사졸릴기, 4,5-디히드로티아졸릴기, 1,4,5,6-테트라히드로피리미디닐기, 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사지닐기 또는 5,6-디히드로-4H-1,3-티아지닐기 등을 들 수 있으며, 완전 포화된 복소환기로서는, 예를 들면 피롤리디닐기, 테트라히드로푸릴기, 1,3-디옥솔라닐기, 피페리디닐기, 테트라히드로피라닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,3-디옥사닐기 또는 1,4-디옥사닐기 등을 들 수 있다. 각 치환기가 나타내는 「복소환기」로서는, 바람직하게는 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 또는 티오모르폴리닐기이고, 더욱 바람직하게는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기 또는 모르폴리닐기이고, 특히 바람직하게는 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이다.
각 치환기가 나타내는 「할로게노기」는 모두 동일한 의의를 갖는 「할로게노기」를 의미하며, 그와 같은 「할로게노기」로서는, 예를 들면 플루오로기, 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로기, 클로로기 또는 브로모기이다.
화학식 (I)에 있어서, n은 2 또는 3의 정수를 나타내고, R4는 서로 동일하거나 상이할 수도 있다.
n이 3일 때에는 R4는 C1-C6 알킬기이고, R4가 치환하는 질소 원자는 4급화된다.
R1로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이다.
R2로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R3으로서는, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이다.
R4로서는, 바람직하게는 수소 원자, 또는 할로게노기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, 페닐술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, 페닐술파모일기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기 또는 완전 포화된 복소환기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 또는 플루오로기, 클로로기, 메톡시기, 시클로프로필기, 메톡시카르보닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 디메틸아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 시클로프로필기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이고, 보다 더 바람직하게는 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 벤조일기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 메틸아미노술포닐기, 메틸아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기 또는 피페리디닐기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 부타노일기, 프로필술포닐기 또는 페닐기이다.
Z로서는, 바람직하게는 할로게노기, C7-C12 아르알킬기, C1-C4 알콕시기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, 아릴카르보닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, 완전 포화된 복소환기, 또는 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기이고, 더욱 바람직하게는 [플루오로기, 클로로기, 벤질기, 메톡시기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 시클로펜테닐기, 벤조일기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 페녹시기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜테닐기, [플루오로기, 클로로기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메톡시카르보닐기, 메틸티오기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 아세틸아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기 또는 피리딜기이고, 보다 더 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 2-페닐에틸기, 시클로프로필기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-메톡시페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘4-일기이고, 특히 바람직하게는 페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기이다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 광학 이성체, 기하 이성체 또는 회전 이성체가 존재하는 경우, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함되며, 또한 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는 이들 호변이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 산으로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용되는 산부가염으로 변환된다. 그와 같은 염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 R1이 수소 원자인 경우, 염기로 처리함으로써 용이하게 약리상 허용되는 염기성염으로 변환된다. 그와 같은 염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 또는 마그네슘염 등의 금속염: 암모늄염 등의 무기염: 또는 트리에틸아민염 또는 구아니딘염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 이들도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하게는
(1) R1이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인 화합물,
(2) R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기인 화합물
(3) R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기인 화합물,
(4) R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인 화합물,
(5) R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기인 화합물,
(6) R2 및 R3이 모두 수소 원자인 화합물,
(7) R4가 수소 원자, 또는 할로게노기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, 페닐술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, 페닐술파모일기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기 또는 완전 포화된 복소환기인 화합물,
(8) R4가 수소 원자, 또는 플루오로기, 클로로기, 메톡시기, 시클로프로필기, 메톡시카르보닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 디메틸아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 시클로프로필기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기인 화합물,
(9) R4가 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 벤조일기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 메틸아미노술포닐기, 메틸아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기 또는 피페리디닐기인 화합물,
(10) R4가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 부타노일기, 프로필술포닐기 또는 페닐기인 화합물,
(11) Z가 할로게노기, C7-C12 아르알킬기, C1-C4 알콕시기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, 아릴카르보닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, 완전 포화된 복소환기, 또는 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기인 화합물,
(12) Z가 [플루오로기, 클로로기, 벤질기, 메톡시기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 시클로펜테닐기, 벤조일기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 페녹시기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜테닐기, [플루오로기, 클로로기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메톡시카르보닐기, 메틸티오기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 아세틸아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기 또는 피리딜기인 화합물,
(13) Z가 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 2-페닐에틸기, 시클로프로필기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-메톡시페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘4-일기인 화합물,
(14) Z가 페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기인 화합물이다.
또한, 상기 (1)-(3), (4)-(6), (7)-(10), (11)-(14)의 군에 있어서는 번호가 커짐에 따라서 보다 바람직한 화합물을 나타내고, R1을 군 (1)-(3)으로부터, R2 및 R3을 군 (4)-(6)으로부터, R4를 군 (7)-(10)으로부터, Z를 군 (11)-(14)로부터 임의로 선택하고, 또한 이들을 임의로 조합하여 얻어진 화합물도 바람직한 화합물이다.
그와 같은 화합물은
(15) R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
R4가 수소 원자, 또는 할로게노기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, 페닐술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, 페닐술파모일기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기 또는 완전 포화된 복소환기이고,
Z가 할로게노기, C7-C12 아르알킬기, C1-C4 알콕시기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, 아릴카르보닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, 완전 포화된 복소환기, 또는 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기인 화합물,
(16) R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이고,
R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
R4가 수소 원자, 또는 플루오로기, 클로로기, 메톡시기, 시클로프로필기, 메톡시카르보닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 디메틸아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 시클로프로필기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이고,
Z가 [플루오로기, 클로로기, 벤질기, 메톡시기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 시클로펜테닐기, 벤조일기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 페녹시기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜테닐기, [플루오로기, 클로로기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메톡시카르보닐기, 메틸티오기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 아세틸아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기 또는 피리딜기인 화합물,
(17) R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고,
R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
R4가 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 벤조일기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 메틸아미노술포닐기, 메틸아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기 또는 피페리디닐기이고,
Z가 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 2-페닐에틸기, 시클로프로필기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-메톡시페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘4-일기인 화합물, 또는
(18) R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고,
R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
R4가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 부타노일기, 프로필술포닐기 또는 페닐기이고,
Z가 페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기인 화합물이다.
(19) 아닐린 화합물로서, 바람직하게는
{6-[(4-메틸아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일아미노}아세트산,
[6-({4-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
{6-[(4-디페닐아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일아미노}아세트산,
[6-({4-[디에틸(메틸)암모니오]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세테이트,
[6-({4-[부티릴(메틸)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
[6-({4-[벤질(메틸)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
[6-({4-[부틸(메틸)아미노]벤질}(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
(6-{[4-(페닐아미노)벤질](피리딘-2-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산, 또는
[6-({4-[부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤질}(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산
인 화합물 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은
(20) 상기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, (1) 내지 (19) 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 및
(21) 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 (20)에 기재된 의약 조성물도 제공한다.
본 발명의 화합물의 대표적인 제조 방법을 이하에 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물의 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예에서 상세히 설명한다.
Figure pct00002
〔식 중, R2, R3, R4, Z 및 n은 상기와 동일 의의를 나타내고, X는 히드록시기, 클로로기, 브로모기, 요오도기, 메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타내고, But는 tert-부틸기를 나타냄〕
합성 경로 1 내지 3: 화합물 A와 화합물 B, 또는 화합물 C와 화합물 D, 또는 화합물 E와 화합물 F를 유기 용매 중에 축합제 또는 염기 존재 하에서 각각 반응시킴으로써, 본 발명 화합물의 전구체인 화합물 (I')를 얻을 수 있다.
R1이 수소 원자인 본 발명의 화합물 (Ia)는 전구체 화합물 (I')의 Boc기 및 But기를 산 처리에 의한 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
치환기 R4 및/또는 치환기 Z 상의 치환기는 당초부터 원하는 치환기를 도입해 둘 수도 있고, 또한 상기한 방법에 의해 기본 골격을 제조한 후에, 산화, 환원, 알킬화, 에스테르화, 아미드화, 탈수 반응, 탈보호 반응, 아세틸화, 가수분해, 커플링 반응, 환화 반응 및/또는 이들의 반응을 조합한 범용되는 합성 방법을 사용하여, 기본 골격에 원하는 치환기를 도입할 수도 있다.
본 발명 화합물의 합성 중간체의 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예에서 상술한다.
각 반응에서 생성된 목적 화합물은 통상법에 따라 반응 혼합물로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 적절히 중화하고, 또한 불용물이 존재하는 경우에는 여과에 의해 제거한 후, 물과 혼화되지 않는 아세트산에틸 등의 유기 용매를 가하고, 수세 후, 목적 화합물을 포함하는 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨 등의 건조제로 건조한 후, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 목적 화합물은 필요하면, 통상법, 예를 들면 재결정; 재침전; 또는 통상적으로 유기 화합물의 분리 정제에 관용되고 있는 방법(예를 들면, 실리카겔, 알루미나 등의 담체를 사용한 흡착 컬럼 크로마토그래피법; 이온 교환 크로마토그래피법; 또는 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔에 의한 순상?역상 컬럼 크로마토그래피법(바람직하게는, 고속 액체 크로마토그래피)임)을 적절히 조합, 분리, 정제할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 필요에 따라 통상법에 따라 약리상 허용되는 염으로 변환할 수 있지만, 반응 혼합물로부터 직접 염으로서 분리할 수도 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 의약으로서 사용하는 경우에는 그 자체(원료 분말인 채)로 투여할 수 있고, 또는 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 제조되는, 정제, 캡슐제, 산제, 시럽제, 과립제, 세립제, 환제, 현탁제, 유제, 경피 흡수제, 좌제, 연고제, 로션, 흡입제 또는 주사제 등의 형태로, 경구, 또는 비경구(정맥내 투여, 근육내 투여, 복강내 투여, 경피 투여, 경기도 투여, 피내 투여 또는 피하 투여 등)으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 유화제, 안정제, 교미 교취제 또는 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지된 방법으로 제조된다.
부형제는, 예를 들면 유기계 부형제 또는 무기계 부형제를 들 수 있다. 유기계 부형제는, 예를 들면 유당, 자당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨 등의 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분 또는 덱스트린 등의 전분 유도체; 결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란; 또는 풀루란 등을 들 수 있다. 무기계 부형제는, 예를 들면 경질 무수 규산; 또는 황산칼슘 등의 황산염 등을 들 수 있다.
활택제는, 예를 들면 스테아르산; 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘 등의 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드 실리카; 비드 왁스 또는 경랍 등의 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨 등의 황산염; 글리콜; 푸마르산; 벤조산나트륨; D,L-류신; 라우릴황산나트륨; 무수 규산 또는 규산 수화물 등의 규산류; 또는 상기 부형제에서의 전분 유도체 등을 들 수 있다.
결합제는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 또는 상기 부형제로 나타내어진 화합물 등을 들 수 있다.
붕괴제는, 예를 들면 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 셀룰로오스 유도체; 가교 폴리비닐피롤리돈; 또는 카르복시메틸스타치 또는 카르복시메틸스타치나트륨 등의 화학 수식된 전분 또는 셀룰로오스 유도체를 들 수 있다.
유화제는, 예를 들면 벤토나이트 또는 비검 등의 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨 등의 음이온 계면 활성제; 염화벤즈알코늄 등의 양이온 계면 활성제; 또는 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르 또는 자당지방산 에스테르 등의 비이온 계면 활성제 등을 들 수 있다.
안정제는, 예를 들면 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 등의 파라히드록시벤조산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올 등의 알코올류; 염화벤즈알코늄; 페놀 또는 크레졸 등의 페놀류; 티메로살; 무수 아세트산; 또는 소르브산을 들 수 있다.
교미 교취제는, 예를 들면 사카린나트륨 또는 아스파르테임 등의 감미료; 시트르산, 말산 또는 타르타르산 등의 산미료; 또는 멘톨, 레몬 농축액 또는 오렌지 농축액 등의 향료 등을 들 수 있다.
희석제는 통상적으로 희석제로서 사용되는 화합물이며, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 자당, 황산칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세롤, 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 투여량은 환자의 증상, 연령, 체중 등의 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.001 mg/Kg(바람직하게는 0.01 mg/Kg), 상한 20 mg/Kg(바람직하게는 10 mg/Kg)을, 비경구 투여의 경우에는 각각 1회당 하한 0.0001 mg/Kg(바람직하게는 0.0005 mg/Kg), 상한 10 mg/Kg(바람직하게는 5 mg/Kg)을, 성인에 대하여 1일당 1 내지 6회, 증상에 따라 투여할 수 있다.
<실시예>
이하에 실시예, 참고예, 및 시험예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서의 Rf값은 박층 크로마토그래피(머크사 제조, TLC 플레이트 실리카겔 60F254(상품명))을 이용하여 측정한 값이고, 괄호 안의 기재는 전개 용매(용량비)를 나타낸다.
[실시예 1]
{6-[(4- 메틸아미노벤질 )(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2- 일아미노 }아세트산
1-(a): ( tert -부톡시카르보닐{6-[(4- 메틸아미노벤질 )(피리딘-3- 일술포닐 ) 아 미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert -부틸
참고예 1-(f)와 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 2.02 g(4.22 mmol)의 테트라히드로푸란 20 ml 용액에, 4-메틸아미노벤질알코올(Organic Letters, 9, 671(2007) 참조) 1.30 g(9.48 mmol), 트리-n-부틸포스핀 3.4 ml(14 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 2.35 g(13.6 mmol)을 가하고, 실온에서 8.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:1(V/V))를 실시하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축하였다. 이어서, 얻어진 조체를 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세토니트릴:물=1:1→1:0(V/V))로 정제함으로써, 표기 화합물 1.83 g을 미황색 포상물(泡狀物)로서 얻었다(수율 73％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 598(M++1).
Figure pct00003
1-(b): {6-[(4- 메틸아미노벤질 )(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2- 일아미노 }아세트산
실시예 1-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(4-메틸아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 100 mg(0.167 mmol)의 염화메틸렌 3.4 ml 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 1.7 ml(6.8 mmol)을 가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 5.0으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 55 mg을 미갈색 고체로서 얻었다(수율 74％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 442(M++1).
Figure pct00004
Rf값: 0.51(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 2]
[6-({4-[메틸( 프로필술포닐 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
2-(a): { tert -부톡시카르보닐[6-({4-[메틸( 프로필술포닐 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2-일]아미노}아세트산 tert -부틸
실시예 1-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(4-메틸아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 151 mg(0.253 mmol)의 염화메틸렌 1 ml 용액에, 빙냉 하에서 트리에틸아민 70 μl(0.50 mmol) 및 1-프로판술포닐클로라이드 34 μl(0.30 mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한, 트리에틸아민 70 μl(0.50 mmol) 및 1-프로판술포닐클로라이드 34 μl(0.30 mmol)를 추가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물 1 ml 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 0.5 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1→1:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 163 mg을 미갈색 포상물로서 얻었다(수율 92％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 704(M++1).
Figure pct00005
2-(b): [6-({4-[메틸( 프로필술포닐 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
실시예 2-(a)에서 얻어진 {tert-부톡시카르보닐[6-({4-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일]아미노}아세트산 tert-부틸 160 mg(0.227 mmol)의 염화메틸렌 2.3 ml 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 2.3 ml(9.2 mmol)을 가하고, 실온에서 7시간 정치하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 4.6으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 107 mg을 옅은 청회색 고체로서 얻었다(수율 86％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 548(M++1).
Figure pct00006
Rf값: 0.66(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 3]
{6-[(4- 디페닐아미노벤질 )(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2- 일아미 노}아세트산
3-(a): ( tert -부톡시카르보닐{6-[(4- 디페닐아미노벤질 )(피리딘-3- 일술포닐 )아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert -부틸
4-디페닐아미노벤질알코올(US2003/87127호 공보 참조) 106 mg(0.385 mmol)의 테트라히드로푸란 1.6 ml 용액에, 참고예 1-(f)와 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 158 mg(0.330 mmol), 트리-n-부틸포스핀 0.25 ml(1.0 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 170 mg(0.987 mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:0→3:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 166 mg을 미황색 포상물로서 얻었다(수율 68％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 736(M++1).
Figure pct00007
3-(b): {6-[(4- 디페닐아미노벤질 )(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2-일아미노}아세트산
실시예 3-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(4-디페닐아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 160 mg(0.218 mmol)의 테트라히드로푸란 1.4 ml 용액에, 물 1 ml 및 농염산 0.25 ml를 가하고, 65℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 6.8로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 감압 농축하였다. 잔사에 tert-부틸메틸에테르 및 디이소프로필에테르를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 79 mg을 담갈색 고체로서 얻었다(수율 63％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 580(M++1).
Figure pct00008
Rf값: 0.77(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 4]
[6-({4-[디에틸( 메틸 ) 암모니오 ]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2-일 아미 노]아세테이트 염산염
4-(a): 4-({6-[ tert -부톡시카르보닐(2- tert - 부톡시 -2- 옥소에틸 )아미노]피리딘-2- 일메틸 }(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )-N,N- 디에틸 -N- 메틸벤젠아미늄 트리플 레이트
참고예 2에서 얻어진 N,N-디에틸-4-히드록시메틸-N-메틸벤젠아미늄 트리플레이트 163 mg(0.474 mmol)의 테트라히드로푸란 1.9 ml 용액에, 참고예 1-(f)와 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 190 mg(0.397 mmol), 트리-n-부틸포스핀 0.35 ml(1.4 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 239 mg(1.39 mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올:트리에틸아민=90:10:1(V/V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 135 mg을 미황색 포상물로서 얻었다(수율 42％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 654(M+).
Figure pct00009
4-(b): [6-({4-[디에틸( 메틸 ) 암모니오 ]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세테이트 염산염
실시예 4-(a)에서 얻어진 4-({6-[tert-부톡시카르보닐(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]피리딘-2-일메틸}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)-N,N-디에틸-N-메틸벤젠아미늄 트리플레이트 43 mg(0.53 mmol)의 테트라히드로푸란 0.2 ml 용액에, 농염산 50 μl를 가하고, 65℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 역상 C18 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세토니트릴:물=1:20→3:7(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 건조함으로써, 표기 화합물 15 mg을 황색 유상물로서 얻었다(3염산염으로서 수율 46％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 498(M++1).
Figure pct00010
Rf값: 0.07(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 5]
[6-({4-[부티릴( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2-일아미노]아세트산
5-(a): { tert -부톡시카르보닐[6-({4-[부티릴( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2-일]아미노}아세트산 tert -부틸
실시예 1-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(4-메틸아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 150 mg(0.251 mmol)의 염화메틸렌 1.3 ml 용액에, 빙냉 하에서 트리에틸아민 70 μl(0.50 mmol) 및 부티릴클로라이드 31 μl(0.30 mmol)를 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물 1 ml 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 0.5 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1→1:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 166 mg을 백색 포상물로서 얻었다(수율 99％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 668(M++1).
Figure pct00011
5-(b): [6-({4-[부티릴( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
실시예 5-(a)에서 얻어진 {tert-부톡시카르보닐[6-({4-[부티릴(메틸)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일]아미노}아세트산 tert-부틸 162 mg(0.243 mmol)의 염화메틸렌 4.8 ml 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 2.4 ml(9.6 mmol)를 가하고, 실온에서 7시간 교반치하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 4.5로 조정하였다. 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압 농축함으로써, 표기 화합물 123 mg을 미갈색 포상물로서 얻었다(수율 99％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 512(M++1).
Figure pct00012
Rf값: 0.65(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 6]
[6-({4-[벤질( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
6-(a): {[6-({4-[벤질( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2-일] tert - 부톡시카르보닐아미노 }아세트산 tert -부틸
실시예 1-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(4-메틸아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 200 mg(0.335 mmol)의 아세토니트릴 1.7 ml 용액에, 탄산칼륨 93 mg(0.67 mmol) 및 벤질 브로마이드 48 μl(0.40 mmol)을 가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1→1:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 156 mg을 황색 포상물로서 얻었다(수율 68％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 688(M++1).
Figure pct00013
6-(b): [6-({4-[벤질( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
실시예 6-(a)에서 얻어진 {[6-({4-[벤질(메틸)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일] tert-부톡시카르보닐아미노}아세트산 tert-부틸 150 mg(0.218 mmol)의 염화메틸렌 4.4 ml 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 2.2 ml(8.8 mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반치하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 4.6으로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 111 mg을 담등색 고체로서 얻었다(수율 96％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 532(M++1).
Figure pct00014
Rf값: 0.69(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 7]
[6-({4-[부틸( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
7-(a): ( tert -부톡시카르보닐[6-({4-[부틸( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-2- 일술 포닐) 아미노메틸 )피리딘-2-일]아미노)아세트산 tert -부틸
4-[부틸(메틸)아미노]벤질알코올(Farmaco, 44, 1167(1989) 참조) 1.10 g(5.67 mmol), 참고예 3과 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 2.68 g(5.60 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 1.50 g(8.71 mmol)의 테트라히드로푸란 60 ml 용액에, 트리-n-부틸포스핀 2.7 ml(11 mmol)을, 실온에서 15분간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 18.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화나트륨 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=2:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.47 g을 미황색 유상물로서 얻었다(수율 68％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 654(M++1).
Figure pct00015
7-(b): [6-({4-[부틸( 메틸 )아미노]벤질}(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
실시예 7-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐[6-({4-[부틸(메틸)아미노]벤질}(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일]아미노)아세트산 tert-부틸 2.47 g(3.78 mmol)의 염화메틸렌 20 ml 용액에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 20 ml(80 mmol)를 가하고, 실온에서 28.5시간 교반치하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물 20 ml를 가하고, 2 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 5.1로 조정한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.64 g을 황색 포상물로서 얻었다(수율 87％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 498(M++1).
Figure pct00016
Rf값: 0.56(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 8]
(6-{[4-( 페닐아미노 )벤질](피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 }피리딘-2- 일아미노 )아세트산
8-(a): ({6-[(4- 브로모벤질 )(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2-일} tert-부 톡시카르보닐아 미노)아세트산 tert -부틸
참고예 3과 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 1.44 g(3.01 mmol)의 아세토니트릴 10 ml 용액에, 4-브로모벤질 브로마이드 787 mg(3.15 mmol) 및 탄산칼륨 830 mg(6.01 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 물 60 ml에 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1→2:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.77 g을 미황색 유상물로서 얻었다(수율 91％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 647(M++1).
Figure pct00017
8-(b): [ tert -부톡시카르보닐(6-{[4-( 페닐아미노 )벤질](피리딘-2- 일술포닐 )아미노메틸}피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
실시예 8-(a)에서 얻어진 ({6-[(4-브로모벤질)(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일} tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 tert-부틸 389 mg(0.601 mmol)의 톨루엔 1.0 ml 용액에, 아닐린 66 μl(0.73 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 28 mg(0.031 mmol), o-비페닐-디-tert-부틸포스핀 36 mg(0.12 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 81 mg(0.84 mmol)을 가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액 20 ml 및 물 20 ml를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:1→2:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 302 mg을 담황색 포상물로서 얻었다(수율 76％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 660(M++1).
Figure pct00018
8-(c): (6-{[4-( 페닐아미노 )벤질](피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 }피리딘-2-일아미노)아세트산
실시예 8-(b)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-{[4-(페닐아미노)벤질](피리딘-2-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 297 mg(0.450 mmol)에, 4 규정의 염화수소/1,4-디옥산 용액 2.5 ml(10 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반치하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물 20 ml를 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 1 규정 염산으로 pH 5.8로 조정하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, tert-부틸메틸에테르 4 ml 중에서 2시간 교반하였다. 석출 고체를 여과 취출한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 181 mg을 미황색 고체로서 얻었다(수율 80％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 504(M++1).
Figure pct00019
Rf값: 0.65(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
[실시예 9]
[6-({4-[부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노]벤질}(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
9-(a): ( tert -부톡시카르보닐[6-({4-[부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노]벤질}(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2-일]아미노)아세트산 tert -부틸
참고예 3과 동일한 방법으로 얻어진 (tert-부톡시카르보닐{6-[(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert-부틸 672 mg(1.40 mmol)의 테트라히드로푸란 14 ml 용액에, 참고예 4-(c)에서 얻어진 4-[부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤질알코올 367 mg(1.40 mmol), 트리-n-부틸포스핀 0.88 ml(3.5 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조디카르복사미드 363 mg(2.11 mmol)을 가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=9:1→7:3(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 468 mg을 갈색 유상물로서 얻었다(수율 53％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 722(M++1).
Figure pct00020
9-(b): [6-({4-[부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노]벤질}(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 )피리딘-2- 일아미노 ]아세트산
실시예 9-(a)에서 얻어진 (tert-부톡시카르보닐[6-({4-[부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤질}(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일]아미노)아세트산 tert-부틸 252 mg(0.396 mmol)의 염화메틸렌 4.0 ml 용액에, 트리플루오로아세트산 4.0 ml(52 mmol)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 물 10 ml를 가하고, 1 규정 수산화나트륨 수용액 및 0.1 규정 염산으로 pH 4.4로 조정하였다. 석출 고체를 여과 취출한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 165 mg을 담갈색 고체로서 얻었다(수율 74％).
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 566(M++1).
Figure pct00021
Rf값: 0.69(n-부탄올:아세트산:물=3:1:1).
실시예에 이용한 화합물은 이하와 같이 하여 합성하였다.
[참고예 1]
( tert -부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert -부틸
1-(a): [ tert -부톡시카르보닐(6- 에톡시카르보닐피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert-부틸
수소화나트륨(광물유 55％ 분산물) 15.7 g(0.360 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 362 ml 용액에, 6-tert-부톡시카르보닐아미노피리딘-2-카르복실산에틸(WO2006/074884호 공보 참조) 81.2 g(0.305 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 300 ml 용액을, 아르곤 분위기 중에 빙냉 하에서 20분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 브로모아세트산 tert-부틸 54.0 ml(0.366 mol)을, 빙냉 하에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 추가로 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 염화암모늄 1.77 g(33.0 mmol)을 물 300 ml에 용해시킨 수용액을 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=9:1→4:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 108 g을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 93％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 381(M++1).
Figure pct00022
1-(b): [ tert -부톡시카르보닐(6- 히드록시메틸피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert-부틸
참고예 1-(a)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-에톡시카르보닐피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 98.8 g(0.260 mol)의 에탄올 195 ml 용액에, 염화칼슘 34.6 g(0.312 mol)의 에탄올 195 ml 용액을, 빙냉 하에서 20분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 3M의 수소화붕소나트륨/테트라에틸렌글리콜 디메틸에테르 용액 105 ml(0.315 mol)를, 35℃ 이하에서 20분간에 걸쳐 적하하고, 추가로 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을, 아세트산 17.8 ml의 물 195 ml 수용액에, 빙냉 하에서 10분간에 걸쳐 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서 물 315 ml를 가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=4:1→3:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 81.1 g을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 92％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 339(M++1).
Figure pct00023
1-(c): [ tert -부톡시카르보닐(6- 포르밀피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
데스-마틴(Dess-Martin) 시약 12.9 g(30.4 mmol)의 염화메틸렌 130 ml 용액에, 참고예 1-(b)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-히드록시메틸피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 10.0 g(29.6 mmol)의 염화메틸렌 50 ml 용액을, 아르곤 분위기 중에 빙냉 하에서 20분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 0.1％ 티오황산나트륨 수용액 305 ml를 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 0.5 규정의 수산화나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 9.61 g을 미황색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
질량 스펙트럼(EI, m/z): 336(M+).
Figure pct00024
1-(d): [ tert -부톡시카르보닐(6- 히드록시이미노메틸피리딘 -2-일)아미노]아세트산 tert -부틸
참고예 1-(c)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-포르밀피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 2.88 g(8.56 mmol)의 메탄올 29 ml 용액에, 염화히드록실암모늄 0.650 g(9.35 mmol) 및 피리딘 3.5 ml(43 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=3:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.76 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 92％).
질량 스펙트럼(EI, m/z): 351(M+).
Figure pct00025
1-(e): [(6- 아미노메틸피리딘 -2-일) tert - 부톡시카르보닐아미노 ]아세트산 tert-부틸
참고예 1-(d)에서 얻어진 [tert-부톡시카르보닐(6-히드록시이미노메틸피리딘-2-일)아미노]아세트산 tert-부틸 2.75 g(7.83 mmol)의 에탄올 49 ml 용액에, 10％ 팔라듐-활성 탄소(50％ 함수) 0.98 g을 가하고, 1 기압 수소 분위기 하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.48 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 94％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 338(M++1).
Figure pct00026
1-(f): ( tert -부톡시카르보닐{6-[(피리딘-3- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert -부틸
3-피리딜술포닐클로라이드 0.640 g(3.60 mmol)의 염화메틸렌 14 ml 용액에, 참고예 1-(e)에서 얻어진 [(6-아미노메틸피리딘-2-일) tert-부톡시카르보닐아미노]아세트산 tert-부틸 1.20 g(3.56 mmol) 및 트리에틸아민 2.24 ml(16.2 mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=1:1→1:2(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.45 g을 무색 유상물로서 얻었다(수율 85％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 479(M++1).
Figure pct00027
[참고예 2]
N,N- 디에틸 -4- 히드록시메틸 -N- 메틸벤젠아미늄 트리플레이트
4-디에틸아미노벤질알코올(Journal of Molecular Structure, 829, 202(2007) 참조) 331 mg(1.85 mmol)의 염화메틸렌 7.4 ml 용액에, 빙수 냉각 하에서, 트리플루오로메탄술폰산메틸 0.20 ml(3.7 mmol)를 가하고, 동 온도에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 646 mg을 황색 유상물로서 정량적으로 얻었다.
질량 스펙트럼(FAB, m/z): 194(M+).
Figure pct00028
[참고예 3]
( tert -부톡시카르보닐{6-[(피리딘-2- 일술포닐 ) 아미노메틸 ]피리딘-2-일}아미노)아세트산 tert -부틸
참고예 1-(e)에서 얻어진 [(6-아미노메틸피리딘-2-일) tert-부톡시카르보닐아미노]아세트산 tert-부틸 1.20 g(3.56 mmol)을 사용하고, 3-피리딜술포닐클로라이드 대신에 2-피리딜술포닐클로라이드 640 mg(3.60 mmol)을 사용한 것 이외에는 참고예 1-(f)에 준하여 반응 및 후처리를 행하여, 표기 화합물 1.46 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 86％).
질량 스펙트럼(APCI, m/z): 479(M++1).
Figure pct00029
[참고예 4]
4-[부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노]벤질알코올
4-(a): 4-(N-부틸-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드 ) 벤조산에틸
4-(부틸아미노)벤조산에틸 4.43 g(20.0 mmol)의 염화메틸렌 27 ml 용액에, 빙냉 하에서 트리에틸아민 3.69 ml(26.5 mmol)를 가하고, 이어서 무수 트리플루오로아세트산 3.54 ml(25.3 mmol)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액에 물을 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 6.37 g을 무색 유상물로서 거의 정량적으로 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 318(M++1).
Figure pct00030
4-(b): 4-[부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노] 벤조산에틸
참고예 4-(a)에서 얻어진 4-(N-부틸-2,2,2-트리플루오로아세트아미드)벤조산에틸 2.01 g(6.62 mmol)의 테트라히드로푸란 6.8 ml 용액에, 보란?디메틸술피드 착체 1.88 ml(19.8 mmol)을 가하고, 50℃에서 5.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 빙냉 하에서 적하하고, 이어서 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=49:1(V/V))를 행하고, 목적물을 포함하는 분획을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 760 mg을 무색 유상물로서 얻었다(수율 38％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 304(M++1).
Figure pct00031
4-(c): 4-[부틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 )아미노]벤질알코올
4-(b)에서 얻어진 4-[부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤조산에틸 458 mg(1.51 mmol)의 테트라히드로푸란 6.6 ml 용액에, 1M의 수소화리튬알루미늄/테트라히드로푸란 용액 2.51 ml(2.51 mmol)을, 실온에서 적하하고, 동 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서 반응 용액에 물 95 μl, 4 규정 수산화나트륨 수용액 95 μl, 물 286 μl를 순차적으로 적하하고, 여과하였다. 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 367 mg을 무색 유상물로서 얻었다(수율 93％).
질량 스펙트럼(CI, m/z): 262(M++1).
Figure pct00032
[시험예 1]
EP2 수용체 결합 작용의 측정
EP2 수용체 결합 작용의 측정은 아브라모비츠(Abramovitz) 등의 방법(Biochimica et Biophysica Acta, 1483, 285(2000))에 준하여 행하였다. 인간 EP2 수용체를 발현시킨 HEK293 세포의 막 분획(ES-562-M, 유로스크린(Euroscreen)사 제조) 10 μg을 현탁시킨 완충액(10 mM MES-KOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA)에, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 화합물 및 [3H]프로스타글란딘 E2(NET-428, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)사 제조)(최종 농도 10 nM)를 가하고, 30℃에서 60분간 인큐베이트하였다. 셀 하베스터(M30R, 브란델(Brandel)사 제조)를 사용하여, 막 분획을 유리 섬유 여과지(GF/B, 와트만(Whatman)사 제조)에 회수하고, 완충액(10 mM MES-KOH(pH 6.0), 10 mM MgCl2)으로 세정한 후에, 액체 신틸레이션 분석기(2000CA, 패커드(Packard)사 제조)로 방사 활성을 측정하였다. 수용체에 결합한 [3H]프로스타글란딘 E2의 50％를 치환하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC50값)를 EXSAS(버젼 7.1.6, 아암 시스텍스사 제조)를 이용하여 산출하고, 이하의 식으로부터 저해 상수(Ki값)를 구하였다.
Ki=IC50/(1+([3H]프로스타글란딘 E2 농도/Kd))
해리 상수(Kd값)는 스캐차드(Scatchard) 해석에 의해 산출하였다.
시험 결과를 표 1에 나타낸다.
Figure pct00033
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 EP2 수용체 결합 작용을 나타내었다.
[시험예 2]
EP2 아고니스트 활성의 측정
EP2 아고니스트 활성의 측정은 윌슨(Wilson) 등의 방법(European Journal of Pharmacology, 501, 49(2004))에 준하여 행하였다. 인간 EP2 수용체를 발현시킨 HEK293 세포(ES-562-C, 유로스크린사 제조)를 10％ FBS 함유의 MEM 배지에서 배양하고, 96 구멍 플레이트에 2×104개씩 파종하였다. 다음날, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(최종 농도 500 μM)을 포함하는 무혈청 MEM 배지로 교환하여 30분간 배양한 후에, 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 화합물을 가하여 탄산 가스 인큐베이터 중에 정치하였다. 30분 후, 세포 내의 cAMP량을 cAMP Biotrak EIA System 키트(GE 헬스 케어 바이오사이언스사 제조)로 측정하였다. 피검 화합물 농도와 cAMP량의 비선형 회귀에 의해, cAMP를 최대 증가량의 50％까지 상승시키는 데 필요한 피검 화합물의 농도(EC50값)를 EXSAS를 이용하여 산출하였다.
시험 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure pct00034
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 EP2 아고니스트 활성을 나타내었다.
[시험예 3]
모르모트 적출 기관 이완 시험
모르모트(하틀리계 수컷, 7 내지 9주령, 닛본 에스엘씨사 공급)로부터 기관을 적출하였다. 연골을 포함하는 환상의 절편을 제조하여 기관 표본으로 하였다. 인도메타신 3 μM를 첨가한 Krebs 영양액 중에, 기관 표본을 1.0 g의 부하를 걸어 현수하고, 장력의 변화를 FD 픽업(TB-611T, 니혼 코덴사 제조)을 통해 측정하였다. 기관 표본은 37℃로 보온하고, 95％ 산소 가스 및 5％ 탄산 가스를 포함하는 혼합 기체를 통기하여 안정화시킨 후에 시험에 사용하였다. 전기 자극 장치(SEN-3401,니혼 코덴사 제조)로 기관 표본을 자극하여 수축시키고, 수축 반응이 안정한 후에 디메틸술폭시드에 용해시킨 피검 화합물을 첨가하여 기관 표본을 이완시켰다. 화합물 첨가 전의 수축 반응에 대한 억제율을 산출하였다.
시험 결과를 표 3에 나타낸다.
Figure pct00035
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 기관 수축 억제 작용을 나타내었다.
제제예
(제제예 1)(하드 캡슐제)
50 mg의 분말상의 실시예 7의 화합물, 128.7 mg의 유당, 70 mg의 셀룰로오스 및 1.3 mg의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 60 메쉬의 체를 통과시킨 후, 이 분말250 mg을 3호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
(제제예 2)(정제)
50 mg의 실시예 7의 화합물, 124 mg의 유당, 25 mg의 셀룰로오스 및 1 mg의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1정 200 mg의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 실시할 수 있다.
<산업상 이용 가능성>
본 발명의 화학식 (1)로 표시되는 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 강력한 EP2 아고니스트 작용에 기초한 우수한 기관지 확장 작용을 나타내고, 또한 조직 이행성, 생물학적 이용 가능성(bioavailability; BA), 약효 발현의 신속함, 약효의 지속성, 용해성, 물리적 안정성, 약물 상호 작용, 독성 등의 면에서, 의약품 화합물로서 우수한 성질도 겸비하는 점에서, 의약으로서, 적합하게는 호흡기 질환(예를 들면, 천식, COPD, 기관지염, 폐기종, 폐섬유증, 급성 호흡 궁박 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐성 고혈압증 등)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용하고, 나아가 EP2 아고니스트 작용이 유용하다고 생각되는 질환(예를 들면, 골 질환, 위궤양, 고혈압, 녹내장 등)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서도 유용하다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00036

    [식 중,
    R1은 수소 원자, 또는 할로게노기로 치환될 수도 있는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C6 알카노일기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 헤테로아릴술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C6 알킬아미노술포닐기, 아릴아미노술포닐기, 헤테로아릴아미노술포닐기, 아미노카르보닐기, C1-C6 알킬아미노카르보닐기, 아릴아미노카르보닐기, 헤테로아릴아미노카르보닐기, C1-C6 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 헤테로아릴옥시카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 복소환기를 나타내고,
    n은 2 또는 3의 정수를 나타내고, R4는 서로 동일하거나 상이할 수도 있고,
    n이 3일 때에는 R4는 C1-C6 알킬기이고,
    Z는 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C3-C8 시클로알킬기, C5-C8 시클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 복소환기를 나타내고,
    치환기군 α에 포함되는 치환기는 히드록시기, 옥소기, 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C6 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C2-C6 알케닐기, C2-C6 알키닐기, C1-C6 알콕시기, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C8 시클로알킬기, C3-C8 시클로알킬-C1-C6 알킬기, C5-C8 시클로알케닐기, C2-C6 알카노일기, C3-C8 시클로알킬-C2-C6 알카노일기, C2-C6 알카노일-C1-C6 알킬기, 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, 카르복시기, C1-C6 알콕시카르보닐기, C1-C6 알킬티오기, 아릴티오기, 헤테로아릴티오기, C1-C6 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 헤테로아릴술피닐기, C1-C6 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 헤테로아릴술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C6 알킬아미노술포닐기, 디-(C1-C6 알킬)아미노술포닐기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴아미노술포닐기, 헤테로아릴아미노술포닐기, 아미노기, C1-C6 알킬아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 트리-(C1-C6 알킬)암모늄기(3개의 알킬기 중 2개가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), C2-C6 알케닐아미노기, C2-C6 알키닐아미노기, C3-C8 시클로알킬아미노기, 아릴아미노기, 헤테로아릴아미노기, C1-C6 알킬술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 헤테로아릴술포닐아미노기, 아미노술포닐아미노기, C1-C6 알킬아미노술포닐아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노술포닐아미노기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴아미노술포닐아미노기, 헤테로아릴아미노술포닐아미노기, C2-C6 알카노일아미노기, 아릴카르보닐아미노기, 헤테로아릴카르보닐아미노기, 아미노카르보닐아미노기, C1-C6 알킬아미노카르보닐아미노기, 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐아미노기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴아미노카르보닐아미노기, 헤테로아릴아미노카르보닐아미노기, C1-C6 알콕시카르보닐아미노기, 아릴옥시카르보닐아미노기, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노기, 카르바모일기, C1-C6 알킬카르바모일기, 디-(C1-C6 알킬)카르바모일기(2개의 알킬기가 일체로 되어 4 내지 8원환을 형성할 수도 있음), 아릴카르바모일기, 헤테로아릴카르바모일기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴옥시기 및 복소환기이고,
    치환기군 α의 치환기에 있어서, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 복소환기 부분을 포함하는 경우에는 추가로 치환기군 α로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3의 치환기로 치환되어 있을 수도 있음]
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소 원자, 또는 할로게노기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, 페닐술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, 페닐술파모일기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기 또는 완전 포화된 복소환기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 할로게노기, C7-C12 아르알킬기, C1-C4 알콕시기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, 아릴카르보닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, 완전 포화된 복소환기, 또는 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서, R4가 수소 원자, 또는 플루오로기, 클로로기, 메톡시기, 시클로프로필기, 메톡시카르보닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 디메틸아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 시클로프로필기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, R4가 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 벤조일기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 메틸아미노술포닐기, 메틸아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기 또는 피페리디닐기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  7. 제4항에 있어서, Z가 [플루오로기, 클로로기, 벤질기, 메톡시기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 시클로펜테닐기, 벤조일기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 페녹시기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜테닐기, [플루오로기, 클로로기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메톡시카르보닐기, 메틸티오기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 아세틸아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기 또는 피리딜기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R4가 수소 원자, 또는 할로게노기, C1-C4 알콕시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬술피닐기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는, C1-C6 알킬기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, C3-C6 시클로알킬기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, 페닐술포닐기, 아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, 페닐술파모일기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기, 피리딜기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기 또는 완전 포화된 복소환기이고,
    Z가 할로게노기, C7-C12 아르알킬기, C1-C4 알콕시기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, 아릴카르보닐기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, C3-C6 시클로알킬기, C5-C6 시클로알케닐기, C3-C5 알케닐기, C3-C5 알키닐기, 완전 포화된 복소환기, 또는 할로게노기, 시아노기, 니트로기, 포르밀기, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C7-C12 아르알킬기, C7-C12 아르알킬옥시기, C3-C6 시클로알킬기, C1-C4 알콕시기, C1-C4 알콕시카르보닐기, C1-C4 알킬티오기, C1-C4 알킬아미노기, 디-(C1-C4 알킬)아미노기, 아릴아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, C1-C4 알콕시카르보닐아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴옥시기 및 완전 포화된 복소환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기 또는 헤테로아릴기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 tert-부틸기이고,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R4가 수소 원자, 또는 플루오로기, 클로로기, 메톡시기, 시클로프로필기, 메톡시카르보닐기, C1-C4 알킬술포닐기, 디메틸아미노기, C2-C4 알카노일아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로페닐기, 2-프로피닐기, 시클로프로필기, C2-C4 알카노일기, 벤조일기, C1-C4 알킬술포닐기, C1-C4 알킬아미노술포닐기, C1-C4 알킬아미노카르보닐기, 페닐카르바모일기, C1-C4 알콕시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기이고,
    Z가 [플루오로기, 클로로기, 벤질기, 메톡시기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 시클로펜테닐기, 벤조일기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 페닐기, 티에닐기, 피리딜기, 페녹시기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 C1-C4 알킬기, 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜테닐기, [플루오로기, 클로로기, 시아노기, 니트로기, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 벤질기, 벤질옥시기, 시클로프로필기, 메톡시기, 메톡시카르보닐기, 메틸티오기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아닐리노기, 아세틸아미노기, 메톡시카르보닐아미노기, 페닐기, 페녹시기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페리디닐기]로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 페닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 티아졸릴기 또는 피리딜기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고,
    R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
    R4가 수소 원자, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 시클로프로필기, 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 벤조일기, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 메틸아미노술포닐기, 메틸아미노카르보닐기, 메톡시카르보닐기, 페녹시카르보닐기, 페닐기 또는 피페리디닐기이고,
    Z가 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 2-페닐에틸기, 시클로프로필기, 페닐기, 2-플루오로페닐기, 3-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 3-클로로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-시아노페닐기, 4-시클로프로필페닐기, 4-메톡시페닐기, 티오펜-2-일기, 티오펜-3-일기, 피리딘-2-일기, 피리딘-3-일기 또는 피리딘4-일기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, R1이 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고,
    R2 및 R3이 모두 수소 원자이고,
    R4가 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 벤질기, 부타노일기, 프로필술포닐기 또는 페닐기이고,
    Z가 페닐기, 4-플루오로페닐기, 피리딘-2-일기 또는 피리딘-3-일기를 나타내는, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 아닐린 화합물이
    {6-[(4-메틸아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일아미노}아세트산,
    [6-({4-[메틸(프로필술포닐)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
    {6-[(4-디페닐아미노벤질)(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸]피리딘-2-일아미노}아세트산,
    [6-({4-[디에틸(메틸)암모니오]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세테이트,
    [6-({4-[부티릴(메틸)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
    [6-({4-[벤질(메틸)아미노]벤질}(피리딘-3-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
    [6-({4-[부틸(메틸)아미노]벤질}(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산,
    (6-{[4-(페닐아미노)벤질](피리딘-2-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산, 또는
    [6-({4-[부틸(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]벤질}(피리딘-2-일술포닐)아미노메틸)피리딘-2-일아미노]아세트산인, 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 아닐린 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 호흡기 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약 조성물.
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