WO2011030871A1 - Ｎ－置換ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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WO2011030871A1
WO2011030871A1 PCT/JP2010/065657 JP2010065657W WO2011030871A1 WO 2011030871 A1 WO2011030871 A1 WO 2011030871A1 JP 2010065657 W JP2010065657 W JP 2010065657W WO 2011030871 A1 WO2011030871 A1 WO 2011030871A1
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phenyl
halogeno
alkyl
alkoxy
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PCT/JP2010/065657
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昌彦 萩原
信彦 柴川
栄治 岡成
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宇部興産株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a novel N-substituted heteroaryl compound useful as a pharmaceutical or a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, since the N-substituted heteroaryl compound according to the present invention has an EP2 agonistic action, for example, a therapeutic agent for respiratory diseases such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (hereinafter abbreviated as COPD) and It is useful as a preventive agent.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PGE 2 prostaglandin E 2
  • PGE 2 is known to act as an agonist for receptors such as EP1, EP2, EP3, and EP4, and among them, the agonistic action for EP2 receptor is deeply involved in the bronchodilating action.
  • EP1, EP2, EP3, and EP4 the agonistic action for EP2 receptor is deeply involved in the bronchodilating action.
  • Patent Documents 1 to 4 it is known that sulfonamide compounds having a structure similar to the compound of the present invention have EP2 agonistic activity (see Patent Documents 1 to 4).
  • the compound described as Example 14e in Patent Document 2 has an effect of accelerating the healing of fractures by increasing the concentration of cyclic adenosine monophosphate (hereinafter abbreviated as cAMP) by the EP2 agonist action.
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • Non-Patent Document 3 it is not specifically described that the compounds described in Patent Documents 1 to 4 have bronchodilator action by EP2 agonistic action, and further, none of the above-mentioned documents describes N related to the compound of the present invention.
  • the present invention has a novel bronchodilator action based on a strong EP2 agonistic action, and is particularly useful as a therapeutic agent and / or preventive agent (preferably a therapeutic agent) for respiratory diseases such as asthma and COPD.
  • a therapeutic agent and / or preventive agent preferably a therapeutic agent
  • respiratory diseases such as asthma and COPD.
  • N-substituted heteroaryl compounds or pharmacologically acceptable salts thereof are provided.
  • N-substituted heteroaryl compound means a compound represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or a halogeno C 1 -C 6 alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • Y represents any of the following (a) to (d);
  • A A group consisting of a halogeno group, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1 -C 6 alkylthio group Or a bicyclic heteroaromatic group optionally substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from (B) group -Q 1 -Q 2 (wherein Q 1 represents an arylene group or a 5- to 6-membered heteroarylene group, Q 2 represents a halogeno group, a hydroxy group, a
  • a heterocyclic group, Z is the same or different 1 selected from the group consisting of a halogeno group, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group
  • the N-substituted heteroaryl compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and further, tissue transferability and bioavailability.
  • -(Bioavailability; BA) the rapid onset of drug efficacy, sustained drug efficacy, solubility, physical stability, drug interaction, toxicity, etc. (Eg, asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension, etc.) New compounds could be provided.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention is also useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases (for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.) for which EP2 agonist action is considered useful. It is.
  • diseases for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” represented by each substituent and the “C 1 -C 6 alkyl group” moiety in each substituent have the same significance.
  • Having a “C 1 -C 6 alkyl group”, such a “C 1 -C 6 alkyl group” includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec -Butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1-ethylbutyl
  • a C 1 -C 4 alkyl group Preferably a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a tert-butyl group, and particularly preferably a methyl group or an ethyl group.
  • halogeno C 1 -C 6 alkyl group represented by each substituent means a “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” having the same significance, and such a “halogeno C 1 -C 6 alkyl group” Are, for example, trifluoromethyl group, difluoromethyl group, fluoromethyl group, trichloromethyl group, dichloromethyl group, chloromethyl group, pentafluoroethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2-fluoro Ethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, 2-chloroethyl group, 2-bromoethyl group, heptafluoropropyl group, 3,3,3-trifluoropropyl group, 3-fluoropropyl group, 3-chloropropyl group 1,2,2,2-tetrafluoro-1-trifluoromethylethyl group, 2,2,2-trifluoro-1-methylethyl group
  • examples of the substituent “C 2 -C 6 alkenyl group” include a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group 1-ethylvinyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 3-methyl-1- Butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 3-methyl-2-butenyl group, 1-methyl-3-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 3- Mechi -3-butenyl group, 2-methyl-3-butenyl group, 3- Mechi -3-buten
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” represented by each substituent and the “C 1 -C 6 alkoxy group” part in each substituent each mean a “C 1 -C 6 alkoxy group” having the same meaning.
  • Examples of such “C 1 -C 6 alkoxy group” include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy Group, isopentyloxy group, neopentyloxy group, tert-pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, hexyloxy group, 1- Methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylpentyloxy group, 1- Tylbutoxy group, 2-ethylbutoxy group, 1,1-d
  • halogeno C 1 -C 6 alkoxy group represented by each substituent means a “halogeno C 1 -C 6 alkoxy group” having the same significance, and such a “halogeno C 1 -C 6 alkoxy group”.
  • trifluoromethoxy group difluoromethoxy group, trichloromethoxy group, dichloromethoxy group, pentafluoroethoxy group, 2,2,2-trifluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group, 2,2,2 -Trichloroethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-bromoethoxy group, heptafluoropropoxy group, 3,3,3-trifluoropropoxy group, 3-fluoropropoxy group, 3-chloropropoxy group, 1,2,2 , 2-tetrafluoro-1-trifluoromethylethoxy group, 2,2,2-trifluoro-1-methylethoxy Group, 2-fluoro-1-methylethoxy group, 2-fluoro-1-
  • examples of the “arylene group” represented by Q 1 include a phenylene group or a naphthylene group, and a phenylene group is preferable.
  • the “aryl group” represented by each substituent means an “aryl group” having the same significance, and examples of such an “aryl group” include a phenyl group or a naphthyl group, preferably , A phenyl group.
  • the “5- to 6-membered heteroarylene group” represented by Q 1 is, for example, a furylene group, a thienylene group, a thiazolylene group, a pyridylene group, a pyridazinylene group, or a pyrimidinylene group.
  • a thienylene group, a pyridazinylene group, or a pyrimidinylene group, and a thienylene group is particularly preferable.
  • Examples of the “bicyclic heteroaromatic ring group” represented by Y include, for example, benzofuryl group, benzothienyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, isoindolyl group, indolyl group, indazolyl group, benzoimidazolyl group, isoquinolyl group or quinolyl group.
  • it is a benzofuryl group, a benzothienyl group, a benzoxazolyl group or a benzothiazolyl group, and particularly preferably a benzofuryl group or a benzothienyl group.
  • the “5- to 6-membered ring heterocyclic group” represented by each substituent is 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom (in the case of plural, each independently )
  • a ring constituent element which means a fully unsaturated, partially unsaturated or fully saturated 5- to 6-membered cyclic group
  • examples of the fully unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group include pyrrolyl Group, furyl group, thienyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group or pyrazinyl group, etc., and partially unsaturated 5- to 6-membered heterocyclic group
  • Examples of the fully saturated 5- to 6-membered heterocyclic group include pyrrolidinyl group and tetrahydrofuryl group. 1,3-dioxolanyl group, piperidinyl group, tetrahydropyranyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,3-dioxanyl group, 1,4-dioxanyl group and the like.
  • the “5- to 6-membered heterocyclic group” represented by each substituent is preferably a thienyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group.
  • 4,5-dihydrothiazolyl group pyrrolidinyl group or piperidinyl group, more preferably thienyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, thiazolyl group, 1,2,4-triazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, A pyrimidinyl group or a 4,5-dihydrothiazolyl group, particularly preferably a pyrazolyl group, a thiazolyl group, a 1,2,4-triazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidinyl group or a 4,5-dihydrothiazolyl group.
  • the “ring group” include N-methylpyridinium group, N-ethylpyridinium group, N-propylpyridinium group, N-isopropylpyridinium group, N-butylpyridinium group, N-pentylpyridinium group, N-hexylpyridinium group, N-methylquinolinium group, N-ethylquinolinium group, N-propylquinolinium group, N-isopropylquinolinium group, N-butylquinolinium group, N-pentylquinolinium group, N- Hexylquinolinium group, N-methylisoquinolinium group, N-ethylisoquinolinium group, N-propylisoquinolinium
  • halogeno group represented by each substituent and the “halogeno” part in each substituent each mean a “halogeno group” having the same meaning, and such “halogeno group” includes, for example, a fluoro group , A chloro group, a bromo group or an iodo group, preferably a fluoro group, a chloro group or a bromo group.
  • A a halogeno group, a C 1 -C 6 alkyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a halogeno C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1 -C 6 alkylthio represented by Y
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group, and particularly preferably , Hydrogen atom, methyl group, ethyl group or isopropyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • Y is preferably a halogeno group, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a halogeno C 1 -C 4 alkoxy group and a C 1 -C 4 alkylthio.
  • Z is preferably selected from the group consisting of a halogeno group, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group and a halogeno C 1 -C 4 alkoxy group N-methylpyridinium group, N-ethylpyridinium group, N-propylpyridinium group, N-methylquinolinium group, N-methylisoquinolinium group, pyridine N-oxide group, which may be substituted with a group, A quinoline N-oxide group or an isoquinoline N-oxide group, more preferably a fluoro group, a chloro group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, 2,2,2-trifluoro A group selected from the group consisting of an ethyl group, a methoxy group,
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is easily converted into a pharmacologically acceptable acid addition salt by treating with an acid.
  • salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate or phosphate; or acetate, trifluoroacetate, benzoate Oxalate, malonate, succinate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p -Organic acid salts such as toluene sulfonate, glutamate or aspartate.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is easily converted into a pharmacologically acceptable basic salt by treatment with a base.
  • salts include metal salts such as sodium salts, potassium salts, calcium salts, and magnesium salts; inorganic salts such as ammonium salts; and organic amine salts such as triethylamine salts and guanidine salts.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can exist as a hydrate or a solvate, and these are also included in the present invention.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group (2) Compound wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group or tert-butyl group (3) Compound wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group or isopropyl group, (4) the compound wherein R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group, (5) A compound in which R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group, (6) A compound in which R 2 and R 3 are both hydrogen atoms, (7) Y is a halogeno group, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, or a tert-butyl group
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • Y is a group consisting of a halogeno group, a C 1 -C 4 alkyl group, a halogeno C 1 -C 4 alkyl group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a halogeno C 1 -C 4 alkoxy group and a C 1 -C 4 alkylthio group
  • Q 1 is a phenylene group, a thienylene group, a pyridazinylene group, which may be substituted with
  • Trifluoromethyl group Trifluoromethyl group, difluoromethyl group, trichloromethyl group, dichloromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, 2,2,2-trichloroethyl group, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy
  • R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms
  • Y represents benzofuran-2-yl group, benzo [b] thiophen-2-yl group, 6-chlorobenzo [b] thiophen-2-yl group, 6-methoxybenzo [b] thiophen-2-yl group, biphenyl- 4-yl group, 4′-fluorobiphenyl-4-yl group, 4′-chlorobiphenyl-4-yl group, 4- (pyrazol-1-yl) phenyl group, 4- (thiazol-2-yl) phenyl group 4-
  • R 2 , R 3 , Y and Z are as defined above, and X represents a hydroxy group, a chloro group, a bromo group, an iodo group, a methanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group, p-toluene. indicates sulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group, Boc represents a tert- butoxycarbonyl group, Bu t represents a tert- butyl group. ]
  • Synthetic pathways 1 to 3 Compound A of the present invention by reacting compound A and compound B, or compound C and compound D, or compound E and compound F in an organic solvent in the presence of a condensing agent or a base, respectively.
  • Compound (I ′) which is a precursor of Compounds of the invention wherein R 1 is a hydrogen atom (Ia) may be a precursor compound of the Boc group and Bu t group (I ') obtained by deprotection by acid treatment.
  • the substituent on the substituent Y and / or the substituent Z may have a desired substituent introduced from the beginning, and after the basic skeleton is produced by the above method, oxidation, reduction, alkylation, Esterification, amidation, dehydration reaction, deprotection reaction, acetylation, hydrolysis, coupling reaction, cyclization reaction and / or a general synthetic method combining these reactions can be used as desired for the basic skeleton. Substituents may be introduced.
  • the method for producing the synthetic intermediate of the compound of the present invention will be described in detail in the Examples below.
  • the target compound produced in each reaction can be obtained from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insoluble matter is present, it is removed by filtration, and then an organic solvent such as ethyl acetate that is immiscible with water is added.
  • It isolate separates and it obtains by distilling a solvent off after drying with desiccants, such as anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate.
  • the obtained target compound can be obtained by a conventional method such as recrystallization; reprecipitation; or a method commonly used for separation and purification of organic compounds (for example, adsorption column chromatography using a carrier such as silica gel or alumina).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt according to a conventional method, if necessary, but can also be separated directly from the reaction mixture as a salt.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is (as it is in the bulk) or an appropriate pharmacology.
  • Oral or parenteral intravenous, intramuscular, intraperitoneal, transdermal, transrespiratory, intradermal, or subcutaneous
  • suppositories ointments, lotions, inhalants or injections Etc.
  • additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, flavoring agents or diluting seats.
  • Excipients include, for example, organic excipients or inorganic excipients.
  • organic excipient include sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, ⁇ -starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; gum arabic; Dextran; or pullulan and the like.
  • inorganic excipients include light anhydrous silicic acid; or sulfates such as calcium sulfate.
  • Lubricants include, for example, stearic acid; stearic acid metal salts such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; colloidal silica; waxes such as beeswax or gallow; boric acid; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol Fumaric acid; sodium benzoate; D, L-leucine; sodium lauryl sulfate; silicic acids such as anhydrous silicic acid or silicic acid hydrate; or starch derivatives in the above-mentioned excipients.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, and compounds represented by the above excipients.
  • Disintegrants include, for example, cellulose derivatives such as low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium or internally crosslinked carboxymethylcellulose calcium; crosslinked polyvinylpyrrolidone; or chemically modified starch such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch Or a cellulose derivative is mentioned.
  • the emulsifier is, for example, colloidal clay such as bentonite or bee gum; an anionic surfactant such as sodium lauryl sulfate; a cationic surfactant such as benzalkonium chloride; or polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester Or nonionic surfactants, such as sucrose fatty acid ester, etc. are mentioned.
  • Stabilizers include, for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols such as phenol or cresol; thimerosal; acetic anhydride Or sorbic acid.
  • parahydroxybenzoates such as methylparaben or propylparaben
  • alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol or phenylethyl alcohol
  • benzalkonium chloride phenols such as phenol or cresol
  • thimerosal acetic anhydride Or sorbic acid.
  • sweeteners such as saccharin sodium or aspartame
  • acidulants such as citric acid, malic acid or tartaric acid
  • flavors such as menthol, lemon extract or orange extract.
  • Diluents are compounds that are commonly used as diluents, such as lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch , Polyvinylpyrrolidone or a mixture thereof.
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can vary depending on conditions such as the patient's symptoms, age, body weight, etc.
  • the lower limit is 0.001 mg / Kg (preferably 0.01 mg / Kg) and the upper limit is 20 mg / Kg (preferably 10 mg / Kg) per dose.
  • the lower limit is 0.0001 mg per dose.
  • / Kg preferably 0.0005 mg / Kg
  • an upper limit of 10 mg / Kg preferably 5 mg / Kg
  • Rf values in the examples, thin layer chromatography is a value measured using a (Merck, TLC plate silica gel 60F 254 (trade name)), is described in parentheses represent the developing solvent (volume ratio) .
  • test compound dissolved in dimethyl sulfoxide and [ 3 H] prostaglandin E 2 (NET-428, manufactured by PerkinElmer) (final concentration: 10 nM) were added, and incubated at 30 ° C. for 60 minutes.
  • NET-428 [ 3 H] prostaglandin E 2
  • the membrane fraction was collected on glass fiber filter paper (GF / B, Whatman) and buffered (10 mM MES-KOH (pH 6.0), 10 mM MgCl 2 ). ), And the radioactivity was measured with a liquid scintillation analyzer (2000 CA, manufactured by Packard).
  • EXSAS version 7.1.6, manufactured by Arm Systex
  • IC 50 value concentration of the test compound required to replace 50% of [ 3 H] prostaglandin E 2 bound to the receptor.
  • the dissociation constant (Kd value) was calculated by Scatchard analysis.
  • the compound of the present invention showed an excellent EP2 receptor binding action.
  • EP2 agonist activity was measured according to the method of Wilson et al. (European Journal of Pharmacology, 501, 49 (2004)).
  • HEK293 cells ES-562-C, manufactured by Euroscreen
  • HEK293 cells expressing human EP2 receptor were cultured in MEM medium containing 10% FBS, and 2 ⁇ 10 4 cells were seeded in 96-well plates. The next day, the medium was replaced with a serum-free MEM medium containing 3-isobutyl-1-methylxanthine (final concentration 500 ⁇ M) and incubated for 30 minutes, and then the test compound dissolved in dimethyl sulfoxide was added and left in a carbon dioxide incubator.
  • the compound of the present invention showed excellent EP2 agonist activity.
  • the tracheal specimen was stimulated and contracted with an electric stimulator (SEN-3401, manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd.), and after the contraction reaction was stabilized, the test compound (concentration 10 ⁇ M) dissolved in dimethyl sulfoxide was added to relax the tracheal specimen. .
  • the inhibition rate for the contraction reaction before the compound addition was calculated.
  • the test results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention exhibited an excellent tracheal contraction inhibitory action.
  • Formulation Example 1 (Hard Capsule) 50 mg of the powdered compound of Example 1, 128.7 mg of lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate were mixed and passed through a 60 mesh sieve. Into capsules.
  • Formulation Example 2 (Tablet) 50 mg of the compound of Example 1, 124 mg of lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed, and tableted with a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the N-substituted heteroaryl compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits an excellent bronchodilator action based on a strong EP2 agonist action, and further, tissue transferability and bioavailability.
  • tissue transferability and bioavailability -(Bioavailability; BA), rapid onset of drug efficacy, sustained efficacy, solubility, physical stability, drug interaction, toxicity, etc.
  • respiratory diseases eg asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension etc.
  • respiratory diseases eg asthma, COPD, bronchitis, emphysema, pulmonary fibrosis, acute respiratory distress syndrome (ARDS), cystic fibrosis, pulmonary hypertension etc.
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • cystic fibrosis pulmonary hypertension etc.
  • it is useful as a pharmaceutical for the treatment of diseases (for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.) for which EP2 agonist action is useful.
  • diseases for example, bone diseases, gastric ulcers, hypertension, glaucoma, etc.
  • medicaments for prophylactic for prophylactic.

Abstract

強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される新規なＮ－置換ヘテロアリール化合物の提供。 R1:H,(ﾊﾛｹﾞﾉ)C1-6 ｱﾙｷﾙ；R2,3:H,C1-6 ｱﾙｷﾙ Y:(置換)2 環式複素芳香環,-Q1-Q2 等 <Q1:ｱﾘｰﾚﾝ等, Q2:(置換)5-6 員複素環等> Z:含窒素5-6 員芳香環,含窒素２環式芳香環 <環上のN がC1-6 ｱﾙｷﾙで4 級化又はｵｷｼﾄﾞ化>

Description

Ｎ－置換ヘテロアリール化合物
　本発明は、医薬として有用な新規Ｎ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩に関する。より詳細には、本発明に係るＮ－置換ヘテロアリール化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用を有することから、例えば、喘息や慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤと略す）などの呼吸器疾患に対する治療薬及び／又は予防薬として有用である。
　喘息患者において、吸入投与されたプロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略す）が、即時型及び遅発型喘息反応を抑制することが報告されている（非特許文献１を参照）。また、ＰＧＥ２は、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４などの受容体に対してアゴニストとして作用することが知られており、この内、ＥＰ２受容体に対するアゴニスト作用が、気管支拡張作用に深く関与することが示唆されている（非特許文献２を参照）。
　これまで、本発明の化合物に類似した構造のスルホンアミド化合物が、ＥＰ２アゴニスト作用を有することが知られている（特許文献１乃至４を参照）。中でも、特許文献２に実施例１４ｅとして記載されている化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用によってサイクリックアデノシンモノホスフェート（以下、ｃＡＭＰと略す）濃度の上昇をもたらし、骨折の治癒を加速する作用を有することが報告されている（非特許文献３を参照）。しかしながら、これら特許文献１乃至４に記載の化合物が、ＥＰ２アゴニスト作用による気管支拡張作用を有することは具体的に記載されておらず、更に、上記何れの文献にも、本発明の化合物に係るＮ－置換ヘテロアリール基、並びに、ピリジルアミノ酢酸及びそのエステルを部分構造として有するスルホンアミド化合物についての具体的な開示はされていない。
ＷＯ９８／２８２６４号公報 ＷＯ９９／１９３００号公報 ＷＯ２００４／０７８１６９号公報 ＷＯ２００８／０１５５１７号公報
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃｒｉｔｉｃａｌ　Ｃａｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１５９，３１（１９９９） Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ－Ｌｕｎｇ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２８４，Ｌ５９９（２００３） Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ，１００，６７３６（２００３）
　本発明者等は、呼吸器疾患の優れた治療薬若しくは予防薬の開発を目指して、種々のスルホンアミド化合物について鋭意研究を行った結果、特定の構造を有する新規なＮ－置換ヘテロアリール化合物が、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことから、特に、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療薬及び／又は予防薬（好ましくは、治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　本発明は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を有し、特に、喘息やＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療薬及び／又は予防薬（好ましくは、治療薬）として有用な新規なＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
　本発明における「Ｎ－置換ヘテロアリール化合物」とは、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、
　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｙは、以下の（ａ）～（ｄ）の何れかを示す；
（ａ）ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキルチオ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよい２環式複素芳香環基を示すか、
（ｂ）基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１は、アリーレン基又は５乃至６員環ヘテロアリーレン基を示し、Ｑ２は、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよいアリール基若しくは５乃至６員環複素環基を示す。）を示すか、
（ｃ）式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し、ｎは、１乃至４の整数を示す。］で表される基で置換されたアリール基又は５乃至６員環複素環基を示すか、又は
（ｄ）Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ２－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよいアリール基若しくは５乃至６員環複素環基を示し、
　Ｚは、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよい、環上の窒素原子がＣ１－Ｃ６アルキル基で四級化された、又は、オキシド化された、含窒素５乃至６員環複素芳香環基若しくは含窒素２環式複素芳香環基を示す。］
で表されるＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされるＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質も併せ持つことより、本発明により、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等）の治療薬及び／又は予防薬として優れた性質を有する新規な化合物を提供することができた。更に、本発明の一般式（１）で表される化合物は、ＥＰ２アゴニスト作用が有用と思われる疾患（例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等）の治療薬及び／又は予防薬としても有用である。
　前記一般式（Ｉ）で示される化合物において、各置換基の示す「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」や、各置換基における「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」を意味し、そのような「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基又は１，２，２－トリメチルプロピル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくは、メチル基又はエチル基である。
　各置換基の示す「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」を意味し、そのような「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル基、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル基、２－フルオロ－１－メチルエチル基、２－クロロ－１－メチルエチル基、ペルフルオロブチル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－フルオロブチル基、４－クロロブチル基、ペルフルオロ－ｔｅｒｔ－ブチル基、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル基、２－フルオロ－１，１－ジメチルエチル基、２－クロロ－１，１－ジメチルエチル基、ペルフルオロペンチル基又はペルフルオロヘキシル基等の直鎖又は分岐状のハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基が挙げられ、好ましくは、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基又は２，２，２－トリクロロエチル基であり、特に好ましくは、トリフルオロメチル基である。
　Ｙの示す、（ｃ）アリール基又は５乃至６員環複素環基に置換する、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 におけるＲ４の示す「Ｃ１－Ｃ１２アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、１－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、ヘプチル基、１－メチルヘキシル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、１－エチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、１，２－ジメチルペンチル基、１，３－ジメチルペンチル基、１，４－ジメチルペンチル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、３，４－ジメチルペンチル基、１，１－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、１－メチル－２－エチルブチル基、オクチル基、１－メチルヘプチル基、２－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、４－メチルヘプチル基、５－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、１－エチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、１，１－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、５，５－ジメチルヘキシル基、１－プロピルペンチル基、２－プロピルペンチル基、ノニル基、１－メチルオクチル基、２－メチルオクチル基、３－メチルオクチル基、４－メチルオクチル基、５－メチルオクチル基、６－メチルオクチル基、７－メチルオクチル基、１－エチルヘプチル基、２－エチルヘプチル基、３－エチルヘプチル基、４－エチルヘプチル基、５－エチルヘプチル基、１，１－ジメチルヘプチル基、２，２－ジメチルヘプチル基、３，３－ジメチルヘプチル基、４，４－ジメチルヘプチル基、５，５－ジメチルヘプチル基、１－プロピルヘキシル基、２－プロピルヘキシル基、３－プロピルヘキシル基、デシル基、１－メチルノニル基、２－メチルノニル基、３－メチルノニル基、４－メチルノニル基、５－メチルノニル基、６－メチルノニル基、７－メチルノニル基、８－メチルノニル基、１，１－ジメチルオクチル基、２，２－ジメチルオクチル基、３，３－ジメチルオクチル基、４，４－ジメチルオクチル基、５，５－ジメチルオクチル基、６，６－ジメチルオクチル基、１－エチルオクチル基、２－エチルオクチル基、３－エチルオクチル基、４－エチルオクチル基、５－エチルオクチル基、６－エチルオクチル基、１－プロピルヘプチル基、２－プロピルヘプチル基、３－プロピルヘプチル基、４－プロピルヘプチル基、ウンデシル基、１－メチルデシル基、２－メチルデシル基、３－メチルデシル基、４－メチルデシル基、５－メチルデシル基、６－メチルデシル基、７－メチルデシル基、８－メチルデシル基、９－メチルデシル基、１，１－ジメチルノニル基、２，２－ジメチルノニル基、３，３－ジメチルノニル基、４，４－ジメチルノニル基、５，５－ジメチルノニル基、６，６－ジメチルノニル基、７，７－ジメチルノニル基、８，８－ジメチルノニル基、１－エチルノニル基、２－エチルノニル基、３－エチルノニル基、４－エチルノニル基、５－エチルノニル基、６－エチルノニル基、７－エチルノニル基、１－プロピルオクチル基、２－プロピルオクチル基、３－プロピルオクチル基、４－プロピルオクチル基、５－プロピルオクチル基、ドデシル基、１－メチルウンデシル基、２－メチルウンデシル基、３－メチルウンデシル基、４－メチルウンデシル基、５－メチルウンデシル基、６－メチルウンデシル基、７－メチルウンデシル基、８－メチルウンデシル基、９－メチルウンデシル基、１０－メチルウンデシル基、１，１－ジメチルデシル基、２，２－ジメチルデシル基、３，３－ジメチルデシル基、４，４－ジメチルデシル基、５，５－ジメチルデシル基、６，６－ジメチルデシル基、７，７－ジメチルデシル基、８，８－ジメチルデシル基、９，９－ジメチルデシル基、１－エチルデシル基、２－エチルデシル基、３－エチルデシル基、４－エチルデシル基、５－エチルデシル基、６－エチルデシル基、７－エチルデシル基、８－エチルデシル基、１－プロピルノニル基、２－プロピルノニル基、３－プロピルノニル基、４－プロピルノニル基、５－プロピルノニル基又は６－プロピルノニル基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１－Ｃ１２アルキル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はヘキシル基である。
　Ｙの示すアリール基若しくは５乃至６員環複素環基において、置換基の「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」としては、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－１－プロペニル基、２－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－エチルビニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－１－ブテニル基、２－メチル－１－ブテニル基、３－メチル－１－ブテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、３－メチル－２－ブテニル基、１－メチル－３－ブテニル基、２－メチル－３－ブテニル基、３－メチル－３－ブテニル基、１－エチル－１－プロペニル基、１－エチル－２－プロペニル基、１，１－ジメチル－２－プロペニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基、１－メチル－１－ペンテニル基、２－メチル－１－ペンテニル基、３－メチル－１－ペンテニル基、４－メチル－１－ペンテニル基、１－メチル－２－ペンテニル基、２－メチル－２－ペンテニル基、３－メチル－２－ペンテニル基、４－メチル－２－ペンテニル基、１－メチル－３－ペンテニル基、２－メチル－３－ペンテニル基、３－メチル－３－ペンテニル基、４－メチル－３－ペンテニル基、１－メチル－４－ペンテニル基、２－メチル－４－ペンテニル基、３－メチル－４－ペンテニル基、４－メチル－４－ペンテニル基、１－エチル－１－ブテニル基、２－エチル－１－ブテニル基、１－エチル－２－ブテニル基、２－エチル－２－ブテニル基、１－エチル－３－ブテニル基、２－エチル－３－ブテニル基、１，１－ジメチル－２－ブテニル基又は１，１－ジメチル－３－ブテニル基等の直鎖若しくは分枝状のＣ２－Ｃ６アルケニル基が挙げられ、好ましくは、Ｃ４－Ｃ６アルケニル基であり、更に好ましくは、１－メチル－１－プロペニル基、１－メチル－１－ブテニル基又は１－メチル－１－ペンテニル基であり、特に好ましくは、１－メチル－１－ペンテニル基である。
　各置換基の示す「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」や、各置換基における「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」部分は、いずれも同一の意義を有する「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」を意味し、そのような「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、１－メチルブトキシ基、２－メチルブトキシ基、１－エチルプロポキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、１－エチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基、１－エチル－２－メチルプロポキシ基、１，１，２－トリメチルプロポキシ基又は１，２，２－トリメチルプロポキシ基等の直鎖若しくは分岐状のＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基である。
　各置換基の示す「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基」は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基」を意味し、そのような「ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基」としては、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２－トリフルオロエトキシ基、２－フルオロエトキシ基、２，２，２－トリクロロエトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－ブロモエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、３，３，３－トリフルオロプロポキシ基、３－フルオロプロポキシ基、３－クロロプロポキシ基、１，２，２，２－テトラフルオロ－１－トリフルオロメチルエトキシ基、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエトキシ基、２－フルオロ－１－メチルエトキシ基、２－クロロ－１－メチルエトキシ基、ペルフルオロブトキシ基、４，４，４－トリフルオロブトキシ基、４－フルオロブトキシ基、４－クロロブトキシ基、ペルフルオロ－ｔｅｒｔ－ブトキシ基、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエトキシ基、２－フルオロ－１，１－ジメチルエトキシ基、２－クロロ－１，１－ジメチルエトキシ基、ペルフルオロペンチルオキシ基又はペルフルオロヘキシルオキシ基等の直鎖又は分岐状のハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基が挙げられ、好ましくは、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、更に好ましくは、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基又はジクロロメトキシ基であり、特に好ましくは、ジフルオロメトキシ基である。
　Ｙの示す（ｂ）基－Ｑ１－Ｑ２において、Ｑ１の示す「アリーレン基」としては、例えば、フェニレン基若しくはナフチレン基等が挙げられ、好ましくは、フェニレン基である。
　各置換基の示す「アリール基」は、いずれも同一の意義を有する「アリール基」を意味し、そのような「アリール基」としては、例えば、フェニル基若しくはナフチル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基である。
　Ｙの示す（ｂ）基－Ｑ１－Ｑ２において、Ｑ１の示す「５乃至６員環ヘテロアリーレン基」としては、例えば、フリレン基、チエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基等が挙げられ、好ましくは、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基であり、特に好ましくは、チエニレン基である。
　Ｙの示す「２環式複素芳香環基」としては、例えば、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イソキノリル基又はキノリル基等が挙げられ、好ましくは、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基であり、特に好ましくは、ベンゾフリル基又はベンゾチエニル基である。
　各置換基の示す「５乃至６員環複素環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される、１乃至４個のヘテロ原子（複数の場合、各々独立して）を環の構成元素に含んだ、完全不飽和、部分不飽和又は完全飽和の５乃至６員環式基を意味し、完全不飽和の５乃至６員環複素環基としては、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基等が挙げられ、部分不飽和の５乃至６員環複素環基としては、例えば、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、４，５－ジヒドロオキサゾリル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジニル基、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジニル基又は５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－チアジニル基等が挙げられ、完全飽和の５乃至６員環複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、１，３－ジオキソラニル基、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，３－ジオキサニル基又は１，４－ジオキサニル基等が挙げられる。各置換基の示す「５乃至６員環複素環基」としては、好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基であり、更に好ましくは、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又は４，５－ジヒドロチアゾリル基であり、特に好ましくは、ピラゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又は４，５－ジヒドロチアゾリル基である。
　Ｚの示す「環上の窒素原子がＣ１－Ｃ６アルキル基で四級化された、又は、オキシド化された、含窒素５乃至６員環複素芳香環基若しくは含窒素２環式複素芳香環基」とは、例えば、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－イソプロピルピリジニウム基、Ｎ－ブチルピリジニウム基、Ｎ－ペンチルピリジニウム基、Ｎ－ヘキシルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－エチルキノリニウム基、Ｎ－プロピルキノリニウム基、Ｎ－イソプロピルキノリニウム基、Ｎ－ブチルキノリニウム基、Ｎ－ペンチルキノリニウム基、Ｎ－ヘキシルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、Ｎ－エチルイソキノリニウム基、Ｎ－プロピルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、ピリダジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基等が挙げられ、好ましくは、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基であり、更に好ましくは、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基又はキノリン　Ｎ－オキシド基であり、特に好ましくは、Ｎ－メチルピリジニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基又はキノリン　Ｎ－オキシド基である。
　各置換基の示す「ハロゲノ基」や、各置換基における「ハロゲノ」部分は、いずれも同一の意義を有する「ハロゲノ基」を意味し、そのような「ハロゲノ基」としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基が挙げられ、好ましくは、フルオロ基、クロロ基又はブロモ基である。
　Ｙの示す、（ｃ）アリール基又は５乃至６員環複素環基に置換する、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 におけるｎは、１乃至４の整数を示し、特に好ましくは、１乃至２である。
　Ｙの示す、（ａ）ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキルチオ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよい２環式複素芳香環基、及び、（ｂ）基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１は、アリーレン基又は５乃至６員環ヘテロアリーレン基を示し、Ｑ２は、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよいアリール基若しくは５乃至６員環複素環基を示す。）、及び、（ｄ）Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ４－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよいアリール基若しくは５乃至６員環複素環基、並びに、Ｚの示す、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよい、環上の窒素原子がＣ１－Ｃ６アルキル基で四級化された、又は、オキシド化された、含窒素５乃至６員環複素芳香環基若しくは含窒素２環式複素芳香環基における置換基の数は、好ましくは、無置換であるか置換基数が１乃至３であり、特に好ましくは、無置換であるか置換基数が１乃至２である。
　Ｒ１としては、好ましくは、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、特に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
　Ｒ２としては、好ましくは、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
　Ｒ３としては、好ましくは、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基であり、更に好ましくは、水素原子又はメチル基であり、特に好ましくは、水素原子である。
　Ｙとしては、好ましくは、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を示し、ｎが、１乃至２の整数を示す）で置換されたフェニル基、或いは、Ｃ３－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ４－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はチエニル基であり、更に好ましくは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びｔｅｒｔ－ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、１－メチルシクロプロピル基、１－エチルシクロプロピル基、１－イソプロピルシクロプロピル基、１－ブチルシクロプロピル基、１－ヘキシルシクロプロピル基、１－メトキシシクロプロピル基及び１－エチルシクロブチル基よりなる群から選択される基で置換されたフェニル基、或いは、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及び１－メチル－１－ペンテニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、更により好ましくは、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４’－クロロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－クロロチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４－トリフルオロメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル基、４－（ピリジン－２－イル）フェニル基、４－（ピリダジン－４－イル）フェニル基、４－（ピリミジン－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ヘキシルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基、４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ジフルオロメトキシフェニル基又は４－（１－メチル－１－ペンテニル）フェニル基であり、特に好ましくは、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基又は４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基である。
　Ｚとしては、好ましくは、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基であり、更に好ましくは、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基又はキノリン　Ｎ－オキシド基であり、更により好ましくは、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－エチルピリジン－２－イウム基、５－フルオロ－１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－エチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、５－メチル－１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基、１－オキシドピリジン－４－イル基、１－オキシドキノリン－３－イル基又は１－オキシドキノリン－４－イル基であり、特に好ましくは、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基又は１－オキシドピリジン－４－イル基である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物に光学異性体、幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、酸で処理することにより、容易に薬理上許容される酸付加塩に変換される。そのような塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩；又は酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、グルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ｒ１が水素原子である場合、塩基で処理することにより、容易に薬理上許容される塩基性塩に変換される。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩等の金属塩：アンモニウム塩等の無機塩：又はトリエチルアミン塩若しくはグアニジン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
　更に、本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩は、水和物若しくは溶媒和物として存在することができ、それらも本発明に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、好ましくは、
（１）Ｒ１が、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物、
（２）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基である化合物
（３）Ｒ１が水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、
（４）Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基である化合物、
（５）Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基である化合物、
（６）Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子である化合物、
（７）Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を示し、ｎが、１乃至２の整数を示す）で置換されたフェニル基、或いは、Ｃ３－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ４－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はチエニル基である化合物、
（８）Ｙが、フルオロ基、クロロ基原子、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びｔｅｒｔ－ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、１－メチルシクロプロピル基、１－エチルシクロプロピル基、１－イソプロピルシクロプロピル基、１－ブチルシクロプロピル基、１－ヘキシルシクロプロピル基、１－メトキシシクロプロピル基及び１－エチルシクロブチル基よりなる群から選択される基で置換されたフェニル基、或いは、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及び１－メチル－１－ペンテニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基である化合物、
（９）Ｙが、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４’－クロロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－クロロチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４－トリフルオロメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル基、４－（ピリジン－２－イル）フェニル基、４－（ピリダジン－４－イル）フェニル基、４－（ピリミジン－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ヘキシルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基、４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ジフルオロメトキシフェニル基又は４－（１－メチル－１－ペンテニル）フェニル基である化合物、
（１０）Ｙが、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基又は４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基である化合物、
（１１）Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基である化合物、
（１２）Ｚが、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基又はキノリン　Ｎ－オキシド基である化合物、
（１３）Ｚが、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－エチルピリジン－２－イウム基、５－フルオロ－１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－エチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、５－メチル－１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基、１－オキシドピリジン－４－イル基、１－オキシドキノリン－３－イル基又は１－オキシドキノリン－４－イル基である化合物、
（１４）Ｚが、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基又は１－オキシドピリジン－４－イル基である化合物である。
　また、上記の（１）－（３）、（４）－（６）、（７）－（１０）、（１１）－（１４）の群においては、番号が大きくなるに従って、より好ましい化合物を示し、Ｒ１を群（１）－（３）から、Ｒ２及びＲ３を群（４）－（６）から、Ｙを群（７）－（１０）から、Ｚを群（１１）－（１４）から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物も好ましい化合物である。
　そのような化合物は、
（１５）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
　Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を示し、ｎが、１乃至２の整数を示す）で置換されたフェニル基、或いは、Ｃ３－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ４－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はチエニル基であり、
　Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基である化合物、
（１６）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
　Ｙが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びｔｅｒｔ－ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、１－メチルシクロプロピル基、１－エチルシクロプロピル基、１－イソプロピルシクロプロピル基、１－ブチルシクロプロピル基、１－ヘキシルシクロプロピル基、１－メトキシシクロプロピル基及び１－エチルシクロブチル基よりなる群から選択される基で置換されたフェニル基、或いは、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及び１－メチル－１－ペンテニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基であり、
　Ｚが、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基又はキノリン　Ｎ－オキシド基である化合物、
（１７）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
Ｙが、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４’－クロロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－クロロチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４－トリフルオロメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル基、４－（ピリジン－２－イル）フェニル基、４－（ピリダジン－４－イル）フェニル基、４－（ピリミジン－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ヘキシルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基、４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ジフルオロメトキシフェニル基又は４－（１－メチル－１－ペンテニル）フェニル基であり、
Ｚが、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－エチルピリジン－２－イウム基、５－フルオロ－１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－エチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、５－メチル－１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基、１－オキシドピリジン－４－イル基、１－オキシドキノリン－３－イル基又は１－オキシドキノリン－４－イル基である化合物、或いは、
（１８）Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
　Ｙが、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基又は４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基であり、
　Ｚが、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基又は１－オキシドピリジン－４－イル基である化合物である。
（１９）Ｎ－置換ヘテロアリール化合物として、好ましくは、
３－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド、
（６－｛（１－メチルピリジン－３－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート、
２－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド、
（６－｛（１－メチルピリジン－２－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート、
４－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド、又は
（６－｛（１－メチルピリジン－４－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート
である化合物等が挙げられる。
　なお、本発明は、
（２０）上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、（１）～（１９）のいずれか１項に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び
（２１）呼吸器疾患の予防又は治療のための（２０）に記載の医薬組成物も提供する。
　本発明の化合物の代表的な製造方法を以下に示す。尚、本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺは、前記と同意義を示し、Ｘは、ヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を示し、Ｂｕｔはｔｅｒｔ－ブチル基を示す。〕
　合成経路１乃至３：化合物Ａと化合物Ｂ、又は、化合物Ｃと化合物Ｄ、或いは、化合物Ｅと化合物Ｆとを、有機溶媒中、縮合剤又は塩基存在下でそれぞれ反応させることにより、本発明化合物の前駆体である化合物（Ｉ’）を得ることができる。
　Ｒ１が水素原子である本発明の化合物（Ｉａ）は、前駆体化合物（Ｉ’）のＢｏｃ基及びＢｕｔ基を酸処理による脱保護により得ることができる。
　置換基Ｙ及び／又は置換基Ｚ上の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、脱水反応、脱保護反応、アセチル化、加水分解、カップリング反応、環化反応及び／又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。
　本発明化合物の合成中間体の製造方法については、後述の実施例で詳述する。
　各反応において生成した目的化合物は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合には、濾過により除去した後、水と混和しない酢酸エチル等の有機溶媒を加え、水洗後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウム等の乾燥剤で乾燥後、溶媒を留去することによって得られる。
　得られた目的化合物は、必要ならば、常法、例えば、再結晶；再沈殿；又は通常有機化合物の分離精製に慣用されている方法（例えば、シリカゲル、アルミナ等の担体を使用した吸着カラムクロマトグラフィー法；イオン交換クロマトグラフィー法；又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィー）である。）を適宜組み合わせ、分離、精製することができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて、常法に従って薬理上許容される塩に変換できるが、反応混合物から直接塩として分離することもできる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩を医薬として使用する場合には、それ自体（原末のままで）投与することができ、或いは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合して製造される、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、縣濁剤、乳剤、経皮吸収剤、座剤、軟膏剤、ローション、吸入剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口（静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経気道投与、皮内投与又は皮下投与等）で投与することができる。
　これ等の製剤は、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤又は希釈座等の添加剤を使用して、周知の方法で製造される。
　賦形剤は、例えば、有機系賦形剤又は無機系賦形剤が挙げられる。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール若しくはソルビトール等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α－デンプン若しくはデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；又はプルラン等が挙げられる。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸；又は硫酸カルシウム等の硫酸塩等が挙げられる。
　滑沢剤は、例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス若しくはゲイロウ等のワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ－ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム；無水珪酸若しくは珪酸水和物等の珪酸類；又は上記の賦形剤におけるデンプン誘導体等が挙げられる。
　結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール又は上記の賦形剤で示された化合物等が挙げられる。
　崩壊剤は、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；又はカルボキシメチルスターチ若しくはカルボキシメチルスターチナトリウム等の化学修飾されたデンプン若しくはセルロース誘導体が挙げられる。
　乳化剤は、例えば、ベントナイト若しくはビーガム等のコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；又はポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル若しくはショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等が挙げられる。
　安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベン等のパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾール等のフェノール類；チメロサール；無水酢酸；又はソルビン酸が挙げられる。
　矯味矯臭剤は、例えば、サッカリンナトリウム若しくはアスパラテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸若しくは酒石酸等の酸味料；又はメントール、レモンエキス若しくはオレンジエキス等の香料等が挙げられる。
　希釈剤は、通常希釈剤として使用される化合物であり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ショ糖、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物等が挙げられる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の条件により変化し得るが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／Ｋｇ）、上限２０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは１０ｍｇ／Ｋｇ）を、非経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０００１ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは０．０００５ｍｇ／Ｋｇ）、上限１０ｍｇ／Ｋｇ（好ましくは５ｍｇ／Ｋｇ）を、成人に対して１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
　以下に実施例、参考例、及び試験例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。尚、実施例におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値であり、括弧内の記載は展開溶媒（容量比）を表す。
［実施例１］
３－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド
１－（ａ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル｝ピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｆ）と同様の方法で得られた（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル５．２６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６５ｍｌ溶液に、４－（ピラゾール－１－イル）ベンジルアルコール（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，２１９（１９９２）参照）２．００ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、トリ－ｎ－ブチルホスフィン４．０ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルアゾジカルボキサミド２．８４ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物６．５７ｇを白色泡状物として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：635（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.95 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
１－（ｂ）：３－（Ｎ－｛６－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イルメチル｝－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル）ピリジン　１－オキシド
　実施例１－（ａ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－｛（ピリジン－３－イルスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１９０ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍｌ溶液に、６５％のｍ－クロロ過安息香酸１２０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１６５ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率８５％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：651（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.47-8.43 (m, 1H), 8.15 (ddd, J = 5.9, 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 2.3, 1.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
１－（ｃ）：３－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド
　実施例１－（ｂ）と同様の方法で得られた３－（Ｎ－｛６－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン－２－イルメチル｝－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル）ピリジン　１－オキシド２２５ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に、濃塩酸０．３５ｍｌ及び水１ｍｌを加え、６５℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加えて１規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを加えて室温で３時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物１３１ｍｇを灰白色固体として得た。（収率７６％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：495（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：12.44 (brs, 0.7H), 8.49-8.47 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 6.5, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.0, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 6.5 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.5, 1.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
Ｒｆ値：0.51（ｎ－ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。
［実施例２］
（６－｛（1－メチルピリジン－３－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート
２－（ａ）：３－（Ｎ－｛６－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン２－イルメチル｝－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル）－１－メチルピリジニウム　トリフレート
　参考例２－（ｂ）と同様の方法で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２４２ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２．４ｍｌ溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン０．３８ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）及び参考例３で得られた３－（クロロスルホニル）－１－メチルピリジニウム　トリフレート３３４ｍｇ（０．９７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝０：１→３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。次いで、得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１：０→５：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２２３ｍｇを淡橙色泡状物として得た。（収率５７％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：649（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：9.49 (s, 1H), 9.15 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.39-4.37 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9H)。
２－（ｂ）：（６－｛（１－メチルピリジン－３－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート
　実施例２－（ａ）で得られた３－（Ｎ－｛６－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ピリジン２－イルメチル｝－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル）－１－メチルピリジニウム　トリフレート２０９ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．７ｍｌ溶液に、濃塩酸０．３８ｍｌを加え、６０℃で６時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水＝０：１→１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗体にアセトン２ｍｌを加えて４０℃で１時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物３９ｍｇを黄色固体として得た。（収率３０％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：493（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：9.50 (s, 1H), 9.13 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2, 6.2 Hz, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80 (s, 0.7H), 4.71 (s, 2H), 4.45 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 3.18 (s, 2H)。
Ｒｆ値：0.20（ｎ－ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）。
　実施例に用いた化合物は以下のようにして合成した。
［参考例１］
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
１－（ａ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－エトキシカルボニルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　水素化ナトリウム（鉱物油５５％分散物）１５．７ｇ（０．３６０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３６２ｍｌ溶液に、６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノピリジン－２－カルボン酸エチル（ＷＯ２００６／０７４８８４号公報参照）８１．２ｇ（０．３０５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド３００ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で２０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。次いでブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル５４．０ｍｌ（０．３６６ｍｏｌ）を、氷冷下で１０分間かけて滴下し、更に室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に塩化アンモニウム１．７７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）を水３００ｍｌに溶解した水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１０８ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：381（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
１－（ｂ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ａ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－エトキシカルボニルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル９８．８ｇ（０．２６０ｍｏｌ）のエタノール１９５ｍｌ溶液に、塩化カルシウム３４．６ｇ（０．３１２ｍｏｌ）のエタノール１９５ｍｌ溶液を、氷冷下で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、３Ｍの水素化ホウ素ナトリウム／テトラエチレングリコールジメチルエーテル溶液１０５ｍｌ（０．３１５ｍｏｌ）を、３５℃以下で２０分間かけて滴下し、更に室温で１５分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を、酢酸１７．８ｍｌの水１９５ｍｌ水溶液に、氷冷下で１０分間かけて滴下し、室温で１時間撹拌した。次いで水３１５ｍｌを加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物８１．１ｇを淡黄色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：339（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
１－（ｃ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ホルミルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　デス－マーチン試薬１２．９ｇ（３０．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１３０ｍｌ溶液に、参考例１－（ｂ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１０．０ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液を、アルゴン雰囲気中、氷冷下で２０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に０．１％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０５ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を０．５規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、標記化合物９．６１ｇを微黄色油状物としてほぼ定量的に得た。
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：336（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：9.82 (s, 1H), 8.11-7.99 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 6.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
１－（ｄ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシイミノメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｃ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ホルミルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２．８８ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）のメタノール２９ｍｌ溶液に、塩化ヒドロキシルアンモニウム０．６５０ｇ（９．３５ｍｍｏｌ）及びピリジン３．５ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、５％硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２．７６ｇを無色油状物として得た。（収率９２％）
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：351（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
１－（ｅ）：［（６－アミノメチルピリジン－２－イル）ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｄ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ヒドロキシイミノメチルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２．７５ｇ（７．８３ｍｍｏｌ）のエタノール４９ｍｌ溶液に、１０％パラジウム－活性炭素（５０％含水）０．９８ｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物２．４８ｇを無色油状物として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：338（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
１－（ｆ）：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル｛６－［（ピリジン－３－イルスルホニル）アミノメチル］ピリジン－２－イル｝アミノ）酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　３－ピリジルスルホニルクロリド０．６４０ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１４ｍｌ溶液に、参考例１－（ｅ）で得られた［（６－アミノメチルピリジン－２－イル）ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル１．２０ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２．２４ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．４５ｇを無色油状物として得た。（収率８５％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：479（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.08 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.46 (s, 9H)。
［参考例２］
［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（ａ）：４－（ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン
　４－（ピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル（ＷＯ２００５／０９５３４３号公報参照）１．４６ｇ（８．６３ｍｍｏｌ）に、１Ｍのボラン・テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液９３ｍｌ（９３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液にメタノール１４ｍｌを加え、減圧濃縮した。得られた残渣に６Ｎ塩酸２６５ｍｌを加え、更に３時間加熱還流した。この溶液を減圧濃縮し得られた残渣に少量の水を加えた後、氷冷下、３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１に調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９０：１０：１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物１．２４ｇを淡黄色固体として得た。（収率８３％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：174（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（CDCl3，δppm）：7.91 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.46 (dd, J = 2.5, 1.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H)。
２－（ｂ）：［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－｛［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
　参考例１－（ｃ）で得られた［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（６－ホルミルピリジン－２－イル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル２１３ｍｇ（０．６３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２．２ｍｌ溶液に、参考例２－（ａ）で得られた４－（ピラゾール－１－イル）ベンジルアミン１１５ｍｇ（０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２４９ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌後、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２．５ｍｌ及び水０．５ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水炭酸カリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物２５１ｍｇを微黄色油状物として得た。（収率８０％）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：494（Ｍ＋＋１）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：8.46 (dd, J = 2.4, 0.5 Hz, 1H), 7.83-7.68 (m, 4H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.4, 2.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.72 (brs, 0.8H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。
［参考例３］
３－（クロロスルホニル）－１－メチルピリジニウム　トリフレート
　３－ピリジルスルホニルクロリド３２５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１．５ｍｌ溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル０．２０ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、同温度で２時間撹拌した。析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、標記化合物５７７ｍｇを白色固体として得た。（収率９４％）
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：192（Ｍ＋）。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6，δppm）：9.22-9.19 (m, 1H), 8.95-8.90 (m, 1H), 8.65 (ddd, J = 8.0, 1.3, 1.3 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 3H)。
［試験例１］
ＥＰ２受容体結合作用の測定
　ＥＰ２受容体結合作用の測定は、Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚらの方法（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ，１４８３，２８５（２０００））に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞の膜画分（ＥＳ－５６２－Ｍ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）１０μｇを懸濁させた緩衝液（１０ｍＭ　ＭＥＳ－ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、１ｍＭ　ＥＤＴＡ）に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物および［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２（ＮＥＴ－４２８、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製）（終濃度１０ｎＭ）を加え、３０℃で６０分間インキュベートした。セルハーベスター（Ｍ３０Ｒ、Ｂｒａｎｄｅｌ社製）を使用して、膜画分をガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ、Ｗｈａｔｍａｎ社製）に回収し、緩衝液（１０ｍＭ　ＭＥＳ－ＫＯＨ（ｐＨ６．０）、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２）で洗浄後に、液体シンチレーションアナライザー（２０００ＣＡ、Ｐａｃｋａｒｄ社製）で放射活性を測定した。受容体に結合した［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２の５０％を置換するのに必要な被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）をＥＸＳＡＳ（バージョン７．１．６、アームシステックス社製）を用いて算出し、以下の式から阻害定数（Ｋｉ値）を求めた。
　　　　Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（［３Ｈ］プロスタグランジンＥ２濃度／Ｋｄ））
　解離定数（Ｋｄ値）はＳｃａｔｃｈａｒｄ解析により算出した。
　本試験において、本発明の化合物は、優れたＥＰ２受容体結合作用を示した。
［試験例２］
ＥＰ２アゴニスト活性の測定
　ＥＰ２アゴニスト活性の測定は、Ｗｉｌｓｏｎらの方法（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５０１，４９（２００４））に準じて行った。ヒトＥＰ２受容体を発現させたＨＥＫ２９３細胞（ＥＳ－５６２－Ｃ、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ社製）を１０％ＦＢＳ含有のＭＥＭ培地で培養し、９６穴プレートに２×１０４個ずつ播種した。翌日、３－イソブチル－１－メチルキサンチン（終濃度５００μＭ）を含む無血清ＭＥＭ培地に交換して３０分間培養した後に、ジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物を加えて炭酸ガスインキュベーター中に静置した。３０分後、細胞内のｃＡＭＰ量をｃＡＭＰ　Ｂｉｏｔｒａｋ　ＥＩＡ　Ｓｙｓｔｅｍ　キット（ＧＥ　ヘルスケアバイオサイエンス社製）で測定した。被験化合物濃度とｃＡＭＰ量の非線形回帰により、ｃＡＭＰを最大増加量の５０％まで上昇させるのに必要な被験化合物の濃度（ＥＣ５０値）をＥＸＳＡＳを用いて算出した。
　試験結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　本試験において、本発明の化合物は、優れたＥＰ２アゴニスト活性を示した。
［試験例３］
モルモット摘出気管弛緩試験
　モルモット（ハートレイ系雄、７～９週齢、日本エスエルシー社供給）から気管を摘出した。軟骨を含む環状の切片を作成し気管標本とした。インドメタシン３μＭを添加したＫｒｅｂｓ栄養液中に、気管標本を１．０ｇの負荷をかけて懸垂し、張力の変化をＦＤピックアップ（ＴＢ－６１１Ｔ、日本光電社製）を介して測定した。気管標本は３７℃に保温し、９５％酸素ガス及び５％炭酸ガスからなる混合気体を通気して安定化させた後に試験に使用した。電気刺激装置（ＳＥＮ－３４０１、日本光電社製）で気管標本を刺激して収縮させ、収縮反応が安定した後にジメチルスルホキシドに溶解した被験化合物（濃度１０μＭ）を添加して気管標本を弛緩させた。化合物添加前の収縮反応に対する抑制率を算出した。
　試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　本試験において、本発明の化合物は、優れた気管収縮抑制作用を示した。
製剤例
（製剤例１）（ハ－ドカプセル剤）
　５０ｍｇの粉末状の実施例１の化合物、１２８．７ｍｇの乳糖、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末２５０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）（錠剤）
　５０ｍｇの実施例１の化合物、１２４ｍｇの乳糖、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の一般式（１）で表わされるＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩は、強力なＥＰ２アゴニスト作用に基づく優れた気管支拡張作用を示し、更に、組織移行性、バイオアベイラビリティー（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ；ＢＡ）、薬効発現の早さ、薬効の持続性、溶解性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で、医薬品化合物として優れた性質も併せ持つことより、医薬として、好適には、呼吸器疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、気管支炎、肺気腫、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、肺性高血圧症等）の治療及び／又は予防のための医薬として有用であり、更には、ＥＰ２アゴニスト作用が有用と思われる疾患（例えば、骨疾患、胃潰瘍、高血圧、緑内障等）の治療及び／又は予防のための医薬としても有用である。

Claims (12)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｙは、以下の（ａ）～（ｄ）の何れかを示す；
    （ａ）ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ１－Ｃ６アルキルチオ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよい２環式複素芳香環基を示すか、
    （ｂ）基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１は、アリーレン基又は５乃至６員環ヘテロアリーレン基を示し、Ｑ２は、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよいアリール基若しくは５乃至６員環複素環基を示す。）を示すか、
    （ｃ）式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基を示し、ｎは、１乃至４の整数を示す。］で表される基で置換されたアリール基又は５乃至６員環複素環基を示すか、又は
    （ｄ）Ｃ１－Ｃ８アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基及びＣ２－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよいアリール基若しくは５乃至６員環複素環基を示し、
    　Ｚは、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ６アルコキシ基よりなる群から選択される同一又は異なる１乃至５の基で置換されていてもよい、環上の窒素原子がＣ１－Ｃ６アルキル基で四級化された、又は、オキシド化された、含窒素５乃至６員環複素芳香環基若しくは含窒素２環式複素芳香環基を示す。］
    で表されるＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はＣ１－Ｃ４アルキル基を示す、請求項１に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を示し、ｎが、１乃至２の整数を示す）で置換されたフェニル基、或いは、Ｃ３－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ４－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はチエニル基を示す、請求項１又は２に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基を示す、請求項１乃至３の何れかに記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　Ｙが、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基及びｔｅｒｔ－ブチルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（式中、Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヒドロキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基及びジクロロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、１－メチルシクロプロピル基、１－エチルシクロプロピル基、１－イソプロピルシクロプロピル基、１－ブチルシクロプロピル基、１－ヘキシルシクロプロピル基、１－メトキシシクロプロピル基及び１－エチルシクロブチル基よりなる群から選択される基で置換されたフェニル基、或いは、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、１－エチル－１－メチルプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基及び１－メチル－１－ペンテニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基を示す、請求項３に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　Ｚが、フルオロ基、クロロ基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基又はキノリン　Ｎ－オキシド基を示す、請求項４に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、各々独立して、水素原子又はメチル基であり、
    　Ｙが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ１－Ｃ４アルキルチオ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基又はベンゾチアゾリル基、或いは、基－Ｑ１－Ｑ２（Ｑ１が、フェニレン基、チエニレン基、ピリダジニレン基又はピリミジニレン基を示し、Ｑ２が、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、４，５－ジヒドロチアゾリル基、ピロリジニル基又はピペリジニル基を示す）、或いは、下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ１０アルキル基又はＣ１－Ｃ４アルコキシ基を示し、ｎが、１乃至２の整数を示す）で置換されたフェニル基、或いは、Ｃ３－Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基及びＣ４－Ｃ６アルケニル基よりなる群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基又はチエニル基であり、
    　Ｚが、ハロゲノ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１－Ｃ４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基及びハロゲノＣ１－Ｃ４アルコキシ基よりなる群から選択される基で置換されていてもよい、Ｎ－メチルピリジニウム基、Ｎ－エチルピリジニウム基、Ｎ－プロピルピリジニウム基、Ｎ－メチルキノリニウム基、Ｎ－メチルイソキノリニウム基、ピリジン　Ｎ－オキシド基、キノリン　Ｎ－オキシド基又はイソキノリン　Ｎ－オキシド基を示す、請求項１に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
    　Ｙが、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４’－クロロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－クロロチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（５－メチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（４－トリフルオロメチルチアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、４－（１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル基、４－（ピリジン－２－イル）フェニル基、４－（ピリダジン－４－イル）フェニル基、４－（ピリミジン－２－イル）フェニル基、４－（４，５－ジヒドロチアゾール－２－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ヘキシルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－メトキシシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基、４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－ジフルオロメトキシフェニル基又は４－（１－メチル－１－ペンテニル）フェニル基であり、
    　Ｚが、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－エチルピリジン－２－イウム基、５－フルオロ－１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－エチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、５－メチル－１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基、１－オキシドピリジン－４－イル基、１－オキシドキノリン－３－イル基又は１－オキシドキノリン－４－イル基を示す、請求項１に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　Ｒ１が、水素原子、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、
    　Ｒ２及びＲ３が、ともに水素原子であり、
    　Ｙが、ベンゾフラン－２－イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－クロロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル基、ビフェニル－４－イル基、４’－フルオロビフェニル－４－イル基、４－（ピラゾール－１－イル）フェニル基、４－（チアゾール－２－イル）フェニル基、４－（チアゾール－４－イル）フェニル基、６－フェニルピリダジン－３－イル基、４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－イソプロピルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－ブチルシクロプロピル）フェニル基、４－（１－エチルシクロブチル）フェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル基、４－ネオペンチルフェニル基、４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）フェニル基、４－（１－エチルプロピル）フェニル基又は４－（１－エチル－１－メチルプロピル）フェニル基であり、
    　Ｚが、１－メチルピリジン－２－イウム基、１－メチルピリジン－３－イウム基、１－エチルピリジン－３－イウム基、１－メチルピリジン－４－イウム基、１－オキシドピリジン－２－イル基、１－オキシドピリジン－３－イル基又は１－オキシドピリジン－４－イル基を示す、請求項１に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　Ｎ－置換ヘテロアリール化合物が、
    ３－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド、
    （６－｛（１－メチルピリジン－３－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート、
    ２－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド、
    （６－｛（１－メチルピリジン－２－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテート、
    ４－｛Ｎ－［６－（カルボキシメチルアミノ）ピリジン－２－イルメチル］－Ｎ－［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］スルファモイル｝ピリジン　１－オキシド、又は
    （６－｛（１－メチルピリジン－４－イウムスルホニル）［４－（ピラゾール－１－イル）ベンジル］アミノメチル｝ピリジン－２－イルアミノ）アセテートである、請求項１に記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　請求項１乃至１０の何れかに記載のＮ－置換ヘテロアリール化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  12. 　呼吸器疾患の予防又は治療のための請求項１１に記載の医薬組成物。
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