KR20070057235A - 치환된 페닐아미노티아졸 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 페닐아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도, 및 질환 (바람직하게는 고혈압 및 다른 심혈관 질환)의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 의약 제조를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
페닐아미노티아졸 유도체, 고혈압, 심혈관계 질환, 효능제, 길항제
Description
본 출원은 신규 페닐아미노티아졸 유도체, 이의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이의 용도, 및 질환(바람직하게는 고혈압 및 다른 심혈관 질환)의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
퓨린 뉴클레오시드인 아데노신은 모든 세포 내에 존재하고, 수많은 생리학적 및 병리생리학적 자극에 의해 방출된다. 아데노신은 아데노신-5'-모노포스페이트(AMP) 및 S-아데노실호모시스테인의 분해 과정에서 중간체로서 세포 내에서 형성되지만, 이는 세포로부터 방출될 수 있으며, 이 경우에 특정 수용체에 결합함으로써 호르몬-유사 물질 또는 신경전달 물질처럼 작용한다.
정상 산소성 조건 (normoxic condition)하에서, 세포 외 공간의 유리 아데노신 농도는 매우 낮다. 그러나, 허혈성 또는 저 산소성 조건 (hypoxic condition)하에서는, 영향받는 기관의 세포 외 아데노신 농도는 급격하게 증가된다. 따라서, 예컨대, 아데노신이 혈소판 응집을 억제하고, 관상동맥에 혈액공급을 증가시킨다는 것이 알려져 있다. 더욱이, 아데노신은 혈압, 심박수, 신경전달 물질의 방출 및 림프구의 분화에 작용한다.
아데노신의 이러한 작용의 목적은 영향받는 기관의 산소공급을 증가시키고/거나, 이들 기관의 대사를 감소시켜 허혈성 또는 저 산소성 조건하에서 기관의 대사 수준을 기관의 혈액공급에 맞추어 조정하는 것이다.
아데노신의 작용은 특정한 수용체를 통해 매개된다. 지금까지, 아형(subtype) A1, A2a, A2b 및 A3이 알려져 있다. 본 발명에 따라, "아데노신-수용체-선택적 리간드"란 1종 이상의 아데노신 수용체 아형과 특이적으로 결합함으로써, 아데노신의 작용을 모방하거나(아데노신 효능제) 또는 작용을 차단하는(아데노신 길항제) 물질이다.
이러한 아데노신 수용체의 작용은 전령 cAMP에 의하여 새포 내에서 매개된다. 아데노신이 A2a 또는 A2b 수용체와 결합하는 경우에, 새포내 cAMP는 막-결합 아데닐레이트 시클라제의 활성화에 의하여 증가되고, 반면 아데노신의 A1 또는 A3 수용체와의 결합은 아데닐레이트 시클라제의 억제에 의하여 세포내 cAMP 농도의 저하를 가져온다.
심혈관계에서, 아데노신 수용체 활성화의 주요 결과는, A1 수용체를 통한 서맥(bradycardia), 수축력감소(negative inotropism) 및 허혈에 대한 심장의 보호 ("사전 처치(preconditioning)"), A2a 및 A2b 수용체를 통한 혈관의 확장, 및 A2b 수용체를 통한 섬유아세포 및 평활근 세포 증식의 억제이다.
A1 효능제의 경우(바람직하게는 Gi 단백질을 통해 커플링하여), 세포내 cAMP 농도의 감소가 관찰된다(바람직하게는 포르스콜린(forskolin)에 의한 아데닐레이트 시클라제의 직접적 사전자극 후에). 이에 상응하게, A2a 및 A2b 효능제(바람직하게는 Gs 단백질을 통해 커플링하여)는 세포내에서 cAMP 농도를 증가시키고, A2a 및 A2b 길항제는 세포내에서 cAMP 농도를 감소시킨다. A2 수용체의 경우, 포르스콜린에 의한 아데닐레이트 시클라제의 직접적 사전자극은 아무 이익이 없다.
아데노신 또는 특정 A2b 효능제에 의한 A2b 수용체의 활성화는, 혈관의 확장을 통해 혈압을 저하시킨다. 혈압의 저하는 심박수의 반사적 증가를 수반한다. 증가된 심박수는 특정 A1 효능제를 이용하는 A1 수용체의 활성화에 의하여 감소될 수 있다.
따라서, 혈관계 및 심박수에 대한 선택적 A1/A2b 효능제의 조합 작용은 관련 심박수 증가 없이 혈압의 체계적 저하를 가져온다. 그러한 약리학적 프로파일을 가진 이중 A1/A2b 효능제는, 예를 들면, 인간의 고혈압 치료를 위하여 이용될 수 있다.
상기 언급된 수용체 선택성은, 상응하는 cDNA로의 안정한 형질감염 후에 해당 수용체 아형을 발현하는 세포주에 대한 물질의 효과에 의해 결정될 수 있다 (문헌 [M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J.Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770] 참조, 이의 개시 내용은 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함됨).
그러한 세포주에 대한 물질의 효과는 세포내 전령 cAMP의 생화학적 측정에 의해 모니터링될 수 있다(문헌 [K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9] 참조, 이의 개시 내용은 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함됨).
종래 기술로부터 알려진 "아데노신-수용체-특이적" 리간드는 주로 천연 아데노신에 기반한 유도체이다 [S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: new opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641]. 그러나, 종래 기술로부터 알려진 대부분의 이러한 아데노신 리간드는, 이의 작용이 반드시 수용체-특이적이 아니고, 이의 활성이 천연 아데노신의 활성보다 덜 하다거나 또는 이들이 경구 투여 후 매우 약한 활성만을 가진다는 단점이 있다. 따라서, 이들은 주로 실험적인 목적으로만 사용된다.
국제특허공보 제WO 02/06237호에는 칼슘-의존성 칼륨 채널 개방제로서의 아릴-치환 디시아노피리딘 및 비뇨생식관 질환 치료를 위한 이의 용도가 개시되어 있다. 또한, 제WO 01/25210호 및 제WO 02/070485호에는 질환 치료를 위한 아데노신 수용체 리간드로서의 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-아릴-6-아미노피리딘이 기재되어 있다. 제WO 03/053441호에는 특히 심혈관계 질환 치료를 위한 아데노신 A1 수용체의 선택적 리간드로서의 치환된 2-티오-3,5-디시아노-4-페닐-6-아미노피리딘이 구체적으로 개시되어 있다. 제WO 02/50071호에는 다양한 질환 치료를 위한 티로신 키나제 억제제로서의 아미노티아졸 유도체가 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 아데노신 A1 및 A2b 수용체의 선택적 이중 효능제로서 작용하고, 따라서 특히 고혈압 및 다른 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물을 제공한다.
식 중,
R1은 수소를 나타내거나, 또는 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N'-메틸피페라지노에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,
R2는 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 체환체에 의해 일- 또는 이치환된 (C2-C6)-알킬을 나타내고,
R3은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노, 카르복실 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고,
여기서, 상기 기들의 부분인 알킬 및 알콕시는 각각의 경우에 불소에 의해 5회까지 치환될 수 있고,
n은 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,
여기서, 치환체 R3이 2회 이상 존재하면, 그 의미는 동일하거나 상이하다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 화학식 I에 포함되고 하기 화학식에 언급된 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물; 및 화학식 I에 포함되고 하기에 예시적 실시양태로서 언급된 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이며, 여기서 화학식 I에 포함되고 하기에 언급된 화합물은 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아니다.
본 발명에 따른 화합물은 그 구조에 따라 입체이성질체 형태(거울상이성질체, 부분입체이성질체)로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들 각각의 혼합물을 포함한다. 입체이성질적으로 순수 한 성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물으로부터 단리될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 토오토머 형태로 존재하는 경우에, 본 발명은 모든 토오토머 형태를 포함한다.
본 발명의 목적에 바람직한 "염"은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 또한, 그 자체로는 제약 용도에 적합하지는 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 무기산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가 염(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염)이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염으로는 또한, 통상적인 염기의 염, 예를 들어 바람직하게는, 알칼리금속염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리토금속염(예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 가진 유기 아민 (예를 들어 바람직하게는, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘)으로부터 유래된 암모늄염이 있다.
본 발명의 목적을 위해 "용매화물"은 용매 분자와의 배위 결합을 통하여 고체 또는 액체 상태로 복합체를 형성한 본 발명에 따른 화합물의 형태를 나타낸다. 수화물은 물과 배위 결합을 한 용매화물의 특정 형태이다. 본 발명의 목적을 위해, 바람직한 용매화물은 수화물이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 포함한다. "전구약물"이란 용어는 이의 부분이 생물학적으로 활성이 있거나 또는 비활성이지만 체내에 체류하는 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 전환되는(예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 화합물을 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 달리 특정되지 않는다면, 치환체는 다음의 의미를 갖는다.
본 발명의 목적을 위해, "(C1-C6)-알킬", "(C2-C6)-알킬", "(C1-C4)-알킬" 및 "(C2-C4)-알킬"은 각각 1 내지 6개, 2 내지 6개, 1 내지 4개 및 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 1 내지 4개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼이 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸 및 n-헥실이 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "(C1-C6)-알콕시" 및 "(C1-C4)-알콕시"는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알콕시 라디칼이 바 람직하다. 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 tert-부톡시가 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "(C1-C6)-알콕시카르보닐" 및 "(C1-C4)-알콕시카르보닐"은 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 카르보닐기를 통해 부착된 직쇄형 또는 분지형 알콕시 라디칼을 나타낸다. 알콕시기에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알콕시카르보닐 라디칼이 바람직하다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐 및 tert-부톡시카르보닐이 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "모노-(C1-C6)-알킬아미노" 및 "모노-(C1-C4)-알킬아미노"는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 모노알킬아미노 라디칼이 바람직하다. 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노 및 tert-부틸아미노가 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "디-(C1-C6)-알킬아미노" 및 "디-(C1-C4)-알킬아미노"는 각각 1 내지 6개 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 각 경우에 갖는 2개의 동일하거나 상이한 직쇄형 또는 분지형 알킬 치환체를 갖는 아미노기를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 각 경우에 갖는 직쇄형 또는 분지형 디알킬아미노 라디칼이 바람직하다. N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노, N-메틸- N-n-프로필아미노, N-이소프로필-N-n-프로필아미노, N-tert-부틸-N-메틸아미노, N-에틸-N-n-펜틸아미노 및 N-n-헥실-N-메틸아미노가 바람직한 예로서 언급될 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 있다. 염소 또는 불소가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물 중 라디칼이 치환되었을 때, 달리 특정되지 않는다면, 라디칼은 단일- 또는 다중치환될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 2회 이상 나타나는 모든 라디칼의 의미는 서로 독립적이다. 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되는 것이 바람직하다. 매우 특히 바람직한 것은, 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되는 것이다.
본 발명의 목적을 위하여,
R1이 수소를 나타내거나, 또는 히드록실, 아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,
R2가 히드록실, 메톡시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 이치환된 (C2-C4)-알킬을 나타내고,
R3이 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카르복실 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고,
여기서, 상기 기들의 부분인 알킬 및 알콕시는 각 경우에 불소에 의해 3회까지 치환될 수 있고,
n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고,
여기서, 치환체 R3이 2회 존재하면, 그 의미는 동일하거나 상이한 것인
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해,
R1이 수소를 나타내고,
R2가 히드록실, 메톡시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 각 경우에 일- 또는 이치환된 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,
R3이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 모노- 및 디메틸아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고,
n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고,
여기서, 치환체 R3이 2회 존재하면, 그 의미는 동일하거나 상이한 것인
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 특히 바람직하다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 반응시키고, 적절한 경우, 화학식 I의 화합물을 적절한 (i) 용매 및/또는 (ii) 염기 또는 산을 이용하여 이의 용매화물, 염 및/또는 염의 용매화물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중,
R1, R2, R3 및 n은 각각 상기 주어진 의미를 갖고,
X는 적합한 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 나타낸다.
상기 기재된 방법은 하기 반응식 1에 의해 예시적 방식으로 설명될 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 위한 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들에는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 비-시클릭 및 시클릭 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산), 염소화된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 클로로벤젠), 또는 여타 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 또는 디메틸 술폭시드)가 있다. 물 또한 용매로서의 사용에 적합하다. 또한, 상기 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
적합한 염기는 통상적인 무기 또는 유기 염기이다. 바람직하게, 이들에는 알칼리 금속 수산화물 (예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘), 알칼리금속 중탄산염 (예를 들어, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨), 알칼리금속 알콕시드 (예를 들어, 나트륨 메톡시드 또는 칼륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 또는 칼륨 에톡시드 또는 칼륨 tert-부톡시드), 아미드 (예를 들어, 나트륨 아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드), 유기금속 화합물 (예를 들어, 부틸리튬 또는 페닐리튬), 또는 유기 아민 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN))이 있다. 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리 금속 중탄산염이 바람직하다.
여기서, 염기는 화학식 II의 화합물 1 mol을 기준으로, 1 내지 10 mol의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 1 내지 5 mol, 특히 1 내지 4 mol의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃의 범위에서, 특히 0℃ 내지 40℃의 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행된다(예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서). 일반적으로, 반응은 대기압하에서 수행된다.
화학식 II의 화합물(식 중, R1은 수소임)은 당업자에게 공지되어 있거나, 또는 문헌들로부터 알려진 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 특히, 하기 문헌들을 참조할 수 있고, 이들의 각 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
a) Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry 33 (7),1014-1017 (1997) & 34 (4), 557-563 (1998);
b) Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds 34 (2), 188-194 (1998);
c) Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry 33, 887-897 (1998);
d) Kandeel et al., Zeitschrift fuer Naturforschung 42b, 107-111 (1987).
화학식 II의 화합물(식 중, R1은 수소임)은 또한 하기 화학식 IV의 화합물에서 출발하여 알칼리 금속 술피드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(식 중, R2는 상기 정의된 바와 같음)
이 제조 방법은 하기 반응식 2에 의해 예시적 방식으로 설명될 수 있다.
알칼리 금속 술피드로서 사용하기에 바람직한 것은 나트륨 술피드이고, 그 사용량은 화학식 IV의 화합물 1 mol을 기준으로 1 내지 10 mol이고, 바람직하게는 1 내지 5 mol, 특히 1 내지 4 mol이다.
적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 바람직하게, 이들에는 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리디논, 피리딘 및 아세토니트릴이 있다. 또한, 상기 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. N,N-디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
상기 반응은 일반적으로 20℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃의 범위에서, 특히 60℃ 내지 100℃의 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행될 수 있다 (예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위에서). 일반적으로, 반응은 대기압하에서 수행된다.
화학식 IV의 화합물은 하기 문헌들에 기재된 화합물과 유사하게 제조될 수 있다.
a) Kambe et al., Synthesis, 531-533 (1981);
b) Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572-578 (1991).
화학식 II의 화합물(식 중, R1은 수소가 아님)은, 최초에 화학식 IV의 화합물을 적합한 용매 중에서 염화구리(II) 및 이소아밀 니트라이트와 함께 하기 화학식 V의 화합물로 전환시키고, 이어서 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득한 후, 최종적으로 나트륨 술피드를 사용하여 화학식 II의 화합물로 전환시킴으로써 제조될 수 있다.
식 중,
R2는 상기 정의된 바와 같고,
R1A는 상기 주어진 R1의 의미이나, 수소를 나타내지는 않는다.
상기 기재된 방법은 하기 반응식 3에 의해 예시적 방식으로 설명될 수 있다.
화학식 IV의 화합물로부터 화학식 V의 화합물로의 공정 단계는 일반적으로 화학식 IV의 화합물의 1 몰당 2 내지 12 mol의 염화구리(II) 및 2 내지 12 mol의 이소아밀 니트라이트의 몰비를 이용하여 수행된다.
이 공정 단계에 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들에는 비-시클릭 또는 시클릭 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산), 염소화된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로벤젠), 또는 여타 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 피리딘)이 있다. 또한, 상기 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드가 바람직한 용매이다.
상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 180℃의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃의 범위에서, 특히 20℃ 내지 60℃의 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행될 수 있다(예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서). 일반적으로 반응은 대기압하에서 수행된다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성하는 공정 단계는 일반적으로 화학식 V의 화합물 1 몰당 1 내지 8 mol의 화학식 VI의 화합물의 몰비를 이용하여 수행된다.
이 공정 단계에서 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들에는 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 비-시클릭 및 시클릭 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란), 에스테르 (예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트), 탄화수소 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥 산), 염소화된 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로벤젠), 또는 여타 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 또는 디메틸 술폭시드)가 있다. 또다른 적합한 용매는 물이다. 또한, 상기 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디메틸포름아미드가 바람직한 용매이다.
상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 180℃의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 20℃ 내지 160℃의 범위에서, 특히 20℃ 내지 40℃의 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행될 수 있다(예를 들면, 0.5 내지 5 bar의 범위 에서). 일반적으로 반응은 대기압하에서 수행된다.
화학식 VII의 화합물에서 화학식 II의 화합물로의 공정 단계는 일반적으로 화학식 VII의 화합물 1 몰당 1 내지 8 mol의 나트륨 술피드의 몰비로 수행된다.
이 공정 단계에서 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 모든 유기 용매이다. 이들에는 알콜 (예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 케톤 (예를 들면, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤), 비-시클릭 및 시클릭 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란), 에스테르 (예를 들면, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트), 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산 또는 시클로헥산), 염소화된 탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로벤젠), 또는 여타 용매 (예를 들면, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘 또는 디메틸 술폭시드)가 있다. 또한, 상기 언급된 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디메틸포름아미드가 바람직한 용매이다.
상기 반응은 일반적으로 -78℃ 내지 180℃의 온도 범위에서 수행되며, 바람직하게는 20℃ 내지 160℃의 범위에서, 특히 40℃ 내지 100℃의 범위에서 수행된다. 반응은 대기압, 승압 또는 감압하에서 수행될 수 있다(예를 들어, 0.5 내지 5 bar의 범위에서). 일반적으로 반응은 대기압하에서 수행된다.
화학식 VI의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 시판품이거나, 통상의 방법으로 제조 가능하다.
화학식 III의 화합물은 1,3-디할로아세톤과의 반응에 의해 하기 화학식 VIII의 화합물로부터 제조될 수 있다.
식 중, R3 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
이 제조 방법은 하기 반응식 4에 의해 예시적 방식으로 설명될 수 있다.
여기서, 화학식 III-A의 화합물은 문헌 [I. Simiti et al., Chem. Ber. 95, 2672-2679 (1962)]과 유사하게 제조 및 단리될 수 있고, 또한 동일계에서 생성되어 직접 화학식 II의 화합물과 더 반응될 수 있다. 디메틸포름아미드 또는 에탄올 중에서 1,3-디클로로아세톤 및 화학식 VIII의 화합물로부터의 동일계 생성이 바람직하다. 이 제법은 일반적으로 0℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃의 범위에서, 특히 80℃ 내지 100℃의 범위에서 수행된다.
화학식 VIII의 화합물은 당업자에게 알려져 있는 시판품이거나, 통상의 방법으로 제조 가능하다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 예측하기 어려울 만큼 유용한 약리학적 활성 스펙트럼을 갖고, 따라서 특히 질환의 예방 및/또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성은 아데노신 A1 및 A2b 수용체에 대한 선택적 리간드로서의 이들의 활성에 의하여 설명될 수 있다. 본 발명에서 이들은 이중 A1/A2b 효능제로서 작용한다.
본 발명의 문맥에서, "아데노신 A1 및 A2b 수용체에 대한 선택적 리간드"란 한편으로는 A1 및 A2b 아데노신 수용체 아형에 대해 명백한 활성이 관찰되고 또 다른 한편으로는 A2a 및 A3 아데노신 수용체 아형에 대해 활성이 없거나 또는 매우 약한 활성(인수 10 이상 만큼)이 관찰되는 아데노신 수용체 리간드이며, 여기에서 활성의 선택성에 대한 시험 방법은 섹션 B-1에 기재된 시험을 참고한다.
화학식 I의 화합물(단독으로 또는 1종 이상의 다른 활성 화합물과의 조합으로)은 다양한 질환, 즉 특히, 예를 들어, 고혈압 및 다른 심혈관계의 질환(심혈관 질환)의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 조합에 적합한 활성 화합물은 특히 고혈압 및/또는 관상동맥심장질환을 치료하기 위한 활성 화합물, 예를 들어 베타 차단 제, 칼슘 길항제, 이뇨제, ACE 억제제, AT1 길항제 및 니트레이트이다.
본 발명의 문맥에서, 심혈관계 질환은 특히 고혈압 이외에도 관상동맥재협착(coronary restenosis), 예를 들어 말초혈관 벌룬(balloon) 확장 후의 재협착, 빈맥(tachycardia), 부정맥, 말초혈관질환 및 심혈관 질환, 안정성 및 불안정성 협심증, 심방 및 방실 세동(atrial and ventricular fibrillation) 및 심근 기능부전을 의미하는 것으로 이해된다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 경색에 의해 영향받는 심근 면적의 감소, 및 이차 경색의 예방에 특히 적합하다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 혈전색전성 질환 및 허혈, 예컨대 심근 경색, 뇌졸중 및 일과성 허혈성 발작의 예방 및/또는 치료에 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물이 특히 적합한 추가적 증상 분야로는, 비뇨생식 부위의 질환, 예를 들어 과민성 방광(irritable bladder), 발기부전 및 여성 성기능 장애의 예방 및/또는 치료, 및 추가적으로 염증성 질환, 예를 들어 천식 및 염증성 피부병, 중추신경계의 신경염증성 질환, 예를 들어 뇌경색 후 증상, 알츠하이버병 (Alzheimer's disease) 뿐만 아니라 신경퇴행성 질환 및 통증, 암 및 암 치료와 관련된 구역(nausea) 및 구토(vomiting)의 예방 및/또는 치료가 있다.
추가적인 특정 증상 분야로는, 예를 들어 기도 질환, 예컨대 천식, 만성 기관지염, 폐기종(pulmonary emphysema), 기관지확장증, 낭성섬유증(mucoviscidosis) 및 폐 고혈압의 예방 및/또는 치료가 있다.
최종적으로, 화학식 I의 화합물은 또한, 예를 들어 대사성 증후군 및 이상지 질혈증의 당뇨병(특히, 진성 당뇨병)의 예방 및/또는 치료에 특히 적합하다.
본 발명은 또한, 상기 언급된 임상상(clinical picture)의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물을 이용한 상기 언급된 임상상의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 주제는 일반적으로 1종 이상의 약리학상 적합한 불활성의 무독성 보조제와 함께 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 이의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이러한 목적으로, 이들은 적합한 방법으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐내, 비내, 설하, 설, 구강내, 직장내, 피부, 경피, 결막 또는 귀의 경로를 통하여, 또는 이식물이나 스텐트로서 투여될 수 있다.
이러한 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물을 적합한 투여 형태로 투여하는 것이 가능하다.
적합한 경구 투여는 종래 기술에 기재된 바와 같이 작동하고, 본 발명에 따른 화합물을 빠르게 및/또는 변형된 형태로 전달하는 투여 형태이며, 이는 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태, 예를 들어, 정제(코팅되지 않은 정제 및 코팅된 정제, 예를 들어 장용성 코팅, 또는 용해를 지연시키거나 불용성이어서 본 발명에 따른 화합물의 방출을 조절하는 코팅이 제공된 정제), 구강 내에서 빠르게 분해되는 정제, 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐제(예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제), 당의정, 과립, 펠렛, 분말, 에멀션, 현탁액, 에어로졸 또는 용액 상태로 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
비경구 투여는 흡수 단계 없이 수행되거나 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수강내 또는 요추내), 또는 흡수를 포함하여 수행될 수 있다 (예를 들어, 근육내, 피하, 피부내, 경피 또는 복막내). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는, 특히 용액, 현탄액, 에멀션, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제이다.
다른 투여 경로에 적합한 예로는 흡입용 제형 (특히, 분말흡입기, 네뷸라이저(nebulizers)), 점비제/용액제/분무제, 설, 설하 또는 구강으로 투여되는 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐제, 좌약, 눈 또는 귀에 대한 제제, 질 캡슐제, 수성 현탁액(로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (즉, 패치), 밀크(milk), 페이스트, 포말, 살포제, 이식물 또는 스텐트가 있다.
경구 또는 비경구 투여가 바람직하고, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 명시된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 제약상 적합한 불활성의 무독성 보조제와의 혼합에 의해 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 이러한 보조제에는, 특히 담체(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매(예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 도데실 술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레이트), 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체(예를 들어, 알부민), 안정화제(예를 들어, 항산화제, 예컨대 아스코르브산), 착색제(예를 들어, 무기 안료, 예컨대 산화철) 및 향미- 및/또는 냄새-차폐제가 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위하여 체중 1kg 당 약 0.001 내지 1 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg의 비경구 투여량으로 투여하는 것이 유리하다고 입증되었다. 경구 투여시 투여량은 체중 1kg 당 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 20 mg, 매우 특히 바람직하게는 0.1 내지 10 mg이다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우, 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개별 반응, 제조 방식, 및 투여가 수행되는 시간 또는 간격에 따라, 언급된 양으로부터 벗어나야 할 수도 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급된 최소량보다 더 적게 만드는 것으로 충분한 반면, 다른 경우에는 언급된 상한치를 초과해야할 수도 있다. 만일 더 많은 양을 투여하는 경우에는, 하루에 걸쳐 다수의 개별 투여량으로 나누는 것이 바람직할 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 본 발명이 실시예에 제한되지는 않는다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율 데이터는 달리 나타내지 않는다면 중량%이고, 부(part)는 중량부이다. 액체/액체 용액의 용매 비율, 희석 비율 및 농도 데이터는 각 경우에서 부피를 기준으로 한다.
A.
실시예
사용된 약어:
Ex. 실시예
TLC 얇은-층 크로마토그래피
DCI 직접 화학적 이온화 (질량 분광법에서)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EA 에틸 아세테이트
EI 전자 충격 이온화 (질량 분광법에서)
ESI 전자 분무 이온화 (질량 분광법에서)
m.p. 융점
sat. 포화된
h 시간
HPLC 고압, 고성능 액체 크로마토그래피
conc. 농축된
LC-MS 액체 크로마토그래피와 연계된 질량 분광법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
Lit. 문헌 (참고문헌)
sol. 용액
min 분
MS 질량 분광법
NMR 핵 자기 공명 분광법
RP-HPLC 역상 HPLC
RT 실온
Rt 체류 시간 (HPLC에서)
THF 테트라히드로푸란
dil. 희석된
aq. 수성의
HPLC
- 및
LC
-
MS
방법:
방법 1 (
HPLC
):
기기: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 시리즈 1050; 컬럼: 시메트리(Symmetry) TM C18 3.9 × 150 mm; 유속: 1.5 ml/분; 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: → 0.6 분 10% B → 3.8 분 100% B → 5.0 분 100% B → 5.5 분 10% B; 정지 시간: 6.0 분; 주입 부피: 10 ㎕; 다이오드 어레이 검출기 신호: 214 및 254 nm.
방법 2 (
LC
-
MS
):
기기: 마이크로매스 쿼트로(Micromass Quattro) LCZ 및 HPLC 아질런트(Agilent) 시리즈 1100; 컬럼: 페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi) 2μ 히드로-RP 머큐리(Mercury) 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유속: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 208 내지 400 nm.
방법 3 (
LC
-
MS
):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스(Waters Alliance) 2795; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유속: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (
LC
-
MS
):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: HP 1100 시리즈; UV DAD; 컬럼: 페노메넥스 시너지 2μ 히드로-RP 머큐리 20 mm × 4 mm; 이동상 A: 물 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴 1 l + 50% 농도 포름산 0.5 ml; 구배: 0.0 분 90% A → 2.5 분 30% A → 3.0 분 5% A → 4.5 분 5% A; 유속: 0.0 분 1 ml/분 → 2.5 분/3.0 분/4.5 분 2 ml/분; 오븐: 50℃; UV 검출: 210 nm.
방법 5 (
LC
-
MS
):
MS 기기 유형: 마이크로매스 ZQ; HPLC 기기 유형: 워터스 얼라이언스 2795; 컬럼: 머크 크로모리스(Merck Chromolith) 스피드ROD RP-18e 100 mm × 4.6 mm; 이동상 A: 물 + 50% 농도 포름산 500 ㎕/l, 이동상 B: 아세토니트릴 + 50% 농도 포름산 500 ㎕/l; 구배: 0.0 분 10% B → 7.0 분 95% B → 9.0 분 95% B; 오븐: 35℃; 유속: 0.0 분 1.0 ml/분 → 7.0 분 2.0 ml/분 → 9.0 분 2.0 ml/분; UV 검 출: 210 nm.
방법 6 (
HPLC
):
기기: HP 1100 및 DAD 검출; 컬럼: 크로마실(Kromasil) RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 물 1 l당 HClO4 5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2% B → 0.5 분 2% B → 4.5 분 90% B → 9 분 90% B; 유속: 0.75 ml/분; 오븐: 30℃; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (
HPLC
):
기기: HP 1100 및 DAD 검출; 컬럼: 크로마실 RP-18, 60 mm × 2 mm, 3.5 ㎛; 이동상 A: 물 1 l당 HClO4 5 ml, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 2% B → 0.5 분 2% B → 4.5 분 90% B → 6.5 분 90% B; 유속: 0.75 ml/분; 오븐: 30℃; UV 검출: 210 nm.
출발 물질 및 중간체:
실시예
1A
4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]벤즈알데히드
트리페닐포스핀 39.3 g (150 mmol)을 무수 THF 250 ml 중 1,2-O-이소프로필리덴글리세롤 13.2 g (100 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교 반하였다. 혼합물을 약 0℃로 냉각시키고, 4-히드록시벤즈알데히드 12.2 g (100 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 31.9 g (150 mmol)를 첨가하였다. 황색 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 150 ml에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회, 각 150 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다.
수율: 5.03 g (이론치의 21%)
실시예
2A
{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]벤질리덴}말로노니트릴
말로노니트릴 0.13 g (1.98 mmol), 실시예 1A의 화합물 0.45 g (1.90 mmol) 및 피페리딘 5.7 ㎕ (0.06 mmol)을 에탄올 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다.
수율: 0.43 g (이론치의 79%)
실시예
3A
2-아미노-4-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 2A의 화합물 0.43 g (1.51 mmol), 시아노티오아세트아미드 0.38 g (3.78 mmol) 및 4-메틸모르폴린 0.38 g (3.78 mmol)을 에탄올 15 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에, 반응 용액을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피시켰다. 부산물을 제거 (이동상 구배 시클로헥산 → 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)한 후에, 생성물 분획물을 용리시켰다(이동상 구배 에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트/메탄올 20:1). 이후, 정제용 HPLC를 통하여 미세 정제하였다(컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
수율: 88 mg (이론치의 15)
실시예
4A
4-[(4-{[(6-아미노-3,5-디시아노-4-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}피리딘-2-일)티오]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아미노]벤조산
4-카르복시페닐티오우레아 177 mg (0.90 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 111 mg (0.87 mmol)을 DMF 3 ml 중에 용해시키고, 반응 용액을 100℃에서 60분간 교반하였다. 냉각한 후에, 실시예 3A의 화합물 230 mg (0.60 mmol) 및 중탄산나트륨 151 mg (1.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC 크로마토그래피로 직접 정제하였다(컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
수율: 134 mg (이론치의 36%)
실시예
5A
2-아미노-4-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]피리딘-3,5-디카르보니트릴
4-플루오로페닐티오우레아 102 mg (0.6 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 73.6 mg (0.58 mmol)을 에탄올 2.5 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 60분간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 회전식 증발기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 실시예 3A의 화합물 153 mg (0.4 mmol) 및 중탄산나트륨 101 mg (1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 정제용 HPLC 크로마토그래피로 직접 정제하였다(컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5).
수율: 62 mg (이론치의 26%)
표 1에 수록된 실시예들은 상응하는 출발 물질로부터 실시예 5A와 유사하게 제조하였다.
실시예
11A
(S)-4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]벤즈알데히드
p-히드록시벤즈알데히드 1.79 g (14.6 mmol)를 무수 DMF (10 ml) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 14.2 g (102.5 mmol) 및 (R)-(+)-4-클로로메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 3.3 g (22.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 합쳐진 유기상을 디클로로메탄 (3회, 각 20 ml)으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하였다.
수율: 2.12 g (이론치의 61%)
실시예
12A
(S)-2-아미노-4-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 11A의 화합물 1.52 g (6.43 mmol), 시아노티오아세트아미드 1.29 g (12.9 mmol) 및 4-메틸모르폴린 1.3 g (12.9 mmol)을 에탄올 15 ml 중에 용해시키고, 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피하였다 (이동상: 디클로로메탄/에탄올 10:1).
수율: 1.06 g (이론치의 43%)
실시예
13A
(S)-2-아미노-4-{4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시]페닐}-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 12A의 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 이용하여 실시예 5와 유사하게 합성을 수행하였다.
수율: 이론치의 47%
표 2에 수록된 실시예들은 상응하는 출발물질로부터 실시예 5A 또는 13A 또는 상응하는 거울상이성질체와 유사하게 제조하였다.
실시예
29A
2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-페닐티오피리딘-3,5-디카르보니트릴
말로노니트릴 0.765 g (11.6 mmol), 티오페놀 1.28 g (11.6 mmol) 및 제WO 03/053441호의 실시예 6/방법 2, 단계 1에 따라 제조된 2-[4-(2-히드록시에톡시)벤질리덴]말로노니트릴 2.48 g (11.6 mmol)을 에탄올 15 ml 중에 용해시키고, 트리에틸아민 0.03 ml을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 잔류물을 에탄올로 세척한 후 건조시켰다.
수율: 2.07 g (이론치의 46%)
실시예
30A
2-클로로-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-페닐티오피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 29A의 화합물 2.07 g (5.33 mmol)을 무수 DMF 11 ml 중에 용해시키고, 무수 염화구리(II) 4.30 g (32.0 mmol) 및 이소아밀 니트라이트 2.71 ml (32.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 용액을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 잔류물을 1N 염산에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 합쳐진 유기상을 1N 염산 및 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 회전식 증발기상에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/에탄올 20:1)로 정제하였다.
수율: 1.29 g (이론치의 59%)
실시예
31A
2-(2-히드록시에톡시)아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-페닐티오피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 30A의 화합물 0.50 g (1.23 mmol)을 DMF 1.5 ml 중에 용해시키고, 2-히드록시에틸아민 0.16 ml (2.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반한 후, 메탄올 2 ml 및 물 4 ml을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 메탄올로 세척한 후 건조시켰다.
수율: 0.36 g (이론치의 68%)
실시예
32A
2-(2-히드록시에톡시)아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 31A의 화합물 0.30 g (0.70 mmol)을 DMF 2 ml 중에 용해시키고, 나트륨 술피드 0.19 g (2.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 1N 염산 (10 ml)을 첨가하고, 침전물을 여과하여 제거하였다.
수율: 0.25 g (이론치의 72%)
실시예
33A
2-아미노-6-(벤질티오)-4-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}피리딘-3,5-디카르보니트릴
칼륨 tert-부톡시드 6.31 g (56.2 mmol)을 에탄올 105.5 ml 중 2-아미노-6-(벤질티오)-4-(4-히드록시페닐)피리딘-3,5-디카르보니트릴 (2-아미노-4-(4-히드록시페닐)-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 및 벤질 브로마이드로부터 제WO 01/25210호의 실시예 A 383에 따라 제조함) 8.39 g (23.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 히드로클로라이드 4.05 g (28.1 mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각한 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 회전식 증발기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (컬럼: 머크(Merck) 210 g RP 실리카 겔 그롬실(Gromsil) 120 ODS-4 HR 10 ㎛, 50 mm × 200 mm; 이동상 A = 물 + 0.1% 포름산, 이동상 B = 아세토니트릴; 구배: 0 분 10% B → 5 분 10% B → 6 분 90% B → 22 분 90% B → 22 분 10% B → 28 분 10% B; 유속: 110 ml/분; 파장: 220 nm)로 직접 정제하였다.
수율: 3.55 g (이론치의 35%)
실시예
34A
2-아미노-4-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
나트륨 술피드 0.97 g (12.41 mmol)를 무수 DMF 13 ml 중 실시예 33A의 화합물 3.56 g (8.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 37% 농도 염산 2 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 65℃까지 승온시켰다. 물 2.6 ml를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 다시 냉각시켰다. 물 5 ml를 더 첨가한 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트 5 ml로 세척하고, 40% 농도 수산화나트륨 용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들었다. 황색 결정이 침전되고, 이를 흡인 여과하여 제거하고, 물 10 ml 및 디에틸 에테르 10 ml로 세척한 후, 감압하에 건조시켰다. 여액을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 약간의 물과 함께 교반하였다. 생성된 결정을 흡인 여과하여 제거하고, 각 경우에 10 ml의 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켰다.
수율: 0.38 g (이론치의 13%)
실시예
35A
2-(4-포르밀페녹시)에틸 4-메틸페닐술포네이트
실온에서, 트리에틸아민 12.6 ml (90.3 mmol) 및 디클로로메탄 200 ml 중 톨루엔-4-술포닐 클로라이드 13.77 g (72.2 mmol)의 용액을, 디클로로메탄 300 ml 중 4-(2-히드록시에톡시)벤즈알데히드 10.0 g (60.2 mmol)의 용액에 교반하면서 연속하여 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 4-N,N-디메틸아미노피리딘 0.15 g (1.2 mmol)을 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 다시 4시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 중탄산나트륨 수용액 250 ml을 첨가하고, 혼합물을 각각 디클로로메탄 100 ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 시클로헥산 → 에틸 아세테이트)로 정제하였다.
수율: 12.34 g (이론치의 64%)
실시예
36A
4-(2-아지도에톡시)벤즈알데히드
무수 DMF 100 ml 중 실시예 35A의 화합물 5.0 g (15.61 mmol) 및 나트륨 아지드 2.03 g (31.22 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전식 증발기를 이용하여 농축시키고, 잔류물을 물 약 20 ml에 현탁하였다. 각각 디에틸 에테르 30 ml로 3회 추출한 후에, 합쳐진 유기상을 각각 물 10 ml로 2회 세척하고, 포화 염화나트륨 용액 10 ml로 1회 세척하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 회전식 증발기상에서 제거하였다.
수율: 3.02 g (이론치의 98%)
실시예
37A
[4-(2-아지도에톡시)벤질리덴]말로노니트릴
피페리딘 47 ㎕ (0.47 mmol)을 에탄올 100 ml 중 실시예 36A의 화합물 3.02 g (15.79 mmol) 및 말로노디니트릴 1.09 g (16.42 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 78℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 용액의 색상이 오렌지-레드로 변하였다. 실온까지 냉각한 후에, 용액을 20시간 동안 교반없이 방치하였다. 무색의 침전물이 형성되었다. 회전식 증발기를 이용하여, 조질의 현탁액을 원래 부피의 반으로 농축시키고, 빙조에서 냉각하여 결정화를 완성시켰다. 생성된 침전물은 흡인 여과하여 제거시키고, 각각 에탄올 20 ml로 2회 세척하고, 각각 메틸 tert-부틸 에테르 20 ml로 2회 세척하였다.
수율: 2.38 g (이론치의 63%)
실시예
38A
2-아미노-4-[4-(2-아지도에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
에탄올 100 ml 중 실시예 37A의 화합물 2.39 g (9.98 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 2.50 g (24.92 mmol)의 용액을 78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시키고 추가적으로 12시간 동안 교반없이 방치한 후, 반응 혼합물을 회전식 증발기를 이용하여 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 약 30 ml로부터 재결정화하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과하여 제거시키고, 각각 메틸 tert-부틸 에테르 10 ml로 2회 세척하였다.
수율: 2.04 g (이론치의 61%)
실시예
39A
2-아미노-4-[4-(2-아지도에톡시)페닐]-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]피리딘-3,5-디카르보니트릴
에탄올 5 ml 중 4-플루오로페닐티오우레아 74 mg (0.44 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 55 mg (0.44 mmol)의 용액을 85℃에서 60분간 교반하였다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 잔류물을 DMF 5 ml 중에 용해시키고, 실시예 38A의 화합물 105 mg (0.31 mmol) 및 중탄산나트륨 78 mg (0.93 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 15 ml에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3회, 각 15 ml)로 추출하고, 합쳐진 유기상은 황산마그네슘으로 건조시켰다. 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 디클로로메탄/에탄올 200:1 → 20:1)로 정제하였다.
수율: 79 mg (이론치의 47%)
실시예
40A
4-(2-히드록시프로폭시)벤즈알데히드
탄산나트륨 18.30 g (172.6 mmol)을 무수 DMF 125 ml 중 p-히드록시벤즈알데히드 7.03 g (57.5 mmol) 및 1-클로로-2-프로판올(공업용 등급, 약 70% 순도, 2-클로로-1-프로판올과의 이성질체 혼합물) 6.80 g (71.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 20시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후에, 포화 중탄산나트륨 용액 100 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3회, 각 100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1 → 2:1)로 정제하였다.
수율: 4.60 g (이론치의 44% , 75:25 이성질체 혼합물)
실시예
41A
4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)벤즈알데히드
tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 5.39 g (35.7 mmol) 및 이미다졸 3.30 g (48.5 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 120 ml 중 실시예 40A의 화합물 4.60 g (25.5 mmol)의 용액에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 중탄산나트륨 용액 100 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3회, 각 100 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 회전식 증발기 상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 50:1 → 10:1)로 정제하였다.
수율: 4.00 g (이론치의 53%, 86:14 이성질체 혼합물)
실시예
42A
2-아미노-4-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴
에탄올 25 ml 중 실시예 41A의 화합물 1.77 g (5.99 mmol) 및 시아노티오아세트아미드 1.26 g (12.59 mmol) 용액을 78℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이 온도에서 20시간 동안 더 교반하였다. 생성된 침전물을 흡인 여과로 제거시키고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하였다. 실리카 겔 60상의 크로마토그래피 (이동상 구배 시클로헥산/에틸 아세테이트 1:1 → 1:4) 정제에 의해, 농축된 여액으로부터 추가 생성물이 얻어졌다.
수율: 0.25 g (이론치의 9%, 이성질체 혼합물)
실시예
43A
2-아미노-4-[4-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로폭시)페닐]-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]피리딘-3,5-디카르보니트릴
무수 DMF 2 ml 중 4-플루오로페닐티오우레아 78.6 mg (0.46 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 56.0 mg (0.44 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 실시예 42A의 화합물 370 mg (0.42 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2회의 정제용 HPLC (컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5)로 직접 정제하였다.
수율: 0.44 g (이론치의 14%)
실시예
:
실시예
1
2-아미노-6-[({2-[(3-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2,3-디히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
빙초산 2 ml 및 실시예 7A의 화합물 90 mg (0.15 mmol)을 물 1 ml에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피하였다 (이동상 구배 디클로로메탄 → 디클로로메탄/메탄올 10:1).
수율: 30 mg (이론치의 36%)
융점: 192 내지 194℃
표 3에 수록된 실시예들은 상응하는 출발 물질로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예
8
2-아미노-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
1,3-디클로로아세톤 244 mg (1.92 mmol)을 에탄올 8 ml 중 4-플루오로페닐티오우레아 327 mg (1.92 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DMF 4 ml 중에 용해시키고, 제WO 03/053441호의 실시예 6/방법 1, 단계 1에 따라 제조된 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 429 mg (1.37 mmol) 및 중탄산나트륨 346 mg (4.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 침전물을 경사 분리하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하였다. 실리카 겔상의 크로마토그래피 (이동상 디클로로메탄/메탄올 50:1) 후에, 황색 고형물로서의 표제 화합물을 얻었다.
수율: 316 mg (이론치의 44%)
실시예
9
2-아미노-6-[({2-[(4-클로로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 4-클로로페닐티오우레아 179 mg (0.96 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 122 mg (0.96 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 150 mg (0.48 mmol)과 반응시킴으로써 얻어졌다.
수율: 60 mg (이론치의 12%)
실시예
10
2-아미노-6-[({2-[(2,4-디플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 2,4-디플루오로페닐티오우레아 169 mg (0.90 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 114 mg (0.90 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 200 mg (0.64 mmol)과 반응시킴으로써 얻어졌다.
수율: 126 mg (이론치의 36%)
실시예
11
2-아미노-6-[({2-[(3-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 3-플루오로페닐티오우레아 153 mg (0.90 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 114 mg (0.90 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 200 mg (0.64 mmol)과 반응시킴으로써 얻어졌다.
수율: 80 mg (이론치의 24%)
실시예
12
2-아미노-6-[({2-[(2-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 2-플루오로페닐티오우레아 153 mg (0.90 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 114 mg (0.90 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 200 mg (0.64 mmol)과 반응시킴으로써 얻어졌다.
수율: 170 mg (이론치의 51%)
실시예
13
4-({4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-2-일}티오)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아미노)벤조산
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조산 176 mg (0.90 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 114 mg (0.90 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 200 mg (0.64 mmol)과 반응시킴으로써 얻어졌다.
수율: 45 mg (이론치의 13%)
이 반응에서, 에틸 4-({4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-2-일}티오)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아미노)벤조에이트 (실시예 14 참고)가 부산물로 얻어졌다.
실시예
14
에틸 4-({4-[({6-아미노-3,5-디시아노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-2-일}티오)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아미노)벤조에이트
실시예 13에 기재된 바와 같이, 표제 화합물은 4-[(아미노카르보노티오일)아미노]벤조산 176 mg (0.90 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 114 mg (0.90 mmol)과 반응시키고, 다음으로 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 200 mg (0.64 mmol)과 반응시킴으로써 부산물로서 얻어졌다.
수율: 59 mg (이론치의 16%)
실시예
15
2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-[({2-[(4-니트로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 4-니트로페닐티오우레아 177 mg (0.90 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 114 mg (0.90 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 200 mg (0.64 mmol)과 반응시킴으로써 얻어졌다.
수율: 67 mg (이론치의 19%)
실시예
16
2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-{[(2-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}-1,3-티아졸-4-일)메틸]티오}피리딘-3,5-디카르보니트릴
DMF 0.5 ml 중 1,3-디클로로아세톤 25.4 mg (0.2 mmol)의 용액을 3-트리플루오로메틸티오우레아 44 mg (0.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, DMF 0.2 ml 중 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 62.5 mg (0.2 mmol) 및 중탄산나트륨 67 mg (0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과시키고, 정제용 HPLC(컬럼: GROMSIL 120 ODS-HE-4, 5 ㎛, 20 × 50 mm; UV 검출: 220 nm; 주입 부피 700 ㎕; 이동상 A: 물 + 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10% B → 1.5 분 10% B → 5.5 분 90% B → 7 분 90% B → 7.1 분 10% B → 8 분 10% B; 유속: 25 ml/분)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 감압하에 농축시켰다.
수율: 71.6 mg (이론치의 63%)
실시예 16과 유사하게, 표 4에 수록된 실시예 17 내지 28은 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 (실시예 17 내지 25) 및 2-아미노-4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 [제법은 제WO 03/053441호의 실시예 1 / 단계 2를 참고함] (실시예 26 내지 28)로부터 각각 제조하였다.
표 5에 수록된 실시예는 상응하는 출발 물질로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
표 6에 수록된 실시예는 2-아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴로부터 실시예 16과 유사하게 제조하였다.
실시예
68
2-(2-히드록시에톡시)아미노-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
실시예 8과 유사하게, 표제 화합물은 4-플루오로페닐티오우레아 120 mg (0.70 mmol)을 에탄올 중 1,3-디클로로아세톤 89 mg (0.70 mmol)과 반응시키고, 이어서 2-(2-히드록시에톡시)아미노-4-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-6-머캅토피리딘-3,5-디카르보니트릴 (실시예 32A) 245 mg (0.50 mmol)과 반응시킴으로써 얻었다.
수율: 30 mg (이론치의 11%)
실시예
69
2-아미노-6-[({2-[(4-시아노페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-{4-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}피리딘-3,5-디카르보니트릴
DMF 0.4 ml 중 N-(4-시아노페닐)티오우레아 26.6 mg (0.15 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 19 mg (0.15 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, DMF 0.2 ml 중 실시예 34A의 화합물 50.9 mg (0.15 mmol)의 용액 및 중탄산나트륨 50 mg (0.6 mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 정제용 HPLC(컬럼: 마쉐리 나젤(Macherey Nagel) VP50/21 뉴클레오실(Nucleosil) 100-5 C18 노틸러스(Nautilus), 5 ㎛, 21 mm × 50 mm; 파장: 220 nm; 유속: 25 ml/분; 이동상 A: 물 + 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0 분 10% B → 2 분 10% B → 6 분 90% B → 7 분 90% B → 7.1 분 10% B → 8 분 10% B)로 직접 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 회전식 증발기를 이용하여 농축시켰다.
수율: 50 mg (이론치의 57%)
실시예
70
2-아미노-4-[4-(2-아미노에톡시)페닐]-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]피리딘-3,5-디카르보니트릴 히드로클로라이드
실시예 39A의 화합물 1000 mg (1.84 mmol)을 디옥산 100 ml 중에 용해시키고, 활성탄소상 팔라듐 150 mg (1.41 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 bar에서 수소로 수소화시켰다. 3시간 후에, 2M 염산 4 ml을 첨가하고, 혼합물을 3 bar에서 20시간 동안 수소로 더 수소화시켰다. 이후, 혼합물을 자이츠(Seitz) 정화 시트 필터를 통한 흡인 여과로 제거한 후, 생성물을 디옥산 50 ml로 세척하고, 톨루엔 50 ml를 여액에 첨가하였다. 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후에, 잔류물을 물 50 ml과 에틸 아세테이트 50 ml의 혼합물에 용해시켰다. 묽은 중탄산나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가하여, pH를 약 pH 9로 조정하였다. 형성된 상을 분리시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 회전식 증발기를 이용하여 제거하고, 잔류물을 정제용 HPLC(컬럼: YMC GEL ODS-AQ S-5 / 15 ㎛; 이동상 구배: 아세토니트릴/물 10:90 → 95:5 (0.5% 진한 염산의 첨가))로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 회전식 증발기를 이용하여 농축시켰다.
수율: 57 mg (이론치의 6%)
실시예
71
2-아미노-6-[({2-[(4-플루오로페닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}메틸)티오]-4-[4-(2-히드록시프로폭시)페닐]피리딘-3,5-디카르보니트릴
1M 염산 3 ml를 메탄올 6 ml 중 실시예 43A의 화합물 43 mg (0.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 포화 중탄산나트륨 용액 10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3회, 각 10 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 황산마그네슘으로 건조시켰다. 회전식 증발기상에서 용매를 제거한 후에, 조 생성물을 실리카 겔 60상에서 크로마토그래피 (이동상 구배 디클로로메탄/에탄올 100:1 → 20:1)로 정제하였다.
수율: 0.34 g (이론치의 96%)
B. 약리학적 및 생리학적 활성의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 및 생리학적 활성은 하기 분석으로 입증될 수 있다.
B-1. 유전자 발현에 의한 아데노신 효능 작용의 간접 측정
CHO (중국 햄스터 난소) 영구 세포주의 세포에 아데노신 수용체 아형 A1, A2a 및 A2b에 대한 cDNA를 안정적으로 형질감염시켰다. 아데노신 A1 수용체는 Gi 단백질을 통하여 아데닐레이트 시클라제에 커플링되는 반면, 아데노신 A2a 및 A2b 수용체는 Gs 단백질을 통하여 커플링된다. 이와 상응하게, 세포내 cAMP의 형성이 각각 억제되거나 또는 자극된다. 이후, 루시페라제(luciferase)의 발현이 cAMP-의존 프로모터(promoter)를 통하여 조절된다. 루시페라제 시험은, 예를 들어 세포 밀도, 성장기의 기간 및 시험 인큐베이션 기간, 포르스콜린 농도 및 배지 조성과 같은 여러 시험 파라미터를 변화시킴으로써, 높은 감도 및 재현성, 낮은 변이 및 로봇 시스템 상에서의 이용에 대한 우수한 적합성을 목적으로 최적화된다. 하기의 시험 프로토콜을 이용하여, 세포의 약리학적 특징을 규명하고 로봇-보조의 물질 스크리닝을 수행하였다.
배양 원액을 10% FCS (소태아혈청)를 함유한 DMEM/F12 배지 중 37℃에서 5% CO2 하에 성장시키고, 각 경우 2일 내지 3일 후에 1:10으로 분할하였다. 시험 배양액을 웰(well) 당 2000개의 세포로 384-웰 플레이트(plate)에 시딩하고, 37℃에서 대략 48시간 동안 성장시켰다. 이후, 배지를 생리학적 염화나트륨 용액(130 mM 염화나트륨, 5 mM 염화칼륨, 2 mM 염화칼슘, 20 mM HEPES, 1 mM 염화마그네슘 6수화물, 5 mM 중탄산나트륨, pH 7.4)으로 대체하였다. DMSO 중에 용해된 시험된 물질을, 시험 배양액 (시험 혼합물 중 DMSO의 최종 농도 최대치 : 0.5%)에 1.1 × 10-11 M 내지 3 × 10-6 M (최종 농도)의 일련의 희석으로 피펫팅하였다. 10분 후에, 포르스콜린을 A1 세포에 첨가하고, 이어서 모든 배양액을 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이후, 50% 용해 시약 (30 mM 수소인산이나트륨, 10% 글리세롤, 3% 트리톤X100, 25 mM TrisHCl, 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), pH 7.8) 및 50% 루시페라제 기질 용액 (2.5 mM ATP, 0.5 mM 루시페린, 0.1 mM 조효소 A, 10 mM 트리신, 1.35 mM 황산마그네슘, 15 mM DTT, pH 7.8)으로 조성된 용액 35 ㎕을 시험 배양액에 첨가하여, 대략 1분간 진탕시키고, 루시페라제 활성을 카메라 시스템을 이용하여 측정하였다. EC50 값 (즉, A1 세포의 경우에는 루시페라제 반응이 50% 억제되는 농도, A2b 및 A2a 세포의 경우에는 상응하는 물질로의 자극 최대치의 50%가 얻어지는 농도)을 측정하였다. 모든 아데노신 수용체 아형과 높은 친화도로 결합하여 효능제 효과를 가지는 아데노신-유사 화합물 NECA (5-N-에틸카르복사미도아데노신)을 이 실험에서 참고 화합물로서 사용하였다 [Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9].
하기 표 A에는 아데노신 A1, A2a 및 A2b 수용체 아형상의 수용체 자극에 대한 대표적인 실시예의 EC50 값을 수록하였다.
B-2. 단리된 혈관에 대한 연구
마취된 래트의 꼬리 동맥을 절개하여, 단리된 혈관을 측정하기 위한 통상적인 장치에 탑재하였다. 혈관을 가열조에서 관류시키고, 페닐에프린을 이용하여 수축시켰다. 수축의 정도는 수축계를 이용하여 측정하였다. 시험 물질을 미리 수축된 혈관에 첨가하고, 혈관 수축의 감소를 측정하였다. 수축의 감소는 혈관의 확장에 상응한다. 혈관 수축이 50%만큼 감소되는 농도가 이완 특성과 관련한 시험 물질의 EC50 값으로서 주어진다.
B-3. 랑겐도르프 ( Langendorff ) 심장에 대한 연구
마취된 래트의 흉강을 개방한 후에 심장을 신속하게 꺼내고, 통상적인 랑겐도르프 장치에 넣었다. 관상동맥을 일정 부피(10 ml/분)로 관류시키고, 이에 의하여 상승하는 관류압을 적절한 압력 변환기를 통하여 기록하였다. 이 배열에서의 관류압의 감소는 관상동맥의 이완에 상응한다. 동시에, 각 수축 동안에 심장에 의해 발생된 압력은 좌심실에 도입된 벌룬(balloon) 및 추가의 압력 변환기를 통하여 측정하였다. 적출된 심장의 심박수는 단위 시간당 수축 횟수로부터 계산된다.
B-4. 깨어있는 래트의 혈압 및 심박수 측정
다양한 투여량의 시험 물질을, 혈압 및 심박수 모두를 영구적으로 측정가능한 내부 전달물질을 갖는 깨어있는 SHR (본태성 고혈압 래트)에 경구 투여하였다 (혈류역학 파라미터의 원격측정 모니터링). 이후, 혈압, 심박수 및 이들의 변화를 24시간에 걸쳐 기록하였다.
B-5. 깨어있는 붉은 털 원숭이( rhesus monkey ) 및 명주 원숭이( marmoset )의 혈압 및 심박수 측정
깨어있는 붉은 털 원숭이를 튜브에 고정시켰다. 시험 물질의 주입 및 혈액 샘플의 채취를 위하여, 카테터(catheter)를 동물 다리의 정맥에 배치시켰다. 다양한 농도에서, 시험 물질을 15분 내지 30분에 걸쳐 카테터 중 하나를 통하여 정맥내에 주입하였다. 미숙아의 혈압을 측정하기 위한 시판중인 기기를 이용하여, 혈압 및 심박수의 변화를 총 60분 동안 매 1분 내지 5분마다 모니터링하였다. 이러한 목적을 위해, 측정하는 슬리브관을 다리 중 하나에 고정시켰다.
다양한 농도의 시험 물질을, 혈압 및 심박수 모두 측정가능한 내부 전달물질을 갖는 깨어있는 명주 원숭이에 경구 투여하였다 (혈류역학 파라미터의 원격측정 모니터링). 이후, 혈압, 심박수 및 이들의 변화를 6시간 내지 24시간 동안 기록하였다.
C. 제약 조성물
실시예
본 발명의 화합물은 하기 방식으로 제약 제제로 전환될 수 있다.
정제:
조성:
본 발명의 화합물 100 mg, 락토스(1수화물) 50 mg, 옥수수 전분(천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈(PVP 25) (바스프(BASF, Ludwigshafen, Germany)) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 만곡 반경 12 mm.
제조:
본 발명의 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 5% 농도의 PVP 수용액(m/m)과 함께 과립화시켰다. 과립을 건조시키고, 스테아르산마그네슘과 5분간 혼합하였다. 이 혼합물을 통상적인 타정기에서 압축시켰다 (정제의 형태에 대해서는 상기 내용 참고). 압축에 대한 압축력의 지침은 15 kN이다.
경구 투여될 수 있는
현탁액제
:
조성:
본 발명의 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel, 등록상표) (FMC (Pennsylvania, USA)의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
10 ml의 경구 현탁액제는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁하고, 본 발명의 화합물을 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 6시간 동안 교반하였다.
경구 투여될 수 있는
용액제
:
조성:
본 발명의 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g.
20 g의 경구 용액제는 본 발명의 화합물 100 mg의 단일 투여량에 상응한다.
제조:
본 발명의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜과 폴리소르베이트의 혼합물 중에서 교반하면서 현탁시켰다. 교반 과정은 본 발명의 화합물이 완전히 용해될 때까지 계속하였다.
정맥내
투여용
용액제
:
본 발명의 화합물을 생리학상 허용되는 용매(예를 들면, 등장성 염수, 5% 포도당 용액 및/또는 30% PEG 400 용액) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 상기 용액을 여과로 살균시키고, 이를 사용하여 살균되고 발열원이 없는 주사 용기를 충전하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.<화학식 I>식 중,R1은 수소를 나타내거나, 또는 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C4)-알킬아미노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N'-메틸피페라지노에 의해 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬을 나타내고,R2는 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 이치환된 (C2-C6)-알킬을 나타내고,R3은 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)-알킬, 히드록실, (C1-C6)-알콕시, 아미 노, 모노- 및 디-(C1-C6)-알킬아미노, 카르복실 및 (C1-C6)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고,여기서, 상기 기들의 부분인 알킬 및 알콕시는 각 경우에 불소에 의해 5회까지 치환될 수 있고,n은 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고,여기서, 치환체 R3이 2회 이상 존재하면, 그 의미는 동일하거나 상이하다.
- 제1항에 있어서,R1이 수소를 나타내거나, 또는 히드록실, 아미노 또는 디메틸아미노에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4)-알킬을 나타내고,R2가 히드록실, 메톡시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 일- 또는 이치환된 (C2-C4)-알킬을 나타내고,R3이 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C4)-알킬, 히드록실, (C1-C4)-알콕시, 아미노, 모노- 및 디-(C1-C4)-알킬아미노, 카르복실 및 (C1-C4)-알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고,여기서, 상기 기들의 부분인 알킬 및 알콕시는 각 경우에 불소에 의해 3회까지 치환될 수 있고,n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고,여기서, 치환체 R3이 2회 존재하면, 그 의미는 동일하거나 상이한 것인화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1이 수소를 나타내고,R2가 히드록실, 메톡시 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체에 의해 각 경우에 일- 또는 이치환된 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고,R3이 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 아미노, 모노- 및 디메틸아미노, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 치환체를 나타내고,n이 정수 0, 1 또는 2를 나타내고,여기서, 치환체 R3이 2회 존재하면, 그 의미는 동일하거나 상이한 것인화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 염의 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물.
- 고혈압 및 다른 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 제약상 적합한 불활성의 무독성 보조제와 함께 포함하는 의약.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을, 베타 차단제, 칼슘 길항제, 이뇨제, ACE 억제제, AT1 길항제 및 니트레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 함께 포함하는 의약.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 고혈압 및 다른 심혈관계 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 하나 이상의 화합물 또는 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약의 유효량을 투여함으로써, 인간 및 동물의 고혈압 및 다른 심혈관계 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법.
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