CN101056875A

CN101056875A - 被取代的苯基氨基噻唑类化合物以及其应用

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Publication number: CN101056875A
Application number: CNA2005800381572A
Authority: CN
Inventors: J·－K·厄古登; G·卡里格; U·罗森特雷特; B·阿尔布莱克特; K·亨宁格; J·胡特; N·迪德里克斯; P·内尔; S·阿恩德特; W·胡布施; A·克诺尔; K·-H·施莱默; D·布罗姆
Original assignee: Bayer Healthcare AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2004-09-03
Filing date: 2005-08-30
Publication date: 2007-10-17
Also published as: UY29099A1; TW200621765A; CA2578596A1; JP4999691B2; DE102004042607A1; IL181670A0; JP2008511614A; CA2578596C; ES2324049T3; AU2005281941A1; ZA200701820B; ATE428710T1; US20080269300A1; SV2006002218A; MX2007002470A; US8691850B2; GT200500238A; KR20070057235A; PE20060589A1; ECSP077296A

Abstract

本发明涉及新的苯基氨基噻唑衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的应用以及其在制备用于治疗和/或预防疾病，优选用于治疗和/或预防高血压和其它心血管疾病的药物方面的用途。

Description

被取代的苯基氨基噻唑类化合物以及其应用

技术领域

本发明涉及新的苯基氨基噻唑衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途以及其在制备用于治疗和/或预防疾病，优选地用于治疗和/或预防高血压以及其它心血管疾病的药物方面的用途。

背景技术

在所有的细胞中都存在腺苷(一种嘌呤核苷)并且许多生理学和病理生理学刺激都可以使其释放。腺苷在腺苷-5’-单磷酸盐(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸腺苷降解期间在细胞内以中间体形式被形成，但是其可以从细胞中被释放，在这种情况中其通过与特定的受体结合而发挥激素样物质或神经递质的作用。

在含氧量正常的情况下，细胞外空间中游离腺苷的浓度很低。但是，在局部缺血或含氧量低的情况下，受影响器官中细胞外的腺苷浓度急剧增加。因此，已知例如腺苷抑制了血小板聚集并增加了冠状动脉的供血量。此外，其对血压、心率、神经递质释放和淋巴细胞分化也有影响。

腺苷这些作用的目标是增加受影响器官的供氧或降低这些器官的代谢，以使所述器官的代谢适应局部缺血或含氧量低情况下器官的供血情况。

腺苷的作用是由特定的受体介导的。迄今为止，已知的亚型有A1、A2a、A2b和A3。根据本发明，“腺苷-受体-选择性配体”是可以选择性地与所说腺苷受体的一种或多种亚型结合，从而模拟腺苷的作用(腺苷激动剂)或阻断腺苷的作用(腺苷拮抗剂)的物质。

这些腺苷受体的作用在细胞内是由信史cAMP介导的。在腺苷与A2a或A2b受体结合的情况中，细胞内的cAMP通过膜结合的腺苷酸环化酶的活化而被增加，而腺苷与A1或A3受体结合通过抑制腺苷酸环化酶而降低了细胞内cAMP的浓度。

在心血管系统的情况中，腺苷受体活化的主要后果为：通过A1受体产生心动过缓、负性肌收缩力变化和保护心脏不受局部缺血的影响(“预调节”)、通过A2a和A2b受体产生血管扩张和通过A2b受体抑制了成纤维细胞和平滑肌细胞的增生。

在A1激动剂(优选地通过G_i蛋白进行偶合)的情况中，观察到细胞内cAMP浓度降低(优选地在用福斯高林对腺苷酸环化酶进行直接预刺激后观察到)。相应地，A2a和A2b激动剂(优选地通过G_s蛋白进行偶合)使得细胞内cAMP浓度增加，而A2a和A2b拮抗剂使得细胞内cAMP浓度降低。在A2受体的情况中，用福斯高林对腺苷酸环化酶进行直接预刺激没有产生任何益处。

腺苷或特异性A2b激动剂对A2b受体的活化通过扩张血管而使得血压降低。血压的降低伴有反射性心率增加。可以通过用特异性A1激动剂活化A1受体来降低这种心率增加。

因此，选择性A1/A2b激动剂对血管系统和心率的这种联合作用在不产生相关的心率增加的情况下全面降低了血压。具有该类药理学性质的双重A1/A2b激动剂例如可用于治疗人类的高血压。

可以用所述物质对细胞系的影响来测定上述受体选择性，所述细胞系在用相应cDNA稳定转染后表达所讨论的受体亚型(见出版物：M.E.Olah，H.Ren，J.Ostrowski，K.A.Jacobson，G.L.Stiles，“独特牛A1腺苷受体的克隆、表达、和特征化。用定位诱变对受体结合部位进行的研究(Cloning，expression，and characterization of the unique bovineA1 adenosine receptor.Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis)”，J.Biol.Chem.267(1992)，第10764-10770页，其公开内容在这里被全部引入本文作为参考)。

可以通过对细胞内信史cAMP进行生物化学测量来监测所述物质对该类细胞系的影响(见出版物：K.N.Klotz，J.Hessling，J.Hegler，C.Owman，B.Kull，B.B.Fredholm，M.J.Lohse，“人腺苷受体亚型的比较药理学-CHO细胞中被稳定转染的受体的特征化(Comparativepharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterizationof stably transfected receptors in CHO cells)”，Naunyn SchmiedebergsArch.Pharmacol.357(1998)，第1-9页，其公开内容在这里被全部引入本文作为参考)。

现有技术中已知的“腺苷-受体-特异性”配体主要是以天然腺苷为基础的衍生物[S.-A.Poulsen and R.J.Quinn，“腺苷受体：未来药物的新机遇(Adenosine receptors：new opportunities for futuredrugs)”，Bioorganic and Medicinal Chemistry 6(1998)，第619-641页]。但是，现有技术中已知的这些腺苷配体中的大部分配体具有其作用不是真正的受体特异性作用、其活性低于天然腺苷或者其在口服给药后仅具有十分微弱的活性的缺点。因此，其主要仅被用于实验目的。

WO 02/06237公开了作为钙-依赖性钾通道开放剂的芳基-取代的二氰基吡啶以及其用于治疗泌尿生殖道病症的应用。此外，WO01/25210和WO 02/070485也描述了一些用于治疗病症的作为腺苷受体配体的被取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-芳基-6-氨基吡啶。WO03/053441具体公开了特别适用于治疗心血管疾病的作为腺苷A1受体选择性配体的被取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-苯基-6-氨基吡啶。WO 02/50071描述了用于治疗各种疾病的作为酪氨酸激酶抑制剂的氨基噻唑衍生物。

发明内容

因此，本发明的目的是提供作为腺苷A1和A2b受体的双重选择性激动剂并且因此适用于治疗和/或预防特别是高血压和其它心血管疾病的新的化合物。

本发明提供了式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，

其中

R¹表示氢或表示可以被羟基、氨基、单-或二-(C₁-C₄)-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N′-甲基哌嗪子基取代的(C₁-C₆)-烷基，

R²表示被选自羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、氨基、单-和二-(C₁-C₄)-烷基氨基的相同或不同取代基单-或二取代的(C₂-C₆)-烷基，

R³表示选自卤素、氰基、硝基、(C₁-C₆)-烷基、羟基、(C₁-C₆)-烷氧基、氨基、单-和二-(C₁-C₆)-烷基氨基、羧基和(C₁-C₆)-烷氧基羰基的取代基，

其中烷基以及烷氧基对于其部分在各种情况中可以被氟取代最高至5次，

和

n表示数字0、1、2、3、4或5，

其中，如果取代基R³出现多次，则其含义可以相同或不同。

本发明的化合物是式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物、式(I)所包括和下式所提及的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物、和式(I)所包括和在下面作为实例性实施方案被提及的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，其中所说的式(I)所包括的和在下面提及的化合物最初不是盐、溶剂化物以及盐的溶剂化物。

根据其结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体以及其各自的混合物。可以用已知的方式从该类对映异构体和/或非对映异构体混合物中分离出立体异构纯的组分。

在本发明的化合物可以以互变异构形式存在的情况中，本发明包括所有互变异构形式。

对本发明的目的而言，优选的盐是本发明化合物生理学可接受的盐。还包括其本身不适用于药学应用，但是例如可用于本发明化合物的分离或纯化的盐。

本发明化合物生理学可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸盐、萘二磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

本发明化合物生理学可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)以及得自氨或具有1至16个碳原子的有机胺，如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。

对于本发明的目的而言，溶剂化物指的是通过与溶剂分子配位形成固态或液态复合体的本发明化合物的这些形式。水合物是其中与水发生配位的特定溶剂化物形式。对于本发明的目的而言，优选的溶剂化物是水合物。

此外，本发明还包括本发明化合物的前体药物。术语“前体药物”包括可以本身是生物活性或无生物活性，但是在其在体内停留时可以转化(例如代谢或水解)成本发明化合物的化合物。

对于本发明的目的而言，除非特别说明，否则所说的取代基具有下面的含义：

对于本发明的目的而言，(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烷基、(C₁-C₄)-烷基和(C₂-C₄)-烷基分别是具有1至6、2至6、1至4或2至4个碳原子的直链或直链烷基。优选具有1至4或2至4个碳原子的直链或支链烷基。例如可提及的基团优选地如下：甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、1-乙基丙基、正-戊基和正-己基。

对于本发明的目的而言，(C₁-C₆)-烷氧基和(C₁-C₄)-烷氧基分别表示具有1至6或1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如可提及的基团优选地如下：甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和叔-丁氧基。

对于本发明的目的而言，(C₁-C₆)-烷氧基羰基和(C₁-C₄)-烷氧基羰基分别表示通过羰基连接的具有1至6或1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。优选在烷氧基中具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基羰基。例如可提及的基团优选地如下：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔-丁氧基羰基。

对于本发明的目的而言，单-(C₁-C₆)-烷基氨基和单-(C₁-C₄)-烷基氨基表示分别具有有1至6或1至4个碳原子的直链或支链烷基取代基的氨基。优选具有1至4个碳原子的直链或支链单烷基氨基。例如可提及的基团优选地如下：甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、异丙基氨基和叔-丁基氨基。

对于本发明的目的而言，二-(C₁-C₆)-烷基氨基和二-(C₁-C₄)-烷基氨基分别表示具有两个相同或不同的在各情况中具有1至6或1至4个碳原子直链或支链的烷基取代基的氨基。在各情况中优选具有1至4个碳原子的直链或支链二烷基氨基。例如可提及的基团优选地如下：N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-n-丙基氨基、N-异丙基-N-n-丙基氨基、N-叔-丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正-己基-N-甲基氨基。

对于本发明的目的而言，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。

除非特别说明，否则当本发明化合物中的基团被取代时，所说的基团可以被单-或多取代。对于本发明的目的而言，在出现多次时，所有基团的含义都是彼此独立的。优选被一、二或三个相同或不同的取代基取代。十分特别优选被一个或两个相同或不同的取代基取代。

对于本发明的目的而言，优选其中

R¹表示氢或表示可以被羟基、氨基或二甲基氨基取代的(C₁-C₄)-烷基，

R²表示被选自羟基、甲氧基和氨基的相同或不同取代基单-或二取代的(C₂-C₄)-烷基，

R³表示选自卤素、氰基、硝基、(C₁-C₄)-烷基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、氨基、单-和二-(C₁-C₄)-烷基氨基、羧基和(C₁-C₄)-烷氧基羰基的取代基，

其中烷基以及烷氧基对于其部分在各种情况中可被氟取代最高至三次，

和

n表示数字0、1或2，

其中，如果取代基R³出现两次，则其含义可以相同或不同，的式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物。

对于本发明的目的而言，特别优选其中

R¹表示氢，

R²表示在各种情况中被选自羟基、甲氧基和氨基的相同或不同取代基单-或二取代的乙基、正-丙基或异丙基，

R³表示选自氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、单-和二甲基氨基、羧基、甲氧基羰基和乙氧基羰基的取代基，

和

n表示数字0、1或2，

本发明还提供了一种制备本发明式(I)化合物的方法，

其特征在于，将其中R¹和R²各自具有上面所给出的含义的式(II)的化合物

在惰性溶剂中在存在碱的情况下与式(III)的化合物进行反应，

其中R³和n各自具有上面所给出的含义，和

X表示一种适宜的离去基团，优选地表示卤素，特别是氯、溴或碘、或表示甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯，

并且任选，用适宜的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将式(I)的化合物转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。

可以用下面的结构式流程图来对上述方法进行举例说明：

反应路线1

适用于本发明方法的溶剂是在该反应条件下为惰性的所有有机溶剂。这些溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇和异丙醇、酮类，如丙酮和甲基乙基酮、开链式和环状醚类，如乙醚、四氢呋喃和二烷、酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯、烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷、氯化烃类，如二氯甲烷或氯苯，或其它溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶或二甲基亚砜。水也是适宜用作溶剂的。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。

适宜的碱是常规的无机碱或有机碱。其优选地包括碱金属氢氧化物，如，例如，氢氧化钠或氢氧化钾、碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或碳酸氢钾、碱金属醇化物，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钾、或氨化物类，如氨化钠，二(三甲基甲硅烷基)氨化锂或二异丙基氨化锂，或有机金属化合物，如丁基锂或苯基锂、或有机胺类，如三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。优选碱金属碳酸盐和碱金属碳酸氢盐。

在这里，以1mol式(II)的化合物为基础，所用碱的数量可以为1至10mol，优选地为1至5mol，特别是1至4mol。

该反应通常是在-78℃至+140℃，优选-20℃至+60℃，特别是0℃至+40℃的温度下进行的。该反应可以在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。该反应通常是在大气压下进行的。

其中R¹表示氢的式(II)的化合物本身是本领域技术人员已知的或者可以用得自文献的常规方法来进行制备。特别是可以参考下面的公开物，其各自的内容在这里被引入作为参考：

a)Dyachenko et al.，Russian Journal of Chemistry 33(7)，1014-1017(1997)und 34(4)，557-563(1998)；

b)Dyachenko et al.，Chemistry of Heterocyclic Compounds 34(2)，188-194(1998)；

c)Qintela et al.，European Journal of Medicinal Chemistry 33，887-897(1998)；

d)Kandeel et al.，Zeitschrift für Naturforschung 42b.107-111(1987).

其中R¹表示氢的式(II)的化合物还可以用式(IV)的化合物开始，通过将其与碱金属硫化物进行反应来进行制备，

其中R²的定义如上所述，

可以用下面的结构式反应路线来对这种制备方法进行举例性说明：

反应路线2

以1mol式(IV)的化合物为基础，优选地用数量为1至10mol，优选1至5mol，特别是1至4mol的硫化钠作为碱金属硫化物。

适宜的溶剂是在该反应条件下为惰性的所有有机溶剂。这些溶剂优选地包括N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶和乙腈。还可以使用上述溶剂的混合物。特别优选N，N-二甲基甲酰胺。

该反应通常是在+20℃至+140℃，优选+20℃至+120℃，特别是+60℃至+100℃的温度范围中进行的。该反应可以在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。该反应一般是在大气压下进行的。

式(IV)的化合物可以与下面公开物中所述化合物相似地类进行制备：

a)Kambe et al.，Synthesis，531-533(1981)；

b)Elnagdi et al.，Z.Naturforsch. 47b，572-578(1991).

其中R¹不表示氢的式(II)的化合物可以通过首先用氯化铜(II)和亚硝酸异戊酯在适宜的溶剂中将式(IV)的化合物转化成式(V)的化合物，

其中R²的定义如上所述，

然后将这些物质与式(VI)的化合物进行反应，

R^1A-NH₂ (VI)，

其中

R^1A具有上面对于R¹所给出的含义，但是不表示氢，

得到式(VII)的化合物，

其中R^1A和R²各自的定义如上所述，

最后，用硫化钠将其转化成式(II)的化合物来进行制备。

上述方法可以用下面的结构式反应路线来进行举例说明：

反应路线3

工艺步骤(IV)→(V)通常是用基于每摩尔式(IV)的化合物使用2至12mol的氯化铜(II)和2至12mol的亚硝酸异戊酯的摩尔比来进行的。

适用于这种工艺步骤的溶剂是在该反应条件下为惰性的所有有机溶剂。这些溶剂包括开链式和环状醚类，如乙醚和四氢呋喃、酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯、烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷、氯化烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、或其它溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈或吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的溶剂是乙腈和二甲基甲酰胺。

该反应通常是在-78℃至+180℃，优选+20℃至+100℃，特别是+20℃至+60℃的温度范围内进行的。该反应可以在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。该反应一般是在大气压下进行的。

工艺步骤(V)+(VI)→(VII)通常是用基于每摩尔式(V)的化合物使用1至8mol式(VI)化合物的摩尔比来进行的。

适用于这种工艺步骤的溶剂是在该反应条件下为惰性的所有有机溶剂。这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇和异丙醇、酮类，如丙酮和甲基乙基酮、开链式和环状醚类，如乙醚和四氢呋喃、酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯、烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷、氯化烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、或其它溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶或二甲基亚砜。另一种适宜的溶剂是水。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。

该反应通常是在-78℃至+180℃，优选+20℃至+160℃，特别是+20℃至+40℃的温度范围内进行的。该反应可以在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。该反应一般是在大气压下进行的。

工艺步骤(VII)→(II)通常是用基于每摩尔式(VII)的化合物使用1至8mol硫化钠的摩尔比来进行的。

适用于这种工艺步骤的溶剂是在该反应条件下为惰性的所有有机溶剂。这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇和异丙醇、酮类，如丙酮和甲基乙基酮、开链式和环状醚类，如乙醚和四氢呋喃、酯类，如乙酸乙酯或乙酸丁酯、烃类，如苯、甲苯、二甲苯、己烷或环己烷、氯化烃类，如二氯甲烷、二氯乙烷或氯苯、或其它溶剂，如二甲基甲酰胺、乙腈、吡啶或二甲基亚砜。还可以使用上述溶剂的混合物。优选的溶剂是二甲基甲酰胺。

该反应通常是在-78℃至+180℃，优选+20℃至+160℃，特别是+40℃至+100℃的温度范围内进行的。该反应可以在大气压、升高或降低的压力(例如0.5至5巴)下进行。该反应一般是在大气压下进行的。

式(VI)的化合物可以通过商业途径获得、是本领域技术人员已知的或者可以用常规方法来进行制备。

式(III)的化合物可以由式(VIII)的化合物，通过将其与1，3-二卤代丙酮进行反应来进行制备，

其中R³和n的定义如上所述。

这种制备方法可以用下面的结构式反应路线来进行举例说明：

反应路线4

在这里，式(III-A)的化合物可以与文献中所述方法相似地来进行制备和分离[I.Simiti等人，Chem.Ber. 95，2672-2679(1962)]，或者其可以在原位被产生并直接与式(II)的化合物进一步进行反应。优选地由1，3-二氯丙酮和式(VIII)的化合物在二甲基甲酰胺或乙醇中在原位产生。该制备通常是在0℃至+140℃，优选+20℃至+120℃，特别是+80℃至+100℃的温度范围内进行的。

式(VIII)的化合物可以通过商业途径获得、是本领域技术人员已知的或者可以用常规方法来进行制备。

令人吃惊地是，本发明的化合物不可预见地具有有用的药理学活性谱并且因此特别适用于预防和/或治疗病症。

可以用其作为腺苷A1和A2b受体的选择性配体的作用来解释本发明化合物的药学活性。在这里，其作为双重A1/A2b激动剂。

在本发明的上下文中，“腺苷A1和A2b受体的选择性配体”是在一方面观察到其对A1和A2b腺苷受体亚型具有明确的活性并且在另一方面观察到其对A2a和A3腺苷受体亚型没有活性或者仅有很弱的活性(因子为10或更高)的腺苷受体配体，其中，对其作用的选择性进行试验的方法可参见在B-1节中所述的试验。

单独或者与一种或多种其它活性化合物联用的式(I)的化合物适用于预防和/或治疗各种疾病，即特别是例如高血压和心血管系统的其它疾病(心血管疾病)。适于进行组合的活性化合物特别是用于治疗高血压和/或冠心病的活性化合物，如β阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、ACE抑制剂、AT1拮抗剂和硝酸盐类。

在本发明的上下文中，心血管系统疾病或心血管疾病被理解为指的特别是例如除高血压之外的下面的疾病：冠状动脉再狭窄，如，例如，外周血管气囊扩张术后的再狭窄、心动过速、心律不齐、外周血管病症和心血管病症、稳定和不稳定的心绞痛、心房和心室纤维性颤动以及心机能不全。

此外，式(I)的化合物还特别适用于例如降低受梗死影响的心肌区域和用于预防继发性梗死。

此外，式(I)的化合物还特别适用于例如预防和/或治疗血栓栓塞性疾病和局部缺血，如心肌梗死、中风和暂时性局部缺血发作。

本发明式(I)化合物特别适用的另一些适应征领域是例如特别是用于预防和/或治疗泌尿生殖领域病症，如，例如，刺激性膀胱、勃起机能障碍和女性性机能障碍，并且其还适用于预防和/或治疗炎性病症，如，例如，哮喘和可能发炎的(inflammable)皮肤病、中枢神经系统的神经炎性(neuroinflammatory)疾病，如，例如，脑梗死后的情况、阿耳茨海默氏病，其还可用于神经变性疾病以及疼痛、癌症以及与癌症治疗有关的恶心和呕吐。

另一些适应征领域是例如特别是用于预防和/或治疗呼吸道疾病，如，例如，哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、支气管扩张(bronchiectases)、囊性纤维化病(粘稠物阻塞症)以及肺动脉高血压。

最后，式(I)的化合物还例如特别适用于预防和/或治疗糖尿病，特别是代谢综合征的和血脂障碍的糖尿病。

本发明还涉及式(I)的化合物在制备用于预防和/或治疗上述临床情形的药物方面的用途。

本发明还涉及一种用式(I)的化合物来预防和/或治疗上述临床情形的方法。

本发明的主题还包括包含至少一种本发明化合物的药物，该药物通常还一起包含一种或多种惰性无毒的适宜药用的助剂，本发明还涉及所述药物用于上述目的的应用。

本发明的化合物可以全身起效和/或局部起效。为此，其可以以适宜的方式来进行给药，例如可以通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、皮肤、经皮、结膜或耳途径来进行给药，或者可以以植入物或移植片固定模(stent)的形式被给药。

对于这些给药途径而言，可以将本发明的化合物以适宜的给药形式进行给药。

适用于口服给药的形式是可以如现有技术中所述的那样起作用并且可以迅速和/或以改变的施用形式传递本发明化合物的给药形式，其包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(未包衣的片剂或包衣片，例如具有肠衣或者溶解被延迟或不溶并且可控制本发明化合物释放的包衣的片剂)、在口腔中迅速分解的片剂、或薄膜/糯米纸囊剂(wafers)、薄膜/冷冻干燥物、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片、颗粒、小丸、粉末、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。

可以采用避免了吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或者包含吸收步骤(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的胃肠外给药。适用于胃肠外给药的给药形式特别是用于以溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物或无菌粉末的形式进行注射和输入的制剂。

适用于其它给药途径的实例有用于吸入的药物形式(特别是粉末吸入器、雾化器)、滴鼻剂/溶液/喷雾；被向舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜/糯米纸囊剂或胶囊、栓剂、用于眼睛或耳朵的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳霜、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳状物、糊剂、泡沫、扑粉(dusting powders)、植入物或移植片固定模。

优选口服或胃肠外给药，特别优选口服给药。

本发明的化合物可以被转化成所述的给药形式。可以以本身已知的方式通过将其与惰性无毒的适宜药用的助剂进行混合来进行转化。这些助剂特别是包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧化脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧剂，如，例如，抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如，例如，氧化铁类)和矫味剂-和/或掩味剂。

一般而言，表明对于胃肠外给药而言，约0.001至1mg/kg，优选约0.01至0.5mg/kg体重的数量可有利地获得有效结果。口服给药的剂量为约0.01至100mg/kg，优选地为约0.01至20mg/kg，并且十分特别优选地为0.1至10mg/kg体重。

然而，在任选需要的情况中，可能需要偏离所述的数量，其取决于体重、给药途径、个体对所述活性化合物的响应、给药方式以及进行给药时所采用的时间或时间间隔。因此，在一些情况中，用低于所述最小数量的数量可能就足够了，而在另一些情况中，可能必需超出所述数量的上限。在给予更高数量的情况中，建议在一天内将这些数量分成多个独立剂量。

用下面的工作实施例来对本发明进行说明。本发明并不仅限于这些实施例。

除非另有说明，否则在下面试验和实施例中的百分比数据都是重量百分比；份数是重量份。液/液溶液的溶剂比例、稀释比例和浓度数据在各种情况中都是以体积为基础的。

具体实施方式

A.实施例

所用的缩写：

Bsp. 实施例

DC 薄层色谱

DCI 直接化学电离(在MS中)

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

d.Th 理论值的(在收率中)

EE 乙酸乙酯

EI 电子撞击电离(在MS中)

ESI 电喷射电离(在MS中)

Fp. 熔点

ges. 饱和的

h 小时(们)

HPLC 高压高效液相色谱

konz. 浓的

LC-MS 液相色谱-偶联质谱

LDA 二异丙基氨化锂

Lit. 文献(参考)

Lsg. 溶液

min 分钟(们)

MS 质谱

NMR 核磁共振光谱

RP-HPLC 反相HPLC

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

THF 四氢呋喃

verd. 稀的

wβr. 水性

HPLC-和LC-MS方法：

方法1(HPLC)：

仪器：Hewlett Packard Series 1050；柱：Symmetry TM C18 3.9×150mm；流速：1.5ml/min；流动相A：水，流动相B：乙腈；梯度：→0.6min 10％ B→3.8min 100％ B→5.0min 100％ B→5.5min 10％B；停止时间：6.0min；注射体积：10μl；二极管阵列检测器信号：214和254nm。

方法2(LC-MS)：

仪器：Micromass Quattro LCZ，具有HPLC Agilent Series 1100；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱温箱：50℃；UV检测：208-400nm。

方法3(LC-MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：水Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％ A→ 2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min 5％ A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱温箱：50℃；UV检测：210nm。

方法4(LC-MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100 Series；UVDAD；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1l水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％ A→2.5min 30％ A→3.0min 5％ A→4.5min 5％ A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；柱温箱：50℃；UV检测：210nm。

方法5(LC-MS)：

MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：水Alliance 2795；柱：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100mm×4.6mm；流动相A：水+500μl50％浓度甲酸/l，流动相B：乙腈+500μl50％浓度甲酸/l；梯度：0.0min 10％ B→7.0min 95％ B→9.0min 95％ B；柱温箱：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min2.0ml/min；UV检测：210nm。

方法6(HPLC)：

仪器：使用具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO₄/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％ B→9min 90％ B；流速：0.75ml/min；柱温箱：30℃；UV检测：210nm。

方法7(HPLC)：

仪器：使用具有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil RP-18，60mm×2mm，3.5μm；流动相A：5ml HClO₄/l水，流动相B：乙腈；梯度：0min 2％ B→0.5min 2％ B→4.5min 90％ B→6.5min 90％ B；流速：0.75ml/min；柱温箱：30℃；UV检测：210nm。

起始材料和中间体：

实施例1A

4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲醛

将39.3g(150mmol)三苯基膦加入到13.2g(100mmol)1，2-O-亚异丙基甘油在250ml无水THF中的溶液中，将该混合物在RT下搅拌30min。将该混合物冷却至约0℃并向其中加入12.2g(100mmol)4-羟基苯甲醛和31.9g(150mmol)偶氮基二甲酸二异丙酯(DIAD)。将该黄色的反应溶液在RT下搅拌16h。然后，将该混合物用旋转蒸发器浓缩，并将残余物加入到150ml饱和的碳酸氢钠溶液中。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取(三次，每次150ml)并将所合并的有机相用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60色谱进行纯化(流动相梯度为环己烷→环己烷/乙酸乙酯2∶1)。

收率：5.03g(理论值的21％)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.86min；MS(ESIpos)：m/z＝237[M+H]⁺.

实施例2A

{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]亚苄基}丙二腈

将0.13g(1.98mmol)丙二腈、0.45g(1.90mmol)得自实施例1A的化合物和5.7μl(0.06mmol)哌啶溶解于乙醇中，并将该混合物在回流下加热3.5h。将该反应溶液浓缩并将残余物用硅胶60色谱进行纯化(流动相梯度为环己烷→环己烷/乙酸乙酯2∶1)。

收率：0.43g(理论值的79％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝7.91(d，2H)，7.65(s，1H)，7.03(d，2H)，4.51(m，1H)4.19(dd，1H)，4.14(dd，1H)，4.06(dd，1H)，3.91(dd，1H)，1.46(s，3H)，1.41(s，3H).

MS(DCI，NH₃)：m/z＝302[M+NH₄]⁺.

实施例3A

2-氨基-4-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}-6-巯基吡啶-3，5-二腈

将0.43g(1.51mmol)得自实施例2A的化合物、0.38g(3.78mmol)氰基硫代乙酰胺和0.38g(3.78mmol)4-甲基吗啉溶解于15ml乙醇中并将该混合物在回流下搅拌6h。在冷却后，将该反应溶液用旋转蒸发器浓缩，并将残余物用硅胶60色谱进行处理。在除去副产物(流动相梯度为环己烷→环己烷/乙酸乙酯1∶1)后，对产物级分进行洗脱(流动相梯度为乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇20∶1)。然后用制备HPLC对其进行精细纯化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15μm；流动相梯度：乙腈/水10∶90→95∶5)。

收率：88mg(理论值的15％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝12.96(br.s，1H)，7.90(br.s，2H)，7.46(d，2H)，7.12(d，2H)，4.44(m，1H)，4.18-4.02(m，3H)，3.79(m，1H)，1.37(s，3H)，1.32(s，3H).

LC-MS(方法3)：R_t＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]⁺.

实施例4A

4-[(4-{[(6-氨基-3，5-二氰基-4-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}吡啶-2-基)硫基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)氨基]苯甲酸

177mg(0.90mmol)4-羧基苯硫基脲和111mg(0.87mmol)1，3-二氯丙酮溶解于3ml DMF中，并将该反应溶液在100℃下搅拌60min。在冷却后，向其中加入230mg(0.60mmol)得自实施例3A的化合物和151mg(1.80mmol)碳酸氢钠，将该混合物在RT下再搅拌16h。将该反应混合物直接用制备HPLC进行色谱纯化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15μm；流动相梯度：乙腈/水10∶90→95∶5)。

收率：134mg(理论值的36％)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ＝12.5(m，1H)，10.6(s，1H)，8.07(br.s，2H)，7.86(d，2H)，7.67(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，7.07(s，1H)，4.50(s，2H)，4.44(m，1H)，4.16-4.03(m，3H)，3.78(dd，1H)，1.37(s，3H)；1.31(s，3H).

LC-MS(方法4)：R_t＝2.51min；MS(ESIpos)：m/z＝615[M+H]⁺.

实施例5A

2-氨基-4-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]吡啶-3，5-二腈

将102mg(0.6mmol)4-氟苯硫基脲和73.6mg(0.58mmol)1，3-二氯丙酮溶解于2.5ml乙醇中并将该混合物在回流下搅拌60min。将该混合物冷却并用旋转蒸发器对其进行浓缩。将残余物吸收于1.5mlDMF中，向其中加入153mg(0.4mmol)得自实施例3A的化合物和101mg(1.2mmol)碳酸氢钠并将该反应溶液在RT下再搅拌16h。将该反应混合物直接用制备HPLC进行色谱纯化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15μm；流动相梯度：乙腈/水10∶90→95∶5)。

收率：62mg(理论值的26％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.24(s，1H)，8.08(br.s，2H)，7.62(dd，2H)，7.47(d，2H)，7.13(m，4H)，6.97(s，1H)，4.49-4.39(m，3H)，4.10(m，3H)，3.78(dd，1H)，1.36(s，3H)，1.31(s，3H).

LC-MS(方法2)：R_t＝2.51min；MS(ESIpos)：m/z＝589[M+H]⁺.

表1中所列的实施例是由相应的起始化合物，与实施例5A相似地来进行制备的：

表1

实施例11A

(S)-4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯甲醛

将1.79g(14.6mmol)p-羟基苯甲醛溶解于无水DMF(10ml)中并向其中加入14.2g(102.5mmol)碳酸钾和3.3g(22.0mmol)(R)-(+)-4-氯甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环。将该混合物在150℃下加热24h。然后，将该混合物用旋转蒸发器浓缩，并将残余物在二氯甲烷和水之间进行分配。将所合并的有机相用二氯甲烷进行萃取(三次，每次20ml)，用饱和的氯化钠溶液进行洗涤并用硫酸镁对其进行干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯5∶1)。

收率：2.12g(理论值的61％)

LC-MS(方法2)：R_t＝1.97min；MS(ESIpos)：m/z＝237[M+H]⁺.

实施例12A

(S)-2-氨基-4-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}-6-巯基吡啶-3，5-二腈

将1.52g(6.43mmol)得自实施例11A的化合物、1.29g(12.9mmol)氰基硫代乙酰胺和1.3g(12.9mmol)4-甲基吗啉溶解于15ml乙醇中并将该混合物在回流下搅拌3h。然后，将该混合物在RT下搅拌18h。将该反应溶液用旋转蒸发器浓缩，并将残余物用硅胶60色谱进行处理(流动相：二氯甲烷/乙醇10∶1)。

收率：1.06g(理论值的43％)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝383[M+H]⁺.

实施例13A

(S)-2-氨基-4-{4-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯基}-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]吡啶-3，5-二腈

该合成是与实施例5A相似地用得自实施例12A的对映异构纯的起始材料进行的。

收率：理论值的47％

LC-MS(方法3)：R_t＝2.58min；MS(ESIpos)：m/z＝589[M+H]⁺.

表2中所列的实施例是由相应的起始化合物类似于实施例5A或13A或用相应的对映异构体进行制备的：

表2

实施例29A

2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-苯硫基-吡啶-3，5-二腈

将0.765g(11.6mmol)丙二腈、1.28g(11.6mmol)苯硫酚和2.48g(11.6mmol)2-[4-(2-羟基乙氧基)亚苄基]丙二腈[根据WO03/053441，实施例6/方法2，步骤1进行制备的]溶解于15ml乙醇中并向其中加入0.03ml三乙胺。将该混合物在回流下搅拌2h。在冷却后，将该反应混合物过滤并将残余物用乙醇进行洗涤并对其进行干燥。

收率：2.07g(理论值的46％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.76(br.s，2H)，7.60(m，2H)，7.51(m，5H)，7.12(d，2H)，4.93(t，1H)，4.09(t，2H)，3.75(m，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]⁺.

实施例30A

2-氯-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-苯硫基-吡啶-3，5-二腈

2.07g(5.33mmol)得自实施例29A的化合物溶解于11ml无水DMF中并向其中加入4.30g(32.0mmol)无水氯化铜(II)和2.71ml(32.0mmol)亚硝酸异戊酯。将该混合物在40℃下搅拌18h。然后，将该反应溶液用旋转蒸发器浓缩，并将残余物加入到1N盐酸中。将该混合物用二氯甲烷萃取三次并将所合并的有机相用1N盐酸和氯化钠溶液进行洗涤。在用硫酸镁干燥后，用旋转蒸发器除去溶剂。将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相：二氯甲烷/乙醇20∶1)。

收率：1.29g(理论值的59％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.60(m，7H)，7.20(d，2H)，4.12(t，2H)，3.76(t，2H).LC-MS(方法3)：R_t＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z.＝408[M+H]⁺.

实施例31A

2-(2-羟基乙氧基)氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-苯硫基-吡啶-3，5-二腈

将0.50g(1.23mmol)得自实施例30A的化合物溶解于1.5ml DMF中并向其中加入0.16ml(2.70mmol)2-羟基乙胺。将该混合物搅拌20min，然后向其中加入2ml甲醇和4ml水。将沉淀滤出，用甲醇洗涤并对其进行干燥。

收率：0.36g(理论值的68％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝7.94(br.s，1H)，7.55(m，7H)，7.13(d，2H)，4.93(t，1H)，4.49(t，1H)，4.09(t，2H)，3.75(m，2H)，3.09(m，2H)，3.00(m，2H).

LC-MS(方法4)：R_t＝2.33min；MS(ESIpos)：m/z＝433[M+H]⁺.

实施例32A

2-(2-羟基乙氧基)氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈

将0.30g(0.70mmol)得自实施例31A的化合物溶解于2ml DMF中并向其中加入0.19g(2.43mmol)硫化钠。将该混合物在80℃下搅拌2h，然后将其在RT下搅拌12h。然后，向其中加入1N盐酸(10ml)并将沉淀滤出。

收率：0.25g(理论值的72％)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝357[M+H]⁺.

实施例33A

2-氨基-6-(苄硫基)-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}吡啶-3，5-二腈

将6.31g(56.2mmol)叔-丁醇钾加入到8.39g(23.4mmol)2-氨基-6-(苄硫基)-4-(4-羟基苯基)吡啶-3，5-二腈[根据WO 01/25210，实施例A 383，由2-氨基-4-(4-羟基苯基)-6-巯基吡啶-3，5-二腈和苄基溴来进行制备的]在105.5ml乙醇中的溶液中。将该混合物在RT下搅拌1h，然后，向其中加入4.05g(28.1mmol)盐酸2-二甲基氨基乙基氯。然后，将该混合物在+78℃下搅拌3h。在冷却后，将该反应混合物过滤并将滤液用旋转蒸发器浓缩。将残余物直接用制备HPLC进行纯化(柱：Merck 210g RP 硅胶Gromsil 120 ODS-4 HR 10μm，50mm×200mm；流动相A＝水+0.1％甲酸，流动相B＝乙腈；梯度：0min 10％ B→5min 10％ B→6min 90％ B→22min 90％ B→22min 10％ B→28min 10％ B；流速：110ml/min；波长：220nm)。

收率：3.55g(理论值的35％)

LC-MS(方法3)：R_t＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]⁺.

实施例34A

2-氨基-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-6-巯基吡啶-3，5-二腈

将0.97g(12.41mmol)硫化钠加入到3.56g(8.28mmol)得自实施例33A的化合物在13ml无水DMF中的溶液中。将该反应混合物在+80℃下搅拌2h。在将其冷却至RT后，向该反应混合物中加入2ml浓度为37％的盐酸，其温度升至65℃。在加入2.6ml水后，将该反应混合物冷却使其回复至RT。在再加入5ml水后，将该混合物用5ml乙酸乙酯进行洗涤并通过加入浓度为40％的氢氧化钠溶液来使其呈碱性。沉淀出黄色结晶，将其抽滤滤出，用10ml水和10ml乙醚进行洗涤，然后将其减压干燥。将滤液用旋转蒸发器浓缩并将其与少量水一起进行搅拌。将所得的结晶抽滤滤出，分别用10ml水和乙醚对其进行洗涤并将其减压干燥。

收率：0.38g(理论值的13％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.77(br.s，1H)，7.39(d，2H)，7.09(d，2H)，6.92(br.s，2H)，4.30(t，2H)，3.21(br.s，2H)，2.64(s，6H).

LC-MS(方法3)：R_t＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝340[M+H]⁺.

实施例35A

4-甲基苯基磺酸[2-(4-甲酰基苯氧基)乙基]酯

在RT下，在搅拌的情况下，将12.6ml(90.3mmol)三乙胺和13.77g(72.2mmol)甲苯-4-磺酰氯在200ml二氯甲烷中的溶液相继滴加到10.0g(60.2mmol)4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛在300ml二氯甲烷中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌12h。在加入0.15g(1.2mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶后，将该混合物在RT下再搅拌4h。然后，向其中加入250ml碳酸氢钠饱和水溶液，将该混合物用二氯甲烷萃取三次，每次使用100ml二氯甲烷。将所合并的有机相用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相梯度为环己烷→乙酸乙酯)。

收率：12.34g(理论值的64％)

HPLC(方法6)：R_t＝4.57min；MS(ESIpos)：m/z＝321[M+H]⁺.

实施例36A

4-(2-叠氮基乙氧基)苯甲醛

将5.0g(15.61mmol)得自实施例35A的化合物和2.03g(31.22mmol)叠氮化钠在100ml无水DMF中的溶液在RT下搅拌12h。将该反应混合物用旋转蒸发器浓缩，并将残余物混悬于约20ml水中。在用乙醚萃取三次(每次使用30ml乙醚)后，将所合并的有机相用水洗涤两次(每次使用10ml水)和用10ml饱和氯化钠溶液洗涤一次。在用硫酸钠干燥后，用旋转蒸发器除去溶剂。

收率：3.02g(理论值的98％)

HPLC(方法7)：R_t＝4.14min；MS(DCI)：m/z＝209[M+NH₄]⁺.

实施例37A

[4-(2-叠氮基乙氧基)亚苄基]丙二腈

将47μl(0.47mmol)哌啶滴加到3.02g(15.79mmol)得自实施例36A的化合物和1.09g(16.42mmol)丙二腈在100ml乙醇中的溶液中并将该反应混合物在+78℃下搅拌3.5h。在此期间，该溶液的颜色变成橙色-红色。在将其冷却至RT后，将该溶液在不进行搅拌的情况下静置20h。形成一种无色的沉淀。用旋转蒸发器将该粗品混悬液浓缩至其最初体积的一半，通过在冰浴上进行冷却而使其完全结晶。将所得的沉淀抽滤滤出并再用乙醇洗涤两次(每次使用20ml乙醇)和用甲基叔丁基醚洗涤两次(每次使用20ml甲基叔-丁基醚)。

收率：2.38g(理论值的63％)

MS(DCI)：m/z＝257[M+NH₄]⁺.

实施例38A

2-氨基-4-[4-(2-叠氮基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈

将2.39g(9.98mmol)得自实施例37A的化合物和2.50g(24.92mmol)氰基硫代乙酰胺在100ml乙醇中的溶液在+78℃下搅拌6h。在将其冷却至RT并将其在不进行搅拌的情况下再静置12h后，将该反应混合物用旋转蒸发器浓缩。将残余物用约30ml乙醇重结晶。将所得的沉淀抽滤滤出并将其再用甲基叔丁基醚洗涤两次(每次使用10ml甲基叔-丁基醚)。

收率：2.04g(理论值的61％)

MS(DCI)：m/z＝355[M+NH₄]⁺.

实施例39A

2-氨基-4-[4-(2-叠氮基乙氧基)苯基]-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]吡啶-3，5-二腈

将74mg(0.44mmol)4-氟苯硫基脲和55mg(0.44mmol)1，3-二氯丙酮在5ml乙醇中的溶液在+85℃下搅拌60min。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将残余物吸收于5ml DMF中并向其中加入105mg(0.31mmol)得自实施例38A的化合物和78mg(0.93mmol)碳酸氢钠，然后，将该混合物在RT下搅拌20h。然后，将该混合物加入到15ml饱和碳酸氢钠溶液中。将该混合物用乙酸乙酯进行萃取(三次，每次15ml)并将所合并的有机相用硫酸镁进行干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相梯度为二氯甲烷/乙醇200∶1→20∶1)。

收率：79mg(理论值的47％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.22(s，1H)，8.27-7.86(br.s，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.50(d，2H)，7.17-7.08(m，4H)，6.96(s，1H)，4.46(s，2H)，4.31-4.22(m，2H)，3.74-3.67(m，2H).LC-MS(方法2)：R_t＝2.72min；MS(ESIpos)：m/z＝544[M+H]⁺.

实施例40A

4-(2-羟基丙氧基)苯甲醛

将18.30g(172.6mmol)碳酸钠加入到7.03g(57.5mmol)对-羟基苯甲醛和6.80g(71.9mmol)1-氯-2-丙醇(工业级，纯度为约70％，具有2-氯-1-丙醇的异构体混合物)在125ml无水DMF中的溶液中并将该混合物在+130℃下搅拌20h。在将其冷却至RT后，向混合物中加入100ml饱和碳酸氢钠溶液并将该混合物用乙酸乙酯进行萃取(三次，每次100ml)。将所合并的有机相用硫酸镁进行干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相梯度为环己烷/乙酸乙酯5∶1→2∶1)。

收率：4.60g(理论值的44％，比例为75∶25的异构体混合物)

LC-MS(方法4)：R_t＝1.63min；MS(ESIpos)：m/z＝181[M+H]⁺.

实施例41A

4-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)苯甲醛

将5.39g(35.7mmol)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯和3.30g(48.5mmol)咪唑相继加入到4.60g(25.5mmol)得自实施例40A的化合物在120ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中并将该混合物在RT下搅拌20h。然后，向反应混合物中加入100ml饱和碳酸氢钠溶液并将该反应混合物用乙醚进行萃取(三次，每次100ml)。将所合并的有机相用硫酸镁进行干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相梯度为环己烷/乙酸乙酯50∶1→10∶1)。

收率：4.00g(理论值的53％，比例为86∶14的异构体混合物)

LC-MS(方法2)：R_t＝3.29min；MS(ESIpos)：m/z＝295[M+H]⁺.

实施例42A

2-氨基-4-[4-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈

将1.77g(5.99mmol)得自实施例41A的化合物和1.26g(12.59mmol)氰基硫代乙酰胺在25ml乙醇中的溶液在+78℃下搅拌6h。然后，将该混合物冷却至RT并将其在该温度下再搅拌20h。将所得的沉淀抽滤滤出并用冷乙醚对其进行洗涤。通过用硅胶60进行色谱纯化而由该浓滤液溶液中又得到一些产物(流动相梯度为环己烷/乙酸乙酯1∶1→1∶4)。

收率：0.25g(理论值的9％，异构体混合物)

LC-MS(方法3)：R_t＝2.71min，2.77min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]⁺.

实施例43A

2-氨基-4-[4-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙氧基)苯基]-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]吡啶-3，5-二腈

将78.6mg(0.46mmol)4-氟苯硫基脲和56.0mg(0.44mmol)1，3-二氯丙酮在2ml无水DMF中的溶液在+80℃下搅拌3h。在将其冷却至RT后，向其中加入370mg(0.42mmol)得自实施例42A的化合物，然后，将该混合物在RT下搅拌20h。将该反应混合物直接用两种制备HPLC进行纯化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15μm；流动相梯度：乙腈/水10∶90→95∶5)。

收率：0.44g(理论值的14％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.21(s，1H)，8.18-7.93(br.s，2H)，7.60(dd，2H)，7.47(d，2H)，7.12(t，2H)，7.07(d，2H)，6.95(s，1H)，4.44(s，2H)，4.21-4.12(m，1H)，3.96(dd，1H)，3.87(dd，1H)，1.18(d，3H)，0.87(s，9H)，0.08(d，6H).

LC-MS(方法5)：R_t＝7.35min；MS(ESIpos)：m/z＝647[M+H]⁺.

工作实施例：

实施例1

2-氨基-6-[({2-[(3-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

将2ml冰醋酸和90mg(0.15mmol)得自实施例7A的化合物加入到1ml水中并将该混合物在RT下搅拌16h。将该混合物浓缩并将残余物用硅胶60进行色谱处理(流动相梯度为二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇10∶1)。

收率：30mg(理论值的36％)

m.p.：192-194℃

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.42(s，1H)，8.06(br.s，2H)，7.82(s，1H)，7.45(m，3H)，7.30(t，1H)，7.10(d，2H)，7.03(s，1H)，6.97(d，1H)，4.99(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.49(s，2H)，4.09(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.82(m，1H)，3.46(dd，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.17min；MS(ESIpos)：m/z＝565[M+H]⁺.

表3中所列的实施例是由相应的起始化合物与实施例1相似地来进行制备的：

表3

实施例8

2-氨基-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

将244mg(1.92mmol)1，3-二氯丙酮加入到327mg(1.92mmol)4-氟苯硫基脲在8ml乙醇中的溶液中并将该混合物在回流下搅拌1h。将该混合物浓缩，将残余物溶解于4ml DMF中并向其中加入429mg(1.37mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈(其制备见WO 03/053441，实施例6/方法1，步骤1)和346mg(4.1mmol)碳酸氢钠，将该混合物在RT下搅拌一夜。在加入水后，将沉淀轻轻到出并将残余物用二氯甲烷进行研磨。在用硅胶进行色谱处理(流动相二氯甲烷/甲醇50∶1)后，得到淡黄色固体形式的标题化合物。

收率：316mg(理论值的44％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.24min

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.23(s，1H)，8.1(br.s，2H)，7.62(dd，2H)，7.47(d，2H)，7.12(dd，4H)，6.96(s，1H)，4.92(t，1H)，4.45(s，2H)，4.07(t，2H)，3.74(q，2H).

LC-MS(方法2)：R_t＝2.39min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]⁺.

实施例9

2-氨基-6-[({2-[(4-氯苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

标题化合物是与实施例8相似地通过将179mg(0.96mmol)4-氯苯硫基脲与122mg(0.96mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与150mg(0.48mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行反应来获得的。

收率：60mg(理论值的12％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.44min

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆：δ＝10.37(s，1H)，8.1(br.s，2H)，7.63(d，2H)，7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，7.11(d，2H)，6.99(s，1H)，4.47(s，2H)，4.08(t，2H)，3.75(q，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.31min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]⁺.

实施例10

2-氨基-6-[({2-[(2，4-二氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

标题化合物是与实施例8相似地通过将169mg(0.90mmol)2，4-二氟苯硫基脲与114mg(0.90mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与200mg(0.64mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行反应来获得的。

收率：126mg(理论值的36％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.31min

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.97(s，1H)，8.34(dt，1H)，8.1(br.s，2H)，7.47(d，2H)，7.30(dq，1H)，7.10(d，2H)，7.04(br.t，1H)，6.99(s，1H)，4.91(t，1H)，4.45(s，2H)，4.06(t，2H)，3.74(q，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.21min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]⁺.

实施例11

2-氨基-6-[({2-[(3-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

标题化合物是与实施例8相似地通过将153mg(0.90mmol)3-氟苯硫基脲与114mg(0.90mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与200mg(0.64mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行反应来获得的。

收率：80mg(理论值的24％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.36min

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.46(s，1H)，8.1(br.s，2H)，7.66(dt，1H)，7.47(d，2H)，7.35-7.21(m，2H)，7.10(t，2H)，7.04(s，1H)，6.74(dt，1H)，4.92(br.s，1H)，4.48(s.2H)，4.07(t，2H)，3.74(t，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.20min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]⁺.

实施例12

2-氨基-6-[({2-[(2-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

标题化合物是与实施例8相似地通过将153mg(0.90mmol)2-氟苯硫基脲与114mg(0.90mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与200mg(0.64mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行反应来获得的。

收率：170mg(理论值的51％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.28min

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝9.99(s，1H)，8.36(t，1H)，8.1(br.s，2H)，7.46(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.16-7.08(m，3H)，7.02-6.96(m，2H)，4.90(t，1H)，4.46(s，2H)，4.07(t，2H)，3.74(t，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]⁺.

实施例13

4-({4-[({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)苯甲酸

标题化合物是与实施例8相似地通过将176mg(0.90mmol)4-[(氨基carbonothioyl)氨基]苯甲酸与114mg(0.90mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与200mg(0.64mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行反应来获得的。

收率：45mg(理论值的13％)

HPLC(方法1)：R_t＝3.81min

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝12.6(br.s，1H)，10.64(s，1H)，8.1(br.s，2H)，7.87(d，2H)，7.68(d，2H)，7.49(d，2H)，7.13-7.06(m，3H)，4.45(s，2H)，4.07(t，2H)，3.74(t，2H).

LC-MS(方法2)：R_t＝1.97min；MS(ESIpos)：m/z＝545[M+H]⁺.

在这种反应中，以副产物形式得到了4-({4-[({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)苯甲酸乙酯(见实施例14)。

实施例14

4-({4-[({6-氨基-3，5-二氰基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-2-基}硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)苯甲酸乙酯

如实施例13中所述，标题化合物是在176mg(0.90mmol)4-[(氨基carbonothioyl)氨基]苯甲酸与114mg(0.90mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应和随后与200mg(0.64mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行的反应中以副产物的形式获得的。

收率：59mg(理论值的16％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.32min

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.67(s，1H)，8.1(br.s，2H)，7.88(d，2H)，7.68(d，2H)，7.47(d，2H)，7.1 3-7.07(m，3H)，4.91(br.s，1H)，4.50(s，2H)，4.26(q，2H)，4.07(t，2H)，3.74(t，2H)，1.29(t，3H).

LC-MS(方法2)：R_t＝2.46min；MS(ESIpos)：m/z＝573[M+H]⁺.

实施例15

2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[({2-[(4-硝基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]吡啶-3，5-二腈

标题化合物是与实施例8相似地通过将177mg(0.90mmol)4-硝基苯硫基脲与114mg(0.90mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与200mg(0.64mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈进行反应来获得的。

收率：67mg(理论值的19％)

HPLC(方法1)：R_t＝4.23min

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝11.03(s，1H)，8.20(d，2H)，8.1(br.s，2H)，7.80(d，2H)，7.48(d，2H)，7.20(s，1H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.52(s，2H)，4.07(t，2H)，3.74(q，2H).

LC-MS(方法2)：R_t＝2.39min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]⁺.

实施例16

2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-{[(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)甲基]硫基}吡啶-3，5-二腈

将25.4mg(0.2mmol)1，3-二氯丙酮在0.5ml DMF中的溶液加入到44mg(0.2mmol)3-三氟甲硫基脲中。将该反应混合物在80℃下搅拌3h。在冷却后，向其中加入位于0.2ml DMF中的62.5mg(0.2mmol)2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈和67mg(0.8mmol)碳酸氢钠。将该反应混合物在RT下搅拌一夜，然后将其过滤并用制备HPLC对其进行纯化(柱：GROMSIL 120 ODS-HE-4，5μm，20×50mm；UV检测：220nm；注射体积700μl；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0min 10％ B→1.5min 10％ B→5.5min 90％ B→7min 90％ B→7.1min 10％ B→8min 10％ B；流速：25ml/min)。将包含产物的级分减压浓缩。

收率：71.6mg(理论值的63％)

LC-MS(方法2)：R_t＝2.56min；MS(ESIpos)：m/z＝569[M+H]⁺.

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.6(s，1H)，8.1(s，1H)，8.1(br.s，2H)，7.8(d，1H)，7.5(m，3H)，7.25(d，1H)，7.1(m，3H)，4.9(t，1H)，4.5(s，2H)，4.1(t，2H)，3.75(q，2H).

表4中所列的实施例17至28是与实施例16相似地分别由2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈(实施例17至25)或由2-氨基-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈(其制备见WO 03/053441，实施例1/步骤2)(实施例26至28)来进行制备的：

表4

表5中所列的实施例是由相应的起始化合物，与实施例1相似地来进行制备的：

表5

表6中所列的实施例是与实施例16相似地由2-氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈来进行制备的：

表6

实施例68

2-(2-羟基乙氧基)氨基-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

标题化合物是与实施例8相似地通过将120mg(0.70mmol)4-氟苯硫基脲与89mg(0.70mmol)1，3-二氯丙酮在乙醇中进行反应，然后与245mg(0.50mmol)2-(2-羟基乙氧基)氨基-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-巯基吡啶-3，5-二腈(实施例32A)进行反应来获得的。

收率：30mg(理论值的11％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.24(s，1H)，8.03(t，1H)，7.61(dd，2H)，7.46(d，2H)，7.12(m，4H)，6.81(s，1H)，4.91(t，1H)，4.80(t，1H)，4.50(s，2H)，4.07(t，2H)，3.74(dt，2H)，3.62(t，2H)，3.56(m，2H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝563[M+H]⁺.

实施例69

2-氨基-6-[({2-[(4-氰基苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-{4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}吡啶-3，5-二腈

将26.6mg(0.15mmol)N-(4-氰基苯基)硫基脲和19mg(0.15mmol)1，3-二氯丙酮在0.4ml DMF中的溶液在+80℃下搅拌3h。在将其冷却至RT后，向其中加入50.9mg(0.15mmol)得自实施例34A的化合物在0.2ml DMF中的溶液和50mg(0.6mmol)碳酸氢钠。然后，将该混合物在RT下搅拌12h。将该反应混合物过滤并直接用制备HPLC进行纯化(柱：Macherey Nagel VP50/21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus，5μm，21mm×50mm；波长：220nm；流速：25ml/min；流动相A＝水+0.1％甲酸，流动相B＝乙腈；梯度：0min 10％B→2min 10％ B→6min 90％ B→7min 90％ B→7.1min 10％ B→8min 10％B)。将包含产物的级分合并并将其用旋转蒸发器进行浓缩。

收率：50mg(理论值的57％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.80(s，1H)，8.17(s，1H)，8.20-7.96(br.s，2H)，7.82-7.70(m，4H)，7.47(d，2H)，7.13(d，2H)，7.10(s，1H)，4.50(s，2H)，4.16(t，2H)，2.73(t，2H)，2.30(s，6H).

LC-MS(方法4)：R_t＝1.87min；MS(ESIpos)：m/z＝553[M+H]⁺.

实施例70

2-氨基-4-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]吡啶-3，5-二腈盐酸盐

将1000mg(1.84mmol)得自实施例39A的化合物溶解于100ml二烷中，向其中加入150mg(1.41mmol)钯-披-活性碳并将该混合物用氢气在3巴下进行氢化。在3h后，向其中加入4ml 2M盐酸并将该混合物用氢气在3巴下再氢化20h。然后，将该混合物用Seitz-Klrschichten滤器进行抽滤过滤，然后将产物用50ml二烷进行洗涤，然后向滤液中加入50ml甲苯。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将残余物吸收于50ml水和50ml乙酸乙酯的混合物中。通过小心加入稀碳酸氢钠水溶液，将其pH值调至约9。对所形成的相进行分离。将有机相用硫酸镁进行干燥，然后用旋转蒸发器除去溶剂并将残余物用制备HPLC进行纯化(柱：YMC GEL ODS-AQ S-5/15μm；流动相梯度：乙腈/水10∶90→95∶5，加有0.5％浓盐酸)。将包含产物的级分合并并用旋转蒸发器对其进行浓缩。

收率：57mg(理论值的6％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.27(s，1H)，8.08-7.97(br.s，2H)，7.67-7.59(m，2H)，7.51(d，2H)，7.20-7.09(m，4H)， 6.98(s，1H)，4.47(s，2H)，4.25(t，2H)，3.31-3.21(m，2H).LC-MS(方法2)：R_t＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]⁺.

实施例71

2-氨基-6-[({2-[(4-氟苯基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}甲基)硫基]-4-[4-(2-羟基丙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈

将3ml 1M盐酸加入到43mg(0.06mmol)得自实施例43A的化合物在6ml甲醇中的溶液中并将该混合物在RT下搅拌20h。然后，向反应混合物中加入10ml饱和碳酸氢钠溶液并将该反应混合物用乙酸乙酯进行萃取(三次，每次10ml)。将所合并的有机相用硫酸镁进行干燥。在旋转蒸发器上除去溶剂后，将该粗品用硅胶60进行色谱纯化(流动相梯度为二氯甲烷/乙醇100∶1→20∶1)。

收率：0.34g(理论值的96％)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：δ＝10.22(s，1H)，8.22-7.91(br.s，2H)，7.61(dd，2H)，7.47(d，2H)，7.18-7.06(m，4H)，6.97(s，1H)，4.91(d，1H)，4.46(s，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.94-3.83(m，2H)，1.17(d，3H).

LC-MS(方法3)：R_t＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝533[M+H]⁺.

B.药理学和生理学活性评估

可以用下面的试验来证明本发明化合物的药理学和生理学活性：

B-1.通过基因表达对腺苷激动进行的间接测定

将CHO(中国苍鼠卵巢)永久细胞系的细胞用A1、A2a和A2b腺苷受体亚型的cDNA稳定转染。腺苷A1受体经由G_i蛋白与腺苷酸环化酶偶合，而腺苷A2a和A2b受体经由G_s蛋白进行偶合。与此相应，其分别抑制或刺激了细胞中cAMP的形成。在此之后，用cAMP-依赖性启动子调控荧光素酶的表达。以高灵敏度和再现性、低变异性和在自动系统上进行实施的良好适当性为目的，可以通过改变一些试验参数，如细胞密度、生长期以及试验培养的持续时间、福斯高林浓度和培养基组成来对该荧光素酶试验进行优化。用下面的试验方案来对这些细胞的药理学特性进行描述和进行自动机械辅助的物质筛选：

使储备培养物在37℃和5％CO₂下在包含10％FCS(胎牛血清)的DMEM/F12培养基中进行生长并且使其在各情况中在2-3天后以1∶10的比例进行分裂。将试验培养物以每孔2000个细胞的数量接种到384-孔板中并使其在37℃下生长约48小时。然后，将其培养基代之以氯化钠生理溶液(130mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM氯化钙，20mM HEPES，1mM氯化镁六水合物，5mM碳酸氢钠，pH 7.4)。将进行试验的物质溶解于溶解于DMSO中，将其用移液管以1.1×10^-11M至3×10^-6M(终浓度)的稀释系列形式移加到该试验培养物上(试验混合物中DMSO的最大终浓度：0.5％)。10分钟后，向A1细胞中加入福斯高林并随后将所有的培养物在37℃下培养4小时。其后，向该试验培养物中加入35μl由50％溶解试剂(30mM磷酸氢二钠，10％甘油，3％TritonX100，25mM TrisHCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)，pH 7.8)和50％荧光素酶底物溶液(2.5mM ATP，0.5mM荧光素，0.1mM辅酶A，10mM两性离子缓冲剂(Tricin)，1.35mM硫酸镁，15mM DTT，pH 7.8)组成的溶液，将其振摇约1分钟，然后用摄影系统对其荧光素酶活性进行测量。测定其EC₅₀值，即在A1细胞的情况中为50％荧光素酶应答被抑制时的浓度以及在A2b和A2a细胞的情况中分别为相应物质获得最大刺激的50％时的浓度。在这些实验中用与所有的腺苷受体亚型以高亲合力结合并具有激动活性的腺苷类似物化合物NECA(5-N-乙基甲酰氨基(carboxamido)腺苷)作为参照化合物[Klotz，K.N.，Hessling，J.，Hegler，J.，Owman，C.，Kull，B.，Fredholm，B.B.，Lohse，M.J.，“人腺苷受体亚型的药理学比较—在CHO细胞中被稳定转染的受体的特性描述(Comparative pharmacology of human adenosinereceptor subtypes-characterization of stably transfected receptors inCHO cells)”，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.，357，1-9(1998))。

下面的表1中列出了各代表性工作实施例对腺苷A1、A2a和A2b受体亚型的受体刺激的EC₅₀值：

表1

实施例序号	EC₅₀A1[nM](1μM福斯高林)	EC₅₀A2a[nM]	EC₅₀A2b[nM]
实施例序号	EC₅₀A1[nM](1μM福斯高林)	EC₅₀A2a[nM]	EC₅₀A2b[nM]	2	9.9	747	6.1
8	1	300	1	2	9.9	747	6.1
8	1	300	1	10	2	＞200	1
13	0.2	236	0.1	10	2	＞200	1
13	0.2	236	0.1	21	0.7	103	0.5
26	23	＞3000	74	21	0.7	103	0.5
26	23	＞3000	74	35	0.4	142	0.3
39	0.3	1200	1.4	35	0.4	142	0.3
39	0.3	1200	1.4	44	0.6	140	0.3
48	0.4	140	0.1	44	0.6	140	0.3
48	0.4	140	0.1	70	2.3	＞3000	28

B-2.对分离的血管进行的研究

将被麻醉了的大鼠的尾动脉切下并将其安放在用于对分离的血管进行测量的常规装置中。用热浴对这些血管进行灌注并用苯福林使其收缩。用收缩计量器测量其收缩程度。将试验物质加入到之前处于收缩状态的血管中并测量血管收缩的降低。收缩的降低相当于血管的扩张。就其松弛性而言，其下血管收缩降低50％的浓度以试验物质EC₅₀值的形式被给出。

B-3.对Langendorff心脏进行的研究

在打开被麻醉大鼠的胸腔后迅速取下其心脏并将其放入到常规Langendorff装置中。对其冠状动脉进行体积恒定的(10ml/min)灌注，并通过适宜的压力传感器记录由其获得的灌注压上升。这种排列中的灌注压下降相当于冠状动脉的松弛。同时，通过引入到左心室中的气囊和另一个压力传感器来测量各收缩期间心脏形成的压力。通过用每单位时间的收缩数进行计算来得到分离心脏跳动时的速率。

B-4.对清醒大鼠血压和心率进行的测量

将各种剂量的试验物质口服给药于清醒的携带者能持久地测量血压和心率的内部发送器(血液动力学参数的遥测)的SHR大鼠(自发性高血压大鼠)。然后，在24小时内记录血压、心率以及其变化。

B-5.对清醒的弥猴和绒猴的血压和心率进行的测量

将清醒的弥猴固定在一根管子中。为了输入试验物质和测量血压，将一些导管放置到动物腿部的静脉中。通过一根导管将试验物质以各种浓度静脉内输入15-30分钟。每隔1-5分钟用通过商业途径获得的测量早产儿血压的装置对其血压和心率变化进行监测，一共监测60分钟。为此，将测量套固定在动物的腿上。

将各种浓度的试验物质口服给药于清醒的携带能永久测量血压和心率的内部发送器(血压动力学参数的遥测)的绒猴。然后在6-24小时内记录血压、心率以及其变化。

C.药物组合物的加工实施例

可以用下面的方法将本发明的化合物转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100mg本发明的化合物、50mg乳糖(单水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(得自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。

片重212mg，直径8mm，曲径12mm。

制备：

将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用浓度为5％(m/m)的PVP水溶液进行制粒。将这些颗粒干燥并将其与硬脂酸镁混合5分钟。将这种混合物在常规压片机中进行压缩(片剂形式见上)。该压缩的指导压缩力为15kN。

可以被口服给药的混悬液：

组成：

1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mgRhodigel^(得自FMC的黄原胶，Pennsylvania，USA)和99g水。

10ml口服混悬液相当于100mg本发明化合物的单剂量。

制备：

将Rhodigel混悬于乙醇中并将本发明的化合物加入到该混悬液中。在搅拌的同时向其中加入水。将该混合物搅拌约6小时直至Rhodigel溶胀结束。

可以被口服给药的溶液：

组成：

500mg本发明的化合物，2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于100mg本发明化合物的单剂量。

制备：

在搅拌的情况下，将本发明的化合物混悬于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。一直搅拌至本发明的化合物完全溶解。

i.v.溶液：

将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理可耐受的溶剂(例如等渗的生理盐水，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中。将该溶液过滤灭菌并用其对无菌无热源的注射容器进行填充。

Claims

1.式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，

其中

R¹表示氢或表示可被羟基、氨基、单-或二-(C₁-C₄)-烷基氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N′-甲基哌嗪子基取代的(C₁-C₆)-烷基，

其中烷基和烷氧基对于其部分各自可被氟取代最高至5次，

和

n表示数字0、1、2、3、4或5，

其中，如果取代基R³出现多次，则其含义可以相同或不同。

2.如权利要求1所述的式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，

其中

R²表示被选自羟基、甲氧基和氨基的相同或不同的取代基单-或二取代的(C₂-C₄)-烷基，

其中烷基和烷氧基对于其部分各自可被氟取代最高至3次，

和

n表示数字0、1或2，

其中，如果取代基R³出现两次，则其含义可以相同或不同。

3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物以及其盐、溶剂化物和盐的溶剂化物，

其中

R¹表示氢，

R²表示各自可以被选自羟基、甲氧基和氨基的相同或不同的取代基单-或二取代的乙基、正-丙基或异丙基，

和

n表示数字0、1或2，

其中，如果取代基R³出现两次，则其含义可以相同或不同。

4.制备如权利要求1至3所定义的式(I)化合物的方法，其特征在于，将式(II)的化合物

其中R¹和R²各自具有权利要求1至3中所给出的含义，

与式(III)的化合物进行反应，

其中R³和n各自具有权利要求1至3中所给出的含义，和

X表示一种适宜的离去基团，

并且任选，用适宜的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸将所得的式(I)的化合物转化成其溶剂化物、盐和/或盐的溶剂化物。

5.如权利要求1至3中任意一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。

6.如权利要求1至3中任意一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防高血压以及心血管系统的其它疾病的药物方面的用途。

7.药物，其包含如权利要求1至3中任意一项所定义的化合物和与其结合的惰性无毒的适宜药用的助剂。

8.药物，其包含如权利要求1至3中任意一项所定义的化合物和与其结合的选自β阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、ACE抑制剂、AT1拮抗剂和硝酸盐类物质的其他活性化合物。

9.如权利要求7或8所述的药物，其用于治疗和/或预防高血压以及心血管系统的其它疾病。

10.一种用于治疗和/或预防人和动物的高血压和心血管系统的其它疾病的方法，其通过给药有效量的至少一种如权利要求1至3中任意一项所定义的化合物或如权利要求7至9中任意一项所定义的药物。