CN104844687B - 烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体 - Google Patents

烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体 Download PDF

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Abstract

本申请涉及新的6‑烷基氨基‑取代的二氰基吡啶，它们的氨基酸酯药物前体，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们对于制备治疗和/或预防疾病，优选治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。

Description

烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体
本申请为一项发明专利申请的分案申请，其母案的申请日为2010年01月19日、申请号为201080014887.X(PCT/EP2010/000262)、发明名称为“烷基氨基-取代的二氰基嘧啶和它们的氨基酸酯药物前体”。
技术领域
本申请涉及新的6-烷基氨基-取代的二氰基嘧啶，它们的氨基酸酯药物前体，它们的制备方法，它们对于治疗和/或预防疾病的应用和它们用于制备用于治疗和/或预防疾病，优选对于治疗和/或预防心血管疾病的药物的应用。
背景技术
腺苷，嘌呤核苷，存在于所有的细胞中并且通过大量生理和病理生理刺激释放。腺苷在腺苷5′-一磷酸(AMP)和S-腺苷高半胱氨酸降解期间作为中间体细胞内形成，但是可以由细胞释放，无论在哪种情况下它作为像激素一样的物质或者与特定受体结合的神经递质。
在含氧量正常的条件下，在细胞间隙游离腺苷的浓度是非常低的。然而，在缺血性的或者缺氧的条件下，在受影响的器官中腺苷的细胞外的浓度急剧增加。因此，已知，例如，腺苷抑制血小板凝聚并且增加给冠状动脉的血供给。此外，它对血压，对心率，对神经递质的释放和对淋巴细胞分化起作用。在脂肪细胞中，腺苷能够抑制脂解作用，因此降低血液中游离脂肪酸和甘油三脂的浓度。
腺苷的这些作用的目的是增加受影响的器官的供氧和/或减少这些器官的新陈代谢以在缺血性的或者缺氧的条件下调整器官的新陈代谢到器官的血供给。
腺苷的作用通过特定的受体调节。迄今为止，亚类A1，A2a，A2b和A3是已知的。根据本发明，“腺苷-受体-选择性的配体”是选择性结合一种或多种腺苷受体的亚类的物质，因此模仿腺苷的作用(腺苷激动剂)或者阻滞它的作用(腺苷拮抗剂)。
这些腺苷受体的作用通过信使cAMP细胞内调节。在腺苷与A2a或者A2b受体结合情况下，细胞内cAMP通过与膜结合的腺苷酸环化酶的活化增加，而腺苷与A1或者A3受体的结合通过腺苷酸环化酶的抑制导致细胞内cAMP浓度的降低。
在心血管系统中，腺苷受体活化的主要结果是：心动过缓，通过A1受体心消极的肌收缩力变化和保护以防缺血(“预处理”)，通过A2a和A2b受体血管的扩张和通过A2b受体成纤维细胞和平滑肌-细胞增殖的抑制。
在A1激动剂情况下(优选通过Gi蛋白偶联)，观察到细胞内cAMP浓度的降低(优选腺苷酸环化酶通过毛喉素直接预刺激后)。相应地，A2a和A2b激动剂(优选通过Gs蛋白偶联)导致增加并且A2a和A2b拮抗剂在细胞中cAMP浓度的降低。在A2受体情况下，通过毛喉素腺苷酸环化酶的直接预刺激没有益处。
在人身上，A1受体通过特殊的A1激动剂的活化产生依赖频率的心率的降低，对血压没有任何影响。选择性的A1激动剂因此可能尤其适于治疗心绞痛和心房纤颤。
如果发生急性心肌梗塞，急性冠状动脉综合症，心力衰竭，旁路术，心脏导管检查和器官移植，尤其可以通过用特殊的A1激动剂活化这些A1受体利用A1受体在心脏中的心肌保护作用用于治疗和器官保护。
通过腺苷或者特殊的A2b激动剂，A2b受体的活化通过血管的扩张导致血压的降低。血压的降低伴有心率的反射性增加。心率增加可以通过使用特殊的A1激动剂活化A1受体降低。
选择性的A1/A2b激动剂对于血管系统和心率的联合作用因此导致血压的系统性降低而没有相应的心率增加。例如，可以使用具有这种药理特征的双A1/A2b激动剂用于治疗人的高血压。
在脂肪细胞中，A1和A2b受体的活化导致脂解作用的抑制。因此，A1和A1/A2b激动剂对于脂类代谢的选择性或者联合作用导致游离脂肪酸和甘油三脂的降低。反过来，在遭受代谢综合症的患者中和在糖尿病患者中，降低的脂质导致更低的胰岛素抗性和改进的症状。
以上提到的受体选择性可以通过物质对于用相应的cDNA稳定转染后，表达所讨论的受体亚类的细胞系的影响测定[参见出版物M.E.Olah，H.Ren，J.Ostrowski，K.A.Jacobson，G.L.Stiles，“Cloning，expression，and characterization of theunique bovine A1 adenosine receptor.Studies on the ligand binding site bysite-directed mutagenesis”，J. Biol.Chem.267(1992)，10764-10770页，其公开在此全部插入作为参考]。
物质对于这种细胞系的影响可以通过细胞内信使cAMP的生化测定监控[参见出版物K.N.Klotz，J.Hessling，J.Hegler，C.Owman，B.Kull，B.B.Fredholm，M.J.Lohse，“Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfected receptors in CHO cells”，NaunynSchmiedebergs Arch.Pharmacol.357(1998)，1-9页，其公开在此全部插入作为参考]。
现有技术已知的“腺苷-受体-特定的”配体主要是基于天然腺苷的的衍生物[S.-A.Poulsen和R.J.Quinn，“Adenosine receptors：New opportunities for futuredrugs”，Bioorganic and Medicinal Chemistry 6(1998)，619-641页]。然而，现有技术已知的这些腺苷配体中的大多数具有它们的作用不是真正受体-特定的，它们的活性少于天然腺苷的活性，口服后它们仅仅具有非常弱的活性或者对中枢神经系统(CNS)不需要的副作用的缺点[A.K.Dhalla 等，Curr.Topics in Med.Chem.2003，3，369-385；E.Elzein，J.Zablocki，Exp.Opin.Invest.Drugs 2008，17(12)，1901-1910]。因此，它们主要仅仅用于实验目的。仍然在临床发展中的该类型的化合物至今仅仅适于静脉内应用。
药物前体是体内在一个或多个步骤中在实际的活性成分释放前体内进行酶和/或化学生物转化的活性成分的衍生物。为了改进基础性的活性成分的性质的特征通常使用药物前体残余物[P.Ettmayer等，J.Med.Chem.47，2393(2004)]。为了获得最佳的效果的特征，关于药物前体残余物的设计和想要的释放机理这一点有必要非常精确地用单独的活性成分，适应症，作用位置和给药途径协调。服用作为药物前体的大量药物，与基础性的活性成分相比该药物前体显示改进的生物利用率，例如通过改进物理化学特征，具体地说溶解性，主动或者被动吸收性质或者组织特异性的分布改进。可以提到的来自广泛的关于药物前体的文献的例子是：H.Bundgaard(编辑)，Design of Prodrugs：Bioreversible derivativesfor various functional groups and chemical entities，Elsevier SciencePublishers B.V.，1985。例如，可以在K.Beaumont等，Curr.Drug Metab.4，461-485(2003)中找到基于羧酸酯的药物前体衍生物和这种化合物的可能的性质的评论。已知的还有用于治疗眼疱疹传染病的无环鸟苷的二肽药物前体(B.S.Anand等，Curr.Eye Res.26，第3-4，151-163(2003))，其与寡肽转运蛋白相互作用于角膜，因此增加了无环鸟苷在眼中的生物利用率。
WO 01/25210，WO 02/070484，WO 02/070485，WO 03/053441，WO 2008/028590，WO2009/100827，WO 2009/015776和WO 2009/112155公开了作为腺苷受体配体用于治疗心血管疾病的取代的3，5-二氰基-6-氨基吡啶。WO 2009/015811和WO 2009/015812描述了3，5-二氰基-6-氨基吡啶的氨基酸酯药物前体。
发明内容
本发明的目的是提供新的化合物，其作为有效的和选择性的腺苷A1受体的激动剂或者作为选择性的A1和A2b受体的双激动剂，具有相同的或者改进物理化学和/或药物代谢动力学性质和有利的治疗和/或药理活性特征，并且其，就其本身而论，适于治疗和/或预防疾病，特别是适于治疗和/或预防心血管疾病，和适于鉴别在水，生理性介质和有机溶剂中具有改进的溶解度和/或口服后改进的生物利用率并且同时服用后允许在患者身体内控制释放活性成分的新化合物的合适的氨基酸酯药物前体。此外，通过改进静脉内的可服用性，它可以开拓该活性成分其它的应用治疗范围。
本发明提供了以下式(I)化合物
其中
R1代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表(C2-C6)-链烷二基，
L2代表(C2-C6)-链烷二基，
R4代表氢或者天然α-氨基酸或者它的同系物或者同分异构体的侧基，
R5代表氢或者甲基，
R6代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R7代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R7连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R7连同R4和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷或者哌啶环，
R8代表氢或者天然d-氨基酸或者它的同系物或者同分异构体的侧基，
R9代表氢或者甲基，
R10代表氢或者甲基，
R11代表氢或者天然α-氨基酸或者它的同系物或者同分异构体的侧基，
R12代表氢或者甲基，
R13代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R14代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R14连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷或者哌啶环，
R15代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R16代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R17代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R18代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R19代表氢或者甲基，
和它的N-氧化物，盐，溶剂化物，N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是式(I)化合物和它的N-氧化物，盐，溶剂化物，N-氧化物的盐和盐和N-氧化物的溶剂化物，以下提到的式的被式(I)包括的化合物，和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和被式(I)包括和以下作为实施例实施方案提到的化合物，和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，只要被式(I)包括的和以下提到的化合物还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物可以依据它们在立体异构的形式(对映异构体，非对应异构体)中的结构存在。本发明因此包括对映异构体或者非对映体和其各自的混合物。立体异构纯的组分可以由这种对映异构体和/或非对应异构体的混合物以已知的方式分离。
如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。
为了本发明的目的优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。也包括本身不适合药用但是可以例如用于分离或者提纯根据本发明化合物的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理可接受的盐的也包括常规的碱的盐，例如和优选，碱金属盐(例如钠和钾盐)，碱土金属盐(例如钙和镁盐)和衍生自氨或者具有1-16个碳原子的有机胺，例如和优选，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，二甲氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
为了本发明的目的溶剂化物指通过与溶剂分子配位形成固态或者液态配合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是与水进行配位的溶剂化物的特定形式。为了本发明的目的，优选溶剂化物是水合物。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可能是生物学活性的或者非活性的但是在它们在身体内的停留时间期间被转换(例如代谢或者水解)成根据本发明的化合物的化合物。
为了本发明的目的，取代基具有以下意义，除非另外说明：
在本发明的上下文中，烷基是具有1-6个或者1-4个碳原子的直链或者支链的烷基。优选具有1至4个碳原子的直链或者支链的烷基基团。可以例如和优选提到以下基团：甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，仲丁基，叔-丁基，1-乙基丙基，正-戊基和正-己基。
在本发明的上下文中，链烯基是具有2-4个碳原子和双键的直链或者支链的链烯基基团。可以例如和优选提到以下基团：乙烯基，烯丙基，异丙烯基和正-丁-2-烯-1-基。
在本发明的上下文中，炔基是具有2-4个碳原子和三键的直链或者支链的炔基基团。可以例如和优选提到以下基团：乙炔基，正-丙-1-炔-1-基，正-丙-2-炔-1-基，正-丁-2-炔-1-基和正-丁-3-炔-1-基。
在本发明的上下文中，链烷二基是具有2-6个碳原子的直链或者支链的二价烷基基团。可以例如和优选提到以下基团：亚甲基，乙烷-1，1-二基，乙烷-1，2-二基，丙烷-1，1-二基，丙烷-1，2-二基，丙烷-2，2-二基，丙烷-1，3-二基，丁烷-1，4-二基，丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-2，3-二基或者丁烷-3，4-二基。
在本发明的上下文中，环烷基是具有3-7或者5-6个环碳原子的单环饱和碳环。可以提到例如和优选以下基团：环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
在本发明的上下文中，烷氢基是具有1-6或者1-4或者2-4个碳原子的直链或者支链烷氧基基团。优选具有1-4或者2-4个碳原子的烷氧基基团。可以提到例如和优选以下基团：甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔-丁氧基，正-戊氧基和正-己氧基。
在本发明的上下文中，环烷氧基是具有3-7个碳原子的通过氧原子连接的单环饱和碳环。可以提到例如和优选以下基团：环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基和环庚氧基。
在本发明的上下文中，烷硫烷基是具有1-4个碳原子的通过硫烷基基团连接的直链或者支链烷基基团。可以提到例如和优选以下基团：甲硫烷基，乙硫烷基，正-丙硫烷基，异丙硫烷基，正-丁硫烷基和叔-丁硫烷基。
在本发明的上下文中，烷基磺酰基是具有1-4个碳原子的通过磺酰基基团连接的直链或者支链烷基基团。可以提到例如和优选以下基团：甲磺酰基，乙磺酰基，正-丙磺酰基，异丙磺酰基，正-丁磺酰基和叔-丁磺酰基。
在本发明的上下文中，杂环是总共具有4-7个环原子的饱和杂环，其包含一个或者两个选自N，O和S的环杂原子和通过环碳原子或者，任选地，环氮原子连接。例如可以提到以下基团：氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基和氮杂环庚烷基。优选氮杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，四氢吡喃基和吗啉基。特别优选氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基和吗啉基。
在R3的意义中α-氨基酸的侧基包括自然存在的d-氨基酸的侧基和这些α氨基酸的同系物和同分异构体的侧基。在这方面α-氨基酸可以具有L和D构型或是L形式和D形式的混合物。可以提到的侧基的例子是：甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)，丁-1-基(正亮氨酸)，叔-丁基(2-叔-丁基甘氨酸)，苯基(2-苯基甘氨酸)，苯甲基(苯基丙氨酸)，对-羟基苄基(酪氨酸)，吲哚-3-基甲基(色氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟基甲基(丝氨酸)，2-羟乙基(高丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，巯基甲基(半胱氨酸)，甲基硫甲基(S-甲基半胱氨酸)，2-巯基乙基(同型半胱氨酸)，2-甲基硫乙基(甲硫氨酸)，氨基甲酰基甲基(天门冬酰胺)，2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)，羧甲基(天冬氨酸)，2-羧基乙基(谷氨酸)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟基赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，2-氨基乙基(2，4-二氨基丁酸)，氨基甲基(2，3-二氨基丙酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)，3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)。在R3的意义中优选的α-氨基酸的侧基是甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，苄基(苯基丙氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟基甲基(丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，2-氨基乙基(2，4-二氨基丁酸)，氨基甲基(2，3-二氨基丙酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)。在每一种情况下优选L构型。
在本发明的上下文中氧代基是通过双键与碳原子连接的氧原子。
当在根据本发明的化合物中的基团被取代时，基团可以是一-或者多取代的，除非另外说明。为了本发明的目的，所有多次出现的基团的意义彼此独立。优选被一个，两个或者三个相同的或者不同的取代基取代。非常特别优选被一个或者二个相同的或者不同的取代基取代。
在本发明的上下文中，优选式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基和(C1-C3)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基或者丙烷-1，3-二基，
R4代表氢，甲基，2-甲基丙-1-基，羟甲基，1-羟乙基，4-氨基丁-1-基或者3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢或者甲基，
R7代表氢或者甲基，
或者
R7连同R4和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R8代表氢，甲基，丙-2-基，1-甲基丙-1-基，2-甲基丙-1-基或者1-羟乙基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢或者甲基，
R14代表氢或者甲基，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢或者甲基，
R16代表氢或者甲基，
R17代表氢或者甲基，
R18代表氢或者甲基，
R19代表氢或者甲基，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R4代表甲基或者3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基或者2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
R17代表氢，
R18代表氢，
R19代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式
其中
#代表与氧原子的连结点，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R4代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R17代表氢，
和
R18代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者异丁基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基，咪唑-4-基甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者异丁基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环，
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者异丁基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
R3代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表甲基，乙基或者正-丙基，
其中甲基，乙基和正-丙基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基和甲氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者异丁基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和
R3代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还特别优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环，
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基或者1-甲基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中R3代表氢，和它的N-氧化物，盐，溶剂化物，N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R4代表甲基或者3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R17代表氢，
R18代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L2代表乙烷-1，2-二基或者丙烷-1，3-二基，
R4代表氢，甲基，2-甲基丙-1-基，羟甲基，1-羟乙基，4-氨基丁-1-基或者3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢或者甲基，
R7代表氢或者甲基，
或者
R7连同R4和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R17代表氢或者甲基，
R18代表氢或者甲基，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R8代表氢，甲基，丙-2-基，1-甲基丙-1-基，2-甲基丙-1-基或者1-羟乙基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢或者甲基，
R14代表氢或者甲基，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢或者甲基，
R16代表氢或者甲基，
R17代表氢或者甲基，
R18代表氢或者甲基，
R19代表氢或者甲基，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基或者丙烷-1，3-二基，
R8代表甲基或者2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
R17代表氢，
R18代表氢，
R19代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表氢或者下式
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-氨基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
R17代表氢，
R18代表氢，
R19代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R1代表乙基，
R2代表乙基，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者异丁基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
R8代表甲基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基或者1-甲基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，还优选式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基环，
其中吡咯烷基环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
在本发明的上下文中，特别优选以下化合物：
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(甲氨基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-6-(乙氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-6-(二甲基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-6-[乙基(甲基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-6-(二乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(异丙基胺基)吡啶-3，5-二腈
2-氮杂环丁烷-1-基-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫代)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(环丙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(环丁基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(丙氨基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(3-甲基丁基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吗啉-4-基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(4，4-二甲基哌啶-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(2，2-二氟乙基)(甲基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[甲基(丙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(2-乙氧基乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(3R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[乙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
η-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙胺基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸盐
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸盐
L-赖氨酰-β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸盐
L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
L-鸟氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
β-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
L-丙氨酰-β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
L-鸟氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
L-脯氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
L-异亮氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
N-[(2S)-2，4-二氨基丁酰]-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸盐
L-组氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸盐
L-精氨酰L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸盐
3-氨基-L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二三氟醋酸盐
L-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
β-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
甘氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐，
和它的N-氧化物，盐，溶剂化物，N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
本发明还提供了制备根据本发明的其中R3代表氢的式(I)化合物的方法，特征在于下式(II)化合物
首先用氯化铜(II)和亚硝酸异戊酯在合适的溶剂中转化成下式(III)化合物
和其然后，在惰性溶剂中，任选地在合适的碱存在的情况下，与下式(IV)化合物反应
其中R1和R2每一个具有以上给出的意义，
以产生下式(I-A)化合物
其中R1和R2每一个具有以上给出的意义，
然后除去任选存在的保护基并且产生的式(I)化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
以上描述的方法可以以实例的方式通过以下反应图解1说明：
图解1
对于反应(III)+(IV)合适的溶剂是在反应条件下是惰性的所有的有机溶剂。这些包括酮，例如丙酮和甲基乙基酮，无环和环醚，例如乙醚，甲基叔丁醚，1，2-二甲氧基乙烷，四氢呋喃和二烷，酯，例如乙酸乙酯或乙酸丁酯，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷和环己烷，氯化烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷和氯苯，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙腈或者吡啶。也可以使用以上提到的溶剂的混合物。优选使用四氢呋喃和二甲基甲酰胺。
对于该反应合适的碱是通常的无机或者有机碱。些优选包括碱金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾或者碳酸铯，碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或者碳酸氢钾，或者有机胺，例如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或者1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，和磷腈碱(“Schwesinger碱”)，例如，P2-t-Bu或者P4-t-Bu。优选碳酸铯，三乙胺和二异丙基乙胺。
反应(III)+(IV)通常在从-78℃～+140℃温度范围，优选在从-20℃～+100℃范围，任选地在微波中进行。反应可以在常压，升压或减压下(例如在从0.5到5巴范围)进行。通常，反应在常压下进行。
方法步骤(II)→(III)通常使用每摩尔式(II-A)化合物从2到12mol氯化铜(II)和从2到12mol亚硝酸异戊酯的摩尔比率进行。
对于该方法步骤合适的溶剂是在反应条件下是惰性的所有的有机溶剂。这些包括无环和环醚，例如乙醚和四氢呋喃，酯，例如乙酸乙酯或者乙酸丁酯，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷和环己烷，氯化烃，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯苯，或者其它的溶剂，例如二甲基甲酰胺，乙腈或者吡啶。也可以使用这些溶剂的混合物。优选的溶剂是乙腈和二甲基甲酰胺。
反应通常在从-78℃～+180℃温度范围，优选在从+20℃～+100℃范围，特别地在+20℃～+60℃下，任选地在微波中进行。反应可以在常压，升压或减压下(例如在从0.5到5巴范围)进行。通常，反应在常压下进行。
式(II)化合物可以如在WO 03/053441实施例6中描述制备。
式(IV)化合物可商购或者由文献已知或者可以通过文献已知的方法制备。
本发明还提供了制备根据本发明的式(I)化合物的方法，其中
R3代表下式基团
其中L1，L2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18和R19每一个具有以上给出的意义，特征在于
[A]下式(I-A)化合物
其中R1和R2每一个具有以上给出的意义，
在缩合剂存在的情况下，在惰性溶剂中，首先与下式(V)或者(VI)羧酸偶联
其中L2，R4和R5每一个具有以上给出的意义
和
R6A，R7A，R17A和R18A分别具有对于R6，R7，R17和R18提到的意义，或者代表氨基保护基，例如，叔-丁氧基羰基，
以产生下式(VII)或者(VIII)化合物
其中L2，R1，R2，R4，R5，R6A，R7A，R17A和R18A每一个具有以上给出的意义，
和然后除去任选存在的保护基以产生下式(I-B)或者(I-C)化合物
其中L2，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R17和R18每一个具有以上给出的意义，
或者
[B]在缩合剂存在的情况下，在惰性溶剂中，式(I-A)化合物首先与下式(IX)，(X)，(XI)或者(XII)羧酸偶联
其中L1，L2，R8，R9，R10，R11，R12和R19每一个具有以上给出的意义
和
R13A，R14A，R15A和R16A分别具有对于R13，R14，R15和R16提到的意义，或者代表氨基保护基，例如，叔-丁氧基羰基，
以产生下式(XIII)，(XIV)，(XV)或者(XVI)化合物
其中L1，L2，R1，R2，R8，R9，R10，R11，R12，R13A，R14A，R15A，R16A和R19每一个具有以上给出的意义，
和然后除去任选存在的保护基以产生下式(I-D)，(I-E)，(I-F)或者(I-G)化合物
其中L1，L2，R1，R2，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16和R19每一个具有以上给出的意义，
或者
[C]由下式(VII-1)或者(VIII-1)化合物通过标准方法除去氨基保护基
其中L2，R1，R2，R4，R5，R7和R17每一个具有以上给出的意义，和
R6A和R18A代表氨基保护基，例如叔-丁氧基羰基，
以产生下式(I-B-1)或者(I-C-1)化合物
其中L2，R1，R2，R4，R5，R7和R17每一个具有以上给出的意义，
并且在缩合剂存在的情况下，在惰性溶剂中，这些首先与下式(XVII)或者(XVIII)羧酸偶联
其中L1，R11和R12每一个具有以上给出的意义
和
R13A，R14A，R15A和R16A分别具有对于R13，R14，R15和R16提到的意义，或者代表氨基保护基，例如，叔-丁氧基羰基，
以产生式(XIII)，(XIV)，(XV)或者(XVI)化合物，并且然后再次除去任选存在的保护基以得到产生的化合物(I-D)，(I-E)，(I-F)或者(I-G)，
并且产生的下式(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)，(I-F)和(I-G)化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
因此，转化(I-A)→(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)，(I-F)或者(I-G)通过用合适保护的二肽衍生物直接酰化(变换方法[B])或者通过单独的、任选合适保护的氨基酸组分的顺续的偶联进行(变换方法[C])。偶联反应(酯或者酰胺形成)在这种情况下通过肽化学的已知方法进行[参看，例如，M.Bodanszky，Principles of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，柏林，1993；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，Peptide，Proteine，verlag Chemie，Weinheim，1982]。
对于偶联反应的惰性溶剂的例子是醚，例如乙醚，叔-丁基甲醚，二烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚或者二甘醇二甲醚，碳氢化合物，例如苯，甲苯，二甲苯，己烷，环己烷或者石油馏分，卤代烃，例如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烯或者氯苯，或者其它的溶剂，例如丙酮，乙酸乙酯，吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N，N′-二甲基丙烯脲(DMPU)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)或者乙腈。同样可以使用提到的溶剂的混合物。优选二氯甲烷，二甲基甲酰胺或者这两种溶剂的混合物。
在这些偶联反应中合适的缩合剂的例子是碳二亚胺，例如N，N′-二乙基-，N，N′-二丙基-，N，N′-二异丙基-，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或者N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，光气衍生物，例如N，N′-羰二咪唑(CDI)，1，2-唑化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-唑-3-硫酸盐或者2-叔-丁基-5-甲基异唑高氯酸盐，酰氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或者氯甲酸异丁酯，丙烷膦酸酐，氰基磷酸二乙酯，双-(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐，苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷六氟磷酸盐(PyBOP)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或者O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，如合适与进一步的助剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或者N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)结合，和作为碱是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或者碳酸钾，或者有机胺碱，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺或者4-N，N-二甲基氨基吡啶。对于酯的形成优选使用与4-N，N-二甲基氨基吡啶结合的N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。与1-羟基苯并三唑(HOBt)或者N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)结合的N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，和任选地，碱，例如N，N-二异丙基乙胺优选用于酰胺形成。
偶联通常在从0℃-+60℃，优选从+10℃-+30℃温度范围进行。反应可以在常压下，在升压下或者在减压下(例如从0.5到5巴)进行。它们通常在常压下进行。
式(I)化合物还可以直接以盐的形式通过以上描述的方法在制备中产生。这些盐如合适可以通过在惰性溶剂中用碱或者酸处理，通过层析法或者通过离子交换树脂分别转化成游离碱或者酸。根据本发明的化合物的进一步的盐还可以如合适通过离子交换层析，例如用树脂通过平衡离子的交换制备。
在上面描述的反应顺序中，在式(V)，(VI)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XVII)和(XVIII)化合物中或者在基团R4，R6，R7，R13，R14，R15，R16，R17和/或R18中任选存在的官能团-例如，特别地，氨基，胍基，羟基，巯基和羧基-还可以，如果合适或者需要的话，以临时保护的形式存在。这里，这种保护基的引入和除去通过肽化学已知的常规方法进行[参见，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，纽约，1999；M.Bodanszky和A.Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，柏林，1984]。
优选使用的氨基和胍保护基是叔-丁氧基羰基(Boc)或者苄氧基羰基(Z)。对于羟基或者羧基官能优选使用的保护基优选是叔-丁基或者苄基。这些保护基的消去通过常规方法，优选通过与强酸，例如氯化氢，溴化氢或者三氟乙酸在惰性溶剂，例如二烷，乙醚，二氯甲烷或者乙酸中进行；除去如合适还可以在没有另外的惰性溶剂情况下进行。在作为保护基的苄基和苄氧基羰基情况下，在钯催化剂存在的情况下，这些还可以通过氢解除去。提到的保护基的除去如合适可以在一锅反应(Eintopf-Reaktion)中同时或者在分开的反应步骤中进行。
为了产生定义的盐化学计量和为了除去溶剂残余物，根据本发明的化合物可以作为在有机溶剂中的悬浮液在室温下搅拌。优选在室温下在异丙醇或者乙醚中搅拌几天。特别优选在室温下在异丙醇中搅拌7天。随后滤掉根据本发明的化合物并干燥。
式(V)，(VI)，(IX)，(X)，(XI)，(XII)，(XVII)和(XVIII)的化合物可商购或者由文献已知，或者它们可以通过在文献中的通常的方法制备。
式(VII)，(VII-1)，(VIII)，(VIII-1)，(XIII)，(XIV)，(XV)和(XVI)化合物是新的并且因此还形成本发明的主题物质的一部分，其中取代基具有以上给出的意义。
根据本发明的化合物的制备可以通过以下合成图解说明：
图解2
图解3
令人惊讶地，根据本发明的化合物具有一种不可预见的有用的药理学活性谱并且因此特别适于预防和/或治疗疾病。
根据本发明的化合物的药物活性可以通过它们在腺苷A1和/或A2b受体上作为有效的、选择性的配体的作用解释。这里，它们作为选择性的A1激动剂或者作为选择性的双A1/A2b激动剂。根据本发明的化合物具有一种有利的治疗学和/或药理学活性特征。
在本发明的上下文中，“在腺苷A1和/或A2b受体上的选择性配体”是腺苷受体配体，其中可以观察到首先在A1和/或A2b腺苷受体亚类上显著的活性和其次在A2a和A3腺苷受体亚类上没有或者非常弱的活性(10之一或更少)，其中根据活性/选择性的试验方法，参考在B-1部分中描述的试验。
取决于它们的特别的结构，根据本发明的化合物可以作为完全或者作为部分腺苷受体激动剂。部分腺苷受体激动剂这里定义为在腺苷受体上触发的、比完全激动剂(例如，腺苷本身)少的功能响应的受体配体。因此，部分激动剂就受体活化而言比完全激动剂具有更低的活性。
根据本发明的化合物和它们的式(I)盐，其中R3不是氢，代表有用的式(I)活性成分化合物的药物前体，其中R3代表氢。首先，它们在各种pH值下具有良好的稳定性，和其次它们，在生理pH下和特别是在活体内，有效地转化成式(I)活性成分化合物，其中R3代表氢。根据本发明的药物前体此外在含水的或者其它的生理耐受介质中具有改进的溶解度，使得它们适于治疗应用，特别是对静脉内服用。另外，口服后与其中R3代表氢的式(I)活性成分化合物相比改进了来自悬浮液的生物利用率。
式(I)化合物单独或者与一种或多种其它的活性成分结合用于预防和/或治疗各种疾病，例如心血管系统疾病(心血管疾病)，用于心脏损害后的心保护，和代谢失调和肾病是合适的。
心血管系统的疾病，或者心血管疾病，本发明的上下文中意思是例如以下疾病：高血压(高血压症)，外周和心血管疾病，冠心病，冠状动脉再狭窄，例如，周围血管球囊扩张后的再狭窄，心肌梗死，急性冠状动脉综合症，伴有ST升高的急性冠状动脉综合症，没有ST升高的急性冠状动脉综合症，稳定型和不稳定型心绞痛，心肌机能不全，变异型心绞痛(princemetal angina)，持久缺血性机能障碍(“冬眠心肌”)，暂时缺血后机能障碍(“晕厥心肌”)，心力衰竭，心动过速，心房性心博过速，心律不齐，心房的和心室纤维性颤动，持久性心房纤颤，永久性心房纤颤，伴有正常的左心室功能的心房纤颤，伴有损害的左心室功能的心房纤颤，沃-帕-怀综合征，周围血流扰动，纤维蛋白原和低密度LDL水平升高，血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度升高，特别是冠心病，急性冠状动脉综合症，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤。
在本发明的上下文中，术语心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性表现形式，和更特定或者相关类型的疾病，例如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，整体衰竭，缺血性心肌病，扩张性心肌病，先天性心室缺陷，心脏瓣膜缺陷，与心脏瓣膜缺陷有关的心力衰竭，二尖瓣狭窄，二尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄，主动脉瓣闭锁不全，三尖瓣狭窄，三尖瓣关闭不全，肺动脉口狭窄，肺动脉瓣不全，混合心脏瓣膜缺陷，心肌炎症(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心脏病，心蓄积病，和舒张性和收缩性心力衰竭和急性心力衰竭的恶化阶段。
根据本发明的化合物此外还适于减少受梗死影响的心肌的范围，和用于预防二次梗死。
根据本发明的化合物此外适合预防和/或治疗血栓栓塞疾病，缺血后再灌注损伤，微-和大血管损伤(血管炎)，动脉和静脉血栓形成，水肿，缺血，例如心肌梗死，中风和暂时性缺血性发作，用于与冠状动脉旁路术(CABG)有关的心保护，经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)，血栓溶解后的PTCA，补救性PTCA，心脏移植和心内直视手术，和用于与移植，旁路术，导管检查及其它外科步骤有关的器官保护。
根据本发明的化合物可以使用的其它范围的适应症是，例如，预防和/或治疗泌尿生殖道，例如，刺激性膀胱，勃起功能障碍和雌性性功能障碍，另外还有预防和/或治疗炎性疾病，例如，炎性皮肤病(牛皮癣，粉刺，湿疹，神经性皮炎，皮炎，角膜炎，疤痕的形成，疣的形成，冻疮)，中枢神经系统和神经变性疾病(中风，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，痴呆，癫痫症，抑郁症，多发性脑硬化)，痛的状态，恶性肿瘤疾病(皮肤癌，脂肉瘤，胃肠道，肝，胰腺，肺，肾，输尿管，前列腺和生殖道癌)，并且与癌治疗有关的恶心和呕吐。
适应症的其它范围是，例如，预防和/或治疗炎性和免疫疾病(克罗恩病，溃疡性结肠炎，红斑狼疮，类风湿性关节炎)和呼吸障碍，例如，慢性阻塞性肺病(慢性支气管炎，COPD)，哮喘，肺气肿，支气管扩张症，囊性纤维化(粘液粘稠病)和肺动脉高压，特别是肺高动脉压。
最后，根据本发明的化合物还适合预防和/或治疗糖尿病，特别是糖尿病(diabetes mellitus)，妊娠糖尿病，依赖胰岛素的糖尿病和不依赖胰岛素的糖尿病，糖尿病后遗症，例如，视网膜病变，肾病和神经病，代谢失调(代谢综合症，高血糖，妊娠糖尿病，血胰岛素增多，胰岛素抵抗，葡萄糖不耐性，肥胖(脂肪过多))和动脉硬化和血脂异常(高胆固醇血症，高甘油三酯血症，饭后血浆甘油三酯浓度升高，低脂蛋白血症，复合性高脂血症)，特别是糖尿病，代谢综合症和血脂异常。
另外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防甲状腺疾病(甲状腺功能亢进)，胰腺疾病(胰腺炎)，肝的纤维化，病毒病(HPV，HCMV，HIV)，恶病质，骨质疏松症，痛风，失禁，和伤口愈合和血管生成。
本发明还提供了根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的应用。
本发明还提供了根据本发明的化合物对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的药物应用。
本发明还提供了使用有效量至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。
本发明还提供了根据本发明用于治疗和/或预防冠心病，急性冠状动脉综合症，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的方法的化合物。
本发明还提供了根据本发明用于治疗和/或预防糖尿病，代谢综合症和血脂异常的方法的化合物。
根据本发明的化合物可以单独或者，如果需要，与活性化合物结合使用。本发明还提供了药物包括至少一种根据本发明的化合物和一种或多种进一步的活性成分的药物，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病。
用于结合的合适的活性成分是，例如和优选：调节脂类代谢的活性成分，抗糖尿病药，降血压剂，灌注-增强剂和/或抗血栓药，抗氧化剂，趋化因子受体拮抗体，p38激酶抑制剂，NPY激动剂，促食素激动剂，减食欲剂，PAF-AH抑制剂，抗炎药(COX抑制剂，LTB4-受体拮抗体)，镇痛药，例如阿斯匹林，抗抑郁药及其它精神药物。
本发明特别涉及至少一种根据本发明的化合物与至少一种改变脂类代谢的活性成分，抗糖尿病药，降血压活性成分和/或具有抗血栓效果的药剂的组合。
根据本发明的化合物可以优选与一种或多种以下物质结合
●脂类代谢-调节活性成分，例如和优选来自HMG-CoA还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶表达的抑制剂，角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，LDL受体诱导剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，MTP抑制剂，脂酶抑制剂，LpL活化剂，贝特，烟酸，CETP抑制剂，PPAR-α，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，RXR调节剂，FXR调节剂，LXR调节剂，甲状腺激素和/或甲状腺粉模拟物，ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，Lp(a)拮抗剂，大麻素受体1拮抗剂，莱普亭受体激动剂，铃蟾肽受体激动剂，组胺受体激动剂和抗氧化剂/自由基捕获剂；
●在Rote Liste 2004/II，第12章中提到的抗糖尿病药，和，例如和优选，来自以下的那些：磺酰脲，双胍，美格列奈衍生物，葡糖苷酶抑制剂，二肽基-肽酶IV的抑制剂(DPP-IV抑制剂)，二唑烷二酮，噻唑烷二酮，GLP 1受体激动剂，胰升血糖素拮抗剂，胰岛素敏化剂，CCK 1受体激动剂，莱普亭受体激动剂，肝酶涉及糖质新生和/或糖原分解的刺激的抑制剂，葡萄糖摄取的调节剂和钾通道开放剂，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些；
●降压活性成分，例如和优选来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂，血管紧张肽原酶抑制剂，β-受体阻滞剂，α-受体阻滞剂，醛甾酮拮抗剂，盐皮质激素受体拮抗体，ECE抑制剂，ACE/NEP抑制剂和血管肽酶抑制剂；和/或
●抗血栓药，例如和优选来自血小板聚集抑制剂或者抗凝剂；
●利尿剂；
●血管升压素受体拮抗体；
●有机硝酸酯和NO供体；
●具有正性肌力活性的化合物；
●抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环一磷酸腺苷(cAMP)降解的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1，2，3，4和/或5的抑制剂，特别地PDE 5抑制剂，例如西地那非，伐地那非和他达那非，和PDE 3抑制剂，例如米力农；
●钠尿肽，例如，“心房钠尿肽“(ANP，阿那立肽)，“B型钠尿肽“或者“脑钠尿肽“(BNP，奈西立肽)，“C型钠尿肽“(CNP)和尿利钠激素；
●前列环素受体(IP受体)激动剂，例如，伊洛前列素，贝前列素，西卡前列素；
●If(有趣的通道)通道抑制剂，例如伊伐布雷定；
●钙敏化剂，例如和优选，左西孟旦；
●钾补充物；
●鸟苷酸环化酶的不依赖NO的，但是依赖血的激活剂，例如，特别地，在WO 00/06568，WO 00/06569，WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；
●鸟苷酸环化酶的不依赖NO和血的活化剂，例如，特别地，在WO 01/19355，WO 01/19776，WO 01/19778，WO 01/19780，WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；
●人嗜中性弹性酶(HNE)的抑制剂，例如，西维来司他和DX-890(Reltran)；
●抑制信号转导级联的化合物，例如，酪氨酸-激酶抑制剂，特别是索拉非尼，伊马替尼，吉非替尼和厄洛替尼；和/或
●调节心的能量代谢的化合物，例如，乙莫克舍，二氯乙酸盐，雷诺嗪或者三甲氧苄嗪。
改变脂类代谢活性成分理解为，优选地，来自HMG-CoA-还原酶抑制剂，角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，胆固醇吸收抑制剂，MTP抑制剂，脂肪酶抑制剂，甲状腺激素和/或甲状腺粉模拟物，烟酸受体激动剂，CETP抑制剂，PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPAR-δ激动剂，聚胆汁吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂，抗氧化剂和自由基捕获剂和大麻素受体1拮抗剂的化合物。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素一类的HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如和优选，洛弗斯特丁，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，罗苏伐他汀或者匹伐他汀结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如和优选，BMS-188494或者TAK-475结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选，阿伐麦布，亚油甲苄胺，帕替麦布，伊鲁麦布或者SMP-79结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如和优选，依泽麦布，替奎安或者帕马奎苷结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选，英普他派，BMS-201038，R-103757或者JTT-130结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选，奥利司他结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺激素和/或甲状腺粉模拟物，例如和优选，D-甲状腺素或3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与烟酸受体的激动剂，例如和优选，烟酸，阿西莫司，阿昔呋喃或者radecol结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选，达塞曲匹(dalcetrapib)，BAY 60-5521，anacetrapib或者CETP疫苗(CETi-1)结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如来自噻唑烷二酮，例如和优选，吡格列酮或者罗格列酮结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和优选，GW-501516或者BAY 68-5042结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚胆汁酸吸附剂，例如和优选消胆胺，考来替泊，colesolvam，考来胶或者colestimide结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例如和优选，ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如，AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435或者SC-635结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与抗氧化剂/自由基捕获剂，例如和优选，丙丁酚，AGI-1067，BO-653或者AEOL-10150结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与大麻素受体1拮抗剂，例如和优选，利莫那班或者SR-147778结合服用。
抗糖尿病药理解为，优选地，胰岛素和胰岛素衍生物，和口服有效的低血糖活性成分。这里，胰岛素和胰岛素衍生物两者包括动物，人或者生物工艺学来源的胰岛素和其混合物。口服有效的低血糖活性成分优选包括磺酰脲类，缩二胍，美格列奈衍生物，葡糖苷酶抑制剂和PPAR-γ激动剂。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胰岛素结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与磺酰脲，例如和优选，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列美脲，格列甲嗪或者格列齐特结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与双胍，例如和优选，二甲双胍结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与美格列奈衍生物，例如和优选，瑞格列奈或者那格列奈结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与葡糖苷酶抑制剂，例如和优选，米格列醇或者阿卡波糖结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与DPP-IV抑制剂，例如和优选，西格列汀和维格列汀结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂，例如来自噻唑烷二酮，例如和优选，吡格列酮或者罗格列酮结合服用。
降血压剂优选理解为来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE-抑制剂，β-受体阻滞剂，α-受体阻滞剂和利尿剂的化合物。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选，硝苯地平，氨氯地平，维拉帕米或者地尔硫结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物是血管紧张素AII拮抗剂，例如结合，例如和优选氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，恩布沙坦或者替米沙坦结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选，依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利，培哚普利或者群多普利结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与β-肾腺素受体阻滞剂，例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉洛尔，三甲苯心安，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他索洛尔，塞利洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔，依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α-受体阻滞剂，例如和优选，哌唑嗪结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿剂，例如和优选，利尿磺胺，布美他尼，托拉塞米，苄氟噻嗪，氯噻嗪，双氢氯噻嗪，双氢氟噻嗪，甲氯噻嗪，多噻嗪，三氯噻嗪，氯噻酮，吲达帕胺，美托拉宗，喹乙宗，乙酰唑胺，二氯苯磺胺，甲醋唑胺，甘油，异山梨醇，甘露糖醇，阿米洛利或者三氨蝶呤结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与醛甾酮或者盐皮质激素受体拮抗剂，例如和优选，螺旋内酯或者依普利酮结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管升压素受体拮抗体，例如和优选，考尼伐坦，托伐普坦，利希普坦或者SR-121463结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与有机硝酸酯和NO供体，例如硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，二硝酸异山梨醇酯，吗斯酮胺或者SIN-1结合，或者与吸入的NO结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与正性肌力化合物，例如和优选，强心苷(地高辛)，β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂，例如异丙肾上腺素，肾上腺素，去甲肾上腺素，多巴胺或者多巴酚丁胺结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与抗交感神经药(antisympathotonics)，例如利血平，可乐定或者α-甲基多巴结合，或者与钾通道激动剂，例如长压定，二氮嗪，双肼酞嗪或者肼苯哒嗪，或者与释放氧化氮的物质，例如甘油硝酸酯或者硝普酸钠结合服用。
抗血栓药理解为，优选地，来自血小板聚集抑制剂或者抗凝剂的化合物。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如和优选，阿斯匹林，氯吡格列，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优选希美加群，美拉加群，达比加群，比伐卢定或者克赛结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如和优选，替罗非班或者阿昔单抗结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和优选利伐沙班(BAY 59-7939)，DU-176b，阿哌沙班，奥米沙班，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，艾屈肝素，PMD-3112，YM-150，KFA-1982，EMD-503982，MCM-17，MLN-1021，DX 9065a，DPC906，JTV 803，SSR-126512或者SSR-128428结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者低分子量(LMW)肝素衍生物结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和优选，香豆素结合服用。
在本发明的上下文中，特别优选包括至少一种根据本发明的化合物和一种或多种进一步的选自HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制素)，利尿剂，β-受体阻滞剂，有机硝酸酯和NO供体，ACE抑制剂，血管紧张素AII拮抗剂，醛甾酮和盐皮质激素受体拮抗体，血管升压素受体拮抗剂，血小板聚集抑制剂和抗凝剂的活性成分的组合，和它们对于治疗和/或预防以上提到的疾病的应用。
本发明此外提供了包含至少一种根据本发明的化合物，通常连同一种或多种惰性的、无毒的、药理学合适的助剂一起的药物，和它们对于以上提到的目的的应用。
根据本发明的化合物可能全身和/或局部起作用。为此目的，它们可以以合适的方式，例如通过口，非肠道，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，真皮，经皮，结膜或者耳或者作为植入物或者支架服用。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的服用形式服用。
适合于口服的是服用形式，其根据现有技术起作用并且迅速地和/或以改进的方式释放根据本发明的化合物，和其包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解形式，例如片剂(无糖衣或者糖衣片剂，例如具有以延迟方式溶解或者不能溶解的的肠溶衣或者衣并且其控制根据本发明的化合物的释放)，在口腔中迅速溶解的膜/薄膜或者片剂，膜/冻干物，胶囊(例如硬的或者软的胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳液，悬浮液，烟雾剂或者溶液的根据本发明的化合物。
肠胃外服用可以通过避免生物吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内)，或者伴随生物吸收(例如肌内注射，皮下，皮内，经皮或者腹内)进行。适于肠胃外服用的服用形式特别地是用于注射或者输注的以溶液，悬浮液，乳液，冻干物或者无菌粉末的形式的制剂。
适于其它的给药途径的是，例如，适于吸入(特别地粉末吸入器，喷雾器)的药物，滴鼻剂，溶液或者喷雾剂，通过舌，舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或者胶囊，栓剂，给耳或者眼服用的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油的悬浮液，软膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如膏药)，乳剂，糊剂，泡沫，用于倒的粉末，植入物或者支架。
优选口服或者肠胃外服用，特别是口服和静脉内服用。
根据本发明的化合物可以转变成提到的服用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药理学合适的助剂混合进行。这助剂尤其包括载体(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如，抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如，铁氧化物)，和香料和/或气味矫正药。
通常，在肠胃外给药情况下服用大约0.001-1mg/kg，优选大约0.01-0.5mg/kg体重以获得有效效果已经被认为是有利的。在口服情况下，剂量是从大约0.01-100mg/kg，优选从大约0.01-20mg/kg和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，可能有必要偏离提到的量，即取决于体重，给药途径，个体对于活性成分的反应，制剂的性质和服用发生的时间或者时间间隔。因此，也许有时候服用少于上面提到的最低量是足够的，而在其它情况下必须超过所述的上限。在相对大量服用情况下，可以将这些划分成经过全天服用的许多单独的剂量是有利的。
具体实施方式
以下操作实施例解释本发明。本发明不局限于该实施例。
除非另外指明，在下面试验和实施例中百分比数据是重量百分率；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比，稀释率和浓度在所有情况下基于体积。
A.实施例
使用的缩写术语：
aq. 含水的
Ex. 实施例
c 浓度
d 双峰(在NMR中)
dd 双二重峰(在NMR中)
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
TLC 薄层色谱
DCI 直接化学电离(在MS中)
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
ee 对映体过量
EI 电子碰撞电离(在MS中)
ESI 电喷射离子化(在MS中)
Et 乙基
m.p. 熔点
h 小时
HPLC 高压高效液相色谱
cat. 催化的
conc. 浓的
LC-MS 液相色谱-质谱联用
lit. 文献(参考)
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分钟
MS 质谱
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振谱
q 四重峰(在NMR中)
rac. 消旋的
RP-HPLC 反-相HPLC
RT 室温
Rt 保留时间(在HPLC中)
s 单峰(在NMR中)
s br 宽的单峰(在NMR中)
t 三重峰(在NMR中)
t-Bu 叔-丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
dil. 稀的。
HPLC，LC-MS和GC-MS方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：具有HPLC Agilent Series 1100的Micromass Quattro Micro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm ×4mm；流动相A：11水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：11乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A(流速2.5ml/min)→5.00min 100％A；炉：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC System；柱：Waters Acquity UPLC HSS T31.8μ50×1mm；流动相A：1l水+0.25ml 99％浓度甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml 99％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；炉：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法3(LC-MS)：
MS仪器类型：Micromass Quattro LCZ；HPLC仪器类型：HP 1100Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；流动相A： 11水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：11乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法4(LC-MS)：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm×1 mm；流动相A：11水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 1乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流速：0.33ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法5(LC-MS)：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20mm×4mm；流动相A：1 1水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：1 1乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速：2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法6(LC-MS)：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100Series；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ 30mm×3.00mm；流动相A：11水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：11乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法7(LC-MS)：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20mm×4mm；流动相A：1 1水+0.5ml 50％浓度甲酸，流动相B：11乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min 5％A→4.5min 5％A；流速：0.0min 1ml/min→2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；炉：50℃；UV检测：210nm。
方法8(LC-MS)：
MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：Waters Alliance 2795；柱：MerckChromolith SpeedROD RP-18e 100×4.6mm；流动相A：11水+0.5ml 50％浓度甲酸；流动相B：1l乙腈+0.5ml 50％浓度甲酸；梯度：0.0min 10％B→7.0min 95％B→9.0min 95％B；炉：35℃；流速：0.0min 1.0ml/min→7.0min 2.0ml/min→9.0min 2.0ml/min；UV检测：210nm。
起始材型和中间体：
实施例1A
2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
该制备在WO 03/053441，实施例6中描述。
LC-MS(方法8)：Rt＝5.69min；MS(ESIpos)：m/z＝520[M+H]+。
实施例2A
2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
开始在200ml乙腈中加入15.00g(28.84mmol)2-氨基-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例1A]，并且加入6.76g(57.69mmol)亚硝酸异戊酯和7.76g(57.69mmol)氯化铜(II)。混合物在70℃下搅拌6h。冷却到RT后，加入750ml 1N盐酸并且混合物搅拌30min。含水相用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥。除去溶剂后，粗产物通过在硅胶上柱层析提纯(流动相：甲苯/乙酸乙酯4：1)。这产生10.8g(理论的69％，纯度90％)想要的目标化合物。为了进一步提纯，如合适，产物可以用乙醚磨碎。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝539[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.75(s，1H)，7.61(d，2H)，7.57(d，2H)，7.18(d，2H)，4.77(s，2H)，4.10(t，2H)，3.75(t，2H)。
实施例3A
N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在1.5ml DMF中加入32.73mg(0.094mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸。加入19.8mg(0.103mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，17.4mg(0.129mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和55.5mg(0.429mmol)N，N-二异丙基乙胺，然后在RT下搅拌15min，之后添加64mg(0.086mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐[实施例45]并且混合物在RT下搅拌过夜。粗产物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生76mg(理论的92％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.30min；MS(ESIpos)：m/z＝959[M+H]+。
在表1中列出的实施例类似于实施例3A由合适的起始材料制备。
表1：
*1提纯；反应溶液被加到制备HPLC之前，向反应溶液中加入少量水/THF或者水/乙腈以便获得透明溶液。
实施例7A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
26.756g(141.406mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸连同29.572g(154.261mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐一起，29.529g(192.827mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和55.979ml(321.378mmol)N，N-二异丙基乙胺溶于10l DMF。97.60g(128.551mmol)L-丙氨酸三氟乙酸-2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯(1：1)之后添加，并且混合物在室温下搅拌3h。反应混合物搅拌入水中并且用二氯甲烷提取。有机相用水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用乙醚磨碎，并且抽吸滤掉固体和空气干燥。这产生95g(理论的91％)想要的目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝816[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.21(d，1H)，7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.11(d，2H)，6.84(d，1H)，4.70(s，2H)，4.46-4.32(m，2H)，4.31-4.24(m，3H)，4.03-3.93(m，1H)，3.97-3.79(m，4H)，2.01-1.88(m，4H)1.36(s，9H)，1.29(d，3H)，1.16(d，3H)。
在表6中列出的实施例类似于实施例3A由合适的起始材料制备。
表6：
*1提纯；反应溶液被加到制备HPLC之前，向反应溶液中加入少量水/THF或者水/乙腈以便获得透明溶液。
实施例11A
N-(叔-丁氧基羰基)-β-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在2ml DMF/二氯甲烷(1∶1)中加入101mg(0.536mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-β-丙氨酸。加入44.5mg(0.232mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，10.9mg(0.89mmol)4-二甲基氨基吡啶和100mg(0.179mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例8]，然后在RT下搅拌过夜。粗产物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生118mg(理论的90％)目标化合物。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.90min；MS(ESIpos)：m/z＝731[M+H]+。
实施例12A
N2，N5-双(叔-丁氧基羰基)-L-鸟氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在1ml DMF中加入75mg(0.134mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例8]，133.53mg(0.402mmol)N2，N5-双(叔-丁氧基羰基)-L-鸟氨酸和8.18mg(0.067mmol)4-二甲基氨基吡啶。加入1ml二氯甲烷和33.37mg(0.174mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应溶液然后在40℃下搅拌过夜。冷却后，向反应溶液中以形成透明溶液的这样一个量加入水/THF，并且产物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生104mg(理论的89％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.35min；MS(ESIpos)：m/z＝874[M+H]+。
实施例13A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在3.3ml DMF中加入350mg(0.625mmol)2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例8]，354.7mg(1.875mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸和38.17mg(0.312mmo1)4-二甲基氨基吡啶。加入3.3ml THF和155.7mg(0.812mmo1)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应溶液然后在40℃下搅拌过夜。冷却后，反应溶液通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生377mg(理论的83％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.26min；MS(ESIpos)：m/z＝731[M+H]+。
实施例14A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在10.3ml DMF/二氯甲烷(1∶1)中加入758mg(1.348mmol)2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(丙基氨基)吡啶-3，5-二腈[实施例12]，765mg(4.043mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸和82mg(0.674mmol)4-二甲基氨基吡啶。加入336mg(1.752mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。反应溶液除去二氯甲烷并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生929mg(理论的94％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.54min；MS(ESIneg)：m/z＝731[M-H]-。
在表2中列出的实施例类似于实施例14A由合适的起始材料制备。
表2：
*2不同的提纯；粗产物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。产物然后通过在硅胶60上柱层析提纯(流动相：甲苯/乙腈10：1)。
实施例21A
N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在12.3ml DMF中加入445mg(1.284mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸。加入268mg(1.400mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物，237mg(1.750mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.51ml(2.917mmol)N，N-二异丙基乙胺，之后添加872mg(1.167mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐[实施例38]并且混合物在RT下搅拌过夜。反应溶液加入水，并且用乙酸乙酯提取三次。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并且通过蒸发浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。为了进一步提纯，获得的产物经过在硅胶60上柱层析(流动相：环己烷/乙酸乙酯1/1)。这产生698mg(理论的62％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝961[M+H]+。
在表3中列出的实施例类似于实施例21A由合适的起始材料制备。
表3：
*3不同的后处理；反应溶液通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)
*4不同的后处理；反应溶液通过蒸发浓缩。粗产物通过在硅胶60上柱层析提纯(流动相：二氯甲烷/甲醇20：1)。产物进一步通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)
*5不同的后处理；反应溶液加入水/乙腈并且用二氯甲烷提取三次。合并的有机相用水洗涤一次，通过硫酸钠干燥，过滤和通过蒸发浓缩。残余物通过柱层析提纯(柱：WatersSunfire C 18，5μm，250×30mm，流动相：水/甲醇/THF＝15/70/15)。
实施例25A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在5ml DMF中加入218mg(1.15mmo1)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸。加入240mg(1.254mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，240mg(1.568mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.455ml(2.613mmol)N，N-二异丙基乙胺，之后加入300mg(0.523mmol)2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，5-二腈[实施例1]并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生382mg(理论的98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝745[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.31(d，1H)，7.11(d，2H)，4.70(s，2H)，4.48-4.33(m，2H)，4.30-4.23(m，2H)，4.07-3.99(m，1H)，3.89-3.78(m，4H)，1.98-1.87(m，4H)，1.35(s，9H)1.24(d，3H)。
实施例26A
N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在6.4ml DMF中加入166mg(0.478mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸。加入88mg(0.652mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物，100mg(0.522mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.379ml(2.173mmol)N，N-二异丙基乙胺，之后加入330mg(0.435mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐[实施例40]并且混合物在RT下搅拌过夜。向反应溶液中以形成透明溶液这样一个量加入水/乙腈。其通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生216mg(理论的44％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos)：m/z＝973[M+H]+。
实施例27A
1-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
202mg(0.942mmol)1-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酸连同246mg(1.284mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，157mg(1.027mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.746ml(4.281mmol)N，N-二异丙基乙胺一起溶于7.5ml DMF，其后加入650mg(0.856mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐。在室温下搅拌过夜后，反应混合物通过制备HPLC提纯(乙腈/水)。这产生495mg(理论的69％)目标化合物。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.29min；MS(ESIpos)：m/z＝842[M+H]+。
实施例28A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-异亮氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
217mg(0.942mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-异亮氨酸连同246mg(1.284mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，157mg(1.027mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.746ml(4.281mmol)N，N-二异丙基乙胺一起溶于7.5ml DMF，其后加入650mg(0.856mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐。在室温下搅拌过夜后，反应混合物通过制备HPLC提纯(乙腈/水)。这产生414mg(理论的56％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝858[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.31(d，1H)，7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.11(d，2H)，6.61(d，1H)，4.70(s，2H)，4.46-4.23(m，5H)，3.89-3.78(m，5H)，1.99-1.89(m，4H)，1.71-1.59(m，1H)，1.46-1.39(m，1H)1.36(s，9H)，1.29(d，3H)，1.13-1.00(m，1H)，0.83-0.76(m，6H)。
实施例29A
N-{(2S)-2，4-双[(叔-丁氧基羰基)氨基]丁酰基}-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
361mg(0.724mmol)(2S)-2，4-双[(叔-丁氧基羰基)氨基]丁酸N，N-二环己胺盐连同151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，151mg(0.988mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.574ml(3.293mmol)N，N-二异丙基乙胺溶于10ml DMF，其后加入500mg(0.659mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后通过制备HPLC提纯两次(乙腈/水)。这产生420mg(理论的67％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.19min；MS(ESIpos)：m/z＝945[M+H]+。
实施例30A
N-(叔-丁氧基羰基)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
351mg(0.724mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-L-丙氨酸N，N-二环己胺盐连同151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，151mg(0.988mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.574ml(3.293mmol)N，N-二异丙基乙胺一起溶于10ml DMF，其后加入500mg(0.659mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后通过制备HPLC提纯两次(乙腈/水)。这产生290mg(理论的47％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝3.18min；MS(ESIpos)：m/z＝931[M+H]+。
实施例31A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-组氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
257mg(0.724mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-组氨酰-L-丙氨酸连同151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，151mg(0.988mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.574ml(3.293mmol)N，N-二异丙基乙胺一起溶于10ml DMF，其后加入500mg(0.659mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后通过制备HPLC提纯两次(乙腈/水)。这产生169mg(理论的28％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝882[M+H]+。
实施例32A
N5-[N，N′-双(叔-丁氧基羰基)甲脒基]-N2-(叔-丁氧基羰基)-L-鸟氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
344mg(0.724mmol)N5-[N，N′-双(叔-丁氧基羰基)甲脒基]-N2-(叔-丁氧基羰基)-L-鸟氨酸连同151mg(0.790mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，151mg(0.988mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和0.574ml(3.293mmol)N，N-二异丙基乙胺一起溶于10ml DMF，其后加入500mg(0.659mmol)L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐。反应混合物在室温下搅拌过夜和然后通过制备HPLC提纯两次(乙腈/水)。这产生341mg(理论的47％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝1101[M+H]+。
实施例33A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在1oml DMF中加入0.89g(3.82mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酸，并且加入0.81g(4.18mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，0.80g(5.23mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和1.13g(8.71mmol)N，N-二异丙基乙胺。混合物搅拌直到已经获得透明溶液。之后加入1.00g(1.74mmol)2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，5-二腈，并且混合物在室温下搅拌18h。向300ml水中加入混合物。抽吸滤掉形成的残余物并且用50ml水洗涤。粗产物溶于50ml二氯甲烷。分离掉含水相并且有机相通过硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂产生1.37g(理论的100％)想要的目标化合物。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝787[M+H]+。
实施例34A
L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
开始在15ml二氯甲烷中加入1.37g(1.74mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯，并且加入15.00ml(194.70mmol)三氟乙酸。混合物在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂后，残余物溶于5.00ml二氯甲烷并且加入10.00ml乙醚。抽吸滤掉形成的残余物。干燥产生1.09g(理论的76.1％)想要的目标化合物。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝687[M-TFA+H]+。
实施例35A
N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在5.0ml DMF中加入86mg(0.45mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸，并且加入95mg(0.49mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，95mg(0.62mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和266.13g(2.06mmol)N，N-二异丙基乙胺。反应混合物搅拌直到已经获得透明溶液。之后加入330mg(0.41mmol)L-亮氨酸2-{4-[2-(4-氯苯基)吡啶-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐，并且混合物在室温下搅拌18h。向300ml水中加入反应混合物。抽吸滤掉形成的残余物并且用20ml水洗涤。粗产物悬浮于15ml甲醇中并且在超声波浴中声处理5min。抽吸滤掉残余物并且用10ml乙醚洗涤。这产生0.15g(理论的43％)想要的目标化合物。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos)：m/z＝858[M+H]+。
实施例36A
N-(叔-丁氧基羰基)-β-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在5.0ml DMF中加入86mg(0.45mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-β-丙氨酸，并且加入95mg(0.49mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，95mg(0.62mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和266.13g(2.06mmol)N，N-二异丙基乙胺。反应混合物搅拌直到已经获得透明溶液。之后加入330mg(0.41mmol)L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐，并且混合物在室温下搅拌18h。向300ml水中加入反应混合物。抽吸滤掉形成的残余物并且用20ml水洗涤。粗产物悬浮于15ml甲醇中并且在超声波浴中声处理5min。抽吸滤掉残余物并且用10ml乙醚洗涤。这产生0.13g(理论的37％)想要的目标化合物。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.56min；MS(ESlpos)：m/z＝858[M+H]+。
实施例37A
N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在5.0ml DMF中加入80mg(0.45mmol)N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酸，并且加入95mg(0.49mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，95mg(0.62mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物和267mg(2.06mmol)N，N-二异丙基乙胺。反应混合物搅拌直到已经获得透明溶液。之后加入330mg(0.41mmol)L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐，并且混合物在室温下搅拌18h。向300ml水中加入反应混合物。抽吸滤掉形成的残余物并且用20ml水洗涤。粗产物悬浮于15ml甲醇中并且在超声波浴中声处理5min。抽吸滤掉残余物并且用10ml乙醚洗涤。这产生0.17g(理论的47％)想要的目标化合物。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝844[M+H]+。
实施例实施方案：
实施例1
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，5-二腈
在RT下，90mg(0.17mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和30μ1(0.37mmol)吡咯烷在2.3ml THF中搅拌30min。向反应混合物中加入大约12ml水，形成的悬浮液在旋转蒸发器上除去THF，并且滤掉形成的沉淀和用水洗涤并在高度真空下干燥。这产生78mg(理论的81％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.70(s，2H)，4.07(t，2H)，3.83(br s，4H)，3.74(q，2H)，1.94(brs，4H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.63min；MS(ESIpos)：m/z＝574[M+H]+。
实施例2
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(甲基氨基)吡啶-3，5-二腈
在RT下，3.0g(5.56mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和11.12ml(22.24mmol)甲胺在75ml THF中搅拌过夜。向反应混合物中加入大约300ml水，并且滤掉形成的沉淀和用水洗涤并在高度真空下干燥。这产生2.69g(理论的91％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.12(q，1H)，7.96(d，2H)，7.69(s，1H)，7.59(d，2H)，7.48(d，2H)，7.11(d，2H)，4.91(t，1H)，4.72(s，2H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，3.01(d，3H)。
LC-MS(方法5)：Rt＝2.41 min；MS(ESIpos)：m/z＝534[M+H]+。
实施例3
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，100mg(0.17mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和0.17ml(0.33mmol)乙胺(在THF中的2M溶液)在2ml THF中搅拌30min。之后再加入0.17ml(0.33mmol)乙胺(在THF中的2M溶液)，并且在RT下搅拌2h。向反应混合物中加入大约15ml水，并且滤掉形成的沉淀，用水洗涤和在高度真空下干燥。这产生81mg(理论的89％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.19(q，1H)，7.95(d，2H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，3.50(Quintett，2H)，1.09(t，3H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝2.87min；MS(ESIpos)：m/z＝548[M+H]+。
实施例4
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(二甲基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在100℃下，80mg(0.15mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和28mg(0.30mmol)甲烷磺酰胺在1.5ml DMF中搅拌过夜。冷却后，粗产物通过制备HPLC提纯(乙腈/水)。这产生41mg(理论的50％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.96(d，2H)，7.70(s，1H)，7.59(d，2H)，7.51(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，3.34(s，6H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝2.81 min；MS(ESIpos)：m/z＝548[M+H]+。
实施例5
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[乙基(甲基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，60mg(0.11mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和0.019ml(0.22mmol)N-乙基甲胺在1.5ml THF中搅拌30min。向反应混合物中加入大约15ml水，并且含水相用乙酸乙酯提取3次。合并的有机相用氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥，通过蒸发浓缩并在高度真空下干燥。这产生63mg(理论的99％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.51(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.31(s，3H)，1.19(t，3H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.02min；MS(ESIpos)：m/z＝562[M+H]+。
实施例6
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(二乙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，60mg(0.11mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和0.023ml(0.22mmol)二乙胺在1.5ml THF中搅拌30min。向反应混合物中加入大约15ml水，并且含水相用乙酸乙酯提取3x。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥，通过蒸发浓缩并在高度真空下干燥。这产生67mg(理论的99％，纯度95％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.59(d，2H)，7.49(d，2H)，7.10(d，2H)，4.91(t，1H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.80-3.70(m，6H)，3.31(s，3H)，1.20(t，6H)。
LC-MS(方法3)：Rt＝3.11min；MS(ESIpos)：m/z＝576[M+H]+。
实施例7
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(丙-2-基氨基)吡啶-3，5-二腈
在RT下，60mg(0.11mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和0.011ml(0.13mmol)异丙胺在1.5ml THF中搅拌60min。之后再加入0.11μl(0.13mmol)异丙胺，并且混合物在RT下再搅拌60min。向反应混合物中加入大约10ml水，并且滤掉形成的沉淀，用水洗涤和在高度真空下干燥。这产生35mg(理论的56％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.96(d，2H)，7.80(d，1H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.68(s，2H)，4.50-4.39(m，1H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，1.13(d，6H)。
LC-MS(方法7)：Rt＝2.98min；MS(ESIpos)：m/z＝562[M+H]+。
实施例8
2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，100mg(0.19mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和0.015ml(0.22mmol)氮杂环丁烷在2.5ml THF中搅拌过夜。之后再加入0.025ml(0.36mmol)氮杂环丁烷，并且混合物再次在RT下搅拌过夜。向反应混合物中加入大约10ml水，并且滤掉形成的沉淀，用水洗涤并在高度真空下干燥。这产生85mg(理论的82％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.68(s，1H)，7.59(d，2H)，7.47(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.68(s，2H)，4.48(br s，4H)，4.08(t，2H)，3.73(q，2H)，2.38(Quintett，2H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝560[M+H]+。
实施例9
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(环丙基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，50mg(0.09mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和0.013ml(0.19mmol)环丙胺在1.3ml DMF中搅拌过夜。粗产物直接通过制备HPLC提纯(乙腈/水)。收集的产物级分再次溶于2ml DMF，加入0.013ml(0.19mmol)环丙胺并且混合物在RT下搅拌过夜。粗产物然后再次通过制备HPLC提纯(乙腈/水)。这产生20mg(理论的39％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.30(br s，1H)，7.94(d，2H)，7.68(s，1H)，7.59(d，2H)，7.48(d，2H)，7.10(d，2H)，4.90(t，1H)，4.78(s，2H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，3.01-2.94(m，1H)，0.78-0.65(m，4H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.05min；MS(ESIpos)：m/z＝560[M+H]+。
实施例10
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(环丁基氨基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，80mg(0.15mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和26μl(0.30mmol)环丁胺在1.5ml DMF中搅拌过夜。反应混合物然后通过制备HPLC提纯(乙腈/水)。这产生56mg(理论的65％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.28(d，1H)，7.97(d，2H)，7.68(s，1H)，7.59(d，2H)，7.48(d，2H)，7.11(d，2H)，4.90(t，1H)，4.70(s，2H)，4.59(Quintett，1H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，2.20-2.10(m，4H)，1.68-1.49(m，2H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝3.18min；MS(ESIpos)：m/z＝574[M+H]+。
实施例11
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
在100℃下，150mg(0.21mmol，纯度大约74％)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和93mg(0.82mmo1)3，3，3-三氟丙-1-胺在2.0ml DMF中搅拌2h。反应混合物然后用大约1ml水和大约3ml THF稀释并且通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生105mg(理论的83％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(t，1H)，7.93(d，2H)，7.68(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，4.91(t，1H)，4.73(s，2H)，4.09(t，2H)，3.78-3.69(m，4H)，2.61-2.49(m，2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝616[M+H]+。
实施例12
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(丙基氨基)吡啶-3，5-二腈
在RT下，100mg(0.19mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和30μl(0.37mmol)正-丙胺在2.5ml THF中搅拌2h。反应混合物然后通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生67mg(理论的64％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.20(t，1H)，7.94(d，2H)，7.63(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.11(d，2H)，4.90(t，1H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.74(q，2H)，3.43-3.34(m，2H)，1.49(Quintett，2H)，0.78(t，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝562[M+H]+。
实施例13
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-(哌啶-1-基)吡啶-3，5-二腈
在RT下，300mg(0.41mmol，纯度大约74％)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和163μl(1.65mmol)哌啶在5.6ml THF中搅拌2h。反应混合物然后用大约1ml水和大约3ml THF稀释并通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生215mg(理论的89％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.96(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.54(d，2H)，7.11(d，2H)，4.90(br s，1H)，4.69(s，2H)，4.09(t，2H)，3.88-3.78(m，4H)，3.74(t，2H)，1.70-1.54(m，6H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝588[M+H]+。
在表4中列出的实施例类似于实施例13由合适的起始材料制备。加入的胺的量是基于2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]的2.2-4.0当量：
表4：
实施例26
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，100mg(0.19mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和53mg(0.37mmol)3，3-二氟吡咯烷盐酸盐和52μl(0.37mmol)三乙胺在2.5ml THF中搅拌2h。反应混合物然后用大约1ml水和大约3ml THF稀释并通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生62mg(理论的54％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(d，2H)，7.71(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.11(d，2H)，4.72(s，2H)，4.29(t，2H)，4.17-4.07(m，4H)，3.73(t，2H)，2.62-2.50(m，2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝610[M+H]+。
在表5中列出的实施例类似于实施例26由合适的起始材料制备。加入的胺的量是1.5-2.0当量，三乙胺的量2.0-3.0当量，基于2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]：
表5：
实施例31
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-(3，3-二氟哌啶-1-基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
在RT下，150mg(0.20mmol，纯度大约74％)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]，64mg(0.41mmol)3，3-二氟哌啶盐酸盐和57μl(0.41mmol)三乙胺在3ml THF中搅拌2h。反应混合物然后用大约1ml水和大约3ml THF稀释并通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生90mg(理论的71％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.69(s，1H)，7.56(d，4H)，7.12(d，2H)，4.90(br s，1H)，4.71(s，2H)，4.17(t，2H)，4.09(t，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.74(t，2H)，2.20-2.07(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝624[M+H]+。
实施例32
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
140mg(0.260mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]和52mg(0.519mmol)2，2，2-三氟-1-氨基乙烷溶于2ml四氢呋喃并且在室温下搅拌过夜。进一步加入52mg(0.519mmol)2，2，2-三氟-1-氨基乙烷并继续搅拌6小时，其后反应混合物加热到50℃并且在该温度下搅拌过夜。进一步加入52mg(0.519mmol)2，2，2-三氟-1-氨基乙烷。然后混合物开始在50℃下搅拌2小时和然后在回流下四小时。没有进一步后处理，反应混合物通过制备HPLC提纯。获得36mg(产率：23％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.59(t，1H)，7.95(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.53(d，2H)，7.13(d，2H)，4.92(t，1H)，4.71(s，2H)，4.31(m，2H)，4.09(t，2H)，3.74(m，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.77min；MS(ESIpos)：m/z＝602[M+H]+。
实施例33
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(2-氟乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
140mg(0.260mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]，52mg(0.519mmol)2-氟乙胺盐酸盐和67mg(0.519mmol)N，N-二异丙基乙胺溶于2ml四氢呋喃并且在室温下搅拌过夜。没有进一步后处理，反应混合物通过制备HPLC提纯。获得78mg(产率：理论的53％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.29(t，1H)，7.95(d，2H)，7.68(s，1H)，7.57(d，2H)，7.50(d，2H)，7.12(d，2H)，4.91(t，1H)，4.69(s，2H)，4.59(t，1H)，4.47(t，1H)，4.08(t，2H)，3.84(m，1H)，3.80-3.73(m，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝566[M+H]+。
实施例34
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[(2，2-二氟乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
140mg(0.260mmol)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]，61mg(0.519mmol)2，2-二氟乙胺盐酸盐和67mg(0.519mmol)N，N-二异丙基乙胺溶于2ml四氢呋喃并且在室温下搅拌过夜。没有进一步后处理，反应混合物通过制备HPLC提纯。获得77mg(产率：理论的51％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.41(m，1H)，7.95(d，2H)，7.69(s，1H)，7.57(d，2H)，7.51(d，2H)，7.13(d，2H)，6.17(tt，1H)，4.92(t，1H)，4.72(s，2H)，4.09(t，2H)，3.90(m，2H)，3.75(m，2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝584[M+H]+。
实施例35
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡啶-3，5-二腈
41mg(0.27mmol)2，2，2-三氟-N-甲基乙胺盐酸盐溶于2ml DMF，加入40mgAmberlyst A-21并且混合物在RT下搅拌30min。滤掉混合物并且加入到100mg(0.14mmol，纯度大约74％)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]中，并且溶液在RT下搅拌过夜。在分离烧瓶中，82mg(0.54mmol)2，2，2-三氟-N-甲基乙胺盐酸盐然后再溶于0.5ml DMF，加入80mg AmberlystA-21并且混合物在RT下搅拌30min。滤掉混合物并且加入到第一个溶液中。获得的反应混合物在RT下搅拌过夜。混合物然后暖到60℃，并且反应混合物在该温度下搅拌过夜，其后它加热到100℃。在100℃下搅拌过夜后，混合物用少量水/THF稀释并且通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生64mg(理论的74％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.56(d，2H)，7.11(d，2H)，4.90(brs，1H)，4.78(q，2H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.73(t，2H)，3.51(s，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝616[M+H]+。
实施例36
2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-6-[乙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈
133mg(0.81mmol)N-乙基-2，2，2-三氟乙胺盐酸盐溶于2ml DMF，加入130mgAmberlyst A-21并且混合物在RT下搅拌30min。滤掉混合物并且加入到100mg(0.14mmol，纯度大约74％)2-氯-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-4-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]吡啶-3，5-二腈[实施例2A]中，并且溶液在RT下搅拌过夜。混合物然后暖到60℃并且在该温度下搅拌过夜。在分离烧瓶中，87mg(0.54mmol)2，2，2-三氟-N-甲基乙胺盐酸盐然后再溶于0.5ml DMF，加入88mg Amberlyst A-21并且混合物在RT下搅拌30min。滤掉混合物并且加入到第一个溶液中。获得的反应混合物在100℃下搅拌4.5h。混合物然后用少量水/THF稀释并且通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生37mg(理论的41％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.94(d，2H)，7.71(s，1H)，7.58(d，2H)，7.54(d，2H)，7.11(d，2H)，4.78(q，2H)，4.70(s，2H)，4.09(t，2H)，3.93(q，2H)，3.74(t，2H)，1.26(t，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝630[M+H]+。
实施例37
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯
开始在3.5ml二氯甲烷中加入90mg(0.113mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例4A]。加入0.347ml(4.502mmol)三氟乙酸，并且反应溶液然后在RT下搅拌过夜。反应溶液通过蒸发浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)浓缩。为了进一步提纯，产物再次通过制备HPLC提纯(柱材料：XBridge；流动相：乙腈/0.1％含水的氨＝65/35)。这产生51mg(理论的65％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.38(d，1H)，7.94(d，2H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(d，2H)，7.12(d，2H)，4.65(s，2H)，4.53-4.32(m，6H)，4.30-4.23(m，3H)，2.75-2.68(m，2H)，2.42-2.32(m，2H)，2.18(t，2H)1.27(d，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.25min；MS(ESIpos)：m/z＝702[M+H]+。
实施例38
L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
开始在29ml二氯甲烷中加入873mg(1.191mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例14A]。加入1.84ml(23.817mmol)三氟乙酸，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。反应溶液通过蒸发浓缩并且残余物用乙醚磨碎。滤掉形成的固体并且干燥。这产生914mg(理论的89％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.32(br s，2H)，8.22(t，1H)，7.94(d，2H)，7.62(s，1H)，7.58(d，2H)，7.52(d，2H)，7.13(d，2H)，4.70(s，2H)，4.62-4.49(m，2H)，4.38-4.28(m，2H)，4.19(q，1H)，3.40(q，2H)，1.50(六重峰，2H)，1.40(d，3H)，0.78(t，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝633[M+H-TFA]+。
实施例39
L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
开始在45ml二氯甲烷中加入2.18g(3.091mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例17A]。加入4.76ml(61.821mmol)三氟乙酸，并且反应溶液然后在RT下搅拌过夜。反应溶液在旋转蒸发器上浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生2.04g(理论的92％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝605[M+H-TFA]+。
实施例40
L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
开始在3.5ml二氯甲烷中加入250mg(0.335mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例25A]。加入0.258ml(3.354mmol)三氟乙酸，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。一天后，再向反应中加入0.125ml(1.624mmol)三氟乙酸。反应溶液通过蒸发浓缩并且残余物用乙醚研磨。滤掉形成的固体。这产生255mg(理论的98％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.41-8.41(m，2H)，7.94(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.14(d，2H)，4.70(s，2H)，4.61-4.50(m，2H)，4.40-4.29(m，2H)，4.23-4.12(m，1H)，3.84(br s，4H)，1.95(br s，4H)，1.40(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝645[M+H-TFA]+。
实施例41
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸化物
开始在5.4ml二氯甲烷中加入300mg(0.308mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例26A]。加入3.08ml(6.163mmol)氯化氢在乙醚中的1N溶液，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。滤掉形成的固体，用2.5ml冷的二氯甲烷研磨并且再次滤掉。这产生250mg(理论的96％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.99(d，1H)，8.25(br s，3H)，7.95(d，2H)，7.89(brs，3H)，7.70(s，1H).7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，4.70(s，2H)，4.52-4.35(m，3H)，4.33-4.26(m，2H)，3.85(brs，4H)，3.82-3.74(m，1H)，2.79-2.71(m，2H)，1.94(brs，4H)，1.81-1.70(m，2H)，1.62-1.51(m，2H)，1.46-1.38(m，2H)，1.35(d，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝773[M+H-2HCl]+。
实施例42
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸化物
开始在18.7ml二氯甲烷中加入1.00g(1.071mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例23A]。加入10.71ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，然后反应溶液在RT下搅拌18h。然后再加入10.71ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。反应时间18h后，反应混合物在超声波浴中处理90min。混合物通过蒸发浓缩。这产生867mg(理论的100％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.98(d，1H)，8.29-8.19(m，2H)，8.16(q，1H)，7.95(d，2H)，7.91-7.81(m，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，4.72(s，2H)，4.51-4.34(m，3H)，4.32-4.25(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.01(d，3H)，2.79-2.69(m，2H)，1.79-1.68(m，2H)，1.62-1.50(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)，1.35(d，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝733[M+H-2HCl]+。
实施例43
L-赖氨酰-β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸化物
开始在25ml二氯甲烷中加入950mg(0.976mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例24A]。加入9.76ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。向反应混合物中加入氩，并且混合物然后通过蒸发浓缩。这产生816mg(理论的99％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.68(t，1H)，8.21(br s，3H)，7.95(d，2H)，7.89(brs，3H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，4.70(s，2H)，4.44-4.38(m，2H)，4.33-4.27(m，2H)，3.85(br s，4H)，3.79-3.65(m，1H)，3.49-3.28(m，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.60(t，2H)，1.95(br s，4H)，1.72-1.65(m，2H)，1.60-1.51(m，2H)，1.38-1.29(m，2H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝773[M+H-2HCl]+。
实施例44
L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
开始在24ml二氯甲烷中加入1.5g(1.84mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例7A]。加入18.37ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。滤掉形成的固体并且用乙醚洗涤。这产生1.44g(理论的97％，纯度大约94％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.82(d，1H)，8.19-8.06(m，2H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.11(d，2H)，4.68(s，2H)，4.49-4.34(m，3H)，4.31-4.25(m，2H)，3.88-3.78(m，5H)，1.99-1.89(m，4H)，1.36-1.27(m，6H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝716[M+H-HCl]+。
实施例45
L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
开始在1.5ml二氯甲烷中加入39mg(0.053mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例13A]。加入0.5ml(6.49mmol)三氟乙酸，反应溶液然后在RT下搅拌1.5h。反应溶液通过蒸发浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生40mg(理论的100％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.37-8.26(m，2H)，7.95(d，2H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.48(d，2H)，7.13(d，2H)，4.65(s，2H)，4.60-4.42(m，6H)，4.37-4.31(m，2H)，4.22-4.12(m，1H)，2.44-2.31(m，2H)，1.39(d，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝631[M+H-TFA]+。
实施例46
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
开始在5ml二氯甲烷中加入180mg(0.188mmol)N2，N6-双(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例3A]。加入1.0ml(12.98mmol)三氟乙酸，反应溶液然后在RT下搅拌30min。反应溶液通过蒸发浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生153mg(理论的83％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.88(d，1H)，8.27-8.10(m，2H)，7.95(d，2H)，7.82-7.69(m，2H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(d，2H)，7.12(d，2H)，4.66(s，2H)，4.54-4.35(m，7H)，4.32-4.26(m，2H)，3.82-3.71(m，1H)，2.80-2.69(m，2H)，2.43-2.31(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.59-1.47(m，2H)，1.43-1.36(m，2H)，1.34(d，3H)。
LC-MS(方法6)：Rt＝1.67min；MS(ESIpos)：m/z＝759[M+H-2TFA]+。
实施例47
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
开始在1.8ml二氯甲烷中加入60mg(0.068mmol)N2，N5-(叔-丁氧基羰基)-L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例20A]。加入0.211ml(2.738mmol)三氟乙酸，反应溶液然后在RT下搅拌过夜。反应溶液通过蒸发浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。这产生55mg(理论的89％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.46-8.38(m，2H)，8.26-8.20(t，1H)，7.94(d，2H)，7.78-7.67(m，2H)，7.64(s，1H)，7.58(d，2H)，7.53(d，2H)，7.15(d，2H)，4.70(s，2H)，4.63-4.50(m，2H)，4.38-4.32(m，2H)，4.21-4.13(m，1H)，3.46-3.37(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，1.96-1.56(m，4H)，1.55-1.46(m，2H)，0.79(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝676[M+H-2TFA]+。
实施例48
L-鸟氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的71％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55-8.38(m，2H)，7.94(d，2H)，7.84-7.69(m，2H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.13(d，2H)，4.67(s，2H)，4.62-4.51(m，2H)，4.50-4.41(m，4H)，4.37-4.31(m，2H)，4.21-4.12(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.44-2.35(m，2H)，1.92-1.53(m，4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.93min；MS(ESIpos)：m/z＝674[M+H-2TFA]+。
实施例49
β-丙氨酸2-{4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的54％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(d，2H)，7.80-7.58(m，2H)，7.67(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(d，2H)，7.13(d，2H)，4.66(s，2H)，4.53-4.40(m，6H)，4.34-4.27(m，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.44-2.31(m，2H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.23 min；MS(ESIpos)：m/z＝631[M+H-TFA]+。
实施例50
β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的63％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.94(d，2H)，7.80-7.68(br s，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.14(d，2H)，4.70(s，2H)，4.47-4.41(m，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.87-3.80(m，4H)，3.09-3.01(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，1.99-1.91(m，4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.31min；MS(ESIpos)：m/z＝645[M+H-TFA]+。
实施例51
L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。使用20当量三氟乙酸。
产率：理论的44％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.78(d，1H)，8.22(t，1H)，8.12-8.02(m，2H)，7.95(d，2H)，7.65(s，1H)，7.58(d，2H)，7.51(d，2H)，7.13(d，2H)，4.70(s，2H)，4.49-4.35(m，3H)，4.31-4.26(m，2H)，3.87-3.80(m，1H)，3.40(q，2H)，1.56-1.45(m，2H)，1.34(dd，6H)，0.78(t，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.31min；MS(ESIpos)：m/z＝704[M+H-TFA]+。
实施例52
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的87％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.51-8.39(m，2H)，8.17(q，1H)，7.94(d，2H)，7.84-7.72(m，2H)，7.68(s，1H)，7.59(d，2H)，7.51(d，2H)，7.15(d，2H)，4.73(s，2H)，4.62-4.49(m，2H)，4.38-4.31(m，2H)，4.21-4.14(m，1H)，3.03(d，3H)，2.85-2.76(m，2H)，1.95-1.55(m，4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝648[M+H-2TFA]+。
实施例53
L-丙氨酰-β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的88％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.47(t，1H)，8.09-7.99(m，2H)，7.95(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，4.70(s，2H)，4.44-4.37(m，2H)，4.32-4.25(m，2H)，4.11-4.04(m，1H)，3.85(br s，4H)3.47-3.28(m，2H)，2.59-2.54(m，2H)，1.95(brs，4H)，1.30(d，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.31 min；MS(ESIpos)：m/z＝716[M+H-TFA]+。
实施例54
L-赖氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。使用了20当量的三氟乙酸。
产率：理论的26％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.88(d，1H)，8.23(t，1H)，8.16-8.11(m，2H)，7.94(d，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.64(s，1H)，7.58(d，2H)，7.51(d，2H)，7.10(d，2H)，4.69(s，2H)，4.54-4.35(m，3H)，4.33-4.23(m，2H)，3.78-3.75(m，1H)，3.41(q，2H)，2.80-2.71(m，2H)，1.73(q，2H)，1.59-1.44(m，4H)，1.43-1.31(m，2H)，1.35(d，3H)，0.79(t，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝761[M+H-2TFA]+。
实施例55
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(丙基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。使用20当量三氟乙酸。
产率：理论的87％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.58(d，1H)，8.21(t，1H)，7.94(d，2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.65(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，4.69(s，2H)，4.51-4.23(m，5H)，3.40(q，2H)，3.02-2.93(m，2H)，2.58-2.48(m，2H)，1.58-1.42(m，2H)，1.29(d，3H)，0.79(t，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝704[M+H-TFA]+。
实施例56
β-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的91％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.16(q，1H)，7.94(d，2H)，7.79-7.67(m，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.14(d，2H)，4.73(s，2H)，4.47-4.41(m，2H)，4.34-4.28(m，2H)，3.11-2.99(m，2H)，3.02(d，3H)，2.74-2.65(m，2H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝605[M+H-TFA]+。
实施例57
L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(甲基氨基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。使用20当量三氟乙酸。
产率：理论的90％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.79(d，1H)，8.16(q，1H)，8.10-8.02(m，2H)，7.95(d，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，4.73(s，2H)，4.49-4.35(m，3H)，4.31-4.25(m，2H)，3.86-3.79(m，1H)，3.01(d，3H)，1.34(d，6H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝676[M+H-TFA]+。
实施例58
L-鸟氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。使用20当量三氟乙酸。
产率：理论的60％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.90(d，1H)，8.25-8.17(m，2H)，7.94(d，2H)，7.82-7.71(m，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.12(d，2H)，4.70(s，2H)，4.53-4.35(m，3H)，4.32-4.28(m，2H)，3.88-3.76(m，5H)，2.85-2.74(m，2H)，1.95(br s，4H)，1.81-1.69(m，2H)，1.67-1.57(m，2H)，1.36(d，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝759[M+H-2TFA]+。
实施例59
L-鸟氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。使用20当量三氟乙酸。
产率：理论的72％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.54-8.39(m，2H)，7.94(d，2H)，7.83-7.71(m，2H)，7.70(s，1H)，7.59(d，2H)，7.51(d，2H)，7.14(d，2H)，4.70(s，2H)，4.64-4.50(m，2H)，4.38-4.32(m，2H)，4.21-4.13(m，1H)，3.84(br s，4H)，2.85-2.76(m，2H)，1.95(br s，4H)，1.90-1.55(m，4H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.93min；MS(ESIpos)：m/z＝688[M+H-2TFA]+。
实施例60
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯三氟醋酸盐
如在实施例47中描述使用合适的起始材料进行制备。
产率：理论的69％
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.57(d，1H)，7.95(d，2H)，7.70(s，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，4.70(s，2H)，4.50-4.24(m，5H)，3.84(br s，4H)，3.03-2.92(m，2H)，2.51-2.48(m，2H)，2.00-1.90(m，4H)，1.31(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝716[M+H-TFA]+。
实施例61
β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
200mg(0.245mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-β-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯[实施例8A]溶于2ml二氯甲烷，并且加入2.45ml在乙醚中的1M HCl。3小时后，加入1ml氯化氢在乙醚中的1N溶液并且混合物在室温下再搅拌2小时。抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。获得155mg(产率：理论的82％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.60(d，1H)，7.95(d，2H)，7.79(m br，3H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.13(d，2H)，4.70(s，2H)，4.48-4.27(m，6H)，3.99(m，1H)，3.83(m，4H)，2.96(m，2H)，1.94(m，4H)，1.29(d，3H)。
LC-MS(方法1)：Rt＝2.30min；MS(ESIpos)：m/z＝716[M+H-HCl]+。
实施例62
L-脯氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
495mg(0.588mmol)1-(叔-丁氧基羰基)-L-脯氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于3ml二氯甲烷，并且加入5.876ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。搅拌6小时后，抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。获得410mg(理论的90％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.56(m，1H)，8.97(d，1H)，8.53(m，1H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，4.70(s，2H)，4.46(m，1H)，4.40(m，2H)，4.27(m，2H)，4.16(m，1H)，3.91(m，4H)，3.14(m，2H)，2.28(m，1H)，1.94(m，4H)，1.86-1.67(m，3H)，1.35(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝742[M+H-HCl]+。
实施例63
L-异亮氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
414mg(0.482mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-异亮氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于3ml二氯甲烷，并且加入4.822ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。搅拌6小时后，加入2ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，并且混合物在室温下再搅拌24小时。抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。因为反应仍然是不完全的，固体在5ml氯化氢在乙醚中的1N溶液中再搅拌24h。抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。获得312mg(理论的81％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.83(d，1H)，8.20-8.09(m，3H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.11(d，2H)，4.70(s，2H)，4.49-4.39(m，3H)，4.27(m，2H)，3.83(m，4H)，3.60(m，1H)，1.94(m，4H)，1.80(m，1H)，1.52(m，1H)，1.34(d，3H)，1.22-1.07(m，1H)，0.91(d，3H)，0.83(t，3H)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝758[M+H-HCl]+。
实施例64
N-[(2S)-2，4-二氨基丁酰]-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸化物
420mg(0.444mmol)N-{(2S)-2，4-双[(叔-丁氧基羰基)氨基]丁酰}-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于5ml二氯甲烷，并且加入4.442ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。搅拌4小时后，抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。获得322mg(理论的88％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.36(d，1H)，8.45(m，3H)，8.21(m，3H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.14(d，2H)，4.70(s，2H)，4.52-4.34(m，5H)，4.05(m，1H)，3.83(m，4H)，3.01(m，2H)，2.16-1.99(m，2H)，1.94(m，4H)，1.37(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝745[M+H-2HCl]+。
实施例65
L-组氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸化物
169mg(0.192mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-组氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于3ml二氯甲烷，并且加入1.915ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。搅拌6小时后，抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。获得75mg(理论的44％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝14.73-14.30(m，2H)，9.22(d，1H)，9.07(s，1H)，8.54(m，3H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.47(m，3H)，7.12(d，2H)，4.70(s，2H)，4.50-4.34(m，3H)，4.29(m，3H)，3.63(m，4H)，3.34-3.14(m，2H)，1.94(m，4H)，1.35(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝782[M+H-2HCl]+。
实施例66
L-精氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯二盐酸化物
341mg(0.310mmol)N5-[N，N′-双(叔-丁氧基羰基)甲脒基]-N2-(叔-丁氧基羰基)-L-鸟氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于5ml二氯甲烷，并且加入3.095ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。搅拌6小时后，加入5ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，并且在室温下继续搅拌过夜。进一步加入10ml氯化氢在乙醚中的1N溶液并在室温下继续再搅拌24小时。抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。因为该反应仍然是不完全的，固体悬浮在10ml氯化氢在乙醚中的1N溶液中并且在室温下搅拌24小时。再加入2ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，并且在室温下继续再搅拌24小时。抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。获得69mg(理论的24％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.07(d，1H)，8.28(m，3H)，7.95(d，2H)，7.76(t，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.42-7.18(m br，2H)，7.13(d，2H)，7.07-6.84(mbr，2H)，4.70(s，2H)，4.50-4.33(m，3H)，4.29(m，2H)，3.83(m，5H)，3.15(m，2H)，1.94(m，4H)，1.75(m，2H)，1.57(m，2H)，1.36(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝801[M+H-2HCl]+。
实施例67
3-氨基-L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯双(三氟醋酸盐)
290mg(0.311mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-L-丙氨酰-L-丙氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于5ml二氯甲烷，并且加入3.113ml氯化氢在乙醚中的1N溶液。搅拌6小时后，进一步加入3.113ml氯化氢在乙醚中的1N溶液并且混合物在室温下搅拌过夜。再加入10ml氯化氢在乙醚中的1N溶液，并且在室温下继续再搅拌24小时。然后抽吸滤掉沉淀的固体，用乙醚洗涤并且在减压下干燥。粗产物溶于2ml二氯甲烷，并且加入0.126ml(1.632mmol)三氟乙酸。搅拌6小时后，反应混合物浓缩并且残余物通过制备HPLC提纯(乙腈/水+0.1％TFA)。获得81mg(理论的27％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.04(d，1H)，8.54-8.01(m br，6H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，4.70(s，2H)，4.53-4.39(m，3H)，4.32(m，2H)，4.17(m，1H)，3.83(m，4H)，3.34-3.17(m，2H)，1.94(m，4H)，1.37(d，3H)。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝731[M+H-2TFA]+。
实施例68
N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
153mg(0.18mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于5ml二氯甲烷和5ml乙醚。加入4.5ml(17.8mmol)在二烷中的4M氯化氢，并且混合物在室温下搅拌3h。滤掉沉淀，用乙醚洗涤并且在高度真空下干燥。这产生68mg(理论的55.％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.76(d，1H)，8.14(m，3H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.11(d，2H)，4.70(s，2H)，4.40-4.27(m，4H)，4.01-3.52(m，6H)，1.94(s br，4H)，1.67(m，1H)，1.58(m，2H)，1.35(d，3H)，0.90(d，3H)，0.85(d，3H)。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝758[M-HCl+H]+。
实施例69
β-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
131mg(0.15mmol)N-(叔-丁氧基羰基)-L-丙氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于1.5ml二氯甲烷和1.5ml乙醚。加入3.8ml(15.2mmol)在二烷中的4M氯化氢，并且混合物在室温下搅拌3h。滤掉沉淀，用乙醚洗涤和在高度真空下干燥。这产生68mg(理论的55.％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.55(d，1H)，7.94(d，2H)，7.86(s br，3H)，7.40(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，4.87(br s，2H)，4.70(s，2H)，4.42(m，2H)，4.30(m，3H)，3.85(s br，4H)，2.95(m，2H)，1.94(s br，4H)，1.64(m，1H)，1.54(m，2H)，0.88(d，3H)，0.83(d，3H)。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝758[M-HCl+H]+。
实施例70
甘氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯盐酸盐
168mg(0.20mmol)N-(叔-丁氧基羰基)甘氨酰-L-亮氨酸2-{4-[2-({[2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}硫烷基)-3，5-二氰基-6-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]苯氧基}乙基酯溶于1.5ml二氯甲烷和1.5ml乙醚。加入3.8ml(15.2mmol)在二烷中的4M氯化氢，并且混合物在室温下搅拌3h。滤掉沉淀，用乙醚洗涤和在高度真空下干燥。这产生97mg(理论的60.％)想要的目标化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.84(d，1H)，8.10(m，3H)，7.94(d，2H)，7.70(s，1H)，7.58(d，2H)，7.49(d，2H)，7.12(d，2H)，4.70(s，2H)，4.41-4.30(m，5H)，3.85(s br，4H)，3.59(m，2H)，1.94(s br，4H)，1.75-1.49(m，3H)，0.87(d，3H)，0.85(d，3H)。
LC/MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝744[M-HCI+H]+。
B.药理学和生理学活性评价
根据本发明的化合物的药理学和生理学活性可以在以下试验中显示：
B-1.通过基因表达腺苷激奋性的间接测定
对于腺苷受体亚类A1，A2a和A2b，CHO(中国仓鼠卵巢)永久细胞系的细胞稳定地用cDNA转染。腺苷A1受体通过Gi蛋白偶联到腺苷酸环化酶上，同时腺苷A2a和A2b受体通过Gs蛋白偶联。与此相一致，分别抑制或者刺激在细胞中的cAMP的形成。然后，通过cAMP依赖性促进剂调节荧光素酶的表达。通过变化几个试验参数，例如细胞密度，生长期和试验培养的持续时间，毛喉素浓度和培养基组合物，优化荧光素酶试验，目的是高敏感性和再现性，低差异和在自动控制系统上实施的好的适合性。以下试验规程用于药理学特性细胞和机器人-协助的物质筛选：
在37℃下和在5％CO2下，在包含10％FCS(胎牛血清)的DMEM/F12培养基中储用培养物生长和在每一种情况下2-3天后分裂1∶10。试验培养物在每孔具有2000个细胞的384孔板中接种并且在37℃下生长大约48小时。培养基然后用生理氯化钠溶液(130mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM氯化钙，20mM HEPES，1mM氯化镁六水合物，5mM碳酸氢钠，pH 7.4)替换。要试验的物质，其溶于DMSO，以从5×10-11M-3×10-6M(最终浓度)的稀释系列用移液管吸取到试验培养物中(在试验混合物中的DMSO的最大最终浓度：0.5％)。10分钟后，向A1细胞中加入毛喉素并且所有的培养物随后在37℃下培养四小时。然后，向试验培养物中加入35μl由50％裂解试剂(30mM磷酸氢二钠，10％甘油，3％TritonX100，25mM TrisHCl，2mM二硫苏糖醇(DTT)，pH 7.8)和50％荧光素酶底物溶液(2.5mM ATP，0.5mM荧光素，0.1mM辅酶A，10mM三(羟甲基)甲基甘氨酸，1.35mM硫酸镁，15mM DTT，pH 7.8)组成的溶液，其振荡大约1分钟并且使用照相机系统测定荧光素酶活性。测定EC50值，即，分别在A1细胞情况下抑制荧光素酶响应的50％，和在A2b和A2a细胞情况下用相应的物质获得最大刺激的50％条件下的浓度。类似腺苷的化合物NECA(5-N-乙基甲酰胺基腺苷)，其与所有的具有高亲合力的腺苷受体亚类结合并且具有对抗效果，作为参考化合物用于这些实验[Klotz，K.N.，Hessling，J.，Hegler，J.，Owman，C.，Kull，B.，Fredholm，B.B.，Lohse，M.J.，“Comparative pharmacologyof human adenosine receptor subtypes-characterization of stably transfectedreceptors in CHO cells”，Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.，357，1-9(1998)]。
对于对腺苷A1，A2a和A2b受体亚类的受体刺激，下表1列出了代表性的操作实施例的EC50值：
表1
B-2.对分离的血管的研究
切除麻醉鼠的尾动脉并且装在用于测定分离的血管的常规装置上。血管在热浴中灌注并且使用苯肾上腺素收缩。收缩的程度使用收缩仪测定。向预收缩的血管中加入试验物质，并且测定血管收缩的减少。收缩的减少相当于血管的扩张。根据它的松弛性质血管收缩减少50％的浓度给定为试验物质的EC50值。
B-3.对醒着的狨猴的血压和心率的测定
口服各种浓度的试验物质以唤醒携带体内传送器(能够永久地测定血压和心率)的狨猴(遥测监控血液动力学参数)。然后6-24小时记录血压，心率和它们的变化。
B-4.麻醉鼠的血液动力学测定：
威斯塔鼠(体重250-300g；来自Harlan-Winkelmann)用5％麻醉。麻醉用2％维持并且在麻醉罩中增加空气压力。暴露颈动脉，插入尖头导管(MillarMicro-Tip传感器，2French；来自HSE)并且推进到左心室中。然后插入第二根导管到颈静脉中。通过该导管，以增加浓度向动物注入安慰剂溶液和试验物质溶液。同时，通过左心室导管测定心功能(例如心率，左心室压，收缩性(dp/dt)，左心室末端舒张压)。通过抽出来自左心室的导管到主动脉中，也可以测定体循环血压。
B-5.血压和心率的测定
a)对唤醒鼠：
自然醒着的携带体内传送器(能够永久测定血压和心率)(遥测监控血液动力学参数)并且坐于装有运动传感器的笼中的高血压鼠(SH-Ratten)以各种剂量口服试验物质。然后记录血压和心率和其变化，和动物的运动和活性并且24小时评价。
表2显示口服3mg/kg来自实施例1或者实施例2或者实施例41的化合物后心率的最大减少：
表2
b)对醒着的狗：
醒着的携带体内传送器(能够永久测定血压和心率)(遥测监控血液动力学参数)的雄比格犬以各种剂量口服或者十二指肠内服用试验物质。然后记录血压和心率和其变化并且24小时评价。同时，根据它们的活动(步态，侧位，休息时期等)观察动物的行为以获得该物质可能的CNS作用。
B-6.GTP转移实验
脑膜的制备
去除雄威斯塔鼠的脑并且立即转移到冰-冷却的0.32mol/l蔗糖溶液中。该组织使用玻璃-Teflon均质器粉碎和然后离心(1000×g，10分钟)。然后在30000g下超速离心分离上清液30分钟。以这种方式获得的小球再悬浮于10ml水中并且允许在冰上静止30分钟。在48 000g下最后离心10min步骤后，膜再悬浮于50mmol/l Tris-HCl缓冲液，pH7.4中，并且用2U/ml腺苷脱氨酶在37℃下培养30min。这继之以根据Bradford法的蛋白质测定。以小的等分冻结膜并且在-80℃下存储直到结合试验需要。
受体结合研究
A1受体GTP转移结合试验使用鼠脑膜和作为放射性配体的0.4nM[3H]DPCPX(Kd＝0.28nM)进行。在存在和没有1mM鸟苷三磷酸(GTP)的情况下，10μg膜蛋白在37℃下用0.4nM[3H]DPCPX和腺苷A1激动剂以各种浓度在缓冲液(50mM tris-HCl，pH 7.4，2U/ml ADA)中培养20min。通过GF/B玻璃纤维过滤器板过滤终止培养。然后过滤器用冰冷的tris-HCl缓冲液50mM，pH7.4洗涤三次。在过滤器上伴随在Microbeta TriLuxβ计数器(PerkinElmer，马萨诸塞州，美国)中加入100μl闪烁鸡尾酒测定放射性。
B-7.在踏板试验中腺苷A1受体激动剂对于运动作用的试验
为了测定腺苷A1受体激动剂对于运动功能的作用，检查在踏车中小鼠(品系：CD1)的跑动行为(M.Weber等，Psychopharmacology 2008，已出版)。为了使得小鼠习惯于自愿使用踏车，实验开始前2-3周，动物在笼中用踏车隔离并训练。实验开始前2周，通过光电池使用电脑记录在踏车中的小鼠的运动，和测定各种跑动参数，例如，在一天中的跑动距离，个体覆盖的距离，和它们一天内的分布。根据它们的自然跑动行为，该动物随机分组(8-12个动物)(对照组和1-多种物质组)。在开始的2-周后、动物口服要试验的物质治疗。这里，服用单剂量或增加的剂量(例如0.3-1-3-10-30mg/kg)。在两个独立的实验中试验该物质。在2个实验中间，有至少3天其中动物不服用任何物质。给药后24小时观察并记录动物的跑动行为。在小鼠的主要活动期间经过几个小时进行跑动间隔和总的覆盖距离的评价。以对照的百分比说明效果，
B-8.溶解性，稳定性和释放特性的测定
a)溶解性的测定：
试验物质悬浮在5％浓度右旋糖(dextrose)水溶液中。该悬浮液在室温下振荡24h。在224 000g下超速离心30min后，上清液用DMSO稀释并且通过HPLC分析。使用在DMSO中的试验化合物的两点校准曲线用于量化。
用于酸的HPLC方法：
具有DAD的Agilent 1100(G1315A)，定量泵(G1311A)，自动取样器CTC HTS PAL，脱气装置(G1322A)和柱恒温箱(G1316A)；柱：Phenomenex Gemini C18，5μm，50mm×2mm；温度：40℃；洗脱液A：水/磷酸pH 2；洗脱液B：乙腈；流速：0.7ml/min；梯度：0-0.5min 85％A，15％B；坡度：0.5-3min 10％A，90％B；3-3.5min 10％A，90％B；坡度：3.5-4min 85％A，15％B；4-5min 85％A，15％B。
用于碱的HPLC方法：
具有DAD的Agilent 1100(G1315A)，定量泵(G1311A)，自动取样器CTC HTS PAL，脱气装置(G1322A)和柱恒温箱(G1316A)；柱：VDSoptilab Kromasil 100C18，3.5μm，60mm×2.1mm；温度：30℃；洗脱液A：水+5ml高氯酸/L；洗脱液B：乙腈；流速：0.75ml/min；梯度：0-0.5min 98％A，2％B；坡度：0.5-4.5min 10％A，90％B；4.5-6min 10％A，90％B；坡度：6.5-6.7min 98％A，2％B；6.7-7.5min 98％A，2％B。
代表性的实施例实施方案在5％浓度右旋糖水溶液中的溶解性在表1中显示：
表1
实施例号 溶解性[mg/升]
41 650
44 410
51 540
52 280
54 640
58 470
观察到在这些溶液中实施例化合物没有分解。
来自实施例1，实施例2和实施例12的活性物质的溶解性低于检测极限。
b)在各种pH值下在缓冲液中的稳定性：
0.3mg试验物质称量到2ml HPLC小瓶中并加入0.5ml乙腈或者乙腈/DMSO(9∶1)。该物质通过放入在超声波浴中的样品容器溶解大约10秒钟。然后加入0.5ml各自的(缓冲)溶液，并且再次在超声波浴中处理样品。
使用的(缓冲)溶液：
pH 2：在1升水中的0.03mol柠檬酸，0.061mol氯化钠和0.0082mol盐酸
pH 4∶1升Millipore水用1N盐酸调整到pH 4.0；
pH 5：在1升水中的0.096mol柠檬酸和0.2mol氢氧化钠；
pH 6：在1升水中的0.06mol柠檬酸和0.16mol氢氧化钠；
pH 7.4：90.0g氯化钠，13.61g磷酸二氢钾和83.35g 1N氢氧化钠溶液用水补充到1升；该溶液然后进一步用Millipore水1∶10稀释。
pH 8：在1升水中的0.013mol硼砂和0.021mol盐酸。
为了未变化的试验物质，和产生的活性物质(A)它们的含量，在37℃下，经过24小时，每小时通过HPLC分析5μl部分该试液。合适的峰的百分比面积用于量化。
用于实施例41和44的HPLC方法：
具有DAD的Agilent 1100(G1315B)，二元泵(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱加热炉(G1316A)，恒温箱(G1330B)；柱：Kromasil 100C18，250mm×4mm，5μm；柱温：30℃；流动相A：水+5ml高氯酸/升，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 90％A→5.0min 40％A→18.0min 10％A→19.0min 10％A→21.0min 90％A→23.0min 90％A；流速：2.0ml/min；UV检测：288nm。
用于实施例50和59的HPLC方法：
具有DAD的Agilent 1100(G1315B)，二元泵(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱加热炉(G1316A)，恒温箱(G1330B)；柱：Kromasil 100C18，125mm×4mm，5μm；柱温：30℃；流动相A：水+5ml高氯酸/升，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 90％A→5.0min 60％A→7.0min 60％A→10.0min 10％A→12.0min 10％A→14.0min 90％A→16.0min 90％A；流速：2.0ml/min；UV检测：294nm。
用于实施例54的HPLC方法：
具有DAD的Agilent 1100(G1314A)，二元泵(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱加热炉(G1316A)，恒温箱(G1330A)；柱：Kromasil 100C18，250mm×4mm，5μm；柱温：30℃；流动相A：水+5ml高氯酸/升，洗脱液B：乙腈；梯度：0min 90％A→5.0min 40％A→18.0min 10％A→19.0min 10％A→21.0min 90％A→23.0min 90％A；流速：2.0ml/min；UV检测：288nm。
对于代表性的实施例实施方案在各个时点的峰面积(F)相对于在起始时间的峰面积的比率在表2中显示：
表2
在该试验中发现试验物质的含量降低，同时来自实施例1或者12的活性成分化合物增加。
c)在悬浮液中和作为固体的稳定性：
4.7-4.8g试验物质悬浮在200ml异丙醇中并且在室温下搅拌7天。滤掉固体并在室温下空气干燥3天。然后使用LC/MS(方法2)测定试验物质是否已分解。实施例63和44显示没有分解。
为了评价固体的稳定性，20mg以这种方式获得的固体在90℃下存入在未真空的干燥箱中的密封的顶空小瓶(Head-Space)中7天。然后使用HPLC测定是否已存在试验物质的分解。
测定实施例63固体稳定性的HPLC方法：
仪器：Agilent 1100或者可比的仪器，UV可变波长(例如二极管阵列)；波长测定：215nm，带宽6nm；参考波长：关掉；炉温：40℃；柱：Nucleodur Gravity C18，长度150mm，内径2.0mm，粒子大小3μm；流动相：酸性磷酸铵缓冲液(pH 2.4)，B乙腈；分析程序：流速0.25ml/min，开始0min 85％A-＞35min 20％A-＞停止45min 20％A；平衡：12min；样品溶液：大约25mg样品精确称量到50ml容量瓶中，溶于25ml异丙醇并且用水补充到校准标记；校准溶液：大约25mg标准物精确称量到50ml容量瓶中，溶于25ml异丙醇和用水补充到校准标记；注射体积：3μl。
测定实施例44固体稳定性的HPLC方法：
仪器：Agilent 1100或者可比的仪器，UV可变波长(例如二极管阵列)；波长测定：220nm，带宽6nm；参考波长：关掉；炉温：45℃；柱：Zorbax SB-CN，长度150mm，内径3.0mm，粒子大小3.5μm；流动相：中性磷酸铵缓冲液(pH7.2)，B乙腈；分析程序：流速0.5ml/min，开始0min 80％A-＞25min 20％A-＞停止35min 20％A；平衡：10min；样品溶液：大约22mg样品精确称量到50ml容量瓶中，溶于25ml乙腈并且用水补充到校准标记；校准溶液：大约25mg标准物精确称量到50ml容量瓶中，溶于25ml乙腈并且用水补充到校准标记；注射体积：3μl。
在精确测定范围内，实施例63和44显示没有分解。
d)存鼠和人血浆中的体外稳定性：
1mg试验物质称量到2ml HPLC小瓶中，并且加入1.5ml DMSO和1ml水。该物质通过放入在超声波浴中的样品容器溶解大约10秒钟。在37℃下向0.5ml该溶液中加入0.5ml鼠或者人血浆。样品振荡，除去大约10μl用于首次分析(时点t0)。培养开始后除去4-6进一步的等分用于在最高达2小时时期内的量化。在试验时间期间样品保持在37℃。通过HPLC进行特性记述和量化。
HPLC方法：
具有DAD的Agilent 1100(G1314A)，二元泵(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱加热炉(G1316A)，恒温箱(G1330A)；柱：Kromasil 100C18，250mm×4mm，5μm；柱温：30℃；洗脱液A：水+5ml的高氯酸/升，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8.0min 53％A，47％B；8.0-18.0min 53％A，47％B；18.0-20.0min 90％A，10％B；20.0-21.0min 90％A，10％B；21.0-22.5min 98％A，2％B；22.5-25.0min 98％A，2％B；流速：2ml/min；UV检测：294nm。
e)在威斯塔鼠中的体内药物代谢动力学
服用本物质前当天，为获得血的导管在麻醉下埋入实验动物的颈静脉(雄威斯塔鼠，体重200-250g)
实验当天，作为溶液使用玻璃注射器服用限定药量的试验物质到尾静脉中(丸剂服用，服用的持续时间＜10s)。服用该物质后经过24h通过导管连续地采集血样(8-12时点)。通过在肝素化的试管中离心样品获得血浆。每个时点向限定的血浆容量中加入乙腈以沉淀蛋白。离心后，使用合适的LC/MS-MS方法定量测定在上清液中的试验物质和，如合适，试验物质已知的分裂产物。
测定的血浆浓度用来计算试验物质和由其释放的活性成分化合物(A)的药物代谢动力学参数，例如AUC，Cmax，T1/2(半衰期)和CL(清除率)。
体内服用来自实施例63，44或者41的化合物后，这些物质在血浆中即使在首次测量点也不再能检测到。最高达24小时时点也仅仅能检测到活性成分(实施例1)。
f)在威斯塔鼠中的口部药物代谢动力学：
服用本物质前当天，为获得血的导管在麻醉下埋入实验动物的颈静脉(雄威斯塔鼠，体重200-250g)。
实验当天，作为溶液通过强饲法服用限定药量的试验物质到胃中。服用该物质后经过24h通过导管连续地采集血样(8-12时点)。通过在肝素化的试管中离心样品获得血浆。每个时点向限定的血浆容量中加入乙腈以沉淀蛋白。离心后，使用合适的LC/MS-MS方法定量测定在上清液中的试验物质和，如合适，试验物质已知的分裂产物。
测定的血浆浓度用来计算试验物质和由其释放的活性成分化合物(A)的药物代谢动力学参数，例如AUC，Cmax，T1/2(半衰期)和CL(清除率)。
口服来自实施例63，44或者41的化合物后，这些物质在血浆中即使在首次测量点也不再能检测到。最高达24小时时点也仅仅能检测到活性成分(实施例1)。
B-9.新陈代谢稳定性的测定：
为了测定试验化合物的新陈代谢的稳定性，后者用肝微体或者，优选用各种动物物种(例如来自鼠和狗)和人来源的基本新鲜的肝细胞体外培养以获得和比较尽可能完整的肝状期I和期II新陈代谢的特征。
该试验化合物在10-20μM浓度下培养。为此目的，具有1-2mM浓度的该物质的储备溶液在乙腈中制备和然后用1：100稀释度用移液管吸取到培养混合物中。在37℃下，在有和没有由1mM NADP+，10mM葡糖-6-磷酸盐和1单位葡糖-6-磷酸脱氢酶组成的NADPH-生成系统情况下，肝微体在50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)中培养。最初的肝细胞还在37℃下在Williams E培养基中在悬浮液中培养。0-4小时培养时间后，用乙腈停止培养混合物(最终浓度大约30％)，并且在大约15000×g下通过离心除去蛋白。以这种方法停止的样品或者直接分析或者在20℃下存储直到分析。
通过用紫外和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此目的，培养样品的上清液使用合适的C18反相柱和乙腈和10mM甲酸铵水溶液的可变流动相混合物色谱分离。UV色谱结合质谱MS/MS数据用来确定代谢产物和阐明它们的结构。
B-10.CYP抑制试验
在形成CYP-对碘氧基苯甲醚(isoform)-特定的代谢产物的标准底物(见下面)存在的情况下，物质抑制人的CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4的能力用作为酶来源的收集的人肝微体研究。抑制效果用六种不同浓度的试验化合物(0.6，1.3，2.5，5，10和20μM或者1.5，3.1，6.3，12.5，25和50μM)研究，在没有试验化合物的情况下，与标准底物的CYP-对碘氧基苯甲醚-特定的代谢产物形成的程度相比，并且计算相应的IC50值。特定抑制单个CYP对碘氧基苯甲醚的标准抑制剂作为获得的结果的对照。
步骤：
在每一种情况下，在六种不同浓度的试验化合物(作为潜抑制剂)存在的情况下，非那西汀，阿莫地喹，双氯芬酸，右甲吗喃或者咪达唑仑用人肝微体的培养在工作台(Tecan，Genesis，Crailsheim，德国)上进行。在200μl总体积中标准培养混合物包含1.0mMNADP，1.0mM EDTA，5.0mM葡糖-6-磷酸盐，葡糖-6-磷酸脱氢酶(1.5U/ml)和50mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。试验化合物优选溶于乙腈。96-孔板用收集的人肝微体在37℃下培养限定的时间。反应通过加入100μl乙腈停止，其中合适的内标物总是存在的。通过离心除去沉淀的蛋白并且合并上清液和通过LC-MS/MS分析。
用CYP同工酶1A2，2C8，2C9，2D6，3A4和3A4，来自实施例1，13，19，6，27，10，26，8，14和29的化合物显示，预培养30分钟后，IC50/Ki值＞20μM。
B-11.静脉内和口服后药物代谢动力学参数的测定
要试验的物质作为溶液给动物(例如小鼠，鼠，狗)静脉内服用，并且作为溶液或者悬浮液通过强饲法进行口服。服用该物质后，由动物在固定时间采血并且肝素化，和然后通过离心由其获得血浆。通过LC/MS-MS定量分析在血浆中的物质。通过确认的药物代谢动力学计算机程序以这种方法找到的血浆浓度/时间过程用来计算药物代谢动力学参数，例如AUC(在浓度下的面积，Cmax时间曲线)，T1/2(半衰期)和CL(清除率)。
B-12用Transil测定游离血浆级分
测定在，首先，水和表面-支持的卵磷酯膜(Transil)(MA缓冲液)之间和，其次，在血浆和表面-支持的卵磷酯膜(Transil)(MA血浆)之间的化合物的分布(最大血浆浓度)。
溶解的试验物质用移液管吸取到Transil/缓冲液和Transil/血浆的悬浮液中。这些培养后，Transil由各自的相通过在1800g下离心分离。测定离心前和离心后在上清液中的物质浓度。作为在血浆(MA血浆)中和在缓冲液(MA缓冲液)中的膜亲合力的比率计算游离的级分。
B-13.物质的CNS作用
研究在鼠中单个口服试验物质对于特性参数，运动活力(“旷场试验”)和体温可能的效果。以增加的剂量口服试验物质。对照动物只接收赋形剂(乙醇/Solutol/水(10：40：50，v/v/v)。每一个试验组由6只雄鼠组成。0.5，1，2和7小时后检查动物在它们的行为和体温方面的变化。大约0.5和7小时后，在“旷场试验”(在笼中自由运动)中动物还检查可能的在它们的运动活力方面与物质有关的变化。在卫星组中测定试验物质的血浆浓度。
C.药物组合物的实施例实施方案
本发明的化合物可以以以下方法转变为药物制剂：
片剂：
组合物：
100mg本发明的化合物，50mg乳糖(一水化物)，50mg玉米淀粉(国产)，10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5％浓度溶液(m/m)造粒。颗粒干燥并且与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩(对于片剂的形式参见上面)。对于压缩指导压力是15kN。
可以口服的悬浮液：
组合物：
1000mg本发明的化合物，1000mg乙醇(96％)，400mg(来自FMC的黄原胶，宾夕法尼亚，美国)和99g水。
10ml口服悬浮液相当于具有100mg本发明的化合物的单剂量。
生产：
Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入本发明的化合物。添加水同时搅拌。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的膨胀结束。
可以口服的溶液：
组合物：
500mg根据本发明的化合物，2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液相当于具有100mg根据本发明化合物的单剂量。
生产：
本发明的化合物伴随搅拌悬浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。继续搅拌过程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。
体内溶液：
本发明的化合物以低于在生理耐受的溶剂(例如等渗压盐溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液通过过滤杀菌并且用于灌装无菌的和无热原的注射容器。
本发明包括以下实施方案：
1.下式(I)化合物
其中
R1代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表(C2-C6)-链烷二基，
L2代表(C2-C6)-链烷二基，
R4代表氢或者天然α-氨基酸或者它的同系物或者同分异构体的侧基，
R5代表氢或者甲基，
R6代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R7代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R6和R7连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R7连同R4和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷或者哌啶环，
R8代表氢或者天然α-氨基酸或者它的同系物或者同分异构体的侧基，
R9代表氢或者甲基，
R10代表氢或者甲基，
R11代表氢或者天然α-氨基酸或者它的同系物或者同分异构体的侧基，
R12代表氢或者甲基，
R13代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R14代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R13和R14连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷或者哌啶环，
R15代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R16代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R15和R16连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R17代表氢或者(C1-C4)-烷基，
R18代表氢或者(C1-C4)-烷基，
或者
R17和R18连同它们连接的氮原子一起形成5-或者6-元杂环，
其中5-或者6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自(C1-C4)-烷基，氨基，羟基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R19代表氢或者甲基，
和它的N-氧化物，盐，溶剂化物，N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂化物。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R3代表氢或者下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R4代表甲基或者3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表氢，
R8代表甲基或者2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们各自连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
R17代表氢，
R18代表氢，
R19代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.权利要求1或者2的式(I)化合物，其中
R1代表氢，甲基或者乙基，
R2代表甲基，乙基或者正-丙基，
其中甲基，乙基和正-丙基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基和甲氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.权利要求1或者2的式(I)化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基，吡咯烷基或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R3代表下式基团
其中
#代表与氧原子的连结点，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者异丁基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13代表氢，
R14代表氢，
或者
R14连同R11和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R15代表氢，
R16代表氢，
和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.制备如在权利要求1-3中定义的式(I)化合物的方法，其中R3代表氢，特征在于下式(II)化合物
首先用氯化铜(II)和亚硝酸异戊酯在合适的溶剂中转化成下式(III)化合物
和其然后，在惰性溶剂中，任选地在合适的碱存在的情况下，与下式(IV)化合物反应
其中R1和R2每一个具有在权利要求1-3中给出的意义，
以产生下式(I-A)化合物
其中R1和R2每一个具有在权利要求1-3任何一项中给出的意义，
然后除去任选存在的保护基并且产生的式(I)化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
6.制备如在权利要求1，2和4中定义的式(I)化合物的方法，其中R3代表下式
其中L1，L2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18和R19每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，特征在于
[A]下式(I-A)化合物
其中R1和R2每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，
在缩合剂存在的情况下，在惰性溶剂中，首先与下式(V)或者(VI)羧酸偶联
其中L2，R4和R5每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义
和
R6A，R7A，R17A和R18A分别具有对于R6，R7，R17和R18提到的意义，或者代表氨基保护基，例如，叔-丁氧基羰基，
以产生下式(VII)或者(VIII)化合物
其中L2，R1，R2，R4，R5，R6A，R7A，R17A和R18A每一个具有以上给出的意义，和然后除去任选存在的保护基以产生下式(I-B)或者(I-C)化合物
其中L2，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R17和R18每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，
或者
[B]在缩合剂存在的情况下，在惰性溶剂中，式(I-A)化合物首先与下式(IX)，(X)，(XI)或者(XII)羧酸偶联
其中L1，L2，R8，R9，R10，R11，R12和R19每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，
和
R13A，R14A，R15A和R16A分别具有对于R13，R14，R15和R16提到的意义，或者代表氨基保护基，例如，叔-丁氧基羰基，
以产生下式(XIII)，(XIV)，(XV)或者(XVI)化合物
其中L1，L2，R1，R2，R8，R9，R10，R11，R12，R13A，R14A，R15A，R16A和R19每一个具有以上给出的意义，
和然后除去任选存在的保护基以产生下式(I-D)，(I-E)，(I-F)或者(I-G)化合物
其中L1，L2，R1，R2，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18和R19每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，
或者
[C]由下式(VII-1)或者(VIII-1)化合物通过标准方法除去氨基保护基
其中L2，R1，R2，R4，R5，R7和R17每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，和
R6A和R18A代表氨基保护基，例如叔-丁氧基羰基，
以产生下式(I-B-1)或者(I-C-1)化合物
其中L2，R1，R2，R4，R5，R7和R17每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义，
并且在缩合剂存在的情况下，在惰性溶剂中，这些首先与下式(XVII)或者(XVIII)羧酸偶联
其中L1，R11和R12每一个具有在权利要求1，2和4中给出的意义
和
R13A，R14A，R15A和R16A分别具有对于R13，R14，R15和R16提到的意义，或者代表氨基保护基，例如，叔-丁氧基羰基，
以产生式(XIII)，(XIV)，(XV)或者(XVI)化合物，并且然后再次除去任选存在的保护基以得到产生的化合物(I-D)，(I-E)，(I-F)或者(I-G)，
并且产生的下式(I-B)，(I-C)，(I-D)，(I-E)，(I-F)和(I-G)化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或者酸转化成它们的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
7.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于治疗和/或预防疾病的式(I)化合物。
8.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的方法的式(I)化合物。
9.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于治疗和/或预防糖尿病，新陈代谢综合征和血脂异常的方法的式(I)化合物。
10.如在权利要求1-4任何一项中定义的用于制备用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的药物的式(I)化合物。
11.药物，其包含如在权利要求1-4任何一项中定义的与惰性的、无毒的、药理学合适的助剂结合的式(I)化合物。
12.药物，其包含如在权利要求1-4任何一项中定义的与一种或多种选自改进脂类代谢的活性成分，抗糖尿药，抗高血压药和抗血栓形成药的进一步的活性成分结合的式(I)化合物。
13.权利要求11或者12的药物，其用于治疗和/或预防高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤。
14.权利要求11或者12的药物，其用于治疗和/或预防糖尿病，新陈代谢综合征和血脂异常。
15.使用有效量的至少一种如在权利要求1-4任何一项中定义的式(I)化合物或者如在权利要求11-13任何一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物的高血压，冠心病，急性冠状动脉综合征，心绞痛，心力衰竭，心肌梗死和心房纤颤的方法。
16.使用有效量的至少一种如在权利要求1-4任何一项中定义的式(I)化合物或者如在权利要求11，12和14任何一项中定义的药物治疗和/或预防人和动物的糖尿病，新陈代谢综合征和血脂异常的方法。

Claims (14)

1.式(VII)的化合物
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷基硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R4代表氢、甲基或3-氨基丙-1-基，
R5代表氢或者甲基，
R6A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R7A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R6A和R7A的至少一个代表氨基保护基。
2.权利要求1的式(VII)的化合物，其中
R1代表甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R4代表甲基或者3-氨基丙-1-基，
R5代表氢，
R6A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R7A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R6A和R7A的至少一个代表氨基保护基。
3.式(VIII)的化合物
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷基硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L2代表(C2-C6)-链烷二基，
R17A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R18A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R17A和R18A的至少一个代表氨基保护基。
4.权利要求3的式(VIII)的化合物，其中
R1代表甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R17A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R18A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R17A和R18A的至少一个代表氨基保护基。
5.式(XIII)的化合物
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷基硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
R8代表氢、甲基或2-甲基丙-1-基，
R9代表氢或者甲基，
R10代表氢或者甲基，
R11代表氢、甲基、1-甲基丙-1-基、咪唑-4-基甲基、4-氨基丁-1-基、3-氨基丙-1-基、2-氨乙基、氨甲基或3-胍基丙-1-基，
R12代表氢或者甲基，
R13A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R14A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
或者
R14A连同R11和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环或者哌啶环，
和它们的盐，条件是R13A和R14A的至少一个代表氨基保护基。
6.权利要求5的式(XIII)化合物，其中
R1代表甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
R8代表甲基或2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R14A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
或者
R14A连同R11和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环，
和它们的盐，条件是R13A和R14A的至少一个代表氨基保护基。
7.权利要求5或6的式(XIII)的化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环，吡咯烷基环或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基环和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
R8代表甲基或者2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R11代表氢，甲基，1-甲基丙-1-基，4-氨基丁-1-基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R14A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
或者
R14A连同R11和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环，
和它们的盐，条件是R13A和R14A的至少一个代表氨基保护基。
8.式(XIV)的化合物
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷基硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1代表(C2-C6)-链烷二基，
R8代表氢甲基或2-甲基丙-1-基，
R9代表氢或者甲基，
R10代表氢或者甲基，
R15A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R16A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R15A和R16A的至少一个代表氨基保护基。
9.权利要求8的式(XIV)的化合物，其中
R1代表甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R15A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R16A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R15A和R16A的至少一个代表氨基保护基。
10.权利要求8或9的式(XIV)的化合物，其中
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环，吡咯烷基环或者哌啶基环，
其中氮杂环丁烷基环和哌啶基环可以被甲氧基取代基取代，
L1代表乙烷-1，2-二基，
R8代表甲基或者2-甲基丙-1-基，
R9代表氢，
R10代表氢，
R15A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R16A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
和它们的盐，条件是R15A和R16A的至少一个代表氨基保护基。
11.式(XV)的化合物
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷基硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L2代表(C2-C6)-链烷二基，
R11代表氢、甲基、1-甲基丙-1-基、咪唑-4-基甲基、4-氨基丁-1-基、3-氨基丙-1-基、2-氨乙基、氨甲基或3-胍基丙-1-基，
R12代表氢或者甲基，
R13A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R14A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
或者
R14A连同R1111和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环或者哌啶环，
R19代表氢或者甲基，
和它们的盐，条件是R13A和R14A的至少一个代表氨基保护基。
12.权利要求11的式(XV)的化合物，其中
R1代表甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R11代表甲基，1-甲基丙-1-基，咪唑-4-基甲基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基，2-氨乙基，氨甲基或者3-胍基丙-1-基，
R12代表氢，
R13A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R14A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
或者
R14A连同R11和它们连接的原子一起，形成吡咯烷环，
R19代表氢，
和它们的盐，条件是R13A和R14A的至少一个代表氨基保护基。
13.式(XVI)的化合物
其中
R1代表(C1-C4)-烷基，
R2代表(C1-C6)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-炔基或者(C3-C7)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被1-3个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C4)-烷氧基，(C3-C7)-环烷基，(C3-C7)-环烷氧基，(C1-C4)-烷基硫烷基和(C1-C4)-烷基磺酰基的取代基取代，
和
其中(C2-C4)-链烯基和(C2-C4)-炔基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
和
其中(C3-C7)-环烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到7-元杂环，
其中4-到7-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，氧代，三氟甲基，(C1-C4)-烷基，三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的取代基取代，
L1代表(C2-C6)-链烷二基，
L2代表(C2-C6)-链烷二基，
R15A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R16A代表氢，或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R19代表氢或者甲基，
和它们的盐，条件是R15A和R16A的至少一个代表氨基保护基。
14.权利要求13的式(XVI)的化合物，其中
R1代表甲基或者乙基，
R2代表(C1-C3)-烷基，环丙基或者环丁基，
其中(C1-C3)-烷基可以被1或者2个彼此独立地选自氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，环丙基和环丁基的取代基取代，
或者
R1和R2连同它们连接的氮原子一起形成可以包含选自N，O和S的进一步的杂原子的4-到6-元杂环，
其中4-到6-元杂环可以被1或者2个彼此独立地选自氟，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基的取代基取代，
L1代表乙烷-1，2-二基，
L2代表乙烷-1，2-二基，
R15A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R16A代表氢或者代表氨基保护基，选自叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基，
R19代表氢，
和它们的盐，条件是R15A和R16A的至少一个代表氨基保护基。
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