JP5693469B2 - アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ - Google Patents

アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ Download PDF

Info

Publication number
JP5693469B2
JP5693469B2 JP2011546673A JP2011546673A JP5693469B2 JP 5693469 B2 JP5693469 B2 JP 5693469B2 JP 2011546673 A JP2011546673 A JP 2011546673A JP 2011546673 A JP2011546673 A JP 2011546673A JP 5693469 B2 JP5693469 B2 JP 5693469B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
represents hydrogen
formula
sulfanyl
salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011546673A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012516290A (ja
Inventor
アレクサンドロス・ヴァカロポウロス
ダニエル・マイボム
バルバラ・アルブレヒト−キュッパー
カトヤ・ツィンマーマン
イェルク・ケルデニッヒ
ハンス−ゲオルク・レルヒェン
ペーター・ネル
フランク・ジュスマイヤー
ウルスラ・クレンツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41724154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP5693469(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Publication of JP2012516290A publication Critical patent/JP2012516290A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5693469B2 publication Critical patent/JP5693469B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

本願は、新規６−アルキルアミノ置換ジシアノピリジン類、それらのアミノ酸エステルプロドラッグ、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患の処置および／または予防用、好ましくは心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
プリンヌクレオシドのアデノシンは、全ての細胞に存在し、多数の生理的および病態生理的刺激により放出される。アデノシンは、アデノシン−５'−一リン酸（ＡＭＰ）およびＳ−アデノシルホモシステインの分解における中間体として細胞内で形成されるが、細胞から放出され得、その場合、それは、特異的受容体に結合することにより、ホルモン様物質または神経伝達物質として作用する。
正常酸素圧条件下では、細胞外空間の遊離アデノシンの濃度は非常に低い。しかしながら、虚血または低酸素条件下では、冒された器官におけるアデノシンの細胞外濃度は劇的に上昇する。かくして、例えば、アデノシンが血小板凝集を阻害し、冠動脈への血液供給を増加させることが知られている。さらに、それは、血圧に、心拍数に、神経伝達物質の放出に、そしてリンパ球の分化に作用する。脂肪細胞では、アデノシンは、脂肪分解を阻害でき、かくして血中の遊離脂肪酸およびトリグリセリドの濃度を低下させる。
これらのアデノシンの作用の目的は、冒された器官の酸素供給を増加させること、および／または、器官の代謝を虚血または低酸素条件下の器官の血液供給に適合させるために、これらの器官の代謝を低下させることである。
アデノシンの作用は、特異的受容体により媒介される。今日までに、サブタイプＡ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３が知られている。本発明によると、「アデノシン受容体選択的リガンド」は、アデノシン受容体の１つまたはそれ以上のサブタイプに選択的に結合し、かくしてアデノシンの作用を模倣する（アデノシンアゴニスト）か、または、その作用を遮断する（アデノシンアンタゴニスト）物質である。
これらのアデノシン受容体の作用は、メッセンジャーｃＡＭＰにより細胞内で媒介される。アデノシンのＡ２ａまたはＡ２ｂ受容体への結合の場合、細胞内ｃＡＭＰは膜に結合したアデニル酸シクラーゼの活性化を介して増加し、一方、アデノシンのＡ１またはＡ３受容体への結合は、アデニル酸シクラーゼの阻害を介して細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下をもたらす。
心血管系では、アデノシン受容体の活性化の主要な結果は：Ａ１受容体を介する徐脈、負の変力作用および虚血に対する心臓の保護（「プレコンディショニング」）、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体を介する血管の拡張、並びに、Ａ２ｂ受容体を介する線維芽細胞および平滑筋細胞の増殖の阻害である。
Ａ１アゴニスト（好ましくはＧｉタンパク質を介して共役する）の場合、細胞内ｃＡＭＰ濃度の低下が観察される（好ましくは、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激の後）。対応して、Ａ２ａおよびＡ２ｂアゴニスト（好ましくはＧｓタンパク質を介して共役する）は、細胞におけるｃＡＭＰ濃度の増加を導き、Ａ２ａおよびＡ２ｂアンタゴニストはその低下を導く。Ａ２受容体の場合、フォルスコリンによるアデニル酸シクラーゼの直接的予刺激には利益がない。
ヒトでは、特異的Ａ１アゴニストによるＡ１受容体の活性化は、血圧に影響を与えずに、頻度依存性の心拍数の低下を導く。従って、選択的Ａ１アゴニストは、とりわけ、狭心症および心房細動の処置に適当であり得る。
心臓におけるＡ１受容体の心臓保護作用は、とりわけ、これらのＡ１受容体を特異的Ａ１アゴニストで活性化することにより、急性心筋梗塞、急性冠症候群、心不全、バイパス術、心臓カテーテル検査および臓器移植の場合に、処置および器官の保護に利用され得る。
アデノシンまたは特異的Ａ２ｂアゴニストによるＡ２ｂ受容体の活性化は、血管の拡張を介して、血圧の低下を導く。血圧の低下は、心拍数の反映的増加を伴う。心拍数の増加は、特異的Ａ１アゴニストを使用するＡ１受容体の活性化により低減することができる。
選択的Ａ１／Ａ２ｂアゴニストの血管系および心拍数に対する作用の組合せは、かくして、関連する心拍数の増加を伴わずに、血圧の全身的低下をもたらす。このような薬学的プロフィールを有するデュアルのＡ１／Ａ２ｂアゴニストは、例えば、ヒトの高血圧症の処置に用い得る。
脂肪細胞では、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の活性化は、脂肪分解の阻害を導く。かくして、Ａ１およびＡ１／Ａ２ｂアゴニストの脂肪代謝に対する選択的または複合的作用は、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの低下をもたらす。次いで、メタボリックシンドロームおよび糖尿病の患者において、脂質の低下は、インスリン耐性の低下および症状の改善を導く。
上述の受容体選択性は、対応するｃＤＮＡの安定的形質移入後に問題の受容体サブタイプを発現する細胞株に対する物質の効果により判定できる [刊行物 M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, "Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis" in J. Biol. Chem. 267 (1992), pages 10764-10770 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする]。
かかる細胞株に対する物質の効果は、細胞内メッセンジャーｃＡＭＰの生化学的測定により監視できる [刊行物 K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells" in Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998), pages 1-9 を参照、その開示を出典明示により完全に本明細書の一部とする]。
先行技術から知られている「アデノシン受容体特異的」リガンドは、主に、天然アデノシンを基礎とする誘導体である［S.-A. Poulsen and R. J. Quinn, "Adenosine receptors: New opportunities for future drugs" in Bioorganic and Medicinal Chemistry 6 (1998), pages 619-641］。しかしながら、先行技術から知られているこれらのアデノシンリガンドの殆どには、それらの作用が真に受容体特異的ではなく、それらの活性が天然アデノシンのものより低く、経口投与後に非常に弱い活性しか有さないか、または、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する望まれない副作用があるという欠点がある [A. K. Dhalla et al, Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 369-385; E. Elzein, J. Zablocki, Exp. Opin. Invest. Drugs 2008, 17(12), 1901-1910]。従って、それらは主に実験目的でのみ使用される。依然として臨床開発中であるこのタイプの化合物は、今までのところ、静脈内投与にのみ適するものである。
プロドラッグは、実際の有効成分が遊離する前に１つまたはそれ以上の段階においてインビボで酵素的かつ／または化学的な生物変換を受ける、有効成分の誘導体である。プロドラッグの残基は、通常、基礎となる有効成分の特性のプロフィールを改善するために使用される［P. Ettmayer et al., J. Med. Chem. 47, 2393 (2004)］。これに関して、最適な効果のプロフィールを達成するために、プロドラッグの残基の設計および所望の遊離メカニズムが、個々の有効成分、適応症、作用部位および投与経路と非常に正確に調和することが必要である。多数の医薬が、基礎となる有効成分と比較して改良されたバイオアベイラビリティーを示すプロドラッグとして投与され、それは、例えば、物理化学的プロフィール、特に、溶解性、能動的または受動的吸収特性または組織特異的分布を改良することにより達成される。プロドラッグに関する広範な文献から言及し得る例は、H. Bundgaard (Ed.), Design of Prodrugs: Bioreversible derivatives for various functional groups and chemical entities, Elsevier Science Publishers B.V., 1985 である。カルボン酸エステルをベースとするプロドラッグ誘導体およびそのような化合物の可能な特性の総説は、例えば、K. Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 4, 461-485 (2003)に見出すことができる。眼のヘルペス感染の処置用のアシクロビルのジペプチドプロドラッグも知られており (B. S. Anand et al., Curr. Eye Res. 26, No. 3-4, 151-163 (2003))、それは、角膜のオリゴペプチド輸送体と相互作用し、かくしてアシクロビルの眼におけるバイオアベイラビリティーを高める。
ＷＯ０１／２５２１０、ＷＯ０２／０７０４８４、ＷＯ０２／０７０４８５、ＷＯ０３／０５３４４１、ＷＯ２００８／０２８５９０、ＷＯ２００９／１００８２７、ＷＯ２００９／０１５７７６およびＷＯ２００９／１１２１５５は、心血管障害の処置用のアデノシン受容体リガンドとして、様々に置換された３,５−ジシアノ−６−アミノピリジン類を開示している。ＷＯ２００９／０１５８１１およびＷＯ２００９／０１５８１２は、３,５−ジシアノ−６−アミノピリジン類のアミノ酸エステルプロドラッグを記載している。
本発明の目的は、強力かつ選択的なアデノシンＡ１受容体のアゴニストとして、または、Ａ１およびＡ２ｂ受容体の選択的デュアルアゴニストとして作用し、同等または改善された物理化学的および／または薬物動態的特性並びに有利な治療および／または薬理活性プロフィールを有する新規化合物を提供することであり、それらは、それら自体で、疾患の処置および／または予防に、特に心血管障害の処置および／または予防に適し、そして、水、生理的媒体および有機溶媒中での改善された溶解性および／または経口投与後の改善されたバイオアベイラビリティーを有し、同時に、投与後に患者の体内で有効成分の制御放出を可能にする該新規化合物の適するアミノ酸エステルプロドラッグの同定に好適である。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 0005693469
 ［式中、
Ｒ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし７員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし７員の複素環は、フッ素、塩素、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３は、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
Ｒ４は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ７は、Ｒ４およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ８は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１１は、水素または中性α−アミノ酸またはそのホモログもしくは異性体の側鎖の基を表し、
Ｒ１２は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
または、
Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
（ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ１９は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す］
の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物Ｎ−オキシドの塩、塩およびＮ−オキシドの溶媒和物、式（Ｉ）に包含される、下記の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含され、例示的実施態様として後述される化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に包含され、後述される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合）。
本発明による化合物は、それらの構造によって、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を包含する。立体異性体的に純粋な構成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は全ての互変異性体を包含する。
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。また、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン類（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明の目的上、好ましい溶媒和物は水和物である。
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に、本発明による化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
本発明の目的上、断りのない限り、置換基は以下の意味を有する：
アルキルは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシル。
アルケニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。
アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イル。
アルカンジイルは、本発明に関して、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチレン、エタン−１,１−ジイル、エタン−１,２−ジイル、プロパン−１,１−ジイル、プロパン−１,２−ジイル、プロパン−２,２−ジイル、プロパン−１,３−ジイル、ブタン−１,４−ジイル、ブタン−１,２−ジイル、ブタン−１,３−ジイル、ブタン−２,３−ジイルまたはブタン−３,４−ジイル。
シクロアルキルは、本発明に関して、３個ないし７個または５個もしくは６個の環内炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
アルコキシは、本発明に関して、１個ないし６個または１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個または２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシ。
シクロアルコキシは、本発明に関して、３個ないし７個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している、単環式飽和炭素環である。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシ。
アルキルスルファニルは、本発明に関して、スルファニル基を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルファニル。
アルキルスルホニルは、本発明に関して、スルホニル基を介して結合している、１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。以下のラジカルは、例として、そして好ましいものとして言及し得る：メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニル。
複素環は、本発明に関して、全部で４個ないし７個の環内原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から１個または２個の環内ヘテロ原子を含有し、環内炭素原子を介して、または、適するならば、環内窒素原子を介して結合している、飽和複素環である。以下のラジカルは、例として言及し得る：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニル。アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが特に好ましい。
Ｒ３の意味におけるα−アミノ酸の側鎖の基は、天然産生α−アミノ酸の側鎖の基およびこれらのα−アミノ酸のホモログおよび異性体の側鎖の基の両方を含む。α−アミノ酸は、これに関して、ＬおよびＤ配置の両方を有し得るか、または、Ｌ体とＤ体の混合物であり得る。言及し得る側鎖の基の例は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、プロパン−１−イル（ノルバリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、１−メチルプロパン−１−イル（イソロイシン）、ブタン−１−イル（ノルロイシン）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン）、フェニル（２−フェニルグリシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、インドール−３−イルメチル（トリプトファン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、２−ヒドロキシエチル（ホモセリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、メルカプトメチル（システイン）、メチルチオメチル（Ｓ−メチルシステイン）、２−メルカプトエチル（ホモシステイン）、２−メチルチオエチル（メチオニン）、カルバモイルメチル（アスパラギン）、２−カルバモイルエチル（グルタミン）、カルボキシメチル（アスパラギン酸）、２−カルボキシエチル（グルタミン酸）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル（ヒドロキシリジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ酪酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）、３−ウレイドプロパン−１−イル（シトルリン）である。Ｒ３の意味における好ましいα−アミノ酸の側鎖の基は、メチル（アラニン）、プロパン−２−イル（バリン）、２−メチルプロパン−１−イル（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、イミダゾール−４−イルメチル（ヒスチジン）、ヒドロキシメチル（セリン）、１−ヒドロキシエチル（スレオニン）、４−アミノブタン−１−イル（リジン）、３−アミノプロパン−１−イル（オルニチン）、２−アミノエチル（２,４−ジアミノ洛酸）、アミノメチル（２,３−ジアミノプロピオン酸）、３−グアニジノプロパン−１−イル（アルギニン）である。各場合でＬ配置が好ましい。
オキソ基は、本発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合している酸素原子である。
本発明による化合物中のラジカルが置換されているとき、そのラジカルは、断りのない限り、一置換または多置換されていてよい。本発明の目的上、１個より多く存在する全てのラジカルの意味は、相互に独立している。好ましいのは、１個、２個または３個の同一かまたは異なる置換基による置換である。ことさら特に好ましいのは、１個または２個の同一かまたは異なる置換基による置換である。
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ４は、水素、メチル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表すか、
または、
Ｒ７は、Ｒ４およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、水素またはメチルを表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１９は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成し
｛ここで、４員ないし６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ４は、メチルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ８は、メチルまたは２−メチルプロパン−１−イルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
Ｒ１８は、水素を表し、
Ｒ１９は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ４は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
そして、
Ｒ１８は、水素を表す｝、
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチル、イミダゾール−４−イルメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となってピロリジニル環を形成し、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し
｛ここで、メチル、エチルおよびｎ−プロピルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
｛ここで、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
Ｒ３が、水素を表す、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となってピロリジニル環を形成し、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチルまたは１−メチルプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物、並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ４は、メチルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素を表し、
Ｒ７は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
Ｒ１８は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ４は、水素、メチル、２−メチルプロパン−１−イル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ５は、水素を表し、
Ｒ６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ７は、水素またはメチルを表し、
または、
Ｒ７は、Ｒ４およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１８は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、１−メチルプロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イルまたは１−ヒドロキシエチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１４は、水素またはメチルを表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１６は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１７は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１８は、水素またはメチルを表し、
Ｒ１９は、水素またはメチルを表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルまたはプロパン−１,３−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたは２−メチルプロパン−１−イルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
Ｒ１８は、水素を表し、
Ｒ１９は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、水素または式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表し、
Ｒ１７は、水素を表し、
Ｒ１８は、水素を表し、
Ｒ１９は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルを表し
｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成する
｛ここで、４員ないし６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、エチルを表し、
Ｒ２が、エチルを表し、
または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表し、
または、
Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
Ｒ１５は、水素を表し、
Ｒ１６は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ３が、式
Figure 0005693469
 ｛式中、
＃は、酸素原子への結合部位を表し、
Ｒ８は、メチルを表し、
Ｒ９は、水素を表し、
Ｒ１０は、水素を表し、
Ｒ１１は、メチルまたは１−メチルプロパン−１−イルを表し、
Ｒ１２は、水素を表し、
Ｒ１３は、水素を表し、
Ｒ１４は、水素を表す｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する
｛ここで、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、好ましいのは、また、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となってピロリジニル環を形成する
｛ここで、ピロリジニル環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
本発明に関して、特に好ましいのは、以下の化合物である：
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（メチルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−（エチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−（ジメチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−［エチル（メチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−アゼチジン−１−イル−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（シクロプロピルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（シクロブチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（プロピルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（３−メチルブチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（アゼパン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（モルホリン−４−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（４,４−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２,２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［メチル（プロピル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２−エトキシエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（３Ｒ）−３−エトキシピロリジン−１−イル］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３,３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２,２−ジフルオロエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［メチル（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［エチル（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルエタ−アラニル−Ｌ−アラニネート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−ベータ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−ベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチル−Ｌ−アラニネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−イソロイシル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−［（２Ｓ）−２,４−ジアミノブタノイル］−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ヒスチジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アルギニル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル３−アミノ−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニネートビストリフルオロアセテート
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩
並びに、それらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩およびＮ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
本発明は、さらに、本発明によるＲ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、式（ＩＩ）
Figure 0005693469
 の化合物を、まず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＩＩＩ）
Figure 0005693469
 の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、必要に応じて適する塩基の存在下、式（ＩＶ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
上記の方法は、下記の反応スキーム１により例示的に説明できる：
スキーム１
Figure 0005693469
反応（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）に適する溶媒は、反応条件下で不活性である全ての有機溶媒である。これらには、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを使用することである。
この反応に適する塩基は、常套の無機または有機塩基である。これらには、好ましくは、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属重炭酸塩、または、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの有機アミン類、並びに、例えばＰ２−ｔ−ＢｕまたはＰ４−ｔ−Ｂｕなどのホスファゼン塩基（「Schwesinger 塩基」）が含まれる。好ましいのは、炭酸セシウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンである。
反応（ＩＩＩ）＋（ＩＶ）は、一般的に、−７８℃ないし＋１４０℃の温度範囲で、好ましくは−２０℃ないし＋１００℃の範囲で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）行うことができる。一般に、この反応は大気圧で実施する。
工程（ＩＩ）→（ＩＩＩ）は、一般的に、式（ＩＩ−Ａ）の化合物１モルにつき、塩化銅（ＩＩ）２ないし１２ｍｏｌおよび亜硝酸イソアミル２ないし１２ｍｏｌのモル比を使用して実施する。
この工程に適する溶媒は、反応条件下で不活性な全ての有機溶媒である。これらには、ジエチルエーテルおよびテトラヒドロフランなどの非環式および環式エーテル類、酢酸エチルまたは酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼンなどの塩化炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒が含まれる。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましい溶媒は、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドである。
この反応は、一般的に、−７８℃ないし＋１８０℃の温度範囲で、好ましくは＋２０℃ないし＋１００℃の範囲で、特に＋２０℃ないし＋６０℃で、必要に応じてマイクロ波中で実施する。この反応は、大気圧、加圧または減圧下で（例えば、０.５ないし５ｂａｒの範囲で）行うことができる。一般に、この反応は大気圧下で実施する。
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ０３／０５３４４１中で実施例６について記載の通りに製造できる。
式（ＩＶ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、文献から知られている方法により製造できる。
本発明は、さらに、Ｒ３が式
Figure 0005693469
 （ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々上記の意味を有する）
の基を表す本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、それは、
［Ａ］式（Ｉ−Ａ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々上記の意味を有する）
の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（Ｖ）または（ＶＩ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ２、Ｒ４およびＲ５は、各々上記の意味を有し、
Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１９は、各々上記の意味を有し、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１９は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、
次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得る、
または、
［Ｃ］式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−１）
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々上記の意味を有し、
Ｒ６ＡおよびＲ１８Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
の化合物からアミノ保護基を標準的な方法により除去し、式（Ｉ−Ｂ−１）または（Ｉ−Ｃ−１）
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々上記の意味を有する）
の化合物を得、これらを、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）
Figure 0005693469
 （式中、Ｌ１、Ｒ１１およびＲ１２は、各々上記の意味を有し、
Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアミノ保護基を表す）
のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を得、次いで、存在する保護基を再度除去し、生じる化合物（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）を得る、
そして、得られた式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）および（Ｉ−Ｇ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする。
従って、変形（Ｉ−Ａ）→（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）は、適切に保護されたジペプトイド誘導体による直接的アシル化（変法［Ｂ］）により、または、必要に応じて適切に保護された個々のアミノ酸成分の連続的カップリング（変法［Ｃ］）により行う。カップリング反応（エステルまたはアミド形成）は、この場合、ペプチド化学の既知方法で実施する［例えば、M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, Aminosaeuren, Peptide, Proteine [アミノ酸、ペプチド、タンパク質], Verlag Chemie, Weinheim, 1982]。
カップリング反応用の不活性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素類、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロ炭化水素類、または、アセトン、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはアセトニトリルなどの他の溶媒である。上述の溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの２種の溶媒の混合物が好ましい。
これらのカップリング反応において適するカップリング剤の例は、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、イソブチルクロロホルメート、プロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）であり、必要に応じて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などのさらなる補助剤と組み合わせ、塩基としては、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたはカリウム、または、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機アミン塩基である。４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンと組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）をエステル形成に好ましくは使用する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）と、そして、必要に応じてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基と組み合わせたＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を、好ましくはアミド形成に使用する。
カップリングは、一般的に、０℃ないし＋６０℃の温度範囲で、好ましくは＋１０℃ないし＋３０℃で実施する。これらの反応は、大気圧、加圧または減圧下で行うことができる（例えば、０.５ないし５ｂａｒ）。それらは、一般的に大気圧下で実施する。
式（Ｉ）の化合物は、上記の方法による製造において、塩の形態で直接得てもよい。これらの塩は、必要に応じて、不活性溶媒中での塩基または酸を用いる処理により、クロマトグラフィー的方法により、または、イオン交換樹脂により、各々の遊離塩基または酸に変換できる。本発明による化合物のさらなる塩は、必要に応じて、イオン交換クロマトグラフィーを利用する対イオンの交換により、例えば、Amberlite（登録商標）樹脂を用いて、製造することもできる。
上記の連続反応中、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物中、または、ラジカルＲ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７および／またはＲ１８中に存在し得る官能基、例えば、特に、アミノ、グアニジノ、ヒドロキシル、メルカプトおよびカルボキシル基は、有用または必要であれば、一時的な保護形態で存在し得る。これに関して、そのような保護基の導入および除去は、ペプチド化学から知られている従来の方法により行う［例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; M. Bodanszky and A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984 参照]。
好ましく使用されるアミノおよびグアニジン保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基に好ましく用いられる保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基の除去は、常套の方法により、好ましくは塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中での反応により実施する；除去は、必要に応じて、さらなる不活性溶媒を用いずに行うこともできる。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらは、パラジウム触媒の存在下での水素化分解により除去することもできる。上述の保護基の除去は、必要に応じて、ワンポット反応で同時に、または、別の反応工程で実施し得る。
定められた塩の化学量論をもたらすために、そして溶媒残渣を除去するために、本発明による化合物を、懸濁液として、有機溶媒中、室温で撹拌できる。室温で、イソプロパノールまたはジエチルエーテル中、数日間撹拌することが好ましい。特に好ましいのは、室温で、イソプロパノール中、７日間撹拌することである。続いて、本発明による化合物を濾過し、乾燥させる。
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、文献から知られているか、または、それらは、文献中の常套の方法により製造できる。
式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−１）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物は新規であり、従って、本発明の主題の一部をなし、置換基は上記の意味を有する。
本発明による化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム２
Figure 0005693469
スキーム３
Figure 0005693469
驚くべき事に、本発明による化合物は、予見できない有用な薬理活性スペクトルを有し、従って、障害の予防および／または処置に特に適する。
本発明による化合物の医薬的活性は、強力な選択的アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体リガンドとしてのそれらの作用により説明できる。ここで、それらは、選択的Ａ１アゴニストとして、または、選択的デュアルＡ１／Ａ２ｂアゴニストとして作用する。本発明による化合物は、有利な治療および／または薬理活性プロフィールを有する。
本発明に関して、「アデノシンＡ１および／またはＡ２ｂ受容体の選択的リガンド」は、第１にＡ１および／またはＡ２ｂアデノシン受容体サブタイプで顕著な活性が、第２にＡ２ａおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプで、全くないか、またはかなり弱い活性（１０倍またはそれ以上）が観察できるアデノシン受容体リガンドであり、ここで、活性／選択性の試験方法に関して、セクションＢ−１に記載の試験を参照する。
それらの特定の構造次第で、本発明による化合物は、完全または部分アデノシン受容体アゴニストとして作用できる。ここで、部分アデノシン受容体アゴニストは、完全アゴニスト（例えば、アデノシン自体）のものよりも弱いアデノシン受容体での機能的応答を引き起こす受容体リガンドとして定義される。従って、部分アゴニストは、受容体の活性化に関して、完全アゴニストよりも低い活性を有する。
Ｒ３が水素ではない本発明による式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の有効成分化合物の有用なプロドラッグである。第１に、それらは、様々なｐＨ値で良好な安定性を有し、第２に、それらは、生理的ｐＨで、そして特にインビボで、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の有効成分化合物に効率的に変換される。本発明によるプロドラッグは、さらに、水性または他の生理的に耐容される媒体中で改善された溶解性を有し、そのため治療的使用、特に静脈内投与に適する。加えて、経口投与後の懸濁液からのバイオアベイラビリティーは、Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の有効成分化合物と比較して改善されている。
式（Ｉ）の化合物は、単独で、または、１種またはそれ以上の他の有効成分と組み合わせて、様々な障害、例えば、心血管系の障害（心血管障害）の予防および／または処置に、心臓の病変後の心臓の保護に、そして、代謝障害および腎障害に適する。
心血管系の障害または心血管障害は、本発明に関して、例えば、以下の障害を意味する：高血圧症（高血圧）、末梢および心血管の障害、冠動脈心疾患、冠動脈再狭窄、例えば、末梢血管のバルーン拡張術後の再狭窄、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴う急性冠動脈症候群、ＳＴ上昇を伴わない急性冠動脈症候群、安定および不安定狭心症、心筋の不全、プリンスメタル型狭心症、持続性虚血性機能不全（「冬眠心筋」）、一過性虚血後機能不全（「気絶心筋」）、心不全、頻拍症、心房頻拍、不整脈、心房および心室細動、持続性心房細動、永続性心房細動、正常な左心室機能を伴う心房細動、左心室機能の障害を伴う心房細動、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、末梢血流の障害、フィブリノーゲンおよび低密度ＬＤＬのレベルの上昇、並びに、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（ＰＡＩ−１）濃度の上昇、特に、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動。
本発明に関して、心不全の用語には、急性および慢性の両方の心不全の症状、並びに、疾患のより特異的または関連のタイプ、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁疾患、心臓弁疾患に関連する心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合心臓弁疾患、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の蓄積症、並びに、拡張期および収縮期心不全および悪化する心不全の急性期が含まれる。
本発明による化合物は、さらに、梗塞により冒された心筋の領域の縮小、および、二次梗塞の予防にも適する。
本発明による化合物は、さらに、血栓塞栓性障害、虚血後の再灌流障害、微小血管性および大血管性の病変（血管炎）、動脈および静脈血栓症、浮腫、虚血、例えば、心筋梗塞、卒中および一過性虚血発作の予防および／または処置に、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）、プライマリー（primary）経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、血栓症後のＰＴＣＡ、レスキュー（rescue）ＰＴＣＡ、心臓移植および心臓切開手術に関する心臓の保護に、また、移植、バイパス術、カテーテル検査および他の外科手術的方法に関する器官の保護に適する。
本発明による化合物を用いることができる他の適応症の領域は、例えば、過敏性膀胱（irritable bladder）、勃起不全および女性の性機能不全などの泌尿生殖系の障害の予防および／または処置であるが、加えて、炎症性皮膚疾患（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、角膜炎、瘢痕の形成、疣贅の形成、凍傷）などの炎症性障害の、中枢神経系の障害および神経変性障害（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、疼痛状態、癌性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、胃腸管、肝臓、膵臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖器の癌腫）、並びに、癌治療に伴う悪心および嘔吐の予防および／または処置でもある。
他の適応症の領域は、例えば、炎症性および免疫性の障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、エリテマトーデス、関節リウマチ）、例えば、慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、ＣＯＰＤ）、喘息、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症（粘液粘稠症（mucoviscidosis））および肺高血圧症、特に肺動脈高血圧などの呼吸器の障害の予防および／または処置である。
最後に、本発明による化合物は、糖尿病、特に、真性糖尿病、妊娠糖尿病、インスリン依存型糖尿病およびインスリン非依存型糖尿病、糖尿病の続発症、例えば、網膜症、腎症および神経障害、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、妊娠糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、グルコース不耐性および肥満症（脂肪過多症））、並びに、動脈硬化症および脂質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、食後の血漿トリグリセリド濃度の上昇、低アルファリポ蛋白血症、複合型高脂血症）、特に、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の予防および／または処置にも適する。
加えて、本発明による化合物は、甲状腺の障害（甲状線機能亢進症（hyperthyreosis））、膵臓の障害（膵炎）、肝臓の線維症、ウイルス性疾患（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁の処置および／または予防、また、創傷治癒および血管新生にも使用できる。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、冠動脈心疾患、急性冠症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞および心房細動の処置および／または予防方法において使用するための本発明による化合物を提供する。
本発明は、さらに、糖尿病、メタボリックシンドロームおよび脂質異常症の処置および／または予防方法のための本発明による化合物を提供する。
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の活性化合物と組み合わせて使用できる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。
組み合わせに適する有効成分は、例えば、そして好ましくは、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤、灌流増強および／または抗血栓剤、抗酸化剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ｐ３８−キナーゼ阻害剤、ＮＰＹアゴニスト、オレキシンアゴニスト、食欲低下薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害剤、消炎薬（ＣＯＸ阻害剤、ＬＴＢ４−受容体アンタゴニスト）、鎮痛薬、例えば、アスピリン、抗うつ剤および他の向精神薬（psychopharmaceutical）である。
本発明は、特に、少なくとも１種の本発明による化合物の、少なくとも１種の脂質代謝を変更する有効成分、抗糖尿病薬、血圧を下げる有効成分および／または抗血栓作用を有する物質との組合せに関する。
本発明による化合物を、好ましくは以下の１種またはそれ以上と組み合わせることができる；
・脂質代謝を調節する有効成分、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ発現阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＬＤＬ受容体誘導剤、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤（adsorber）、胆汁酸再吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、ＬｐＬ活性化剤、フィブラート類、ナイアシン、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δアゴニスト、ＲＸＲモジュレーター、ＦＸＲモジュレーター、ＬＸＲモジュレーター、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬（thyroid mimetic）、ＡＴＰクエン酸塩リアーゼ阻害剤、Ｌｐ（ａ）アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、ヒスタミン受容体アゴニストおよび抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からのもの；
・Roten Liste 2004/II、第１２章に記載の抗糖尿病薬、並びに、例えば、そして好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド（meglitinide）誘導体、グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤（ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤）、オキサジアゾリジノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体アゴニスト、グルカゴンアンタゴニスト、インスリン増感剤、ＣＣＫ１受容体アゴニスト、レプチン受容体アゴニスト、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込みのモジュレーターおよびカリウムチャネル開口固定薬の群からのもの、例えばＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開示のもの；
・降圧性有効成分、例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、レニン阻害剤、ベータ受容体遮断薬、アルファ受容体遮断薬、アルドステロンアンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、ＥＣＥ阻害剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤およびバソペプチダーゼ阻害剤の群からのもの；および／または
・抗血栓剤、例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からのもの；
・利尿剤；
・バソプレシン受容体アンタゴニスト；
・有機硝酸塩およびＮＯ供与源；
・陽性変力活性を有する化合物；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル、および、ＰＤＥ３阻害剤、例えばミルリノン；
・ナトリウム利尿ペプチド、例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド（anaritide））、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチン（urodilatin）；
・プロスタサイクリン受容体（ＩＰ受容体）のアゴニスト、例えば、イロプロスト、ベラプロスト、シカプロスト；
・Ｉｆ（ファニーチャネル（funny channel））チャネルの阻害剤、例えば、イバブラジン；
・カルシウム感受性増強薬、例えば、そして好ましくは、レボシメンダン；
・カリウム・サプリメント；
・ＮＯに依存しないが、ヘムに依存するグアニル酸シクラーゼの刺激剤、例えば、特に、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物；
・ＮＯに依存せず、ヘムに依存しないグアニル酸シクラーゼの活性化剤、例えば、特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
・ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、例えば、シベレスタットおよびＤＸ−８９０（レルトラン（Reltran））；
・シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特に、ソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ；および／または、
・心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンおよびトリメタジジン。
脂質代謝を調節する有効成分は、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リパーゼ阻害剤、甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬、ナイアシン受容体アゴニスト、ＣＥＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、抗酸化剤／ラジカル捕捉剤、並びに、カンナビノイド受容体１アンタゴニストの群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどのスタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、イムプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、オーリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、Ｄ−サイロキシンまたは３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺ホルモン模倣薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ナイアシン、アシピモックス、アシフラン（acifran）またはラデコール（radecol）などのナイアシン受容体のアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰワクチン（CETi-1）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類のクラスからの、ＰＰＡＲ−γアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−δアゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、CholestaGel またはコレスチミドなどのポリマー性胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などの胆汁酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロブコール、ＡＧＩ−１０６７、ＢＯ−６５３またはＡＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リモナバンまたはＳＲ−１４７７７８などのカンナビノイド受容体１アンタゴニストと組み合わせて投与される。
抗糖尿病薬は、好ましくは、インスリンおよびインスリン誘導体並びに経口で有効な低血糖有効成分を意味すると理解される。ここで、インスリンおよびインスリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインスリンおよびそれらの混合物の両方が含まれる。経口で有効な低血糖有効成分には、好ましくは、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害剤およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストが含まれる。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまたはグリクラジドなどのスルホニルウレアと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、メトホルミンなどのビグアナイドと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、レパグリニドまたはナテグリニドなどのメグリチニド誘導体と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ミグリトールまたはアカルボースなどのグルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、シタグリプチンおよびビルダグリプチンなどのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、チアゾリンジオン類のクラスからの、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、アルファ受容体遮断剤および利尿剤の群からの化合物を意味すると理解される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウム拮抗薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（embusartan）、オルメサルタンまたはテルミサルタンなどのアンジオテンシンＡＩＩアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）などのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、プラゾシンなどのアルファ受容体遮断薬と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロロメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンなどのアルドステロンまたは鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、コニバプタン、トルバプタン、リキシバプタン（lixivaptan）またはＳＲ−１２１４６３などのバソプレシン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセロール、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１などの有機硝酸塩またはＮＯ供給源と組み合わせて、または、吸入ＮＯと組み合わせて、投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどの陽性の変力性化合物と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、レセルピン、クロニジンもしくはアルファ−メチルドーパなどの交感神経抑制薬（antisympathotonic）と組み合わせて、または、ミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンなどのカリウムチャネルアゴニストと組み合わせて、または、一酸化窒素を放出する物質、例えば、ニトログリセロールまたはニトロプルシドナトリウムと共に、投与される。
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤または抗凝血剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物は、例えば、そして好ましくは、クマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
本発明に関して、特に好ましいのは、少なくとも１種の本発明による化合物、並びに、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン類）、利尿剤、ベータ受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与源、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、バソプレシン受容体アンタゴニスト、血小板凝集阻害剤および抗凝血剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む組み合わせ、並びに、上述の障害の処置および／または予防のためのそれらの使用である。
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常、１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的のためのそれらの使用を提供する。
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳に、または、インプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を、適する投与形で投与できる。
経口投与に適するのは、先行技術に準じて働き、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された形態で放出し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含む投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、遅れて溶解するか、または不溶であり、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する錠剤）、口腔中で迅速に溶解するフィルム／オブラートまたは錠剤、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
非経腸投与は、生体吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、生体吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内に）、行い得る。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入に適する医薬（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー、舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼に投与するための製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、プラスター）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（powders for pouring）、インプラントまたはステントである。
好ましいのは、経口または非経腸投与、特に経口および静脈内投与である。
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で実施できる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色料（例えば、酸化鉄などの無機色素）および香味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると判明した。経口投与の場合、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
それにも拘わらず、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤のタイプおよび投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なく投与しても十分な場合があり得、一方、上述の上限を超えなければならない場合もある。比較的大量に投与する場合、これらを１日に亘って投与される複数の個別投与量に分割するのが好都合であり得る。
下記の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度は、各場合で体積を基準とする。
Ａ. 実施例
使用する略号：
Figure 0005693469
ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＭＳの方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置: HPLC Agilent Series 1100を備えたMicromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流速２.５ｍｌ／分）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm；移動相Ａ：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass Quattro LCZ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分.２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ.
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Waters UPLC Acquityを備えたMicromass QuattroPremier；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；流速：０.３３ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 100 x 4.6mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１０％Ｂ→７.０分９５％Ｂ→９.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→７.０分２.０ｍｌ／分→９.０分２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 製造は、ＷＯ０３／０５３４４１、実施例６に記載された。
LC-MS (方法 8): Rt = 5.69 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]+.
実施例２Ａ
２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 ２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例１Ａ］１５.００ｇ（２８.８４ｍｍｏｌ）を、まず、アセトニトリル２００ｍｌに加え、亜硝酸イソペンチル６.７６ｇ（５７.６９ｍｍｏｌ）および塩化銅（ＩＩ）７.７６ｇ（５７.６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で６時間撹拌した。室温に冷却後、１Ｎ塩酸７５０ｍｌを添加し、混合物を３０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：トルエン／酢酸エチル４：１）。これにより、所望の標的化合物１０.８ｇ（理論値の６９％、純度９０％）を得た。さらなる精製のために、生成物を、必要に応じて、ジエチルエーテルでトリチュレートしてもよい。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.75 (t, 2H).
実施例３Ａ
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン３２.７３ｍｇ（０.０９４ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ１.５ｍｌに加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１９.８ｍｇ（０.１０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１７.４ｍｇ（０.１２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５５.５ｍｇ（０.４２９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物をＲＴで１５分間撹拌し、次いで、２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート［実施例４５］６４ｍｇ（０.０８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物７６ｍｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 3.30 分; MS (ESIpos): m/z = 959 [M+H]+.
表１に列挙する実施例は、実施例３Ａと同様に、適当な出発物質から製造した。
表１：
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 ＊１ 精製；反応溶液を分取ＨＰＬＣにアプライする前に、澄んだ溶液が得られるように、少量の水／ＴＨＦまたは水／アセトニトリルを反応溶液に添加した。
実施例７Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン２６.７５６ｇ（１４１.４０６ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２９.５７２ｇ（１５４.２６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２９.５２９ｇ（１９２.８２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５５.９７９ｍｌ（３２１.３７８ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１０ｌに溶解した。次いで、トリフルオロ酢酸−２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネート（１：１）９７.６０ｇ（１２８.５５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を吸引濾過し、空気乾燥させた。これにより、所望の標的化合物９５ｇ（理論値の９１％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 816 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.84 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 3H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.97-3.79 (m, 4H), 2.01-1.88 (m, 4H) 1.36 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).
表６に列挙する実施例は、実施例３Ａと同様に、適当な出発物質から製造した。
表６：
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 ＊１ 精製；反応溶液を分取ＨＰＬＣにアプライする前に、澄んだ溶液が得られるように、少量の水／ＴＨＦまたは水／アセトニトリルを反応溶液に添加した。
実施例１１Ａ
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニン１０１ｍｇ（０.５３６ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ／ジクロロメタン（１：１）２ｍｌに加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４４.５ｍｇ（０.２３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１０.９ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）および２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例８］１００ｍｇ（０.１７９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で終夜撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物１１８ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
LC-MS (方法 5): Rt = 2.90 分; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+.
実施例１２Ａ
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチネート
Figure 0005693469
 ２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例８］７５ｍｇ（０.１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン１３３.５３ｍｇ（０.４０２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン８.１８ｍｇ（０.０６７ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ１ｍｌに加えた。ジクロロメタン１ｍｌおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３３.３７ｍｇ（０.１７４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を４０℃で終夜撹拌した。冷却後、澄んだ溶液が形成される量で水／ＴＨＦを反応溶液に添加し、生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物１０４ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 3.35 分; MS (ESIpos): m/z = 874 [M+H]+.
実施例１３Ａ
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 ２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例８］３５０ｍｇ（０.６２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン３５４.７ｍｇ（１.８７５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン３８.１７ｍｇ（０.３１２ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ３.３ｍｌに加えた。ＴＨＦ３.３ｍｌおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５５.７ｍｇ（０.８１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を４０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物３７７ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 3.26 分; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+.
実施例１４Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 ２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（プロピルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例１２］７５８ｍｇ（１.３４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン７６５ｍｇ（４.０４３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン８２ｍｇ（０.６７４ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ／ジクロロメタン（１：１）１０.３ｍｌを得た。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３３６ｍｇ（１.７５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液からジクロロメタンを除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物９２９ｍｇ（理論値の９４％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.54 分; MS (ESIneg): m/z = 731 [M-H]-.
表２に列挙する実施例は、実施例１４Ａと同様に、適当な出発物質から製造した。
表２：
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
 ＊２ 異なる精製；粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。次いで、生成物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーで精製した（移動相：トルエン／アセトニトリル１０：１）。
実施例２１Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン４４５ｍｇ（１.２８４ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ１２.３ｍｌに加えた。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２６８ｍｇ（１.４００ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２３７ｍｇ（１.７５０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５１ｍｌ（２.９１７ｍｍｏｌ）を添加し、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート［実施例３８］８７２ｍｇ（１.１６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。さらなる精製のために、得られた生成物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーに付した（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）。これにより、標的化合物６９８ｍｇ（理論値の６２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 961 [M+H]+.
表３に列挙する実施例は、実施例２１Ａと同様に、適当な出発物質から製造した。
表３：
Figure 0005693469
Figure 0005693469
＊３ 異なる後処理；反応溶液を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した
＊４ 異なる後処理；反応溶液を蒸発により濃縮した。粗生成物をシリカゲル６０のカラムクロマトグラフィーにより精製した（移動相：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）によりさらに精製した。
＊５ 異なる後処理；水／アセトニトリルを添加し、反応溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発により濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した（カラム：Waters Sunfire C 18, 5μm, 250 x 30mm,移動相：水／メタノール／ＴＨＦ＝１５／７０／１５）。
実施例２５Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン２１８ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ５ｍｌに加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４０ｍｇ（１.２５４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物２４０ｍｇ（１.５６８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.４５５ｍｌ（２.６１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例１］３００ｍｇ（０.５２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物３８２ｍｇ（理論値の９８％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.30-4.23 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89-3.78 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.35 (s, 9H) 1.24 (d, 3H).
実施例２６Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン１６６ｍｇ（０.４７８ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ６.４ｍｌに加えた。１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物８８ｍｇ（０.６５２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１００ｍｇ（０.５２２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.３７９ｍｌ（２.１７３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート［実施例４０］３３０ｍｇ（０.４３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。水／アセトニトリルを、澄んだ溶液が形成される量で反応溶液に添加した。これを分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物２１６ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 973 [M+H]+.
実施例２７Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン２０２ｍｇ（０.９４２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４６ｍｇ（１.２８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１５７ｍｇ（１.０２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.７４６ｍｌ（４.２８１ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ７.５ｍｌに溶解し、その後、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート６５０ｍｇ（０.８５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これにより、標的化合物４９５ｍｇ（理論値の６９％）を得た。
LC-MS (方法 6): Rt = 3.29 分; MS (ESIpos): m/z = 842 [M+H]+.
実施例２８Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン２１７ｍｇ（０.９４２ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４６ｍｇ（１.２８４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１５７ｍｇ（１.０２７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.７４６ｍｌ（４.２８１ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ７.５ｍｌに溶解し、その後、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート６５０ｍｇ（０.８５６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これにより、標的化合物４１４ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 858 [M+H]+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.31 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.46-4.23 (m, 5H), 3.89-3.78 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.46-1.39 (m, 1H) 1.36 (s, 9H), 1.29 (d, 3H), 1.13-1.00 (m, 1H), 0.83-0.76 (m, 6H).
実施例２９Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−｛（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 （２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルアミン塩３６１ｍｇ（０.７２４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１５１ｍｇ（０.９８８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５７４ｍｌ（３.２９３ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、その後、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート５００ｍｇ（０.６５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により２回精製した。これにより、標的化合物４２０ｍｇ（理論値の６７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.19 分; MS (ESIpos): m/z = 945 [M+H]+.
実施例３０Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニンＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルアミン塩３５１ｍｇ（０.７２４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１５１ｍｇ（０.９８８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５７４ｍｌ（３.２９３ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、その後、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート５００ｍｇ（０.６５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により２回精製した。これにより、標的化合物２９０ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
LC-MS (方法 1): Rt = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 931 [M+H]+.
実施例３１Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アラニン２５７ｍｇ（０.７２４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１５１ｍｇ（０.９８８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５７４ｍｌ（３.２９３ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、その後、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート５００ｍｇ（０.６５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により２回精製した。これにより、標的化合物１６９ｍｇ（理論値の２８％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 882 [M+H]+.
実施例３２Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ５−［Ｎ,Ｎ'−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 Ｎ５−［Ｎ,Ｎ'−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチン３４４ｍｇ（０.７２４ｍｍｏｌ）を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ（０.７９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物１５１ｍｇ（０.９８８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０.５７４ｍｌ（３.２９３ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、その後、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート５００ｍｇ（０.６５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により２回精製した。これにより、標的化合物３４１ｍｇ（理論値の４７％）を得た。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 1101 [M+H]+.
実施例３３Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシン０.８９ｇ（３.８２ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ１０ｍｌに加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０.８１ｇ（４.１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物０.８０ｇ（５.２３ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１.１３ｇ（８.７１ｍｍｏｌ）を添加した。澄んだ溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次いで、２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル１.００ｇ（１.７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水３００ｍｌに添加した。形成された残渣を吸引濾過し、水５０ｍｌで洗浄した。粗生成物をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した。水相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、所望の標的化合物１.３７ｇ（理論値の１００％）を得た。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 787 [M+H]+.
実施例３４Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ロイシネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ロイシネート１.３７ｇ（１.７４ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン１５ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１５.００ｍｌ（１９４.７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をジクロロメタン５.００ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル１０.００ｍｌを添加した。形成された残渣を吸引濾過した。乾燥させ、所望の標的化合物１.０９ｇ（理論値の７６.１％）を得た。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 687 [M-TFA+H]+.
実施例３５Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン８６ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ５.０ｍｌに加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物９５ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６６.１３ｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。澄んだ溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次いで、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ロイシネートトリフルオロアセテート３３０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌに添加した。形成された残渣を吸引濾過し、水２０ｍｌで洗浄した。粗生成物をメタノール１５ｍｌに懸濁し、超音波浴中で５分間超音波処理した。残渣を吸引濾過し、ジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄した。これにより、所望の標的化合物０.１５ｇ（理論値の４３％）を得た。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.58 分; MS (ESIpos): m/z = 858 [M+H]+.
実施例３６Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニル−Ｌ−ロイシネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニン８６ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ５.０ｍｌに加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物９５ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６６.１３ｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。澄んだ溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次いで、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ロイシネートトリフルオロアセテート３３０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌに添加した。形成された残渣を吸引濾過し、水２０ｍｌで洗浄した。粗生成物をメタノール１５ｍｌに懸濁し、超音波浴中で５分間超音波処理した。残渣を吸引濾過し、ジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄した。これにより、所望の標的化合物０.１３ｇ（理論値の３７％）を得た。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 858 [M+H]+.
実施例３７Ａ
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−Ｌ−ロイシネート
Figure 0005693469
 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン８０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、まず、ＤＭＦ５.０ｍｌに加え、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩９５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物９５ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６７ｍｇ（２.０６ｍｍｏｌ）を添加した。澄んだ溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。次いで、２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ロイシネートトリフルオロアセテート３３０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水３００ｍｌに添加した。形成された残渣を吸引濾過し、水２０ｍｌで洗浄した。粗生成物をメタノール１５ｍｌに懸濁し、超音波浴中で５分間超音波処理した。残渣を吸引濾過し、ジエチルエーテル１０ｍｌで洗浄した。これにより、所望の標的化合物０.１７ｇ（理論値の４７％）を得た。
LC/MS (方法 2): Rt = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 844 [M+H]+.
例示的実施態様：
実施例１
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］９０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびピロリジン３０μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２.３ｍｌ中で３０分間撹拌した。水約１２ｍｌを反応混合物に添加し、形成された懸濁液からロータリーエバポレーターでＴＨＦを除去し、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物７８ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.83 (br s, 4H), 3.74 (q, 2H), 1.94 (br s, 4H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.63 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
実施例２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（メチルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］３.０ｇ（５.５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン１１.１２ｍｌ（２２.２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ７５ｍｌ中で終夜撹拌した。水約３００ｍｌを反応混合物に添加し、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物２.６９ｇ（理論値の９１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.12 (q, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.01 (d, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]+.
実施例３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（エチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（２Ｍ溶液、ＴＨＦ中）０.１７ｍｌ（０.３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２ｍｌ中で３０分間撹拌した。次いで、さらに０.１７ｍｌ（０.３３ｍｍｏｌ）のエチルアミン（２Ｍ溶液、ＴＨＦ中）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水約１５ｍｌを反応混合物に添加し、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物８１ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.19 (q, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.50 (五重線, 2H), 1.09 (t, 3H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.87 分; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
実施例４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジメチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 １００℃で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］８０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド２８ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌ中で終夜撹拌した。冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これにより、標的化合物４１ｍｇ（理論値の５０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.34 (s, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
実施例５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［エチル（メチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルメチルアミン０.０１９ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌ中で３０分間撹拌した。水約１５ｍｌを反応混合物に添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物６３ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 1.19 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.02 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
実施例６
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン０.０２３ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌ中で３０分間撹拌した。水約１５ｍｌを反応混合物に添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物６７ｍｇ（理論値の９９％、純度９５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.80-3.70 (m, 6H), 3.31 (s, 3H), 1.20 (t, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 3.11 分; MS (ESIpos): m/z = 576 [M+H]+.
実施例７
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（プロパン−２−イルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］６０ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン０.０１１ｍｌ（０.１３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１.５ｍｌ中で６０分間撹拌した。次いで、さらに１１μｌ（０.１３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアミンを添加し、混合物を室温でさらに６０分間撹拌した。水約１０ｍｌを反応混合物に添加し、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物３５ｍｇ（理論値の５６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 1.13 (d, 6H).
LC-MS (方法 7): Rt = 2.98 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
実施例８
２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびアゼチジン０.０１５ｍｌ（０.２２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２.５ｍｌ中で終夜撹拌した。次いで、さらに０.０２５ｍｌ（０.３６ｍｍｏｌ）のアゼチジンを添加し、混合物をもう一度室温で終夜撹拌した。水約１０ｍｌを反応混合物に添加し、形成された沈殿を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物８５ｍｇ（理論値の８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (br s, 4H), 4.08 (t, 2H), 3.73 (q, 2H), 2.38 (五重線, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
実施例９
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（シクロプロピルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］５０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン０.０１３ｍｌ（０.１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.３ｍｌ中で終夜撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により直接精製した。回収した生成物画分をもう一度ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、シクロプロパンアミン０.０１３ｍｌ（０.１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、粗生成物をもう一度分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これにより、所望の標的化合物２０ｍｇ（理論値の３９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.30 (br s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.01-2.94 (m, 1H), 0.78-0.65 (m, 4H).
LC-MS (方法 6): Rt = 3.05 分; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]+.
実施例１０
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（シクロブチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］８０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびシクロブタンアミン２６μｌ（０.３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１.５ｍｌ中で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水）により精製した。これにより、標的化合物５６ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.59 (五重線, 1H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 2.20-2.10 (m, 4H), 1.68-1.49 (m, 2H).
LC-MS (方法 6): Rt = 3.18 分; MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]+.
実施例１１
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（３,３,３−トリフルオロプロピル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 １００℃で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１５０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ、純度約７４％）および３,３,３−トリフルオロプロパン−１−アミン９３ｍｇ（０.８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２.０ｍｌ中で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水約１ｍｌおよびＴＨＦ約３ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物１０５ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (t, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 2.61-2.49 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+.
実施例１２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（プロピルアミノ）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）およびｎ−プロピルアミン３０μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２.５ｍｌ中で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物６７ｍｇ（理論値の６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.20 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 1.49 (五重線, 2H), 0.78 (t, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]+.
実施例１３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］３００ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ、純度約７４％）およびピペリジン１６３μｌ（１.６５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５.６ｍｌ中で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水約１ｍｌおよびＴＨＦ約３ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物２１５ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.96 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.74 (t, 2H), 1.70-1.54 (m, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 588 [M+H]+.
表４に列挙する実施例は、実施例１３と同様に、適当な出発物質から製造する。添加するアミンの量は、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］を基準として２.２−４.０当量である：
表４：
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
Figure 0005693469
実施例２６
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩５３ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５２μｌ（０.３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２.５ｍｌ中で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水約１ｍｌおよびＴＨＦ約３ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の５４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.92 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.17-4.07 (m, 4H), 3.73 (t, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H]+.
表５に列挙する実施例は、実施例２６と同様に、適当な出発物質から製造する。添加するアミンの量は、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］を基準として１.５−２.０当量、トリエチルアミンの量は２.０−３.０当量である：
表５：
Figure 0005693469
Figure 0005693469
実施例３１
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（３,３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 室温で、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ、純度約７４％）、３,３−ジフルオロピペリジン塩酸塩６４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５７μｌ（０.４１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３ｍｌ中で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水約１ｍｌおよびＴＨＦ約３ｍｌで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物９０ｍｇ（理論値の７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (d, 4H), 7.12 (d, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.74 (t, 2H), 2.20-2.07 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 624 [M+H]+.
実施例３２
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 ２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１４０ｍｇ（０.２６０ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロ−１−アミノエタン５２ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。さらに５２ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）の２,２,２−トリフルオロ−１−アミノエタンを添加し、撹拌を６時間継続し、その後反応混合物を５０℃に加熱し、この温度で終夜撹拌した。さらに５２ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）の２,２,２−トリフルオロ−１−アミノエタンを添加した。次いで、混合物をまず５０℃で２時間、次いで還流下で４時間撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。標的化合物３６ｍｇ（収率：２３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.59 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.74 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.77 分; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]+.
実施例３３
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 ２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１４０ｍｇ（０.２６０ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルアミン塩酸塩５２ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６７ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。標的化合物７８ｍｇ（収率：理論値の５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.29 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.91 (t, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.08 (t, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]+.
実施例３４
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［（２,２−ジフルオロエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 ２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１４０ｍｇ（０.２６０ｍｍｏｌ）、２,２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩６１ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６７ｍｇ（０.５１９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、室温で終夜撹拌した。さらに後処理せずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。標的化合物７７ｍｇ（収率：理論値の５１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6. 17 (tt, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 584 [M+H]+.
実施例３５
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［メチル（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩４１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、Amberlyst A-21 ４０ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１００ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、純度約７４％）に添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、別のフラスコ中で、さらに８２ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、Amberlyst A-21 ８０ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、最初の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を６０℃に温め、反応混合物をこの温度で終夜撹拌し、その後、それを１００℃に加熱した。１００℃で終夜撹拌した後、混合物を少量の水／ＴＨＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物６４ｍｇ（理論値の７４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.78 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.51 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]+.
実施例３６
２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−［エチル（２,２,２−トリフルオロエチル）アミノ］−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル
Figure 0005693469
 Ｎ−エチル−２,２,２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩１３３ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ２ｍｌに溶解し、Amberlyst A-21 １３０ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、２−クロロ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリル［実施例２Ａ］１００ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ、純度約７４％）に添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を６０℃に温め、この温度で終夜撹拌した。次いで、別のフラスコ中で、さらに８７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩をＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、Amberlyst A-21 ８８ｍｇを添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、最初の溶液に添加した。得られた反応混合物を１００℃で４.５時間撹拌した。次いで、混合物を少量の水／ＴＨＦで希釈し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物３７ｍｇ（理論値の４１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.78 (q, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.93 (q, 2H), 3.74 (t, 2H), 1.26 (t, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]+.
実施例３７
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネート
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニル−Ｌ−アラニネート［実施例４Ａ］９０ｍｇ（０.１１３ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン３.５ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸０.３４７ｍｌ（４.５０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。さらなる精製のために、生成物をもう一度分取ＨＰＬＣ（カラム材料：XBridge；移動相：アセトニトリル／０.１％ａｑ.アンモニア＝６５／３５）により精製した。これにより、標的化合物５１ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.38 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.53-4.32 (m, 6H), 4.30-4.23 (m, 3H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.18 (t, 2 H) 1.27 (d, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]+.
実施例３８
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート［実施例１４Ａ］８７３ｍｇ（１.１９１ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン２９ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸１.８４ｍｌ（２３.８１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。形成された固体を濾過し、乾燥させた。これにより、標的化合物９１４ｍｇ（理論値の８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.32 (br s, 2H), 8.22 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 2H), 4.19 (q, 1H), 3.40 (q, 2H), 1.50 (六重線, 2H), 1.40 (d, 3H), 0.78 (t, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H-TFA]+.
実施例３９
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート［実施例１７Ａ］２.１８ｇ（３.０９１ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン４５ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸４.７６ｍｌ（６１.８２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物２.０４ｇ（理論値の９２％）を得た。
LC-MS (方法 2): Rt = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z = 605 [M+H-TFA]+.
実施例４０
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート［実施例２５Ａ］２５０ｍｇ（０.３３５ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン３.５ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸０.２５８ｍｌ（３.３５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。１日後、さらに０.１２５ｍｌ（１.６２４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を反応に添加した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートした。形成された固体を濾過した。これにより、標的化合物２５５ｍｇ（理論値の９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.41-8.41 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.40-4.29 (m, 2H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.84 (br s, 4H), 1.95 (br s, 4H), 1.40 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-TFA]+.
実施例４１
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート［実施例２６Ａ］３００ｍｇ（０.３０８ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン５.４ｍｌに加えた。ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液３.０８ｍｌ（６.１６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。形成された固体を濾過し、冷ジクロロメタン２.５ｍｌでトリチュレートし、再度濾過した。これにより、標的化合物２５０ｍｇ（理論値の９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.99 (d, 1H), 8.25 (br s, 3H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (br s, 3H), 7.70 (s, 1H). 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.52-4.35 (m, 3H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.85 (br s, 4H), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.94 (br s, 4H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 773 [M+H-2HCl]+.
実施例４２
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート［実施例２３Ａ］１.００ｇ（１.０７１ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン１８.７ｍｌに加えた。ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１０.７１ｍｌを添加し、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。次いで、さらにジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１０.７１ｍｌを添加した。１８時間の反応時間の後、反応混合物を超音波浴で９０分間処理した。混合物を蒸発により濃縮した。これにより、標的化合物８６７ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.98 (d, 1H), 8.29-8.19 (m, 2H), 8.16 (q, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.51-4.34 (m, 3H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.01 (d, 3H), 2.79-2.69 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.35 (d, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 733 [M+H-2HCl]+.
実施例４３
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−ベータ−アラニネート二塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−ベータ−アラニネート［実施例２４Ａ］９５０ｍｇ（０.９７６ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン２５ｍｌに加えた。ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液９.７６ｍｌを添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。１５分間にわたり、アルゴンを反応混合物に導入し、次いで、混合物を蒸発により濃縮した。これにより、標的化合物８１６ｍｇ（理論値の９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.68 (t, 1H), 8.21 (br s, 3H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (br s, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 2H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.85 (br s, 4H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.49-3.28 (m, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.95 (br s, 4H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.38-1.29 (m, 2H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 773 [M+H-2HCl]+.
実施例４４
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニネート［実施例７Ａ］１.５ｇ（１.８４ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン２４ｍｌに加えた。ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１８.３７ｍｌを添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。形成された固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標的化合物１.４４ｇ（理論値の９７％、純度約９４％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.82 (d, 1H), 8.19-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.49-4.34 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 5H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.36-1.27 (m, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H-HCl]+.
実施例４５
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニネート［実施例１３Ａ］３９ｍｇ（０.０５３ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン１.５ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸０.５ｍｌ（６.４９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で１.５時間撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物４０ｍｇ（理論値の１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37-8.26 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.60-4.42 (m, 6H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.39 (d, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H-TFA]+.
実施例４６
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｌ−アラニネート［実施例３Ａ］１８０ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン５ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸１.０ｍｌ（１２.９８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物１５３ｍｇ（理論値の８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (d, 1H), 8.27-8.10 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.54-4.35 (m, 7H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.67 分; MS (ESIpos): m/z = 759 [M+H-2TFA]+.
実施例４７
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ２,Ｎ５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチネート［実施例２０Ａ］６０ｍｇ（０.０６８ｍｍｏｌ）を、まず、ジクロロメタン１.８ｍｌに加えた。トリフルオロ酢酸０.２１１ｍｌ（２.７３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。これにより、標的化合物５５ｍｇ（理論値の８９％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.46-8.38 (m, 2H), 8.26-8.20 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.78-7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 1.96-1.56 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H-2TFA]+.
実施例４８
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の７１％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55-8.38 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.84-7.69 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.62-4.51 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 4H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.92-1.53 (m, 4H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 674 [M+H-2TFA]+.
実施例４９
２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の５４％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.95 (d, 2H), 7.80-7.58 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53-4.40 (m, 6H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 631 [M+H-TFA]+.
実施例５０
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の６３％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.94 (d, 2H), 7.80-7.68 (br s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 4H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 4H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-TFA]+.
実施例５１
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。２０当量のトリフルオロ酢酸を使用した。
収率：理論値の４４％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.78 (d, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.12-8.02 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.49-4.35 (m, 3H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.40 (q, 2H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.34 (dd, 6H), 0.78 (t, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H-TFA]+.
実施例５２
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の８７％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.51-8.39 (m, 2H), 8.17 (q, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.84-7.72 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.62-4.49 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.03 (d, 3H), 2.85-2.76 (m, 2H), 1.95-1.55 (m, 4H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H-2TFA]+.
実施例５３
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−ベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の８８％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.47 (t, 1H), 8.09-7.99 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.85 (br s, 4H) 3.47-3.28 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.95 (br s, 4H), 1.30 (d, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H-TFA]+.
実施例５４
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。２０当量のトリフルオロ酢酸を使用した。
収率：理論値の２６％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.88 (d, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.16-8.11 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.54-4.35 (m, 3H), 4.33-4.23 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.41 (q, 2H), 2.80-2.71 (m, 2H), 1.73 (q, 2H), 1.59-1.44 (m, 4H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 0.79 (t, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 761 [M+H-2TFA]+.
実施例５５
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（プロピルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。２０当量のトリフルオロ酢酸を使用した。
収率：理論値の８７％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.58 (d, 1H), 8.21 (t, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.75-7.62 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.51-4.23 (m, 5H), 3.40 (q, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 1.58-1.42 (m, 2H), 1.29 (d, 3H), 0.79 (t, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H-TFA]+.
実施例５６
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の９１％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (q, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.47-4.41 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 3.02 (d, 3H), 2.74-2.65 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 605 [M+H-TFA]+.
実施例５７
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。２０当量のトリフルオロ酢酸を使用した。
収率：理論値の９０％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.79 (d, 1H), 8.16 (q, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.49-4.35 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 2H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.01 (d, 3H), 1.34 (d, 6H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H-TFA]+.
実施例５８
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチル−Ｌ−アラニネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。２０当量のトリフルオロ酢酸を使用した。
収率：理論値の６０％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.90 (d, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.53-4.35 (m, 3H), 4.32-4.28 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 5H), 2.85-2.74 (m, 2H), 1.95 (br s, 4H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.36 (d, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 759 [M+H-2TFA]+.
実施例５９
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−オルニチネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。２０当量のトリフルオロ酢酸を使用した。
収率：理論値の７２％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.54-8.39 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.83-7.71 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.64-4.50 (m, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.84 (br s, 4H), 2.85-2.76 (m, 2H), 1.95 (br s, 4H), 1.90-1.55 (m, 4H).
LC-MS (方法 1): Rt = 1.93 分; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H-2TFA]+.
実施例６０
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネートトリフルオロアセテート
Figure 0005693469
 製造は、実施例４７に記載の通りに、適当な出発物質を使用して実施した。
収率：理論値の６９％
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.57 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.50-4.24 (m, 5H), 3.84 (br s, 4H), 3.03-2.92 (m, 2H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.31 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H-TFA]+.
実施例６１
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベータ−アラニル−Ｌ−アラニネート［実施例８Ａ］２００ｍｇ（０.２４５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍ ＨＣｌ２.４５ｍｌを添加した。３時間後、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。標的化合物１５５ｍｇ（収率：理論値の８２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.79 (m br, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.48-4.27 (m, 6H), 3.99 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.29 (d, 3H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.30 分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H-HCl]+.
実施例６２
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−プロリル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−アラニネート４９５ｍｇ（０.５８８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液５.８７６ｍｌを添加した。６時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。標的化合物４１０ｍｇ（理論値の９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.56 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.53 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.91 (m, 4H), 3.14 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.86-1.67 (m, 3H), 1.35 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 742 [M+H-HCl]+.
実施例６３
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−イソロイシル−Ｌ−アラニネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アラニネート４１４ｍｇ（０.４８２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液４.８２２ｍｌを添加した。６時間撹拌した後、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液２ｍｌを添加し、混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。反応は依然として不完全であったので、固体をジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液５ｍｌの中でさらに２４時間撹拌した。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。標的化合物３１２ｍｇ（理論値の８１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.83 (d, 1H), 8.20-8.09 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.49-4.39 (m, 3H), 4.27 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.80 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.34 (d, 3H), 1.22-1.07 (m, 1H), 0.91 (d, 3H), 0.83 (t, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 758 [M+H-HCl]+.
実施例６４
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−［（２Ｓ）−２,４−ジアミノブタノイル］−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−｛（２Ｓ）−２,４−ビス［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノイル｝−Ｌ−アラニネート４２０ｍｇ（０.４４４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液４.４４２ｍｌを添加した。４時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。標的化合物３２２ｍｇ（理論値の８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (d, 1H), 8.45 (m, 3H), 8.21 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.52-4.34 (m, 5H), 4.05 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H-2HCl]+.
実施例６５
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−ヒスチジル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アラニネート１６９ｍｇ（０.１９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１.９１５ｍｌを添加した。６時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。標的化合物７５ｍｇ（理論値の４４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 14.73-14.30 (m, 2H), 9.22 (d, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.50-4.34 (m, 3H), 4.29 (m, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.34-3.14 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.35 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 782 [M+H-2HCl]+.
実施例６６
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アルギル−Ｌ−アラニネート二塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ５−［Ｎ,Ｎ'−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルバムイミドイル］−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−オルニチル−Ｌ−アラニネート３４１ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液３.０９５ｍｌを添加した。６時間撹拌した後、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液５ｍｌを添加し、撹拌を室温で終夜継続した。さらにジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、室温での撹拌をさらに２４時間継続した。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。反応は依然として不完全であったので、固体をジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌに懸濁し、室温で２４時間撹拌した。さらにジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液２ｍｌを添加し、室温での撹拌をさらに２４時間継続した。沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。標的化合物６９ｍｇ（理論値の２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (d, 1H), 8.28 (m, 3H), 7.95 (d, 2H), 7.76 (t, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42-7.18 (m br, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07-6.84 (m br, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.50-4.33 (m, 3H), 4.29 (m, 2H), 3.83 (m, 5H), 3.15 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 801 [M+H-2HCl]+.
実施例６７
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチル３−アミノ−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニネートビス（トリフルオロアセテート）
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニネート２９０ｍｇ（０.３１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液３.１１３ｍｌを添加した。６時間撹拌した後、さらにジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液３.１１３ｍｌを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。さらにジエチルエーテル中の１Ｎ塩化水素溶液１０ｍｌを添加し、室温での撹拌をさらに２４時間継続した。次いで、沈殿した固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸０.１２６ｍｌ（１.６３２ｍｍｏｌ）を添加した。６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０.１％ＴＦＡ）により精製した。標的化合物８１ｍｇ（理論値の２７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.54-8.01 (m br, 6H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.53-4.39 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.34-3.17 (m, 2H), 1.94 (m, 4H), 1.37 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H-2TFA]+.
実施例６８
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシネート１５３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５ｍｌおよびジエチルエーテル５ｍｌに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ塩化水素４.５ｍｌ（１７.８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物６８ｍｇ（理論値の５５.％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.76 (d, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 4H), 4.01-3.52 (m, 6H), 1.94 (s br, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
LC/MS (方法 2): Rt = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 758 [M-HCl+H]+.
実施例６９
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルベータ−アラニル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｌ−ロイシネート１３１ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.５ｍｌおよびジエチルエーテル１.５ｍｌに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ塩化水素３.８ｍｌ（１５.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物６８ｍｇ（理論値の５５.％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.55 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.86 (s br, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.87 (br s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.30 (m, 3H), 3.85 (s br, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.94 (s br, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.54 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.83 (d, 3H).
LC/MS (方法 2): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 758 [M-HCl+H]+.
実施例７０
２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩
Figure 0005693469
 ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシル−Ｌ−ロイシネート１６８ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.５ｍｌおよびジエチルエーテル１.５ｍｌに溶解した。ジオキサン中の４Ｍ塩化水素３.８ｍｌ（１５.２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、所望の標的化合物９７ｍｇ（理論値の６０.％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.84 (d, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 5H), 3.85 (s br, 4H), 3.59 (m, 2H), 1.94 (s br, 4H), 1.75 - 1.49 (m, 3H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (d, 3H).
LC/MS (方法 2): Rt = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 744 [M-HCl+H]+.
Ｂ. 薬理および生理活性の評価
本発明による化合物の薬理および生理活性は、以下のアッセイで立証できる：
Ｂ−１. 遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的測定
ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣（Chinese Hamster Ovary））永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂのｃＤＮＡで安定に形質移入する。アデノシンＡ１受容体は、Ｇｉタンパク質によりアデニル酸シクラーゼと共役し、一方、アデノシンＡ２ａおよびＡ２ｂ受容体は、Ｇｓタンパク質により共役する。これに対応して、細胞におけるｃＡＭＰの形成は、各々、阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、ｃＡＭＰ依存性プロモーターにより調節される。高い感度および再現性、低い変動性およびロボットシステムでの実施に対する良好な適合性を目的として、細胞密度、増殖期間および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変更することにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。以下の試験プロトコールを、細胞の薬理的特徴解析のために、そして、ロボットに補助される物質のスクリーニングのために使用する：
保存培養物を、３７℃で、５％ＣＯ２下で、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中、各場合で２、３日後に１：１０に分けて増殖させる。試験培養物を細胞２０００個／ウェルで３８４ウェルのプレートに播き、３７℃で約４８時間増殖させる。次いで、培地を、生理的塩化ナトリウム溶液（１３０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ塩化マグネシウム六水和物、５ｍＭ重炭酸ナトリウム、ｐＨ７.４）で置き換える。ＤＭＳＯに溶解した被験物質を、５ｘ１０−１１Ｍないし３ｘ１０−６Ｍ（最終濃度）の連続希釈で、試験培養物にピペットで加える（試験混合物中のＤＭＳＯの最大最終濃度：０.５％）。１０分後、フォルスコリンをＡ１の細胞に添加し、その後、全ての培養物を３７℃で４時間インキュベートする。その後、溶解剤（３０ｍＭリン酸水素二ナトリウム、１０％グリセロール、３％ＴｒｉｔｏｎＸ１００、２５ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ、２ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、ｐＨ７.８）５０％およびルシフェラーゼ基質溶液（２.５ｍＭ ＡＴＰ、０.５ｍＭルシフェリン、０.１ｍＭ補酵素Ａ、１０ｍＭトリシン、１.３５ｍＭ硫酸マグネシウム、１５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７.８）５０％からなる溶液３５μｌを試験培養物に添加し、それを約１分間振盪し、カメラシステムを使用してルシフェラーゼ活性を測定する。ＥＣ５０値、即ち、各々、Ａ１細胞の場合、ルシフェラーゼ応答の５０％が阻害され、Ａ２ｂおよびＡ２ａ細胞の場合、対応する物質による最大刺激の５０％が達成される濃度を決定する。全てのアデノシン受容体サブタイプに高い親和性で結合し、アゴニスト的効果を有するアデノシン類似化合物ＮＥＣＡ（５−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン）を、これらの実験において参照化合物として使用する［Klotz, K.N., Hessling, J., Hegler, J., Owman, C., Kull, B., Fredholm, B.B., Lohse, M.J., "Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors in CHO cells", Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 357 (1998), 1-9)]。
下表１は、アデノシンＡ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体サブタイプの受容体刺激について、代表的実施例のＥＣ５０値を列挙する：
表１
Figure 0005693469
Ｂ−２. 単離した血管での研究
麻酔したラットの尾動脈を切り取り、単離された血管を測定するための常套の器具に載せる。加熱浴中で血管を灌流し、フェニレフリンを使用して収縮させる。収縮の程度を、収縮測定装置を使用して測定する。予め収縮させた血管に試験物質を添加し、血管の収縮の減少を測定する。収縮の減少は、血管の拡張に対応する。血管の収縮が５０％まで減少する濃度を、試験物質の弛緩特性に関するＥＣ５０値として示す。
Ｂ−３. 覚醒しているマーモセットの血圧および心拍数の測定
様々な濃度の試験物質を、血圧および心拍数の両方を常時測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する、覚醒しているマーモセットに経口投与する。次いで、血圧、心拍数およびそれらの変化を６−２４時間にわたり記録する。
Ｂ−４. 麻酔したラットの血行動態測定：
Wistar rats (体重２５０−３００ｇ；Harlan-Winkelmannより）を、５％イソフルラン（登録商標）で麻酔する。麻酔マスク中の２％イソフルラン（登録商標）および圧縮空気により麻酔を維持する。頸動脈を露出させ、チップカテーテル（tip catheter）(Millar Micro-Tip トランスデューサー、２フレンチ；HSEより）を挿入し、左心室に進める。次いで、第２のカテーテルを頸静脈に挿入する。このカテーテルを通して、プラセボ溶液および試験物質溶液を、増大する濃度で動物に注入する。同時に、心臓の機能（例えば、心拍数、左室圧、収縮力（ｄｐ／ｄｔ）、左室拡張末期圧）を、左心室のカテーテルにより測定する。カテーテルを左心室から大動脈に引き出すことにより、全身の血圧を測定することも可能である。
Ｂ−５. 血圧および心拍数の測定
ａ）覚醒しているラットで：
血圧および心拍数の両方を常時測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有し、動作のセンサーを備えたケージにいる、覚醒している自然発生高血圧ラット（ＳＨラット）に、試験物質を様々な用量で経口投与する。次いで、血圧および心拍数およびそれらの変化、並びに動物の運動と活動を、２４時間にわたり記録し、評価する。
表２は、実施例１または実施例２または実施例４１の化合物３ｍｇ／ｋｇの経口投与後の心拍数の最大の低下を示す：
表４
Figure 0005693469
ｂ）覚醒しているイヌで：
血圧および心拍数の両方を常時測定できる内部の伝達装置（血行動態パラメーターの遠隔測定モニタリング）を有する覚醒している雄のビーグル種のイヌに、試験物質を様々な用量で、経口または十二指腸内投与する。次いで、血圧および心拍数およびそれらの変化を２４時間にわたり記録し、評価する。同時に、動物の行動を活動（歩行運動、左右位置、休止期など）に関して観察し、ありえる物質のＣＮＳ作用の指標を得る。
Ｂ−６. ＧＴＰシフト実験
脳の膜の調製
雄の Wistar ラットの脳を取り出し、すぐに氷冷０.３２ｍｏｌ／ｌショ糖溶液に移す。ガラス−テフロンホモジナイザーを使用して組織を粉砕し、次いで遠心分離する（１０００ｘｇ、１０分間）。次いで、上清を３００００ｇで３０分間超遠心する。かくして得られたペレットを水１０ｍｌに再懸濁し、氷上で３０分間静置する。４８０００ｇで１０分間の最後の遠心分離段階の後、膜を５０ｍｍｏｌ／ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７.４）に再懸濁し、アデノシンデアミナーゼ２Ｕ／ｍｌと共に３７℃で３０分間インキュベートする。続いて、Bradford に従いタンパク質測定する。膜を小さいアリコートで凍結し、結合アッセイに必要になるまで−８０℃で保存する。
受容体結合試験
ラットの脳の膜および放射性リガンドとしての０.４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＣＰＸ（Ｋｄ＝０.２８ｎＭ）を使用して、Ａ１受容体ＧＴＰシフト結合アッセイを実施する。膜タンパク質１０μｇを、３７℃で２０分間、バッファー（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、２Ｕ／ｍｌ ＡＤＡ）中の０.４ｎＭ［３Ｈ］ＤＰＣＰＸおよび様々な濃度のアデノシンＡ１アゴニストと共に、１ｍＭグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の存在下および非存在下でインキュベートする。ＧＦ／Ｂガラス繊維濾紙プレートで濾過することにより、インキュベーションを停止させる。次いで、濾紙を氷冷トリス−ＨＣｌバッファー５０ｍＭ（ｐＨ７.４）で３回洗浄した。濾紙上の放射能を、シンチレーションカクテル１００μｌを添加して、Microbeta TriLux ベータカウンター (PerkinElmer, Massachusetts, USA) で測定する。
Ｂ−７. トレッドミル実験における歩行運動活動に対するアデノシンＡ１受容体アゴニストの試験
歩行運動機能に対するアデノシンＡ１受容体アゴニストの作用を測定するために、トレッドミル（M. Weber et al., Psychopharmacology 2008, 出版されている）におけるマウス（系統：ＣＤ１）の走行行動を調べる。マウスをトレッドミルの自発的使用に馴らすために、実験開始の２−３週間前に、トレッドミルを備えたケージに動物を単離し、訓練する。実験開始の２週間前に、トレッドミルにおけるマウスの運動をフォトセルによりコンピューターを使用して記録し、様々な走行パラメーター、例えば、１日の走行距離、踏破した個々の距離、および、その日の内のそれらの分布を測定する。それらの自然な走行行動に従って、動物をランダムにグループ化する（８−１２匹の動物）（対照群および１−複数の物質のグループ）。最初の２週間の期間の後、動物を被験物質により経口で処置する。ここで、単回用量または増加する用量（例えば、０.３−１−３−１０−３０ｍｇ／ｋｇ）を投与する。物質を、２回の独立した実験で試験する。２回の実験の間に、動物が物質を投与されない期間を少なくとも３日間おく。動物の走行行動を、投与後２４時間にわたり観察および記録する。走行間隔および総走行距離の評価は、マウスの主な活動期間中に、数時間にわたり実施する。効果を対照の百分率で表す。
Figure 0005693469
Ｂ−８. 溶解性、安定性および遊離挙動の測定
ａ）溶解性の決定：
試験物質を、５％濃度デキストロース水溶液に懸濁する。この懸濁液を室温で２４時間振盪する。２２４０００ｇで３０分間の超遠心の後、上清をＤＭＳＯで希釈し、ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の２点較正プロットを定量に使用する。
酸用のＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ.ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：Phenomenex Gemini C18, 5 μm, 50 mm x 2 mm；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
塩基用のＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ.ポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）およびカラムサーモスタット（Ｇ１３１６Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：VDSoptilab Kromasil 100 C18, 3.5 μm, 60 mm x 2.1 mm；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
５％濃度デキストロース水溶液中での代表的な例示的実施態様の溶解性を、表１に示す：
表１
Figure 0005693469
 これらの溶液中で例示的化合物の分解は観察されなかった。
実施例１、実施例２および実施例１２の活性物質の溶解性は、検出限界より低い。
ｂ）様々なｐＨ値のバッファー中での安定性：
試験物質０.３ｍｇを、２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、アセトニトリルまたはアセトニトリル／ＤＭＳＯ（９：１）０.５ｍｌを添加する。物質を、サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより溶解させる。次いで、各（バッファー）溶液０.５ｍｌを添加し、サンプルを再度超音波浴で処理する。
用いた（バッファー）溶液：
ｐＨ２：クエン酸０.０３ｍｏｌ、塩化ナトリウム０.０６１ｍｏｌおよび塩酸０.００８２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ４：Millipore 水１ｌを、１Ｎ塩酸でｐＨ４.０に調節する；
ｐＨ５：クエン酸０.０９６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.２ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ６：クエン酸０.０６ｍｏｌおよび水酸化ナトリウム０.１６ｍｏｌ、水で１ｌとする；
ｐＨ７.４：塩化ナトリウム９０.０ｇ、リン酸二水素カリウム１３.６１ｇおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液８３.３５ｇを、水で１ｌとする；次いで、この溶液をさらに Millipore 水で１：１０に希釈する。
ｐＨ８：ホウ砂０.０１３ｍｏｌおよび塩酸０.０２１ｍｏｌ、水で１ｌとする。
試験溶液５μｌ分を、ＨＰＬＣにより、未変化の試験物質および産生される活性物質（Ａ）の含有量について、２４時間にわたり１時間毎に、３７℃で分析する。適切なピークのパーセントの面積を定量に使用する。
実施例４１および４４用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）を備えたAgilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；移動相Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→５.０分４０％Ａ→１８.０分１０％Ａ→１９.０分１０％Ａ→２１.０分９０％Ａ→２３.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８８ｎｍ。
実施例５０および５９用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ｂ）、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ｂ）を備えたAgilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 125 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；移動相Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→５.０分６０％Ａ→７.０分６０％Ａ→１０.０分１０％Ａ→１２.０分１０％Ａ→１４.０分９０％Ａ→１６.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
実施例５４用のＨＰＬＣ方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム: Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；移動相Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分９０％Ａ→５.０分４０％Ａ→１８.０分１０％Ａ→１９.０分１０％Ａ→２１.０分９０％Ａ→２３.０分９０％Ａ；流速：２.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２８８ｎｍ。
代表的な例示的実施態様について、各時点でのピーク面積（Ｆ）の開始時のピーク面積に対する比を、表２に示す：
表２
Figure 0005693469
 この試験では、実施例１または１２の有効成分の化合物の増加と同時に、試験物質の含有量の減少があることが見出された。
ｃ）懸濁液中の、および、固体としての安定性：
試験物質４.７−４.８ｇを、イソプロパノール２００ｍｌに懸濁し、室温で７日間撹拌する。固体を濾過し、室温で３日間空気乾燥させる。次いで、ＬＣ／ＭＳ（方法２）を使用して、試験物質の分解があったか否かを測定する。実施例６３および４４は、分解を示さなかった。
固体の安定性を評価するために、かくして得られる固体２０ｍｇを、密封したHead-Space バイアル中、９０℃で、乾燥キャビネット中、真空にせずに、７日間保存する。次いで、ＨＰＬＣを使用して、試験物質の分解があったか否かを測定する。
実施例６３の固体の安定性を測定するためのＨＰＬＣの方法：
装置：Agilent 1100 または同等の装置、ＵＶ可変波長（例えば、ダイオードアレイ）；測定する波長：２１５ｎｍ、バンド幅６ｎｍ；参照波長：切る；オーブン温度：４０℃；カラム：Nucleodur Gravity C18、長さ１５０ｍｍ、内直径２.０ｍｍ、粒径３μｍ；移動相：Ａ酸性リン酸アンモニウムバッファー（ｐＨ２.４）、Ｂアセトニトリル；分析プログラム：流速０.２５ｍｌ／分、開始０分８５％Ａ−＞３５分２０％Ａ−＞停止４５分２０％Ａ；平衡化：１２分；サンプル溶液：サンプル約２５ｍｇをメスフラスコ５０ｍｌに正確に秤量し、イソプロパノール２５ｍｌに溶解し、目盛りの印まで水を加える；較正溶液：標準物質約２５ｍｇをメスフラスコ５０ｍｌに正確に秤量し、イソプロパノール２５ｍｌに溶解し、目盛りの印まで水を加える；注入量：３μｌ。
実施例４４の固体の安定性を測定するためのＨＰＬＣの方法：
装置：Agilent 1100 または同等の装置、ＵＶ可変波長（例えば、ダイオードアレイ）；測定する波長：２２０ｎｍ、バンド幅６ｎｍ；参照波長：切る；オーブン温度：４５℃；カラム：Zorbax SB-CN、長さ１５０ｍｍ、内直径３.０ｍｍ、粒径３.５μｍ；移動相：中性リン酸アンモニウムバッファー（ｐＨ２.４）、Ｂアセトニトリル；分析プログラム：流速０.５ｍｌ／分、開始０分８０％Ａ−＞２５分２０％Ａ−＞停止３５分２０％Ａ；平衡化：１０分；サンプル溶液：サンプル約２２ｍｇをメスフラスコ５０ｍｌに正確に秤量し、アセトニトリル２５ｍｌに溶解し、目盛りの印まで水を加える；較正溶液：標準物質約２５ｍｇをメスフラスコ５０ｍｌに正確に秤量し、アセトニトリル２５ｍｌに溶解し、目盛りの印まで水を加える；注入量：３μｌ。
測定の精度の内で、実施例６３および４４は分解を示さなかった。
ｄ）ラットおよびヒトの血漿におけるインビトロの安定性：
試験物質１ｍｇを２ｍｌのＨＰＬＣバイアルに量り入れ、ＤＭＳＯ１.５ｍｌおよび水１ｍｌを添加する。サンプル容器を超音波浴に約１０秒間置くことにより物質を溶解させる。ラットまたはヒトの血漿０.５ｍｌを３７℃でこの溶液０.５ｍｌに添加する。サンプルを振盪し、約１０μｌを最初の分析用に取り出す（時点ｔ０）。４個ないし６個のさらなるアリコートを、インキュベーション開始後２時間までの期間中の定量用に取り出す。試験時間中、サンプルを３７℃で維持する。特徴解析および定量は、ＨＰＬＣにより行う。
ＨＰＬＣの方法：
ＤＡＤ（Ｇ１３１４Ａ）、バイナリーポンプ（Ｇ１３１２Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３２９Ａ）、カラムオーブン（Ｇ１３１６Ａ）、サーモスタット（Ｇ１３３０Ａ）を備えた Agilent 1100；カラム：Kromasil 100 C18, 250 mm x 4 mm, 5 μm；カラム温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０−８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；８.０−１８.０分５３％Ａ、４７％Ｂ；１８.０−２０.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２０.０−２１.０分９０％Ａ、１０％Ｂ；２１.０−２２.５分９８％Ａ、２％Ｂ；２２.５−２５.０分９８％Ａ、２％Ｂ；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２９４ｎｍ。
ｅ）Wistar ラットにおけるｉ.ｖ.薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（雄の Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、Hamilton（登録商標）ガラスシリンジを使用して、液剤として尾静脈に投与する（ボーラス投与、投与期間＜１０秒）。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の期間にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質、および、必要に応じて、試験物質の既知の切断産物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
実施例６３、４４または４１の化合物のｉ.ｖ.投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。有効成分（実施例１）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
ｆ）Wistar ラットにおける経口での薬物動態：
物質投与の前日に、血液採取用のカテーテルを、実験動物（雄の Wistar ラット、体重２００−２５０ｇ）の頸静脈に、イソフルラン（登録商標）麻酔下で移植する。
実験当日、所定の用量の試験物質を、液剤として胃管栄養法により胃に投与する。血液サンプル（８−１２時点）を、カテーテルを通して、物質投与後２４時間の期間にわたり逐次取る。ヘパリン処理管中でサンプルを遠心分離することにより、血漿を得る。アセトニトリルを時点毎に所定の血漿体積に添加し、タンパク質を沈殿させる。遠心分離後、上清中の試験物質および、必要に応じて、試験物質の既知の切断産物を、適するＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法を使用して定量的に測定する。
測定される血漿濃度を使用して、試験物質およびそこから遊離した有効成分化合物（Ａ）の、ＡＵＣ、ＣｍａｘおよびＴ１／２（半減期）などの薬物動態的パラメーターを算出する。
実施例６３、４４または４１の化合物の経口投与後、これらの物質は、最初の測定点でさえ、もはや血漿中に検出不能であった。有効成分（実施例１）のみが、２４時間の時点まで検出可能であった。
Ｂ−９. 代謝安定性の測定
試験化合物の代謝安定性を測定するために、後者を、インビトロで肝ミクロソームと共に、または、好ましくは、様々な動物種（例えば、ラットおよびイヌ）並びにヒト起源の初代の新鮮な肝細胞と共にインキュベートし、できるだけ完全な肝臓の第Ｉ相および第ＩＩ相代謝の代謝物のプロフィールを入手および比較する。
試験化合物を、１０−２０μＭの濃度でインキュベートする。この目的で、濃度１−２ｍＭの物質の原液をアセトニトリル中で調製し、次いで１：１００希釈でインキュベーション混合物にピペットで加える。肝ミクロソームを、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７.４）中、１ｍＭ ＮＡＤＰ＋、１０ｍＭグルコース６−ホスフェートおよび１ユニットのグルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ−生成システムがある場合とない場合で、３７℃でインキュベートする。初代肝細胞も、３７℃で、Williams E 培地中で懸濁してインキュベートする。０−４時間のインキュベーション時間の後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約３０％）で停止させ、タンパク質を約１５０００ｘｇでの遠心分離により除去する。かくして停止させたサンプルを、直接分析するか、または、分析するまで−２０℃で保存する。
分析は、高速液体クロマトグラフィーにより、紫外および質量分析的検出を用いて行う（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ）。この目的で、インキュベーションサンプルの上清を、適するＣ１８逆相カラムおよびアセトニトリルと１０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液の可変の移動相混合物を使用して、クロマトグラフィーする。質量分析のＭＳ／ＭＳデータと組み合わせたＵＶクロマトグラムは、代謝物の同定とそれらの構造の解明に役立つ。
Ｂ−１０. ＣＹＰ阻害アッセイ
ヒトのＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４を阻害する物質の能力を、酵素供給源としてプールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて、ＣＹＰアイソフォーム特異的代謝物を形成する標準的基質（後述）の存在下で調べる。６種の異なる濃度の試験化合物（０.６、１.３、２.５、５、１０および２０μＭまたは１.５、３.１、６.３、１２.５、２５および５０μＭ）を用いて、試験化合物の非存在下の標準的基質のＣＹＰアイソフォーム特異的代謝物の形成の程度と比較して、阻害効果を調べ、対応するＩＣ５０値を算出する。単一のＣＹＰアイソフォームを特異的に阻害する標準的阻害剤を、得られた結果の対照として供する。
方法：
フェナセチン、アモジアキン、ジクロフェナク、デキストロメトルファンまたはミダゾラムの、ヒト肝臓ミクロソームとのインキュベーションを、各場合で６種の異なる濃度の試験化合物（潜在的な阻害剤として）の存在下で、ワークステーション（Tecan, Genesis, Crailsheim, Germany）上で実施する。標準的なインキュベーション混合物は、１.０ｍＭ ＮＡＤＰ、１.０ｍＭ ＥＤＴＡ、５.０ｍＭグルコース６−ホスフェート、グルコース６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（１.５Ｕ／ｍｌ）および５０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７.４）を、全量２００μｌ中に含む。試験化合物を、好ましくはアセトニトリルに溶解する。９６ウェルのプレートを、プールしたヒト肝臓ミクロソームと、３７℃で、所定の時間にわたりインキュベートする。アセトニトリル１００μｌの添加により反応を停止させ、その中には適する内部標準が常に存在する。沈殿したタンパク質を遠心分離により除去し、上清を合わせ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。
ＣＹＰイソ酵素１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｄ６、３Ａ４および３Ａ４で、実施例１、１３、１９、６、２７、１０、２６、８、１４および２９の化合物は、３０分間のプレインキュベーション後に、＞２０μＭのＩＣ５０／Ｋｉ値を示す。
Ｂ−１１. 静脈内および経口投与後の薬物動態パラメーターの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈投与し、経口投与は、液剤または懸濁剤として胃管により行う。物質の投与後、所定の時間に血液を動物から採取し、ヘパリン化し、次いでそこから遠心分離により血漿を得る。血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして見出された血漿濃度／時間経過を使用して、有効な薬物動態のコンピュータープログラムにより、ＡＵＣ（濃度の下の面積、Ｃｍａｘ時間経過）、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態パラメーターを算出する。
Ｂ−１２. Transil による遊離血漿画分の測定
化合物の分布（最大血漿濃度）を、第１に、水と表面に支持された卵レシチン膜（Transil）（ＭＡバッファー）との間で、第２に、血漿と表面に支持された卵レシチン膜（Transil）（ＭＡ血漿）との間で測定する。
溶解した試験物質を、Transil／バッファーおよびTransil／血漿の懸濁液にピペットで加える。これらのインキュベーションの後、Transil を各相から１８００ｇでの遠心分離により分離する。遠心分離前の物質濃度および遠心分離後の上清中の物質濃度を測定する。遊離画分を、血漿（ＭＡ血漿）とバッファー（ＭＡバッファー）における膜親和性の比として算出する。
Ｂ−１３. 物質のＣＮＳ作用
試験物質の単回経口投与による行動パラメーター、歩行活動（「オープン・フィールド試験」）および体温に対する起こり得る作用を、ラットで調べる。試験物質を増加する用量で経口投与する。対照動物は、媒体（エタノール／Solutol／水（１０：４０：５０、ｖ／ｖ／ｖ）のみを受容する。各処置群は、６匹の雄のラットからなる。行動および体温の変化について、０.５、１、２および７時間後に動物を調べる。また、約０.５および７時間後に、「オープン・フィールド試験」（ケージ内の自由な運動）で、物質に関連する可能性のある歩行活動の変化について動物を調べる。試験物質の血漿濃度を、サテライト群で測定する。
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASF より、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明の化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
経口投与できる液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、混合工程を継続する。
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0005693469
     ［式中、
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを表し
    ｛ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルファニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
    （Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、フッ素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく、
    （Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
    または、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし７員の複素環を形成し
    ｛ここで、４員ないし７員の複素環は、フッ素、塩素、オキソ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメトキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
    Ｒ３は、水素または式
    Figure 0005693469
     ｛式中、
    ＃は、酸素原子への結合部位を表し、
    Ｌ１は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
    Ｌ２は、（Ｃ２−Ｃ６）−アルカンジイルを表し、
    Ｒ４は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メチルチオメチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチル、３−グアニジノプロパン−１−イル、３−ウレイドプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ５は、水素またはメチルを表し、
    Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    Ｒ７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    または、
    Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
    （ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    または、
    Ｒ７は、Ｒ４およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
    Ｒ８は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メチルチオメチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチル、３−グアニジノプロパン−１−イル、３−ウレイドプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ９は、水素またはメチルを表し、
    Ｒ１０は、水素またはメチルを表し、
    Ｒ１１は、水素、メチル、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、２−メチルプロパン−１−イル、１−メチルプロパン−１−イル、ブタン−１−イル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、メルカプトメチル、メチルチオメチル、２−メルカプトエチル、２−メチルチオエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、４−アミノブタン−１−イル、４−アミノ−３−ヒドロキシブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチル、３−グアニジノプロパン−１−イル、３−ウレイドプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ１２は、水素またはメチルを表し、
    Ｒ１３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    Ｒ１４は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    または、
    Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
    （ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    または、
    Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し、
    Ｒ１５は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    Ｒ１６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    または、
    Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
    （ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    Ｒ１７は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    Ｒ１８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルを表し、
    または、
    Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員または６員の複素環を形成し
    （ここで、５員または６員の複素環は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、アミノ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）、
    Ｒ１９は、水素またはメチルを表す｝
    の基を表す］
    の化合物、または、その塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  2. 式中、
    Ｒ１が、メチルまたはエチルを表し、
    Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し
    ｛ここで、（Ｃ１−Ｃ３）−アルキルは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
    または、
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｎ、ＯおよびＳからなる群からさらなるヘテロ原子を含んでもよい４員ないし６員の複素環を形成し
    ｛ここで、４員ないし６員の複素環は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
    Ｒ３が、水素または式
    Figure 0005693469
     ｛式中、
    ＃は、酸素原子への結合部位を表し、
    Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
    Ｌ２は、エタン−１,２−ジイルを表し、
    Ｒ４は、メチルまたは３−アミノプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ５は、水素を表し、
    Ｒ６は、水素を表し、
    Ｒ７は、水素を表し、
    Ｒ８は、メチルまたは２−メチルプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ９は、水素を表し、
    Ｒ１０は、水素を表し、
    Ｒ１１は、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、イミダゾール−４−イルメチル、４−アミノブタン−１−イル、３−アミノプロパン−１−イル、２−アミノエチル、アミノメチルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ１２は、水素を表し、
    Ｒ１３は、水素を表し、
    Ｒ１４は、水素を表し、
    または、
    Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となってピロリジン環を形成し、
    Ｒ１５は、水素を表し、
    Ｒ１６は、水素を表し、
    Ｒ１７は、水素を表し、
    Ｒ１８は、水素を表し、
    Ｒ１９は、水素を表す｝
    の基を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  3. 式中、
    Ｒ１が、メチルまたはエチルを表し、
    Ｒ２が、メチル、エチルまたはｎ−プロピルを表し
    ｛ここで、メチル、エチルおよびｎ−プロピルは、フッ素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい｝、
    または、
    Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
    ｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
    Ｒ３が、水素を表す、
    請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  4. 式中、
    Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し
    ｛ここで、アゼチジニルおよびピペリジニル環は、メトキシ置換基により置換されていてもよい｝、
    Ｒ３が、式
    Figure 0005693469
     ｛式中、
    ＃は、酸素原子への結合部位を表し、
    Ｌ１は、エタン−１,２−ジイルを表し、
    Ｒ８は、メチルまたはイソブチルを表し、
    Ｒ９は、水素を表し、
    Ｒ１０は、水素を表し、
    Ｒ１１は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ１２は、水素を表し、
    Ｒ１３は、水素を表し、
    Ｒ１４は、水素を表し、
    または、
    Ｒ１４は、Ｒ１１およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
    Ｒ１５は、水素を表し、
    Ｒ１６は、水素を表す｝
    の基を表す、
    請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  5. 式中、
    Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一体となってピロリジニル環を形成し、
    Ｒ ３ が、式
    Figure 0005693469
     ｛式中、
    ＃は、酸素原子への結合部位を表し、
    Ｌ １ は、エタン−１,２−ジイルを表し
    Ｒ ８ は、メチルまたはイソブチルを表し、
    Ｒ ９ は、水素を表し、
    Ｒ １０ は、水素を表し、
    Ｒ １１ は、水素、メチル、１−メチルプロパン−１−イル、４−アミノブタン−１−イルまたは３−グアニジノプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ １２ は、水素を表し、
    Ｒ １３ は、水素を表し、
    Ｒ １４ は、水素を表し、
    または、
    Ｒ １４ は、Ｒ １１ およびそれらが結合している原子と一体となって、ピロリジン環を形成し、
    Ｒ １５ は、水素を表し、
    Ｒ １６ は、水素を表す｝
    の基を表す、
    請求項１、請求項２または請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  6. 式中、
    Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成する、
    請求項１、請求項２、請求項４または請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  7. 式中、
    Ｒ １ およびＲ ２ が、それらが結合している窒素原子と一体となってピロリジニル環を形成し、
    Ｒ ３ が、式
    Figure 0005693469
     ｛式中、
    ＃は、酸素原子への結合部位を表し、
    Ｒ ８ は、メチルを表し、
    Ｒ ９ は、水素を表し、
    Ｒ １０ は、水素を表し、
    Ｒ １１ は、メチルまたは１−メチルプロパン−１−イルを表し、
    Ｒ １２ は、水素を表し、
    Ｒ １３ は、水素を表し、
    Ｒ １４ は、水素を表す｝
    の基を表す、
    請求項１、請求項２、請求項４、請求項５または請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  8. Figure 0005693469
     ２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  9. Figure 0005693469
     ２−（（３−メトキシ）−アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  10. Figure 0005693469
     ２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  11. Figure 0005693469
     ２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  12. Figure 0005693469
     ２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  13. Figure 0005693469
     ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニネートトリフルオロアセテートである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  14. Figure 0005693469
     ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−アラニル−Ｌ−アラニネート塩酸塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  15. Figure 0005693469
     ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−イソロイシル−Ｌ−アラニネート塩酸塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  16. Figure 0005693469
     ２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−６−（ジエチルアミノ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  17. Figure 0005693469
     ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−ベータ−アラニネート二塩酸塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  18. Figure 0005693469
     ２−｛４−［２−（アゼチジン−１−イル）−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルＬ−リジル−Ｌ−アラニネートビス（トリフルオロアセテート）である、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  19. Figure 0005693469
     ２−｛４−［２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−３,５−ジシアノ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝エチルグリシル−Ｌ−ロイシネート塩酸塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  20. Figure 0005693469
     ２−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−４−イル］メチル｝スルファニル）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−６−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−３,５−ジカルボニトリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物。
  21. Ｒ３が水素を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）
    Figure 0005693469
     の化合物を、まず、塩化銅（ＩＩ）および亜硝酸イソアミルを用いて、適する溶媒中で、式（ＩＩＩ）
    Figure 0005693469
     の化合物に変換し、次いで、これを、不活性溶媒中、必要に応じて適する塩基の存在下、式（ＩＶ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ａ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、得られた式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
  22. Ｒ３が式
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の基を表す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    ［Ａ］式（Ｉ−Ａ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｒ１およびＲ２は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（Ｖ）または（ＶＩ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ２、Ｒ４およびＲ５は、各々請求項１に記載の意味を有し、
    Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）
    のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａは、各々上記の意味を有する）
    の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｂ）または（Ｉ−Ｃ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１７およびＲ１８は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を得る、
    または、
    ［Ｂ］式（Ｉ−Ａ）の化合物を、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）または（ＸＩＩ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１９は、各々請求項１に記載の意味を有し、
    Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）
    のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１６ＡおよびＲ１９は、各々上記の意味を有する）
    の化合物を得、次いで、存在する保護基を除去し、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１９は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を得る、
    または、
    ［Ｃ］式（ＶＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−１）
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々請求項１に記載の意味を有し、
    Ｒ６ＡおよびＲ１８Ａは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）
    の化合物からｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除去し、式（Ｉ−Ｂ−１）または（Ｉ−Ｃ−１）
    Figure 0005693469
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１７は、各々請求項１に記載の意味を有する）
    の化合物を得、これらを、まず、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、式（ＸＶＩＩ）または（ＸＶＩＩＩ）
    Figure 0005693469
     （式中、Ｌ１、Ｒ１１およびＲ１２は、各々請求項１に記載の意味を有し、
    Ｒ１３Ａ、Ｒ１４Ａ、Ｒ１５ＡおよびＲ１６Ａは、各々、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６について述べた意味を有するか、または、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表す）
    のカルボン酸とカップリングさせ、式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）または（ＸＶＩ）の化合物を得、次いで、存在する保護基を再度除去し、生じる化合物（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）を得る、
    そして、得られた式（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）の化合物を、必要に応じて、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸を用いて、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。
  23. 疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  24. 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  25. 高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  26. 腎障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  27. 請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性な非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
  28. 請求項１ないし請求項２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、脂質代謝を調節する有効成分、抗糖尿病薬、降圧剤および抗血栓剤からなる群から選択される１種またはそれ以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
  29. 高血圧症、冠動脈心疾患、急性冠動脈症候群、狭心症、心不全、心筋梗塞または心房細動の処置および／または予防用の請求項２７または請求項２８に記載の医薬。
  30. 糖尿病、メタボリックシンドロームまたは脂質異常症の処置および／または予防用の請求項２７または請求項２８に記載の医薬。
  31. 腎障害の処置および／または予防用の請求項２７または請求項２８に記載の医薬。
JP2011546673A 2009-01-29 2010-01-19 アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ Expired - Fee Related JP5693469B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009006602A DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2009-01-29 Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009006602.0 2009-01-29
PCT/EP2010/000262 WO2010086101A1 (de) 2009-01-29 2010-01-19 Alkylamino-substituierte dicyanopyridine und deren aminosäureester-prodrugs

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015019616A Division JP5908620B2 (ja) 2009-01-29 2015-02-03 アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012516290A JP2012516290A (ja) 2012-07-19
JP5693469B2 true JP5693469B2 (ja) 2015-04-01

Family

ID=41724154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011546673A Expired - Fee Related JP5693469B2 (ja) 2009-01-29 2010-01-19 アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ
JP2015019616A Active JP5908620B2 (ja) 2009-01-29 2015-02-03 アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015019616A Active JP5908620B2 (ja) 2009-01-29 2015-02-03 アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ

Country Status (42)

Country Link
US (3) US8420825B2 (ja)
EP (2) EP2743270B1 (ja)
JP (2) JP5693469B2 (ja)
KR (2) KR101833188B1 (ja)
CN (2) CN104844687B (ja)
AR (1) AR075050A1 (ja)
AU (1) AU2010207786B2 (ja)
BR (1) BRPI1007308A2 (ja)
CA (2) CA2750769C (ja)
CO (1) CO6400193A2 (ja)
CR (1) CR20110407A (ja)
CU (1) CU24037B1 (ja)
CY (2) CY1115403T1 (ja)
DE (1) DE102009006602A1 (ja)
DK (2) DK2743270T3 (ja)
DO (1) DOP2011000243A (ja)
EA (1) EA019275B1 (ja)
EC (1) ECSP11011235A (ja)
ES (2) ES2614702T3 (ja)
GT (1) GT201100205A (ja)
HK (2) HK1168353A1 (ja)
HN (1) HN2011002037A (ja)
HR (2) HRP20140714T1 (ja)
HU (1) HUE032008T2 (ja)
IL (1) IL214019A0 (ja)
JO (1) JO2927B1 (ja)
LT (1) LT2743270T (ja)
MA (1) MA33000B1 (ja)
MX (1) MX2011007800A (ja)
MY (1) MY156434A (ja)
NZ (1) NZ594267A (ja)
PE (2) PE20150636A1 (ja)
PL (2) PL2743270T3 (ja)
PT (2) PT2743270T (ja)
RS (1) RS53448B (ja)
SG (1) SG172968A1 (ja)
SI (2) SI2391620T1 (ja)
TN (1) TN2011000370A1 (ja)
TW (2) TWI457126B (ja)
UA (1) UA104613C2 (ja)
UY (1) UY32393A (ja)
WO (1) WO2010086101A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004042607A1 (de) 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
DE102006042143A1 (de) 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) * 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
JP2016503771A (ja) 2012-12-21 2016-02-08 サノフイ エキセンジン−４誘導体
JP2016539986A (ja) * 2013-12-12 2016-12-22 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 腎疾患に対する薬剤としてのアデノシンａ１アゴニスト
US9318574B2 (en) 2014-06-18 2016-04-19 International Business Machines Corporation Method and structure for enabling high aspect ratio sacrificial gates
CA2984984A1 (en) * 2015-05-06 2016-12-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Process for the preparation of 2-{4-[2-({[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-l-alanyl-l-alaninate monohydrochloride
WO2017137528A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Charité - Universitätsmedizin Berlin Adenosine a1 receptor agonist for use in treatment of status epilepticus
WO2018108884A1 (de) 2016-12-16 2018-06-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische tablettenformulierung
WO2018153895A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase und/oder einem angiotensin ii rezeptor-antagonisten
WO2018153897A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit hcn-kanal-hemmern
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2018153898A1 (de) * 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153900A1 (de) * 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit sglt-2-hemmern
WO2018219801A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Immediate-release extrudates
WO2018219804A1 (en) * 2017-06-02 2018-12-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Self-microemulsifying drug delivery systems
WO2019180072A1 (en) 2018-03-22 2019-09-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Parenteral pharmaceutical composition comprising neladenoson bialanate

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4052510A (en) * 1974-12-18 1977-10-04 Sandoz, Inc. 4-alkyl-2,6-di(secondary or tertiary alkylamino) pyridines, compositions thereof and methods for treating diabetes and obesity
TW299333B (ja) 1992-12-29 1997-03-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
PL181895B1 (pl) 1994-06-16 2001-10-31 Pfizer Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL
DE4430638A1 (de) * 1994-08-29 1996-03-07 Bayer Ag Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
JPH09132529A (ja) 1995-11-09 1997-05-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 一酸化窒素合成酵素阻害剤
CA2241567A1 (en) 1996-01-17 1997-07-24 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives, their preparation and use
ATE548351T1 (de) 1996-01-29 2012-03-15 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Dihydropyridin-pyridin-, benzopyranon- und triazolochinazolin-derivate, deren herstellung und verwendung als adenosinrezeptor-antagonisten
JPH10324687A (ja) 1997-02-19 1998-12-08 Nippon Soda Co Ltd ピロール化合物、製法および農園芸用殺菌剤
WO1998054139A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-03 Basf Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung substituierter thiopyridine
JP2001510195A (ja) 1997-07-16 2001-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合化１，２，４−チアジアジン誘導体、その調製及び使用
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19943634A1 (de) * 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943636A1 (de) * 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19947154A1 (de) * 1999-10-01 2001-10-04 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
HUP0300029A2 (en) * 2000-02-25 2003-05-28 Hoffmann La Roche Adenosine receptor modulators, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2002006237A1 (fr) * 2000-07-18 2002-01-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprenant un derive de dicyanopyridine
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
EP1341772A2 (en) 2000-12-11 2003-09-10 E. I. du Pont de Nemours and Company Quinazolinones and pyridinylpyrimidinones for controlling invertebrate pests
ATE318812T1 (de) * 2000-12-21 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolyl-inhibitoren von tyrosinkinasen der tec- familie
DE10110438A1 (de) * 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
DE10110754A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10115922A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
JP2003183254A (ja) 2001-12-20 2003-07-03 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ２−アシルアミノ−３，５−ジシアノピリジン誘導体又はその塩
WO2003091246A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
CA2492952C (en) * 2002-08-02 2012-10-16 Dow Global Technologies Inc. Group 4 metal complexes containing 4-aryl-substituted, tricyclic indenyl derivatives
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US7186716B2 (en) * 2002-08-12 2007-03-06 Sugen, Inc. 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
MXPA05006367A (es) 2002-12-12 2005-08-29 Pharmacia Corp Metodo de uso de compuestos de aminocianopiridina como inhibidores de cinasa-2 de proteina activada de cinasa de proteina activada por mitogeno.
TWI270549B (en) * 2002-12-26 2007-01-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group
TW200418829A (en) * 2003-02-14 2004-10-01 Avanir Pharmaceutics Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
AU2004275719B2 (en) * 2003-09-23 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinoline potassium channel inhibitors
AU2004289304A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Pyridine compounds
US20050182105A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-18 Nirschl Alexandra A. Method of using 3-cyano-4-arylpyridine derivatives as modulators of androgen receptor function
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
BRPI0512514A (pt) * 2004-06-25 2008-03-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd composto, antagonista para receptores de crf, e, uso de um composto
DE102004032651A1 (de) * 2004-07-06 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Verwendung von substituierten 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyriden bei der Behandlung von Übelkeit und Erbrechen
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
WO2006034446A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP1863482A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-12 Bayer HealthCare AG Use of substituted 2-thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridines for the treatment of reperfusion injury and reperfusion damage
US7750015B2 (en) * 2005-05-17 2010-07-06 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2007073855A1 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Bayer Healthcare Ag Use of adenosine a1 receptor agonists for the protection of renal cells against toxic effects caused by aminoglycosides during treatment of infectious diseases
DE102006009813A1 (de) * 2006-03-01 2007-09-06 Bayer Healthcare Ag Verwendung von A2b/A1 Rezeptor Agonisten zur Modulation der Lipidspiegel
AU2007246172A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-08 Avexa Limited Integrase inhibitors 3
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036075A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Ag Prodrugs und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008008838A1 (de) 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Healthcare Ag Cycloalkoxy-substituierte 4-Phenyl-3,5-dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) * 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
NZ596428A (en) * 2009-05-01 2014-03-28 Inotek Pharmaceuticals Corp Method of reducing intraocular pressure in humans

Also Published As

Publication number Publication date
PE20150636A1 (es) 2015-05-08
HRP20170206T1 (hr) 2017-04-07
WO2010086101A1 (de) 2010-08-05
US20100197609A1 (en) 2010-08-05
TW201039821A (en) 2010-11-16
US20130267700A1 (en) 2013-10-10
EP2743270B1 (de) 2016-12-21
TN2011000370A1 (en) 2013-03-27
MY156434A (en) 2016-02-26
KR101717305B1 (ko) 2017-03-16
CU24037B1 (es) 2014-11-27
ES2473966T3 (es) 2014-07-08
PT2743270T (pt) 2017-02-15
PL2391620T3 (pl) 2014-09-30
EP2391620A1 (de) 2011-12-07
TW201504235A (zh) 2015-02-01
RS53448B (en) 2014-12-31
AR075050A1 (es) 2011-03-02
CA2750769A1 (en) 2010-08-05
CU20110153A7 (es) 2012-02-15
HRP20140714T1 (hr) 2014-11-21
UA104613C2 (en) 2014-02-25
DE102009006602A1 (de) 2010-08-05
SI2391620T1 (sl) 2014-08-29
JP5908620B2 (ja) 2016-04-26
PT2391620E (pt) 2014-06-25
LT2743270T (lt) 2017-02-27
CA2750769C (en) 2018-08-21
IL214019A0 (en) 2011-08-31
AU2010207786B2 (en) 2015-10-22
DOP2011000243A (es) 2017-10-15
JP2012516290A (ja) 2012-07-19
CA2962039A1 (en) 2010-08-05
AU2010207786A1 (en) 2011-08-25
EP2391620B1 (de) 2014-05-07
CN102388040B (zh) 2015-05-13
DK2743270T3 (en) 2017-02-20
UY32393A (es) 2010-08-31
KR20110108377A (ko) 2011-10-05
CN102388040A (zh) 2012-03-21
DK2391620T3 (da) 2014-08-11
HK1168353A1 (en) 2012-12-28
EA201101111A1 (ru) 2012-02-28
CY1115403T1 (el) 2017-01-04
GT201100205A (es) 2013-08-21
TWI457126B (zh) 2014-10-21
EP2743270A1 (de) 2014-06-18
HUE032008T2 (en) 2017-08-28
HK1211308A1 (en) 2016-05-20
EA019275B1 (ru) 2014-02-28
ES2614702T3 (es) 2017-06-01
NZ594267A (en) 2013-09-27
KR20170029029A (ko) 2017-03-14
CN104844687B (zh) 2019-04-02
HN2011002037A (es) 2013-12-02
PL2743270T3 (pl) 2017-04-28
JP2015120727A (ja) 2015-07-02
US20140296515A1 (en) 2014-10-02
MA33000B1 (fr) 2012-01-02
US8420825B2 (en) 2013-04-16
SI2743270T1 (sl) 2017-03-31
BRPI1007308A2 (pt) 2016-02-10
CY1118601T1 (el) 2017-07-12
ECSP11011235A (es) 2011-10-31
PE20120430A1 (es) 2012-04-21
SG172968A1 (en) 2011-08-29
TWI511968B (zh) 2015-12-11
KR101833188B1 (ko) 2018-02-27
JO2927B1 (en) 2015-09-15
CO6400193A2 (es) 2012-03-15
MX2011007800A (es) 2011-11-18
CN104844687A (zh) 2015-08-19
CR20110407A (es) 2012-01-02
US8772498B2 (en) 2014-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5908620B2 (ja) アルキルアミノ置換ジシアノピリジンおよびそのアミノ酸エステルプロドラッグ
JP5486492B2 (ja) ジペプトイドプロドラッグおよびそれらの使用
JP5600685B2 (ja) ジペプトイドプロドラッグおよびそれらの使用
JP2010534695A (ja) ２−アミノ−６−（｛［２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝チオ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピリジン−３，５−ジカルボニトリルのプロドラッグ
JP2012512203A (ja) アミノ酸エステルのプロドラッグおよびその使用
AU2015272011C1 (en) Alkylamine-substituted dicyanopyridine and amino acid ester prodrugs thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20130116

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20130319

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20140324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140401

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140630

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20141215

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150106

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150203

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5693469

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees