PL181895B1 - Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL - Google Patents
Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL181895B1 PL181895B1 PL95317705A PL31770595A PL181895B1 PL 181895 B1 PL181895 B1 PL 181895B1 PL 95317705 A PL95317705 A PL 95317705A PL 31770595 A PL31770595 A PL 31770595A PL 181895 B1 PL181895 B1 PL 181895B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000005255 pyrrolopyridines Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- -1 tetrahydrofuran-3-yloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical compound CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 4
- QQETTZGPQWCPMK-UHFFFAOYSA-N 4-(1-methoxybutan-2-yloxy)-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound N1=C(C)C=2C(OC(COC)CC)=CC(C)=NC=2N1C1=C(C)C=C(C)C=C1C QQETTZGPQWCPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008284 inappropriate ADH syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 3
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 claims 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 12
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 12
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOFFAJLSFRNTDH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC(Cl)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C DOFFAJLSFRNTDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminobutan-1-ol Chemical compound CC[C@H](N)CO JCBPETKZIGVZRE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KZABJVHHIYIXAC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)C)C)N1N=CC=2C1=NC=CC=2 KZABJVHHIYIXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGWRWXZTTCRVJE-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydrophosphinine Chemical compound C1CC=CCP1 NGWRWXZTTCRVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSZZMFWKAQEMPB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutan-2-ol Chemical compound CCC(O)COC CSZZMFWKAQEMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCZJKMNWIVXAX-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carbonitrile Chemical compound C12=NC(C)=CC(C#N)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C DHCZJKMNWIVXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSRCYCMEQZCLCM-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-4-phenoxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CC(OC=3C=CC=CC=3)=C2C(C)=NN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C KSRCYCMEQZCLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCOC1 XDPCNPCKDGQBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000428352 Amma Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQGVQBJNDGREGC-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[Li].[K] Chemical compound C(CCC)[Li].[K] DQGVQBJNDGREGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFHAFMNXQXTMQJ-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)[Na] Chemical compound C[Si](C)(C)[Na] BFHAFMNXQXTMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N allyl-{6-[3-(4-bromo-phenyl)-benzofuran-6-yloxy]-hexyl-}-methyl-amin Chemical compound C=1OC2=CC(OCCCCCCN(C)CC=C)=CC=C2C=1C1=CC=C(Br)C=C1 JYNZIOFUHBJABQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N i-Pr2C2H4i-Pr2 Natural products CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylbutan-1-amine Chemical compound CCCCNCC QHCCDDQKNUYGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 KVCGISUBCHHTDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Controls And Circuits For Display Device (AREA)
- Projection Apparatus (AREA)
Abstract
1. Nowe pirazolo i pirolopirydyny o wzorze 1 wzór 1 i ich dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, w którym A oznacza N, B ozna- cza grupe o wzorze -NR 1R2, -NHCHR1R2, - OCHR1R2, propan-1-on lub tetrahydrofuran-3-y- loksy, R 1 oznacza C1 -C6 alkil, który moze ewentualnie byc podstawiony przez grupe C 1-C4 alkoksylowa, R2 oznacza grupe C 1-C 12 alkil, R3 oznacza C 1-C4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, C 1-C6 alkil, R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników C1 -C6 alkilu, R7 oznacza wodór, C 1-C4 alkil lub dopuszczalna farmaceutycznie sól takiego zwiazku. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pirazolopirydyny i pirolopirydyny o wzorze 1, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki stosowane do podawania pacjentom potrzebującym ich aktywności antagonistycznej wobec uwalniającego kortykotropinę czynnika (CRF).
Antagonisty CRF są wspomniani w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,605,64215,063,245 dotyczących odpowiednio peptydów i pirazohnonów. Do ważności antagonistów CRF odnosi się literatura, np. omawiana w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,063,245, który włączono tu jako odnośnik. Ostatni zarys różnych aktywności posiadanych przez antagonistów CRF znajduje się w M. J. Owens i wsp., Pharm. Rev., tom 43, strony 425 do 473 (1991), także włączony tu jako odnośnik. Na podstawie badań opisanych w tych i innych źródłach, antagonisty CRF sąuważane za skuteczne w leczeniu szerokiej gamy chorób związanych ze stresem, takichjak depresja, niepokój, ból głowy, zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroby zapalne, spadek odporności, choroba Alzheimera, zaburzenia żołądkowo jelitowe, anoreksja nerwowa, stres krwotoczny, zespół odstawienia leku lub alkoholu, uzależnienie od leku i niepłodność.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1 wzór 1 i jego dopuszczalne farmaceutycznie, kwasowe sole addycyjne, w którym A oznacza N, B oznacza grupę o wzorze -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2, propan-l-on lub tetrahydrofuran-3-yloksy, Ri oznacza Ci-Cć alkil, który może ewentualnie być podstawiony grupą C1-C4 alkoksylową R2 oznacza grupę C1-C12 alkil, R3 oznacza C1-C4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, Ci-Cć alkil, R5 oznacza fenyl, podstawiony jednym do trzech podstawników Ci-Cć alkilu, R7 oznacza wodór, C1-C4 alkil.
Bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym B oznacza grupę o wzorze -NR]R2, -NHCHR]R2 lub -OCHR]R2; R1 oznacza CrC4 alkil, który może ewentualnie być podstawiony jedną grupą CrC2 alkoksylową R2 oznacza CrC6 alkil.
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym B oznacza tetrahydrofuranyL
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym (a) każdy R] 1 R2 oznacza niezależnie C]-C4 alkil, który może być ewentualnie podstawiony C]-C2 alkoksylem.
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym (a) R3 oznacza metyl, (b) R4 oznacza niezależnie wodór, metyl, etyl, i (c) R5 oznacza fenyl podstawiony dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi niezależnie z Ci-C6 alkilu.
181 895
Inne bardziej szczegółowe odmiany wynalazku dotyczą związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza metyl, etyl, R4 oznacza wodór, CrC3 alkil, a R5 oznacza podstawiony fenyl.
Przykładami konkretnych związków są:
butylo-[3,6-dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]etyloamma, 3,6-dimetylo-4-(tetrahydrofuranyloksy-3)-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyna, [3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo]-( 1 -metoksymetylopropylo)amina,
4-( 1 -metoksymetylopropoksy)-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyna, (1 -etylopropylo)- [3,5,6-tnmetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-amina.
Związki o wzorze 1, w którym R5 jest podstawiony jednym podstawnikiem sąrównież antagonistami CRF i są użyteczne w leczeniu chorób wymienionych w następujących dwóch paragrafach.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej do leczenia (a) leczenia zaburzenia, które może być wywołane lub ułatwiane przez antagonizowanie CRF, wliczając, ale nie ograniczając się do chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF, albo (b) choroby wybranej z chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów, ból, astma, łuszczyca i alergie; uogólnione zaburzenie lękowe; panika; fobie; zaburzenie natręctwa myślowego i czynności przymusowej; choroba stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; percepcja bólu, taka jak fibromyalgia; zaburzenia nastroju, takie jak depresja, wliczając poważną depresję, pojedynczy epizod depresyjny; depresja nawracająca, depresja wywołana nadużywaniem dziecka i depresja poporodowa; zaburzenie lub choroba umysłowa; zaburzenia dwubiegunowe; cyklotymia; zespół zmęczenia; ból głowy wywołany stresem; rak; zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroba Crohna; okrężnica spastyczna; zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby neurozwyrodniemowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona; choroby układu żołądkowo jelitowego; zaburzenia łaknienia, takie jak anoreksja i bulimia nerwowa; stres krwotoczny; uzależnienia chemiczne i narkomanie (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, benzodiazepin lub innych leków); zespół odstawienia leku lub alkoholu; epizody psychotyczne wywołane stresem; zespół choroby tarczycy; zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; niepłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; niedokrwienne uszkodzenie neuronowe (np. niedokrwienie mózgu, takie jak odnoszące się do hipokampa niedokrwienie mózgu); neuronalne uszkodzenie pobudzającym środkiem toksycznym; padaczka; udar; zaburzenia odporności obejmujące zaburzenia odporności wywołane stresem (np. zespół stresu świńskiego, ostry nieżyt dróg oddechowych u bydła w czasie transportu, napadowe, końskie drżenie włókienkowe i zaburzenia wywołane uwięzieniem u kurcząt, stres u owiec wywołany strzyżeniem lub wywołany wzajemnym oddziaływaniem ludzko zwierzęcym stres u psów); skurcze mięśniowe; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie wieloobszarowe; stwardnienie zanikowe boczne i hipoglikemia u ssaków, wliczając ludzi, która zawiera skuteczną w leczeniu takich chorób ilość związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Związki według wynalazku są stosowane do leczenia (a) leczenia zaburzenia, które może być wywołane lub ułatwiane przez antagonizowanie CRF, wliczając, ale nie ograniczając się do chorób wywołanych lub ułatwianych przez CRF, albo (b) choroby wybranej z chorób zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów i zapalenie kości i stawów, ból, astma, łuszczyca i alergie; uogólnione zaburzenie lękowe; panika; fobie; zaburzenie natręctwa myślowego i czynności przymusowej; choroba stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; percepcja bólu, taka jak fibromyalgia; zaburzenia nastroju, takie jak depresja, wliczając poważną depresję, pojedynczy epizod depresyjny; depresja nawracająca, depresja wywołana nadużywaniem dziecka i depresja poporodowa; zaburzenie lub choroba umysłowa; zaburzenia dwubiegunowe; cyklotymia; zespół zmęczenia; ból głowy wywołany stresem; rak; zespół nadwrażliwości jelita grubego, choroba Crohna; okrężnica spastyczna; zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby neurozwyrodniemowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i choroba Huntingtona: choroby układu żołądkowo jelitowego; zaburzenia łaknienia, takie jak anoreksja i bulimia nerwowa; stres krwotoczny; epizody psychotyczne
181 895 wywołane stresem; zespół choroby tarczycy; zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; niepłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; niedokrwienne uszkodzenie neuronowe (np. niedokrwienie mózgu, takie jak odnoszące się do hipokampa niedokrwienie mózgu); neuronalne uszkodzenie pobudzającym środkiem toksycznym; padaczka; udar; zaburzenia odporności obejmujące zaburzenia odporności wywołane stresem (np. zespół stresu świńskiego, ostry nieżyt dróg oddechowych u bydła w czasie transportu, napadowe, końskie drżenie włókienkowe i zaburzenia wywołane uwięzieniem u kurcząt, stres u owiec wywołany strzyżeniem lub wywołany wzajemnym oddziaływaniem ludzko zwierzęcym stres u psów); skurcze mięśniowe; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie wieloobszarowe; stwardnienie zanikowe boczne; uzależnienia chemiczne i narkomanie (np. uzależnienia od alkoholu, kokainy, heroiny, benzodiazepin lub innych leków); objawy odstawienia leków lub alkoholu i hipoglikemia u ssaków, wliczając ludzi, polegającego na podawaniu pacjentowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej w leczeniu takiej choroby ilości związku o wzorze 1 lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli.
Do otrzymania związków według wynalazku stosuje się pośrednie związki o wzorze 2
wzór 2 w którym D oznacza chlor, grupę hydroksylową lub cyjanową, R19 oznacza metyl, etyl lub chlor, 1 A, R4, R5 i R7 mają wyżej określone znaczenie w odniesieniu do wzoru 1.
Szczegółowy opis wynalazku
Używane w tekście określenie, o ile nie wskazano, że jest inaczej, „CrC6 alkil” dotyczy prostego lub rozgałęzionego łańcucha alkilowego o jednym do sześciu atomach węgla, takiego jak metyl, etyl, izopropyl, t-butyl lub heksyl.
Związki o wzorze 112 mogązawierać centra chiralne i dlatego mogą istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych. Wynalazek dotyczy wszystkich izomerów optycznych i stereoizomerów związków o wzorach 1 i 2 1 ich mieszanin.
Związki o wzorze 1, w którym B oznacza grupę o wzorze -NR]R2, -NHCHR]R2, -OCHR]R2, a R3 oznacza CrC4 alkil, otrzymuje się przez reakcję związku o wzorze 2, w którym D oznacza Cl, a R4, R5, R7 i A mają wyżej podane znaczenie w odniesieniu do wzoru 1, ze związkiem o wzorze BH, w którym B jest określone bezpośrednio wyżej, albo ze związkiem o wzorze R]NH2. Reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w temperaturze pomiędzy zbliżoną do pokojowej i około 230°C, z dodatkiem lub bez halogenku organicznego, takiego jak bromek, jodek lub chlorek miedzi, albo bromek magnezu, albo z dodatkiem lub bez kwaśnego katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki organiczne, takie jak tetrahydrofuran (THF), acetonitryl, dimetylosulfotlenek (DMSO), aceton, C2-C5 alkiloalkohol, chloroform, benzen, ksylen, dioksan, toluen, sulfolan, pirydyna lub l-metylo-2-pirolidynon. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie dimetylosulfotlenek lub l-metylo-2-pirolidynon.
Jeżeli B w wytwarzanym związku o wzorze 1 oznacza grupę o wzorze -NRjR2 lub -NHCHR]R2, to jako reagent i zasadę można stosować nadmiar BH. Również można używać zasady inne niż BH, takie jak węglan potasu i tri-(C|-C6)alkiloamma. Reakcję tę prowadzi się zwykle w temperaturze od około 75°C do około 230°C. Dla ułatwienia reakcji można dodać halogenek organiczny, taki jak bromek miedzi. Jeżeli reakcja jest bardzo obojętna, to związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NR]R2 lub -NHCHR]R2 można otrzymać w opisanej niżej reakcji dwuetapowej. Reakcja związków o wzorze 2 z nadmiarem RjNH2 lub NH3 albo równoważnikiem prekursora NH3 (np. NaN3, nBu4N+rN3’ lub NH2OH) w temperaturze od około 75° do około 250°C 1 pod ciśnieniem od około 0 do około 2,07 1 03 kPa, w odpowiednim, opisanym wy6
181 895 żej rozpuszczalniku, daje związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NHRj, -NH2, -NH2OH lub -N3. Konwersja związków o wzorze 1, w którym B oznacza -N3 lub -NH2OH w odpowiednie związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NH2 może być przeprowadzona metodami znanymi ze stanu techniki, takimi jak uwodornienie lub redukcja. Alkilowanie związków o wzorze 1, w którym B oznacza -NHR, lub -NH2 odpowiednim halogenkiem alkilu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak bistrimetylosilioamidek litowy lub sodowy albo diizopropyloamidek litowy lub sodowy albo n-butylolit lub t-butanolan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, dioksan lub chlorek metylenu, będzie dawało odpowiednie związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NR]R2. Alternatywnie, acylowanie związków o wzorze 1, w którym B oznacza -NHR] lub -NH2, po którym następuje redukcja borowodorkiem (np. borowodorkiem sodu) będzie dawała związki o wzorze 1, w którym B oznacza -NR1R2.
Alternatywnie, jeżeli reakcja BH i odpowiedniego związku o wzorze 2 jest bardzo obojętna, mogąbyć stosowane warunki kwaśne uzyskiwane przez użycie kwasu p-toluenosulfonowego lub fenolu albo ich pochodnych.
Jeżeli B oznacza -OCHR^ lub -SCHR1R2, to można użyć zasadę, która jest zdolna do odprotonowania BH, takąj ak wodorek metalu alkalicznego, taki j ak wodorek sodu lub potasu, albo zasadę metaloorganiczną taką jak diizopropyloamidek sodu, bis(trimetylosililo)amidek sodu lub litu, diizopropyloamidek litu lub n-butylolit. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie tetrahydrofuran, dimetylosulfotlenek, chlorek metylenu, toluen, sulfolan lub 1 -metylo-2-pirohdynon, a reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze pomiędzy pokojową i 180°Ć, korzystnie pomiędzy około 50°C i około 130°C.
Związki o wzorze 1, w którym B oznacza -CR^Rh, -C(=CR2R12)R1, -CHR2ORI2, -CHR2SR12, -C(S)R] lub -C(O)R], a R3 oznacza chlor lub CrC4 alkil, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 1.
Wzór 2A Wzór 1A
Schemat 1
181 895
Związki o wzorze 2, w którym D oznacza grupę cyjanową, R4, R5 i R7 mają wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza (C]-C4)alkil lub chlor (dalej powoływane jako związki o wzorze 2A) można wytwarzać przez reakcję odpowiednich związków o wzorze 2, w którym D oznacza chlor, z cyjankiem potasu lub cyjankiem miedzi z dodatkiem lub bez katalizatora z p-toluenosulfonianu sodu lub metanosulfonianu sodu, w dwumetylosulfotlenku lub N,N-dwumetyloformamidzie. Te związki (2A) poddaje się następnie reakcji z reagentem Gngnarda zawierającym grupę Rb określoną wyżej, w celu otrzymania związków o wzorze 1 A, w którym Q oznacza O. Związki o wzorze 1 A, w którym Q oznacza S, można wytwarzać przez reakcję odpowiednich związków o wzorze 1A, w którym Q oznacza O, z reagentem Lawessona lub inną metodą dobrze znanąznawcom przedmiotu. Reakcja związków o wzorze 1 A, w którym Q oznacza O z reagentem Grignarda zawierającym określoną wyżej grupę R2 daje odpowiednie związki o wzorze IB. Odpowiednie związki o wzorze IC, w którym B oznacza -CR1R2R1| lub -C(C=CR2R12)R! wytwarza się znanymi metodami dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny. Tak więc reakcja związku o wzorze IB z kwasem, takim jak stężony kwas siarkowy w kwasie octowym, albo wewnętrzną soląBurgessa, taką jak ester metylowy wodorotlenku (karboksysulfamoilo)trietyloamoniowego, daje związek o wzorze IC, w którym B oznacza - C(=CR2R12)R1. Uwodornienie związku o wzorze 1C, w którym B oznacza -C(=CR2R12)R1, z użyciem katalizatora pallad/węgiel lub tlenek platyny daje związek o wzorze IC, w którym B oznacza -CHR]R2. Reakcja związku o wzorze 1B z trifluorkiem dietyloaminotio lub trifenylofosfmąrazem z czterochlorkiem węgla, czterobromkiem węgla lub jodem daje związek o wzorze IC, w którym B oznacza odpowiednio -CR]R2F lub -CRiR2Hal. Redukcja związku o wzorze 1A borowodorkiem sodu daje związek o wzorze 1, w którym B oznacza -CHRjOH. Alkilowanie tej grupy CHR]OH halogenkiem alkilu, takim jak jodek alkilu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu, w temperaturze pokojowej daje związek o wzorze 1, w którym B oznacza -CHR2OR].
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza N, D oznacza OH, a R9 oznacza CrC4alkil, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 2, przez reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 3, w obecności kwaśnego katalizatora, takiego j ak kwas p-toluenosulfonowy, HC1 lub H2SO4, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, benzen lub ksylen, w warunkach pułapki Deana-Starka, w temperaturze pomiędzy około 60° 1150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Podobnie, jeżeli stosuje się C1C(O)CH(R7)COO(C1-C4alkil) zamiast związku o wzorze 3, otrzymuje się odpowiedni związek, w którym R9 oznacza OH. Konwersję związków, w których R9 oznacza OH, w Cl przeprowadza się przez reakcję ze środkiem chlorującym, takim jak POC13, w obecności zasady, takiej jak N-dietyloanilina. Związki o wzorze 4 otrzymuje się przez hydrolizę kwaśną odpowiednich związków o wzorze 5 w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Przykładami odpowiednich kwasów są 85% kwas fosforowy, wodny HC11 wodny H2SO4. Związki o wzorze 5 wytwarza się metodami ujawnionymi w równoległym zgłoszeniu nr PCT/US93/11333, którego wyznaczenia dokonano dla Stanów Zjednoczonych Ameryki i zgłoszono 26 listopada 1993, albo sposobami znanymi fachowcom. Światowe zgłoszenie patentowe PCT/US93/11333 jest tu włączone w całości jako odnośnik.
181 895
Wzór 5
Wzór 4
R COO(C1-C4alkil)
L. -------► Wzór 2
RgA 0
Wzór 3
Schemat 2
Związki o wzorze 2, w którym A oznacza -CR6 i Rg oznacza CrC4 alkil, wytwarza się jak przedstawiono na schemacie 3. Związki o wzorze 7, w którym R7 oznacza -COOR, CN lub CO-(Ci-C2alkil), wytwarza się przez ogrzewanie związków o wzorze 6 z RgC(O)CHR7, w którym Rg oznacza chlor lub (CrC4 alkil), w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak toluen, ksylen lub benzen, w obecności kwasowego katalizatora, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, siarkowy lub gazowy HC1, w temperaturze pomiędzy około 80° i 150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia, w naczyniu z nasadkąDeana-Starka w celu usuwania wody, następnie przez cyklizację. Cykhzację można przeprowadzić w warunkach kwaśnych, takich jak 85% do 100% kwas fosforowy lub kwas siarkowy w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną albo w warunkach zasadowych, takich jak działanie etanolanem sodu w etanolu lub wodorku sodu (NaH) w THF lub DSMO, w temperaturze pomiędzy około 25°C i 100°C. Konwersję związków o wzorze 7 w związki o wzorze 2B, w którym D oznacza OH, przeprowadza się metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
Związki o wzorze 1, w którym R7 ma inne znaczenie niż - COOR, -COR lub CN wytwarza się przez pośrednie związki o wzorze 2B lub związki o wzorze 1D, w którym R7 oznacza -COOR, -COR lub CN, jak pokazano na schemacie 3, przez konwersję grupy R7 w inne grupy R7, stosując ogólne metody chemii organicznej znane ze stanu techniki. Na przykład hydroliza związku, w którym R7 oznacza grupę estrową zasadą (np. wodorotlenkiem litu w 1:1 woda:dioksan lub 1:1 woda: metanol lub wodnym LiOH lub NaOH), w temperaturze pomiędzy około 80°C 1100°C, po której następuje zamrożenie kwasem i ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w celu dokonania dekarboksylacji, daje odpowiedni związek o wzorze 1D, w którym R7 oznacza H. Redukcja związków, w których R7 oznacza grupę estrową środkiem redukującym, takim jak LiA1H4 lub wodorek dnzobutyloghnu daje odpowiednie związki, w których R7 oznacza CH2OH lub CHO. Alkilowanie grupy CH2OH zasadą takąjak NaH, alkoholan sodu lub środki litoorganiczne, następnie alkilowanie jodkiem metylu lub jodkiem etylu daje związki o wzorze 1D, w którym R7 oznacza -CH2OCH3 lub -CH2OC2H5. Reakcja Grignarda -CO2CH3,-CO2C2H5, -COCH3 lub -COC2H5 po której następuje eliminacja i uwodornienie daje związki o wzorze ID,
181 895 w którym R7 oznacza grupę alkilową. Związki o wzorze 2B lub ID, w których R7 oznacza CH2OH, przekształca się następująco w odpowiednie związki, w których R7 oznacza CH2C1 lub CH2F. Reakcja HCOCH3 z nadkwasem, a następnie hydroliza daje odpowiedni związek, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową. Reakcja grupy hydroksylowej z zasadą, następnie zadanie halogenkiem CrC4 alkilu daje odpowiedni związek, w którym R7 oznacza -O(CrC4 alkil). Konwersję związków, w których R7 oznacza grupę hydroksylową w te, w których R7 oznacza chlorowiec, przeprowadza się znanymi metodami. W powyższej sekwencji syntez może być potrzebna metoda chronienia lub usuwania grupy ochronnej, w celu otrzymania wytwarzanego związku.
| NC 7 9* \—z*4 Jt \ R9 2 R6 R5 Wzór 6 B j o ry R9 | R5 Wzór ID | 4 Γ2 *4 - AA+·. 1 R5 Wzór 7 / 4 R9 R5 Wzór 2B |
Schemat 3
181 895
Alternatywną metodą wytwarzania związków o wzorze 2B, w którym D oznacza grupę hydroksylową chlor lub grupę cyjanowąjest przedstawiona na schemacie 4.
Schemat 4
Związki o wzorze 8, w którym L i L' są odpowiednimi grupami odszczepialnymi, takimi jak chlor, brom, mesyl, tosyl lub metoksyl, przekształca się w związki o wzorze 9, w którym D oznacza grupę hydroksylową lub L', przez reakcję z aminą o wzorze R5NH2 w obecności katalitycznej ilości kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub siarkowy, albo zasady, która jest zdolna do odprotonowania R5NH2, takiej jak n-butylolit lub halogenek organiczny, taki jak bromek, chlorek lub jodek miedzi, albo bromek magnezu. Reakcja może być prowadzona w obecności lub bez odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. pentanol), DMSO, sulfolan lub dioksan. Alkilowanie związków o wzorze 9 w celu wprowadzenia R4 prowadzi się znanymi metodami. Korzystnie proces prowadzi się przez dodanie najpierw zasady, takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu, do związku o wzorze 9 znajdującego się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. eter etylowy, THF lub dioksan, albo w polarnym aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak DMSO, w obojętnej atmosferze, np. azotu, następnie przez dodanie związku o wzorze R4L, w którym L ma wyżej podane znaczenie. Temperatura reakcji jest korzystnie pomiędzy około 0°C i około 25°C. Jeżeli R4 oznacza chlorowiec, to R4L jest środkiem chlorowcującym, takim jak brom, chlor, jod, trifluorek dietyloammotio lub N-bromosukcymmid. Związki o wzorze 10, w którym R4 oznacza tiofenyl, które mogąbyć wytwarzane przez reakcję związków o wzorze 9 z fenylo-S-SOn-fenyl, w którym n oznacza 0,1 lub 2, można przekształcić w związki o wzorze 10, w którym R4 oznacza C]-C6 alkil, przez reakcję z jodkiem CrC6 alkilu, a następnie przez redukcję grupy tiofenylowej niklem Raneya lub chlorkiem trimetylosililu (TMSC1) z cynkiem, w celu otrzymania wybranego, jednopodstawionego związku o wzorze 10.
Związki o wzorze 2B, w którym R6 oznacza atom wodoru, wytwarza się ze związków o wzorze 10 przez redukcję, np. wodorkiem litowo glinowym lub wodorkiem diizobutyloghnowym, a następnie eliminację lub odwodomieme. Reakcja związków o wzorze 10 przez addycję metaloorganiczną np. przez reakcję z dialkilocynkiem, wodorkiem dialkiloghnu lub reagentami Gngnarda zawierającymi grupy R^, a następnie hydroliza lub odwodomienie, daje związki o wzorze 2B, w którym R^ ma inne znaczenie niż wodór. Reakcja związków o wzorze 10 ze środkiem chlorowcującym, takim jak POC13, SOC12, PC13 lub trifenylofosfina z jodem, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, daje związki o wzorze 2B, w którym R^ oznacza chlorowiec. Reakcję związków o wzorze 10 z zasadą taką jak trialkiloamina, wodorek sodu lub pirydyna, następnie przez zamrożenie siarczanem dialkilowym lub trimetanosulfonianem alkilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak heksame-tylofosforamid, daje związki o wzorze 2B, w którym oznacza -O(C]-4) alkil.
Związki o wzorze 1, w którym B ma znaczenie podane w odniesieniu do wzoru 1, a R3 jest inny niż chlor lub (C,-C4) alkil, wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 1, w którym R3 oz
181 895
II nacza chlor z nukleofilem o wzorze R10H, w którym R10 jest określone jak R3 z wyjątkiem, że nie może być chlorem lub (CrC4) alkilem, z dodatkiem lub bez zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie zasady obejmują sód i wodorek sodu, gdy R10H jest alkanolem lub alkanotiolem, i słabsze zasady, takie jak węglan potasu lub trietyloamina, gdy R1()H oznacza aminę. Związki o wzorze 1, w którym R10 oznacza fluor, wytwarza się z odpowiednich związków, w których R$ oznacza chlor, przez reakcję z fluorkiem tetrabutyloaminiowym. Odpowiednie rozpuszczalniki dla tej reakcji obejmują dimetylosulfotlenek, tetrahydrofuran i chlorek metylenu. Rozpuszczalnikiem jest korzystnie tetrahydrofuran.
Kwasowe sole addycyjne wytwarza się w znany sposób przez traktowanie roztworu lub zawiesiny związku o wzorze 1 w postaci wolnej zasady jednym równoważnikiem chemicznym dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. Do wyodrębnienia soli stosuje się znane techniki zatężania lub krystalizacji. Ilustracją odpowiednich kwasów sąkwasy octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, sulfamowy, kwasy sulfonowe, takie jak metanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy i podobne kwasy.
Aktywne związki według wynalazku (związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole) mogą być podawane same lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, w dawce pojedynczej lub w dawkach wielokrotnych. Odpowiednie nośniki farmaceutyczne obejmują obojętne, stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje farmaceutyczne otrzymane przez połączenie nowych związków o wzorze 1 i dopuszczalnych farmaceutycznie nośników są następnie podawane łatwo w różnych formach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, pastylki do ssania, syropy, roztwory do wstrzykiwania i podobne. Te kompozycje farmaceutyczne mogą, w razie potrzeby, zawierać dodatkowe składniki, takie jak substancje zapachowe, spoiwa, rozczynniki i podobne. Tak więc, do podawania doustnego, mogą być stosowane tabletki zawierające różne rozczynniki, takie jak cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z różnymi środkami rozkruszającymi, takimi jak skrobia, metyloceluloza, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, razem ze środkami wiążącymi, takimi jak pohwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo, do celów tabletkowania często sąużyteczne środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodowy i talk. Stałe kompozycje podobnego typu mogą również być stosowane jako wypełnienie miękkich i twardych napełnianych kapsułek żelatynowych. Korzystnymi materiałami do tego są laktoza lub cukier mleczny i wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeżeli do podawania doustnego sąpotrzebne zawiesiny wodne lub eliksiry, to zawarty w nich istotny składnik czynny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w razie potrzeby, środkami emulgującymi lub suspendującymi, wraz z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego mogą być używane roztwory aktywnego związku według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym, wodnym glikolu propylenowym, albo w jałowym roztworze wodnym. Takie roztwory wodne powinny być odpowiednio buforowane, w razie potrzeby, a ciekłemu rozcieńczalnikowi najpierw powinna być nadana izotoniczność, odpowiednio solanką lub glikozą. Te szczególne roztwory wodne sązwłaszcza odpowiednie do podawania dożylnego, domięśniowego, podskórnego i śródotrzewnowego. Te użyteczne, jałowe środowiska wodne sąłatwo dostępne standardowymi technikami znanymi fachowcom z tej dziedziny.
Skuteczna dawka dla aktywnych związków według wynalazku zależy od zamierzonej drogi podawania i innych czynników, takich jak wiek i waga pacjenta, co jest zwykle wiadome lekarzowi. Dawka również zależy od leczonej choroby. Dawka dzienna przy chorobie wywołanej stresem będzie zwykle w zakresie od około 0,1 do 50 mg/kg wagi ciała leczonego pacjenta, do leczenia chorób zapalnych około 0,1 do około 50 mg/kg, przy chorobie Alzheimera około 0,1 do około 50 mg/kg, przy chorobach żołądkowo jelitowych około 0,1 do około 50 mg/kg, przy anore
181 895 ksji nerwowej około 0,1 do około 50 mg/kg, przy stresie krwotocznym około 0,1 do około 50 mg/kg, przy zespołach odstawienia leku lub alkoholu około 0,1 do około 50 mg/kg.
Aktywne związki według wynalazku będą zwykle podawane od jednego do trzech razy dziennie (czyli od jednej do trzech dawek na dzień), z których każda dawka zawiera od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała, chociaż niezbędnie będą występowały odstępstwa w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta, rodzaju i nasilenia choroby, na którą pacjent jest leczony i konkretnej, wybranej drogi podawania. Jednak poziom dawkowania w zakresie od około 1,0 mg do około 50 mg na kg wagi ciała na pojedynczą dawkę będzie najkorzystniej stosowany. Tym niemniej mogą zdarzać się odstępstwa w zależności od gatunku leczonego ssaka i indywidualnej reakcji pacjenta na podawany medykament, jak również od rodzaju wybranego preparatu farmaceutycznego i okresu czasu oraz odstępów czasu, w których takie podawanie jest prowadzone.
Metody oznaczania aktywności antagomstycznej wobec CRF związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli sąopisane w Endocnnology, 116,1653-1659 (1985) i Peptides, 10,179-188 (1985). Aktywności wiązania dla związku o wzorze 1, wyrażone jako wartości IC50, zwykle zawarte są w zakresie od 0,5 nanomolamej do około 10 mikromolamej.
Następujące przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. Temperatury topnienia były niekorygowane. Dane NMR są podane w częściach na mihon (δ) i są odniesione do sygnału synchronizującego deuteru z próbki rozpuszczalnika (deuterochloroformu, o ile me podano inaczej). Rotacje specyficzne mierzono w temperaturze pokojowej stosując linie D sodu (589 nm). Reagenty handlowe stosowano bez dalszego oczyszczania. THF dotyczy tetrahydrofuranu. DMF dotyczy dimetyloformamidu. Chromatografia dotyczy chromatografii kolumnowej prowadzonej z użyciem żelu krzemionkowego 32-63 μτη i wykonywanej w warunkach ciśnienia azotu (chromatografia rzutowa). Temperatura pokojowa lub otoczenia dotyczy 20-25°C. Wszystkie reakcje niewodne były prowadzone w atmosferze azotu dla wygody i maksymalizacji wydajności. Zatężame pod obniżonym ciśnieniem prowadzono w wyparce obrotowej.
Przykład I. (l-Etylopropylo)-[3,5,6-trimetylo-l-(2,4,6-tnmetylofenylo)-lH-pirazoIo[3,4-b]pirydynylo-4]-amina
Mieszaninę 4-chloro-3,5,6-trimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazoIo[3,4-b]pirydyny (227 mg, 0,72 mmola), p-TsOH (124 mg) i etylopropyloaminy (0,5 ml) w 1 ml dimetylosulfotlenku (DMSO) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną 4 godziny (chromatografia cienkowarstwowa wykazała brak reakcji). Dodano bromek miedzi (40 mg) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dodatkowe 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zamrożono nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu (EtOAc). Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i zatęzono, otrzymując brązowy olej. Pozostałość olej ową oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eulent chloroform (CHC13) i heksan w stosunku 8:3 i tytułowy związek otrzymano jako bezbarwny olej. *H NMR (CDC13): 6,92 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, NH), 3,56 (brs, 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm. Związek otrzymano jako odpowiednią sól HC1 w postaci prawie białych kryształów po rekrystalizacji z mieszaniny rozpuszczalnikowej eteru etylowego i octanu etylu, temperatura topnienia (tt) 201-205°C.
Przykład II. Butylo-[3,6-dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-etyloamina
Mieszaninę 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-tnmetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (98 mg, 0,33 mmola), N-butyloetyloaminy (1 ml) w DMSO (2 ml) ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 175-180°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zamrożono nasyconym roztworem chlorku amonu i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono i zatężono, otrzymując brązowy olej. Pozostałość olej ową oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc/heksan w stosunku 1/9 i otrzymując bezbarwny olej. 'H NMR (CDC13): 6,92 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (t, 3H),
181 895
0,90 (t, 3H) ppm. IR (czysty) 2960,2920,1570 cm’1. Wysoki MS. Obliczono 364,2627, Znaleziono 364,26306.
Przykład III. 2-[3,6-Dimetylo-1-(2,4,6-trimetylofenylo)-l H-pirazolo-[3,4]piry dyny lo-4-amino]-butanol-1
Mieszaninę 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (380 mg, 1,27 mmola), (S)-2-amino-l-butanolu (0,9 ml) w DMSO (2 ml) ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 190°C przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną zamrożono wodą i ekstrahowano ETOAc. Warstwę organiczną przemyto solanką osuszono i zatężono, otrzymując brązowy olej. Pozostałość olejową oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent EtOAc/heksan w stosunku 1/9 i otrzymując 113 mg tytułowego związku jako żółtego oleju. *H NMR (CDC13): 6,9 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ppm.
Przykład IV. 2-[3,6-Dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo-[3,4-b]pirydynylo-4-amino]butanol-1 i 3,6-Dimetylo-4-fenoksy-1 -(2,4,6-trimetylofenylo-1 H-pirazolo [3,4-b]pirydyna
Mieszaninę 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyny (300 mg, 1 mmol), (S)-2-amino-l-butanolu (107 mg, 1,2 mmola) i fenolu (188 mg, 2 mmole) ogrzewano w temperaturze 190°C w łaźni olejowej 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono, zamrożono 2N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną oddzielono i zobojętniono 2N kwasem solnym i wodą. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując oleistą pozostałość. Pozostałość tę oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując chloroform jako eluent i otrzymano 157 mg materiału wyjściowego i 52 mg 3,6-dimetylo-4-fenoksy-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo-[3,4-b]pirydyny w postaci beżowych kryształów. *H NMR (CDC13): 7,1-7,45 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (S, 3H), 1,94 (s, 6H) ppm i 30 mg 2-[3,6-dimetylo-1-(2,4,6-tnmetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]-pirydyn-4-yloamino]-butanolu-l w postaci żółtego szkła.
Przykład V. [3,6-Dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-( 1 -metoksymetylo-propylo)-amina
Roztwór 2-[3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4-amino]butanolu-l (69 mg, 0,196 mmola) w 1 ml suchego tetrahydrofuranu traktowano 60% zawiesiną wodorku sodu w oleju (28 mg, 0,7 mmola). Po mieszaniu przez 3 minuty, dodano jodek metylu (0,3 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę zamrożono wodą i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą osuszono i zatężono, otrzymując 61 mg surowego materiału. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent chloroform i otrzymując 43 mg tytułowego związku w postaci żółtego szkła. ’H NMR (CDC13): 6,91 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,91 (s,3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H)ppm. IR(CDC13): 2920,1570 cm’1. Wysoki MS, Obliczono 366,2413, Znaleziono 366,24516. Postać szkła przekształcono w postać odpowiedniej soli HC1, która była żółtym ciałem stałym.
P r z y k ł a d VI 4-( 1 -Metoksymetylo-propoksy)-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo) -1 H-pirazolo [3,4-b]pirydyna
Wodorek sodu (60% w oleju, 94 mg, 1,33 mmola) przemyto heksanem i zawieszono w 2 ml tetrahydrofuranu (THF). Dodano l-metoksy-2-butanol (0,7 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Dodano roztwór 4-chloro-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)- lH-pirazolo[3,4-b]pirydyny (200 mg, 0,665 mmola) w 1 ml THF i otrzymaną mieszaninę ogrzewano 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę zamrożono wodąi ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując 201 mg surowego produktu w postaci żółtego ciała stałego. Otrzymane ciało stałe oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 1% metanol w chloroformie i otrzymując 175 mg prawie białych kryształów, temperatura topnienia 108°C. IR (KBr) 2900, 1600, 1580 cm’1. Wysoki MS, Obliczono 367,2253, Znaleziono 367,22754. 'H NMR (CDC13):
181 895
6,93 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,64 (2 razy ABq, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm.
Przykład VII. 3,6-Dimetylo-4-(tetrahydrofuran-3-yloksy)-l-(2,4,6-trimetylofenylo-lH-pirazolo[3,4-b]pirydyna
Wodorek sodu (60% w oleju, 176 mg, 4,4 mmola) przemyto heksanem i zawieszono w 2 ml tetrahydrofuranu (THF). Dodano 3 -hydroksytetrahydrofuran (1 ml) i mieszano 5 minut w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór 4-chloro-3,6-dimetylo-l-(2,4,6-tnmetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydyny (200 mg, 0,665 mmol) w 1 ml THF i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę zamrożono wodą i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując 334 mg surowego produktu. Surowy materiał oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 1% metanol w chloroformie i otrzymano 127 mg beżowego ciała stałego, temperatura topnienia 117-119°C. IR(KBr) 2950, 1600, 1580 cm1. Wysoki MS, Obliczono 351,1941, Znaleziono 351,19386. ’H NMR (CDC13): 6,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,9-4,05 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) ppm.
Przykład VIII. l-[3,6-Dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]propanon-1
Roztwór 3,6-dimetylo-1-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydyno-4-karbonitrylu (200 mg, 0,690 mmola) w 1 ml benzenu dodano do roztworu bromku etylomagnezowego (IM, 1,5 ml, 1,5 mmola) w 4 ml benzenu o temperaturze pokojowej, po czym mieszano lOminut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zamrożono 2N chlorowodorem i mieszano przez 5 mmut, potraktowano wodą, zobojętniono 2N wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano EtOAc. Warstwę organiczną osuszono i zatężono, otrzymując żółty olej. Otrzymany olej oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent 5% EtOAc w heksanie i otrzymując 118 mg tytułowego związku jako żółte ciało stałe, temperatura topnienia 117-118°C. IR(KBr)2980, 2923, 1691, 1573, 1502.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pirazolo i pirolopirydyny o wzorze 1wzór 1 i ich dopuszczalna farmaceutycznie, kwasowa sól addycyjna, w którym A oznacza N, B oznacza grupę o wzorze -NRiR2, -NHCHRiR2, - OCHRiR2, propan-1-on lub tetrahydrofuran-3-yloksy, Ri oznacza Ci-Ce alkil, który może ewentualnie być podstawiony przez grupę C1-C4 alkoksylową R2 oznacza grupę Ci-Ci2 alkil, R3 oznacza C1-C4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, Ci-Ce alkil, R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony]ednym do trzech podstawników Ci-Ce alkilu, R7 oznacza wodór, C1-C4 alkil lub dopuszczalna farmaceutycznie sól takiego związku.
- 2. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę o wzorze -NR]R2, -NHCHR]R2 lub -OCHR]R2; Rj oznacza CrC4 alkil, który może ewentualnie być podstawiony jedną grupą CrC2 alkoksylową R2 oznacza Cj-C6 alkil.
- 3. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza grupę tetrahydrofiiranylową.
- 4. Związek według zastrz. 1, w którym R] oznacza grupę C ] -C4 alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę C]-C2 alkoksy 1 R2 oznacza grupę CrC4 alkilową.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym B oznacza -NHCHR]R2 lub -OCHRjR2, w którym ugrupowanie -CHR[R2 grup -NHCHR[R2 lub -OCHR] R2 tworzy pierścień tetrahydrofuranylowy.
- 6. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza metyl.
- 7. Związek według zastrz. 1, w którym R4 oznacza wodór lub metyl.
- 8. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza metyl; i R4 oznacza wodór, metyl lub etyl.
- 9. Związek według zastrz. 1, którym jest butylo-[3,6-dimetylo-l-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]etyloamina, 3,6-dimetylo-4-(tetrahydrofuranyloksy-3)-1 -(2,4,6-trimety lofenylo)-1 H-pirazolo [3,4-b]pirydyna, [3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-trimetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-( 1 -metoksymetylopropylo)amina,4-( 1 -metoksymetylopropoksy)-3,6-dimetylo-1 -(2,4,6-tnmetylofenylo)-1 H-pirazolo[3,4-b]pirydyna, (l-etylopropylo)-[3,5,6-trimetylo-1-(2,4,6-trimetylofenylo)-lH-pirazolo[3,4-b]pirydynylo-4]-amina, lub dopuszczalną farmaceutycznie soląjednego z tych związków.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia (a) leczenia zaburzenia, które może być wywołane lub ułatwiane przez antagonizowanie CRF, albo (b) chorobę wybranąz chorób zapalnych; uogólnione zaburzenie lękowe; panika; fobie; zaburzenie natręctwa myślowego i czynności przymusowej; choroba stresu pourazowego; zaburzenia snu wywołane stresem; percepcja bólu; zaburzenia nastroju, depresja; zaburzenie lub choroba umysłowa; zaburzenia dwubiegunowe; cyklotymia; zespół zmęczenia; ból głowy wywołany stresem; rak; zespół nadwrażliwości jelita grubego; choroba Crohna; okrężnica spastyczna; zaburzenie odporności; zakażenia wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV); choroby neurozwyrodnieniowe; choroba Alzheimera, choroba Parkinsona; choroba Huntingtona; choroby układu żołądkowo jelitowego; zaburzenia łaknienia; stres krwotoczny; epizody psychotyczne wywołane stresem; zespół choroby tarczycy; zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (ADH); otyłość; niepłodność; urazy głowy; uraz rdzenia kręgowego; niedokrwienne uszkodzenie neuronowe; neuronalne uszkodzenie po181 895 budzającym środkiem toksycznym; padaczka; udar; skurcze mięśniowe; nietrzymanie moczu; otępienie starcze typu Alzheimera; otępienie wieloobszarowe; stwardnienie zanikowe boczne; uzależnienia chemiczne i narkomanie; objawy odstawienie leku lub alkoholu i hipoglikemia u ssaków, zawierająca substancję czynną znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera skuteczną w leczeniu takich chorób ilość związku o wzorze 1, w którym A oznacza N, B oznacza grupę o wzorze -NR^, -NHCHR]R2, -OCHR]R2, propan-l-on lub tetrahydrofuran-3-yloksy, Rj oznacza CrC6 alkil, który może ewentualnie być podstawiony przez grupę CrC4 alkoksylową R2 oznacza grupę CrC12 alkil, R3 oznacza CrC4 alkil, R4 oznacza atom wodoru, CrC6 alkil, R5 oznacza fenyl, ewentualnie podstawiony jednym do trzech podstawników CrC6 alkilu, R7 oznacza wodór, CrC4 alkil lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US26005594A | 1994-06-16 | 1994-06-16 | |
| PCT/IB1995/000373 WO1995034563A1 (en) | 1994-06-16 | 1995-05-18 | Pyrazolo and pyrrolopyridines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317705A1 PL317705A1 (en) | 1997-04-28 |
| PL181895B1 true PL181895B1 (pl) | 2001-10-31 |
Family
ID=22987613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317705A PL181895B1 (pl) | 1994-06-16 | 1995-05-18 | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6248753B1 (pl) |
| EP (1) | EP0765327B1 (pl) |
| JP (1) | JP2891544B2 (pl) |
| KR (1) | KR100235277B1 (pl) |
| CN (1) | CN1056611C (pl) |
| AT (1) | ATE182332T1 (pl) |
| AU (1) | AU687196B2 (pl) |
| BR (1) | BR9502707A (pl) |
| CA (1) | CA2192820C (pl) |
| CO (1) | CO4290424A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287613B6 (pl) |
| DE (1) | DE69510940T2 (pl) |
| DK (1) | DK0765327T3 (pl) |
| ES (1) | ES2135062T3 (pl) |
| FI (1) | FI112659B (pl) |
| GR (1) | GR3031166T3 (pl) |
| HU (1) | HU219911B (pl) |
| IL (1) | IL114003A (pl) |
| MX (1) | MX9606504A (pl) |
| NO (1) | NO307968B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ284846A (pl) |
| PE (1) | PE13396A1 (pl) |
| PL (1) | PL181895B1 (pl) |
| RU (1) | RU2135498C1 (pl) |
| TW (1) | TW432064B (pl) |
| WO (1) | WO1995034563A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA954679B (pl) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7067664B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-06-27 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
| US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
| AU738304B2 (en) * | 1995-10-13 | 2001-09-13 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolopyridine derivatives; novel CRF 1 specific ligands |
| US6992188B1 (en) | 1995-12-08 | 2006-01-31 | Pfizer, Inc. | Substituted heterocyclic derivatives |
| AU725254B2 (en) * | 1996-03-26 | 2000-10-12 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Aryloxy- and arylthio- fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| ZA971896B (en) | 1996-03-26 | 1998-09-07 | Du Pont Merck Pharma | Aryloxy-and arythio-fused pyridines and pyrimidines and derivatives |
| ZA972497B (en) | 1996-03-27 | 1998-09-25 | Du Pont Merck Pharma | Arylamino fused pyridines and pyrimidines |
| US6107300A (en) * | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
| ZA973884B (en) | 1996-05-23 | 1998-11-06 | Du Pont Merck Pharma | Tetrahydropteridines and pyridylpiperazines for treatment of neurological disorders |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| ATE232863T1 (de) * | 1996-08-06 | 2003-03-15 | Pfizer | Substituierte pyrido- oder pyrimidogruppen enthaltende 6,6- oder 6,7-bicyclische derivate |
| TW477787B (en) * | 1996-08-27 | 2002-03-01 | Pfizer | Pyrido six-membered nitrogen-containing cyclic ring derivatives having corticotropin releasing factor antagonist activity and pharmaceutical composition containing same |
| CA2265672C (en) | 1996-09-16 | 2008-12-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
| JP2001511813A (ja) * | 1997-02-18 | 2001-08-14 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド | Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法 |
| CA2294117A1 (en) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Dupont Pharmaceuticals Company | Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders |
| UA62972C2 (en) * | 1997-07-03 | 2004-01-15 | Application of imidazopyrimidins and imidazopyridins for the treatment of neural disorders | |
| US6245769B1 (en) | 1997-09-02 | 2001-06-12 | Dupont Pharmaceuticals Company | Heterocyclyl-substituted ring-fused pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing hormone(CRH) antagonists, useful for treating CNS and stress-related disorders |
| NL1010018C2 (nl) | 1997-09-09 | 1999-03-10 | Duphar Int Res | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. |
| US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
| US6472402B1 (en) | 1998-04-02 | 2002-10-29 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives |
| AU3378799A (en) * | 1998-04-02 | 1999-10-25 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted pyrrolo(2,3-b)pyridine and pyrrolo(2,3-d)pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors |
| WO1999051597A1 (en) | 1998-04-02 | 1999-10-14 | Neurogen Corporation | Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino[2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino[4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands |
| US6365589B1 (en) | 1998-07-02 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists |
| DE19837387A1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-02-24 | Aventis Res & Tech Gmbh & Co | 3'-Desoxypentopyranosyl-Nucleinsäure, ihre Herstellung und Verwendung |
| US6174912B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-01-16 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists |
| JP2002529469A (ja) | 1998-11-12 | 2002-09-10 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法 |
| WO2000027846A2 (en) | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
| US6531475B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-03-11 | Neurocrine Biosciences, Inc. | CRF receptor antagonists and methods relating thereto |
| US6271380B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands |
| EP1040831A3 (en) * | 1999-04-02 | 2003-05-02 | Pfizer Products Inc. | Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death |
| US6387894B1 (en) | 1999-06-11 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Use of CRF antagonists and renin-angiotensin system inhibitors |
| US6432989B1 (en) * | 1999-08-27 | 2002-08-13 | Pfizer Inc | Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders |
| AU7738000A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Neurogen Corporation | Certain alkylene diamine-substituted heterocycles |
| CO5271670A1 (es) | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
| TWI271406B (en) | 1999-12-13 | 2007-01-21 | Eisai Co Ltd | Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same |
| EP1244666A1 (en) | 1999-12-17 | 2002-10-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Imidazopyrimidinyl and imidazopyridinyl derivatives |
| AU2001232271A1 (en) * | 2000-02-14 | 2001-08-20 | Japan Tobacco Inc. | Preventives/remedies for postoperative stress |
| AU2001253540A1 (en) * | 2000-04-25 | 2001-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of 5-thio-, sulfinyl- and sulfonylpyrazolo(3,4-b)-pyridines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US6630476B2 (en) * | 2000-07-07 | 2003-10-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists |
| PE20020394A1 (es) * | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| DE10042093A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Dresden Arzneimittel | Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung |
| BR0113987A (pt) | 2000-09-22 | 2003-08-12 | Akzo Nobel Nv | Composto heteromático bicìclico, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de derivados heteroaromáticos bicìclicos ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos |
| DE10053275A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-02 | Dresden Arzneimittel | Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| RU2296753C2 (ru) * | 2001-02-22 | 2007-04-10 | Селлтек Р Энд Д Лимитед | Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе |
| ATE324108T1 (de) * | 2001-02-27 | 2006-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Carbamatverbindungen zur verwendung bei der prävention oder behandlung der bipolaren erkrankung |
| DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
| RU2308457C2 (ru) | 2001-04-27 | 2007-10-20 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Пиразоло [1, 5-а] пиридины и содержащие их лекарственные средства |
| GB0117396D0 (en) | 2001-07-17 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| PL370067A1 (pl) * | 2001-10-08 | 2005-05-16 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Amid kwasu 8-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirydyno-6-karboksylowego |
| GB0128287D0 (en) * | 2001-11-26 | 2002-01-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel method and compounds |
| RU2318822C2 (ru) * | 2001-12-04 | 2008-03-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пиразола с конденсированным циклом |
| KR20050013534A (ko) * | 2002-03-28 | 2005-02-04 | 에자이 가부시키가이샤 | ｃ─Ｊｕｎ Ｎ─말단 키나아제 억제용 아자인돌 |
| UA78999C2 (en) * | 2002-06-04 | 2007-05-10 | Wyeth Corp | 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6 |
| RU2357967C2 (ru) * | 2002-09-16 | 2009-06-10 | Глаксо Груп Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО[3, 4-b]ПИРИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ (ВАРИАНТЫ), КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) |
| GB0230045D0 (en) * | 2002-12-23 | 2003-01-29 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US7176216B2 (en) | 2002-10-22 | 2007-02-13 | Eisai Co., Ltd. | 7-phenylpyrazolopyridine compounds |
| JP4322211B2 (ja) | 2002-10-22 | 2009-08-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ７−フェニルピラゾロピリジン化合物 |
| TWI270549B (en) | 2002-12-26 | 2007-01-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Pyrrolopyrimidine and pyrrolopyridine derivatives substituted with cyclic amino group |
| GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| MY144903A (en) * | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
| RU2389728C2 (ru) * | 2004-07-27 | 2010-05-20 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Модуляторы киназы на основе производных пирролопиридина |
| RU2387654C2 (ru) * | 2004-07-27 | 2010-04-27 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Конденсированные гетероциклические модуляторы киназ |
| DE102004042607A1 (de) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
| ES2326827T3 (es) * | 2004-10-19 | 2009-10-20 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Anatagonistas del receptor de crf y metodos relacionados. |
| RU2287275C1 (ru) * | 2005-06-23 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | ПРИМЕНЕНИЕ 3[(ЗАМЕЩЕННЫЙ ФЕНИЛ) КАРБОКСАМИДО]-1,4,6-ТРИМЕТИЛ-5-R ПИРАЗОЛО [4,5-b]ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТОВ 2,4-Д |
| RU2287273C1 (ru) * | 2005-06-23 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | Применение n-замещенных 3-циано-4,6-диметил-5-хлорпиридил-2-сульфониламидов в качестве антидотов гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на подсолнечнике |
| RU2287274C1 (ru) * | 2005-06-23 | 2006-11-20 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | ПРИМЕНЕНИЕ 3-АМИНО (ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-1,4,6-ТРИМЕТИЛ-5-R-ПИРАЗОЛО [4,5-b] ПИРИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ РЕГУЛЯТОРОВ РОСТА ПОДСОЛНЕЧНИКА |
| RS50821B (sr) * | 2005-06-27 | 2010-08-31 | Sanofi-Aventis | Derivati pirazolopiridina kao inhibitori beta-adrenergičnog receptora kinaze 1 |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| GB0525143D0 (en) * | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0525337D0 (en) * | 2005-12-13 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN101007814A (zh) * | 2006-01-27 | 2007-08-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 |
| JP2009529047A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
| BRPI0710527B8 (pt) * | 2006-04-04 | 2021-05-25 | Fibrogen Inc | compostos de pirrolo- e tiazolo-piridina e composição farmacêutica que os compreende |
| TW200815349A (en) | 2006-06-22 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE102006042143A1 (de) | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102006056740A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
| DE102006056739A1 (de) | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
| DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
| DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
| DE102007061764A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
| DE102007061763A1 (de) | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
| RU2358973C1 (ru) * | 2008-02-11 | 2009-06-20 | Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт биологической защиты растений Россельхозакадемии | 3-[(3,5-ДИНИТРОФЕНИЛ)КАРБОКСАМИДО]-1,4,6-ТРИМЕТИЛ-5-ХЛОРПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН В КАЧЕСТВЕ АНТИДОТА 2,4-Д НА ПОДСОЛНЕЧНИКЕ |
| RU2357966C1 (ru) * | 2008-02-12 | 2009-06-10 | Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Кубанский государственный аграрный университет | N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИЛ-3-СУЛЬФОНИЛАМИДЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ РОСТРЕГУЛИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ |
| DE102008013587A1 (de) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| NZ588376A (en) | 2008-04-15 | 2011-06-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | 3-phenylpyrazolo[5,1-b]thiazole compound having antagonism against corticotropin-releasing factor (CRF) receptor |
| CA2726020C (en) | 2008-05-29 | 2016-08-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 2-alkoxy-substituted dicyanopyridines and use thereof |
| TW201020244A (en) | 2008-11-14 | 2010-06-01 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
| DE102009006602A1 (de) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
| AR078521A1 (es) | 2009-10-08 | 2011-11-16 | Eisai R&D Man Co Ltd | Compuesto pirazolotiazol |
| DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
| US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
| WO2012158913A2 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Discoverybiomed Inc. | Treating protein folding disorders with small molecule cftr correctors |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING SCHIZOPHRENIA |
| WO2014081821A2 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Discoverybiomed, Inc. | Small Molecule Bicyclic and Tricyclic CFTR Correctors |
| AU2013348018A1 (en) | 2012-11-20 | 2015-06-04 | Discoverybiomed, Inc. | Small molecule CFTR correctors |
| BR112015016395A2 (pt) | 2013-01-18 | 2017-07-11 | Hoffmann La Roche | pirazóis 3-substituídos e uso como inibidores de dlk |
| CN108558876B (zh) * | 2018-05-28 | 2020-08-04 | 中南大学 | 吡唑[3,4-b]并吡啶类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3925388A (en) * | 1971-08-05 | 1975-12-09 | Squibb & Sons Inc | 4-Piperazino-{8 3,4-b{9 pyridine-5-carboxylic acids and esters |
| US3804843A (en) * | 1971-12-23 | 1974-04-16 | Squibb & Sons Inc | Amino derivatives of pyrazolopyridine carbonitriles |
| DE3145287A1 (de) | 1981-11-14 | 1983-05-19 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pyrrolo (2.3-d)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1154024B (it) * | 1982-09-22 | 1987-01-21 | Lepetit Spa | Derivati pridinici e procedimento per la loro produzione |
| US4605642A (en) | 1984-02-23 | 1986-08-12 | The Salk Institute For Biological Studies | CRF antagonists |
| US5063245A (en) | 1990-03-28 | 1991-11-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Corticotropin-releasing factor antagonism compounds |
| US5082846A (en) * | 1990-08-30 | 1992-01-21 | Sandoz Ltd. | Use of the R-(+)-isomer of 2-methoxy-3-octadecyloxy-propanol-(1)-phosphoric acid, monocholine ester in treating multiple sclerosis |
| JPH05196008A (ja) | 1991-11-20 | 1993-08-06 | Myotoku Kk | 空気圧動作装置とその制御装置 |
| WO1993010715A2 (en) | 1991-12-03 | 1993-06-10 | Vesitec Medical, Inc. | Surgical treatment of stress urinary incontinence |
| IT222061Z2 (it) | 1991-12-03 | 1994-12-29 | Hydro Aluminium Systems Spa | Complesso di profilati metallici per serramenti muniti di squadrette di rinforzo |
| JPH0669494B2 (ja) | 1991-12-04 | 1994-09-07 | 南雄 河野 | 医療用窓付断熱カテーテル |
| TW370529B (en) * | 1992-12-17 | 1999-09-21 | Pfizer | Pyrazolopyrimidines |
| KR0173172B1 (ko) * | 1992-12-17 | 1999-02-01 | 알렌 제이. 스피겔 | Crf 길항제로서의 피롤로피리미딘 |
| JP3398152B2 (ja) | 1993-10-12 | 2003-04-21 | ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー | １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 |
-
1995
- 1995-05-18 AT AT95917436T patent/ATE182332T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 DK DK95917436T patent/DK0765327T3/da active
- 1995-05-18 CA CA002192820A patent/CA2192820C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 CN CN95193638A patent/CN1056611C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 MX MX9606504A patent/MX9606504A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 PL PL95317705A patent/PL181895B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 WO PCT/IB1995/000373 patent/WO1995034563A1/en not_active Ceased
- 1995-05-18 CZ CZ19963670A patent/CZ287613B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 NZ NZ284846A patent/NZ284846A/xx unknown
- 1995-05-18 HU HU9603469A patent/HU219911B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-18 DE DE69510940T patent/DE69510940T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 JP JP8501868A patent/JP2891544B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 ES ES95917436T patent/ES2135062T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-18 EP EP95917436A patent/EP0765327B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-18 KR KR1019960707183A patent/KR100235277B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-18 AU AU23505/95A patent/AU687196B2/en not_active Ceased
- 1995-05-18 RU RU96123712/04A patent/RU2135498C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-05-25 TW TW084105306A patent/TW432064B/zh active
- 1995-06-05 IL IL11400395A patent/IL114003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 BR BR9502707A patent/BR9502707A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-06-07 ZA ZA954679A patent/ZA954679B/xx unknown
- 1995-06-08 PE PE1995270715A patent/PE13396A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-08 CO CO95024908A patent/CO4290424A1/es unknown
-
1996
- 1996-12-13 FI FI965022A patent/FI112659B/fi active
- 1996-12-13 NO NO965378A patent/NO307968B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-11 US US09/266,353 patent/US6248753B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-08 GR GR990402259T patent/GR3031166T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL181895B1 (pl) | Nowe pirazolo-i pirolopirydyny _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ PL PL PL PL | |
| US6492520B1 (en) | Substituted pyrido-or pyrimido-containing 6,6- or 6,7-bicyclic derivatives | |
| AU769081B2 (en) | NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives | |
| JP3223169B2 (ja) | コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト製造用中間体 | |
| JP2000109431A (ja) | 置換されたヘテロ環誘導体を含む医薬組成物 | |
| JPH0853447A (ja) | 新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物 | |
| JP3870298B2 (ja) | アミド誘導体 | |
| JP3323420B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPS623153B2 (pl) | ||
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| JP2753146B2 (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
| EP0375536B1 (en) | Derivatives of 1,7'-(imidazo-(1,2-a)pyridine) 5'-(6'H) ones and process for their preparation | |
| JPH0342276B2 (pl) | ||
| AU669729B2 (en) | Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP3709203B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
| JP2021517160A (ja) | Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ阻害剤 | |
| IE64194B1 (en) | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolene derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents | |
| JPS5818353A (ja) | フエネチルアミン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050518 |