FI112659B

FI112659B - Pyratsolopyridiinejä

Info

Publication number: FI112659B
Application number: FI965022A
Authority: FI
Inventors: Yuhpyng L Chen
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1996-12-13
Publication date: 2003-12-31
Also published as: CA2192820C; HU219911B; GR3031166T3; EP0765327A1; CN1150803A; NO307968B1; TW432064B; EP0765327B1; NO965378D0; JPH09507855A; CO4290424A1; CA2192820A1; IL114003A0; BR9502707A; AU687196B2; CN1056611C; US6248753B1; NZ284846A; IL114003A; PL317705A1

Description

1 112659

Pyratsolopyridiinej ä

Keksinnön tausta Tämä keksintö koskee pyratsolopyridiinejä, niitä 5 sisältäviä lääkekoostumuksia sekä välituotteita. Näillä pyratsolopyridiineillä on kortikotropiinia vapauttavan tekijän (CRF) antagonistista vaikutusta.

CRF-antagonistit mainitaan US-patenteissa 4 605 642 ja 5 063 245, joissa viitataan peptideihin ja pyratso-10 linoneihin, tässä järjestyksessä. CRF-antagonistien tär keydestä löytyy viitteitä kirjallisuudessa, esim. US-pa-tentti 5 063 245, joka liitetään tähän viitteenä. Viimeaikaisin katsaus CRF-antagonistien erilaisiin vaikutuksiin esitetään julkaisussa M.J. Owens ym. , Pharm. Rev., Voi. 15 43, sivut 425 - 473 (1991), joka myös liitetään tähän viitteenä. Perustuen näissä ja muissa viitteissä kuvattuun tutkimukseen, CRF-antagonistien uskotaan olevan tehokkaita hoidettaessa monia erilaisia stressiin liittyviä sairauksia, kuten masennusta, tuskaisuutta, päänsärkyä, 20 ärsyyntyneen paksusuolensyndroomaa, tulehdussairauksia, immuunivasteen alenemista, Alzheimerin tautia, maha-suoliin *,; kanavan sairauksia, anorexia nervosaa, verenvuotostressiä, ; ·.; huumeiden ja alkoholin vieroitusoireita, huumeriippuvuutta ; ja hedelmättömyyttä.

: 25 Keksinnön yhteenveto ,·] Esillä oleva keksintö koskee pyratsolopyridiiniä,

h. jonka kaava on I

B

R5

. | I

i 112659 2 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat, jossa kaavassa B on -NR1R2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 tai -c(0)Ri; jolloin Ri on Ci-4-alkyyli, joka voi valinnaisesti olla 5 substituoitu yhdellä substituentilla, joka on hydroksi tai Ci-4-alkoksi ; R2 on Ci-4-alkyyli tai B on tetrahydrofuranyylioksi tai fenyylioksi; R3 on Ci-4-alkyyli ; 10 R4 on Ci-3-alkyyli ; R5 on trimetyylifenyyli; R7 on vety tai Ci_4-alkyyli ; tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

15 Esimerkkeinä tämän keksinnön ominaisista yhdis teistä ovat: butyyli-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -lH-pyratsolo [3,4 -b] pyridin-4-yyli] etyyliamiini ,- 3,6-dimetyyli-4-(tetrahydrofuran-3-yylioksi)-1-20 (2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiini [3,6-dimetyyli-l-(2,4,6 -trimetyylifenyyli)-lH-py-ratsolo [3,4-b] pyridin-4-yyli] - (1-metoksimetyylipropyyli) -;\· amiini; . ” ‘, 4-(1-metoksimetyylipropoksi)-3,6-dimetyyli-l-(2,- : 25 4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiini; ,·’ (1-etyylipropyyli) - [3,5,6-trimetyyli-l-(2,4,6-tri- !)! metyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]amiini.

Yhdisteet, joiden kaava on I, ovat myös CRF-anta-gonisteja, ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa häiri-30 öitä, jotka on lueteltu seuraavassa kahdessa kappaleessa.

Keksintö koskee myös lääkekoostumusta, jota käyte-. tään hoidettaessa (a) häiriötä, jonka hoito voidaan to- : teuttaa tai jota voidaan helpottaa antagonisoimalla CRF:ä, mukaan lukien, mutta ei näihin rajoittuen, häiriöt, jotka ' 35 ovat CRF:n aiheuttamia tai herkistämiä, tai (b) häiriötä, 112659 3 joka on valittu seuraavista: tulehdukselliset häiriöt, kuten nivelreuma ja nivelrikko, kipu, astma, psoriaasi ja allergiat; yleistynyt tuskaisuushäiriö; paniikki; fobiat; pakonomainen mielijohteiden noudattaminen; vamman jälkei-5 nen stressihäiriö; unihäiriöt, mukaan lukien stressi; ki-puaistimus, kuten pehmytkudosreuma; mielialan häiriöt, kuten masennus, mukaan lukien vakava masennus, yksittäistapauksinen masennus, toistuva masennus, lapseen kohdistuvan hyväksikäytön aiheuttama masennus sekä synnytyksen 10 jälkeinen masennus; raskasmielisyys; bipolaariset häiriöt; kiihko-masennusmielisyys; väsymysoireyhtymä; stressin aiheuttama päänsärky; syöpä, ärtyneen paksusuolen oireyhtymä; Crohnin tauti; kouristeleva paksusuoli; ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiot; hermojen rappeumasairaudet, 15 kuten Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja Huntingtonin tauti; maha-suolikanavan häiriöt; syömishäiriöt, kuten anorexia ja bulimia nervosa; verenvuotostressi; kemialliset riippuvuudet ja addiktiot (esim. alkoholi-, kokaiini-, heroiini-, bentsodiatsepiiniriippuvuus tai riippuvuus 20 muista lääkeaineista); lääkkeen tai alkoholin vierotusoireet; stressin aiheuttamat psykoottiset kohtaukset; kil-: pirauhassairausoireyhtymä; riittämättömän antidiureettisen | hormonin (ADH) oireyhtymä; liikalihavuus; hedelmättömyys; . , pään vammat; selkäydinvaurio; iskeeminen hermovaurio 25 (esim. aivojen iskemia, kuten aivojen hippokampuksen iske-mia) ; eksitotoksinen hermovaurio; epilepsia; halvaus; im-muunihäiriöt, kuten stressin aiheuttamat immuunihäiriöt (kuten porsaiden stressioireyhtymä, nautojen lastauskuume, hevosten kohtauksittäinen värinä ja häkkiin sulkemisesta 30 johtuva stressi kanoilla, muutosstressi lampaissa tai ih-·' misen ja eläimen vuorovaikutukseen liittyvä stressi koi rilla) ; lihaskouristukset; virtsanpidätyskyvyttömyys; Alz-; heimerin tyyppinen vanhuuden dementia; moni-infarktide mentia; amyotrofinen lateraaliskleroosi ja hypoglykemia * 35 nisäkkäissä, ihminen mukaan lukien, ja lääkekoostumus si- 112659 4 sältää kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa määrän, joka on tehokas hoidettaessa tällaista häiriötä, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.

5 Keksintö käsittää edelleen välituoteyhdisteitä, joiden kaava on X 1' | ^ N 11 r5 10 jossa D on kloori tai syaani, Ri9 on metyyli, R4 on

Ci-3-alkyyli, R5 on trimetyylifenyyli ja R7 on vety tai Ci-4-alkyyli.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Ellei toisin ole mainittu, tässä käytettävällä 15 termillä "Ci-6-alkyyli " tarkoitetaan suoraa tai haara-ketjuista alkyyliä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten : metyyliä, etyyliä, isopropyyliä, t-butyyliä tai heksyyliä.

Viitattaessa 3 - 8-atomiseen sykloalkyyliin, jossa ; | on yksi tai kaksi O-, S-atomia tai N-Z, tarkoitetaan sitä, : : 20 että happi- ja rikkirengasatomit eivät ole vierekkäin.

; Esimerkkinä kuusiatomisesta sykloalkyylistä, jossa on O ja N, on morfolinyyli.

Kun R2 tai R5 on heterosyklinen ryhmä, tällaisen ryhmän kiinnittyminen tapahtuu hiiliatomin välityksellä.

25 Viitattaessa Ci-4-alkyyliin tai Ci-6-alkyyliin, jot- : ka "voivat sisältää yhden kaksois- tai kolmoissidoksen" : Run, R2:n ja R3:n määritelmissä, tarkoitetaan sitä, että alkyyliryhmässä on vähintään kaksi hiiliatomia.

112659 5

Ellei toisin ole mainittu, tässä käytettävillä termeillä "halo", "halogeeni" ja "Hai" tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.

Kaavojen I ja II mukaisissa yhdisteissä voi olla 5 kiraalisia keskuksia ja siten monet esiintyvät eri enan-tiomeerimuodoissa. Tämä keksintö koskee kaikkia kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden optisia isomeerejä ja stereo-isomeereja sekä niiden seoksia.

Seuraavassa tarkastellaan lähemmin seuraavan 10 kaavan 1' mukaisten yhdisteiden valmistusta. Keksinnön mukaiset kaavan I yhdisteet kuuluvat kaavan I' määrittelyn piiriin.

B

R? - |

R

Rs 15 jossa A on N tai -CRe; • B on -NRiR2, -CR1R2R11, -C(=CR2Ri2)Ri, -NHCHRiR2, . -OCHR1R2, -SCHRiR2, -CHR2OR12, -CHR2SR12, -C (S) Ri tai -C (0) Ri; : , Ri on Ci-6-alkyyli, joka voi valinnaisesti olla 20 substituoitu yhdellä tai kahdella substituentilla, jotka 1 on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, joka koostuu seuraavista: hydroksi, fluori, kloori, bromi, jodi, C1-4- alkoksi, -0-C0- (Ci-4-alkyyli) , -O-CO-NH (Ci-4-alkyyli) , -O-CO-N (Ci-4-alkyyli) (Ci-2-alkyyli) , -NH (Ci-4-alkyyli) , 25 -N (Ci-2-alkyyli) (Ci-4-alkyyli) , -S (Ci-4-alkyyli) , -N(Ci-4-al- kyyli) CO (Ci-4-alkyyli) , -NHCO (Ci-4-alkyyli) , -COO (Ci-4-al-; kyyli), -CONH (Ci-4-alkyyli) , -CON (Ci-4-alkyyli) (Ci-2-alkyy- li) , CN, NO2, -SO (Ci-4-alkyyli) , -S02 (Ci-4-alkyyli) , ja jos sa missä tahansa edellä mainitussa Ci-4-alkyyli- ja Ci_2- 112659 6 älkyyliryhmässä voi valinnaisesti olla yksi hiili-hiili-kaksoissidos tai -kolmoissidos; R2 on Ci-12-alkyyli, aryyli, - (Ci-4-alkeeni) aryyli, jossa mainittu aryyli on fenyyli, naftyyli, tienyyli, 5 bentsotienyyli, pyridyyli, kinolyyli, pyratsinyyli, pyri-midyyli, imidatsolyyli, furanyyli, bentsofuranyyli, bent-sotiatsolyyli, isotiatsolyyli, bentsisotiatsolyyli, tiat-solyyli, iso-oksatsolyyli, bentsiso-oksatsolyyli, bentsi-midatsolyyli, triatsolyyli, pyratsolyyli, pyrrolyyli, in-10 dolyyli, oksatsolyyli tai bentsoksatsolyyli; tai 3-8-atominen sykloalkyyli tai - (Ci-s-alkeeni) sykloalkyyli, jossa mainitun sykloalkyylin, jossa on vähintään neljä ren-gasatomia, yksi tai kaksi rengashiiltä, ja mainitun - (Ci-6-alkeeni)sykloalkyylin, jossa on vähintään neljä rengasato-15 mia, sykloalkyyliosa voi olla valinnaisesti korvattu happi- tai rikkiatomilla tai N-Z:lla, jossa Z on vety; tai Ci-4-alkyyli, ja jossa kukin mainittu R2-ryhmä voi olla valinnaisesti substituoitu yhdestä kolmeen substituentilla, jotka on valittu seuraavista: kloori, fluori ja Ci-4-alkyy-20 li, tai yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavista: bromi, jodi, Ci-6-alkoksi, -O-CO-(Ci-6-alkyyli) , -S (Ci-6-alkyyli) , -COO (Ci_4-alkyyli) , CN, N02, -SO(Ci-4-al- : kyyli) ja -S02 (Ci-4-alkyyli) , ja jossa mainitussa Ci-12-al- kyylissä ja mainitun (Ci-4-alkeeni) aryylin Ci-4-alkeeni- _ 25 osassaa voi valinnaisesti olla yksi hiili-hiilikaksois- ♦ sidos tai -kolmoissidos; * tai -NRiR2 voi muodostaa tyydyttyneen 5 - 8 - atomi-sen heterosyklisen renkaan, tai -CHRiR2 voi muodostaa tyydyttyneen 5 - 8-atomisen karbosyklisen renkaan, jossa kus- 30 sakin näistä renkaista voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi hiili-hiilikaksoissidosta ja jossa yksi tai kaksi kunkin tällaisen renkaan hiiliatomeista voi olla valinnai-; sesti korvattu rikki- tai happiatomilla; R3 on Ci-4-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, : 35 -CH2OH, -CH2OCH3, -O (Ci-3-alkyyli) , -S (Ci-3-alkyyli) tai 112659 7 -S02 (Ci-3-alkyyli) , jossa mainitussa Ci-3-alkyylissä voi valinnaisesti olla yksi hiili-hiilikaksoissidos tai -kol-moissidos; R4 on vety, Ci-g-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jo-5 di, Ci-4-alkoksi, amino, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH2OH, -CH2OCH3 tai -S0n (Ci-4-alkyyli) , jossa n on 0, 1 tai 2, syaani, hyd-roksi, -CO (Ci-4-alkyyli) , -CHO tai -COO (Ci-4-alkyyli) , jossa Ci-4-alkyyliosat edellä olevissa R4-ryhmissä voivat valinnaisesti sisältää yhden hiili-hiilikaksoissidoksen tai 10 -kolmoissidoksen; R5 on fenyyli, naftyyli, tienyyli, bentsotienyyli, pyridyyli, pyrimidyyli, bentsofuranyyli, pyratsinyyli tai bentsotiatsolyyli, jossa kukin mainituista R5-ryhmistä voi valinnaisesti olla substituoitu yhdestä kolmeen substitu-15 entilla, jotka on toisistaan riippumatta valittu seuraa-vista: fluori, kloori, Ci-g-alkyyli ja Ci-6-alkoksi, tai yhdellä substituentilla, joka on valittu seuraavista: jodi, hydroksi, bromi, formyyli, syaani, nitro, amino, tri-f luorimetyyli , -NH (Ci-4-alkyyli) , -N(Ci-g) (Ci-2-alkyyli) , 20 -COO (Ci-4-alkyyli) , -CO (Ci-4-alkyyli) , -COOH, -S02NH (Ci-4-al-kyyli) , -S02N (Ci-4-alkyyli) ) Ci-2-alkyyli) , S02NH2, -NHS02(ci-4 : -alkyyli) , S (Ci-g-alkyyli) ja -S02 (Ci-g-alkyyli) , jossa : kukin mainituista, edellä olevissa R5-ryhmissä olevista

Ci-4-alkyyli- ja Ci-6-alkyyliosista voi valinnaisesti olla ! 25 substituoitu yhdestä kolmeen fluoriatomilla;

Rg on vety, Ci-4-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jo-di, -CH2OH, -CH2OCH3 tai Ci-4-alkoksi; R7 on vety, Ci-4-alkyyli, fluori, kloori, bromi, jodi, -O (Ci-4-alkyyli) , syaani, -CH20H, -CH20 (Ci-2-alkyyli) 30 tai -COO (Ci-2-alkyyli) ; : Rn on vety, hydroksi, fluori tai metoksi; ja R12 on vety tai Ci-4-alkyyli.

Yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa B on -NRiR2, -NHCHRiR2, -0CHRiR2 tai -SCHRiR2 ja R3 on Ci-4-alkyyli tai : 35 kloori, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava 112659 8 on II' D ,R« | x ο 111 r5 jossa D on Cl ja R4, R5, R7 ja A ovat kuten edellä mää riteltiin kaavalle I', reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka 5 kaava on BH, jossa B on juuri edellä määritelty, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on RiHN2 . Reaktio suoritetaan liuottimessa emäksen läsnä ollessa, lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta 230 °C:seen, siten että mukana on tai ei ole orgaanista halogenidia, kuten kuparibromidia, 10 -jodidia tai -kloridia tai magnesiumbromidia, tai siten, että mukana on tai ei ole happokatalyyttiä, kuten p-tolu-eenisulfonihappoa. Sopivia liuottimia ovat orgaaniset liuottimet, kuten tetrahydrofuraani (THF), asetonitriili, dimetyylisulfoksidi (DMSO), asetoni, C2-5-alkyylialkoholi, , ; 15 kloroformi, bentseeni, ksyleeni, dioksaani, tolueeni, sul- ; folaani, pyridiini tai l-metyyli-2-pyrrolidinoni.

Kun B on halutussa kaavan 1' mukaisessa '1 yhdisteessä -NRiR2 tai -NHCHR1R2, reagenssina ja emäksenä • voidaan käyttää ylimäärin BH:ta. Muita emäksiä kuin BH:ta 20 voidaan myös käyttää, kuten kaliumkarbonaattia ja tri-Ci-6- v · alkyyliamiinia. Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilassa, joka on noin 75 - 230 °C. Orgaanista : ‘ : halogenidia, kuten kuparibromidia, voidaan käyttää reaktion helpottamiseksi. Kun reaktio on hyvin tehoton, h 25 yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa B on -NRiR2 tai ’ , -NHCHR1R2, voidaan valmistaa alla kuvattavalla kaksi vaiheisella reaktiolla. Reaktiosta, jossa yhdisteitä, : : joiden kaava on II', saatetaan reagoimaan ylimäärän kanssa 112659 9

RiNH2:ta tai NH3:a, tai ekvivalentin kanssa NH3-prekursoria (esim. NaN3, nBu4N+N3' tai NH2OH) lämpötilassa, joka on noin 75 - 250 °C, sekä paineessa, joka on noin 0 - 300 psi, sopivassa liuottimessa, kuten edellä kuvatuissa 5 liuottimissa, saadaan yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa B on -NHRi, -NH2, -NH20H tai -N3. Muuttamalla yhdisteet, joiden kaava on I', jossa a B on -N3 tai -NH20H, vastaaviksi kaavan 1' mukaisiksi yhdisteiksi, joissa B on -NH2, käyttäen sopivaa alkyylihalogenidia 10 sopivan emäksen, kuten litium- tai natriumbistrimetyyli- silyyliamidin tai litium- tai natriumdi-isopropyyliamidin tai n-butyylilitiumin tai kalium-t-butoksidin läsnä ollessa, sopivassa liuottimessa, kuten THF:ssa, diok-saanissa tai metyleenikloridissa, saadaan vastaavia kaavan 15 1' mukaisia yhdisteitä, joissa B on -NRiR2. Vaihto ehtoisesti asyloimalla yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa B on -NHRi tai -NH2, sen jälkeen pelkistämällä boorihydridillä (esim. natriumboorihydridi), saadaan kaavan I' mukaisia yhdisteitä, joissa B on -NRiR2.

20 Vaihtoehtoisesti kun BH:n ja sopivan kaavan II' mukaisen yhdisteen välinen reaktio on hyvin tehoton, voi-. : daan käyttää happamia olosuhteita, jotka saadaan p-tolu- , ; eenisulfonihapolla tai fenolilla tai sen johdannaisilla.

Kun B on -OCHRiR2 tai -SCHRiR2, voidaan käyttää '! 25 emästä, joka pystyy deprotonoimaan BH:n, kuten aikaiime- tallihydridiä, kuten natrium- tai kaliumhydridiä, tai me-1 ’ talli-orgaanista emästä, kuten natriumdi-isopropyyliami- *·' 1 dia, natriumbis (trimetyylisilyyli) amidia tai n-butyylili- tiumia. Liuotin on edullisesti tetrahydrofuraani, dimetyy-• ’ '· 30 lisulfoksidi, metyleenikloridi, tolueeni, sulfolaani tai : 1-metyyli-2-pyrrolidinoni, ja reaktio suoritetaan tavalli- sesti lämpötilassa, joka on noin huoneenlämpötilasta , 180 °C:seen, edullisesti noin 50 - 130 °C.

. Yhdisteet, joissa B on -CRiR2Rh, -C (C=CR2Ri2) Ri, ·* 35 -CHR2ORi2, -CHR2SRi2, -C(S)Ri tai -C(0)Ri ja R3 on kloori tai 112659 10

Cx-4-alkyyli, voidaan valmistaa kaaviossa 1 kuvatulla tavalla .

Kaavio 1

Ri /Q

jw 8« R4 «5 R5

110 IB

R i ?> /R* I R< R / p I / XX> — }QIJ" R9 N |

Rs R5

c IB IC

, J b I Yhdisteet, joiden kaava on II', jossa D on syaani, R4, R5 ja R7 ovat kuten edellä määriteltiin ja R9 on Ci_4-alkyyli tai kloori (ja joita tästä eteenpäin kutsutaan : ·' kaavan IIA mukaisiksi yhdisteiksi) , voidaan valmistaa : ; 10 saattamalla vastaavat yhdisteet, joiden kaava on II', v : jossa D on kloori, reagoimaan kaliumsyandin tai kuparisyanidin kanssa yhdessä dimetyylisulfoksidissa tai * · Ν,Ν-dimetyyliformamidissa olevan natrium-p-tolueeni- ; f , sulfonaatti- tai natriummetaanisulfonaattikatalyytin kans- 15 sa tai ilman sitä. Nämä yhdisteet (IIA) saatetaan sitten reagoimaan Grignardin reagenssin kanssa, joka sisältää edellä määritellyn Ri-ryhmän, jolloin muodostuu yhdis-: : ; teitä, joiden kaava on IA, jossa Q on O. Yhdisteitä, 112659 11 joiden kaava on IA, jossa Q on S, voidaan valmistaa saattamalla vastavat yhdisteet, joiden kaava on IA, jossa Q on 0, reagoimaan Lawessonin reagenssin kanssa tai käyttäen mitä muuta tahansa tunnettua menetelmää.

5 Saatettaessa yhdisteet, joiden kaava on IA, jossa Q on O, reagoimaan edellä määritellyn R2-ryhmän sisältävän

Grignardin reagenssin kanssa, saadaan vastaavia yhdisteitä, joiden kaava on IB. Vastaavat yhdisteet, joiden kaava on IC, jossa B on -CRiR2Rh tai -C (C=CR2Ri2) Ri, voi-10 daan valmistaa asiantuntijoiden tuntemia menetelmiä käyttäen. Siten saatettaessa yhdiste, jonka kaava on IB, reagoimaan hapon, kuten etikkahapossa olevan väkevän rikkihapon, tai Burgessin sisäisen suolan, kuten (karboksi-sulfamoyyli)tietyyliammoniumhydroksidimetyyliesterin kans-15 sa saadaan yhdiste, jonka kaava on IC, jossa B on -C(=CR2-R12)Ri · Hydraamalla yhdiste, jonka kaava on IC, jossa B on -C (=CR2Ri2) Ri, käyttäen katalyyttinä palladium/hiiltä tai platinaoksidia, saadaan yhdiste, jonka kaava on IC, jossa B on -CHRiR2. Saattamalla yhdiste, jonka kaava on IB, rea-20 goimaan dietyyliaminorikkitrifluoridin tai trifenyylifos- fiinin kanssa yhdessä hiilitetrakloridin, hiilitetrabromi-.‘ ; din tai jodin kanssa saadaan yhdiste, jonka kaava on IC, , : jossa B on -CRiR2F tai -CRiR2Hal, tässä järjestyksessä.

Pelkistämällä yhdiste, jonka kaava on IA, natriumboorihyd-25 ridillä saadaan yhdiste, jonka kaava on I', jossa B on ‘ -CHRiOH. Alkyloimalla tämä - CHRi OH - ryhmä alkyylihalogeni- dilla, kuten alkyylijodidilla, emäksen, kuten natriumhyd-’ ' ridin läsnä ollessa, huoneenlämpötilassa, saadaan yhdiste, jonka kaava on I', jossa B on -CHR2ORi.

• 5 30 Yhdisteitä, joiden kaava on II' , jossa A on N, D

; : on OH ja Rg on Ci-4-alkyyli, voidaan valmistaa kaaviossa 2 kuvatulla tavalla saattamalla yhdiste, jonka kaava on IV, reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa happokata-lyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon, HCl:n tai H2S04:n ; ; : 35 läsnä ollessa, sopivassa liuottimessa, kuten tolueenissa, • i 112659 12 bentseenissä tai ksyleenissä, Dean-Stark-vesilukollisessa laitteistossa, lämpötilassa, joka on noin 60 - 150 °C, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa. Vastaavasti, kun kaavan III mukaisen yhdisteen sijaan käytetään ClC(O)-5 CH (R7) COO (Ci-4-alkyyliä) , saadaan vastaava yhdiste, jossa Rg on OH. Yhdisteiden, joissa R9 on OH, muuttaminen yhdisteiksi, jossa Rg on Cl, voidaan suorittaa reaktiolla kloo-rausaineen, kuten POCl3:n kanssa emäksen, kuten N-dietyy-lianiliinin läsnä ollessa. Yhdisteitä, joiden kaava on IV, 10 voidaan saada suorittamalla happohydrolyysi vastaaville yhdisteille, joiden kaava on V, palautusjäähdytyslämpötilassa. Esimerkkeinä sopivista sopivista hapoista ovat 85 % fosforihappo, HCl:n vesiliuos ja H2S04:n vesiliuos. Yhdisteitä, joiden kaava on V, voidaan valmistaa menetelmillä, 15 jotka on esitetty WO-A-julkaisussa 9413677 tai asiantuntijoiden tuntemilla menetelmillä.

t I

112659 13

Kaavio 2 N'\ /4 _/* ^ JJ*

H2N H2N XNX

t, k » » R7 C00 (C1_4_alkyyli) -- I I;

Rg X0 I I !

Yhdisteitä, joiden kaava on II', jossa A on -CR.6 ja 5 R9 on Ci_4-alkyyli, voidaan valmistaa kaaviossa 3 kuvatulla tavalla. Yhdisteitä, joiden kaava on VII, jossa R7 on ; -COOR, CN tai -CO (Ci-2-alkyyli) , voidaan valmistaa kuumen tamalla yhdisteitä, joiden kaava on VI, R9C(0)CHR7:n kanssa, jossa R9 on kloori tai Ci-4-alkyyli, sopivassa liuotti-10 messa, kuten tolueenissa, ksyleenissä tai bentseenissä, happokatalyytin, kuten p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon tai kaasumaisen HCl:n läsnä ollessa, lämpötilassa, joka on : noin 80 - 150 °C, edullisesti palautusjäähdytyslämpötlias sa, Dean-Stark-vesilukkolaitteistossa veden poistamiseksi, . ; 15 ja tämän jälkeen syklisoimalla. Syklisointi voidaan suo rittaa happamissa olosuhteissa, kuten 85 - 100 % fosfori-hapossa tai rikkihapossa palautusjäähdytyslämpötilassa, V ’ tai emäksisissä olosuhteissa, kuten natriumetoksidissa 112659 14 etanolissa tai natriumhydridissä (NaH) THF.-ssa DMSO:ssa, lämpötilassa, joka on noin 25 - 100 °C. Kaavan VII mukaisten yhdisteiden muuttaminen yhdisteiksi, joiden kaava on IIB, jossa D on OH, voidaan suorittaa kemiassaa hyvin tun-5 netuilla menetelmillä.

Yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa R7 on jokin muu kuin -C00R, -COR tai CN, voidaan valmistaa välituotteen, jonka kaava on IIB, tai yhdisteen, jonka kaava on ID, kautta, jossa R7 on -COOR, -COR tai CN, kaaviossa 3 10 kuvatulla tavalla, muuttamalla R7-ryhmä toiseksi R7-ryhmäksi, käyttäen kemiassa tunnettuja yleisiä orgaanisia menetelmiä. Esimerkiksi hydrolysoimalla yhdiste, jossa R7 on esteri, emäksellä (esim. litiumhydroksidi 1:1 vesi:dioksaanissa tai 1:1 vesi:metanolissa tai LiOH:n tai 15 NaOH:n vesiliuos) lämpötilassa, joka on noin 80 - 100 °C, sen jälkeen tukahduttamalla hapolla ja kuumentamalla palautusjäähdytyslämpötilassa dekarboksylaation suorittamiseksi, saadaan vastaava yhdiste, jonka kaava on ID, jossa R7 on H. Pelkistämällä yhdisteet, joissa R7 on 20 esteriryhmä, pelkistimellä, kuten LiAlH4:llä tai di- isobutyylialuminiumhydridillä, saadaan vastaavia yhdis-• teitä, joissa R7 on CH2OH tai CHO. Alkyloimalla CH2OH-ryhmä ; emäksellä, kuten NaH:llä, natriumalkoksidilla tai , orgaanisilla litiumaineilla, sen jälkeen alkyloimalla 25 metyylijodidilla tai etyylijodidilla, saadaan yhdisteitä, joiden kaava on ID, jossa R7 on -CH2OCH3 tai -CH2OC2H5.

;; Suorittamalla Grignardin reaktio -C02CH3:lle, -C02C2H5: lie, '·’ ' -C0CH3:lle tai -COC2H5:lle, sen jälkeen eliminoimalla ja hydraamalla saadaan yhdisteitä, joiden kaava on ID, jossa I ’,· 30 R7 on CH2OH tai CH2F seuraavasti. Saattamalla HC0CH3 reagoimaan perhapon kanssa, sen jälkeen hydrolysoimalla, v saadaan vastaava yhdiste, jossa R7 on hydroksi. Saatta- ; maila hydroksiryhmä reagoimaan emäksen kanssa, sen jälkeen tukahduttamalla Ci-4-alkyylihalogenidilla, saadaan vastaava * · 35 yhdiste, jossa R7 on -O (Ci_4-alkyyli) . Yhdisteiden, joissa 112659 15 R7 on hydroksi, muuttaminen yhdisteiksi, joissa R7 on halogeeni, voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä. Edellä olevassa synteesisarjassa voidaan tarvita suojaus-tai suojauksen poistomenetelmää haluttujen yhdisteiden 5 saamiseksi.

Kaavio 3

Rk NCX /« ["* R< λ r 1 —-—- k

VI VII

k l l· I R, JOCV· — 'ori-*·

L

i 10 ne : , ·, Vaihtoehtoinen menetelmä valmistaa yhdisteitä, 10 joiden kaava on IIB, jossa D on hydroksi, kloori tai syaani, esitetään alla kaaviossa 4.

Kaavio 4 r5 r5

; VII! IX X

112659 16

Yhdisteitä, joiden kaava on VIII, jossa L ja L' ovat sopivia lähteviä ryhmiä, kuten kloori, bromi, mesyy-li, tosyyli tai metoksi, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joiden kaava on IX, jossa D on hydroksi tai L', saattamalla 5 ne reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R5NH2, kata-lyyttisen määrän kanssa happoa, kuten p-tolueenisulfoni-happoa tai rikkihappoa, tai emästä, joka pystyy deproto-noimaan R5NH2: n, kuten n-butyylilitium tai orgaaninen halogenidi, kuten kuparibromidi, -kloridi tai -jodidi, tai 10 magnesiumbromidi. Reaktio voidaan suorittaa siten, että mukana on tai ei ole liuotinta, kuten alkoholia (esim. pentanoli), DMSO, sulfolaani tai dioksaani. Yhdisteiden, joiden kaava on IX, alkylointi R4:n liittämiseksi voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä. Edullisesti menetelmä 15 suoritetaan siten, että ensin lisätään emäs, kuten natrium- tai kaliumhydridi, yhdisteeseen, jonka kaava on IX, joka on tehottomassa liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä, THFrssa tai dioksaanissa, tai polaarisessa aproottisessa liuottimessa, kuten DMSOrssa, tehotto-20 massa atmosfäärissä, esim. typessä, ja sen jälkeen lisätään yhdiste, jonka kaava on R4L, jossa L on edellä määri-: telty. Reaktiolämpötila on edullisesti noin 0 - 25 °C. Kun ; R4 on halogeeni, R4L on halogenointiaine, kuten bromi, kloori, jodi, dietyyliaminorikkitrifluoridi tai N- 25 bromisukkinimidi. Yhdisteet, joiden kaava on X, jossa R4 ' ‘ on tiofenyyli, ja jotka voidaan valmistaa saattamalla ’ yhdisteet, joiden kaava on IX, reagoimaan fenyyli-S-SOn- '·' ' fenyylin kanssa, jossa n on 0, 1 tai 2, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joiden kaava on X, jossa R4 on Ci-g-alkyyli, 3 0 saattamalla ne reagoimaan Ci_6-alkyylijodidin kanssa, sen jälkeen tiofenyyliryhmä voidaan pelkistää Raney-nikkelillä *, tai trimetyylisilyylikloridi (TMSCl) sinkillä, jolloin : saadaan selektiivinen monosubstituoitu yhdiste, jonka kaava on X.

: 35 112659 17

Yhdisteitä, joiden kaava on IIB, jossa R6 on vety, voidaan muodostaa yhdisteistä, joiden kaava on X, pelkistämällä esim. litiumaluminiumhydridillä tai di-isobutyy-lialuminiumhydridillä, sen jälkeen eliminoimalla tai 5 dehydraamalla. Saattamalla yhdisteitä, joiden kaava on X, reagoimaan metalliorgaanisessa additioreaktiossa, esim. saattamalla ne reagoimaan dialkyylisinkin, dialkyyli-aluminiumhydridin tai R6-ryhmän sisältävien Grignardin reagenssien kanssa, sen jälkeen hydrolysoimalla tai 10 dehydraamalla, saadaan yhdisteitä, joiden kaava on IIB, jossa R6 on jokin muu kuin vety. Saattamalla yhdisteitä, joiden kaava on X, reagoimaan halogenointiaineen, kuten POCl3:n, SOCl2:n, PCl3:n tai trifenyylifosf iinin ja jodin kanssa emäksen, kuten pyridiinin läsnä ollessa, saadaan 15 yhdisteitä, joiden kaava on IIB, jossa R6 on halogeeni. Saattamalla yhdisteitä, joiden kaava on X, reagoimaan emäksen, kuten trialkyyliamiinin, natriumhydridin tai pyridiinin kanssa, sen jälkeen tukahduttamalla dialkyyli-sulfaatilla tai Ci-4-alkyylitrif luorimetaanisulfonaatilla 20 sopivassa liuottimessa, kuten heksametyylifosforamidissa, saadaan yhdisteitä, joiden kaava on IIB, jossa R6 on -0-: C1-4-alkyyli.

; Yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa B on määritelty kuten kaavassa I' ja R3 on jokin muu kuin 25 kloori tai Ci-4-alkyyli, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on I', jossa R3 on kloori, kaavan R10H mukaisen nukleofiilin kanssa, jossa Rio on määritelty kuten R3, paitsi että se ei voi olla kloori tai C1-4-alkyyli, siten, että mukana on tai ei ole orgaanista tai 30 epäorgaanista emästä. Sopivia emäksiä ovat natrium- ja _· kaliumhydridi, kun Ri0H on alkanoli tai alkaanitioli, ja heikommat emäkset, kuten kaliumkarbonaatti tai trietyyli-amiini, kun Ri0H on amiini. Yhdisteitä, joiden kaava on I', jossa Rio on fluori, voidaan valmistaa vastaavista 35 yhdisteistä, joissa Rio on kloori, saattamalla ne 112659 18 reagoimaan tetrabutyyli-ammoniumfluoridin kanssa. Tähän reaktioon sopivia liuottimia ovat dimetyylisulfoksidi, tetrahydrofuraani ja metyleenikloridi. Liuotin on edullisesti tetrahydrofuraani.

5 Happoadditiosuolat valmistetaan tunnetulla tavalla käsittelemällä liuosta tai suspensiota, jossa on kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs, yhdellä kemiallisella ekvivalentilla farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Suolojen eristämiseksi käytetään tunnettuja väkevöinti- tai kitey-10 tysmenetelmiä. Esimerkkeinä sopivista hapoista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, viini-, sitruuna-, glukoni-, askorbiini-, bentsoe-, kaneli-, fumaari-, rikki-, fosfori-, kloorivety-, bromivety-, jodivety-, sul-famiini-, sulfonihapot, kuten metaanisulfoni-, bentseeni-15 sulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja vastaavat hapot.

Tämän keksinnön vaikuttavat yhdisteet (yhdisteet, joiden kaava on I ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat) voidaan annostella yksistään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantaja-aineiden kanssa, joko 20 yksittäisinä tai moniannoksina. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-aineita ovat inertit kiinteät laimentimet ja täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja eri-; laiset orgaaniset liuottimet. Lääkekoostumukset, jotka on valmistettu yhdistämällä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet 25 ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet, annostellaan sitten helposti erilaisina annosmuotöinä, kuten tabletteina, jauheina, pastilleina, siirappeina, injektio-‘ liuoksina ja vastaavina muotoina. Nämä lääkekoostumukset voivat tarvittaessa sisältää muita aineosia, kuten makuai-30 neita, sideaineita, apuaineita ja vastaavia aineita. Siten annettaessa suun kautta voidaan käyttää tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsitraattia, ; kalsiumkarbonaattia ja kalsiumfosfaattia, sekä erilaisia hajotusaineita, kuten tärkkelystä, metyyliselluloosaa, : 35 alginiinihappoa ja tiettyjä silikaattikomplekseja, sekä 112659 19 sideaineita, kuten polyvinyylipyrrolidonia, sakkaroosia, gelatiinia ja akaasiaa. Lisäksi liukuaineet, kuten magne-siumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein käyttökelpoisia tabletoinnissa. Samantyyppisiä kiin-5 teitä koostumuksia voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa gelatiinikapseleissa. Edullisia materiaaleja tätä varten ovat laktoosi tai maitosokeri ja suuren molekyylipainon omaavat polyetyleeniglykolit. Kun halutaan valmistaa suun kautta annosteltavia vesisuspensioita tai 10 eliksiirejä, siinä oleva vaikuttava aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai makuaineiden, väriaineiden tai pigmenttien ja haluttaessa emulgointi- tai suspendoin-tiaineiden kanssa, yhdessä laimentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja näiden yhdistel-15 mien kanssa.

Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle voidaan käyttää liuoksia, joissa on tämän keksinnön mukaista vaikuttavaa yhdistettä seesami- tai maapähkinäöljyssä, vesipitoisessa propyleeniglykolissa tai steriilissä vesi-20 liuoksessa. Tällaisten vesiliuosten tulee olla tarvittaessa sopivasti puskuroituja ja nestemäisestä laimentimesta * tulee ensin tehdä isotoninen riittävällä määrällä suola- ; liuosta tai glukoosia. Nämä nimenomaiset vesiliuokset ovat erityisesti edullisia annettaviksi suonensisäisesti, li-25 hakseen, ihon alle tai vatsaonteloon. Käytettävät steriilit vesipitoiset väliaineet voidaan helposti saada asiantuntijoiden tuntemilla perusmenetelmillä.

Tehokas annostus tämän keksinnön vaikuttavia yhdisteitä riippuu aiotusta antotavasta ja muista tekijöis-30 tä, kuten potilaan iästä ja painosta, mikä on hoitavalle lääkärille tuttua. Annostus riippuu myös hoidettavasta sairaudesta. Päivittäinen annostus stressin aiheuttamiin , sairauksiin on tavallisesti noin 0,1 - 50 mg/kg hoidetta van potilaan ruumiinpainoa kohden, hoidettaessa tulehdus-: 35 sairauksia se on noin 0,1 - 50 mg/kg, maha-suo li kanavan 112659 20 sairauksiin noin 0,1 - 50 mg/kg, anorexia nervosaan noin 0,1 - 50 mg/kg, verenvuotostressiin noin 0,1 - 50 mg/kg, huumeiden ja alkoholin vierotusoireisiin noin 0,1 50 mg/kg.

5 Tämän keksinnön vaikuttavat yhdisteet annostellaan tavallisesti yhdestä kolmeen kertaan päivässä (eli yhdestä kolmeen annosta päivässä), ja jokainen annos sisältää noin 0,1 - 100 mg/kg ruumiinpainoa kohden, joskin muunnelmia ilmenee luonnollisesti, riippuen hoidettavan potilaan 10 painosta ja tilasta, hoidettavan häiriön luonteesta ja vakavuudesta sekä valitusta antotavasta. Edullisimmin käytetään kuitenkin annostustasoa, joka on noin 1,0 50 mg/kg ruumiinpainoa kohden per yksittäinen annos. Muunnelmia ilmenee kuitenkin siitä huolimatta, riippuen hoi-15 dettavan nisäkkään lajista ja yksittäisen potilaan vasteesta mainitulle lääkitykselle kuin myös valitun lääke-formulaation tyypistä ja ajanjaksosta ja aikavälistä, jolla tällainen annostelu suoritetaan.

Menetelmiä yhdisteiden, joiden kaava on I, ja nii-20 den farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen CRF-antago-nistivaikutuksen määrittämiseksi kuvataan julkaisuissa . : Endocrinology, 116, 1653 - 1659 (1985) ja Peptides, 10, , : 179 - 188 (1985) . Kaavan I mukaisen yhdisteen sitoutumis- aktiivisuudet, ilmaistuna IC50-arvoina, ovat tavallisesti i '! 2 5 suuruusluokkaa 0,5 nM - 10 μΜ.

Seuraavissa esimerkeissä valaistaan esillä olevan • ’ keksinnön yhdisteiden valmistusta. Sulamispisteet ovat korjaamattomia. NMR-tiedot raportoidaan miljoonasosina (δ) ja viittaavat deuteriumin pysähdyssignaaliin, joka on saa-30 tu näyteliuottimesta (deuteriokloroformi, ellei toisin ole : mainittu). Ominaiset kiertokyvyt mitattiin huoneeniämpöti- lassa, käyttäen natrium-D-viivaa (589 nm). Kaupallisia reagensseja käytettiin puhdistamatta. THF tarkoittaa tet-rahydrofuraania. DMF tarkoittaa dimetyyliformamidia. Kro-• : * 35 matografia tarkoittaa pylväskromatografiaa, joka suoritet- t t 112659 21 tiin käyttäen 32 - 63 μχη-.η silikageeliä ja typpipaineolo-suhteita (tasapainokromatografia). Huoneen- tai ympäristön lämpötila tarkoittaa 20 - 25 °C. Kaikki ei-vesipitoiset reaktiot suoritettiin typpiatmosfäärissä tarkoituksenmu-5 kaisuuden vuoksi ja saantojen maksimoimiseksi. Väkevöinti alennetussa paineessa tarkoittaa pyöröhaihduttimen käyttöä .

Esimerkki 1 (1-etyylipropyyli)-[3,5,6 -trimetyyli-1-(2,4,6-tri-10 metyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]amiini

Seosta, jossa oli 4-kloori-3,5,6-trimetyyli-1-(2,- 4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiiniä (227 mg, 0,72 mmol), p-TsOH:a (124 mg) ja etyy 1ipropyyli-amiinia (0,5 ml) 1 ml:ssa dimetyylisulfoksidia (DMSO), 15 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia (ohutkerroskromatografia osoitti, ettei reaktiota ollut tapahtunut). Lisättiin kuparibromidia (40 mg) ja reaktiota kuumennettiin edelleen 15 tuntia palautusjäähdytyslämpötilassa. Reaktioseos tukahdutettiin kylläisellä ammoniumklo-20 ridilla ja uutettiin etyyliasetaatilla (EtOAc). Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin, : jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Öljyjäännös puhdistettiin : silikageelipylväskromatografoimalla, käyttäen eluenttina kloroformia (CHCI3) ja heksaania suhteessa 8:3, jolloin 1 25 saatiin otsikon yhdiste värittömänä öljynä. 1H NMR (CDCI3) :: 6,92 (s, 2H) , 3,97 (d, 1H, NH) , 3,56 (brs, 1H, OH), 2,70 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H) , 1,89 • (s, 6H), 1,4 - noin 1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm. Yhdiste valmistettiin vastaavana HC1-suolana harmahtavan valkoisi-3 0 na kiteinä sen jälkeen, kun se oli uudelleenkiteytetty i liuotinseoksesta, jossa oli etyylieetteriä ja etyyliase- taattia, sp. 201 - 205 °C.

1 I

’ « > « 112659 22

Esimerkki 2

Butyyli-[3,6-dimetyyli-l-(2,4, 6-trimetyylifenyy-li)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]etyyliamiini

Seosta, jossa oli 4-kloori-3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-5 trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiiniä (98 mg, 0,33 mmol), N-butyylietyyliamiinia (1 ml) DMS0:ssa (2 ml), kuumennettiin öljyhauteessa 175 - 180 °C:ssa 20 tuntia.

Reaktio tukahdutettiin kylläisellä ammoniumkloridilla ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuok-10 sella, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Öljy jäännös puhdistettiin silikageelipylväskroma-tografoimalla, käyttäen eluenttina EtOAc/heksaania suhteessa 1/9, jolloin saatiin väritöntä öljyä. 1H NMR (CDCls) 6,92 (S, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,27 (t, 15 2H) , 2,65 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,30 (s, 3H) , 1,91 (s, 6H) , 1,57 (m, 2H) , 1,33 (m, 2H) , 1,13 (t, 3H) , 0,90 (t, 3H) ppm. IR (puhdas) 2960, 2920, 1570 cm’1. Suuren erotuskyvyn MS, laskettu arvo 364,2627, saatu 364,26306. Esimerkki 3 2 0 2 -[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1H- pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyliamino]butan-1-oli f Seosta, jossa oli 4-kloori-3,6-dimetyyli-l-(2,4,6- : trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiiniä (380 mg, ‘ 1,27 mmol), (S)-2-amino-l-butanolia (0,9 ml) DMSOrssa ! 25 (2 ml) , kuumennettiin öljyhauteella 190 °C:ssa 20 tuntia.

»

Reaktioseos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja i »* väkevöitiin, jolloin saatiin ruskeaa öljyä. Oijyjäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla, käyttä-30 en eluenttina EtOAc/heksaania = 1/9, jolloin saatiin

: 113 mg otsikon yhdistettä keltaisena öljynä. 1H NMR

. — . (CDC13) 6,9 (s, 2H) , 5,95 (s, 1H) , 4,94 (d, 1H) , 3,70 (m, 2H) , 3,52 (m, 1H) , 2,62 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 1,90 (s, 3H) , 2,6 - 2,8 (m, 2H) , 1,0 ' - '· 3 5 (t, 3H) ppm.

112659 23

Esimerkki 4 2 -[3,6-dimetyyli-1-(2,4,6 -trimetyylifenyyli)-1H-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyliamino]butanol-1-oli ja 3,6-dimetyyli-4-fenoksi-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyrat-5 solo[3,4-b]pyridiini

Seosta, jossa oli 4-kloori-3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiiniä (300 mg, 1 mmol), (S)-2-amino-l-butanolia (107 mg, 1,2 mmol) ja fenolia (188 mg, 2 mmol), kuumennettiin 190 °C:ssa öljy- 10 hauteessa 15 tuntia. Seos jäähdytettiin, tukahdutettiin 2 N natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja neutraloitiin 2 N kloorive-tyhapolla ja vedellä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja vä-kevöitiin, jolloin saatiin öljyinen jäännös. Jäännös puh- 15 distettiin silikageelipylväskromatografoimalla, käyttäen eluenttina kloroformia, ja näin saatiin 157 mg lähtöainetta ja 52 mg 3,6-dimetyyli-4-fenoksi-1-(2,4,6-trimetyylife-nyyli)-lH-pyratsolo-[3,4-b]pyridiiniä beigen värisinä kiteinä. XH NMR (CDC13) : 7,17 - 7,45 (m, 5H) , 6,95 (s, 2H) , 20 6,06 (s, 1H) , 2,71 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,94 (s, 6H) ppm; ja 30 mg 2- [3,6-dimetyyli-l- (2,4,6-tri- , ; metyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyliamino]- , ; butan-l-olia keltaisena lasimaisena aineena.

Esimerkki 5 25 [3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-py- * ratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]-(1-metoksimetyylipropyyli)- amiini • 1

Liuosta, jossa oli 2-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-tri-metyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]butan-1-! 30 olia (69 mg, 0,196 mmol) 1 ml:ssa tetrahydrofuraania, kä- ; siteltiin 60 % natriumhydridiöljyllä (28 mg, 0,7 mmol).

Kun oli sekoitettu kolme minuuttia, lisättiin metyylijodi-dia (0,3 ml) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin eet-: 3 5 terillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja 112659 24 väkevöitiin, jolloin saatiin 61 mg käsittelemätöntä ainetta. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoi-malla, eluoiden kloroformilla, jolloin saatiin 43 mg otsikon yhdistettä keltaisen lasimaisen aineen muodossa. 1H 5 NMR (CDC13) : 6,91 (s, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 5,05 (d, 1H) , 3,4 - 3,6 (m, 2H) , 3,41 (s, 3H) , 2,66 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 2,28 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,6 - 1,8 (m, 2H) , 1,05 (t, 3H) ppm; IR (CHC13) 2920, 1586 cm'1; suuren erotuskyvyn MS, laskettu arvo 366,2413, saatu 366,24516. 10 Lasimuoto muutettiin vastaavaksi HCl-suolamuotoon, joka oli keltaista kiinteää ainetta.

Esimerkki 6 4 -(1-metoksimetyylipropoksi)-3,6-dimetyyli-1-(2,- 4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiini 15 Natriumhydridiä (60 % öljyssä, 94 mg, 1,33 mmol) pestiin heksaanilla ja suspendoitiin 2 ml:aan tetrahydro-furaania (THF). Lisättiin l-metoksi-2-butanolia (0,7 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi minuuttia. Liuos, jossa oli 4-kloori-3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-20 trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiiniä (200 mg, 0,665 mmol) 1 mlrssa THF:ssa, lisättiin ja syntynyttä * seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 15 .* tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin

EtOAc:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin, 25 jolloin saatiin 201 mg käsittelemätöntä tuotetta keltaisena kiinteänä aineena. Kiinteä aine puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla, käyttäen eluenttina 1 '·* % metanolia kloroformissa, ja näin saatiin 175 mg harmahtavan valkoisia kiteitä, sp. 108 - 108 °C; IR (KBr) : · 30 2900, 1600, 1580 cm"1; suuren erotuskyvyn MS, laskettu , : arvo 367,2253, saatu arvo 367,22754; ΧΗ NMR (CDCl3) : 6,93 (s, 2H) , 6,34 (s, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 3,64 (2 x ABq, 2H) , ; 3,41 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H) , 1,89 (s, 3H) , 1,7 - 1,9 (m, 2H) , 1,04 (t, 35 3H) ppm.

112659 25

Esimerkki 7 3,6-dimetyyli-4-(tetrahydrofuran-3-yylioksi)-1-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiini

Natriumhydridiä (60 % öljyssä, 176 mg, 4,4 mmol) 5 pestiin heksaanilla ja suspendoitiin 2 ml:aan tetrahydro-furaania. Lisättiin 3-hydroksitetrahydrofuraania (1 ml) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa viisi minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 4-kloori-3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli) -lH-pyratsolo [3 , 4-b] pyridiiniä (200 mg, 10 0,665 mmol) 1 mlzssa THF:a, ja syntynyttä seosta kuumen nettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 8 tuntia. Seos tukahdutettiin vedellä ja uutettiin EtOAc:lla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 334 mg käsittelemätöntä tuotetta. Käsittelemätön aine puhdistet-15 tiin silikageelipylväskromatografoimalla, eluoiden 1 % metanolilla kloroformissa, ja näin saatiin 127 mg beigen väristä kiinteää ainetta, sp. 117 - 119 °C; IR (KBr) 2950, 1600, 1580 cm'1; suuren erotuskyvyn MS, laskettu arvo 351,1941, saatu arvo 351,19386; ^ NMR (CDC13) : 6,90 (s, 20 2H) , 6,15 (s, 1H) , 5,07 (m, 1H), 3,9 - 4,05 (m, 4H) , 2,6 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 2,2 - 2,3 (m, 2H) , : 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) ppm.

r Esimerkki 8 1-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-1H-25 pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]propan-l-oni

Liuos, jossa oli 3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyy-’ : * lifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiini-4-karbonitriiliä * (200 mg, 0,690 mmol) 1 mlrssa bentseeniä, lisättiin liuok seen, jossa oli etyylimagnesiumbromidia (IM, 1,5 ml, 1,5 30 mmol) 4 ml:ssa bentseeniä, huoneenlämpötilassa ja sen jäl-: keen sekoittaen huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Reaktio- seos tukahdutettiin 2 N vetykloridilla ja sitä sekoitet-, tiin viisi minuuttia, se käsiteltiin vedellä, neutraloi tiin 2 N natriumhydroksidilla ja uutettiin EtOAc:lla. Or-! 35 gaaninen kerros kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 112659 26 keltaista öljyä. Öljy puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografoimalla, käyttäen eluenttina 5 % EtOAc:a heksaanissa, jolloin saatiin 118 mg otsikon yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena, sp. 117 - 118 °C; R (KBr) 5 2980, 2923, 1691, 1573, 1502.

Claims

112659 27

1. Pyratsolopyridiini, jolla on kaava I B I X N I r5 5 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat, jossa kaavassa B on -NRiR2, -NHCHR1R2, -OCHR1R2 tai -C(0)Ri; jolloin 10 Ri on Ci-4-alkyyli, joka voi valinnaisesti olla substituoitu yhdellä substituentilla, joka on hydroksi tai Ci-4-alkoksi ; R2 on Ci-4-alkyyli; tai B on tetrahydrofuranyylioksi tai fenyylioksi;

15 R3 on Ci-4-alkyyli; > j R4 on Ci-3-alkyyli; . : Rs on trimetyylifenyyli; R7 on vety tai Ci-4-alkyyli; 1 tai tällaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyt- '' 20 tävä suola.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on butyyli-[3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyy-\· li)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]etyyliamiini; : 25 [3,6-dimetyyli-l-(2,4,6-trimetyylifenyyli)-lH-py- ratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]-(1-metoksimetyylipropyyli)-amiini; 4-(1-metoksimetyylipropoksi)-3,6-dimetyyli-l-(2,-: 4,6-trimetyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridiini; ; 30 ,. ιΚΜΡ (1-etyylipropyyli)-[3,5,6-trimetyyli-l-(2,4,6-tri-metyylifenyyli)-lH-pyratsolo[3,4-b]pyridin-4-yyli]amiini.

3. Lääkekoostumus, jolla hoidetaan: (a) häiriötä, 5 jossa hoito voidaan toteuttaa tai häiriötä helpottaa anta-goisoimalla CRF:ää, tai (b) häiriötä, joka on valittu, seuraavista häiriöistä: tulehdukselliset häiriöt; yleistynyt tuskaisuushäiriö; paniikki; fobiat; pakonomainen mielijohteiden noudattaminen; vamman jälkeinen stressihäiriö; 10 stressin aiheuttamat unihäiriöt; kipuaistimus; mielialan häiriöt; raskasmielisyys; bipolaariset häiriöt; kiihkoma-sennusmielisyys; väsymysoireyhtymä; stressin aiheuttama päänsärky; syöpä; ärtyneen paksusuolen oireyhtymä; Crohnin tauti; kouristeleva paksusuoli; immuunijärjestelmän vajaa-15 toiminta; ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektiot; hermojen rappeumasairaudet; Alzheimerin tauti; Parkinsonin tauti; Huntingtonin tauti; maha-suolikanavan häiriöt; syömishäiriöt; verenvuotostressi; stressin aiheuttamat psykoottiset kohtaukset; kilpirauhassairausoireyhtymä; riit-20 tämättömän antidiureettisen hormonin (ADH) oireyhtymä; liikalihavuus; hedelmättömyys; pään vammat; selkäydinvau-,1 rio; iskeeminen hermovaurio; eksitotoksinen hermovaurio; : epilepsia; halvaus; lihaskouristukset; virtsanpidätysky vyttömyys; Alzheimerin tyyppinen vanhuuden dementia; moni-' 25 infarktidementia; amyotrofinen lateraaliskleroosi; kemial- liset riippuvuudet ja addiktiot; lääkkeen tai alkoholin * vierotusoireet ja hypoglykemia nisäkkäissä, ja joka sisäl-• ' tää patenttivaatimuksen 1 mukaista yhdistettä määrän, joka on tehokas hoidettaessa mainittua häiriötä, sekä farma-; 30 seuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta. » 29 112659

4. Yhdiste, jolla on kaava II ° R, I I L 1 / Rs 5 jossa D on kloori tai syaani; Ri9 on metyyli; R4 on Ci-3-alkyyli; R5 on trimetyylifenyyli; ja

10 R7 on vety tai Ci-4-alkyyli. 1 ! * » 3o 112659