DE69510940T2 - Pyrazolo und pyrrolopyridine - Google Patents

Pyrazolo und pyrrolopyridine

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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Pyrazolopyridine und Pyrrolopyridine, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und Verfahren, um sie an Patienten zu verabreichen, die eine Aktivität eines Antagonisten für den Corticotropin-freisetzenden Faktor (CRF) benötigen.
  • CRF-Antagonisten werden in den U.S.-Patenten 4 605 642 und 5 063 245 erwähnt, die sich auf Peptide bzw. Pyrazolinone beziehen. Auf die Bedeutung von CRF-Antagonisten wird in der Literatur hingewiesen, z. B. in U.S.-Patent 5 063 245. Ausführungen zu den verschiedenen Aktivitäten, die CRF-Antagonisten besitzen, finden sich bei M. J. Owens et al., Pharm. Rev., Band 43, Seiten 425 bis 473 (1991). Bezogen auf die in diesen und anderen Literaturstellen beschriebenen Untersuchungen wird angenommen, daß CRF-Antagonisten wirksam sind für die Behandlung eines breiten Bereiches von mit Streß in Beziehung stehenden Krankheiten, wie Depressionen, Angst, Kopfschmerzen, Reizdarmsyndrom, entzündlichen Erkrankungen, Immunsuppression, Alzheimer-Krankheit, gastrointestinalen Krankheiten, Anorexia nervosa, hämorrhagischem Streß, Drogen- und Alkoholentzugssymptomen, Drogensucht und Unfruchtbarkeit.
  • In Can. J. Chem., Band 66, 420-8, 1988, wird auf verschiedene Pyrazolo[3,4-b]pyridinderivate Bezug genommen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
  • und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, worin
  • A N oder -CR&sub6; ist;
  • B -NR&sub1;R&sub2;, -CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, -C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1;, -NHCHR&sub1;R&sub2;, -OCHR&sub1;R&sub2;, -SCHR&sub1;R&sub2;, -CHR&sub2;OR&sub1;&sub2;, -CHR&sub2;SR&sub1;&sub2;, -C(S)R&sub1; oder -C(O)R&sub1; ist;
  • R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, -O-CO-(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, -O-CO-NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -O-CO-N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CONH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CON(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, CN-, NO&sub2;-, -SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)resten, wobei einige der vorhergehenden C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen gegebenenfalls eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten können;
  • R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, Aryl-, -(C&sub1;-C&sub4;-Alkylen)arylrest, worin der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl- oder Benzoxazolylrest ist, oder ein 3- bis 8- gliedriger Cycloalkyl- oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrest, worin eines oder zwei der Ringkohlenstoffatome des Cycloalkylrestes mit mindestens 4 Ringgliedern und der Cycloanteil des -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrestes mit mindestens 4 Ringgliedern gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder durch N-Z ersetzt sein kann, worin Z Wasserstoff ist, oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, und worin jede der Gruppen R&sub2; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, Fluor und C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten oder mit einem Substituenten ausgewählt aus Brom, Iod, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, -O-CO-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, -COO(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, CN-, NO&sub2;-, -SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- und -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)resten substituiert sein kann, und worin der C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- und der C&sub1;-C&sub4;-Alkylenanteil des (C&sub1;-C&sub4;-Alkylen)arylrestes gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten kann; oder
  • -NR&sub1;R&sub2; einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden kann oder -CHR&sub1;R&sub2; einen gesättigten 5- bis 8- gliedrigen carbocyclischen Ring bilden kann, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls ein oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten kann und worin ein oder zwei der Kohlenstoffatome jedes dieser Ringe gegebenenfalls durch ein Schwefel-· oder Sauerstoffatom ersetzt sein können;
  • R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;-, -O(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)- oder -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub3;- Alkyl)rest ist, worin der C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthalten kann;
  • R&sub4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, -NHCH&sub3;-, -N(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;- oder -SOn(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, Cyano-, Hydroxy-, -CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CHO- oder -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist, worin die C&sub1;-C&sub4;-Alkylanteile in den vorhergehenden Gruppen R&sub4; gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthalten können;
  • R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl- oder Benzothiazolylrest ist, worin jede dieser Gruppen R&sub5; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxyresten, oder mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus Iod-, Hydroxy-, Brom-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, -NH(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, -N(C&sub1;-C&sub6;)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CO(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)-, -COOH-, -SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -SO&sub2;N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -SO&sub2;NH&sub2;-, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-AlkYl)-, -S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- und -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) resten substituiert sein kann, wobei je der der C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylanteile in den vorhergehenden Gruppen R&sub5; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann;
  • R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist;
  • R&sub7; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, Cyano-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;O(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -CO(C&sub1;- C&sub2;-Alkyl)- oder -COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl) rest ist;
  • R&sub1;&sub1; Wasserstoff, ein Hydroxy-, Fluor- oder Methoxyrest ist und
  • R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
  • mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn A N ist, daß dann (a) B kein unsubstituierter Alkylrest ist; (b) R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest oder monosubstituierter Phenylrest ist und (c) R&sub3; kein unsubstituierter Alkylrest ist.
  • Spezifischere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel I, worin B -NR&sub1;R&sub2;, -NHCHR&sub1;R&sub2;, -CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, -SCHR&sub1;R&sub2; oder -OCHR&sub1;R&sub2; ist; R&sub1; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Fluor- oder C&sub1;- C&sub2;-Alkoxygruppe substituiert ist und gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthalten kann; R&sub2; ein Benzyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthalten kann, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder der Phenylanteil des Benzylrestes gegebenenfalls mit Fluor-, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituiert sein kann und R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Fluor ist.
  • Andere spezifischere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin B ein Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl- oder Thiazolidinylrest ist.
  • Andere spezifischere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Verbindungen der Formel I, worin (a) R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind, die gegebenenfalls mit Fluor-, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituiert sein können und die gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten können, oder (b) R&sub1; ein mit Hydroxyresten substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
  • Weitere spezifischere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel I, worin (a) R&sub3; ein Methyl-, Chlor- oder Methoxyrest ist; (b) R&sub4; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Chlorreste sind und R&sub4; und R&sub6; beide nicht Wasserstoff sind und (c) R&sub5; ein Phenylrest ist, der mit 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-, die gegebenenfalls mit einem Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und Fluorrest substituiert sein können und gegebenenfalls eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen können, -(C&sub1;-C&sub4;-Alkylen)O(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Formyl-, -COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)- und -(C(O)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) resten.
  • Weitere spezifischere Ausführungsformen der Erfindung beziehen sich auf Verbindungen der Formel I, worin R&sub3; ein Methyl-, Ethylhalogen-, Methoxy- oder Thiomethylrest ist, R&sub4; Wasserstoff ein C&sub1;-C&sub3;-Alkyl-, Halogen-, Thiomethyl-, Sulfanylmethyl-, Sulfonylmethyl- oder Methoxyrest ist und R&sub5; ein substituierter Phenylrest, substituierter Pyridylrest oder substituierter Pyrimidylrest ist.
  • Beispiele für spezifische Verbindungen der Erfindung sind:
  • Butyl-[3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl]ethylamin;
  • [3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]-(1-methoxymethylpropyl)amin;
  • 4-(1-Methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin;
  • (1-Ethylpropyl)-[3,5,6-trimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]amin;
  • 4-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H- pyrrolo[2,3-b] pyridin;
  • 4-(1-Ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)- 7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin und
  • 4-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-bromphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin.
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; mit einem Substituenten substituiert ist, der ausgewählt ist aus Hydroxymethyl-, -CH&sub2;O(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) - und CH&sub2;OCF&sub3;-Resten, sind auch CRF-Antagonisten und sind nützlich zur Behandlung von Störungen, die in den folgenden beiden Abschnitten aufgezählt werden.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von (a) einer Störung, deren Behandlung bewirkt oder erleichtert werden kann, indem CRF antagonisiert wird, was Störungen einschließt, die durch CRF induziert oder erleichtert werden, ohne darauf beschränkt zu sein, oder (b) eine Störung ausgewählt aus entzündlichen Störungen, wie Polyarthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien; generalisierte Angststörungen, Panik, Phobien, zwangsneurotische Störungen, posttraumatische Streßstörungen, Schlafstörungen, die durch Streß induziert werden, Schmerzwahrnehmung, wie Fibromyalgie, Gemütskrankheiten, wie Depression, einschließlich schweren Depressionen, einzelne Episoden von Depressionen, wiederkehrende Depressionen, durch Kindsmißbrauch induzierte Depressionen und nach der Geburt auftre tende Depressionen; Dysthymie, bipolare Störungen, Cyclothymie. Ermüdungssyndrom, durch Streß induzierte Kopfschmerzen, Krebs, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, spastischer oder Reiz- Kolon, Infektionen mit dem Immunschwächevirus (HIV), neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson- Krankheit und Chorea Huntington, gastrointestinale Krankheiten, Eßstörungen, wie Anorexia und Bulimia nervosa, hämorrhagischer Streß, chemische Abhängigkeiten und Süchte (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln), Drogen- und Alkoholentzugssymptome, durch Streß induzierte psychotische Episoden; Schilddrüsenstörungen, Syndrom der unappropriaten Vasopressinsekretion (ADH), Fettsucht, Unfruchtbarkeit, Kopftraumen, Rückenmarkstraumen, ischämisch-neuronale Schädigungen (z. B. Cerebralischämie, wie Cerebralischämie im Hippocampus), excitotoxische neuronale Schädigungen, Epilepsie, Schlaganfall, Immunstörungen, einschließlich von durch Streß hervorgerufenen Immunfehlfunktionen (z. B. Schweinestreßsyndrom, Rindertransportfieber, anfallsartiges Flimmern bei Pferden und Fehlfunktionen, die durch Käfighaltung bei Hühnern hervorgerufen werden, Scherstreß bei Schafen oder durch Mensch-Tier- Wechselwirkungen verursachter Streß bei Hunden), Muskelspasmen, Urininkontinenz, senile Demens der Alzheimer-Art, Multiinfarktdemens, amyotrophe Lateralsklerose und Hypoglykämie bei Säugetieren, einschließlich Menschen, umfassend eine Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, die wirksam ist zur Behandlung solcher Störungen, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  • Die Erfindung schließt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von (a) einer Störung, deren Behandlung durch Antagonisierung von CRF bewirkt oder erleichtert werden kann, einschließlich von Störungen, die durch CRF induziert oder erleichtert werden, ohne darauf beschränkt zu sein, oder (b) einer Störung ausgewählt aus entzündlichen Störungen, wie Polyarthritis und Osteoarthritis, Schmerzen, Asthma, Psoriasis und Allergien;
  • generalisierte Angststörungen, Panik, Phobien, zwangsneurotische Störungen, posttraumatische Streßstörungen, Schlafstörungen, die durch Streß induziert werden, Schmerzwahrnehmung, wie Fibromyalgie, Gemütskrankheiten, wie Depression, einschließlich schwere Depressionen, einzelne Episoden von Depressionen, wiederkehrende Depressionen, durch Kindsmißbrauch induzierte Depressionen und nach der Geburt auftretende Depressionen; Dysthymie, bipolare Störungen, Cyclothymie, Ermüdungssyndrom, durch Streß induzierte Kopfschmerzen, Krebs, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, spastischer Kolon, Infektionen mit dem Immunschwächevirus (HIV), neurodegenerative Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington, gastrointestinale Krankheiten, Eßstörungen, wie Anorexia und Bulimia nervosa, hämorrhagischer Streß, durch Streß induzierte psychotische Episoden; Schilddrüsenstörungen, Syndrom der unappropiaten Vasopressinsekretion (ADH), Fettsucht, Unfruchtbarkeit, Kopftraumen, Rückenmarkstraumen, ischämisch-neuronale Schädigungen (z. B. Cerebralischämie, wie Cerebralischämie im Hippocampus), excitotoxische neuronale Schädigungen, Epilepsie, Schlaganfall, Immunstörungen, einschließlich von durch Streß hervorgerufenen Immunfehlfunktionen (z. B. Schweinestreßsyndrom, Rindertransportfieber, anfallsartiges Flimmern bei Pferden und Fehlfunktionen, die durch Käfighaltung bei Hühnern hervorgerufen werden, Scherstreß bei Schafen oder durch Mensch-Tier- Wechselwirkungen verursachter Streß bei Hunden), Muskelspasmen, Urininkontinenz, senile Demens der Alzheimer-Art, Multiinfarktdemens, amyotrophe Lateralsklerose, chemische Abhängigkeiten und Süchte (z. B. Abhängigkeit von Alkohol, Kokain, Heroin, Benzodiazepinen oder anderen Arzneimitteln), Arzneimittel- und Alkoholentzugssymptome, und Hypoglykämie bei Säugetieren, einschließlich Menschen, das umfaßt, daß man einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht, die wirksam ist zur Behandlung dieser Störung.
  • Die Erfindung schließt weiterhin Zwischenproduktverbindungen der Formel
  • ein, worin D Chlor, ein Hydroxy- oder Cyanorest ist, R&sub1;&sub9; ein Methyl-, Ethyl- oder Chlorrest ist und A, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; wie oben definiert sind unter Bezugnahme auf Formel I, mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn A N ist, R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest ist und R&sub1;&sub9; kein Methyl- oder Ethylrest ist.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. einen Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, t-Butyl- oder Hexylrest.
  • Wann immer Bezug genommen wird auf einen 3- bis 8-gliedrigen Cycloalkylrest, der ein oder zwei O-, S-Atome oder N-Z-Reste enthält, versteht es sich, daß die Sauerstoff- und Schwefelringatome nicht benachbart zueinander sind. Ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Cycloalkylrest mit O und N ist ein Morpholinylrest.
  • Wann immer R&sub2; oder R&sub5; eine heterocyclische Gruppe ist, ist eine solche Gruppe über ein Kohlenstoffatom gebunden.
  • Wann immer in den Definitionen von R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; auf einen C&sub1;- C&sub4;-Alkylrest oder C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest Bezug genommen wird, der "eine Doppel- oder Dreifachbindung enthalten kann", versteht es sich, daß mindestens zwei Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe vorhanden sind.
  • Der Ausdruck "Halogen" und "Hal" bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die Verbindungen der Formeln I und II enthalten chirale Zentren und können daher in verschiedenen enantiomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und Stereoisomeren von Verbindungen der Formeln I und II und Mischungen davon.
  • Verbindungen der Formel I, worin B -NR&sub1;R&sub2;, -NHCHR&sub1;R&sub2;, -OCHR&sub1;R&sub2; oder -SCHR&sub1;R&sub2; ist und R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder Chlor ist, können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel II, worin D Cl ist und R&sub4;, R&sub5;, R&sub7; und A wie oben unter Bezugnahme auf Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel BH, worin B wie direkt vorher definiert ist oder mit einer Verbindung der Formel R&sub1;NH&sub2;. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 230ºC mit oder ohne ein Organohalogenid, wie Kupferbromid, -iodid oder -chlorid oder Magnesiumbromid, mit oder ohne einen sauren Katalysator, wie p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, C&sub2;-C&sub5;-Alkylalkohol, Chloroform, Benzol, Xylol, Dioxan, Toluol, Sulfolan, Pyridin oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Dimethylsulfoxid oder 1-Methyl-2- pyrrolidinon.
  • Wenn B in der gewünschten Verbindung der Formel I -NR&sub1;R&sub2; oder -NHCHR&sub1;R&sub2; ist, kann ein Überschuß von BH verwendet werden als Reagenz und als Base. Andere Basen als BH, wie Kaliumcarbonat und Tri(C&sub1;-C&sub6;)alkylamin können auch verwendet werden. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 75 bis etwa 230ºC durchgeführt. Ein Organohalogenid wie Kupferbromid kann zugegeben werden, um die Reaktion zu erleichtern. Wenn die Reaktion sehr inert ist, können Verbindungen der Formel I, worin B -NR&sub1;R&sub2; oder -NHCHR&sub1;R&sub2; ist, mit einer zweistufigen Reaktion hergestellt werden, wie unten beschrieben. Die Reaktion von Verbindungen der Formel II mit einem überschuß an R&sub1;NH&sub2; oder NH&sub3; oder einem äquivalenten NH&sub3;-Vorläufer (z. B. NaN&sub3;, nBu&sub4;N&spplus;N&sub3;&supmin; oder NH&sub2;OH) bei einer Temperatur von etwa 75 bis etwa 250ºC und bei einem Druck von etwa 0 bis etwa 300 psi in einem geeigneten Lösungsmittel, wie oben beschrieben, liefert Verbindungen der Formel I, worin B -NHR&sub1;, -NH&sub2;, -NH&sub2;OH oder -N&sub3; ist. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I, worin B -N&sub3; oder -NH&sub2;OH ist, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B -NH&sub2; ist, kann mit im Stand der Technik bekannten Methoden erreicht werden, z. B. durch Hydrierung oder Reduktion. Die Alkylierung von Verbindungen der Formel I, worin B -NHR&sub1; oder NH&sub2; ist, mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Lithium- oder Natriumbistrimethylsilylamid oder Lithium- oder Natriumdiisopropylamid oder n-Butyllithium oder Kalium-t- butoxid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, Dioxan oder Methylenchlorid, liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin B -NR&sub1;R&sub2; ist. Alternativ ergibt die Acylierung von Verbindungen der Formel I, worin B -NHR&sub1; oder -NH&sub2; ist, gefolgt von einer Reduktion mit einem Borhydrid (z. B. Natriumborhydrid) Verbindungen der Formel I, worin B -NR&sub1;R&sub2; ist.
  • Alternativ können, wenn die Reaktion von BH und der geeigneten Verbindung der Formel II sehr inert ist, saure Bedingungen verwendet werden, die durch p-Toluolsulfonsäure oder Phenol oder deren Derivate erhalten werden.
  • Wenn B -OCHR&sub1;R&sub2; oder -SCHR&sub1;R&sub2; ist, kann eine Base, die BH deprotonieren kann, verwendet werden, z. B. ein Alkalihydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid oder eine organometallische Base, wie Natriumdiisopropylanid, Natriumbis(trimethylsilyl)amid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium- oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid oder n-Butyllithium. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Toluol, Sulfolan oder 1-Methyl-2-pyrrolidinon, und die Reaktion wird typischerweise zwischen etwa Raumtemperatur und 180ºC, bevorzugt etwa 50ºC bis etwa 130ºC durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin B -CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, -C(C=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1;, -CHR&sub2;OR&sub1;&sub2;, -CHR&sub2;SR&sub1;&sub2;, -C(S)R&sub1; oder -C(O)R&sub1; ist und R&sub3; Chlor oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist, können hergestellt werden, wie in Schema 1 dargestellt. Schema 1
  • Verbindungen der Formel II, worin D ein Cyanorest ist, R&sub4;, R&sub5; und R&sub7; wie oben definiert sind und R&sub9; ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest oder Chlor ist (im folgenden als Verbindungen der Formel IIA bezeichnet) können hergestellt werden, indem die entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin D Chlor ist, mit Kaliumcyanid oder Kupfercyanid mit oder ohne Natrium-p-toluolsulfonat oder Natriummethansulfonat als Katalysator in Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid umgesetzt werden. Diese Verbindungen (IIA) werden dann mit einem Grignard-Reagenz umgesetzt, das die Gruppe R&sub1; enthält, wie oben definiert, um Verbindungen der Formel IA zu bilden, worin Q O ist. Verbindungen der Formel IA, worin Q S ist, können hergestellt wer den, indem die entsprechenden Verbindungen der Formel IA, worin Q O ist, mit Lawesson's Reagenz oder mit einer anderen dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannten Methode umgesetzt werden. Die Reaktion der Verbindungen der Formel IA, worin Q O ist, mit einem Grignard-Reagenz, das die Gruppe R&sub2; enthält, wie oben definiert, liefert die entsprechenden Verbindungen der Formel IB. Die entsprechenden Verbindungen der Formel IC, worin B -CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; oder -C(C=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1; ist, können mit üblichen Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden. So gibt die Reaktion einer Verbindung der Formel IB mit einer Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure in Essigsäure, oder einem inneren Burgess-Salz, wie (Carboxysulfamoyl)triethylammoniumhydroxidmethylester, eine Verbindung der Formel IC, worin B -C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1; ist. Die Hydrierung einer Verbindung der Formel IC, worin worin B -C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1; ist, unter Verwendung von Palladium/Kohlenstoff oder Platinoxid als Katalysator liefert eine Verbindung der Formel IC, worin B -CHR&sub1;R&sub2; ist. Die Reaktion einer Verbindung der Formel IB mit Diethylaminoschwefeltrifluorid oder Triphenylphosphin zusammen mit Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff oder Iod liefert eine Verbindung der Formel IC, worin B -CR&sub1;R&sub2;F bzw. -CR&sub1;R&sub2;Hal ist. Die Reduktion einer Verbindung der Formel JA mit Natriumborhydrid liefert eine Verbindung der Formel I, worin B -CHR&sub1;OH ist. Die Alkylierung dieser -CHR&sub1;OH-Gruppe mit einem Alkylhalogenid, wie Alkyliodid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, bei Raumtemperatur, liefert eine Verbindung der Formel I, worin B -CHR&sub2;OR&sub1; ist.
  • Verbindungen der Formel II, worin A N ist, D OH ist und R&sub9; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, können hergestellt werden, wie in Schema 2 gezeigt, indem eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel III in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, HCl oder H&sub2;SO&sub4;, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol oder Xylol, unter den Bedingungen einer Dean-Stark-Falle bei einer Tempera tur zwischen etwa 60 und 150ºC, bevorzugt bei Rückflußtemperatur, umgesetzt wird. In ähnlicher Weise wird, wenn ClC(O)CH(R&sub7;)COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) anstelle einer Verbindung der Formel III verwendet wird, die entsprechende Verbindung erhalten, worin R&sub9; OH ist. Die Umwandlung von Verbindungen, worin R&sub9; OH ist, in Cl, kann erreicht werden durch Reaktion mit einem Chlorierungsmittel, wie POCl&sub3; in Gegenwart einer Base, wie N-Diethylanilin. Verbindungen der Formel IV können durch saure Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der Formel V bei Rückflußtemperatur erhalten werden. Beispiele für geeignete Säuren sind 85%ige Phosphorsäure, wäßrige HCl und wäßrige H&sub2;SO&sub4;. Verbindungen der Formel V können mit den in WO-A 9413677 offenbarten Methoden hergestellt werden, oder mit Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Schema 2
  • Verbindungen der Formel II, worin A -CR&sub6; ist und R&sub9; ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylrest ist, können hergestellt werden, wie in Schema 3 gezeigt. Verbindungen der Formel VII, worin R&sub7; -COOR, CN oder -CO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl) ist, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel VI mit R&sub9;C(O)CHR&sub7; erwärmt werden, worin R&sub9; Chlor oder ein (C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol oder Benzol, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder gasförmigem HCl bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 15000, bevorzugt bei Rückflußtemperatur, unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle, um Wasser zu entfernen, und anschließende Cyclisierung. Die Cyclisierung kann unter sauren Bedingungen durchgeführt werden, z. B. mit 85% bis 100% Phosphorsäure oder Schwefelsäure bei Rückflußtemperatur oder unter basischen Bedingungen, wie mit Natriumethoxid in Ethanol oder Natriumhydrid (NaH) in THF oder DMSO bei einer Temperatur zwischen etwa 25 und 100ºC. Die Umwandlung von Verbindungen der Formel VII in Verbindungen der Formel IIB, worin D OH ist, kann mit Methoden, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, erreicht werden.
  • Verbindungen der Formel I, worin R&sub7; etwas anderes als -COOR, -COR oder CN ist, können über ein Zwischenprodukt der Formel IIB oder eine Verbindung der Formel ID hergestellt werden, worin R&sub7; -COOR, -COR oder CN ist, wie in Schema 3 gezeigt, durch Umwandlung der Gruppe R&sub7; in andere Gruppen R&sub7; unter Verwendung allgemeiner organischer Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind. Z. B. ergibt die Hydrolyse einer Verbindung, worin R&sub7; ein Ester ist, mit einer Base (z. B. Lithiumhydroxid in 1 : 1 Wasser : Dioxan oder 1 : 1 Wasser : Methanol oder wäßrigem LiOH oder NaOH) bei einer Temperatur zwischen etwa 80 und 10000, ein anschließendes Abschrecken mit einer Säure und ein Erwärmen auf die Rückflußtemperatur, um eine Decarboxylierung zu erreichen, die entsprechende Verbindung der Formel ID, worin R&sub7; H ist. Die Reduktion von Verbindungen, worin R&sub7; eine Estergruppe ist, mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH&sub4; oder Diisobutylaluminiumhydrid liefert die entsprechenden Verbindungen, worin R&sub7; CH&sub2;OH oder CHO ist. Die Alkylierung der CH&sub2;OH-Gruppe mit einer Base, wie NaH, Natriumalkoxid oder Organolithium gefolgt von einer Alkylierung mit Methyliodid oder Ethyliodid liefert die Verbindungen der Formel ID, worin R&sub7; -CH&sub2;OCH&sub3; oder -CH&sub2;OC&sub2;H&sub5; ist. Die Grignard- Reaktion von -CO&sub2;CH&sub3;, -CO&sub2;C&sub2;H&sub5;, -COCH&sub3; oder -COC&sub2;H&sub5; gefolgt von einer Eliminierung und Hydrierung liefert Verbindungen der Formel ID, worin R&sub7; eine Alkylgruppe ist. Verbindungen der Formel IIB oder ID, worin R&sub7; CH&sub2;OH ist, können in die entsprechenden Verbindungen umgewandelt werden, worin R&sub7; CH&sub2;Cl oder CH&sub2;F ist, wie folgt. Die Reaktion von HCOCH&sub3; mit einer Persäure gefolgt von einer Hydrolyse, liefert die entsprechende Verbindung, worin R&sub7; ein Hydroxyrest ist. Die Reaktion der Hydroxygruppe mit einer Base, gefolgt von einem Abschrecken mit einem C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid liefert die entsprechende Verbindung, worin R&sub7; ein -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist. Die Umwandlung von Verbindungen, worin R&sub7; ein Hydroxyrest ist, in solche, worin R&sub7; Halogen ist, kann mit üblichen Methoden durchgeführt werden. Bei der obigen Synthesesequenz kann die Verwendung von Schutzgruppen oder die Abspaltung von Schutzgruppen erforderlich sein, um die gewünschten Verbindungen zu erhalten. Schema 3
  • Eine alternative Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIB, worin D ein Hydroxy-, Chlor- oder Cyanorest ist, ist unten in Schema 4 gezeigt. Schema 4
  • Verbindungen der Formel VIII, worin L und L' geeignete Abgangsgruppen sind, z. B. Chlor, Brom, Mesyl-, Tosyl- oder Methoxyreste, können in eine Verbindung der Formel IX umgewandelt werden, worin D ein Hydroxyrest oder L' ist, durch Reaktion mit einem Amin der Formel R&sub5;NH&sub2; in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, oder einer Base, die R&sub5;NH&sub2; deprotonieren kann, wie n-Butyllithium oder ein Organohalogenid, wie Kupferbromid, -chlorid oder -iodid oder Magnesiumbromid. Die Reaktion kann mit oder ohne ein geeignetes Lösungsmittel, wie einen Alkohol (z. B. Pentanol), DMSO, Sulfolan oder Dioxan, durchgeführt werden. Die Alkylierung der Verbindungen der Formel IX, um R&sub4; einzuführen, kann mit üblichen Methoden durchgeführt werden. Bevorzugt wird das Verfahren durchgeführt, indem zuerst eine Base, wie Natrium- oder Kaliumhydrid, zu einer Verbindung der Formel IX, die in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Ether, wie Diethylether, THF oder Dioxan, oder einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie DMSO, enthalten ist, unter Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, zugegeben wird und anschließend eine Verbindung der Formel R&sub4;L zugegeben wird, worin L wie oben definiert ist. Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt zwischen etwa 0ºC und etwa 25ºC. Wenn R&sub4; Halogen ist, ist R&sub4;L ein Halogenierungsmittel, wie Brom, Chlor, Iod, Diethylaminoschwefeltrifluorid oder N-Bromsuccinimid. Verbindungen der Formel X, worin R&sub4; ein Thiophenylrest ist, die hergestellt werden können, indem Verbindungen der Formel IX mit Phenyl-S-SOn-phenyl umgesetzt werden, worin n 0, 1 oder 2 ist, können in Verbindungen der Formel X umgewandelt werden, worin R&sub4; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist durch Reaktion mit C&sub1;-C&sub6;-Alkyliodid und anschließende Reduktion der Thiophenylgruppe mit Raney-Nickel oder Trimethylsilylchlorid (TMSCl) mit Zink, was eine selektiv monosubstituierte Verbindung der Formel X liefert.
  • Verbindungen der Formel IIB, worin R&sub6; Wasserstoff ist, können aus Verbindungen der Formel X durch Reduktion gebildet wer den, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Eliminierung oder Dehydrierung. Die Reaktion von Verbindungen der Formel X durch Organometalladdition, z. B. Reaktion mit Dialkylzink, Dialkylaluminiumhydrid oder Grignard-Reagenzien, die die Gruppe R&sub6; enthalten, gefolgt von einer Hydrolyse oder Dehydrierung, liefert Verbindungen der Formel IIB, worin R&sub6; etwas anderes als Wasserstoff ist. Die Reaktion von Verbindungen der Formel X mit einem Halogenierungsmittel, wie POCl&sub3;, SOCl&sub2;, PCl&sub3; oder Triphenylphosphin mit Iod in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin, liefert Verbindungen der Formel IIB, worin R&sub6; Halogen ist. Die Reaktion von Verbindungen der Formel X mit einer Base, wie Trialkylamin, Natriumhydrid oder Pyridin, gefolgt von einem Abschrecken mit einem Dialkylsulfat oder einem C&sub1;-C&sub4;- Alkyltrifluormethansulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Hexamethylphosphoramid, liefert Verbindungen der Formel IIB, worin R&sub6; ein -O(C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist.
  • Verbindungen der Formel I, worin B wie unter Bezugnahme auf Formel I definiert ist, und R&sub3; etwas anderes als Chlor oder ein (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylrest ist, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel I, worin R&sub3; Chlor ist, mit einem Nucleophil der Formel R&sub1;&sub0;H umgesetzt wird, worin R&sub1;&sub0; wie R&sub3; definiert ist, außer daß es nicht Chlor oder ein (C&sub1;-C&sub4;)Alkylrest sein kann, mit oder ohne eine organische oder anorganische Base. Geeignete Basen schließen Natrium und Natriumhydrid ein, wenn R&sub1;&sub0;H ein Alkanol oder ein Alkanthiol ist, und schwächere Basen, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin, wenn R&sub1;&sub0;H ein Amin ist. Verbindungen der Formel I, worin R&sub1;&sub0; Fluor ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin R&sub9; Chlor ist, durch Reaktion mit Tetrabutylammoniumfluorid hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion schließen Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Methylenchlorid ein. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Tetrahydrofuran.
  • Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise hergestellt, indem eine Lösung oder Suspension der freien Base einer Verbindung der Formel I mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch annehmbaren Säure versetzt wird. Übliche Einengungs- oder Kristallisierungstechniken werden angewendet, um die Salze zu isolieren. Beispielhaft für geeignete Säuren sind Essig-, Milch-, Bernstein-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Glucon-, Ascorbin-, Benzoe-, Zimt-, Fumar-, Schwefel-, Phosphor-, Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Sulfamid-, Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäure und verwandte Säuren.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung (Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze) können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern entweder in einer einzelnen oder in mehrfachen Dosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger schließen inerte feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen und verschiedene organische Lösungsmittel ein. Die durch Vereinigen der neuen Verbindungen der Formel I mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden dann leicht in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulvern, Pastillen, Sirupen, injizierbaren Lösungen und dgl. verabreicht. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls erwünscht, zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten, wie Aromastoffe, Bindemittel, Hilfsstoffe und dgl. So können für die Zwecke der oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, angewendet werden, zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke, Methylcellulose, Alginsäure und bestimmten komplexen Silicaten, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Zusätzlich können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oft nützlich sein für Tablettierzwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllstoffe für gefüllte Hart- und Weichgelatinekapseln angewendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür schließen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht ein. Wenn wäßrige Suspensionen oder Elixiere für die orale Verabreichung erwünscht sind, kann der wesentliche aktive Inhaltsstoff darin mit verschiedenen Süß-, Aroma- oder Farbstoffen und, falls erwünscht, Emulsions- oder Suspensionsmitteln vereinigt werden, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen davon.
  • Für die parenterale Verabreichung können Lösungen einer aktiven Verbindung der Erfindung in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem Propylenglycol oder in steriler wäßriger Lösung verwendet werden. Solche wäßrigen Lösungen sollten geeigneterweise, falls notwendig, gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Kochsalz oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wäßrigen Lösungen sind besonders geeignet für die intravenöse, intramuskuläre, subcutane und intraperitoneale Verabreichung. Die angewendeten sterilen wäßrigen Medien sind alle leicht erhältlich mit Standardtechniken, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
  • Die wirksame Dosierung für die aktiven Verbindungen der Erfindung hängt von dem vorgesehenen Verabreichungsweg und anderen Faktoren, wie dem Alter und Gewicht des Patienten, ab, wie es einem Arzt allgemein bekannt ist. Die Dosierung hängt auch von der zu behandelnden Krankheit ab. Die tägliche Dosierung für durch Streß induzierte Krankheiten liegt allgemein in einem Bereich von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten, für die Behandlung von entzündlichen Krankheiten werden etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg notwendig sein, für die Alzheimer-Krankheit etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg, für gastrointestinale Störungen etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg, für Anorexia nervosa etwa 0, 1 bis etwa 50 mg/kg, für hämorrhagischen Streß etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg, für Drogen- und Alkoholentzugssymptome etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg.
  • Die aktiven Verbindungen der Erfindung werden allgemein ein- bis dreimal täglich (d. h. ein bis drei Dosen pro Tag) verabreicht, wobei jede Dosis etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht enthält, obwohl Variationen notwendigerweise auftreten, abhängig von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten, der Art und Schwere der Störung, wegen der der Patient behandelt werden soll, und dem jeweiligen Verabreichungsweg, der ausgewählt wurde. Jedoch wird eine Dosierungshöhe im Bereich von etwa 1,0 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Einzeldosis am wünschenswertesten angewendet. Variationen können nichtsdestotrotz auftreten, abhängig von der Art des zu behandelnden Säugetiers und dem jeweiligen Ansprechvermögen des Patienten auf das Arzneimittel, ebenso wie von der Art des pharmazeutischen Präparats, das ausgewählt wurde und dem Zeitraum und dem Zeitintervall, zu dem die Verabreichung durchgeführt wird.
  • Methoden, um die Aktivität von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen als CRF-Antagonist zu bestimmen, werden in Endocrinology, 116, 1653 bis 1659 (1985) und Peptides, 10, 179 bis 188 (1985) beschrieben. Die Bindungsaktivitäten für die Verbindung der Formel I, ausgedrückt als IC&sub5;&sub0;-Werte, liegen allgemein in einem Bereich von 0,5 nM bis etwa 10 uM.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind angegeben in Teile pro Million (δ) und beziehen sich auf das Deuteriumsignal des Probenlösungsmittels (Deuteriochloroform, wenn nicht anders angegeben). Die spezifischen Drehungen wurden bei Raumtemperatur gemessen unter Verwendung der Natrium-D-Zinie (589 nm). Im Handel erhältliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran. DMF bezieht sich auf Dimethylformamid. Die Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32 bis 63 um Silicagel durchgeführt wurde und unter Stickstoffdruck (Blitzchromatographie) ausgeführt wurde. Raum- oder Umgebungstemperatur bedeutet 20 bis 25ºC. Alle nichtwäßrigen Reaktionen wurden unter Stickstoffatmosphäre durchgeführt, um die Ausbeuten zu maximieren. Das Einengen bei vermindertem Druck impliziert die Verwendung eines Rotationsverdampfers.
    • Beispiel 1 (1-Ethylpropyl)-[3,5,6-trimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)amin
  • Eine Mischung von 4-Chlor-3,5,6-trimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (227 mg, 0,72 mmol), p-TsOH (124 mg) und Ethylpropylamin (0,5 ml) in 1 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wurde am Rückfluß 4 Stunden lang erhitzt (Dünnschichtchromatographie zeigte keine Reaktion). Kupferbromid (40 mg) wurde zugegeben und der Ansatz weitere 15 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat (EtOAc) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab. Der Ölrückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Chloroform (CHCl&sub3;) und Hexan in einem Verhältnis von 8 : 3 als Elutionsmittel, was die Titelverbindung als farbloses Öl lieferte.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6,92 (s, 2H), 3,97 (d, 1H, NH), 3,56 (brs, 1H, OH), 2,70 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,4-1,7 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) ppm.
  • Die Verbindung wurde hergestellt als entsprechendes HCl-Salz in Form grau-weißer Kristalle nach Umkristallisation aus ei ner Lösungsmittelmischung von Ethylether und Ethylacetat, Schmelzpunkt 201-205ºC.
    • Beispiel 2 Butyl-[3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl)ethylamin
  • Eine Mischung von 4-Chlor-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (98 mg, 0,33 mmol), N- Butylethylamin (1 ml) in DMSO (2 ml) wurde in einem Ölbad 20 Stunden lang auf 175 bis 180ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, was ein braunes Öl ergab. Der ölige Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von EtOAc/Hexan in einem Verhältnis von 1/9 als Elutionsmittel, was ein farbloses Öl ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6,92 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 3,42 (q, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,13 (t, 3H), 0,90 (t, 3H) ppm
  • IR (rein) 2960, 2920, 1570 cm&supmin;¹.
  • Hoch-MS berechnet 364,2627, gefunden 364,26306.
    • Herstellungsbeispiel 3 2-[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4]pyridin-ylamino]butan-1-ol
  • Eine Mischung von 4-Chlor-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (380 mg, 1,27 mmol), (S)-2- Amino-1-butanol (0,9 ml) in DMSO (2 ml) wurde in einem Ölbad 20 Stunden lang auf 190ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wur de mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Der ölige Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von EtOAC/Hexan = 1/9 als Elutionsmittel, was 113 mg der Titelverbindung als gelbes Öl lieferte.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6,9 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,94 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,0 (t, 3H) ppm.
    • Herstellungsbeispiel 4 2-[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-ylamino]butan-1-ol und 3,6-Dimethyl-4- phenoxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Eine Mischung von 4-Chlor-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (300 mg, 1 mmol), (S)-2- Amino-1-butanol (107 mg, 1,2 mmol) und Phenol (188 mg, 2 mmol) wurde 15 Stunden lang in einem Ölbad mit 190ºC erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 2 n Natriumhydroxid abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 2 n Hydrochlorid und Wasser neutralisiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, was 157 mg des Ausgangsmaterials und 52 mg 3,6-Dimethyl-4-phenoxy-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin in Form beider Kristalle
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 7,1-7,45 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (s, 6H) ppm;
  • und 30 mg 2-[3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino]butan-1-ol als gelbes Glas ergab.
    • Beispiel 5 [3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl]-(1-methoxymethylpropyl)amin
  • Eine Lösung von 2-[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-ylamino]butan-1-ol (69 mg, 0,196 mmol) in 1 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 60% Natriumhydridöl (28 mg, 0,7 mmol) versetzt. Nach dreiminütigem Rühren wurde Methyliodid (0,3 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, was 61 mg rohes Material ergab. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel, was 43 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Glases ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6,91 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,4- 3,6 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,05 (t, 3H) ppm
  • IR (CHCl&sub3;) 2920, 1586 cm&supmin;¹
  • Hoch-MS berechnet 366,2413, gefunden 366,24516.
  • Die Glasform wurde in das entsprechende HCl-Salz umgewandelt, das in Form eines gelben Feststoffs war.
    • Beispiel 6 4-(1-Methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-1-(2,4,6- trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 94 mg, 1,33 mmol) wurde mit Hexan gewaschen und in 2 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert. 1- Methoxy-2-butanol (0,7 ml) wurde zugegeben und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-3,6- dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (200 mg, 0,665 mmol) in 1 ml THF wurde zugegeben und die entstehende Mischung wurde 15 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtQAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was 201 mg rohes Produkt als gelben Feststoff lieferte. Der Feststoff wurde mit Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel gereinigt, was 175 mg grau-weiße Kristalle ergab, Schmelzpunkt 108-108ºC;
  • IR (KBr) 29()0, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • Hoch-MS berechnet 367,2253, gefunden 367,22754
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6,93 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,64 (2 Sätze ABq, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,04 (t, 3H) ppm.
    • Herstellungsbeispiel 7 3,6-Dimethyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-1-(2,4,6- trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
  • Natriumhydrid (60% in Öl, 176 mg, 4, 4 mmol) wurde mit Hexan gewaschen und in 2 ml Tetrahydrofuran suspendiert. 3-Hydroxytetrahydrofuran (1 ml) wurde zugegeben und 5 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Chlor-3,6-dimethyl- 1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin (200 mg, 0,665 mmol) in 1 ml THF wurde zugegeben und die entstehende Mischung 8 Stunden lang am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, was 334 mg rohes Produkt ergab. Das rohe Material wurde mit Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 1% Methanol in Chloroform als Elutionsmittel, was 127 mg eines beigen Feststoffs lieferte, Schmelzpunkt 117-119ºC;
  • IR (KBr) 2950, 1600, 1580 cm&supmin;¹
  • Hoch-MS berechnet 351,1941, gefunden 351, 19386
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 6,90 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,07 (m, 1H), 3,9- 4,05 (m, 4H), 2,6 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,2- 2,3 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,96 (s, 3H) ppm.
    • Herstellungsbeispiel 8 1-[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo- [3,4-b]pyridin-4-yl]propan-1-on
  • Eine Lösung von 3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H- pyrazolo[3,9-b]pyridin-4-carbonitril (200 mg, 0,690 mmol) in 1 ml Benzol wurde zu einer Lösung von Ethylmagnesiumbromid (1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) in 4 ml Benzol bei Raumtemperatur zugegeben, nachdem 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt worden war. Die Reaktionsmischung wurde mit 2 n Chlorwasserstoff abgeschreckt und 5 Minuten lang gerührt, mit Wasser aufgearbeitet, mit 2 n Natriumhydroxid neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl würde mit Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt unter Verwendung von 5% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel, was 118 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff lieferte, Schmelzpunkt 117-118ºC;
  • IR (KBr) 2980, 2923, 1691, 1573, 1502.

Claims (14)

1. Verbindung der Formel
und die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze davon, worin
A N oder -CR&sub6; ist;
B -NR&sub1;R&sub2;, -CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1;, -C(=CR&sub2;R&sub1;&sub2;)R&sub1;, -NHCHR&sub1;R&sub2;, -OCHR&sub1;R&sub2;, -SCHR&sub1;R&sub2;, -CHR&sub2;OR&sub1;&sub2;, -CHR&sub2;SR&sub1;&sub2;, -C(S)R&sub1; oder -C(O)R&sub1; ist;
R&sub1; ein C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, -O-CO-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -O-CO-NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -O-CO-N(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, N(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -NHCO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CONH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CON(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, CN-, NO&sub2;-, -SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) resten, wobei einige der vorhergehenden C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten können;
R&sub2; ein C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl-, Aryl-, - (C&sub1;-C&sub4;-Alkylen) arylrest, worin der Arylrest ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Chinolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Imidazolyl-, Furanyl-, Benzofuranyl-, Benzothiazolyl-, Isothiazolyl-, Benzisothiazolyl-, Thiazolyl-, Isoxazolyl-, Benzisoxazolyl-, Benzimidazolyl-, Triazo lyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Indolyl-, Oxazolyl- oder Benzoxazolylrest oder ein 3- bis 8-gliedriger Cycloalkyl- oder -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrest, worin eines oder zwei der Ringkohlenstoffatome des Cycloalkylrestes mit mindestens 4 Ringgliedern und der Cycloalkylanteil des -(C&sub1;-C&sub6;-Alkylen)cycloalkylrestes mit mindestens 4 Ringgliedern gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom oder durch N-Z ersetzt sein kann, worin Z Wasserstoff ist, oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, und worin jede der Gruppen R&sub2; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, Fluor und C&sub1;-C&sub4;-Alkylresten, oder mit einem Substituenten ausgewählt aus Brom, Iod, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, -O-CO-(C&sub1;- C&sub6;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-, -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, CN-, NO&sub2;-, -SO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)- und -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) resten substituiert sein kann, und worin der C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl- und der C&sub1;-C&sub4;-Alkylenanteil des (C&sub1;-C&sub4;-Alkylen)arylrestes gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder - Dreifachbindung enthalten kann; oder
-NR&sub1;R&sub2; einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden kann oder -CHR&sub1;R&sub2; einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden kann, wobei jeder dieser Ringe gegebenenfalls ein oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten kann und worin ein oder zwei der Kohlenstoffatome jedes dieser Ringe gegebenenfalls durch ein Schwefel- oder Sauerstoffatom ersetzt sein können;
R&sub3; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;-, -O(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)- oder -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)rest ist, worin der C&sub1;-C&sub3;-Alkylrest gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthalten kann;
R&sub4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, -NHCH&sub3;-, -N(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;- oder -SOn(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, Cyano-, Hydroxy-, -CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CHO- oder
-COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist, worin die C&sub1;-C&sub4;-Alkylanteile in den vorhergehenden Gruppen R&sub4; gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder -Dreifachbindung enthalten können;
R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl- oder Benzothiazolylrest ist, worin jede dieser Gruppen R&sub5; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten, oder mit einem Substituenten, der ausgewählt ist aus Iod-, Hydroxy-, Brom-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N(C&sub1;-C&sub6;)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CO(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, -COOH-, -SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -SO&sub2;N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -SO&sub2;NH&sub2;-, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)- und -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) resten, substituiert sein kann, wobei jeder der C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;-Alkylanteile in den vorhergehenden Gruppen R&sub5; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann;
R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist;
R&sub7; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, Cyano-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;O(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, -CO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)- oder -COO (C&sub1;-C&sub2;-Alkyl) rest ist;
R&sub1;&sub1; Wasserstoff, ein Hydroxy-, Fluor- oder Methoxyrest ist und.
R&sub1;&sub2; Wasserstoff oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist;
mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn A N ist, daß dann (a) B kein unsubstituierter Alkylrest ist; (b) R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest oder monosubstituierter Phenylrest ist und (c) R&sub3; kein unsubstituierter Alkylrest ist,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer solchen Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin B - NR&sub1;R&sub2;, -NHCHR&sub1;R&sub2;, -CR&sub1;R&sub2;R&sub1;&sub1; oder -OCHR&sub1;R&sub2; ist; R&sub1; ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist, der gegebenenfalls mit einer Hydroxy-, Fluor- oder C&sub1;- C&sub2;-Alkoxygruppe substituiert sein kann und gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten kann; R&sub2; ein Benzyl- oder C&sub1;-C&sub6;- Alkylrest ist, der gegebenenfalls eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten kann, worin der C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder der Phenylanteil des Benzylrestes gegebenenfalls mit Fluor, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituiert sein können und R&sub1;&sub1; Wasserstoff oder Fluor ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin B ein Tetrahydrofuranyl-, Tetrahydrothienyl- oder Thiazolidinylrest ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein mit Hydroxyresten substituierter C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig C&sub1;-C&sub4;-Alkylreste sind, die gegebenenfalls mit Fluor-, C&sub1;-C&sub2;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub2;-Alkoxyresten substituiert sein kcinnen und gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten können.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin B -NR&sub1;R&sub2; ist und worin -NR&sub1;R&sub2; einen Thiazolidinylring bildet oder worin B -NHCHR&sub1;R&sub2; oder -OCHR&sub1;R&sub2; ist, worin der CHR&sub1;R&sub2;-Anteil von NHCHR&sub1;R&sub2; oder -OCHR&sub1;R&sub2; einen Tetrahydrofuranyl- oder Tetrahydrothienylring bildet.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; ein Methyl-, Chlor- oder Methoxyrest ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub4; und R&sub6; unabhängig Wasserstoff, Methyl- oder Chlorreste sind, mit dem Vorbehalt, daß R&sub4; und R&sub6; nicht beide Wasserstoff sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1, worin
(a) R&sub3; ein Methyl-, Chlor- oder Methoxyrest ist;
(b) R&sub4; und R&sub6; jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- oder Chlorreste sind und R&sub4; und R&sub6; nicht beide Wasserstoff sind und
(c) R&sub5; ein Phenylrest ist, der unabhängig mit 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, die gegebenenfalls mit Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und Fluorresten substituiert sein können und gegebenenfalls eine Doppeloder Dreifachbindung enthalten können, -(C&sub1;-C&sub4;- Alkylen)O(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Formyl-, -COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)- und -(C(O)(C&sub1;- C&sub4;-Alkyl)resten.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub5; ein Phenylrest ist, der mit 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Trifluormethyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, die mit einem Hydroxy-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy- und Fluorrest substituiert sein können und gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten können, -(C&sub1;-C&sub4;-klkylen)O(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, C&sub1;-C&sub3;-Hydroxyalkyl-, Hydroxy-, Formyl-, -COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)- und -(C(O)(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)resten.
11. Verbindung, worin die Verbindung
Butyl-[3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]ethylamin;
[3,6-Dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4- b]pyridin-4-yl]-(1-methoxymethylpropyl)amin;
4-(1-Methoxymethylpropoxy)-3,6-dimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridin;
(1-Ethylpropyl)-[3,5,6-trimethyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-4-yl]amin;
4-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b] pyridin;
4-(1-Ethylpropoxy)-2,5,6-trimethyl-7-(2,4,6-trimethylphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin oder
4-(1-Ethylpropoxy)-2,5-dimethyl-7-(2,6-dimethyl-4-bromphenyl)-7H-pyrrolo[2,3-b]pyridin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer der vorhergehenden Verbindungen ist.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von (a) einer Störung, deren Behandlung durch Antagonisierung von CRF bewirkt oder erleichtert wird oder (b) einer Störung ausgewählt aus entzündlichen Störungen, generalisierten Angsstörungen, Panik, Phobien, zwangsneurotischen Störungen, posttraumatischen Streßstörungen, Schlafstörungen, die durch Streß induziert werden, Schmerzempfindungen, Gemütskrankheiten, Depressionen, Dysthymie, bipolaren Störungen, Cyclothymie, Müdigkeitssyndrom, Kopfschmerz, Krebs, Reizdarmsyndrom, Morbus Crohn, spastischem Kolon, Immunfehlfunktionen, Infektionen mit dem Immunschwächevirus (HIV), neurodegenerativen Krankheiten, Gastrointestinal-Krankheiten, Eßstörungen, hämorrhagischem Streß, durch Streß induzierten psychotischen Episoden, Schilddrüsenkrankheitssyndrom, Syndrom der unappropriaten Vasopressinsekretion (ADH), Fettsucht, Unfruchtbarkeit, Kopftraumata, Wirbelsäulentraumata, ischämischen neuronalen Schädigungen, exzitotoxi schen neuronalen Schädigungen, Epilepsie, Schlaganfall, durch Streß induzierten Immunfehlfunktionen, Muskelspannungen, Urininkontinenz, seniler Demens der Alzheimer- Art, Multiinfarktdemens, amyotropher Lateralsklerose, chemischen Abhängigkeiten und Süchten, Drogen- und Alkoholentzugssymptomen und Hypoglykämie bei einem Säugetier.
14. Verbindung der Formel
worin
A N oder -CR&sub6; ist,
D Chlor, ein Hydroxy- oder Cyanorest ist;
R&sub1;&sub9; ein Methyl-, Ethyl- oder Chlorrest ist;
R&sub4; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Amino-, -NHCH&sub3;-, -N(CH&sub3;)&sub2;-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;- oder -SOn(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, worin n 0, 1 oder 2 ist, Cyano-, Hydroxy-, -CO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CHO- oder -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)rest ist, worin die C&sub1;-C&sub4;-Alkylanteile in den vorhergehenden Gruppen R&sub4; gegebenenfalls eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder -Dreifachbindung enthalten können;
R&sub5; ein Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Benzothienyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Benzofuranyl-, Pyrazinyl- oder Benzothiazolylrest ist, worin jede der Gruppen R&sub5; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxyresten, oder mit einem Substituenten, der ausge wählt ist aus Iod, Hydroxy-, Brom-, Formyl-, Cyano-, Nitro-, Amino-, Trifluormethyl-, -NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -N(C&sub1;- C&sub6;-Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -COO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -CO(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)-, -COOH-, -SO&sub2;NH(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -SO&sub2;N(C&sub1;-C&sub4;- Alkyl)(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)-, -SO&sub2;NH&sub2;-, -NHSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, -S(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)- und -SO&sub2;(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl) resten substituiert sein kann, worin jeder der C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und C&sub1;-C&sub6;- Alkylanteile in den vorhergehenden Gruppen R&sub5; gegebenenfalls mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann;
R&sub6; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;OCH&sub3;- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest ist und
R&sub7; Wasserstoff, ein C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Iod-, -O(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)-, Cyano-, -CH&sub2;OH-, -CH&sub2;O(C&sub1;-C&sub2;- Alkyl)-, -CO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl)- oder -COO(C&sub1;-C&sub2;-Alkyl) rest ist,
mit dem Vorbehalt, daß dann, wenn A N ist, R&sub5; kein unsubstituierter Phenylrest ist und R&sub1;&sub9; kein Methyl- oder Ethylrest ist.
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