DE69723447T2

DE69723447T2 - Substituierte indazolderivate und ihre verwendung als inhibitoren des phosphodiesterase (pde) typs 4 und des tumor-necrosin-factors (tnf)

Info

Publication number: DE69723447T2
Application number: DE69723447T
Authority: DE
Inventors: Anthony Marfat
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1997-06-02
Publication date: 2003-12-24
Anticipated expiration: 2017-06-03
Also published as: ES2201299T3; DZ2254A1; EA199801047A1; SK176598A3; BG103056A; DK0912558T3; EA002274B1; HRP970350B1; NZ332752A; HRP970350A2; HN1997000079A; ID18579A; YU60198A; NO986103D0; JPH11514668A; EP0912558A1; PT912558E; JP3152940B2; IS4910A; TR199802685T2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Indazolanaloge. Die Verbindungen sind selektive Inhibitoren des Phosphodiesterase (PDE) Typs TV und der Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) und als solche verwendbar bei der Behandlung von Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronischer verschließender Atemwegserkrankung, Psoriasis, allergischer Rhinitis, Dermatitis und anderer Entzündungskrankheiten, Störungen des Zentralen Nervensystems, wie Depression und Multiinfarktdemenz, AIDS, septischem Schock, und anderen Krankheiten, die die Bildung von TNF involvieren. Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Methode zur Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung der vorstehenden Krankheiten bei Säugetieren, insbesondere bei Menschen, und Arzneimittel, die solche Verbindungen enthalten.
Seit der Erkenntnis dass, zyklisches Adenosinphosphat (AMP) ein intrazellulärer second Messenger ist (E. W. Sutherland and T. W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265, (1960)), war die Inhibierung von Phosphodiesterasen ein Ziel für die Modulierung und entsprechend die therapeutische Behandlung einer Reihe von Krankheitsprozessen. Kürzlich wurden unterschiedliche Klassen von PDE identifiziert (J. A. Beavo et al Trends in Pharm. Sci. (TIPS, 11, 150, (1990)) und ihre selektive Inhibierung führte zu verbesserten Arzneimitteltherapien (C. D. Nicholson, M. S. Hahid, TIPS, 12, 19, (1991)). Es wurde insbesondere erkannt, dass die Inhibierung des PDE Typs IV zur Inhibierung der Freisetzung von Entzündungs-Mediatoren (M. W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 12 (Suppl. 11), S 61, (1989)) und Relaxation der glatten Atemwegsmuskulatur (T. J. Torphy in "Directions for New Anti-Asthma Drugs", Eds S. R. O'Donnell und C. G. A. Persson, 1988, 37 Birkhauser- Verlag) führen kann. Deshalb würden Verbindungen, die PDE Typ IV inhibieren, die aber geringe Wirksamkeit gegenüber anderen PDE Typen aufweisen, die Freisetzung von Entzündungs-Mediatoren inhibieren und die glatte Atemwegsmuskulatur relaxieren ohne kardiovaskuläre Wirkungen oder anti-Thrombozyten Wirkungen hervorzurufen. Es wurde ebenfalls offenbart, dass PDE IV Inhibitoren bei der Behandlung von Diabetes insipidus (Kidney Int. 37: 362, 1990, Kidney Int. 35: 494) und Störungen des Zentralen Nervensystems, wie Depression und Multiinfarktdemenz (PCT Internationale Anmeldung WO 92/19594 (veröffentlicht am 12 November 1992)) verwendbar sind.
Es wurde erkannt, dass TNF in viele Infektions- und Autoimmunkrankheiten (W. Frieres, Fed. of Euro. Bio. Soc. (FEBS Letters, 285, 199 (1991)) involviert ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass TNF der primäre Mediator der Entzündungsantwort bei Sepsis und septischem Schock (C. E. Spooner et al. Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S 11, (1992)) ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:
R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist;
R&sub1; C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist; und
R&sub2; ein Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Formeln (1.1) bis (1.12) ist:
Spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, in denen R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, bevorzugt Ethyl ist, R&sub2; ein Substituent der Formel (1-1) ist.
Weitere spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, in denen R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, bevorzugt Ethyl ist, R&sub2; ein Substituent der Formel (I-10) ist.
Weitere spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, in denen R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, bevorzugt Ethyl ist, R&sub2; ein Substituent der Formel (I-6) ist.
Weitere spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, in denen R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, bevorzugt Ethyl ist, R&sub2; eine Einheit der Formel (I-5) ist.
Weitere spezifische Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I schließen solche ein, in denen R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, R&sub1; C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, bevorzugt Ethyl ist, R&sub2; eine Einheit der Formel (I-3) ist.
Spezifische bevorzugte Verbindungen schließen die Folgenden ein:
Racemisches 4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on;
(+)-4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on;
(-)-4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; und
pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen.
Weitere spezifische bevorzugte Verbindungen schließen die Folgenden ein:
Racemisches 4-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on;
(+)-4-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on;
(-)-4-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; und
pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Arzneimittel zur Inhibierung von Phosphodiesterase (PDE) Typ IV oder der Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF), umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I, wie vorstehend definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I, wie vorstehend definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von Phosphodiesterase (PDE) Typ IV oder der Bildung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) beim Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung an einen Patienten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Asthma, Gelenkentzündung, rheumatoider Arthritis, Gichtarthritis, Spondylarthritis, Osteoarthrose und anderer arthritischer Zustände; Sepsis, septischen Schocks, endotoxischen Schocks, gramnegativer Sepsis, toxischen Schocksyndroms, akuten Atemnotsyndroms ("Respiratory-distress-Syndrom"), zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündungskrankheit, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, auf Infektionen zurückzuführenden Fiebers und Myalgien, wie Influenza, Kachexie auf Grund von Infektion oder Malignität, Kachexie auf Grund von menschlich erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS verwandter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Crohn'scher Krankheit, ulzerativer Kolitis, Pyresis, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes mellitus, Diabetes insipidus, autoimmuner Diabetes, systemischem Lupus erythematodes, Bronchitis, chronischer verschließender Atemwegserkrankung, Psoriasis, Bechet'scher Krankheit, allergischer Purpura-Nephritis, chronischer Glomerulonephritis, entzündlicher Darmkrankheit, Leukämie, allergischer Rhinitis, Dermatitis, Depression oder Multiinfarktdemenz, umfassend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Formel I, wie vorstehend definiert oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung gemäß Formel I, wie vorstehend definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder zur Prophylaxe der vorstehendenden spezifischen Krankheiten und Zustände durch Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung an einen Patienten.
Der Ausdruck "Halogen", wie er hierin verwendet wird, bedeutet, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden oder verzweigten Einheiten ein.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, -O-Alkylreste ein, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Der Ausdruck "Alkanoyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, -C(O)-Alkylreste ein, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, gesättigte einwertige Cyclokohlenwasserstoffreste ein, einschließlich Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cycloheptyl.
Der Ausdruck "Aryl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, einen organischen Rest ein, der aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Wasserstoffs erhalten wird, wie Phenyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck "Heterocyclyl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, aromatische und nicht-aromatische heterocyclische Reste ein, die ein oder mehrere Heteroatome enthalten, jedes ausgewählt aus O, S und N. Die heterocyclischen Reste schließen Benzo-kondensierte Ringsysteme und Ringsysteme, die mit einer Oxoeinheit substituiert sind, ein. Ein Beispiel für einen C&sub3;-heterocyclischen Rest ist Thiazolyl und ein Beispiel für einen C&sub9;-heterocyclischen Rest ist Chinolinyl. Beispiele für nicht-aromatische heterocyclische Gruppen sind Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino und Piperazinyl. Beispiele für aromatische heterocyclische Reste sind Pyridinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl und Thiazolyl. Heterocyclische Reste mit einem kondensierten Benzolring schließen Benzimidazolyl ein.
Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, aromatische heterocyclische Reste ein, wobei Heterocyclisch wie vorstehend definiert ist.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches(e) Salz(e)", wie er hierin verwendet wird, schließt, sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, Salze von sauren oder basischen Gruppen ein, die in den Verbindungen der Formel I vorhanden sein können.
Bestimmte Verbindungen der Formel I können asymmetrische Zentren aufweisen und kommen deshalb in verschiedenen enantiomeren Formen vor. Diese Erfindung betrifft die Verwendung aller optischer Isomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel I und von Gemischen davon. Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls als Tautomere vorkommen. Die Erfindung betrifft die Verwendung, aller solcher Tautomere und von Gemischen davon.
Die folgenden Reaktionsschemata 1-3 beschreiben die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sofern es nicht anderweitig angezeigt ist, sind R und R¹ in den Reaktionsschemata wie vorstehend definiert. Schema 1 Schema 1 fortgesetzt Schema 2 Schema 3 Schema 3 fortgesetzt
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann von einem Durchschnittsfachmann gemäß einer oder mehrerer Synthesemethoden, wie sie vorstehend in den Schemata 1-3 dargestellt sind, und in den nachstehenden Beispielen erwähnt sind, durchgeführt werden. In Schritt 1 des Schemas 1 wird die Carbonsäure der Formel II, die aus bekannten Quellen käuflich erworben werden kann oder gemäß Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, unter Standard-Nitrierbedingungen (HNO&sub3;/H&sub2;SO&sub4;, 0ºC) nitriert und das erhaltene Nitroderivat der Formel III wird in Schritt 2 des Schemas 1 unter Verwendung von Standard-Hydrierungsmethoden (H&sub2;-Pd/C unter Druck) bei Umgebungstemperatur (20- 25ºC) für mehrere Stunden (2-10 Stunden) hydriert, wodurch die Verbindung der Formel IV erhalten wird. In Schritt 3 des Schemas 1 wird die Aminobenzoesäure der Formel IV mit einer Base, wie Natriumcarbonat unter wässrigen Bedingungen umgesetzt und vorsichtig erhitzt bis fast alles aufgelöst ist. Das Reaktionsgemisch wird auf eine niedrigere Temperatur (etwa 0ºC) abgeschreckt und mit Natriumnitrat in Wasser umgesetzt. Nach etwa 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch langsam in einen geeigneten Behälter, der zerstossenes Eis und eine starke Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, enthält, überführt. Das Reaktionsgemisch wird 10-20 Minuten gerührt und dann bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von überschüssigem t- Butylthiol in einem aprotischen Lösemittel, wie Ethanol, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe einer anorganischen Base, bevorzugt gesättigte wässrige Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, auf einen pH-Wert von 4-5 eingestellt und das Reaktionsgemisch wird 1-3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Durch Zugabe von Kochsalzlösung zu dem Reaktionsgemisch, gefolgt von Filtration, wird das Sulfid der Formel V erhalten.
In Schritt 4 des Schemas 1 wird das Sulfid der Formel V durch Umsetzen des Sulfids der Formel V mit einer starken Base, bevorzugt Kalium-t-butoxid, in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei Umgebungstemperatur, in die entsprechende Indazolcarbonsäure der Formel VI überführt. Nachdem mehrere Stunden (1-4 Stunden) gerührt worden ist, wird das Reaktionsgemisch mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, angesäuert und dann unter Verwendung üblicher Methoden extrahiert. In Schritt S des Schemas I wird die Indazolcarbonsäure der Formel VI in den entsprechenden Ester der Formel VII durch übliche Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, überführt. In Schritt 6 des Schemas 1 wird die Verbindung der Formel VIII durch Alkylierung des Esters der Formel VII erhalten, wobei der Ester üblichen Alkylierungsbedingungen (starke Base/verschiedene Alkylierungsmittel und gegebenenfalls ein Kupferkatalysator, wie CuBr&sub2;) in einem polar aprotischen Lösemittel, wie Tetrahydrofuran (THF), N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylformamid (DMF) bei Umgebungstemperatur oder höherer Temperatur (25-200ºC) für etwa 6-24 Stunden, bevorzugt etwa 12 Stunden, unterworfen wird. In Schritt 7 des Schemas 1 wird die Verbindung der Formel VIII in den entsprechenden Alkohol der Formel IX durch Befolgen von üblichen Methoden, die dem Durchschnittsfachmann zur Reduzierung von Estern zu Alkoholen bekannt sind, überführt. Die Reduktion wird bevorzugt durch Verwendung eines Metallhydrid-Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem polar aprotischen Lösemittel bei einer niedrigen Temperatur (etwa 0ºC) ausgeführt. In Schritt 8 des Schemas I wird der Alkohol der Formel IX in den entsprechenden Aldehyd der Formel X durch übliche Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, überführt. Die Oxidation kann zum Beispiel durch die Verwendung einer katalytischen Menge an Tetrapropylammoniumperrutenat und eines Überschusses an N-Methylmorpholin-N-oxid, wie in J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1625 (1987) beschrieben, in einem wasserfreien Lösemittel, bevorzugt Methylenchlorid, durchgeführt werden.
Schema 2 stellt eine alternative Methode zur Herstellung des Aldehyds der Formel X zur Verfügung. In Schritt 1 des Schemas 2 wird die Verbindung der Formel XI unter Verwendung üblicher Nitrierbedingungen (Salpeter- und Schwefelsäure) nitriert, wodurch die Verbindung der Formel XII erhalten wird. In Schritt 2 des Schemas 2 wird das Nitroderivat der Formel XII zu dem entsprechenden Amin der Formel XIII gemäß üblicher Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, reduziert. Die Verbindung der Formel XII wird zu dem Amin der Formel XIII bevorzugt unter Verwendung von wasserfreiem Zinndichlorid in einem wasserfreien aprotischen Lösemittel, wie Ethanol, reduziert. In Schritt 3 des Schemas 2 wird das Amin der Formel XIII in das entsprechende Indazol der Formel XIV durch Herstellen der entsprechenden Diazoniumtetrafluorborate, wie in A. Roe, Organic Reactions, Vol. 5, Wiley, New York, 1949, pp. 198-206, beschrieben, überführt, gefolgt von Phasentransferkatalysierter-Cyclisierung, wie in R. A. Bartsch and I. W. Yang J. Het. Chem. 21, 1063 (1984) beschrieben. In Schritt 4 des Schemas 2 wird die Alkylierung der Verbindung der Formel XIV unter Verwendung von Standardmethoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind (d. h., starke Base, polar aprotisches Lösemittel und ein Alkylhalogenid) durchgeführt, wodurch die N-alkylierte Verbindung der Formel XV erhalten wird. In Schritt S des Schemas 2 wird die Verbindung der Formel XV einem Metallhalogenaustausch, unter Verwendung von Alkyllithium, wie n-Butyllithium, in einem polar aprotischen Lösemittel, wie THF, bei niedriger Temperatur (-50ºC bis 100ºC (-78ºC bevorzugt)), ausgesetzt, gefolgt von Quenchen mit DMF bei niedriger Temperatur und Erwärmen auf Umgebungstemperatur, wodurch das Aldehyd-Zwischenprodukt der Formel X erhalten wird.
Schema 3 erläutert die Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen R und R&sub1;, wie vorstehend definiert sind und R&sub2; ein Substituent der Formel (Ia) ist und X&sub1; O ist. In Schritt 1 des Schemas 3 wird das Aldehyd-Zwischenprodukt X in einem polaren wasserfreien Lösemittel, wie Toluol mit Malonsäurediethylester in Gegenwart einer organischen Base, wie Piperidin, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt und Wasser, das sich während der Umsetzung bildet, wird unter Verwendung eines Dean-Stark Abscheiders aufgefangen. Die Umsetzung wird etwa 12-30 Stunden durchgeführt, wodurch das Malonsäurediethylester-Zwischenprodukt XVI erhalten wird.
In Schritt 2 des Schemas 3 wird das Malonsäurediethylester-Zwischenprodukt XVI mit einem Äquivalent von Natriumcyanid bei Umgebungstemperatur (20-25ºC) in einem wasserfreien polaren Lösemittel, wie Ethanol, umgesetzt, wodurch nach saurem Aufarbeiten das Cyano- Zwischenprodukt XVII erhalten wird. In Schritt 3 des Schemas 3 wird das Cyano- Zwischenprodukt XVII zu dem Pyrrolidin-2-on-Derivat XVIII durch ein Vierschrittverfahren cyclisiert. Zuerst wird das Cyano-Zwischenprodukt XVII bei hohem Druck (20-50 psi) unter Verwendung eines Metallkatalysators, wie Platin, und eines sauren Lösemittels, wie Essigsäure, hydriert. Zweitens wird das Zwischenprodukt aus dem ersten Schritt in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, in einem aprotischen organischen Lösemittel, wie Toluol, für etwa 10-24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Drittens wird das Zwischenprodukt aus dem zweiten Schritt mit einer starken Base, wie Natriumhydroxid, in einem polaren protischen Lösemittel, wie Alkohol, bevorzugt Ethanol, umgesetzt und etwa 30 Minuten bis zu einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Viertens wird das Zwischenprodukt aus dem dritten Schritt bis zu einer hohen Temperatur, bevorzugt 150-200ºC, unter einer inerten Atmosphäre für 15-30 Minuten oder bis die Blasenbildung aufgehört hat, erhitzt. Das Rohprodukt kann unter Verwendung von Standard-chromatographischen-Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, gereinigt werden, wodurch das Pyrrolidin-2-on-Derivat XVIII erhalten wird.
Das Pyrrolidin-2-on-derivat XVIII ist racemisch und kann unter Verwendung von Trenntechniken, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, in seine entsprechenden Einzelenantiomere aufgetrennt (oder aufgelöst) werden. Solche Methoden sind in J. March, Advanced Organic Chemistry, (4th Edition, J. Wiley & Sons), 1992, Seiten 118-125, beschrieben. In Schritt 4 des Schemas 3 wird solch eine Aufspaltung unter Verwendung einer chiralen HPLC Aufspaltungsmethode, wie sie im nachstehend erwähnten Beispiel 2 beschrieben ist, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls unter Befolgen einer oder mehrerer Synthesemethoden, die in veröffentlichten Patentanmeldungen oder erteilten Patenten offenbart sind, hergestellt werden. Insbesondere unter Verwendung der in den vorstehend erwähnten Schemata 1-3 beschriebenen Zwischenprodukte und insbesondere unter Verwendung der Zwischenprodukte der Formeln VIII, X, XV und XVIII, kann der Durchschnittsfachmann die Verbindungen der Formel I unter Verwendung analoger Synthesemethoden, die für Verbindungen beschrieben worden sind, in denen ein Indazolring in den Verbindungen der Formel I durch einen Phenylring ersetzt ist. Solche analogen Synthesemethoden sind in US-A 5270206 (erteilt am 14. Dezember 1993) und den folgenden veröffentlichten Patentanmeldungen offenbart: EP 428313 (veröffentlicht am 2. Februar 1994); EB 511865 (veröffentlicht am 4. November 1992); EP 671389 (veröffentlicht am 30 März, 1995); veröffentlichte japanische Anmeldung Nr. 7215952 (veröffentlicht am 1 S. August, 1995); veröffntlichte japanische Anmeldung Nr. 7017952 (veröffentlicht am 20 Januar, 1995); PCT-Anmeldung WO 87/06576 (veröffentlicht am 5. November, 1987); PCT- Anmeldung WO 91/07178 (veröffentlicht am 30. Mai, 1991); PCT-Anmeldung 91/15451 (veröffentlicht am 17. Oktober, 1991); PCT-Anmeldung WO 91/16303 (veröffentlicht am 31. Oktober, 1991); PCT-Anmeldung WO 92/07567 (veröffentlicht am 14. Mai, 1992); PCT- Anmeldung 92/19594 (veröffentlicht am 12. November, 1992); PCT-Anmeldung 93/07111 (veröffentlicht am 15. April, 1993); PCT-Anmeldung WO 93/07141 (veröffentlicht am 15. Mai, 1993); PCT-Anmeldung 94/12461 (veröffentlicht am 9. Juni, 1994); PCT-Anmeldung WO 95/08534 (veröffentlicht am 30. März, 1995); PCT-Anmeldung WO 95/14680 (veröffentlicht am 1. Juni, 1995); und PCT-Anmeldung WO 95/14681 (1. Juni, 1995).
Speziell können die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; 2-Oxo-4-pyrrolyl, Pyrazolyl, 2- Oxo-3,4-dihydro-5-pyrimidyl, 2-Oxo-3,4-dihydro-4-pyrimidyl, 2-Oxotetrahydro-4-pyrimidyl, 2-Oxotetrahydro-5-pyrimidyl, 2-Oxo-4-pyrimidyl oder 2-Oxo-5-pyrimidyl ist, durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in der vorstehend erwähnten WO 87/06576 offenbart sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-1) ist, können durch folgende analoge Synthesemethoden, die in den vorstehend erwähnten WO 87/06576, WO 91/16303, WO 94/12461, WO 92/19594 oder WO 93/07141 offenbart sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-10) ist, können durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in vorstehend erwähnten WO 87/06576, vereinigte Staaten Patent 5270206, WO 94/12461, WO 92/17567, WO 91/07178 oder EP 428313 offenbart sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-6) ist, können durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in dem vorstehend erwähnten EP 511865 offenbart sind, hergestellt weiden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-4) ist, können durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in den vorstehend erwähnten WO 87/06576 oder WO 94/12461 offenbart sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-7) oder (I- 8) ist, können durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in der vorstehend erwähnten WO 87/06576 offenbart sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-5) ist, können durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in der vorstehend erwähnten veröffntlichten Japanischen Anmeldung Nr. 7017952 offenbart sind, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, in denen R&sub2; ein Substituent der Formel (I-3) ist, können durch Befolgen der analogen Synthesemethoden, die in den vorstehend erwähnten WO 95/08534 oder EP 671389 offenbart sind, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze für die Verabreichung an Tiere pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis oftmals wünschenswert, die Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch zunächst als ein pharmazeutisch unverträgliches Salz zu isolieren und dann einfach letzteres durch Umsetzen mit einem alkalischen Reagenz in die freie Basenverbindung zu überführen und anschließend letztere freie Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz zu überführen. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen sind leicht durch Umsetzen der Basenverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten mineralischen oder organischen Säure in einem wässrigen Lösemittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Methanol oder Ethanol, herzustellen. Nach dem Abdampfen des Lösemittels, wird das erwünschte feste Salz leicht erhalten. Das gewünschte Säureadditinssalz kann ebenfalls aus einer Lösung der freien Base in einem organischen Lösemittel durch Zugabe einer geeigneten mineralischen oder organischen Säure zu der Lösung ausgefällt werden. Kationische Salze der Verbindungen der Formel I werden auf ähnliche Weise hergestellt, wobei jedoch eine Carboxylgruppe, wie in dem Fall, in dem R&sub2;&sub4; Carboxyl ist, mit einem geeeigneten kationischen Salzreagenz, wie Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin, Tromethamin oder Diethanolamin, umgesetzt wird.
Zur Verabreichung an Menschen bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Entzündungskrankheiten, liegen die oralen Dosierungen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon (die Wirkstoffe) im allgemeinen in einem Bereich von 0,1 bis 1000 mg pro Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) in Einfach- oder Mehrfachdosen. Die Wirkstoffe können in Einfach- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Einzeltabletten oder -kapseln sollten im allgemienen von 0,1 bis 100 mg des Wirkstoffs in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Träger enthalten. Dosierungen zur intravenösen Verabreichung liegen üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 0,1 bis 10 mg pro Einfachdosis, wie es gefordert wird. Zur intranasalen Verabreichung oder zum Inhalieren wird die Dosierung im allgemeinen als eine 0,1 bis 1% (G/V) Lösung formuliert. In der Praxis wird der behandelnde Arzt die tatsächliche Dosierung, die für einen einzelnen Patienten am besten geeignet ist, bestimmen und dies wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die vorstehenden Dosierungen sind für den durchschnittlichen Fall beispielhaft, es können jedoch natürlich in einzelnen Fällen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche vorteilhaft sein und alle diese Dosierungen liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung.
Zur Verabreichung an Menschen zur Inhibierung von TNF kann eine Vielzahl von üblichen Wegen, einschließlich oral, parenteral, topisch und rektal (Suppositorien) verwendet werden. Im allgemeinen wird der Wirkstoff oral oder parenteral in Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht des Patienten, der behandelt werden soll, pro Tag verabreicht, bevorzugt von etwa 0,3 bis 5 mg/kg in Einzel- oder Mehrfachdosen. Notwendigerweise werden jedoch einige Variationen in der Dosierung, abhängig von dem Zustand des zu behandelnden Patienten, auftreten. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für den einzelnen Patienten bestimmen.
Für die Verwendung am Menschen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe alleine verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger, die im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und dem Standard der pharmazeutischen Praxis ausgewählt sind, verabreicht. Sie können zum Beispiel oral in Form von Tabletten, die solche Excipienten, wie Stärke oder Laktose enthalten, verabreicht werden oder in Kapseln alleine oder im Gemisch mit Excipienten oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Sie können parenteral injiziert werden; zum Beispiel intravenös, intramuskulär oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form von wässrigen Lösungen verwendet, die andere Substanzen enthalten können, zum Beispiel genug Salze oder Glukose um die Lösung isotonisch zustellen.
Zusätzlich können die Wirkstoffe topisch verabreicht werden, wenn Entzündungszustände der Haut behandelt werden und dies kann durch Cremes, Gallerten, Gele, Pasten und Salben im Einklang mit dem Standard der pharmazeutischen Praxis durchgeführt werden.
Die therapeutischen Verbindungen können ebenfalls an ein Säugetier, das vom Menschen verschieden ist, verabreicht werden. Die Dosierung, die einem Säugetier verabreicht wird, hängt von der Tierart und der zu behandelnden Krankheit oder Störung ab. Die therapeutischen Verbindungen können Tieren in Form von Kapseln, Boli, Tabletten oder Arzneitrank verabreicht werden. Die therapeutischen Verbindungen können Tieren ebenfalls durch Injektion oder als Implantat verabreicht werden. Solche Formulierungen werden in der üblichen Weise im Einklang mit dem Standard der Veterinärpraxis hergestellt. Als Alternative dazu können die therapeutischen Verbindungen mit dem Tierfutter verabreicht werden und für diesen Zweck kann ein konzentrierter Futterzusatz oder eine Vormischung zum Mischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon PDE IV zu inhibieren, kann durch die folgende Untersuchung bestimmt werden.
Dreißig bis vierzig Gramm an menschlichem Lungengewebe werden in 50 ml Tris/Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/Saccharose-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 gegeben und unter Verwendung eines Tekmar Tissumizer® (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) bei voller Geschwindigkeit für 30 Sekunden homogenisiert. Das Homogenat wird bei 48000 · g für 70 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wird zweimal durch einen 0,22 um Filter filtriert und auf eine mit einem Tris/PMSF-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 voräquilibrierte Mono-Q FPLC-Säule (Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854) gegeben. Beim Applizieren der Probe auf die Säule wird eine Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute verwendet, gefolgt von einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/Minute für das anschließende Waschen und Eluieren. Die Probe wird unter Verwendung eines schrittweise ansteigenden NaCl-Gradienten in dem Tris/PMSF-Puffer vom pH-Wert 7,4 eluiert. Es werden 8 ml Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen werden auf spezifische PDEIV Aktivität untersucht, bestimmt durch [³H]cAMP Hydrolyse und die Fähigkeit eines bekannten PDEIV Inhibitors (z. B. Rolipram) diese Hydrolyse zu inhibieren. Geeignete Fraktionen werden gepoolt, mit Ethylenglykol (2 ml Ethylenglykol/5 ml Enzym Präp) verdünnt und bis zur Verwendung bei - 20ºC aufbewahrt.
Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Konzentration von 10 mM aufgelöst und 1 : 25 in Wasser verdünnt (400 uM Verbindung, 4% DMSO). Weitere serienmäßige Verdünnungen werden in 4%igem DMSO durchgeführt, um die gewünschten Konzentrationen zu erreichen. Die Endkonzentration an DMSO in der Untersuchungsröhre beträgt 1%. Folgendes wird in dieser Reihenfolge zweifach zu einer 12 · 75 mm Glasröhre gegeben (alle Konzentrationen werden als die Endkonzentrationen in der Untersuchungsröhre gegeben).
i) 25 ul Verbindung oder DMSO (1%, für die Kontrolle oder Blindwert)
ii) 25 ul Trispuffer mit einem pH-Wert von 7,5
iii) [³H]cAMP (1 uM)
iv) 25 ul PDE iV Enzym (für den Blindwert wird das Enzym 5 Minuten in kochendem Wasser vorinkubiert)
Die Reaktionsröhren werden geschüttelt und für 20 Minuten in ein Wasserbad (37ºC) gegeben. Nach dieser Zeit wird die Umsetzung durch Überführen der Reaktionsröhren in ein kochendes Wasserbad für 4 Minuten gestoppt. Waschpuffer (0,5 ml, 0,1 M 4-(2- Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure (HEPES)/0,1 M NaCl, pH 8,5) wird zu jeder Röhre in einem Eisbad hinzugefügt. Die Inhalte jeder Röhre werden auf eine AFF-Gel 601 Säule (Biorad Laboratories, P. O. Box 1229, 84A Marcus Drive, Melvile, New York 11747) (Boronat Affinitätsgel, 1 ml Bettvolumen) aufgetragen, die vorher mit Waschpuffer äquilibriert wurde. [³H]cAMP wird mit 2 · 6 ml Waschpuffer gewaschen und [³H]5'AMP wird dann mit 4 ml 0,25 M Essigsäure eluiert. Nach Vortexen wird 1 ml der Elution zu 3 ml Scintillationsflüssigkeit in einem geeigneten Vial hinzugefügt, es wird gevortext und [³H] gezählt.
IC&sub5;&sub0; ist definiert als die Konzentration der Verbindung, die 50% der spezifischen Hydrolyse von [³H]cAMP zu [³H]5'AMP inhibiert.
Die Fähigkeit der Verbindungen I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die Bildung von TNF zu inhibieren und daraus folgend ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Bildung von TNF involviert sind, werden durch die folgenden in, vitro Untersuchungen gezeigt:
Peripheres Blut (100 ml) von menschlichen Freiwilligen wird in Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) gesammelt. Mononukleare Zellen werden durch FICOLL/Hypaque isoliert und dreimal in unvollständigem HBSS gewaschen. Die Zellen werden in einer Endkonzentration von 1 · 10&sup6; Zellen pro ml in vorgewärmtem RPMI (enthält 5% FCS, Glutamin, Pen/Schritt und Nystatin) resuspendiert. Die Monocyten werden als 1 · 10&sup6; Zellen in 1,0 ml 24- Lochplatten gegeben. Die Zellen werden bei 37ºC (5% Kohlendioxid) inkubiert und 2 Stunden an den Platten anhaften gelassen. Nach dieser Zeit werden nicht anhftende Zellen durch vorsichtiges Waschen entfernt. Die Testverbindungen (10 ul) werden dann jeweils in 3 -4 Konzentrationen zu den Zellen hinzugefügt und 1 Stunde inkubiert. LPS (10 ul) wird zu geeigneten Vertiefungen hinzugefügt. Die Platten werden über Nacht (18 Stunden) inkubiert. Am Ende des Inkubationszeitraums wird TNF durch ein Sandwich ELISA (R & D Quantikine Kit) analysiert. Die IC&sub5;&sub0; Bestimmungen werden für jede Verbindung basierend auf der linearen Regressionsanalyse durchgeführt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Herstellung 1

1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester

A. 3-Nitro-4-propylbenzoesäure

9,44 g (57,5 mmol, 1,0 Äquivalente) von 4-Propylbenzoesäure wurden teilweise in 50 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; aufgelöst und in einem Eisbad abgekühlt. Eine Lösung aus 4,7 ml (74,7 mmol, 1,3 Äquivalente) konzentrierter HNO&sub3; in 10 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; wurde tropfenweise über 1-2 Minuten hinzugefügt. Nachdem 1 Stunde bei 0ºC gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in ein 1 l Becherglas, das halbvoll mit Eis gefüllt war, gegossen. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde der weiße Feststoff, der sich gebildet hatte, abfiltriert, 1 · mit H&sub2;O gewaschen und getrocknet, wodurch 12,01 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden: Smp.: 106-109ºC; IR (KBr) 3200-3400, 2966, 2875, 2667, 2554, 1706, 1618, 1537, 1299, 921 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,59 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 8,12 (dd, 1H, J = 1,7, 8,0 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 1,7 Hz); ¹³C-NMR (75,5 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 14,2, 23,7, 34,2, 125,4, 130,5, 132,9, 133,6, 141,4, 149,5, 165,9, Anal. Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;NO&sub4;·¹/&sub4; H&sub2;O: C: 56,20; H: 5,42; N: 6,55. Gefunden: C: 56,12; H: 5,31; N: 6,81.

B. 3-Amino-4-propylbenzoesäure

Ein Gemisch aus 11,96 g (57,2 mmol) 3-Nitro-4-propylbenzoesäure und 1,5 g 10% Pd/C, 50% wassernaß, in 250 ml CH&sub3;OH wurde in einen Parr Hydrierappart gegeben und unter 25 psi 142 bei Umgebungstemperatur (20-25ºC) geschüttelt. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet, wodurch 9,80 g (96%) eines blaßgelben kristallinen Feststoffs erhalten wurde: Smp.: 139,5- 142,5ºC; IR (KBr): 3200-2400, 3369, 3298, 2969, 2874, 2588, 1690, 1426, 1260, 916, 864 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,90 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 5,08 (br s, 2H), 6,96 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,05 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 1,7 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 180 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub2;·1/3 H&sub2;O: C: 64,85; H: 7,89; N: 7,56. Gefunden: C: 64,69, H: 7,49; N: 7,86.

C. 3-Carboxy-6-propylbenzendiazo-t-butylsulfid

Ein Gemisch aus 8,80 g (49,1 mmol, 1,0 Äquivalente) 3-Amino-4-propylbenzoesäure und 2,34 g (22,1 mmol, 0,45 Äquivalente) Natriumcarbonat in 55 ml H&sub2;O wurde vorsichtig mit einer Heißpistole erhitzt bis fast alles aufgelöst war. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt und es wurde tropfenweise eine Lösung aus 3,73 g (54,0 mmol, 1,0 Äquivalente) Natriumnitrit in 27 ml H&sub2;O hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in einen Tropftrichter überführt und über 10 Minuten in ein Becherglas, das 55 g zerkleinertes Eis und 10,6 ml konzentrierte HCl enthielt, hinzugefügt. Nachdem 10 Minuten gerührt worden war, wurde der Inhalt des Becherglases in einen Tropftrichter überführt und über 5 Minuten zu einer Lösung mit Raumtemperatur aus 5,31 ml (47,1 mmol, 0,96 Äquivalente) t-Butylthiol in 130 ml Ethanol hinzugefügt. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung auf 4-5 eingestellt und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Umgehungstemperatur (20-25ºC) gerührt. Es wurden 200 ml Kochsalzlösung hinzugefügt und das Gemisch wurde filtriert. Der Feststoff wurde 1 · mit H&sub2;O gewaschen und über Nacht getrocknet, wodurch 12,25 g (89%) eines braunen/rostfarbenen Pulvers (Vorsicht-Gestank) erhalten wurden Smp.: 102ºC (Zersetzung); IR (KBr): 3200-2400, 2962, 2872, 2550, 1678, 1484, 1428, 1298, 1171 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 0,84 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,48 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 1,6 Hz), ), 7,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,7, 7,9 Hz), 13,18 (br s, 1H); MS (Thermospray, NH&sub4;OAc) m/z 281 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S: C: 59,96; H: 7,19; N: 9,99 Gefunden: C: 59,71; H: 7,32, N: 10,02.

D. 3-Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäure

Eine Lösung aus 12,0 g (42,8 mmol, 1,0 Äquivalente) 3-Carboxy-6-propylbenzendiazo-t- butylsulfid in 150 ml DMSO wurde über 15 Minuten zu einer Lösung aus 44,6 g (398 mmol, 9,3 Äquivalente) Kalium-t-butoxid in 200 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) mit Umgebungstemperatur tropfenweise hinzugefügt. Nachdem 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt worden war, wurde das Reaktionsgemisch in 1,5 l 1 N HCl von 0ºC gegossen und 5 Minuten gerührt und dann 2 · mit 350 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte (Vorsicht - Gestank) wurden vereinigt, 2 · mit 250 ml H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben einen gelbbraunen Feststoff der mit 1 l von 1 : 3 Et&sub2;O/Hexanen verrieben wurde und getrocknet wurde, wodurch 7,08 g (87%) eines gelbbraunen kristallinen Pulvers erhalten wurden: Smp.: 248-251ºC; IR (KBr): 3301, 3300-2400, 2973, 2504, 1702, 1455, 1401, 1219 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ: 1,31 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 2,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 1,1, 8,4 Hz), ), 7,81 (d, 114, J = 8,4 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 1,1 Hz), 12,95 (br s, 1H); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 191 (M + H&spplus; Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub2;: C: 63,14, H: 5,30; N: 14,73. Gefunden: C: 62,66; H: 5,42; N: 14,80.

E. 3-Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester

8,78 g (45,8 mmol, 1,1 Äquivalente) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden in einer Portion zu einer Lösung mit Umgebungstemperatur aus 7,92 g (41,6 mmol, 1,0 Äquivalente) 3-Ethyl-1H-indazol-6- carbonsäure, 16,9 ml (416 mmol, 10 Äquivalente) Methanol und 5,59 g (45,8 mmol, 1,1 Äquivalente) Dimethylaminopyridin (DMAP) in 250 ml CH&sub2;Cl&sub2; hinzugefügt. Nach 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zu 150 ml eingeengt, mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, 2 · mit 100 ml 1 N HCl, 1 · mit 100 ml H&sub2;O und 1 · mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben 7,8 g eines braunen Feststoffs, der über einer Kieselgelsäule (30% bis 50% Ethylacetat/Hexan Gradient) gereinigt, wodurch 6,41 g (75%) eines gelbbraunen Feststoffs erhalten wurden: Smp.: 107-108ºC; IR (KBr): 3100-2950, 1723, 1222 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,19 (m, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,05 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 1,43 (t, 3H, 7,7 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 205 (M + H&spplus;, Base), Anal. Berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;: C: 64,70; H: 5,92; N: 13,72. Gefunden C: 64,88; H: 6,01; N: 13,96.

F. 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester

1,17 g (29,4 mmol, 1,05 Äquivalente) Natriumhydrid, 60% Öldispersion, wurden in einer Portion zu einer Lösung mit Umgebungstemperatur aus 5,7 g (27,9 mmol, 1,0 Äquivalente) 3- Ethyl-1H-indazol-6-carbonsäuremethylester in 125 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt. Nach 20 Minuten wurden 3,89 ml (36,6 mmol, 1,3 Äquivalente) Cyclopentylbromid tropfenweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann in 1 l H&sub2;O gegossen und 3 · mit 450 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 3 · mit 400 ml H&sub2;O, 1 · mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben ein bernsteinfarbenes Öl, das über einer Kieselgelsäule (10% Ethylacetat/Hexane, Schwerkraft) gereinigt wurde, wodurch 5,48 g (72%) eines klaren Öls erhalten wurden: ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub2;) δ: 8,16 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 7,7 (m, 2H), 5,00 (Quintett, 1H, J = 7,5 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,6 Hz); HRMS berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;: 272,1526. Gefunden: 272,15078.

G. (1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)methanol

7 ml (7,0 mmol, 1,0 Äquivalente) Lithiumaluminiumhydrid, 1,0 M Lösung in THF, wurden zu einer Lösung von 0ºC aus 1,02 g (7,05 mmol, 1,0 Äquivalente) 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H- indazol-6-carbonsäuremethylester in 50 ml wasserfreiem THF hinzugefügt. Nach 20 Minuten wurde vorsichtig 1 ml Methanol hinzugefügt, dann wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml 5%iger H&sub2;SO&sub4; gegossen und 3 · mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 2x mit 40 ml H&sub2;O, 1 · mit 40 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben ein klares Öl, das über einer Kieselgelsäule gereinigt wurde, wodurch 1,53 g (89%) klares Öl erhalten wurden: IR (CHCl&sub3;): 3606, 3411, 3009, 2972, 2875, 1621, 1490 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,65 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,42 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H, J = 1,0, 8,2 Hz), 4,92 (Quintett, 1H, J 7,7 Hz), 4,84 (s, 2H), 2,98 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Thermospray, NH&sub4;OAc) m/z 245 (M + H&spplus;, Base); HRMS berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub0;N&sub2;O + H: 245,1654. Gefunden: 245,1675.

H. 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd

106 mg (0,301 mmol, 0,05 Äquivalente) Tetrapropylammoniumperruthenat (VII) wurden zu einer Suspension mit Raumtemperatur aus 1,47 g (6,02 mmol, 1,0 Äquivalente) (1- cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)methanol, 1,06 (9,03 mmol, 1,5 Äquivalente) N- Methylmorpholin N-Oxid und 3,01 g 4A Molekularsieb in 12 ml wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; hinzugefügt. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch durch eine kurze Säule mit Kieselgel (es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;) eluiert) filtriert. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden eingeengt und der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (15% Ethylacetat/Hexane, Flash) chromatographiert, wodurch 924 mg (63%) eines blaßgelben Feststoffs erhalten wurden: Smp.: 41ºC; IR (KBr): 3053, 2966, 2872, 2819, 1695 cm&supmin;¹; ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 10,13 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 5,00 (Quintett, 1H, J = 7,5 Hz), 3,01 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,39 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 243 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: C: 74,35; H: 7,49; N: 11,56. Gefunden: C: 74,17; H: 7,58; N: 11,79.

Herstellung 2

1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd

A. 4-Brom-2-nitro-1-propylbenzen

125 g (628 mmol, 1,0 Äquivalente) 1-Brom-4-propylbenzen wurden in einer Portion zu einer Lösung von 10ºC aus 600 ml konz. H&sub2;SO&sub4; und 200 ml H&sub2;O hinzugefügt. Während heftig mechanisch gerührt wurde, wurde über 30 Minuten tropfenweise ein Gemisch mit Umgebungstemperatur aus 43,2 ml (691 mmol, 1,1 Äquivalente) konz. HNO&sub3; (69-71%, 16 M) in 150 ml konz. H&sub2;SO&sub4; und 50 ml H&sub2;O hinzugefügt. Das Eisbad wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und das Reaktionsgemisch wurde 68 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein 4 L Becherglas, das mit lose gepacktem zerkleinertem Eis gefüllt war, gegossen. Nachdem 1 Stunde gerührt worden war, wurde das Gemisch in einen 4 l Scheidetrichter überführt und 4 · mit 800 ml Isopropylether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 3 · mit 800 ml H&sub2;O, 1 · mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben 150 ml einer gelben Flüssigkeit, die durch Chromatographie über Kieselgel (2 Säulen, jede 3 kg Kieselgel, 2% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, wodurch 63,9 g (42%) einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden. Das gewünschte Regioisomer ist das weniger polare von beiden, die in einem Verhältnis von 1 : 1 gebildet wurden Sdp.: 108ºC, 2,0 mm; IR (CHCl&sub3;): 3031, 2966, 2935, 2875, 1531, 1352 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 8,01 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,23 (d 1H, J = 8,3 Hz), 2,81 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz); ¹³C-NMR (75,5 MHz, CDCl&sub3;) δ: 13,94, 23,74, 34,43, 119,6, 127,4, 133,3, 135,7, 136,4, 149,8; GCMS (EI) m/z 245/243 (M+), 147 (Base); HRMS berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub0;NO&sub2;Br + H: 243,9973. Gefunden: 243,9954.

B. 5-Brom-2-propylphenylamin

121 g (639 mmol, 3,0 Äquivalente) Zinndichlorid (wasserfrei) wurden in einer Portion zu einer Lösung mit Raumtemperatur aus 51,9 g (213 mmol, 1,0 Äquivalente) 4-Brom-2-nitro-1- propylbenzen in 1200 ml absoluten Ethanol und 12 ml (6 Äquivalente) H&sub2;O hinzugefügt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur wurde das meiste Ethanol in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in ein 4 l Becherglas gegeossen, das ³/&sub4; mit zerkleinertem Eis und H&sub2;O gefüllt war. Es wurden portionsweise 150 g an NaOH Pellets unter Rühren hinzugefügt, bis der pH-Wert 10 betrug und das meiste Zinnhydroxid aufgelöst war. Das Gemisch wurde halbiert und jede Hälfte wurde 2 · mit 750 ml Ethylacetat extrahiert. Alle vier Ethylacetatextrakte wurden vereinigt, 1 · mit 500 ml von jeweils 1 N NaOH, H&sub2;O und Kochsalzlösung gewaschen, dann wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben eine gelbe Flüssigkeit, die über eine Säule mit 1,2 kg Kieselgel (1 : 12 Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, wodurch 41,83 g (92%) einer blaßgelben Flüssigkeit erhalten wurden: IR (CHCl&sub3;): 3490, 3404, 3008, 2962, 2933, 2873, 1620, 1491 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 6,8-6,9 (m, 3H), 3,90 (br s, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 0,99 (t, 3H, J = 7,3 Hz); GCMS (EI) m/z 215/213 (M+), 186/184 (Base); Anal. Berechnet für C&sub9;H&sub1;&sub2;NBr: C: 50,49, H: 5,65; N: 6,54. Gefunden: C: 50,77; H: 5,70; N: 6,50.

C. 6-Brom-3-ethyl-1H-indazol

49,22 g (230 mmol, 1,0 Äquivalente) 5-Brom-2-propylphenylamin wurden in einen 3 l Kolben gegeben und in einem Eisbad abgekühlt. Es wurde eine Lösung von 0ºC aus 57,5 ml (690 mmol, 3,0 Äquivalente) konz. HCl in 165 ml 1120 hinzugefügt und die erhaltene feste Masse, die gebildet wurde, wurde solange gemahlen, bis eine feine weiße Suspension erhalten wurde. Es wurden weitere 100 ml H&sub2;O hinzugefügt, dann wurde über 10 Minuten eine Lösung aus 15,9 g (230 mmol, 1,0 Äquivalente) Natriumnitrit in 75 ml H&sub2;O tropfenweise hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Umsetzung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch einen Sinterglastrichter, der auf 0ºC vorgekühlt war, filtriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad abgekühlt und es wurde unter heftigem mechanischem Rühren eine Lösung/Suspension von 0ºC aus 32,8 g (313 mmol, 1,36 Äquivalenten) Ammoniumtetrafluorborat in 110 ml H&sub2;O über 10 Minuten tropfenweise hinzugefügt. Die dicke weiße Suspension, die sich bildete (Aryldiazoniumtetrafluorboratsalz), wurde 1,5 Stunden bei 0ºC gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und der Feststoff wurde 1 · mit 200 ml 5%iger wässriger NH&sub4;BF&sub4; (auf 0ºC gekühlt), 1 · mit 150 ml CH&sub3;OH (auf 0ºC gekühlt) und dann 1 x mit 200 ml Et&sub2;O gewaschen. Durch Trocknen unter Hochvakuum für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurden 54,47 g (76%) des Diazoniumsalzes als ein nicht ganz weißer Feststoff erhalten.
1500 ml von Ethanol-freiem Chloroform wurden in einen 3-Halskolben gegeben, dann wurden 34,16 g (348 mmol, 2,0 Äquivalente) Kaliumacetat (gepulvert und getrocknet) und 2,3 g (8,7 mmol, 0,05 Äquivalente) 18-Krone-6 hinzugefügt. Nach 10 Minuten wurde das Diazoniumsalz in einer Portion hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert, der Feststoff wurde 2 · mit CHCl&sub3; gewaschen und das Filtrat wurde eingeengt, wodurch 47 g Rohprodukt (braune Kristalle) erhalten wurden. Durch Chromatographie über Kieselgel (1,2 kg Kieselgel, Ethylacetat/Hexane Gradient 15%, 20%, 40%) wurden 21,6 g (55% beim zweiten Schritt, 42% insgesamt) als gelbbraune Kristalle erhalten: Smp.: 112-114ºC; IR (KBr): 3205, 3008, 2969, 2925, 1616, 1340, 1037 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 9,86 (br s, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,24 (dd, 1H, J = 1,5, 8,6 Hz), 2,99 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 227/225 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub9;H&sub9;N&sub2;Br: C: 48,02, H: 4,03; N: 12,45. Gefunden: C: 48,08; H: 3,87; N: 12,45.

D. 6-Brom-1-cyclopentyl-3-ethyl-1B-indazol

2,46 g (61,4 mmol, 1,05 Äquivalente) Natriumhydrid, 60% Öldispersion; wurden in 0,5 g Portionen zu einer Lösung von 0ºC aus 13,17 g (58,5 mmol, 1,0 Äquivalente) 6-Brom-3- ethyl-1H-indazol in 500 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt. Das Gemisch wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurde eine Lösung aus 8,8 ml (81,9 mmol, 1,4 Äquivalente) Cyclopentylbromid in 10 ml wasserfreiem DMF tropfenweise hinzugefügt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in 2 l H&sub2;O gegossen und 2 · mit 1 l Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 2· mit 750 ml H&sub2;O, 1 · mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrat und Trocknen ergaben 20,7 g Rohprodukt, das über eine Säule mit Kieselgel (1,1 kg Kieselgel, 3% Ethylacetat/Hexane) gereinigt wurde, wodurch 10,6 g (62%) einer bernsteinfarbenen Flüssigkeit erhalten wurden: IR (CHCl&sub3;): 2972, 2875, 1606, 1501, 1048 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,56 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5 Hz), 4,83 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,7 Hz); MS (Thermospray, NH&sub4;OAc) m/z 295/293 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub7;N&sub2;Br: C: 57,35; H: 5,84, N: 9,55. Gefunden: C: 57,48; H: 5,83, N: 9,90.

E. 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-carbaldehyd

11,6 ml (28,4 mmol, 1,0 Äquivalente) n-BuLi, 2,45 M in Hexanen, wurden zu einer Lösung von -78ºC aus 8,32 g (28,4 mmol, 1,0 Äquivalente) 6-Brom-1-cyclopentyl-3-ethyl-1H- indazol in 200 ml wasserfreiem THF hinzugefügt. Nach 30 Minuten bei -78ºC wurden 8,8 ml (114 mmol, 4,0 Äquivalente) wasserfreies DMF tropfenweise hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde zusätzliche 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Das Gemisch wurde über 1 Stunde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann wurden 125 ml 1 N HCl hinzugefügt. Nach weiterem 10 minütigem Rühren wurde das meiste THF in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml H&sub2;O verdünnt und 2 · mit 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 1 · mit 100 ml H&sub2;O, 1 · mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben ein gelbes Öl, das über Säule mit Kieselgel (15% Ethylacetat/Hexane, Schwerkraft) gereinigt wurde, wodurch 4,70 g (68%) eines gelben kristallinen Feststoffs erhalten wurden: ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) ist mit dem Spektrum der Titelverbindung aus Herstellung 1 identisch.

Beispiel 1

Racemisches 4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on

A. 2-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-ylmethylenmalonsäurediethylester

Ein Gemisch aus 3,74 g (15,4 mmol, 1,0 Äquivalente) 1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6- carbaldehyd, 2,33 ml (15,4 mmol, 1,0 Äquivalente) Diethylmalonat und 1,52 ml (15,4 mmol, 1,0 Äquivalente) Piperidin in 60 ml wasserfreiem Toluol wurde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde ein Dean-Stark-Abscheider verwendet, damit die Umsetzung vollständig verlaufen konnte. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und das Toluol wurde in einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt und 2 · mit 150 ml gesättigter wässriger NH&sub4;Cl, 1 · mit 150 ml H&sub2;O, und 1 · mit 150 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben 6,87 g Rohprodukt, das über eine Säule mit Kieselgel (10% Ethylacetat/Hexane, Flash) gereinigt wurde, wodurch 3,01 g (51%) eines gelben Öls erhalten wurden: IR (CHCl&sub3;): 2974, 2940, 2874, 1724, 1724, cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 4, 88 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 4,3 (m, 4H), 2,96 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,3 (m, 9H); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 385 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;: C: 68,74; H: 7,34; N: 7,27. Gefunden: C: 68,50; H: 7,15; N: 7,23.

B. 2-[Cyano-(1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)methyl]malonsäurediethylester

375 mg (7,65 mmol, 1,0 Äquivalente) Natriumcyanid wurden in einer Portion zu einer Lösung mit Raumtemperatur aus 2,94 g (7,65 mmol, 1,0 Äquivalente) 2-(1-Cyclopentyl-3- ethyl-1H-indazol-6-ylmethylen)malonsäurediethylester in 50 ml absolutem Ethanol hinzugefügt. Nach 14 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einem Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand wurde mit 500 ml Ethylacetat verdünnt. Es wurden 200 ml H&sub2;O hinzugefügt und das Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 3 eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde 1 · mit 100 ml H&sub2;O, 1 · mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben ein oranges Öl, das über eine Kieselgelsäule (15%-25% Ethylacetat/Hexane Gradient) gereinigt wurde, wodurch 2,84 g (90%) eines klaren Öls erhalten wurden: IR (CHCl&sub3;): 3032, 2974, 2941, 2875, 2250, 1752, 1736, 1244 cm&supmin;¹ ¹H- NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,67 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 1,4, 8,4 Hz), 4,89 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 4,66 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,96 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,15 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,36 (t, 3 H, J = 7,5 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 412 (M + H&spplus; Base); Anal. Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub4;: C: 67,13, H: 7,10; N: 10,21. Gefunden: C: 67,29, H: 6,97; N: 10,06.

C. Racemischesches 4-(-1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on

3,0 g Platin(IV)oxid und 35 ml Essigsäure wurden in einen Parr® Hydrierapparat gegeben und unter 45 psi H&sub2; 1 Stunde bei Raumtemperatur geschüttelt. Es wurden 2,79 g (6,78 mmol, 1,0 Äquivalente) 2-[Cyano-(1-cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)methyl]malonsäurediethylester in 40 ml Essigsäure aufgelöst hinzugefügt, dann wurde das Gemisch unter 45 psi H&sub2; 3 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite® filtriert und das Filtrat wurde in einem Rotationsverdampfer eingeengt und 3 · azeotrop mit Toluol destilliert. Durch Trocknen unter Hochvakuum bei Raumtemperatur wurden 3,37 g eines gelben Öls erhalten. Das Öl wurde in 100 ml Toluol aufgelöst, es wurden 10 ml Triethylamin hinzugefügt und das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach 17 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Toluol wurde in einem Rotationsverdampfer abgedampft. Der Rückstand wurde in 250 ml Ethylaceatat aufgelöst und 3 · mit 50 ml 1 N HCl, 1 x mit 50 ml H&sub2;O und 1 · mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben 2,84 g eines bersteinfarbenen Öls.
Dieses zweite Öl wurde in 60 ml Ethanol aufgelöst und es wurden 20 ml 1 N NaOH hinzugefügt. Nach 30 Minuten unter Rückfluß wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit 200 ml H&sub2;O verdünnt, mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und 2 · mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, 1 · mit 50 ml H&sub2;O und 1 · mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration, Einengen des Filtrats und Trocknen ergaben 2,45 g eines gelbbraunen amorphen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde unter Stickstoff in einem Ölbad auf 180ºC (außen) erhitzt. Nach 20 Minuten bei 180ºC hat die Blasenbildung aufgehört und die braune Flüssigkeit, die sich gebildet hatte, wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Während sie abkühlte, kristallisierte sie als ein braungelber Feststoff. Durch Chromatographie über Kieselgel (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;, Flash) wurden 1,41 g eines weißen Feststoffs erhalten, der aus Ethylacetat/Hexane umkristallisiert wurde, wodurch 1,21 g (insgesamt 60%) weißer silbriger Flocken erhalten wurden: Smp.: 197-198ºC; IR (KBr): 3197, 3093, 2967, 2874, 2818, 1705, 1682 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 Mhz, CDCl&sub3;) δ: 7,65 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 6,09 (br s, 1H), 4,89 (Quintett, 1H, J = 7,7 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,97 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 2,85 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,14 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,5 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 298 (M + H&spplus;, Rase); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O: C: 72,69; H: 7,80, N: 14,13. Gefunden: C: 72,39; H: 7,84; N: 14,33.

Beispiel 2

(+)-4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on und (-)-4-(1-Cyclopentyl-3- ethyl-1H-indazol-6 yl)pyrrolidin-2-on

958 mg racemisches 4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on wurden chromatographisch auf einer 5 cm (innerer Durchmesser) · 50 cm langen Chiracel OD Säule aufgetrennt. Die mobile Phase war 88 : 12 Heptan : Isopropanol mit 0,05% Diethylamin als Zusatz. Die Zufuhr für jede Passage betrug 60 mg Racemat in 4 ml Isopropanol. Die Fließgeschwindigkeit betrug 70 ml/min. und die Trennung wurde bei 230 nm aufgezeichnet. Die beiden Peaks eluierten mit 50 und 55 Minuten. Es wurden die mittleren Fraktionen von 50 und 55 Minuten abgenommen. Die mittleren Fraktionen des 50 Minuten Peaks wurden gepoolt und als 96% ee bestimmt. Diese Fraktion (8 l) wurde eingeengt und der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;, Flash) gereinigt, wodurch 371 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, der aus Ethylacetat/Hexane umkristallisiert wurde, wodurch 295 mg silbrig-weißer Flocken erhalten wurden.: Smp.: 132-135ºC; IR (KBr): 3204, 3097, 2967, 2873, 1702 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 8,3 Hz), 5,94 (br s, 1H), 4,89 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS (Cl, NH&sub3;) m/z 298 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O: C: 72,69; H: 7,80; N: 14,13. Gefunden: C: 72,41; H: 7,87; N: 14,17; [a]D = -34,3ºC (c = 1,15, CHCl&sub3;) Die mittleren Fraktionen des 55 Minuten Peaks wurden gepoolt und als 94% ee bestimmt. Diese Fraktion (13 l) wurde eingeengt und der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;, Flash) gereinigt, wodurch 400 mg eines weißen Feststoffs erhalten wurden, der aus Ethylacetat/Hexane umkristallisiert wurde, wodurch 256 mg weißer Kristalle erhalten wurden.: Smp.: 132,5-135,5ºC; IR (KBr): 3203, 3097, 2967, 2872, 1703 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H, J = 1,2, 8,3 Hz), 5,94 (br s, 1H), 4,89 (Quintett, 1H, J = 7,6 Hz), 3,85 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,98 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 2,8 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,37 (t, 3H, J = 7,4 Hz), MS (Cl, NH&sub3;) m/z 298 (M + H&spplus;, Base); Anal. Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;N&sub3;O: C: 72,69, H: 7,80; N: 14,13. Gefunden: C: 72,76; H: 7,94; N: 14,20; [a]D = +32,9ºC (c = 1,19, CHCl&sub3;).

Claims

1. Verbindung der Formel I:

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei:

R Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist;

R&sub1; C&sub1;-C&sub2;-Alkyl ist;

R&sub2; ein Bestandteil ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Formeln (1.1) bis (1.12);

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; eine Einheit der Formel (1.1) ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; eine Einheit der Formel (1.10) ist.

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; eine Einheit der Formel (1.6) ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; eine Einheit der Formel (1.5) ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub2; eine Einheit der Formel (1.3) ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus racemischem 4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; (+)-4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; (-)-4-(1-Cyclopentyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; und einem pharmazeutisch verträglichen Salz der Verbindung.

8. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus racemischem 4-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; (+)-4-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; (-)-4-(1-Cyclohexyl-3-ethyl-1H-indazol-6-yl)pyrrolidin-2-on; und einem pharmazeutisch verträglichen Salz der Verbindung.

9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Cyclopentyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Cyclohexyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R Ethyl ist.

12. Arzneimittel zur Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) Typ IV oder der Erzeugung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) in einem Säugetier, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung aus Anspruch 1 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Phosphodiesterase (PDE) Typ IV oder der Erzeugung des Tumor-Nekrose-Faktors (TNF) in einem Säugetier.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Asthma, Gelenkentzündung, rheumatoider Arthritis, Gichtarthritis, Spondylarthritis, Osteoarthrose und anderer arthritischer Zustände; Sepsis, septischen Schocks, endotoxischen Schocks, gramnegativer Sepsis, toxischen Schocksyndroms, akuten Atemnotsyndroms ("Respiratory-distress-Syndrom"), zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündungskrankheit, Silikose, Lungensarkoidose, Knochenresorptionskrankheiten, Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion, Allotransplantatabstoßung, auf Infektionen zurückzuführenden Fiebers und Myalgien, Kachexie auf Grund von Infektion oder Malignität, Kachexie auf Grund von menschlich erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS), AIDS, HIV, ARC (AIDS verwandter Komplex), Keloidbildung, Narbengewebsbildung, Crohn'scher Krankheit, ulzerativer Kolitis, Pyresis, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes mellitus, autoimmuner Diabetes, Diabetes insipidus, systemischem Lupus erythematodes, Bronchitis, chronischer verschließender Atemwegserkrankung, Psoriasis, Bechet'scher Krankheit, allergischer Purpura-Nephritis, chronischer Glomerulonephritis, entzündlicher Darmkrankheit, Leukämie, allergischer Rhinitis, Depression, Multiinfarktdemenz oder Dermatitis in einem Säugetier.