DE69410121T2

DE69410121T2 - Dihydro pyrazolopyrrole

Info

Publication number: DE69410121T2
Application number: DE69410121T
Authority: DE
Inventors: Allen J. Ledyard Ct 06339 Duplantier
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1994-11-18
Publication date: 1998-09-03
Anticipated expiration: 2014-11-19
Also published as: FI950156A; US5596013A; DE69410121D1; JP3000674B2; CA2181175A1; EP0738270B1; EP0738270A1; FI950156A0; DK0738270T3; WO1995019362A1; ES2115985T3; JPH09500908A; CA2181175C; US5508300A; ATE165830T1

Description

Die Erfindung betrifft eine Reihe von Dihydropyrazolopyrrolen, die selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase (PDE) Typ IV oder der Erzeugung von Tumornecrosefaktor (TNF) darstellen und als solche bei der Behandlung von entzündlichen bzw. anderen Erkrankungen sowie AIDS, septischem Schock und anderen Erkrankungen, die die Erzeugung von TNF einbeziehen, verwendbar sind.
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren unter Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung der vorstehenden Erkrankungen bei Säugern, insbesondere Menschen, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
Seit der Erkenntnis, daß cyclisches Adenosinphosphat (AMP) einen intrazellulären sekundären Botenstoff darstellt, E.W. Sutherland und T.W. Rall, Pharmacol. Rev., 12, 265, (1960), wurde die Inhibierung von Phosphodiesterasen ein Ziel zur Modulierung und folglich des therapeutischen Eingriffs in eine Vielzahl von Kranheitsverläufen. Kürzlich wurden unterschiedliche Klassen von PDE gefunden, JA. Beavo et al., TiPS, 11, 150, (1990), und deren selektive Inhibierung führte zu einer verbesserten Arznetmitteltherapie, C.D. Nicholson, M.S. Hahid, TiPS, 12, 19, (1991). Insbesondere wurde gefunden, daß die Inhibierung von PDE Typ IV zur Inhibierung der Freisetzung von Entzündungsediator führt, M.W. Verghese et al., J. Mol. Cell Cardiol., 12 (Suppl. II), S. 61, (1989), und Luftwegsglattmuskelrelaxation (T.J. Torphy in "Directions for New Anti-Asthma Drugs", Hsg. S.R. O'Donnell und C.G.A. Persson, 1988, 37 Birkhäuser-Verlag). Somit würden Verbindungen, die PDE Typ IV inhibieren, jedoch gegenüber anderen PDE- Typen geringe Aktivität aufweisen, die Freisetzung von Entzündungsmediatoren inhibieren und die Glattmuskulatur der Luftwege ohne Auslösen cardtovaskulärer Wirkungen oder Anti- Thrombozyten-Wirkungen entspannen.
Bekanntlich ist TNF in verschiedene infektiöse und Autoimmun-Erkrankungen einbezogen, W. Friers, FEBS Letters, 285, 199, (1991). Des weiteren wurde gezeigt, daß TNF der stimulierende Mediator der entzündlichen Reaktion ist, die bei Sepsis und septischem Schock beobachtet wird, C.E. Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S. 11, (1992).
Die Synthese von Pyrrolo[3,4-c]pyrazol-Derivaten aus 3-Acylpyrrolidin-4,5-dionen wurde in J. prakt. Chem., 1969, 311, 379 (Chem. Abs., 1969, 71, 38858q) berichtet, während alternative Synthesen von solchen Derivaten über intramolekulare 1,3-dipolare Cycloaddition und intramolekulare Diels- Alder-Reaktionen in Chem. Ber., 1981, 114, 190 bzw. Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5697 offenbart sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon;
worin X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome darstellt;
R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl), wobei jede Alkyl-, Phenyl- oder Alkenylgruppe mit einem oder zwei Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, darstellt;
R² Wasserstoff, C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy) (C&sub1;-C&sub7;- alkyl)-; C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkenyl; -(CH&sub2;)n(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist; eine (CH&sub2;)n(C&sub4;-C&sub7;-heterocyclische Gruppe) worin n 0, 1 oder 2 ist, die als Heteroatom eines von Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup5;, worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, enthält; oder eine Gruppe der Formel
worin a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; b und c oder 1 sind; R&sup6; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup8;, NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen; Z Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; und Y C&sub1;-C&sub5;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen darstellt, das mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl substituiert sein kann; worin jede der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Gruppen mit einem bis vierzehn Substituenten R&sub1;&sub0;, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Halogen, substituiert sein kann, darstellt;
R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy)(C&sub1;-C&sub7;-alkyl)-; C&sub2;- C&sub1;&sub4;-Alkenyl; -(CH&sub2;)n(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist; eine (CH&sub2;)n(C&sub4;-C&sub7;-heterocyclische Gruppe), worin n 0, 1 oder 2 ist, die als Heteroatom eines von Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup5;, worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl darstellt, enthält; oder eine Gruppe der Formel
worin a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; b und c 0 oder 1 sind; R&sup6; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup8;, NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen; Z Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; und Y C&sub1;-C&sub5;-Alkylen oder C&sub2;-c&sub6;-Alkenylen darstellt, das mit
einem oder zwei C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl substituiert sein kann; worin jede der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Gruppen mit einem bis vierzehn Substituenten R&sub1;&sub0;, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Halogen, substituiert sein kann, darstellt; und
R&sup4; Wasserstoff, Phenyl, substituiert mit einem oder zwei von Trifluormethyl oder bis zu drei Halogenatomen, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl), worin jede Alkylgruppe mit einer oder zwei Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppen oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, darstellt.
Speziellere Verbindungen der Erfindung sind jene, worin X Sauerstoff darstellt, jene, worin R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl darstellt, jene, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt, jene, worin R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Halogen, Cyclopentyl oder Methylencyclopropyl darstellt, und jene, worin R² Wasserstoff, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, das mit C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder COOH substituiert sein kann, darstellt.
Weitere bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind jene, worin X Sauerstoff darstellt, R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl darstellt, R&sup4; Wasserstoff darstellt, R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Halogenatomen, Cyclopentyl oder Methylencyclopropyl darstellt, und R&sub2; Wasserstoff, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, das mit C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder COOH substituiert sein kann, darstellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;
worin X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome darstellt;
R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl), wobei jede Alkyl-, Phenyl- oder Alkenylgruppe mit einem oder zwei Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, darstellt;
R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy) (C&sub1;-C&sub7;-alkyl)-; C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkenyl; (CH&sub2;)n(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist; eine (CH&sub2;)n(C&sub4;-C&sub7;-heterocyclische Gruppe), worin n 0, 1 oder 2 ist, die als Heteroatom eines von Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup5;, worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, enthält; oder eine Gruppe der Formel
worin a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; b und c 0 oder 1 sind; R&sup6; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethy, Nitro, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup8;, NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen; Z Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; und Y C&sub1;-C&sub5;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen darstellt, das mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl substitulert sein kann; wortn jede der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Gruppen mit einem bis vierzehn Substituenten R&sub1;&sub0;, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Halogen, substituiert sein kann, darstellt;
und R&sup4; Wasserstoft, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl) darstellt, worin jede Alkyl- oder Phenylgruppe mit einer oder zwei Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppen oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Zusätzlich betrifft die Erfindung eine Verbindung der Formel (IA) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine dieser Einheiten enthält, zur Verwendung als Arzneimittel.
Darüber hinaus betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (IA) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine dieser Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Phosphordiesterase (PDE) Typ IV und der Erzeugung von Tumornecrosefaktor (TNF) und für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines entzündlichen Zustands, AIDS, septischen Schocks und anderer Erkrankungen, die die Erzeugung von TNF einbeziehen.
Gemäß der Erfindung schließt ein entzündlicher Zustand Asthma, Arthritis, Bronchitis, chronische obstruktive Luftwegserkrankungen, Psoriasis, allergischen Schnupfen und Dermatitis ein.
Der hierin verwendete Ausdruck "Halogen" schließt Chlor, Fluor und Brom ein.
Sofern nicht anders ausgewiesen, können die Alkyl-, Alkoxy- und Alkenylgruppen, auf die hierin Bezug genommen wird, geradkettig sein oder, wenn sie drei oder mehr Kohlenstoffatome umfassen, können sie geradkettig oder verzweigt sein.
R¹, R², R³ und R&sup4;, wie hierin verwendet, sind wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert, sofern nicht anders ausgewiesen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können wie in Schema 1 angegeben hergestellt werden. Schema 1
Das Ethyl-2,4-dioxoalkanoat der Formel II wird zu der entsprechenden N-(R&sub2;)-2,5-Dihydropyrrol-Verbindung III durch Unterziehen von II den Bedingungen einer Mannich-Reaktion unter Verwendung von Verbindungen der Formeln R&sub2;NH&sub2; und R&sub4;C(O)H und konzentriertem Chlorwasserstoff in Alkohol umgewandelt. Das Gemisch wird 2 bis etwa 6 Stunden, vorzugsweise etwa 3 Stunden, unter Rückfluß erhitzt.
Die Verbindung der Formel III wird zu 4,6-Dihydro-1H- pyrazolo[3,4-c]pyrrol-Verbindung IV durch Umsetzen von III mit einem Hydrazinhydrochlond der Formel R³HNNH&sub2; HCl und Natrium-C&sub1;-C&sub6;-alkoxid in einem wasserfreien, polaren, protischen Lösungsmittel umgewandelt. Das bevorzugte Natriumalkoxid ist Natriummethoxid und das bevorzugte wasserfreie polare Lösungsmittel ist wasserfreies Ethanol. Däs Reaktionsgemisch wird etwa 9 Stunden bis etwa 20 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, unter Rückfluß erhitzt.
Die Verbindung der Formel IV wird zu der entsprechenden Verbindung der Formel V durch Umsetzen von IV mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem nichtpolaren, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umgewandelt. Die Mehrheit des Lösungsmittels wird durch Destillation entfernt und das verbleibende Gemisch wird mit einem höher siedenden, nlchtpolaren, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, verdünnt. Die Reaktion wird etwa 12 Stunden bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise 24 Stunden, unter Rückfluß erhitzt.
Die Verbindungen der Formel IV, worin R&sub4; Wasserstoff darstellt, können alternativ wie in Schema II beschrieben hergestellt werden. Schema 2
Die Verbindung II wird den Bedingungen einer Mannich- Reaktion unter Verwendung von Dimethylmethylenammoniumchlorid in einem nichtpolaren, aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, unterzogen. Das Gemisch wird auf etwa -40ºC abgekühlt und mit Ammoniakgas für etwa 5 Minuten behandelt und langsam auf etwa 5ºC über etwa 1 Stunde vor dem Behandeln mit konzentriertem Ammoniumnydroxid erwärmt. Die so gebildete Verbindung VI wird wie vorstehend für die Umsetzung von Verbindung III zu Verbindung IV beschrieben umgesetzt. Die so gebildete Verbindung der Formel VII wird zu Verbindung IV durch Reaktion mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen unter Rückfluß für etwa 30 Minuten bis etwa eine Stunde, vorzugsweise etwa 45 Minuten, durchgeführt. Das Gemisch wird dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit dem geeigneten R²-Halogenid bei Umgebungstemperatur behandelt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bis 24 Stunden, vorzugsweise etwa 16 Stunden, unter Rückfluß gerührt.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen dieser Erfindung schließen jene ein, die mit HCl, HBr, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, CH&sub3;SO&sub3;H, p-CH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H, CH&sub3;CO&sub2;H, Gluconsäure, Weinsäure, Maleinsäure und Bernsteinsäure gebildet werden, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Pharmazeutisch verträgliche kationische Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, worin R&sup6; CO&sub2;R&sup7; darstellt und R&sup7; Wasserstoff darstellt, schließen jene von Natrium, Kahum, Calcium, Magnesium, Ammonium, N,N'-Dibenzylethylendiamin, N-Methylglucamin (Meglumin), Ethanolamin und Diethanolamin ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Zur Verabreichung an Menschen in der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von entzündlichen Erkrankungen sind orale Dosierungen einer Verbindung der Formel I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon (die Wirkstoffe) im allgemeinen im Bereich von 0,1-100 mg täglich für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg). Somit enthalten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 0,1 bis 50 mg Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Vehikulum oder Träger. Dosierungen zur intravenösen Verabreichung sind, falls erforderlich, typischerweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Einzeldosierung. Zur intranasalen oder Inhalationsverabreichung wird die Dosierung im allgemeinen als 0,1 bis 1% (Gewicht/Volumen) Lösung formuliert. In der Praxis wird der Arzt die tatsächliche Dosierung, die für den einzelnen Patienten am geeignetsten ist, bestimmen und sie wird mit dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten schwanken. Die vorstehenden Dosierungen sind beispielhaft für den durchschnittlichen Fall, aber es kann natürlich individuelle Umstände geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche erforderlich sind und alle solche Dosierungen sind innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung.
Zur Verabreichung an Menschen zur Inhibierung von TNF kann eine Vielzahl von konventionellen Wegen, einschließlich oral, parenteral und optisch, verwendet werden. Im allgemeinen wird der Wirkstoff oral oder parenteral bei Dosierungen zwischen etwa 0,1 und 25 mg/kg Körpergewicht auf den Patienten, vorzugsweise etwa 0,3 bis 5 mg/kg, verabreicht. Notwendigerweise treten jedoch einige Schwankung in der Dosierung in Abhängigkeit vom Zustand des zu behandelnden Patienten auf. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosierung für den einzelnen Patienten bestimmen.
Zur Verwendung beim Menschen können die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung einzeln verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Träger, ausgewählt bezüglich des beabsichtigten Verabreichungswegs und der pharmazeutischen Standardpraxis, verabreicht. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten, oder in Kapseln oder Ovuh, entweder einzeln oder in Anmischung mit Exzipienten, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacks- oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral, beispielsweise intravenös, intramuskulär oder subcutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, verwendet.
Zusätzlich können die Wirkstoffe örtlich aufgetragen werden, wenn entzündliche Zustände auf der Haut behandelt werden sollen, und dies kann durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten und Salben gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis ausgeführt werden.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, PDE IV zu inhibieren, kann gemäß dem nachfolgenden Assay bestimmt werden.
Dreißig bis vierzig Gramm menschliches Lungengewebe werden in 50 ml Tris/Phenylmethylsulfonylfluorid (PMSF)/Saccharosepuffer mit pH 7,4 gegeben und unter Verwendung eines Tekmar Tissumizer (Tekmar Co., 7143 Kemper Road, Cincinnati, Ohio 45249) bei voller Geschwindigkeit 30 Sekunden homogenisiert. Das Homogenisat wird bei 48000 x g 70 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wird zweimal durch ein 0,22 um Filter filtriert und auf eine Mono-Q FPLC-Säule (Pharmacia LKB Biotechnology, 800 Centennial Avenue, Piscataway, New Jersey 08854), vorkonditioniert mit pH 7,4 Tris/PMSF-Puffer, aufgetragen. Eine Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Minute wird angewendet, um die Probe auf die Säule aufzutragen, gefolgt von einer Fließgeschwindigkeit von 2 ml/Minute für anschließendes Waschen und Elution. Die Probe wird unter Verwendung eines ansteigenden, stufenweisen NaCl-Gradienten in dem pH 7,4 Tris/PMSF-Puffer eluiert. Acht ml Fraktionen werden gesammelt. Die Fraktionen werden auf spezifische PDEIV-Aktivität, bestimmt durch [³H]cAMP-Hydrolyse und die Fähigkeit eines bekannten PDEIV-Inhibitors (beispielsweise Rolipram) zur Inhibierung der Hydrolyse bewertet. Geeignete Fraktionen werden zusammengegeben, mit Ethylenglycol (2 ml Ethylenglycol/5 ml Enzymprep.) verdünnt und bei -20ºC bis zur Verwendung gelagert.
Die Verbindungen werden in Dimethylsulfoxid (DMSO) mit einer Konzentration von 10 mM gelöst und mit Wasser (400 uM Verbindung, 4% DMSO) 1:25 verdünnt. Weitere Verdünnungsreihen werden in 4% DMSO hergestellt unter Erreichen der gewünschten Konzentrationen. Die Endkonzentration an DMSO in dem Assay-Röhrchen ist 1%. In Doppelproben werden die nachstehenden Bestandteile in der Reihenfolge in ein 12 x 75 mm Glasrohr (alle Konzentrationen werden als Endkonzentrationen in dem Bestimmungsrohr zugegeben) gegeben.
i) 25 ul Verbindung oder DMSO (1% zur Kontrolle oder blind)
ii) 25 ul pH 7,5 Tris-Puffer
iii) [³H]cAMP (1 uM)
iv) 25 ul PDE IV Enzym (für die Blindprobe wird das Enzym in siedendem Wasser 5 Minuten vorinkubiert)
Die Reaktionsröhrchen werden geschüttelt und 20 Minuten in ein warmes Wasserbad (37ºC) gestellt, wonach die Reaktion durch Stellen der Röhrchen in ein siedendes Wasserbad für 4 Minuten gestoppt wird. Waschpuffer (0,5 ml, 0,1 M 4-(2- Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure (HEPES)/0,1M Naci, pH 8,5) wird zu jedem Röhrchen in einem Eisbad gegeben. Der Inhalt jeden Röhrchens wird auf eine AFF-Gel 601 Säule (Biorad Laboratories, P.O. Box 1229, 85A Marcus Drive, Melvile, New York 11747) (Boronataffinitätsgel, 1 ml Bettvolumen), vorstehend mit Waschpuffer konditioniert, gefüllt. [³H]cAMP wird mit 2 x 6 ml Waschpuffer gewaschen und [³H]5'AMP wird dann mit 4 ml 0,25M Essigsäure eluiert. Nach Vortexbehandlung wird 1 ml der Elution zu 3 ml Szintillationsflüssigkeit in einem geeigneten Fläschchen gegeben, vortexbehandelt und auf [³H] gezählt.
durchschnittliche durchschnittliche cpm (Testverbindung) - cpm (blind)
%Inhibierung=1- durchschnittliche cpm (Testverbindung) - durchschnittliche cpm (blind)/durchschnittliche cpm (Kontrolle) - durchschnittliche cpm (blind)
IC&sub5;&sub0; wird als die Konzentration der Verbindung definiert, die 50% der spezifischen Hydrolyse von [³H]cAMP zu [³H]5'AMP inhibiert.
Die Fähigkeit der Verbindungen I oder der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, die Erzeugung von TNF zu inhibieren und folglich ihre Wirksamkeit zum Behandeln von Erkrankungen, die die Erzeugung von TNF beinhalten, zu zeigen, wird durch das nachstehende in vitro-Assay gezeigt:
Peripherales Blut (100 ml) von menschlichen Probanden wird in Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) gesammelt. Einkernige Zellen werden durch FICOLL/Hypaque isoliert und dreimal in unvollständigem HBSS gewaschen. Die Zellen werden auf eine Endkonzentration von 1 x 10&sup6; Zellen pro ml in vorerwärmtem RPMI (enthaltend 5% FCS, Glutamin, Pen/Step und Nystatin) resuspendiert. Monozyten werden als 1 x 10&sup6; Zellen in 1,0 ml in 24-Well-Platten aufgetragen. Die Zellen werden bei 37ºC (5% Kohlendioxid) inkubiert und an den Platten 2 Stunden haften lassen, wonach nichthaftende Zellen durch vorsichtiges Waschen entfernt werden. Die Testverbindungen (10 ul) werden dann zu den Zellen bei 3-4 Konzentrationen jeweils gegeben und 1 Stunde inkubiert. LPS (10 ul) wird zu den entsprechenden Vertiefungen gegeben. Die Platten werden über Nacht (18 h) bei 37ºC inkubiert. Am Ende der Inkubationszeit wurde TNF durch einen Sandwich ELISA (R&D Quantikine Kit) analysiert. IC&sub5;&sub0;-Bestimmungen werden für jede Verbindung, basierend auf der linearen Regressionsanalyse, ausgeführt.

Beispiel 1

1-(4-Fluorphenyl)-3-isopropyl-6-oxo-5-phenyl-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol

Ein Gemisch von 3-Hydroxy-4-isobutyryl-2-oxo-1-phenyl-2,5-dihydropyrrol (0,350 g, 1,43 mMol), 4-Fluorphenylhydrazinhydrochlorid (0,245 g, 1,50 mMol) und Natriummethoxid (39 mg, 0,72 mMol) in Ethanol (10 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Lösungsmittel durch Rotationsverdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan 1:3 als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 210 mg der Titelverbindung zusammen mit 80 mg des 2-(4-Fluorphenyl)-3-isopropyl-6-oxo-5- phenyl-4,6-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol-Regioisomer (Fp. 223-224ºC). Die Titelverbindung wurde aus Ether umkristallisiert zu einem schwach gelben Feststoff. Fp. 150-151ºC; ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;), δ 1,38 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,18 (Heptett, J =7,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 8,3, 9,1 Hz, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,20 (dd, J=4,8, 9,1 Hz, 2H); MS m/z (M&spplus;) 336.

Beispiele 2-18

Die Reaktion des geeigneten Hydrazinhydrochlorids mit dem erforderlichen 4-Acyl-3-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydropyrrol, analog zu dem Verfahren von Beispiel 1, lieferte die nachstehenden Verbindungen der Formel I, worin R¹, R² und R³ wie nachstehend definiert sind und R&sup4; Wasserstoff darstellt.

Beispiel 19

1-Cyclopentyl-3-ethyl-5-phenyl-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol

Zu einer gerührten Lösung von 1-Cyclopentyl-3-ethyl- 6-oxo-5-phenyl-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol (0,17 g, 0,58 mMol) in wasserfreiem Ether (15 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (0,17 g, 4,6 mMol) gegeben. Die Mehrheit des Ethers (12-13 ml) wurde dann durch Destillation entfernt und das verbleibende Gemisch mit Toluol (25 ml) verdünnt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt und vorsichtig mit Eis behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Celite filtriert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan 1:9 als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 100 mg eines farblosen Öls. ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;), δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,65-2,25 (m, 8H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,53 (Pentett, J = 7,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,5 und 8,4 Hz, 2H); MS m/z 282.

Beispiel 20

1-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-5-methylencyclopropyl- 6-oxo-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol

Ein Gemisch von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-6-oxo-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol (0,20 g, 0,71 mMol) und 60% Natriumhydrid (0,24 g, 0,71 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Brommethylcyclopropan (0,11 g, 0,78 mMol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann innerhalb 24 Stunden auf 50ºC erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus einem Gemisch von Essigsäureethylester und Hexan umkristallisiert unter Gewinnung von 0,95 g eines gelben Feststoffes. Fp. 149,5-152ºC; ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;), δ 0,32-0,36 (m, 2H), 0,57-0,64 (m, 2H) 1,02- 1,09 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,43 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,5 und 8,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H); MS m/z 336.

Beispiele 21-24

Die Reaktion des geeigneten Alkylhalogenids mit dem erforderlichen 6-Oxo-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol, analog zu dem Verfahren von Beispiel 20, lieferte die nachfolgenden Verbindungen der Formel I, worin R¹, R² und R³ wie nachstehend definiert sind und R&sup4; Wasserstoff darstellt.

Beispiel 25

4,5-Dimethyl-3-ethyl-1-(4-fluorophenyl)-6-oxo-4,6-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol

Ein Gemisch von 3-Ethyl-1-(4-fluorphenyl)-6-oxo-4,6- dihydro-1H-pyrazolo[3,4-c]pyrrol (0,20 g, 0,82 mMol) und 60% Natriumnydrid (0,49 g, 1,2 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (4 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach 45 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Methyljodid (0,29 g, 2,0 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Methanol (1 ml) behandelt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der rohe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan 1:4 als Elutionsmittel chromatographiert unter Gewinnung von 0,12 g der Titelverbindung. Umkristallisation aus Ether/Petrolether ergab weiße Kristalle. Fp. 65-65ºC, Analyse, berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;FN&sub3;O: C, 65,92; H, 5,90; N, 15,37. Gefunden: C, 66,15; H, 5,60; N, 15,53; MS m/z 274.

Herstellung 1

3-Hvdroxy-4-isobutyryl-2-oxo-1-phenyl-2,5-dihydropyrrol

Zu einem gerührten Gemisch von Anilin (0,50 g, 5,4 mMol) und konzentrierter HCl (0,46 ml) in Ethanol (2,5 ml) wurden 5-Methyl-2,4-dioxohexansäureethylester (1,0 g, 5,4 mMol) und Paraformaldehyd (0,25 g) gegeben. Nach Erwärmen für 3 Stunden unter Rückfluß wurde heißes Aceton (13 ml) zugegeben und die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1N NaOH gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässerige Schicht wurde auf pH 1 mit 3N HCl angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Umkristallisation aus 10% Ether in Petrolether ergibt 0,42 g der Titelverbindung als schwach gelber Feststoff Fp. 162-170ºC; ¹H NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,24 (Heptett, J = 6,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz); MS m/z 246.

Herstellungen 2-7

Reaktionen des geeigneten 2,4-Dioxoalkanoats mit dem erforderlichen Arylamin, analog zu dem Verfahren von Herstellung 1, lieferte die nachstehenden Verbindungen.
* ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,42 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,1 und 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 13,1 (breit s, 1H).
** ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,42 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,97 (s, 4H).

Herstellung 8

4-Acetyl-3-hydroxy-2-oxo-2,5-dihydropyrrol

Eine Lösung von 2,4-Dioxovaleriansäureethylester (1,13 g, 7,11 mMol), Dimethylmethylenammoniumchlorid (0,67 g, 7,11 mMol) und Acetonitril (3 ml) wurde innerhalb 45 Minuten bei 25ºC gerührt. Die erhaltene gelbe homogene Lösung wurde dann auf -40ºC abgekühlt und Ammoniakgas wurde innerhalb 5 Minuten durch das Gemisch geleitet, währenddessen ein gelber Niederschlag aus der Lösung ausfiel. Das gerührte Gemisch wurde langsam über einen Zeitraum von 1 Stunde vor der Zugabe von konzentriertem Ammoniumnydroxid (4 ml) auf 5ºC erwärmt. Nach Rühren für 1 Stunde wurde das Gemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert, mit 3N HCl (6 ml) verdünnt und mit Essigsäureethylester (50 ml x 10) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert unter Gewinnung von 0,34 g der Titelverbindung als gelber amorpher Feststoff Fp. 178-180ºC (Zers.); ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,42 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 8,87 (s, 1H); Analyse, berechnet für C&sub6;H&sub7;NO&sub3;: C, 51,07; H, 5,00; N, 9,92. Gefunden: C, 51,18; H, 5,23; N, 9,73.

Herstellung 9

3-Hydroxy-2-oxo-4-propionyl-2,5-dihydropyrrol

Die Reaktion von 2,4-Dioxohexansäureethylester mit Dimethylmethylenammoniumchlorid und Ammoniak, analog zu dem Verfahren in Herstellung 8, ergab die Titelverbindung als amorphen Feststoff ¹H NMR (250 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,75 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,81 (s, .2H), 8,84 (s, 1H).

Claims

1. Verbindung der Formel

und pharmazeutisch verträgliche Salze davon;

worin X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome darstellt;

R¹ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl), wobei jede Alkyl-, Phenyl- oder Alkenylgruppe mit einem oder zwei Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, darstellt;

R² Wasserstoff, C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy) (C&sub1;-C&sub7;- alkyl)-; C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkenyl; -(CH&sub2;)n(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist; eine (CH&sub2;)n(C&sub4;-C&sub7;-heterocyclische Gruppe), worin n 0, 1 oder 2 ist, die als Heteroatom eines von Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup5;, worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, enthält; oder eine Gruppe der Formel

worin a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; b und c 0 oder 1 sind; R&sup6; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup8;, NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen; Z Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; und Y C&sub1;-C&sub5;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen darstellt, das mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl substituiert sein kann; worin jede der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Gruppen mit einem bis vierzehn Substituenten R&sub1;&sub0;, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Halogen, substituiert sein kann, darstellt;

R&sub3; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy) (C&sub1;-C&sub7;-alkyl)-; C&sub2;- C&sub1;&sub4;-Alkenyl; -(CH&sub2;)n(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist; eine (CH&sub2;)n(C&sub4;-C&sub7;-heterocyclische Gruppe), worin n 0, 1 oder 2 ist, die als Heteroatom eines von Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup5;, worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl darstellt, enthält; oder eine Gruppe der Formel

worin a eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; b und c 0 oder 1 sind; R&sup6; Wasserstoff, Hydroxy, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy, C&sub3;-C&sub6;-Cycloalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, CO&sub2;R&sup7;, CONR&sup7;R&sup8;, NR&sup7;R&sup8; oder SO&sub2;NR&sup7;R&sup8; darstellt, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellen; Z Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup9; darstellt, worin R&sup9; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstellt; und Y C&sub1;-C&sub5;-Alkylen oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylen darstellt, das mit einem oder zwei C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl substituiert sein kann; worin jede der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Alkoxyalkyl- oder heterocyclischen Gruppen mit einem bis vierzehn Substituenten R&sub1;&sub0;, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Trifluormethyl und Halogen, substituiert sein kann, darstellt; und

R&sup4; Wasserstoff, Phenyl, substituiert mit einem oder zwei von Trifluormethyl oder bis zu drei Halogenatomen, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl), worin jede Alkylgruppe mit einer oder zwei Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppen oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X Sauerstoff darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R¹ C&sub1;-C&sub7;- Alkyl darstellt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R&sup4; Wasserstoff darstellt.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; Phenyl, substituiert mit einem oder zwei Halogenatomen; Cyclopentyl oder Methylencyclopropyl darstellt.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R² Wasserstoff, C&sub2;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl, das mit C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub1;-C&sub5;-Alkoxy oder COOH substituiert sein kann, darstellt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon;

worin X Sauerstoff oder zwei Wasserstoffatome darstellt;

R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub2;-C&sub3;-Alkenyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl), wobei jede Alkyl-, Phenyl- oder Alkenylgruppe mit einem oder zwei Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, darstellt;

R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl; (C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy)(C&sub1;-C&sub7;-alkyl)-; C&sub2;-C&sub1;&sub4;-Alkenyl; -(CH&sub2;)n(C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl), worin n 0, 1 oder 2 ist; eine (CH&sub2;)n(C&sub4;-C&sub7;-heterocyclische Gruppe), worin n 0, 1 oder 2 ist, die als Heteroatom eines von Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder NR&sup5;, worin R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeutet, enthält; oder eine Gruppe der Formel

und R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, Phenyl, C&sub3;-C&sub5;-Cycloalkyl oder Methylen(C&sub3;-C&sub5;-cycloalkyl) darstellt, worin jede Alkyl- oder Phenylgruppe mit einer oder zwei Methyl-, Ethyl- oder Trifluormethylgruppen oder bis zu drei Halogenatomen substituiert sein kann, zusammen mit einen pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.

8. Verbindung der Formel (IA), wie in Anspruch 7 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine dieser Einheiten enthält, zur Verwendung als Arzneimittel.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA), wie in Anspruch 7 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine dieser Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels zum Inhibieren der Phosphodiesterase (PDE) Typ IV und der Erzeugung von Tumornecrosefaktor (TNF).

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (IA), wie in Anspruch 7 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine dieser Einheiten enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung eines entzündlichen Zustands, AIDS, septischen Schocks und anderer Erkrankungen, die die Erzeugung von TNF einbeziehen.