CZ2004442A3 - Pyrrolidinonové deriváty - Google Patents
Pyrrolidinonové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004442A3 CZ2004442A3 CZ2004442A CZ2004442A CZ2004442A3 CZ 2004442 A3 CZ2004442 A3 CZ 2004442A3 CZ 2004442 A CZ2004442 A CZ 2004442A CZ 2004442 A CZ2004442 A CZ 2004442A CZ 2004442 A3 CZ2004442 A3 CZ 2004442A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- formula
- dihydro
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims abstract description 56
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004639 dihydroindenyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 3
- 239000002604 chemokine receptor CCR2 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005485 noradamantyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-thione Chemical class S=C1CCCN1 IMWUREPEYPRYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 16
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 13
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 8
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 8
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CCCCC1 KVFDZFBHBWTVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- VQNLJXWZGVRLBA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)C1C1CCCCC1 VQNLJXWZGVRLBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INPMIJFPVSWGSR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(2,2-dimethylpropyl)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(C)(C)CC1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 INPMIJFPVSWGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQNLJXWZGVRLBA-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-acetyl-1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1([C@H]2N(C(=O)C(O)=C2C(=O)C)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)CCCCC1 VQNLJXWZGVRLBA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- NPHTXRFFLRNXIY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-4-hydroxy-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class FC(F)(F)CCC1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 NPHTXRFFLRNXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GOCHTIYZUCZOQP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(cyclohexanecarbonyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class O=C1C(O)=C(C(=O)C2CCCCC2)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 GOCHTIYZUCZOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSMNLCNZVCOSAG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-[5-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)pentanoyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 GSMNLCNZVCOSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical class C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- OTUGRIUKJVTZRK-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3-bromo-4-methylphenyl)-4-hydroxy-2-thiophen-3-yl-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(Br)C(C)=CC=2)C1C=1C=CSC=1 OTUGRIUKJVTZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSJQBXSADLVHFM-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-2,6-difluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)C1C1CCCCC1 KSJQBXSADLVHFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXSQHXJARLAYLR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 AXSQHXJARLAYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQYXSAYHNMTPNH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(F)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 UQYXSAYHNMTPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAULETKVEYOLNR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2-phenyl-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZAULETKVEYOLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHJAOBQIWWYCBZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class COC1=CC=CC(CN2C(C(O)=C(C(C)=O)C2C=2C=CC(Br)=CC=2)=O)=C1 XHJAOBQIWWYCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGKZYLXUULDDJB-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Br)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RGKZYLXUULDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGROEZQXHGCWHA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class COC1=CC=CC(CN2C(C(O)=C(C(C)=O)C2C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=C1 RGROEZQXHGCWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKYSYXOYQGXXJB-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 GKYSYXOYQGXXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVJFITHXJWUQQS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-2-phenyl-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1C1=CC=CC=C1 AVJFITHXJWUQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEKZXTZGCBQDST-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-1-[(4-methylphenyl)methyl]-2-phenyl-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C)C=C1 DEKZXTZGCBQDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDOFJKPHWYJSD-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-1-[(4-methylphenyl)methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(C)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C)C=C1 LSDOFJKPHWYJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUGPYYORMJPZKT-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-2-phenyl-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SUGPYYORMJPZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQEOIUUPUWGISC-UHFFFAOYSA-N 4-[3-acetyl-4-hydroxy-1-[(4-methylphenyl)methyl]-5-oxo-2h-pyrrol-2-yl]benzonitrile Chemical class C=1C=C(C#N)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C)C=C1 PQEOIUUPUWGISC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- OYQVQWIASIXXRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(C)=O OYQVQWIASIXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZDOSAHKJBVGON-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-(4-hydroxyphenyl)-2,4-dioxohexanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 JZDOSAHKJBVGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARZUMHIABDHPTN-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-acetyl-1-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1([C@H]2N(C(=O)C(O)=C2C(=O)C)C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)CCCCC1 ARZUMHIABDHPTN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- GXAKUDFZGVEXGU-MRXNPFEDSA-N (2r)-3-acetyl-1-(4-bromophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1([C@H]2N(C(=O)C(O)=C2C(=O)C)C=2C=CC(Br)=CC=2)CCCCC1 GXAKUDFZGVEXGU-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KSJQBXSADLVHFM-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-acetyl-1-(4-chloro-2,6-difluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1([C@H]2N(C(=O)C(O)=C2C(=O)C)C=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)CCCCC1 KSJQBXSADLVHFM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OMJATVHCIPAUGC-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1([C@H]2N(C(=O)C(O)=C2C(=O)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCCC1 OMJATVHCIPAUGC-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KSJQBXSADLVHFM-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-acetyl-1-(4-chloro-2,6-difluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1([C@@H]2N(C(=O)C(O)=C2C(=O)C)C=2C(=CC(Cl)=CC=2F)F)CCCCC1 KSJQBXSADLVHFM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004814 1,1-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([*:1])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical class O=C1NCC=C1 CDCHBOQVXIGZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004815 1,2-dimethylethylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([*:2])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKZOXXVRUTHSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-3-(3-phenylpropanoyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Br)C=CC=1N1C(=O)C(O)=C(C(=O)CCC=2C=CC=CC=2)C1C1CCCCC1 ODKZOXXVRUTHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSHRWHFGXYWAIU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-3-hexanoyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 DSHRWHFGXYWAIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFLWJNZONJUAM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-3-(3-phenylpropanoyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(=O)C(O)=C(C(=O)CCC=2C=CC=CC=2)C1C1CCCCC1 FGFLWJNZONJUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLNXAQWBNACJN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-3-[3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1N1C(=O)C(O)=C(C(=O)CCC=2C=CC(O)=CC=2)C1C1CCCCC1 RBLNXAQWBNACJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNKSNNYFIUNEHE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-3-methylsulfanyl-2h-pyrrol-5-one Chemical class CSC1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 LNKSNNYFIUNEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCZQXAYEONYRG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-3-pentanoyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 SJCZQXAYEONYRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OCCN BBYWOYAFBUOUFP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IUFCVQLMUYNBGL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-2H-pyrrol-4-yl]benzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)N2C(C(=C(C2=O)C3=CC=CC=C3C(=O)O)C(=O)C)C4CCCCC4 IUFCVQLMUYNBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ZKIXKIPFXNDIDA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-3-hexanoyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CCCCCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 ZKIXKIPFXNDIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMJKNCJLPFVBM-OQLLNIDSSA-N 2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-[(e)-5-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1\C=C\CCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 ISMJKNCJLPFVBM-OQLLNIDSSA-N 0.000 description 1
- RTFSWVCTRSKXAF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-pent-4-enoyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(O)=C(C(=O)CCC=C)C1C1CCCCC1 RTFSWVCTRSKXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004362 3,4,5-trichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- FCUWMJOOVCHTHN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-2-(2-methylpropyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CC(C)C)N1C1=CC=C(C)C(C)=C1 FCUWMJOOVCHTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAZYRBQMQPJKET-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-2-pentyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CCCCC)N1C1=CC=C(C)C(C)=C1 GAZYRBQMQPJKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGJLBRLDSULQKN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-2-propyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CCC)N1C1=CC=C(C)C(C)=C1 HGJLBRLDSULQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJBJCYTZUDEHKI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3-amino-4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(N)C(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 GJBJCYTZUDEHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEEYPKIZDDWHRY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3-bromo-4-methylphenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(Br)C(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 LEEYPKIZDDWHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFEANOVVOYDISA-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3-bromo-4-methylphenyl)-4-hydroxy-2-propyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CCC)N1C1=CC=C(C)C(Br)=C1 WFEANOVVOYDISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFHYHIDVXCBMP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4-hydroxy-2-pentyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CCCCC)N1C1=CC=C(C)C(F)=C1 BSFHYHIDVXCBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPRNUIJCAJOQLZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4-hydroxy-2-propyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CCC)N1C1=CC=C(C)C(F)=C1 LPRNUIJCAJOQLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZUMHIABDHPTN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-bromo-2-fluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C(=CC(Br)=CC=2)F)C1C1CCCCC1 ARZUMHIABDHPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHOZFUEQYWKFH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2-cyclohexyl-4-sulfanyl-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(S)C(=O)N(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)F)C1C1CCCCC1 BSHOZFUEQYWKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYBQTLXGYGOSML-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-3-ethylphenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1=C(Cl)C(CC)=CC(N2C(C(O)=C(C(C)=O)C2C2CCCCC2)=O)=C1 WYBQTLXGYGOSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWDDPLFUFHZQV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 WGWDDPLFUFHZQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUVZYCZRRQFQG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-3-methylphenyl)-2-cyclopentyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C)C(Cl)=CC=2)C1C1CCCC1 QCUVZYCZRRQFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNDWOZCRRMQLBN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chloro-3-nitrophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C(Cl)=CC=2)[N+]([O-])=O)C1C1CCCCC1 QNDWOZCRRMQLBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEYDLVQIZCHQY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-2-(cyclopentylmethyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1CC1CCCC1 XFEYDLVQIZCHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFWMGCCSSVVDI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-(4-methoxycyclohexyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1CC(OC)CCC1C1C(C(C)=O)=C(O)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 SCFWMGCCSSVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTOZYBJMQXGSN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-(4-methylcyclohexyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class C1CC(C)CCC1C1C(C(C)=O)=C(O)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 PPTOZYBJMQXGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLLIRLMBNPBBP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2-(4-methylidenecyclohexyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCC(=C)CC1 WHLLIRLMBNPBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDCBEAHRLDIFN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(5-chloropyridin-2-yl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2N=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 HFDCBEAHRLDIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBEFKRFSJKUISR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(5-chlorothiophen-2-yl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2SC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 KBEFKRFSJKUISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATUDZOXJTPGXCE-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=NC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 ATUDZOXJTPGXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCSUVMWZYRSNU-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(F)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KWCSUVMWZYRSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNHCKPJAGUDMGS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(2,2-dimethylpropyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(C)(C)CC1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 CNHCKPJAGUDMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRMTOJUEMXDCY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 FFRMTOJUEMXDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJYGFKZXBKEAHE-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(2-fluorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ZJYGFKZXBKEAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZBUENJCMSDKG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 UQZBUENJCMSDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IULCYQSQUWJEEG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 IULCYQSQUWJEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGYWIDQGVHRDLH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 RGYWIDQGVHRDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOUMAHJANFNOL-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(cyclohexylmethyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C1CCCCC1CC1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 MKOUMAHJANFNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QREFKMJOPFCPHB-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-(furan-2-yl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=COC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 QREFKMJOPFCPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWHZRUYKNBESJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1CCCCC1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WMWHZRUYKNBESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCRZOBQIYUTQO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-2-ethyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CC)N1CC1=CC=CC=C1 ATCRZOBQIYUTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNMFQBLADRMKN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-benzyl-4-hydroxy-2-phenyl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JTNMFQBLADRMKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAEIQJHTIPSPKV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-cyclohexyl-4-hydroxy-2-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C2CCCCC2)C1C1=CC=C(C)C=C1 RAEIQJHTIPSPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZZGOTQECSTJFR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(1-adamantyl)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 GZZGOTQECSTJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODJPFBRSDRYYNI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-1-(5-bromopyridin-2-yl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2N=CC(Br)=CC=2)C1C1=CC=C(Br)C=C1 ODJPFBRSDRYYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBOXJGXEVIINRJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Br)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 SBOXJGXEVIINRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNMIVGPRKRLQLY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1=CC=C(Br)C=C1 DNMIVGPRKRLQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIVCCKFZVBIXDY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1C1=CC=C(Br)C=C1 MIVCCKFZVBIXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVGADRCFGRVJEO-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-bromophenyl)-4-hydroxy-1-[(4-methylphenyl)methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(Br)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C)C=C1 WVGADRCFGRVJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMFBDGDNDXDJJH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RMFBDGDNDXDJJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDDLWSJDGWGVCZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1=CC=C(F)C=C1 YDDLWSJDGWGVCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEEAWKUSGLUAMP-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-(naphthalen-1-ylmethyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(CC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C1C1=CC=C(F)C=C1 MEEAWKUSGLUAMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUESIJOWACALJN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=C(F)C=CC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JUESIJOWACALJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQUOYXZYPCQFIB-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(4-tert-butylcyclohexyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCC(C(C)(C)C)CC1 MQUOYXZYPCQFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEWIHKVQGBYIT-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C1C(C=C2)CC2C1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=C1 RTEWIHKVQGBYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQVQNTNVIHNINH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(5-bicyclo[2.2.1]hept-2-enyl)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1C1=CC=C(C)C=C1 XQVQNTNVIHNINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPMACAPSARWKK-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-(furan-2-yl)-4-hydroxy-1-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2h-pyrrol-5-one Chemical class C=1C=COC=1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GMPMACAPSARWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCNDLXYPRYBKTC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cycloheptyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCCC1 NCNDLXYPRYBKTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQSVWGCBWTYET-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C3CCCC3=CC=2)C1C1CCCCC1 PPQSVWGCBWTYET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSRILZJTEBRNDS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(2-fluoro-4-methylphenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C(=CC(C)=CC=2)F)C1C1CCCCC1 RSRILZJTEBRNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFAZOCRXWIIRCQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(2-fluorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C(=CC=CC=2)F)C1C1CCCCC1 GFAZOCRXWIIRCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBXXFKRTOCZIE-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 VPBXXFKRTOCZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITUABVWECHKHY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(3,4-dimethylphenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 QITUABVWECHKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYUGBFRZTOEVBR-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(F)C(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 JYUGBFRZTOEVBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFYMFTXWASWKN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(3-fluorophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(F)C=CC=2)C1C1CCCCC1 NGFYMFTXWASWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEQGFVPZWNNTIW-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(4-ethylphenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(O)=C(C(C)=O)C1C1CCCCC1 BEQGFVPZWNNTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPHHEVBQVLWYBW-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C)C(F)=CC=2)C1C1CCCCC1 SPHHEVBQVLWYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWNYLMVJWIAJK-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-(4-fluoro-3-nitrophenyl)-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C(F)=CC=2)[N+]([O-])=O)C1C1CCCCC1 CTWNYLMVJWIAJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRYNUAZJYXLNAD-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class C1CCCCC1C1C(C(=O)C)=C(O)C(=O)N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 YRYNUAZJYXLNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKUTHVEROQRGI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(3-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=C(C)C=CC=2)C1C1CCCCC1 MEKUTHVEROQRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDMUUPCXLAKUJY-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methoxyphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(O)=C(C(C)=O)C1C1CCCCC1 VDMUUPCXLAKUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQDNXBGUIWZEK-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclooctyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCCCC1 BKQDNXBGUIWZEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEYCZTPAYHEPEV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2-cyclopentyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCC1 JEYCZTPAYHEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDLMHELYWLXWAG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-amino-2-cyclohexyl-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(N)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 NDLMHELYWLXWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCNIYNISILMOIH-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2-(2-methylpropyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(CC(C)C)N1C1=CC=C(C)C=C1 QCNIYNISILMOIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHRHLMDVCFHJG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2-thiophen-3-yl-2h-pyrrol-5-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C=1C=CSC=1 GPHRHLMDVCFHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMGVQFZLUNRFQI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-2-(3-methylpentan-2-yl)-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(O)=C(C(C)=O)C(C(C)C(C)CC)N1C1=CC=C(C)C=C1 FMGVQFZLUNRFQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHAGLDQKUYXNG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyrrole-2-thiol Chemical class NC=1C=CNC=1S YIHAGLDQKUYXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- KWFNRUMGCCOSGD-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-1-(4-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-2h-pyrrol-5-one Chemical class CCCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C1C1CCCCC1 KWFNRUMGCCOSGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVLRQIJLSWXUPM-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-2h-pyrrol-5-one Chemical class CCCC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 UVLRQIJLSWXUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108050005711 C Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000017483 C chemokine Human genes 0.000 description 1
- MNRKARCXTUDOCX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C(N(C1(C1=CC=CC=C1)O)CC1=CC=CC=C1)=O)O Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1=C(C(N(C1(C1=CC=CC=C1)O)CC1=CC=CC=C1)=O)O MNRKARCXTUDOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- SYCXKFYYVQORHI-LJQANCHMSA-N CC(=O)C1=C(C(=O)N([C@@H]1C2CCCCC2)C3=C(C=C(C=C3)Cl)F)CCOC(=O)O Chemical compound CC(=O)C1=C(C(=O)N([C@@H]1C2CCCCC2)C3=C(C=C(C=C3)Cl)F)CCOC(=O)O SYCXKFYYVQORHI-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 102000004497 CCR2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017312 CCR2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 101100346189 Caenorhabditis elegans mpc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 102100026236 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-phenylamine Natural products CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000034196 cell chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RYNBQQWODYCGRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-chlorophenyl)-2-methyl-1-phenylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RYNBQQWODYCGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-M malate ion Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-M 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KHHNKKKEKRUGGQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-2h-pyrrole-3-carboxamide Chemical class C1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(O)=C(C(=O)NC=2C=C(Cl)C=CC=2)C1C1CCCCC1 KHHNKKKEKRUGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKUASAZYYUPNKB-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-cyclohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-2h-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=C(O)C(=O)N(C=2C=CC(C)=CC=2)C1C1CCCCC1 SKUASAZYYUPNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxybenzyl acetone Natural products CC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VWMVAQHMFFZQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- NJGBTKGETPDVIK-UHFFFAOYSA-N raspberry ketone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NJGBTKGETPDVIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká oblasti farmaceutických sloučenin, zejména pyrrolidinonů a pyrrolidinthionů a jejich analogů.
Dále se tento vynález týká způsobů přípravy těchto farmaceutických sloučenin, prostředků, které je obsahují a jejich použití pro léčbu a prevenci nemocí.
Dosavadní stav techniky
Chemokiny (chemotaktické cytokiny) jsou velkou skupinou proteinů, které sdílejí strukturní homologii a vykazují chemotaktickou aktivitu pro řadu buněčných typů [A. Luster, N. Eng. J. Med., 338, 436 (1998), C. Kim a H. Broxmeyer, J. Leuk. Biol., 65, 6 (1999)] . Dělí se do čtyř skupin na základě počtu a umístění prvních dvou cysteinů v jejich sekvenci. Dvě velké skupiny jsou CC nebo beta chemokiny {mající dva přiléhající cysteiny) a CXC nebo alfa chemokiny (X představuje jednu aminokyselinu mezi cysteiny). Příklady první skupiny zahrnují MIP-lo?, MIP-lS, RANTES, MCP-1, [Kim, tamtéž,
C. Strader, a kol., FASEB J., 9, 745 (1995), R. Salcedo a kol., Blood, 34 (2000)], Eotaxin, TARC, MDC, MIP-3a,
MIP-3S a 1-309. Příklady druhé skupiny zahrnují IL-8,
NAP-l, MGSA-α,β a gama, ENA-78, IP-10, Mig, I-TAC, SDF-1 a BLC. Navíc k CC a CXC chemokinům jsou známy dva další typy chemokinů, z nichž každý představuje jediný známý chemokin. Fraktalkin je typu CX3C, který má tří aminokyseliny mezi prvními dvěma cysteiny a lymfotaktin je chemokin typu C, který má v N-terminální doméně pouze jeden cystein.
Četné chemokinové receptory byly identifikovány a rozsáhlým způsobem charakterizovány vzhledem k chemokinům, které vážou a buňkám, na kterých se exprimují. Tyto receptory (CCR, CXCR, CX3CR a CR, v závislosti na tom, na který typ chemokinů se vážou) vykazují význačný stupeň sekvenční homologie. Chemokinové receptory jsou členy vyšší skupiny receptorů známých jako receptory spojené s G-proteinem (CPCR) [C. Strader, a kol., FASEB J., 9., 745 (1995)], které se charakterizují 7-transmembránovými helikálními doménami a jsou funkční ve spojení s heterotrimerními GTP-vazebnými proteiny (G-proteiny). Existence takové řady chemokinů (přes 40) a chemokinových receptorů (alespoň 19 identifikovaných) navíc k jejich diferenciální expresi na specifických buněčných typech poskytuje mimořádnou rozmanitost a specifičnost interakcí 1igand-receptor. Následkem toho jsou biologické funkce zprostředkované těmito proteiny rozmanité a komplexní .
MCP-1 je chemokin vytvářený řadou buněčných typů včetně makrofágů žírných buněk, buněk epithelu, buněk endothelu a fibroblastů a astrocytů. Je -vysoce účinným chemoatraktantem pro řadu různých typů imunitních buněk, jako jsou monocyty, makrofágy, aktivované T buňky, basofily a nezralé dendritické buňky. MPC-1 rovněž vyvolává biologické odpovědi v buňkách endothelu a astrocytech [R. Salcedo a kol., Blood, 96, 34 (2000), M. Dorf, a kol., J. Neuroimmunol., 111, 109 (2000)]. MCP-1 se váže na CCR2 a dosud se nepotvrdil žádný jiný receptor o vysoké afinitě specifický pro MCP-1. CCR2 se konstitutivně exprimuje v řadě imunitních buněk a rovněž dochází k jeho vzestupné regulaci za podmínek zánětu. CCR2 se rovněž exprimuje v linii THP-1 lidských monocytů [G. Vam Riper a kol., J. Exp. Med., 177. 851 (1993)].
MCP-1 je dobře zjištěným centrálním faktorem při imunoregulaci zánětlivých odpovědí. Četné studie u zvířat prokázaly přímý účinek MCP-1 na filtraci imunitních efektorových buněk in vivo. Například transgenní myši exprimující MCP-l ve specifických tkáních vykazují v těchto tkáních zvýšenou lokalizovanou infiltraci monocytů [L. Gu a kol., J. Leuk. Biol., 62, 577 (1997), M. Gunn a kol., J. Immunol.,
158. 376 (1997)]. Injekce proteinu MCP-1 zvířatům vyvolává infiltraci basofilů a T buněk [D. Taub, a kol., J. Invest., 95, 1370 (1995), P. Conti a kol., Int. Immunol., 9, 1563 (1997), R. Kuntsfeld a kol., J. Invest. Dermatol., 111.
1040 (1998)]. Deficientní myši postrádající buď MCP-1 [B. Lu a kol., J. Exp. Med., 187, 601 (1998)] nebo CCR2 [T. Kurihara a kol., J. Exp. Med.. 186, 1757 (1997), W. Kuziel a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., USA, 94, 12053 (1997)] vykazují snížení extravazace a tkáňové infiltrace monocytů a makrofágů jako odpověď na zánětlivé podněty. Neutralizace MCP-1 monoklonálními protilátkami inhibuje infiltraci monocytů [M. Ajuebor a kol., J. Leuk. Biol., 63, 108 (1998)] a T buněk [M. Rand a kol., Am. J. Pathol., 148. 855 (1996)] u zvířecího modelu experimentálně vyvolaného zánětu.
Imunitní odpověď na patogeny nejprve zahrnuje prezentaci antigenu k T buňkám CD4* s následující klonální expanzí a diferenciací T buněk na dílčí populace Thl a Th2 [W. Paul (1992) v Inflammation, J. Gallin, L. Goldstein a R. Snyderman (red.), str. 775 - 790, Raven Press, A. Abbas a kol., Nátuře, 383. 787 (1996)].Tyto dva T buněčné podsoubory poskytují různé typy cytokinů zprostředkovávající vyvolání různých typů imunitních odpovědí. Buňky Thl vytvářejí IFNa, IL-2, IL-12 a TNFS působící při tvorbě protivirové imunity ve formě cytotoxických T buněk, buněk přirozených zabiječů
a protilátkových podskupin zprostředkovávajících protilátkově dependentní buněčnou' cytotoxicitu (ADCC). Buňky Th2 vytvářejí IL-4, IL-5, IL-10 a IL-13 vyvolávající alergické a antiparazitické imunitní odpovědi vyvoláním proliferace a aktivace eosinofilů a žírných buněk a tvorbu protilátek IgE. Ukazuje se, že MCP-1 kromě svého přímého účinku na migraci monocytů a T buněk hraje úlohu při regulaci T buněčných odpovědí. MCP-1 zkresluje diferenciaci aktivovaných T buněk ve prospěch fenotypu Th2 za podmínek in vitro i in vivo [W. Karpus a kol., J. Immunol., 158, 4129 (1997), L. Gu a kol., Nátuře, 404. 407 (2000)].
Tvorba a biologická aktivita MCP-1 způsobuje, že tento chemokin hraje ústřední úlohu při patogenezi zánětlivých chorob působením při mnoha hladinách. Například při atopíckém astmatu expozice alergenu okamžitě vyvolává uvolňování MCP-1 aktivovanými žírnými buňkami a opožděnou tvorbu MCP-1 buňkami epithelu a endogenními makrofágy. MCP-1 následně vyvolává chemotaxi T lymfocytů, makrofágů a basofilů do zatížené tkáně a diferenciaci T buněk na dílčí typ Th2. To vede ke tvorbě IL-4 a IL-5 a následně ke tvorbě IgE a proliferaci a migraci eosinofilů. Tyto koordinované biologické odpovědi centrálně zprostředkované MCP-1 vedou k infiltraci a aktivaci imunitních efektorových buněk, ke zvýšené senzibilizaci žírných buněk v plicích a k udržování astmatického stavu.
Je zřejmé, že CCR2 je správným cílem pro inhibici nadměrných zánětlivých odpovědí, které přispívají k onemocnění. Tento vynález se zakládá na objevu sloučenin, které antagonizují CCR2. Antagonizací tohoto receptoru tyto sloučeniny blokují biologické účinky MCP-1 a tak inhibuji zánětlivé procesy zprostředkované chemokinem.
Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 95/19362 popisuje genericky určité deriváty dihydropyrrolu jako meziprodukty. Tyto sloučeniny se popisují pouze jako racemické směsi a neexistuje žádný odkaz na jejich isomery či isomerii. Dále jediné sloučeniny tohoto typu specificky popsané ve WO 95/19362 jsou nesubstituované v poloze 5 dihydropyrrolového kruhu.
Syntéza určitých 1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onů se popisuje v Zh. Org. Chim. , 22. 1749 - 1756 (1986), Zh. Org. Khim., 22, 1790 - 1791 (1986), Khim. Geterotsikl. Soedin.,
5, 625 - 628 (1987), Zh. Org. Khim., 24, 875 - 881 (1988), Khim.-Farm. Zh., 25., 37 - 40 (1991), Zh. Org. Khim., 28.
779 - 785 (1992), Khim. Geterotsikl. Soedin., 1, 32 - 36 (1992), Zh. Obshch. Khim., £2, 2633 - 2634 (1992), Heterocycles, 36., 2541 - 2547 (1993), Russian J. Gen. Chem., 64. 1084 - 1086 (1994), Chem. Heterocycl. Compd., 34, 739 (1998), Russian J. Gen. Chem., 69, 668 - 669 (1999). Syntéza 3-amino-2-markaptopyrrolů je známá z Phos. Sulf. Silic. Relat. Elem., 148. 117 - 130 (1999).
Sloučenina 1 v tabulce poskytnuté níže pochází od Biospecs, Rijswijk, Holandsko a sloučeniny 2, 3, 4a 122 v této tabulce od Ambinter, Paříž, Francie.
V žádném z těchto příkladů není odkaz na farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny nebo na jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje pyrrolidinony a pyrrolidinthiony a jejich analogy, které mimo jiné působí jako antago• ··· • · • · · nisté CCR2 .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se popisují pro použití při léčbě či prevenci stavů, při kterých je pravděpodobné, že působí jako složky ovlivňující MCP-1, CCR2, nebo jejich vzájemnou interakci. Tyto stavy zahrnují jeden či v£ ce z následujících: astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánštlivé střevní onemocněni, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, ner vově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocněni, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativ ní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškoze ní nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
V souladu s tím, tento vynález též poskytuje farmace utické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynále zu a způsoby léčení a/nebo prevence výše vyjmenovaných onemocnění .
Sloučeniny, které se zde popisují, se též mohou použít jako výzkumné prostředky pro studium biologických cest souvisejících s MCP-1 a CCR2.
Veškeré patentové přihlášky, patenty a další publika ce, které se zde citují, se zahrnují jako celek formou odka
Následuje podrobný popis vynálezu.
V jednom aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I
(I) ve kterém
Y je atom kyslíku nebo atom síry,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu HC-CH nebo C = C,
V je arylová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina,
Z je atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina,
R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkeny-
lová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina,
R2 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
R3 je skupina -C(O)R3a, -C(O)OR3e\ -C (O) N (R3a) (R3to) ,
-S(O)2R3a, -S(O)R3a nebo -SR3a, kde R3SL a R3to mají nezávisle na sobě stejný význam jako R1,
R4 je hydroxylová skupina, sulfanylová skupina nebo aminoskupina, t je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl či metabolicky štěpitelný derivát této sloučeniny.
Následující odstavce poskytují definice různých chemických zbytků tvořících sloučeniny podle tohoto vynálezu a zamýšlejí se tak, aby platily jednotně v celém popisu a nárocích, pokud se výslovně nepopisuje jinak.
Pojem alkylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje univalentní nasycený přímý či rozvětvený alkanový zbytek, obsahující přednostně jeden až deset, zejména jeden až šest atomů uhlíku a konkrétně zahrnuje, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,2-dimethylbutylovou skupinu a 2,3-dimethylbutylovou skupinu.
Pojem cykloalkylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje monocyklický nebo polycyklický al kanovy zbytek, přednostně obsahující tři až deset atomů uhlíku a zejména zahrnuje, avšak bez omezení, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktyl ovou skupinu, adamantylovou skupinu a noradamantylovou skupinu.
Pojem alkenylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje univalentní přímý či rozvětvený uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou, který přednostně obsahuje ,dva až deset atomů uhlíku. Příklady zahrnují, avšak bez omezení, vinylovou skupinu, allylovou sku pinu a 2-butenylovou skupinu.
Pojem cykloakenylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje monocyklický nebo polycyklický uh lovodík s alespoň jednou dvojnou vazbou obsahující přednost ně tři až deset atomů uhlíku. Příklady zahrnují, avšak bez omezení, 2-cyklohexenylovou skupinu nebo bicyklo[2.2.l]hept-5-enylovou skupinu.
Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje univalentní přímý či rozvětvený uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou trojnou vazbou přednost ně obsahující dva až deset atomů uhlíku a zejména zahrnuje, avšak bez omezení, acetenylovou skupinu, propynylovou skupí nu a -CSC-CH3-alkylovou skupinu včetně skupiny
-csc-ch2(CH2).
Pojem arylová skupina, jak se zde používá, se definu je tak, že zahrnuje fenylovou skupinu (přednostně), bifeny·· .99 • φφ φφ
9 9 ΦΦΦ « • ·· · · ··· « • · 9 9 · φ φ · · · ·* · Φ ΦΦ Φ «
Φ·Φ 99 φφ «φ lovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, jak se definuje níže.
Pojem heterocyklická skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje aromatický zbytek obsahující alespoň jeden heteroatom v aromatickém kruhu (heteroarylová skupina) stejně tak jako cykloalkylovou skupinu nebo cykloakenylový zbytek, jak se definuje výše, kde jeden či více atomů uhlíku se nahrazují heteroatomem. Příklady zahrnují furylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thienylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, isobenzofurylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzimidazoylovou skupinu, purinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, isooxazolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, xanthinylovou skupinu, hypoxanthinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, 5-azacytidinylovou skupinu, 5-azauracilylovou skupinu, triazolopyridylovou skupinu, imidazolopyridylovou skupinu, pyrrolopyrimidinylovou skupinu a pyrazolopyrimidinylovou skupinu stejně jako pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou a piperazinylovou skupinu.
Pojmy alkoxyskupina a aryloxyskupina se zde týkají alkylové skupiny, respektive arylové skupiny připojené ke zbytku molekuly prostřednictvím atomu kyslíku.
• ·· 99 ·· ·· · ·« 9 * · · · 9 9 9 · ·· · 9 9 99 9 9 9 9
Pojem aminoskupina, jak se zde používá, se týká skupiny -NH2, ve které lze jeden či oba atomy vodíku případně nahradit alkylovými skupinami nebo arylovými skupinami nebo jednou z těchto skupin.
Pojmy alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou ve formě n, pokud se nepopisuje jinak a mohou se případně substituovat kteroukoliv vhodnou skupinou včetně, avšak bez omezení, jednoho čí více stejných či rozdílných zbytků zvolených z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina nebo aryloxyskupina.
Arylové skupiny, cykloakylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně mononebo póly- (přednostně di- nebo tri-) substituované kteroukoliv vhodnou skupinou včetně, avšak bez omezení jedné či více, stejných nebo rozdílných, skupin zvolených z případů atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, methylenová skupina (CH2=), hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina, kde, pokud jsou přítomny alespoň dva necyklické substituenty, mohou se případně spojovat s vytvořením kruhu.
Arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a heterocyklické skupiny se mohou připojovat k pyrrolidinovému kruhu buď přímo nebo prostřednictvím alkylenové skupiny, jako je tomu v případě benzylové skupiny, alkenylenové skupiny (jako je tomu v případě styrylové skupiny) nebo alkynylenové skupiny (jako je tomu v případě fenylethynylové skupiny).
Pojem halogen se týká chloru, fluoru, bromu či jodu.
Pojmy sulfanylová skupina a merkaptoskupina se oba týkají skupiny -SH podobně, jako se pojem hydroxylová skupina týká skupiny -OH.
Pojem heteroatom znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku.
Pokud je skupina V substituovaná více než jedním zbytkem Z, mohou být tyto zbytky totožné či rozdílné, a pokud nejsou cyklické, mohou se případně spojovat s vytvořením kruhu.
Nesubstituované monovalence se nasycují vodíkem.
Otevřené valence zbytků, které se zde popisují, mohou být na kterémkoliv jednom atomu (nebo na více atomech pro bivalentní skupiny) zbytku. Například monovalentní C3 alkylový zbytek zahrnuje propylovou skupinu a isopropylovou skupinu. Jako další příklad, bivalentní C alkylenový zbytek zahrnuje tetramethylenovou skupinu (-CH (CH )2CH -) , 1,2-dimethylethylenovou skupinu (~CH(CH3)(CH3)CH-), 1,1-dimethylethylenovou skupinu (-C(CH ) CH -) a ethylethylenovou skupinu (-CH(CH2CH3)CH2-).
Metabolicky štěpitelné deriváty se často popisují pojmem lékové prekurzory, který se týká forem sloučenin, které se rychle přeměňují in vivo na mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu, například hydrolýzou v krvi. Lékové prekurzory jsou tedy sloučeniny nesoucí skupiny, které se nejprve odstraní biotransformací a poté tyto sloučeniny vy13 • φ φφ Μ
Φ Φ Φ 9 Φ
ΦΦ Φ Φ Φ·· • ΦΦ Φ ΦΦ φφ • Φ ΦΦΦΦ • ·· ΦΦ ΦΦ
ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦ Φ kazují farmakologické působení. Tyto skupiny zahrnují zbytky, které se snadno odštěpují in vivo ze sloučeniny, která tyto zbytky nese a tato sloučenina po odštěpení zůstává nebo se stává farmakologicky aktivní. Tyto metabolicky odštěpitelné skupiny tvoří soubor skupin dobře známých tomu, kdo má praxi v oboru. Zahrnují, avšak bez omezení, takové skupiny, jako je alkanoylová skupina (to jest acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a podobně), nesubstituovaná a substituovaná karboxylová aroylová skupina (jako je benzoylová skupina, substituovaná benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (jako je ethoxykarbonylová skupina), trialkylsilylová skupina (jako je trimethyl- a triethylsilylová skupina), skupina monoesterů tvořená dikarboxylovými kyselinami (jako je sukcinylová skupina), fosfátová skupina, sulfátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonylová skupina, sulfinylová skupina a podobně. Sloučeniny nesoucí metabolicky odštěpitelné skupiny mají tu výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost v důsledku zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce díky přítomnosti metabolicky odštěpitelné skupiny (T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery System, díl 14 řady A. C. S. Symposium Series, Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987).
Příklady těchto sloučenin zahrnují následující:
(5R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-2-OXO-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl-ethylkarbonát, teplota tání 74 °C (sloučenina PÍ = sloučenina č. 125, ve které se hydroxylová skupina nahrazuje ethoxykarbonyloxyskupinou), • · ·· · · · ·
9 · · · · · · • · · · ·· · · ·
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-methylfenyl)-2-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl-benzoát (MS 418) (sloučenina P2 = sloučenina č. 10, ve které se hydroxylová skupina nahrazuje benzoyloxyskupinou).
Pojem farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, se týká solí, které uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše určených sloučenin a vykazují minimální nebo nevykazují žádné nežádoucí toxikologické účinky. Příklady těchto solí zahrnují, avšak bez omezení, kyselé adiční soli tvořené s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobně) a soli tvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tříslová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová, stejně tak jako bázické adiční soli, jako jsou soli tvořené s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík a vápník. Tyto sloučeniny lze též podávat jako farmaceuticky přijatelné kvarterní soli známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, které konkrétně zahrnují, avšak bez omezení, kvarterní amonnou sůl obecného vzorce -NR*Z~, ve které R je atom vodíku, alkylová skupina nebo benzylová skupina a Z je protiion, včetně chloridového iontu, bromidového iontu, jodídového iontu, -O-alkylového iontu, toluensulfononátového iontu, methylsulfonátového iontu, sulfonátového iontu, fosfátového iontu nebo karboxylátového iontu (jako je fumarátový ion, benzoátový ion, sukcinátový ion, acetátový ion, glykolátový ion, maleátový ion, malátový ion, fumarátový ion, citrátový ion, tartarátový ion, • · ·· • · · · • · · ·· · · · • · · · askorbátový ion, benzoátový ion, cinnamátový ion, mandelátový ion, benzoylátový ion a difenylacetátový ion).
Podle tohoto vynálezu se zahrnují veškeré stereoisomerní formy, jako jsou enantiomerní a diastereomerní isomerní formy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich směsi (včetně všech možných směsí stereoisomerů a racemátů). Obvykle je jedna či více enantiomemích forem (eutomer) terapeuticky atraktivnější než jiná (distomer). V případě sloučenin podle tohoto vynálezu je (-)-forma eutomerní a proto se preferuje. Ve sloučeninách, ve kterých je atom uhlíku v poloze 5 v pyrrolidinonovém nebo pyrrolidinthionovém kruhu asymetrický, se obvykle preferuje enantiomer R. Analýza pomocí rtg paprsků potvrzuje, že v tomto případě odpovídají enantiomery R a -.
Dále mohou určité sloučeniny obecného vzorce obsahující alkenylové skupiny existovat jako isomery Z (zusamraen) nebo E (entgegen). Ve všech případech tento vynález zahrnuje směs i jednotlivé oddělené isomery.
Více substituentů na základním kruhu může být rovněž ve vztahu cis nebo trans navzájem vzhledem k rovině kruhu.
Ve všech případech tento vynález zahrnuje směs i oddělené j edno t1ivé formy.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou též existovat v tautomerních formách. Tyto formy, i když se explicitně nepopisují ve vzorci výše, se uvažují v tom smyslu, že patří do rozsahu tohoto vynálezu.
Vzhledem k tomuto vynálezu se odkaz na sloučeninu uvažuje tak, že zahrnuje takovou sloučeninu ve všech jejích
možných formách včetně geometrických isomerů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí (racemátů), pokud se specificky nepopisuje konkrétní isomerní forma.
Substituenty sloučenin obecného vzorce I mají přednostně následující významy:
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří C=C,
V je
a) arylová skupina, zejména fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, naftylmethylová skupina, indenylová skupina, dihydroindenylová skupina, heterocyklická skupina, zejména pyridylová skupina,
b) fenylová skupina, benzylová skupina nebo dihydroindenylová skupina,
c) fenylová skupina nebo dihydroindenylová skupina,
d) fenylová skupina nebo benzylová skupina,
e) fenylová skupina,
Z je
a) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
b) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, nit• ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · ♦ · • ·· · ···· · ···
1Ί roskupina nebo aminoskupina,
c) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,
C 4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, zejména methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
d) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina, alkoxyskupina, zejména methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
e) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,
Ci4 alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo ethylová skupina,
f) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Ci4 alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo ethylová skupina, t je 0, l, 2 nebo 3 zejména 0, 1 nebo 2
R1 je
a) alkylová skupina, zejména <3χ;ιο, zvláště Ci e alkylová skupina, cykloalkylová skupina, zvláště <33_^ο cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, zvláště C cykloalkenylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina,
C alkylová skupina, zejména methylová skupina, ethylová , propylová skupina, iso-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina, isobutylová skupib)
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9999
9 9 9 9 9
9 .9 na, terč-butylová skupina, pentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, neopentylová skupina,
1,2-dimethylbutylová skupina nebo 1-propylbutylová skupina, zvláště 1-ethylpropylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, zejména cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, adamantylová skupina nebo noradamantylová skupina, zvláště cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, jmenovitě cyklohexylová skupina, Cge cykloalkenylová skupina, zejména 2-cyklohexenylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]hept-5-enylová skupina, zvláště poslední z nich, furylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina, případně substituovaná jednou či více alkylovými skupinami, zejména methylovou skupinou, atomem halogenu, zvláště atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu nebo kyanoskupinou,
R2 je atom vodíku,
R3 je skupina -C(O)R3a, kde R3a je alkylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina, zvláště preferovanou skupinou R3a je C 5 alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo thienylová skupina, z nichž methylová skupina je nejpreferovanější,
R4 je hydroxylová skupina.
Zvláště se preferují kombinace výše popsaných preferovaných významů substituentů.
·· ·· • · · · • ·
• · · · ·
Zvláště preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých Y je atom kyslíku, R4 je hydroxylová skupina, G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a zbývající substituenty jsou podle různých definicí výše a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin (sloučeniny
IA) .
V rámci sloučenin IA se zvláště preferují ty sloučeniny, ve kterých R3 je acetylová skupina a R2 je atom vodíku a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin (sloučeniny
IB) .
Preferované jednotlivé sloučeniny jsou sloučeniny č. 10, 13, 17, 18, 24, 25, 51, 53, 54, 56, 63, 65, 69, 70, 72, 79, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169, jak se dále popisuje, kde sloučeniny 10, 17, 18, 24, 51, 53, 54, 69, 70, 72, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169 se zvláště preferují a sloučeniny 51, 125, 129, 140, 144, 148, 149, 155 a 156 se preferují nejvíce.
V rámci sloučenin obecného vzorce I jsou určité sloučeniny nové a mohou se definovat následujícím způsobem vzhledem k jednotlivým významům substituentů:
Y je atom síry (sloučeniny IIA),
R1 a Ra zahrnují případy, ve kterých
a) Rx je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina a R2 je hydroxylová skupina (sloučeniny IIB) nebo
b) Rx je podle definice výše kromě atomu vodíku, alkylová skupina, fenylová skupina, C3_B cykloalkylová skupina nebo methylen-(C3_s cykloalkylová skupina) , kde každá alkylová skupina nebo fenylová skupina může být substituovaná jednou či dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu a R2 je atom vodíku (sloučeniny IIC) ,
c) jeden ze substituentů R1 a R2 je jiná skupina než atom vodíku (sloučeniny IID),
R3 podle definice výše kromě skupiny -C(O)R3c, kde R3c je atom vodíku, C alkylová skupina, C2_3 alkenylová skupina, fenylová skupina, C cykloalkylová skupina, nebo methylen-(C3b cykloalkylová skupina), kde každá alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituovaná jednou nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, jednou či dvěma methylovými skupinami, ethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo až třemi atomy halogenu (sloučeniny IIE) , a ve všech případech jsou zbývající substituenty podle definice výše.
Sloučeniny obecného vzorce I v plně či částečně oddě•» · · ·· ··
- 21 • · · · · · · · · · • ·· · · ♦·· · · · *
jsou rovněž nové, jako tabulce níže s výjimkou leně isomerní formě (sloučeniny IIF) jsou všechny jednotlivé sloučeniny v sloučenin č. 1, 2, 3, 4, 5, 9 a 122 (sloučeniny IIG).
Nové sloučeniny skupin IIA až IIG rovněž tvoří součást tohoto vynálezu.
Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Schéma přípravy níže znázorňuje, jak lze připravit sloučeniny podle tohoto vynálezu. Ti, kteří mají zkušenost v oboru, budou schopni rutinně modifikovat a/nebo přizpůsobovat následující schéma pro přípravu kterékoliv sloučeniny podle tohoto vynálezu definované obecným vzorcem I.
Schéma 1 • 9 9.
4' 4 · · ·
4 4 ·
redukce h2 >-
a) TMSČH2N2 MeOH/Benzen
b) NaSH/MeOH
Lawessonovo činidlo .
mravenčan amonný
Sloučeniny obecného vzorce I lze obdržet kondenzaci aminu obecného vzorce V(Z)t-NH2 a dvou karbonylových sloučenin obecných vzorců R:LC(O)R2 a R3C (0) C (0) OEt v kyselém prostředí.
Několik analogů lze obdržet ze sloučeniny 1. Například sloučeninu 2 lze obdržet redukcí sloučeniny 1 vhodným redukčním prostředkem. Karbonylová skupina v poloze 2 se může převést na odpovídající thioskupinu po provedení reakce s Lawessonovým činidlem (sulfid fosforečný). Enolovou skupinu lze převést na odpovídající amin po reakci za přítomnosti mravenčenu amonného. Sloučeninu 5 lze připravit převedením sloučeniny 1 na odpovídající methoxysloučeninu za přítomnosti trimethylsilyldiazomethanu a poté konverzí na sulfanylový analog za přítomnosti hydrogensulfidu sodného.
Jak bude zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, lze obdržet jednotlivé isomemí formy rozdělením jejich směsí konvenčním způsobem.
Například v případu geometrických isomerů lze použít chromatografickou separaci.
Pro oddělení jednotlivých optických isomerů z racemických forem lze například racemickou směs enolové mateřské sloučeniny derivatizovat a rozdělit chromatografií SMB (se simulovanou pohyblivou vrstvou) a poté štěpit zpět na jednotlivé enantiomery s enolovou funkční skupinou.
Alternativně lze separace dosáhnout frakční krystalizací diastereomerních solí.
Způsoby použití
Jak se popisuje výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají CCR2 antagonistickou aktivitu a jsou proto vhodné pro použití při léčení řady stavů, při kterých je pravděpo24 dobné, že budou ovlivňovat MCP-1, CCR2 nebo interakci mezi nimi a tyto stavy zahrnují: astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerc>zu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
Navíc určité sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zkříženou reaktivitu s dalšími chemokinovými receptory, zejména CCR1 a CCR5.
Jak se popisuje níže, používá se několik modelů nemocí pro průkaz účinnosti inhibice interakce mezi MCP-1 a CCR2. Navíc klinické studie poskytují důkaz o silné korelaci mezi expresí MCP-1 a CCR2 a výskytem a závažností lidských onemocnění.
Několik studií spojuje CCR2 s patogenezí astmatu.
U myších modelů zánětu plic a hyperaktivity snižuje inhibice MCP-1 monoklonální protilátkou významně infiltraci leukocytů do plic vyvolanou alergenem a rovněž snižuje hyperaktivitu dýchacích cest [N. Lukacs a kol., J. Immunol., 158. 4398 (1997), J. Gonzalo a kol., J. Exp. Med., 188, 157 (1998)]. Účinek blokování MCP-1 byl větší než blokování jiných chemokinů, jako je eotaxin, ΜΙΡ-Ια a RANTES. U myší s deficiencí
4
4 4
4 4 4 4
4 · ·
44« 4 4 • 4
CCR2 se rovněž snížila hyperaktivita indukovaná alergenem a došlo k uvolňování histaminu do plic [E. Campbell a kol., Immunol., 163. 2160 (1999)]. V humánních studiích bylo zjištěno, že MCP-l v bronchoalveorálním výplachu i bronchíální tkáni významně vzrůstá u astmatiků [A. Sousa a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 10. 142 (1994), R. Alam a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153. 1398 (1996), S. Holgate a kol., A. J. Respir. Crit. Care Med., 156. 1377 (1997)]. Navíc hladiny MCP-l korelují s výskytem záchvatů a se závažností symptomů [A. Sousa a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 10, 142 (1994), R. Alam a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153, 1398 (1996), S. Holgate a kol., A. J. Respir, Crit. Care Med., 156. 1377 (1997), Z. Lummus a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 102, 265 (1998), K. Jahnz-Rozyk a kol., Immunol. Lett., 5.8, 47 (1997)]. Astmatičtí pacienti, kteří vykazují pozitivní odpověď na imunoterapii, rovněž vykazují snížení plazmatických hladin MCP-l [K. Hsieh a kol.,
J. Allergy Clin. Immunol., £8., 580 (1996)].
MCP-l se rovněž zvyšuje v plicních tkáních a sekretech pacientů s dalšími respíračními chorobami, jako je chronická obstrukční plicní choroba (COPD) [A. Capelli a kol., Eur. Resp. J., 14. 160 (1999), W. de Boer a kol., J. Pathol..190, 619 (2000)], alergická rhinitida [Kimura a kol., Lab. Invest., 78. 571 (1998), Fujikura a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 107. 123 (2001)] a plicní fibróza [Antoniades a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 89., 5371 (1992),
K. Iyonaga a kol., Hum. Pathol., 25, 455 (1994), M. Hasegawa a kol., Clin. Exp. Immunol., 117. 159 (1999)]. Ve zvířecím modelu plicní fibrózy s použitím CCR2-deficientních myší se ukazuje, významné snížení poškození plic u těchto deficientních myší [Moore a kol., J. Immunol., 167. 4368 (2001)] .
9 9 • · 9 9
99··9 • 99 ·* ♦ * ·· · · · · ·
99 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
9
Několik studií ukazuje souvislost mezi MCP-1 a CCR2 při neuroinflamačním onemocnění mnohočetnou sklerózou (MS). Experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE), která je zvířecím modelem MS, se zahajuje autoimunitní T buněčnou odpovědí na myelin s následnou infiltrací makrofágů do CNS, což způsobuje demyelinizaci a ochrnutí. Studie s modelem EAE ukazují, že hladiny MCP-1 v CNS myší korelují se závažností relapsů [K. Kennedy a kol., J. Neuroimmunol., 92, 98 (1998)]. Navíc léčba protilátkou proti MCP-l snižuje klinickou závažnost relapsu choroby. Deficientní myši postrádající buď MCP-1 [D. Huang a kol., J. Exp. Med., 193, 713 (2001)] nebo CCR2 [B. Fife a kol., J. Exp. Med., 192. 899 (2000), L. Izikson a kol., J. Exp. Med., 192. 1075 (2000)] vykazují významně zvýšenou odolnost proti EAE ve srovnání s přirozeným typem myší. Ve studiích lidského mozku po smrti se prokazuje zvýšení MCP-1 při demyelinizadních poškozeních roztroušenou sklerózou [J. Simpson a kol., J. Neuroimmunol.,
84, 238 (1998), P. Van der Voorn a kol., Am. J. Path., 154. 45 (1999) ] .
Ateroskleróza je onemocnění, při kterém hypercholesterolémie vyvolává přísun monocytů subendotheliální tkáně, které se následně diferencují na pěnovité buňky, které vrůstají do aterosklerotických plátů. Studie na zvířatech a lidech ukazují, že se MCP-1 účastní patogeneze tohoto onemocnění. U hypercholesterolemických (Apo E deficientních) myší je exprese MCP-1 a CCR2 zvýšená v aterosklerotických poškozeních [K. Rayner a kol., J. Vasc. Res., 37. 93 (2000)]. Nadměrná exprese MCP-1 u transgenních myší vede ke vzrůstu výskytu aterosklerózy u zvířat [R. Aiello a kol., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19., 1518 (1999)]. Deficientní myši, kterým chybí buď MCP-1 [L. Gu a kol., Mol. Cell., 2, 275 (1998), J. Gosling a kol., J. Clin. Invest., 103. 773 • ··· • · 1 • · <
(1999)] nebo CCR2 [L. Boring a kol., Nátuře, 394, 894 (1998), T. Dawson a kol., Atherosclerosis, 143. 205 (1999)] vykazují významné snížení aterosklerotických lézí. U lidí se zjišťuje, že exprese CCR2 v monocytech v krvi se zvyšuje u hypercholesterolemických pacientů a to koreluje se zvýšenou odpovědí na MCP-1 [K. Han a kol., J. Lipid Res., 40,
1053 (1999)].
Plasmatické hladiny MCP-1 se významně zvyšují u pacientů po angioplastice a korelují s výskytem vaskulární restenózy [Hokimoto a kol., Japan Circ. J., 64. 831 (2000), Cipollone a kol., Arter. Throm. Vasc. Biol., 21, 327 (2000), Economou a kol., Int. J. Cardiol., .80, 55 (2001)]. Podobné výsledky lze pozorovat po implantaci stentu [Oshima a kol., Japan Circ. J., 65, 261 (2001)]. Studie s blokováním protilátek proti MCP-1 ukazují snížený výskyt a závažnost zesílení neointimy u zvířecích modelů [Furukawa a kol.,
Circ. Res., 306 (1999), Koyanagi a kol., Circulation,
102. 2243 (2000)]. Snížená hyperplázie neointimy se rovněž ukazuje u modelu CCR2 deficíentních myší [Egashira a kol., Circ. Res., 90, 1167 (2002)].
Studie ukazují souvislost MCP-1 se dvěma dalšími zánětlivými chorobami, revmatickou artritidou (RA) a nefritidou. Ve zvířecích modelech artritidy inhibuje chorobu neutralizační protilátka proti MCP-1 [H. Ogata a kol., J. Pathol., 182. 106 (1997)] i mutovaný peptidový antagonista CCR2 MCP-1 [Gong J. a kol., J. Exp. Med., 186, 131 (1997)]. Studie u lidí ukazují, že MCP-1 se zvyšuje v krvi i synoviální kapalině pacientů s RA [F. Benedetti a kol., J. Rheumatol. , 26. 425 (1999) , E. Ross a kol., J. Rheumatol., 27.
2432 (2000), T. Ellingsen a kol., J. Rheumatol., 28. 41 (2001)]. Hladiny MCP-1 v synoviu korelují se závažností one28 · · · · · · · · · · ··· ·· ·* .·· ·· ♦ mocnění. Zvířecí modely glomerulonefritidy prokazují, že se v průběhu této choroby zvyšuje MCP-1 a to koreluje se zvýšenou infiltrací makrofágů do ledviny, stejně tak jako s proteinurií. Několik experimentů ukazuje, že blokování MCP-1 protilátkou vede ke snížené závažnosti onemocnění [W. Tang a kol., Kidney Int., 50, 665 (1996), T. Wada a kol., FASEB J., 10, 1418 (1996), H. Fujinaka a kol., J. Am. Soc. Nephrol., £, 1174 (1997), C. Lloyd a kol., J. Exp. Med., 185. 1371 (1997)]. MCP-1 deficientní myši rovněž vykazují snížení tubulárního poškození [G. Tesch a kol., J. Clin. Invest.,
103, 73 (1999)].Při lidských neuropathiích se MCP-1 zvyšuje v ledvinách a moči a hladiny chemokinu korelují s aktivitou choroby [H. Yokoyama a kol., J. Leuk. Biol., 63., 493 (1998), A. Saitoh a kol., J. Clin. Lab. Anal., 12, 1 (1998)] .
Několik dalších studií u zvířat a lidí ukazuje souvislost MCP-1 s různými chorobami. Ty zahrnují mrtvici [Haro a kol, Spině, 21, 1647 (1996), Y. Umehara a kol., Acta Neuropathol., 91. 343 (1996)], kožní onemocnění, jako je atopická dermatitida [Y. Kaburagi a kol., Arch. Dermatol. Res., 293. 350 (2000)] a psoriáza [M. Deleuran a kol., J. Dermatol. Sci., li, 228 (1996)], jaterní cirhózu [F. Marra a kol., Am. J. Pathol., 152, 423 (1998), N. Fisher a kol., Gut, 45, 416 (1999), K. Tsuneyama a kol., J. Pathol., 193, 102 (2001)], hepatitidu po alkoholu [N. Fisher a kol., Gut, 45. 416 (1999)], sarkoidózu [S. Hashimoto a kol., Clin. Exp. Immunol., lil. 604 (1998), K. Iyonaga a kol., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 15, 165 (1998)], srdeční onemocnění [K. Nishiyama a kol., Jpn. Circ. J., 62, 710 (1998), K. Ono a kol., Lab. Invest., 79, 195 (1999), J Damas a kol., Cardiovasc. Res., 47, 778 (2000)], sepsi [C. Hogaboam a kol., Infect. Immun., 66, 650 (1998), B. Neumann a kol., Int.
·· ·· ·· 99 9 ·· * · · · · 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ··' »· 9
Immunol., 11, 217 (1999)], Alzheimerovu chorobu [Grammas a kol·., Neurobiol. Aging, 22. 837 (2001)], systémovou sklerózu [M. Hasegawa a kol., Clin. Exp. Immunol., 117. 159 (1999)], zánětlivé střevní onemocnění, jako je ulcerativní kolitida [M. Ugoccioni a kol., Am. J. Pathol., 155, 331 (1999)] a Crohnova choroba [G. McCormack a kol., Inflamm. Res., 50. 491 (2001)] a endometriózu [Akoum a kol., Fertil. Steril., 66. 17 (1996)]. Četné studie s neutralizačními protilátkami proti MCP-1 ukazují zlepšení symptomů choroby ve zvířecích modelech infarktu myokardu [K. Ono a kol., Lab. Invest., 79, 195 (1999)], mrtvice [Galasso a kol., Neuroscience, 101, 737 (2000)], dermatitidy [J. Gordon a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 106. 110 (2000)] a sarkoidózy [Ichiyasu a kol., Microsc. Res. Tech., 53, 288 (2001)].
Léčbu či prevenci lze zajišťovat podáváním pacientovi účinného množství jedné či více sloučenin podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči či zředovacím prostředku. Tyto látky lze podávat jakoukoliv příslušnou cestou, například perorálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně, intramuskulárně nebo lokálně, ve formě kapaliny, krému, gelu či tuhé látky, prostřednictvím bukální nebo nasální spreje nebo aerosolu.
Účinná sloučenina se zahrnuje do farmaceuticky přijatelného nosiče či zřeďovacího prostředku v množství dostatečném pro podání pacientovi terapeuticky účinného množství bez způsobení závažných toxických účinků u léčeného pacienta. Preferovaná dávka účinné sloučeniny pro všechny výše popsané stavy je v rozmezí od zhruba 0,01 do 300 mg/kg, přednostně 0,1 až 100 mg/kg na den, obvykleji 0,5 až zhruba 25 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den. Obvyklá lokální dávka je v rozmezí 0,01 až 3 hmotnostních % ve vhodném nosi»· • · • ♦·· • · « či. Účinné dávkové rozmezí farmaceuticky přijatelných derivátů lze vypočítat na základě hmotnosti dodávané mateřské sloučeniny. Pokud derivát vykazuje účinnost jako takový, lze účinnou dávku určit jako výše s použitím hmotnosti derivátu nebo jinými způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují podávání savci (přednostně člověku), který trpí stavem zprostředkovaným MCP-l nebo CCR2 (přednostně astmatem nebo rhinitidou) farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu v množství dostatečném pro zmírnění tohoto stavu. Sloučenina se vhodným způsobem podává ve kterékoliv vhodné formě dávkové jednotky včetně, avšak bez omezení, takové, která obsahuje 1 až 3000 mg, přednostně 5 až 500 mg účinné složky v jedné dávkové formě. Obvykle je vhodné perorální dávkování 1 až 500 mg, přednostně 10 až 250 mg, přednostněji 25 až 250 mg.
Účinnou složku je třeba podávat tak, aby se dosáhlo vrcholových koncentrací účinné sloučeniny v krevní plazmě zhruba 0,001 až 30 μΜ, přednostně zhruba 0,01 až 10 μΜ. Toho lze dosáhnout například intravenózní injekcí roztoku či prostředku účinné složky, případně ve fyziologickém roztoku nebo vodném prostředí nebo podáním bolusu účinné složky.
Koncentrace účinné sloučeniny v lékovém prostředku závisí na rychlostech absorpce, distribuce, inaktivace a exkrece léku, stejně tak jako na dalších faktorech známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Je třeba poznamenat, že hodnoty dávkování se rovněž mění se závažností stavu, který se má ulehčovat. Je též třeba si dále uvědomit, že pro jakýkoliv daný subjekt je třeba specifické dávkovači režimy upravit v průběhu času podle individuální potřeby a odborného posouzení osoby, která prostředky podává nebo která má dohled na
• ·* ·· * · · • ·· · • Φ ♦ · · | ·* • • • | « · ··· e < · · · | ·* « • • | r • • · ···· |
··· ·· | ·· | ·· | ·· | • |
podávání prostředků a že koncentrační rozmezí, která se zde udávají, jsou pouze příklady a neomezují rozsah či praktické použití nárokovaného prostředku. Účinná složka se může podávat najednou, nebo se může rozdělit do několika menších dílčích dávek pro podávání v různých časových intervalech.
Perorální prostředky obecně zahrnují inertní zředovací prostředek nebo poživatelný nosič. Mohou se uzavírat do želatinových tobolek nebo lisovat do tablet. Pro účely perorálního terapeutického podávání lze účinnou složku inkorporovat do pomocných látek a používat ve formě tablet, pastilek či tobolek. Součástí prostředku mohou být farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo adjuvantní látky.
Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat kteroukoliv z následujících složek či sloučenin podobné povahy: pojivo, jako je mikrokrystalická celulosa, tragakantová klovatina nebo želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktosa, dispergační prostředek, jako je kyselina alginová, Primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, jako je stearát hořečnatý nebo Stereores, leštící prostředek, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharosa nebo sacharin nebo příchuů, jako je mátová, methyl-salicylátová nebo pomerančová příchuť. Když je forma dávkové jednotky v tobolce, může navíc k výše popsaným látkám obsahovat kapalný nosič, jako je mastný olej. Navíc mohou formy dávkové jednotky obsahovat různé další látky, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, například cukrové potahy, šelak nebo enterické prostředky.
Aktivní sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl či její derivát, se může podávat jako složka elixíru, suspenze, sirupu, prášková oplatka, žvýkací guma či podobně.
• · • ·«· ·· ··· • · · · · · · •· ·· ··
Sirup může dále obsahovat účinné sloučeniny, sacharosu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva a příchutě.
Další složky použité v perorálních či lokálních prostředcích zahrnují emulgační prostředky nebo prostředky zvyšující penetraci, jako je kyselina olejová a stabilizační či solubilizační prostředky, jako jsou cyklodextriny.
Roztoky či suspenze používané pro parenterální, intradermální, subkutánní či lokální aplikace mohou zahrnovat následující složky: sterilní zřeďovací prostředek, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální prostředky, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová nebo natrium-bisulfit, chelatační prostředky, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetaty, citráty nebo fosfáty a prostředky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Parenterální prostředek může být uzavřený v ampulích, jednorázových injekčních stříkačkách nebo nádobkách obsahujících více dávek zhotovených ze skla nebo plastu.
V případě intravenózního podávání jsou preferovanými nosiči fyziologický roztok nebo fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS).
V jednom ztělesnění se účinné sloučeniny připraví s nosiči, které ochrání sloučeninu proti rychlému vylučování z těla, jako je tomu v případě formulace s řízeným uvolňováním, včetně implantátů a mikroopouzdřených systémů dodávky. Lze použít biodegradabílní, biokompatibilní polymery, jako • · • · • · · · · ·« ♦ · · · jsou ethylenvinyl-acetát, polyanhydridy, polyglykolová kyselina, kolagen, polyorthoestery a polymléčná kyselina. Způsoby přípravy takových formulací jsou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru. Tyto látky lze též obdržet komerčně od Alza Corporation (CA) a Guilford Pharmaceuticals (Baltimore,
Md.). Farmaceuticky přijatelnými nosiči mohou být též liposomální suspenze. Ty se mohou připravit podle způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru, například jak se popisuje v US patentu č. 4 522 811 (který se zde zahrnuje jako celek formou odkazu). Například lze připravit liposomální formulace rozpuštěním příslušného lipidu (příslušných lipidů) (jako je stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin, arachadoylfosfatidylcholin a cholesterol) v organickém rozpouštědle, které se potom odpaří a zanechává tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádobky. Vodný roztok účinné sloučeniny nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu se poté uvede do nádobky. Nádobka se míchá ručně pro uvolnění lipidového materiálu od stěn nádobky a dispergování lipidových agregátů, takže se vytvoří liposomální suspenze.
Účinná sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či derivát se též mohou mísit s dalšími účinnými látkami, které nezhoršují požadované působení nebo s látkami, které toto požadované působení doplňují, jako jsou adrenergní agonisté, jako je pseudoefedrin, antibiotika, antifungální prostředky, další protizánětlivé léky nebo protivirové sloučeniny.
Tento vynález se též týká způsobu léčby nebo prevence stavů zprostředkovaných CCR2, MCP-1 nebo interakcí mezi nimi podáváním pacientovi množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky účinného derivátu nebo soli této slou» * · · ·· ·· čeniny dostatečného pro prevenci, snížení či eliminaci tohoto stavu.
Tento způsob je zvláště použitelný při léčbě či prevenci stavu zvoleného z případů zahrnujících astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritidu, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
Tento způsob je zvláště použitelný při léčbě či prevenci astmatu, aterosklerózy, mnohočetné sklerózy a revmatické artritidy.
Tento vynález se též týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu či její soli pro přípravu léku pro terapeutické použití.
Tento vynález se též týká způsobu výroby léku zamýšleného pro terapeutické použití, kde se používá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát či její sůl.
Následující příklady se poskytují pouze pro účely • ·· · A ·· ···
AAAA · A A · · ·
A AA A AAAA A AA
AAA AA AA AA AA znázornění a nezamýšlejí se, ani se nevysvětlují tak, že by jakýmkoliv způsobem omezovaly tento vynález. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si uvědomí, že lze provádět rutinní změny a modifikace následujících příkladů bez překročení rámce tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 10)
K míchanému roztoku p-toluidinu (430 mg, 4,0 mmol) ve 4 ml kyseliny octové o teplotě místnosti se přidá cyklohexankarboxaldehyd (450 mg, 4,0 mmol) a ethyl-acetopyruvšt (640 mg, 4,0 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 95 °C, míchá se po dobu 120 min, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether (10 ml) a směs se míchá po dobu 30 min, přičemž se vytváří bílá sraženina. Konečná sloučenina se oddělí filtrací jako bílá krystalická tuhá látka o teplotě tání 222 °C. Filtrát se odpaří s obdržením další sloučeniny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC1J : δ 0,80 - 1,20 (m, 5H) , 1,40 - 1,79 (m, 5H) , 1,96 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,97 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,29 (m, 4H), 8,90 (s, široký, 1H) ppm.
Racemickou směs lze rozdělit na sloupci pro chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Chiral Cel OD-H) s použitím směsi isopropylalkohol (15)/hexan (85) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové při průtoku 0,5 ml/min, nebo ji lze • · •· » 4 • · rozdělit s použitím chirálního příslušenství.
Příklad 2
Příprava l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxyfenyUpropanoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 67)
K míchanému roztoku 4-hydroxybenzylacetonu ve 40 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 0,96 g (40 mmol) hydřídu sodného. Reakční směs se zbarví do tmavě žlutého odstínu a po 30 min se přidá diethyl-oxalát (5,43 ml, 40 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové a provede se extrakce ethyl-acetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tvorba požadovaného ethyl-6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-dioxohexanoátu se před dalším použitím bez purifikace ověří nukleární magnetickou resonancí ^H-NMR.
K míchanému roztoku p-chloranilinu (320 mg, 2,5 mmol) ve 2,5 ml kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá cyklohexankarboxaldehyd (0,30 ml, 2,5 mmol) a ethyl-6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-dioxohexanoát (618 mg, 2,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 30 min se vytvoří bílá sraženina. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se překrystaluje ze směsi ether/methanol. Konečná sloučenina se oddělí filtrací ve formě bílé krystalické tuhé látky o teplotě tání 259 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC13): δ 0,80 - 1,20 (m, 5H), 1,40 - 1,79 (m, 5H), 2,80 (t, • 9 • ··
«... · ·
2H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,55 (q, 2H), 9,17 (s, 1H), 12,1 (s, široký, 1H) ppm.
Příklad 3
Příprava 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-amino-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 61)
Reakční směs 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (139 mg, 0,44 mmol) a mravenčanu amonného (342 mg, 4,44 mmol) v ethanolu (0,2 M, 2,2 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením bílého zbytku.
Ke zbytku se přidá voda pro rozpuštění bílé tuhé látky, po kterém zbývá pískově zbarvená sraženina. Tato směs se poté zfiltruje, promyje malým množstvím diethyletheru a vysuší ve vysokém vakuu při teplotě místnosti s obdržením světle hnědé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (400 MHz,
CDC13): δ 10,07 (s, široký, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (d,
2H), 6,41 (s, široký, 1H), 4,83 (d, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80- 0,96 (m, 9H).
Příklad 4
Příprava a enantiomerní štěpení 4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorf enyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu
A. Příprava 4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 72)
K míchanému roztoku 4-chlor-2-fluoranilinu (727 mg, ► · · • · • · · ·
5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách cyklohexankarboxaldehyd (0,6 ml, 5,0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 12 h při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidává ethyl-2,4-dioxovalerát (0,7 ml, 5,0 mmol) při teplotě místnosti a reakční směs se míchá po dobu dalších 12 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a černý zbytek se rozpustí v acetonitrilu. Směs se míchá po dobu 15 min, zfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky (220 mg).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13): δ
0,63 | (dg, | 1H), 0,82 - 1,18 (m, 4H), 1,42 - | 1,78 | (m, 5H) , |
1,93 | (tq, | 1H), 2,51 (s, 3H), 4,96 (d, 1H), | 7,23 | - 7,26 (m, |
2H) , | 7,36 | (dt, 1H) . |
Infračervená spektroskopie (NaCl): 3151, 2929, 1689, 1643, 1501, 1220.
Hmotnostní spektrometrie (ES+): 352,1 (M*).
B. Příprava methyl-(2R)-{[4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexy1-2-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3-yl]oxy}(fenyl)ethanolátu
K ochlazené (0 °C) směsi 4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (2,05 g, 5,48 mmol), methyl-(S)-mandelátu (1,36 g, 8,18 mmol) a trifenylfosfinu (2,0 g, 7,6 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se po kapkách přidává DIAD (1,6 ml, 7,6 mmol). Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 12 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se ponechá projít vrstvou silikagelu (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 1:1). Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej ovitá kapalina se purifikuje radiální chromatografii (eluce směsi hexan/ethyl-acetát 9:1 s obdržením každého diastereomeru (1 g) ve formě bílé pěnovíté látky.
C. Příprava (5R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 125)
K míchanému roztoku methyl-(2R)-{[4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-(5R)-cyklohexyl-2-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]oxy}~ (fenyl)ethanoátu (diastereomer, který se eluuje jako první) (1,0 g, 2,0 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) se po částech přidává 10% palladium na uhlíku (300 mg). Reakční nádoba se promývá vodíkem a k baňce se připojí balon naplněný vodíkem. Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Při ukončení se reakční směs zfiltruje vrstvou vaty a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii s reverzními fázemi (eluce směsí acetonitril/voda, 20 % acetonitrilu až 100 % acetonitrilu v průběhu 8 min). Rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu s obdržením produktu ve formě bílé pěnovíté látky (364 mg).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): 6
0,63 | (dq, | 1H), 0,82 | - 1,18 | (m, 4H), 1,42 - | 1,78 | (m, 5H), |
1,93 | (tq, | 1H), 2,51 | (s, 3H) | , 4,96 (d, 1H), | 7,23 | - 7,26 (m, |
2H) , | 7,36 | (dt, 1H) . |
Infračervená spektroskopie (NaCl): 3151, 2929, 1689, 1643, 1501, 1220.
Hmotnostní spektrometrie (ES+): 352,1 (M*).
Analogicky lze připravit následující sloučeniny. Pojem racemická směs se zde týká směsi všech enantiomerů. Směs • · • » · • ··♦· znamená směs diastereoisomerů a chirální se týká čistého enantiomeru.
- 41 «4 ·
Tabulka 1
Slouč. Název
č.
Stereochemický stav
Tepl. tání °C nebo (hmot. spektr.)
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-1-(5-brompyridin-2-yl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-benzyl-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-1-benzyl-3-hydroxy-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-1-benzyl-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on
4-acetyl-1-benzyl-5-(2-furyl)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on
4-acetyl-1,5-bis(4-bromfenyl)racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická
207
258
234
262
188 (326) (314)
174
132 »
-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on směs ·· 44 <· 4
4 4 4 4
4444 4 444
44 «4
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l- racemická 222
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs -2-on
4-acetyl-3-hydroxy-5-isopropyl-l- racemická (274)
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs -2-on
4-acetyl-5-terc-butyl-3-hydroxy-l- racemická 189
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs - 2 - on
4-acetyl-5-(1-ethylpropyl)-3-hydroxy-l- racemická
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs - 2 - on
146
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methoxyfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(3-methylfenyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
-acetyl-1-(4-bromfenyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemická 194 směs racemická 197 směs racemická 204 směs racemická 229 směs
Φ ·* φ · φ ·· φφ φ • φφφφ φφφ · <·♦ « · · · (R)-4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5- (1,2-d.imethylbutyl) -3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální (racemát č. 10) směs racemát
4-acetyl-5-cyklopropyl-3-hydroxy-1- racemát
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-{4-methyl- racemát fenyl)-4-(thien-2-ylkarbonyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4 -acetyl- 5-cyklohexyl-3-hydroxy-1fenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklo- racemát hexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-fluorfenyl)- racemát -3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy- racemát -1-(4-methylbenzyl)-1,5-dihydro-2H(314)
176
206
198
218
220
229
214 (340,2)
-pyrrol-2-on ·· ·· ·· ·· · • ♦ 9 9 ♦ 9 9 · ·· · · ··· · · 9 9
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy -1-(4-methylbenzyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (400,2)
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-methylfenyl)
-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (322,2)
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-(1-naftylmethyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (376,2)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1-(1-naftylmethyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (436,2)
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (394,2)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (422,2)
4-acetyl-1-benzyl-3-hydroxy-5-propyl ·
-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (274,2)
4-acetyl-1-benzyl-3-hydroxy-5-isobutyl- racemát
-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (288,2) racemat (382,2)
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-[4- (trifluormethyl) benzyl] -1,5-dihyd.ro♦ 4« ·» 44
4 · * 4 · 4 ·· 4 4 444
-2H-pyrrol-2-on
4·4 44 44 44
4
4 4 • 4 4 4
4-acetyl-5-(2-furyl)-3-hydroxy-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (366,2)
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (350,2)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-5-(2- racemát
-furyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (334,2:
4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)
-5-(1-propylbutyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 189
4-acetyl-3-hydroxy-5-isobutyl-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on racemát 153
5-cyklohexyl-4-(2,2-dimethylpropanoyl)- racemát 188 -3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- 2-on l-benzyl-5-(4-bromfenyl)-4-(2,2- racemát 198
-dimethylpropanoyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-chlorfenyl)-5-cyklo- racemát 230 hexyl-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ’ φφ φ φ · <
239 φφφ
4-acetyl-l-(3-bromfenyl)-5-cyklo- racemát hexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-{2-fluorfenyl)- racemát -3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
238
4-butyryl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol - 2 - on racemat
197
4-acetyl-5-cyklohexyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
203
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on racemát
228
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-[4- racemát -(trifluormethyl)fenyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(cyklohex-2-en-l-yl)-3- racemát
-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (R)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklo- chirální hexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
235
226 (334)
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4- racemát
227 • 4
- 47 • 4 44 99 9
4 9 9 9 · · · ·· 4 4 444 9 9 9 9
999 99 9 9 9 9 999 9 9 4 44 · « · · ·· 4 4 ·· . 4
-isopropylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- 2 - on
4-acetyl-l-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
217
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(2-fluor~4-methylfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
205
4-acetyl-l-[4-chlor-3-(trifluormethyl)- racemát fenyl]-5 -cyklohexy1-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
230
4-acetyl-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
186
4-acetyl-5-cyklooktyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
287
4-acety1-5-(1-adamantyl)-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
251
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)
-5-cyklohexy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (348,1)
0 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(3,4,5-trichlorfenyl)-1,5racemat (402) » ·♦ ·* ♦ • · · · · • ··· · · · · • · ··· ····· • · · * ♦ · » ·· *· ♦
-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3-amino-5-cyklohexyl-l-(4- racemát (313)
-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(2,4-di- racemát (336,1) fluorfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on
4-acetyl-5-cyklohexyl-1-(2,3-dihydr o-1H-inden-5-y1)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
210
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-fluor-3 -methylfeny1)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
220
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
205
4-acetyl-l-(4-chlor-3-nitrofenyl)-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (379,1)
1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexy1-3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxyfenyl)propanoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
259
4 -acetyl-5-cykloheptyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
214
4-acetyl-l-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-3-ethylfenyl)-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-amino-4-chlorfenyl) -5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrro1-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-brom-4-methylfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3 -hydroxy-5-propyl-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl) -3 -hydroxy-5-penty1-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)
-3 -hydroxy-5-propyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ·· ·φ ·« • φ φ · · φφ φ φ φφ* φφ * • · φ • · · · • · φ · · « · φ φ φ · ··· · ··· * · φ · · · ♦ ♦ J φ φφ ·· ·· ♦· · racemat racemát racemat racemát racemát racemat racemat
199
225
162 (352,1) (392) (288) (316) racemát (308)
• • -50- | ·* ·· ·· « · · · · · · · ··· · Φ ··· ·· ··· | ||
» · » · • ·· ·· | • · · ·· ·· | ||
77 | 4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-ethylfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (328) |
78 | 4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-5-neopentyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol- -2-on | racemát | (302) |
79 | 4-acetyl-5-bicyklo[2.2.1]hept-5-en~2yl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | směs | (324) |
80 | 4-acetyl-l-(3-brom-4-methylfenyl)-3-hydroxy-5-thien-3-yl-l,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on | racemát | (392) |
81 | 4-acetyl-l-benzyl-5-(cyklohexylmethyl)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on | racemát | 196 |
82 | 4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylbenzyl)-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (322) |
83 | 4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (336) |
84 | 4-[3-acetyl-4-hydroxy-l-(4-methylbenzyl )-5-OXO-2,5-dihydro-IH-pyrrol-2-yl]benzonitril | racemát | (347) |
85 | 4-acetyl-3-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (358) |
86 | 4-acetyl-3-hydroxy-5-(4-methylfenyl)- | racemát | (372) |
-1-(1-naftylmethyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,5-dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
ΦΦ φ φ φ · • φφφ
ΦΦ φ (394)
4-acetyl-3-hydroxy-5-fenyl-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (376)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on racemat (454)
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (356)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (416)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (344)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (362)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-5-(4-methylfenyl)-1,5racemát (358)
-52- | • *· *· ·· 9 9 9 9 9 99 9-9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · ··· ·· ·· | ·· · • 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 | |
-dihydro-2H-pyrrol-2-on | |||
95 | 4-acetyl-l-benzy1-3-hydroxy-5-neopenty1-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on | racemát | (302) |
96 | 4-acetyl-1-benzy1-3 -hydroxy-5-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (328) |
97 | 4-acetyl-5 -cyklohexyl-1-(3-fluorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 210 |
98 | 4-butyryl-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 237 |
99 | 4-acetyl-l-cyklohexy1-3-hydroxy-5-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 210 |
100 | 5-cyklohexyl-4-hexanoyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 213 |
101 | 1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-(3-fenylpropanoyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 -on | racemát | 227 |
102 | 1-(4-bromfenyl)-5-cyklohexy1-3-hydroxy-4-(3-fenylpropanoyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 244 |
·# ·· · · • 4 4 · 4
103
104
105
106
107
108
109
110
111
1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-4-hexanoy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-pentanoy1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-cyklohexyl-1-(4 -fluor-3 -nitrofenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3 -hydroxy-1-(4-methylfenyl) -5-(thien-3-yl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-(3-brom-4-methylfenyl)-3-hydroxy-5-propyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3-hydroxy-5-i sobuty1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)-3-hydroxy-5-propyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl) -3-hydroxy-5-pentyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ·· <
• 9 9
9 9 9 racemát 211 racemát 121 racemát 254 racemát 241 racemát (352) racemát (302) racemát (292) racemát (320)
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)- racemát (336)
99
9 9 • · « ··
112
113
114
115
116
117
118 • **
9 9
99
999 99
99
9
9 9
9 9 9
9
-3 -hydroxy-5-penty1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)- racemát (322)
-3-hydroxy-5- i sobutyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)- racemát (328)
-3-hydroxy-5-pentyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3-hydroxy-l-(3-methylfenyl)- racemát (302)
-5-neopentyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-brom-4-methylfenyl)-3- racemát (406)
-hydroxy-5-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3- racemát (316)
-hydroxy-5-neopenty1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3- racemát (328)
-hydroxy-5-(thien-3-yl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklo- racemát 182 penty1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5- racemát 194
-cyklopentyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
119 • 4 ·· · ·
4 444
4 4 4 ·· ·· · · • ··
4 4 4
4
4 4
4 4 4
4 4 4444
444 · ·
44
120 | 4-acetyl-1-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)-5-cyklohexy1-3-hydroxy-1,5 - d ihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (370) |
121 | 4-acetyl-5-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-1-{4-chlorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 106 |
122 | 4-benzoyl-l-benzyl-3,5-dihydroxy-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 114 |
123 | 4-acetyl-1-benzyl-5-ethyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 182 |
124 | 4-acetyl-l-benzyl-5-(2,4-dichlorfenyl)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on | racemát | 198 |
125 | (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5 -cyklohexy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | chirální | (352) |
126 | 2 -cyklohexy1-4 -hydroxy-N-me thy 1 -1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3-karboxamid | racemát | (329) |
127 | 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(4-methylencyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 195 |
128 | 1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-(methylthío)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 120 |
129
130
131
132
133
134 (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklopentyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (S)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on chirální (racemát č. 119)
186 chirální 186 (racemát = č. 119)
2-cyklohexyl-4-hydroxy-1-(4-methyl- racemát (314) fenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-IH-pyrrol-3-karboxamid
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(4-methoxycyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
5-cyklohexy1-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-pent-4-enoyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-(cyklopentylmethyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 -on racemat racemát racemat
233 (353)
209
135 (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-3-methylfenyl)- chirální -5 -cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (racemát
č. 69)
135
136
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxyracemát (364)
-5 - (4-methoxycyklohexyl) -1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
137 (R)-4-acetyl-5-cyklopentyl-1-(4-fluor- chirální 118 fenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol— 2 — on
138 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-(1,4-di- racemát 196 oxaspiro[4.5]dec-8-yl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
139 (R)-4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-fluor- chirální 160 fenyl)-3-hydroxy-l,5-díhydro-2H-pyrrol-2-on (racemát =
č. 25)
140 (R)-4-acetyl-l-(4-bromfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální 98 (racemát= č. 17)
141 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(3-noradamantyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
230
142 4-acetyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
228
143 5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-4-[5-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)pentanoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (513) • · · · ·· ··· • · ··· ··· ·· · ···· · ···
58 | ·· · · · · | • | |
144 | (R)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | chirální (racemát č. 118) | (318) |
145 | 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | (390) |
146 | 5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[(4E)-5-(5-methyl-2-fenyl- -1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 185 |
147 | (S)-4-acetyl-l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl) -5-cyklohexy1-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | chirální (racemát Č. 120) | (368) |
148 | (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | chirální (racemát č. 120) | 90 |
149 | (R)-4-acetyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl )-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5 -dihydro-2H-pyrrol-2 -on | chirální (racemát č. 142) | 96 |
150 | 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(4-methylcyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on | racemát | 186 |
151
152
153
154
155
156
157
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-3-hydroxy-5-(3-noradamantyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5 -(4-terc-butylcyklohexyl) -1-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2Ή-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-3-hydroxy~5-(4-methylcyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-brom-2, 6-difluorfenyl) -5 -cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (R)-4-acetyl-l-(4-brom-2,6-difluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (R)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-tricyklo[3.3.1.0-3,7-] non-3 -y1-1,5 -dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 246 racemát 188 racemát 182 racemát 170 chirální 91 (racemát = č. 154) chirální 178 (racemát = č. 141)
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl- racemát 126
-3-merkapto-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1-(4-chlorfenyl)-4-(cyklohexylkarbonyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (318)
158
159
160
161
162
163
164
165
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-{4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl) -5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (S)-4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on me thy1-2-cyklohexyl-4 -hydroxy-1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3-karboxylát (S)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1-(4-bromfenyl)-5-cyklohexyl-4-hexanoyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ethyl-2-cyklohexyl-4-hydroxy-1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxylát
N-(3-chlorfenyl)-2-cyklohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxamid racemát 232 racemát 220 chirální (314) (racemát = č. 10) racemát 254 chirální (racemát č. 24) (334) racemát 218 racemát (344) racemát (425)
166
167
N-butyl-2-cyklohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxamid raceraat (369)
168
2-cyklohexy1-4-hydroxy-1-(4-methylfenyl) -5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3 -karboxamid racemat (314)
169
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexy1-3 -sulfany1-1,5-dihydro · -2H-pyrrol-2-on racemát
170
4-acetyl-l-(5-chlor-2-thienyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5 -dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
226
171
4-acetyl-l-(6-chlor-3-pyridyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
224
172
4-acetyl-l-(5-chlor-2-pyridyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on racemát
214
9 < 9
9 9 9 • 9 9 ·· 9 9 • · 9 · 9 9 9
99 9 9999
999 99 99 99
Příklad 4
Zkouška vazby
Antagonismus receptoru CCR2 se stanoví zkouškou vazby s použitím linie THP-1 lidských monocytů. Buňky se suspendují v pufru pro zkoušku (RPMI + 1 % bovinního serumalbuminu + 25 mM HEPES) v množství 3 x 10e buněk/ml a alikvót (180 μΐ) se přidá do 0,5 ml silikonované Eppendorfovy zkumavky. Sloučenina (10 μΐ) se přidá do buněčné suspenze při různých koncentracích a přidá se 10 μΐ 125I-MCP-1 pro obdržení konečné koncentrace 0,1 nM. Po inkubaci po dobu 1 h při teplotě místnosti se buněčná suspenze centrifuguje při průchodu olejem a buněčné pelety se počítají pro kvantitativní vyjádření ligandu navázaného na buňky. Nespecifická (NS) vazba radioligandu se stanoví přídavkem chladného 100 nM roztoku MCP-1. Kontrolní vazba se stanovuje přídavkem pufru bez sloučeniny. Inhibice vazby 12SI-MCP-1 s buňkami THP-1 se stanoví jako IC50. Sloučeniny č. 7, 8, 9, 10, 13, 14, 16,
17, | 18, 19 | , 20, 23, | 24, 25, 39, 40,41, | 43, 4 | 4, 47, 48, | 49, |
50, | 51, 52 | , 53, 54, | 55, 56, 58, 59, 61, | 62, | 63, 64, 65 | , 66, |
68, | 69, 70 | , 71, 72, | 73, 74, 76, 77, 78, | 79, | 116, 118, | 119, |
120, | 121, | 125, 126, | 127, 128, 129, 131, | 132, | 134, 135, | 136, |
137, | 139, | 140, 141, | 142, 144, 145, 147, | 148, | 149, 150, | 151, |
153, | 154, | 155, 156, | 157, 168, 169, 170 | a 172 | vykazuj i | IC50 |
5 μΜ | í nebo | nižší. |
Příklad 5
Zkouška chemotaxe
Antagonismus funkce CCR2 se stanoví zkouškou chemotaxe. MCP-1 se připraví v pufru (Hanks + 0,1 % lidského sérum- 63 albuminu) o koncentraci 3 nM a alikvóty se umísti do komůrek 96 jamkové destičky pro chemotaxi (Neuroprobe). Buňky THP-1 se suspenduji v tomtéž pufru v množství l x 107 buněk/ml a sloučenina se přidává při různých koncentracích k alikvótům buněk. Směs buněk a sloučeniny se přidává na vrchní stranu polykarbonátové membrány (průměr pórů 5 /xm) a destička pro chemotaxi se inkubuje pří teplotě 37 °C po dobu 2 h. Po odstranění nemigrovaných buněk z vršku filtru se destička jemně centrifuguje a membrána se odstraní. Buňky, které migrují ke spodní komůrce se vyjádří kvantitativně stanovením četnosti hemacytometrem. Spontánní chemotaxe se stanoví měřením migrace buněk za nepřítomnosti chemokinu. Chemotaxe pozitivní kontroly se stanoví měřením migrace buněk bez sloučeniny. Inhibice chemotaxe buněk se stanoví jako IC50.
Sloučeniny č. 10, 24, 51, 53, 69, 72, 125 a 156 vykazují IC50 5 μΜ nebo méně.
Claims (28)
1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I
V(Z)t
R2 RXrY /G R3 R4 (I) ve kterém
Y je atom kyslíku nebo atom síry,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu HC-CH nebo C = C,
V je arylová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina,
Z je atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina,
R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina, • · · ·· · * ·· · • · · ♦ · · · ·<· • · · · 9 9 9· · 999
R2 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
R3 je skupina -C(O)R3£\ -C(O)OR3a, -C(0)N(R3a)(R3to),
-S(O)2R3% -S(O)R3a nebo -SR3a, kde R3a a R3to mají nezávisle na sobě stejný význam jako R1,
R4 je hydroxylová skupina, sulfanylová skupina nebo aminoskupina, t j e 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo metabolicky štěpítelný derivát této sloučeniny spolu s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím prostředkem nebo nosičem.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' společně s vazbou, která je spojuje, tvoří C=C, a význam substituentu V se volí z případů
a) arylová skupina, zejména fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, naftylmethylová skupina, indenylová skupina, dihydroindenylová skupina, heterocyklická skupina, zejména pyridylová skupina,
b) fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, naftylmethylová skupina, indenylová skupina, dihydroindenylová skupina nebo pyridylová skupina,
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G1 společně s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a význam Z se volí z případů
a) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
b) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, nitrosku pina nebo aminoskupina,
c) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, Cn_4 al kýlová skupina, C 4 alkoxyskupina, trifluormethylová skupi na, nitroskupina nebo aminoskupina,
d) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, Cx_4 al kýlová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
e) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Cx_4 alkylová skupina, C alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroφ φφ Φ· ·· φφφ • ΦΦΦ φ φ · φφφ φ φφ φ φφφφ φ φφφ
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a t se volí z případů
a) 0, 1, 2 nebo 3 a
b) 0, 1 nebo 2.
4···· «4 ·· 4 4 4
c) fenylová skupina, benzylová skupina nebo dihydroindenylo vá skupina,
d) fenylová skupina nebo dihydroindenylová skupina,
e) fenylová skupina nebo benzylová skupina a
f) fenylová skupina.
4 4 444 44 44· 4 · 4 4
444 4 · · · ·· ·
4 44 4 4444 4 444
4 4 4 · 4 ·· · ··
4 44 4· ·· «··
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj i cí tím, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C význam substituentu R1 se volí z následujících případů
a) alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo hete• rocyklická skupina, i b) C_l_:lo alkylová skupina, C31O cykloalkylová skupina,
C6_e cykloalkenylová skupina, případně substituovaná fenylo vá skupina nebo heterocyklická skupina,
c) C s alkylová skupina, 03_ιθ cykloalkylová skupina, Cs_s cykloalkenylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo heterocyklická skupina,
d) C alkylová skupina, C3io cykloalkylová skupina, Css cykloalkenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupi na nebo fenylová skupina případně substituovaná jednou či více alkylovými skupinami nebo atomy halogenu,
e) methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, neopentylová skupina, 1,2-dimet* hylbutylová skupina nebo 1-propylbutylová skupina, cyklopro pylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupi na, cyklohexylmethylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, adamantylová skupina nebo noradamantylová skupina, 2-cyklohexenylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]hept-5-enylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina případně substituovaná jednou ·· ·4 • 4 4 • · ·4· či více alkylovými skupinami nebo atomy halogenu a
f) 1-ethylpropylOvá skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina případně substituovaná jednou či více methylovými skupinami, atomy fluoru, chloru, bromu nebo kyanoskupinami.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj í cí se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a R2 je atom vodíku.
- 6? • •ΦΦΦ «φ · · · · ♦ skupina nebo aminoskupina,
f) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C alkylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
nebo ethylová skupina.
7. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj í cí se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a R3 je skupina -C(O)R3a, kde se význam substituentu R3a zvolí z následujících případů
a) alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo heterocyklická skupina,
b) Cx_s alkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo thienylová skupina a
c) methylová skupina.
8. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící »· ·· • ··· • · se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a
R4 je hydroxylová skupina.
9 9 9 9 9 9 • · ··· « · · • ·· ··· ··· • 999 by, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenó* zu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimu• nitni onemocnění a rakovinu.
-*
9 99 9 9 999 9 9 9 9 svého (R)-enantiomeru.
9. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj i cí se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I volí ze Sloučenin Č. 10, 13, 17, 18, 24, 25, 51, 53, 54, 56, 63,
65, 69, 70, 72, 79, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169 v tabulce 1.
10. Prostředek podle nároku 9, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I volí ze sloučenin č. 10, 17, 18, 24, 51, 53, 54, 69, 72, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169 v tabulce 1.
11. Prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I volí ze Sloučenin Č. 51, 125, 129, 140, 144, 148, 149, 155 a 156 v tabulce 1.
12. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě svého (-)-enant íomeru.
13. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě • ·· ·« ·· ·· 9
99 9 9 9 · 9 9 9 9
14. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které Y je atom síry a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
15. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina a R2 je hydroxylová skupina a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
16. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které R1 je podle definice výše s výjimkou atomu vodíku, alkylová skupina, fenylová skupina, C3_s cykloalkylová skupina nebo methylen-(C 5 cykloalkylová) skupina, kde každá alkylová nebo fenylová skupina může být substituovaná jednou či dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu a R2 je atom vodíku a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
17. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které jeden ze substituentů R1 a R2 je jiný než atom vodíku a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
18. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které R3 je podle definice v nároku 1 s výjimkou skupiny -C(O)R3c:, kde R3c je atom vodíku, alkylová skupina, C2_3 alkenylová skupina, fenylová skupina,
C cykloalkylová skupina nebo methylen-(C3s cykloalkylo- 72 vá) skupina, kde každá alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituovaná jednou nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, jednou nebo dvěma methylovými skupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethýlovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
»
19. Sloučenina obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1, ve které pokud
Y je atom kyslíku a
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C, potom
R1 je jiný než atom vodíku, C 7 alkylová skupina, fenylová skupina, C cykloalkylová skupina nebo methylen-(C35 cykloalkylová) skupina, kde každá alkylová či fenylová skupina může být substituovaná jednou nebo dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinámi, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu, když R2 je atom vodíku nebo
R3 je jiný substituent než skupina -C(O)R3c, kde R3c je atom vodíku, C T alkylová skupina, C2_3 alkenylová skupina, fenylová skupina, C3_s cykloalkylová skupina nebo methylen* -(C3_s cykloalkylová) skupina, kde každá alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituovaná jednou nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, jednou či dvěma methylovými skupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovýrai skupinami nebo až třemi atomy halogenu.
• ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · « • ·· · ···« · · · «
73
20. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1 v plně či částečně oddělené isomerní formě.
21. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, která se volí ze sloučenin v tabulce 1 s výjimkou sloučenin č. 1, 2, 3, 4, 5, 9 a 122.
r
22. Způsob léčby a prevence stavů zprostředkovaných
CCR2, MCP-1 nebo interakcí mezi těmito složkami, vyznáv č u j i c i se t i m, že zahrnuje podávání pacientovi množství antagonisty CCR2 dostatečné pro prevenci, zmírnění nebo odstranění tohoto stavu.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc i se t i m, že tímto antagonistou CCR2 je sloučenina obecného vzorce 1, jak se definuje v nároku 1, nebo její farmaceuticky aktivní derivát či sůl.
24. Způsob léčení či prevence stavů zprostředkovaných CCR2, MCP-1 nebo interakcí mezi těmito složkami, vyznačující se tím, že se pacientovi podává množství sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1 * nebo farmaceuticky účinný derivát či sůl této sloučeniny, dostatečné pro prevenci, zmírnění či odstranění tohoto stavu.
* »
25. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc í se t i m, že se tento stav volí z případů zahrnujících * astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choro• ··
99 9 9 * ·· • · · ·
999 ·9 99 ·· ·· ·4 9
26. Způsob podle nároku 24, vyznačuj ící se t i m, že se tento stav volí z případů zahrnujících astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, * hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
27. Způsob podle nároku 25, vyznačuj íc i * se t i m, že se tento stav volí z případů astmatu, aterosklerózy, mnohočetná sklerózy a revmatické artritidy.
28. Způsob podle nároku 26, vyznačuj íc i se t i m, že se tento stav volí z případů astmatu, aterosklerózy, mnohočetné sklerózy a revmatické artritidy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97014001A | 2001-10-03 | 2001-10-03 | |
US40080702P | 2002-08-01 | 2002-08-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004442A3 true CZ2004442A3 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=27017198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2004442A CZ2004442A3 (cs) | 2001-10-03 | 2002-09-26 | Pyrrolidinonové deriváty |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6727275B2 (cs) |
EP (1) | EP1434577A1 (cs) |
JP (1) | JP2005523238A (cs) |
KR (1) | KR20040048936A (cs) |
CN (1) | CN1564685A (cs) |
AR (1) | AR036672A1 (cs) |
BG (1) | BG108660A (cs) |
BR (1) | BR0212968A (cs) |
CA (1) | CA2463198A1 (cs) |
CO (1) | CO5390075A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2004442A3 (cs) |
HU (1) | HUP0402503A2 (cs) |
IL (1) | IL160642A0 (cs) |
MX (1) | MXPA04002982A (cs) |
NO (1) | NO20041767L (cs) |
NZ (1) | NZ532018A (cs) |
PL (1) | PL370355A1 (cs) |
RU (1) | RU2004109818A (cs) |
WO (1) | WO2003030897A1 (cs) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2572030T3 (es) * | 2001-08-10 | 2017-07-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Agente antiviral |
AU2003248872A1 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hiv integrase inhibitors |
EP1545574B8 (en) * | 2002-09-13 | 2014-09-24 | Biogen Idec Inc. | Method of purifying polypeptides by simulated moving bed chromatography |
MXPA06013764A (es) * | 2004-05-26 | 2007-02-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mercaptoimidazoles como antagonistas del receptor ccr2. |
EP1756089B1 (en) * | 2004-05-26 | 2008-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists |
EP1778646A1 (en) * | 2004-08-11 | 2007-05-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists |
JP2008512463A (ja) * | 2004-09-08 | 2008-04-24 | ボーイズ タウン ナショナル リサーチ ホスピタル | マトリックスメタロプロテイナーゼ−12に関連する糸球体基底膜疾患の治療 |
US20090012148A1 (en) * | 2005-11-01 | 2009-01-08 | Maxfield Frederick R | Reducing cellular cholesterol levels and/or treating or preventing phospholipidosis |
US20080076120A1 (en) * | 2006-09-14 | 2008-03-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders |
WO2008127275A2 (en) * | 2006-09-22 | 2008-10-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Pyrrolinone compounds as inhibitors of bacterial peptidyl trna hydrolase and uses thereof |
US8278345B2 (en) * | 2006-11-09 | 2012-10-02 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
PE20081785A1 (es) | 2007-02-19 | 2009-01-12 | Novartis Ag | Derivados de ciclohexil-amida del acido aril carboxilico |
WO2008103382A1 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Sergey Kozmin | Method for assembling high-purity chemical libraries, compounds suppressing acetyl coenzyme a carboxylase activities discovered by same |
WO2008120725A1 (ja) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Shionogi & Co., Ltd. | 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
FR2929851B1 (fr) * | 2008-04-09 | 2012-11-30 | Centre Nat Rech Scient | Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules |
US8575197B2 (en) * | 2008-09-25 | 2013-11-05 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same |
JP2012532850A (ja) * | 2009-07-10 | 2012-12-20 | ビバリス | C型肝炎ns5bポリメラーゼの阻害剤としての置換ピロリジノン、その医薬組成物、およびそれらの治療上の使用 |
AU2010270152A1 (en) * | 2009-07-10 | 2012-02-02 | Vivalis | 1-(6 members azo-heterocyclic)-pyrrolin-2-one compounds as inhibitors of hepatitis C NS5B polymerase, the pharmaceutical composition thereof and their therapeutic use |
EA022420B1 (ru) | 2010-03-10 | 2015-12-30 | Пробиодруг Аг | Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5) |
WO2012093174A1 (en) | 2011-01-07 | 2012-07-12 | Vivalis | 1-(6-membered azo-heterocyclic)-2,5-dihydro-1h-pyrrol-2-one derivatives as anti-hepatitis c virus, the pharmaceutical composition thereof and their therapeutic use |
WO2013048928A1 (en) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors |
US9249096B2 (en) | 2011-09-27 | 2016-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors |
US8952180B2 (en) | 2011-09-27 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors |
US9737522B2 (en) | 2012-08-09 | 2017-08-22 | Emory University | NMDA receptor modulators and uses related thereto |
HUE028284T2 (en) | 2012-12-21 | 2016-12-28 | Gilead Sciences Inc | Polycyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
US9682085B2 (en) * | 2013-02-22 | 2017-06-20 | Shifa Biomedical Corporation | Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-PCSK9) compounds and methods of using the same in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases |
EP2968266B1 (en) * | 2013-03-15 | 2019-05-01 | Shifa Biomedical Corporation | Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-pcsk9) compounds in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases |
WO2014157047A1 (ja) * | 2013-03-27 | 2014-10-02 | 千葉県 | 神経変性疾患治療剤 |
WO2015004610A1 (en) | 2013-07-11 | 2015-01-15 | Adamed Sp. Z O.O. | 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction |
SI3252058T1 (sl) | 2013-07-12 | 2021-03-31 | Gilead Sciences, Inc. | Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV |
NO2865735T3 (cs) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
NO2717902T3 (cs) | 2014-06-20 | 2018-06-23 | ||
TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
TWI738321B (zh) | 2014-12-23 | 2021-09-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
EP3277691B1 (en) | 2015-04-02 | 2019-01-30 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
KR102370515B1 (ko) | 2016-06-21 | 2022-03-03 | 시파 바이오메디칼 코포레이션 | 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 유형 9(항-pcsk9) 화합물 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 이를 사용하는 방법 |
CN114262290B (zh) * | 2021-12-20 | 2024-03-22 | 华东师范大学 | 一类4-亚甲基吡咯烷-2-硫酮类化合物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4988864A (cs) * | 1972-12-29 | 1974-08-24 | ||
SU1114676A1 (ru) * | 1983-03-31 | 1984-09-23 | Пермский государственный фармацевтический институт | 1,5-Дифенил-3-окси-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он в качестве промежуточного продукта дл синтеза 1,5-дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-она, обладающего антиагрегатной активностью против тромбоцитов |
US5202344A (en) * | 1990-12-11 | 1993-04-13 | G. D. Searle & Co. | N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists |
US5508300A (en) * | 1994-01-14 | 1996-04-16 | Pfizer Inc. | Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use |
GB9803228D0 (en) * | 1998-02-17 | 1998-04-08 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
WO2000066551A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation |
-
2002
- 2002-09-26 HU HU0402503A patent/HUP0402503A2/hu unknown
- 2002-09-26 RU RU2004109818/15A patent/RU2004109818A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 PL PL02370355A patent/PL370355A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 CN CNA028195639A patent/CN1564685A/zh active Pending
- 2002-09-26 EP EP02800576A patent/EP1434577A1/en not_active Withdrawn
- 2002-09-26 US US10/255,494 patent/US6727275B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-26 CA CA002463198A patent/CA2463198A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 CZ CZ2004442A patent/CZ2004442A3/cs unknown
- 2002-09-26 WO PCT/EP2002/010810 patent/WO2003030897A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 IL IL16064202A patent/IL160642A0/xx unknown
- 2002-09-26 KR KR10-2004-7004999A patent/KR20040048936A/ko not_active Withdrawn
- 2002-09-26 NZ NZ532018A patent/NZ532018A/xx unknown
- 2002-09-26 BR BR0212968-0A patent/BR0212968A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-26 US US10/489,661 patent/US20050004180A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-26 JP JP2003533929A patent/JP2005523238A/ja active Pending
- 2002-10-03 AR ARP020103733A patent/AR036672A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-10-03 CO CO02089166A patent/CO5390075A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-12-31 US US10/750,247 patent/US6936633B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-30 MX MXPA04002982A patent/MXPA04002982A/es unknown
- 2004-04-01 BG BG108660A patent/BG108660A/xx unknown
- 2004-04-30 NO NO20041767A patent/NO20041767L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL370355A1 (en) | 2005-05-16 |
NZ532018A (en) | 2004-12-24 |
US6936633B2 (en) | 2005-08-30 |
CO5390075A1 (es) | 2004-04-30 |
AR036672A1 (es) | 2004-09-22 |
RU2004109818A (ru) | 2005-05-10 |
IL160642A0 (en) | 2004-07-25 |
EP1434577A1 (en) | 2004-07-07 |
NO20041767L (no) | 2004-04-30 |
MXPA04002982A (es) | 2004-07-15 |
CN1564685A (zh) | 2005-01-12 |
US20030149081A1 (en) | 2003-08-07 |
BG108660A (en) | 2005-03-31 |
CA2463198A1 (en) | 2003-04-17 |
HUP0402503A2 (hu) | 2005-03-29 |
US20040157914A1 (en) | 2004-08-12 |
US20050004180A1 (en) | 2005-01-06 |
KR20040048936A (ko) | 2004-06-10 |
BR0212968A (pt) | 2004-10-13 |
JP2005523238A (ja) | 2005-08-04 |
WO2003030897A1 (en) | 2003-04-17 |
US6727275B2 (en) | 2004-04-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6727275B2 (en) | Pyrrolidinone derivatives | |
RU2140918C1 (ru) | Три-замещенные имидазолы, обладающие терапевтическими свойствами, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
US8067457B2 (en) | Compounds useful as antagonists of CCR2 | |
JP5734628B2 (ja) | インドール化合物及びその医薬用途 | |
US7968572B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof | |
KR102204804B1 (ko) | 디히드로피라졸 gpr40 조절제 | |
JP4075064B2 (ja) | 4,4−ジフルオロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5h−1−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 | |
AU2013243353B2 (en) | Fused cyclopentyl antagonists of CCR2 | |
WO2014181287A1 (en) | Heterocyclyl compounds and uses thereof | |
KR20070107056A (ko) | Cxcr3 길항제 활성을 지닌 피리딜 및 페닐 치환된피페라진-피페리딘 | |
JPH09505055A (ja) | サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール | |
JPWO2004026873A1 (ja) | トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
HUP0302153A2 (hu) | Kemokin receptor aktívitás modulátoraiként hatásos piperidinszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
WO2013082345A9 (en) | Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors | |
JP2005506298A (ja) | Eg5阻害剤を用いる増殖性疾患の治療方法 | |
CN104903296A (zh) | 二氢吡唑gpr40调节剂 | |
CA2941955A1 (en) | Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders | |
JP4973191B2 (ja) | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 | |
JPWO2005105743A1 (ja) | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 | |
HU221811B1 (hu) | N-acilezett-piperidin-származékok, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
WO2007053499A2 (en) | Compounds useful as antagonists of ccr2 | |
PL184489B1 (pl) | Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny | |
AU2002333880A1 (en) | Pyrrolidinone derivatives | |
ZA200401914B (en) | Pyrrolidinone derivatives. |