CZ2004442A3 - Pyrrolidinonové deriváty - Google Patents

Pyrrolidinonové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ2004442A3
CZ2004442A3 CZ2004442A CZ2004442A CZ2004442A3 CZ 2004442 A3 CZ2004442 A3 CZ 2004442A3 CZ 2004442 A CZ2004442 A CZ 2004442A CZ 2004442 A CZ2004442 A CZ 2004442A CZ 2004442 A3 CZ2004442 A3 CZ 2004442A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
formula
dihydro
phenyl
Prior art date
Application number
CZ2004442A
Other languages
English (en)
Inventor
Dong ZOU
Olivier Dasse
Janelle EVANS
Paul Higgins
Jeremy Kintigh
Laurent Knerr
Rama KONDRU
Eric Schwartz
Hai-Xiao ZHAI
Original Assignee
Ucb, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb, S.A. filed Critical Ucb, S.A.
Publication of CZ2004442A3 publication Critical patent/CZ2004442A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká oblasti farmaceutických sloučenin, zejména pyrrolidinonů a pyrrolidinthionů a jejich analogů.
Dále se tento vynález týká způsobů přípravy těchto farmaceutických sloučenin, prostředků, které je obsahují a jejich použití pro léčbu a prevenci nemocí.
Dosavadní stav techniky
Chemokiny (chemotaktické cytokiny) jsou velkou skupinou proteinů, které sdílejí strukturní homologii a vykazují chemotaktickou aktivitu pro řadu buněčných typů [A. Luster, N. Eng. J. Med., 338, 436 (1998), C. Kim a H. Broxmeyer, J. Leuk. Biol., 65, 6 (1999)] . Dělí se do čtyř skupin na základě počtu a umístění prvních dvou cysteinů v jejich sekvenci. Dvě velké skupiny jsou CC nebo beta chemokiny {mající dva přiléhající cysteiny) a CXC nebo alfa chemokiny (X představuje jednu aminokyselinu mezi cysteiny). Příklady první skupiny zahrnují MIP-lo?, MIP-lS, RANTES, MCP-1, [Kim, tamtéž,
C. Strader, a kol., FASEB J., 9, 745 (1995), R. Salcedo a kol., Blood, 34 (2000)], Eotaxin, TARC, MDC, MIP-3a,
MIP-3S a 1-309. Příklady druhé skupiny zahrnují IL-8,
NAP-l, MGSA-α,β a gama, ENA-78, IP-10, Mig, I-TAC, SDF-1 a BLC. Navíc k CC a CXC chemokinům jsou známy dva další typy chemokinů, z nichž každý představuje jediný známý chemokin. Fraktalkin je typu CX3C, který má tří aminokyseliny mezi prvními dvěma cysteiny a lymfotaktin je chemokin typu C, který má v N-terminální doméně pouze jeden cystein.
Četné chemokinové receptory byly identifikovány a rozsáhlým způsobem charakterizovány vzhledem k chemokinům, které vážou a buňkám, na kterých se exprimují. Tyto receptory (CCR, CXCR, CX3CR a CR, v závislosti na tom, na který typ chemokinů se vážou) vykazují význačný stupeň sekvenční homologie. Chemokinové receptory jsou členy vyšší skupiny receptorů známých jako receptory spojené s G-proteinem (CPCR) [C. Strader, a kol., FASEB J., 9., 745 (1995)], které se charakterizují 7-transmembránovými helikálními doménami a jsou funkční ve spojení s heterotrimerními GTP-vazebnými proteiny (G-proteiny). Existence takové řady chemokinů (přes 40) a chemokinových receptorů (alespoň 19 identifikovaných) navíc k jejich diferenciální expresi na specifických buněčných typech poskytuje mimořádnou rozmanitost a specifičnost interakcí 1igand-receptor. Následkem toho jsou biologické funkce zprostředkované těmito proteiny rozmanité a komplexní .
MCP-1 je chemokin vytvářený řadou buněčných typů včetně makrofágů žírných buněk, buněk epithelu, buněk endothelu a fibroblastů a astrocytů. Je -vysoce účinným chemoatraktantem pro řadu různých typů imunitních buněk, jako jsou monocyty, makrofágy, aktivované T buňky, basofily a nezralé dendritické buňky. MPC-1 rovněž vyvolává biologické odpovědi v buňkách endothelu a astrocytech [R. Salcedo a kol., Blood, 96, 34 (2000), M. Dorf, a kol., J. Neuroimmunol., 111, 109 (2000)]. MCP-1 se váže na CCR2 a dosud se nepotvrdil žádný jiný receptor o vysoké afinitě specifický pro MCP-1. CCR2 se konstitutivně exprimuje v řadě imunitních buněk a rovněž dochází k jeho vzestupné regulaci za podmínek zánětu. CCR2 se rovněž exprimuje v linii THP-1 lidských monocytů [G. Vam Riper a kol., J. Exp. Med., 177. 851 (1993)].
MCP-1 je dobře zjištěným centrálním faktorem při imunoregulaci zánětlivých odpovědí. Četné studie u zvířat prokázaly přímý účinek MCP-1 na filtraci imunitních efektorových buněk in vivo. Například transgenní myši exprimující MCP-l ve specifických tkáních vykazují v těchto tkáních zvýšenou lokalizovanou infiltraci monocytů [L. Gu a kol., J. Leuk. Biol., 62, 577 (1997), M. Gunn a kol., J. Immunol.,
158. 376 (1997)]. Injekce proteinu MCP-1 zvířatům vyvolává infiltraci basofilů a T buněk [D. Taub, a kol., J. Invest., 95, 1370 (1995), P. Conti a kol., Int. Immunol., 9, 1563 (1997), R. Kuntsfeld a kol., J. Invest. Dermatol., 111.
1040 (1998)]. Deficientní myši postrádající buď MCP-1 [B. Lu a kol., J. Exp. Med., 187, 601 (1998)] nebo CCR2 [T. Kurihara a kol., J. Exp. Med.. 186, 1757 (1997), W. Kuziel a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., USA, 94, 12053 (1997)] vykazují snížení extravazace a tkáňové infiltrace monocytů a makrofágů jako odpověď na zánětlivé podněty. Neutralizace MCP-1 monoklonálními protilátkami inhibuje infiltraci monocytů [M. Ajuebor a kol., J. Leuk. Biol., 63, 108 (1998)] a T buněk [M. Rand a kol., Am. J. Pathol., 148. 855 (1996)] u zvířecího modelu experimentálně vyvolaného zánětu.
Imunitní odpověď na patogeny nejprve zahrnuje prezentaci antigenu k T buňkám CD4* s následující klonální expanzí a diferenciací T buněk na dílčí populace Thl a Th2 [W. Paul (1992) v Inflammation, J. Gallin, L. Goldstein a R. Snyderman (red.), str. 775 - 790, Raven Press, A. Abbas a kol., Nátuře, 383. 787 (1996)].Tyto dva T buněčné podsoubory poskytují různé typy cytokinů zprostředkovávající vyvolání různých typů imunitních odpovědí. Buňky Thl vytvářejí IFNa, IL-2, IL-12 a TNFS působící při tvorbě protivirové imunity ve formě cytotoxických T buněk, buněk přirozených zabiječů
a protilátkových podskupin zprostředkovávajících protilátkově dependentní buněčnou' cytotoxicitu (ADCC). Buňky Th2 vytvářejí IL-4, IL-5, IL-10 a IL-13 vyvolávající alergické a antiparazitické imunitní odpovědi vyvoláním proliferace a aktivace eosinofilů a žírných buněk a tvorbu protilátek IgE. Ukazuje se, že MCP-1 kromě svého přímého účinku na migraci monocytů a T buněk hraje úlohu při regulaci T buněčných odpovědí. MCP-1 zkresluje diferenciaci aktivovaných T buněk ve prospěch fenotypu Th2 za podmínek in vitro i in vivo [W. Karpus a kol., J. Immunol., 158, 4129 (1997), L. Gu a kol., Nátuře, 404. 407 (2000)].
Tvorba a biologická aktivita MCP-1 způsobuje, že tento chemokin hraje ústřední úlohu při patogenezi zánětlivých chorob působením při mnoha hladinách. Například při atopíckém astmatu expozice alergenu okamžitě vyvolává uvolňování MCP-1 aktivovanými žírnými buňkami a opožděnou tvorbu MCP-1 buňkami epithelu a endogenními makrofágy. MCP-1 následně vyvolává chemotaxi T lymfocytů, makrofágů a basofilů do zatížené tkáně a diferenciaci T buněk na dílčí typ Th2. To vede ke tvorbě IL-4 a IL-5 a následně ke tvorbě IgE a proliferaci a migraci eosinofilů. Tyto koordinované biologické odpovědi centrálně zprostředkované MCP-1 vedou k infiltraci a aktivaci imunitních efektorových buněk, ke zvýšené senzibilizaci žírných buněk v plicích a k udržování astmatického stavu.
Je zřejmé, že CCR2 je správným cílem pro inhibici nadměrných zánětlivých odpovědí, které přispívají k onemocnění. Tento vynález se zakládá na objevu sloučenin, které antagonizují CCR2. Antagonizací tohoto receptoru tyto sloučeniny blokují biologické účinky MCP-1 a tak inhibuji zánětlivé procesy zprostředkované chemokinem.
Publikovaná mezinárodní patentová přihláška č. WO 95/19362 popisuje genericky určité deriváty dihydropyrrolu jako meziprodukty. Tyto sloučeniny se popisují pouze jako racemické směsi a neexistuje žádný odkaz na jejich isomery či isomerii. Dále jediné sloučeniny tohoto typu specificky popsané ve WO 95/19362 jsou nesubstituované v poloze 5 dihydropyrrolového kruhu.
Syntéza určitých 1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onů se popisuje v Zh. Org. Chim. , 22. 1749 - 1756 (1986), Zh. Org. Khim., 22, 1790 - 1791 (1986), Khim. Geterotsikl. Soedin.,
5, 625 - 628 (1987), Zh. Org. Khim., 24, 875 - 881 (1988), Khim.-Farm. Zh., 25., 37 - 40 (1991), Zh. Org. Khim., 28.
779 - 785 (1992), Khim. Geterotsikl. Soedin., 1, 32 - 36 (1992), Zh. Obshch. Khim., £2, 2633 - 2634 (1992), Heterocycles, 36., 2541 - 2547 (1993), Russian J. Gen. Chem., 64. 1084 - 1086 (1994), Chem. Heterocycl. Compd., 34, 739 (1998), Russian J. Gen. Chem., 69, 668 - 669 (1999). Syntéza 3-amino-2-markaptopyrrolů je známá z Phos. Sulf. Silic. Relat. Elem., 148. 117 - 130 (1999).
Sloučenina 1 v tabulce poskytnuté níže pochází od Biospecs, Rijswijk, Holandsko a sloučeniny 2, 3, 4a 122 v této tabulce od Ambinter, Paříž, Francie.
V žádném z těchto příkladů není odkaz na farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny nebo na jejich použití jako léčiv.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje pyrrolidinony a pyrrolidinthiony a jejich analogy, které mimo jiné působí jako antago• ··· • · • · · nisté CCR2 .
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se popisují pro použití při léčbě či prevenci stavů, při kterých je pravděpodobné, že působí jako složky ovlivňující MCP-1, CCR2, nebo jejich vzájemnou interakci. Tyto stavy zahrnují jeden či v£ ce z následujících: astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánštlivé střevní onemocněni, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, ner vově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocněni, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativ ní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškoze ní nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
V souladu s tím, tento vynález též poskytuje farmace utické prostředky obsahující sloučeniny podle tohoto vynále zu a způsoby léčení a/nebo prevence výše vyjmenovaných onemocnění .
Sloučeniny, které se zde popisují, se též mohou použít jako výzkumné prostředky pro studium biologických cest souvisejících s MCP-1 a CCR2.
Veškeré patentové přihlášky, patenty a další publika ce, které se zde citují, se zahrnují jako celek formou odka
Následuje podrobný popis vynálezu.
V jednom aspektu se tento vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I
(I) ve kterém
Y je atom kyslíku nebo atom síry,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu HC-CH nebo C = C,
V je arylová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina,
Z je atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina,
R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkeny-
lová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina,
R2 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
R3 je skupina -C(O)R3a, -C(O)OR3e\ -C (O) N (R3a) (R3to) ,
-S(O)2R3a, -S(O)R3a nebo -SR3a, kde R3SL a R3to mají nezávisle na sobě stejný význam jako R1,
R4 je hydroxylová skupina, sulfanylová skupina nebo aminoskupina, t je 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl či metabolicky štěpitelný derivát této sloučeniny.
Následující odstavce poskytují definice různých chemických zbytků tvořících sloučeniny podle tohoto vynálezu a zamýšlejí se tak, aby platily jednotně v celém popisu a nárocích, pokud se výslovně nepopisuje jinak.
Pojem alkylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje univalentní nasycený přímý či rozvětvený alkanový zbytek, obsahující přednostně jeden až deset, zejména jeden až šest atomů uhlíku a konkrétně zahrnuje, avšak bez omezení, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu, neopentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, 3-methylpentylovou skupinu, 2,2-dimethylbutylovou skupinu a 2,3-dimethylbutylovou skupinu.
Pojem cykloalkylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje monocyklický nebo polycyklický al kanovy zbytek, přednostně obsahující tři až deset atomů uhlíku a zejména zahrnuje, avšak bez omezení, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, cykloheptylovou skupinu, cyklooktyl ovou skupinu, adamantylovou skupinu a noradamantylovou skupinu.
Pojem alkenylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje univalentní přímý či rozvětvený uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou, který přednostně obsahuje ,dva až deset atomů uhlíku. Příklady zahrnují, avšak bez omezení, vinylovou skupinu, allylovou sku pinu a 2-butenylovou skupinu.
Pojem cykloakenylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje monocyklický nebo polycyklický uh lovodík s alespoň jednou dvojnou vazbou obsahující přednost ně tři až deset atomů uhlíku. Příklady zahrnují, avšak bez omezení, 2-cyklohexenylovou skupinu nebo bicyklo[2.2.l]hept-5-enylovou skupinu.
Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje univalentní přímý či rozvětvený uhlovodíkový řetězec s alespoň jednou trojnou vazbou přednost ně obsahující dva až deset atomů uhlíku a zejména zahrnuje, avšak bez omezení, acetenylovou skupinu, propynylovou skupí nu a -CSC-CH3-alkylovou skupinu včetně skupiny
-csc-ch2(CH2).
Pojem arylová skupina, jak se zde používá, se definu je tak, že zahrnuje fenylovou skupinu (přednostně), bifeny·· .99 • φφ φφ
9 9 ΦΦΦ « • ·· · · ··· « • · 9 9 · φ φ · · · ·* · Φ ΦΦ Φ «
Φ·Φ 99 φφ «φ lovou skupinu, naftylovou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, jak se definuje níže.
Pojem heterocyklická skupina, jak se zde používá, se definuje tak, že zahrnuje aromatický zbytek obsahující alespoň jeden heteroatom v aromatickém kruhu (heteroarylová skupina) stejně tak jako cykloalkylovou skupinu nebo cykloakenylový zbytek, jak se definuje výše, kde jeden či více atomů uhlíku se nahrazují heteroatomem. Příklady zahrnují furylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, thienylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, isobenzofurylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, isoindolylovou skupinu, benzimidazoylovou skupinu, purinylovou skupinu, karbazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, 1,2,5-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,4-thiadiazolylovou skupinu, isooxazolylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, ftalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, xanthinylovou skupinu, hypoxanthinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, 5-azacytidinylovou skupinu, 5-azauracilylovou skupinu, triazolopyridylovou skupinu, imidazolopyridylovou skupinu, pyrrolopyrimidinylovou skupinu a pyrazolopyrimidinylovou skupinu stejně jako pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou a piperazinylovou skupinu.
Pojmy alkoxyskupina a aryloxyskupina se zde týkají alkylové skupiny, respektive arylové skupiny připojené ke zbytku molekuly prostřednictvím atomu kyslíku.
• ·· 99 ·· ·· · ·« 9 * · · · 9 9 9 · ·· · 9 9 99 9 9 9 9
Pojem aminoskupina, jak se zde používá, se týká skupiny -NH2, ve které lze jeden či oba atomy vodíku případně nahradit alkylovými skupinami nebo arylovými skupinami nebo jednou z těchto skupin.
Pojmy alkylová skupina, alkenylová skupina a alkynylová skupina jsou ve formě n, pokud se nepopisuje jinak a mohou se případně substituovat kteroukoliv vhodnou skupinou včetně, avšak bez omezení, jednoho čí více stejných či rozdílných zbytků zvolených z případů atom halogenu, hydroxylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, aminoskupina, alkoxyskupina, heterocyklická skupina, arylová skupina nebo aryloxyskupina.
Arylové skupiny, cykloakylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a heterocyklické skupiny mohou být případně mononebo póly- (přednostně di- nebo tri-) substituované kteroukoliv vhodnou skupinou včetně, avšak bez omezení jedné či více, stejných nebo rozdílných, skupin zvolených z případů atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, methylenová skupina (CH2=), hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina, arylová skupina, aryloxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina, kde, pokud jsou přítomny alespoň dva necyklické substituenty, mohou se případně spojovat s vytvořením kruhu.
Arylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny a heterocyklické skupiny se mohou připojovat k pyrrolidinovému kruhu buď přímo nebo prostřednictvím alkylenové skupiny, jako je tomu v případě benzylové skupiny, alkenylenové skupiny (jako je tomu v případě styrylové skupiny) nebo alkynylenové skupiny (jako je tomu v případě fenylethynylové skupiny).
Pojem halogen se týká chloru, fluoru, bromu či jodu.
Pojmy sulfanylová skupina a merkaptoskupina se oba týkají skupiny -SH podobně, jako se pojem hydroxylová skupina týká skupiny -OH.
Pojem heteroatom znamená atom kyslíku, síry nebo dusíku.
Pokud je skupina V substituovaná více než jedním zbytkem Z, mohou být tyto zbytky totožné či rozdílné, a pokud nejsou cyklické, mohou se případně spojovat s vytvořením kruhu.
Nesubstituované monovalence se nasycují vodíkem.
Otevřené valence zbytků, které se zde popisují, mohou být na kterémkoliv jednom atomu (nebo na více atomech pro bivalentní skupiny) zbytku. Například monovalentní C3 alkylový zbytek zahrnuje propylovou skupinu a isopropylovou skupinu. Jako další příklad, bivalentní C alkylenový zbytek zahrnuje tetramethylenovou skupinu (-CH (CH )2CH -) , 1,2-dimethylethylenovou skupinu (~CH(CH3)(CH3)CH-), 1,1-dimethylethylenovou skupinu (-C(CH ) CH -) a ethylethylenovou skupinu (-CH(CH2CH3)CH2-).
Metabolicky štěpitelné deriváty se často popisují pojmem lékové prekurzory, který se týká forem sloučenin, které se rychle přeměňují in vivo na mateřskou sloučeninu podle tohoto vynálezu, například hydrolýzou v krvi. Lékové prekurzory jsou tedy sloučeniny nesoucí skupiny, které se nejprve odstraní biotransformací a poté tyto sloučeniny vy13 • φ φφ Μ
Φ Φ Φ 9 Φ
ΦΦ Φ Φ Φ·· • ΦΦ Φ ΦΦ φφ • Φ ΦΦΦΦ • ·· ΦΦ ΦΦ
ΦΦ Φ Φ Φ Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ
ΦΦ Φ kazují farmakologické působení. Tyto skupiny zahrnují zbytky, které se snadno odštěpují in vivo ze sloučeniny, která tyto zbytky nese a tato sloučenina po odštěpení zůstává nebo se stává farmakologicky aktivní. Tyto metabolicky odštěpitelné skupiny tvoří soubor skupin dobře známých tomu, kdo má praxi v oboru. Zahrnují, avšak bez omezení, takové skupiny, jako je alkanoylová skupina (to jest acetylová skupina, propionylová skupina, butyrylová skupina a podobně), nesubstituovaná a substituovaná karboxylová aroylová skupina (jako je benzoylová skupina, substituovaná benzoylová skupina a 1- a 2-naftoylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (jako je ethoxykarbonylová skupina), trialkylsilylová skupina (jako je trimethyl- a triethylsilylová skupina), skupina monoesterů tvořená dikarboxylovými kyselinami (jako je sukcinylová skupina), fosfátová skupina, sulfátová skupina, sulfonátová skupina, sulfonylová skupina, sulfinylová skupina a podobně. Sloučeniny nesoucí metabolicky odštěpitelné skupiny mají tu výhodu, že mohou vykazovat zlepšenou biologickou dostupnost v důsledku zvýšené rozpustnosti a/nebo rychlosti absorpce díky přítomnosti metabolicky odštěpitelné skupiny (T. Higuchi a V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery System, díl 14 řady A. C. S. Symposium Series, Bioreversible Carriers in Drug Design, red. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
1987).
Příklady těchto sloučenin zahrnují následující:
(5R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-2-OXO-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl-ethylkarbonát, teplota tání 74 °C (sloučenina PÍ = sloučenina č. 125, ve které se hydroxylová skupina nahrazuje ethoxykarbonyloxyskupinou), • · ·· · · · ·
9 · · · · · · • · · · ·· · · ·
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-methylfenyl)-2-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl-benzoát (MS 418) (sloučenina P2 = sloučenina č. 10, ve které se hydroxylová skupina nahrazuje benzoyloxyskupinou).
Pojem farmaceuticky přijatelné soli, jak se zde používá, se týká solí, které uchovávají požadovanou biologickou aktivitu výše určených sloučenin a vykazují minimální nebo nevykazují žádné nežádoucí toxikologické účinky. Příklady těchto solí zahrnují, avšak bez omezení, kyselé adiční soli tvořené s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobně) a soli tvořené s organickými kyselinami, jako je kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina šfavelová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina fumarová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina tříslová, kyselina alginová, kyselina polyglutamová, kyselina naftalensulfonová, kyselina naftalendisulfonová a kyselina polygalakturonová, stejně tak jako bázické adiční soli, jako jsou soli tvořené s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako je sodík, draslík a vápník. Tyto sloučeniny lze též podávat jako farmaceuticky přijatelné kvarterní soli známé tomu, kdo má zkušenost v oboru, které konkrétně zahrnují, avšak bez omezení, kvarterní amonnou sůl obecného vzorce -NR*Z~, ve které R je atom vodíku, alkylová skupina nebo benzylová skupina a Z je protiion, včetně chloridového iontu, bromidového iontu, jodídového iontu, -O-alkylového iontu, toluensulfononátového iontu, methylsulfonátového iontu, sulfonátového iontu, fosfátového iontu nebo karboxylátového iontu (jako je fumarátový ion, benzoátový ion, sukcinátový ion, acetátový ion, glykolátový ion, maleátový ion, malátový ion, fumarátový ion, citrátový ion, tartarátový ion, • · ·· • · · · • · · ·· · · · • · · · askorbátový ion, benzoátový ion, cinnamátový ion, mandelátový ion, benzoylátový ion a difenylacetátový ion).
Podle tohoto vynálezu se zahrnují veškeré stereoisomerní formy, jako jsou enantiomerní a diastereomerní isomerní formy sloučenin obecného vzorce I nebo jejich směsi (včetně všech možných směsí stereoisomerů a racemátů). Obvykle je jedna či více enantiomemích forem (eutomer) terapeuticky atraktivnější než jiná (distomer). V případě sloučenin podle tohoto vynálezu je (-)-forma eutomerní a proto se preferuje. Ve sloučeninách, ve kterých je atom uhlíku v poloze 5 v pyrrolidinonovém nebo pyrrolidinthionovém kruhu asymetrický, se obvykle preferuje enantiomer R. Analýza pomocí rtg paprsků potvrzuje, že v tomto případě odpovídají enantiomery R a -.
Dále mohou určité sloučeniny obecného vzorce obsahující alkenylové skupiny existovat jako isomery Z (zusamraen) nebo E (entgegen). Ve všech případech tento vynález zahrnuje směs i jednotlivé oddělené isomery.
Více substituentů na základním kruhu může být rovněž ve vztahu cis nebo trans navzájem vzhledem k rovině kruhu.
Ve všech případech tento vynález zahrnuje směs i oddělené j edno t1ivé formy.
Některé ze sloučenin obecného vzorce I mohou též existovat v tautomerních formách. Tyto formy, i když se explicitně nepopisují ve vzorci výše, se uvažují v tom smyslu, že patří do rozsahu tohoto vynálezu.
Vzhledem k tomuto vynálezu se odkaz na sloučeninu uvažuje tak, že zahrnuje takovou sloučeninu ve všech jejích
možných formách včetně geometrických isomerů, enantiomerů, diastereomerů a jejich směsí (racemátů), pokud se specificky nepopisuje konkrétní isomerní forma.
Substituenty sloučenin obecného vzorce I mají přednostně následující významy:
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří C=C,
V je
a) arylová skupina, zejména fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, naftylmethylová skupina, indenylová skupina, dihydroindenylová skupina, heterocyklická skupina, zejména pyridylová skupina,
b) fenylová skupina, benzylová skupina nebo dihydroindenylová skupina,
c) fenylová skupina nebo dihydroindenylová skupina,
d) fenylová skupina nebo benzylová skupina,
e) fenylová skupina,
Z je
a) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
b) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, nit• ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · ♦ · • ·· · ···· · ···
1Ί roskupina nebo aminoskupina,
c) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,
C 4 alkylová skupina, Ci4 alkoxyskupina, zejména methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
d) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, alkylová skupina, alkoxyskupina, zejména methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
e) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu,
Ci4 alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo ethylová skupina,
f) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Ci4 alkylová skupina, zejména methylová skupina nebo ethylová skupina, t je 0, l, 2 nebo 3 zejména 0, 1 nebo 2
R1 je
a) alkylová skupina, zejména <3χ;ιο, zvláště Ci e alkylová skupina, cykloalkylová skupina, zvláště <33_^ο cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, zvláště C cykloalkenylová skupina, fenylová skupina nebo heterocyklická skupina,
C alkylová skupina, zejména methylová skupina, ethylová , propylová skupina, iso-propylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina, isobutylová skupib)
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9999
9 9 9 9 9
9 .9 na, terč-butylová skupina, pentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, neopentylová skupina,
1,2-dimethylbutylová skupina nebo 1-propylbutylová skupina, zvláště 1-ethylpropylová skupina, C3_ cykloalkylová skupina, zejména cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexylmethylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, adamantylová skupina nebo noradamantylová skupina, zvláště cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, jmenovitě cyklohexylová skupina, Cge cykloalkenylová skupina, zejména 2-cyklohexenylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]hept-5-enylová skupina, zvláště poslední z nich, furylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina, případně substituovaná jednou či více alkylovými skupinami, zejména methylovou skupinou, atomem halogenu, zvláště atomem fluoru, atomem chloru nebo atomem bromu nebo kyanoskupinou,
R2 je atom vodíku,
R3 je skupina -C(O)R3a, kde R3a je alkylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina, zvláště preferovanou skupinou R3a je C 5 alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo thienylová skupina, z nichž methylová skupina je nejpreferovanější,
R4 je hydroxylová skupina.
Zvláště se preferují kombinace výše popsaných preferovaných významů substituentů.
·· ·· • · · · • ·
• · · · ·
Zvláště preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých Y je atom kyslíku, R4 je hydroxylová skupina, G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a zbývající substituenty jsou podle různých definicí výše a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin (sloučeniny
IA) .
V rámci sloučenin IA se zvláště preferují ty sloučeniny, ve kterých R3 je acetylová skupina a R2 je atom vodíku a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin (sloučeniny
IB) .
Preferované jednotlivé sloučeniny jsou sloučeniny č. 10, 13, 17, 18, 24, 25, 51, 53, 54, 56, 63, 65, 69, 70, 72, 79, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169, jak se dále popisuje, kde sloučeniny 10, 17, 18, 24, 51, 53, 54, 69, 70, 72, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169 se zvláště preferují a sloučeniny 51, 125, 129, 140, 144, 148, 149, 155 a 156 se preferují nejvíce.
V rámci sloučenin obecného vzorce I jsou určité sloučeniny nové a mohou se definovat následujícím způsobem vzhledem k jednotlivým významům substituentů:
Y je atom síry (sloučeniny IIA),
R1 a Ra zahrnují případy, ve kterých
a) Rx je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina a R2 je hydroxylová skupina (sloučeniny IIB) nebo
b) Rx je podle definice výše kromě atomu vodíku, alkylová skupina, fenylová skupina, C3_B cykloalkylová skupina nebo methylen-(C3_s cykloalkylová skupina) , kde každá alkylová skupina nebo fenylová skupina může být substituovaná jednou či dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu a R2 je atom vodíku (sloučeniny IIC) ,
c) jeden ze substituentů R1 a R2 je jiná skupina než atom vodíku (sloučeniny IID),
R3 podle definice výše kromě skupiny -C(O)R3c, kde R3c je atom vodíku, C alkylová skupina, C2_3 alkenylová skupina, fenylová skupina, C cykloalkylová skupina, nebo methylen-(C3b cykloalkylová skupina), kde každá alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituovaná jednou nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, jednou či dvěma methylovými skupinami, ethylovou skupinou nebo trifluormethylovou skupinou nebo až třemi atomy halogenu (sloučeniny IIE) , a ve všech případech jsou zbývající substituenty podle definice výše.
Sloučeniny obecného vzorce I v plně či částečně oddě•» · · ·· ··
- 21 • · · · · · · · · · • ·· · · ♦·· · · · *
jsou rovněž nové, jako tabulce níže s výjimkou leně isomerní formě (sloučeniny IIF) jsou všechny jednotlivé sloučeniny v sloučenin č. 1, 2, 3, 4, 5, 9 a 122 (sloučeniny IIG).
Nové sloučeniny skupin IIA až IIG rovněž tvoří součást tohoto vynálezu.
Tento vynález se též týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I.
Schéma přípravy níže znázorňuje, jak lze připravit sloučeniny podle tohoto vynálezu. Ti, kteří mají zkušenost v oboru, budou schopni rutinně modifikovat a/nebo přizpůsobovat následující schéma pro přípravu kterékoliv sloučeniny podle tohoto vynálezu definované obecným vzorcem I.
Schéma 1 • 9 9.
4' 4 · · ·
4 4 ·
redukce h2 >-
a) TMSČH2N2 MeOH/Benzen
b) NaSH/MeOH
Lawessonovo činidlo .
mravenčan amonný
Sloučeniny obecného vzorce I lze obdržet kondenzaci aminu obecného vzorce V(Z)t-NH2 a dvou karbonylových sloučenin obecných vzorců R:LC(O)R2 a R3C (0) C (0) OEt v kyselém prostředí.
Několik analogů lze obdržet ze sloučeniny 1. Například sloučeninu 2 lze obdržet redukcí sloučeniny 1 vhodným redukčním prostředkem. Karbonylová skupina v poloze 2 se může převést na odpovídající thioskupinu po provedení reakce s Lawessonovým činidlem (sulfid fosforečný). Enolovou skupinu lze převést na odpovídající amin po reakci za přítomnosti mravenčenu amonného. Sloučeninu 5 lze připravit převedením sloučeniny 1 na odpovídající methoxysloučeninu za přítomnosti trimethylsilyldiazomethanu a poté konverzí na sulfanylový analog za přítomnosti hydrogensulfidu sodného.
Jak bude zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru, lze obdržet jednotlivé isomemí formy rozdělením jejich směsí konvenčním způsobem.
Například v případu geometrických isomerů lze použít chromatografickou separaci.
Pro oddělení jednotlivých optických isomerů z racemických forem lze například racemickou směs enolové mateřské sloučeniny derivatizovat a rozdělit chromatografií SMB (se simulovanou pohyblivou vrstvou) a poté štěpit zpět na jednotlivé enantiomery s enolovou funkční skupinou.
Alternativně lze separace dosáhnout frakční krystalizací diastereomerních solí.
Způsoby použití
Jak se popisuje výše, sloučeniny podle tohoto vynálezu mají CCR2 antagonistickou aktivitu a jsou proto vhodné pro použití při léčení řady stavů, při kterých je pravděpo24 dobné, že budou ovlivňovat MCP-1, CCR2 nebo interakci mezi nimi a tyto stavy zahrnují: astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerc>zu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
Navíc určité sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zkříženou reaktivitu s dalšími chemokinovými receptory, zejména CCR1 a CCR5.
Jak se popisuje níže, používá se několik modelů nemocí pro průkaz účinnosti inhibice interakce mezi MCP-1 a CCR2. Navíc klinické studie poskytují důkaz o silné korelaci mezi expresí MCP-1 a CCR2 a výskytem a závažností lidských onemocnění.
Několik studií spojuje CCR2 s patogenezí astmatu.
U myších modelů zánětu plic a hyperaktivity snižuje inhibice MCP-1 monoklonální protilátkou významně infiltraci leukocytů do plic vyvolanou alergenem a rovněž snižuje hyperaktivitu dýchacích cest [N. Lukacs a kol., J. Immunol., 158. 4398 (1997), J. Gonzalo a kol., J. Exp. Med., 188, 157 (1998)]. Účinek blokování MCP-1 byl větší než blokování jiných chemokinů, jako je eotaxin, ΜΙΡ-Ια a RANTES. U myší s deficiencí
4
4 4
4 4 4 4
4 · ·
44« 4 4 • 4
CCR2 se rovněž snížila hyperaktivita indukovaná alergenem a došlo k uvolňování histaminu do plic [E. Campbell a kol., Immunol., 163. 2160 (1999)]. V humánních studiích bylo zjištěno, že MCP-l v bronchoalveorálním výplachu i bronchíální tkáni významně vzrůstá u astmatiků [A. Sousa a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 10. 142 (1994), R. Alam a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153. 1398 (1996), S. Holgate a kol., A. J. Respir. Crit. Care Med., 156. 1377 (1997)]. Navíc hladiny MCP-l korelují s výskytem záchvatů a se závažností symptomů [A. Sousa a kol., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 10, 142 (1994), R. Alam a kol., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 153, 1398 (1996), S. Holgate a kol., A. J. Respir, Crit. Care Med., 156. 1377 (1997), Z. Lummus a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 102, 265 (1998), K. Jahnz-Rozyk a kol., Immunol. Lett., 5.8, 47 (1997)]. Astmatičtí pacienti, kteří vykazují pozitivní odpověď na imunoterapii, rovněž vykazují snížení plazmatických hladin MCP-l [K. Hsieh a kol.,
J. Allergy Clin. Immunol., £8., 580 (1996)].
MCP-l se rovněž zvyšuje v plicních tkáních a sekretech pacientů s dalšími respíračními chorobami, jako je chronická obstrukční plicní choroba (COPD) [A. Capelli a kol., Eur. Resp. J., 14. 160 (1999), W. de Boer a kol., J. Pathol..190, 619 (2000)], alergická rhinitida [Kimura a kol., Lab. Invest., 78. 571 (1998), Fujikura a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 107. 123 (2001)] a plicní fibróza [Antoniades a kol., Proč. Nat. Acad. Sci., 89., 5371 (1992),
K. Iyonaga a kol., Hum. Pathol., 25, 455 (1994), M. Hasegawa a kol., Clin. Exp. Immunol., 117. 159 (1999)]. Ve zvířecím modelu plicní fibrózy s použitím CCR2-deficientních myší se ukazuje, významné snížení poškození plic u těchto deficientních myší [Moore a kol., J. Immunol., 167. 4368 (2001)] .
9 9 • · 9 9
99··9 • 99 ·* ♦ * ·· · · · · ·
99 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
9
Několik studií ukazuje souvislost mezi MCP-1 a CCR2 při neuroinflamačním onemocnění mnohočetnou sklerózou (MS). Experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE), která je zvířecím modelem MS, se zahajuje autoimunitní T buněčnou odpovědí na myelin s následnou infiltrací makrofágů do CNS, což způsobuje demyelinizaci a ochrnutí. Studie s modelem EAE ukazují, že hladiny MCP-1 v CNS myší korelují se závažností relapsů [K. Kennedy a kol., J. Neuroimmunol., 92, 98 (1998)]. Navíc léčba protilátkou proti MCP-l snižuje klinickou závažnost relapsu choroby. Deficientní myši postrádající buď MCP-1 [D. Huang a kol., J. Exp. Med., 193, 713 (2001)] nebo CCR2 [B. Fife a kol., J. Exp. Med., 192. 899 (2000), L. Izikson a kol., J. Exp. Med., 192. 1075 (2000)] vykazují významně zvýšenou odolnost proti EAE ve srovnání s přirozeným typem myší. Ve studiích lidského mozku po smrti se prokazuje zvýšení MCP-1 při demyelinizadních poškozeních roztroušenou sklerózou [J. Simpson a kol., J. Neuroimmunol.,
84, 238 (1998), P. Van der Voorn a kol., Am. J. Path., 154. 45 (1999) ] .
Ateroskleróza je onemocnění, při kterém hypercholesterolémie vyvolává přísun monocytů subendotheliální tkáně, které se následně diferencují na pěnovité buňky, které vrůstají do aterosklerotických plátů. Studie na zvířatech a lidech ukazují, že se MCP-1 účastní patogeneze tohoto onemocnění. U hypercholesterolemických (Apo E deficientních) myší je exprese MCP-1 a CCR2 zvýšená v aterosklerotických poškozeních [K. Rayner a kol., J. Vasc. Res., 37. 93 (2000)]. Nadměrná exprese MCP-1 u transgenních myší vede ke vzrůstu výskytu aterosklerózy u zvířat [R. Aiello a kol., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 19., 1518 (1999)]. Deficientní myši, kterým chybí buď MCP-1 [L. Gu a kol., Mol. Cell., 2, 275 (1998), J. Gosling a kol., J. Clin. Invest., 103. 773 • ··· • · 1 • · <
(1999)] nebo CCR2 [L. Boring a kol., Nátuře, 394, 894 (1998), T. Dawson a kol., Atherosclerosis, 143. 205 (1999)] vykazují významné snížení aterosklerotických lézí. U lidí se zjišťuje, že exprese CCR2 v monocytech v krvi se zvyšuje u hypercholesterolemických pacientů a to koreluje se zvýšenou odpovědí na MCP-1 [K. Han a kol., J. Lipid Res., 40,
1053 (1999)].
Plasmatické hladiny MCP-1 se významně zvyšují u pacientů po angioplastice a korelují s výskytem vaskulární restenózy [Hokimoto a kol., Japan Circ. J., 64. 831 (2000), Cipollone a kol., Arter. Throm. Vasc. Biol., 21, 327 (2000), Economou a kol., Int. J. Cardiol., .80, 55 (2001)]. Podobné výsledky lze pozorovat po implantaci stentu [Oshima a kol., Japan Circ. J., 65, 261 (2001)]. Studie s blokováním protilátek proti MCP-1 ukazují snížený výskyt a závažnost zesílení neointimy u zvířecích modelů [Furukawa a kol.,
Circ. Res., 306 (1999), Koyanagi a kol., Circulation,
102. 2243 (2000)]. Snížená hyperplázie neointimy se rovněž ukazuje u modelu CCR2 deficíentních myší [Egashira a kol., Circ. Res., 90, 1167 (2002)].
Studie ukazují souvislost MCP-1 se dvěma dalšími zánětlivými chorobami, revmatickou artritidou (RA) a nefritidou. Ve zvířecích modelech artritidy inhibuje chorobu neutralizační protilátka proti MCP-1 [H. Ogata a kol., J. Pathol., 182. 106 (1997)] i mutovaný peptidový antagonista CCR2 MCP-1 [Gong J. a kol., J. Exp. Med., 186, 131 (1997)]. Studie u lidí ukazují, že MCP-1 se zvyšuje v krvi i synoviální kapalině pacientů s RA [F. Benedetti a kol., J. Rheumatol. , 26. 425 (1999) , E. Ross a kol., J. Rheumatol., 27.
2432 (2000), T. Ellingsen a kol., J. Rheumatol., 28. 41 (2001)]. Hladiny MCP-1 v synoviu korelují se závažností one28 · · · · · · · · · · ··· ·· ·* .·· ·· ♦ mocnění. Zvířecí modely glomerulonefritidy prokazují, že se v průběhu této choroby zvyšuje MCP-1 a to koreluje se zvýšenou infiltrací makrofágů do ledviny, stejně tak jako s proteinurií. Několik experimentů ukazuje, že blokování MCP-1 protilátkou vede ke snížené závažnosti onemocnění [W. Tang a kol., Kidney Int., 50, 665 (1996), T. Wada a kol., FASEB J., 10, 1418 (1996), H. Fujinaka a kol., J. Am. Soc. Nephrol., £, 1174 (1997), C. Lloyd a kol., J. Exp. Med., 185. 1371 (1997)]. MCP-1 deficientní myši rovněž vykazují snížení tubulárního poškození [G. Tesch a kol., J. Clin. Invest.,
103, 73 (1999)].Při lidských neuropathiích se MCP-1 zvyšuje v ledvinách a moči a hladiny chemokinu korelují s aktivitou choroby [H. Yokoyama a kol., J. Leuk. Biol., 63., 493 (1998), A. Saitoh a kol., J. Clin. Lab. Anal., 12, 1 (1998)] .
Několik dalších studií u zvířat a lidí ukazuje souvislost MCP-1 s různými chorobami. Ty zahrnují mrtvici [Haro a kol, Spině, 21, 1647 (1996), Y. Umehara a kol., Acta Neuropathol., 91. 343 (1996)], kožní onemocnění, jako je atopická dermatitida [Y. Kaburagi a kol., Arch. Dermatol. Res., 293. 350 (2000)] a psoriáza [M. Deleuran a kol., J. Dermatol. Sci., li, 228 (1996)], jaterní cirhózu [F. Marra a kol., Am. J. Pathol., 152, 423 (1998), N. Fisher a kol., Gut, 45, 416 (1999), K. Tsuneyama a kol., J. Pathol., 193, 102 (2001)], hepatitidu po alkoholu [N. Fisher a kol., Gut, 45. 416 (1999)], sarkoidózu [S. Hashimoto a kol., Clin. Exp. Immunol., lil. 604 (1998), K. Iyonaga a kol., Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis., 15, 165 (1998)], srdeční onemocnění [K. Nishiyama a kol., Jpn. Circ. J., 62, 710 (1998), K. Ono a kol., Lab. Invest., 79, 195 (1999), J Damas a kol., Cardiovasc. Res., 47, 778 (2000)], sepsi [C. Hogaboam a kol., Infect. Immun., 66, 650 (1998), B. Neumann a kol., Int.
·· ·· ·· 99 9 ·· * · · · · 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ··' »· 9
Immunol., 11, 217 (1999)], Alzheimerovu chorobu [Grammas a kol·., Neurobiol. Aging, 22. 837 (2001)], systémovou sklerózu [M. Hasegawa a kol., Clin. Exp. Immunol., 117. 159 (1999)], zánětlivé střevní onemocnění, jako je ulcerativní kolitida [M. Ugoccioni a kol., Am. J. Pathol., 155, 331 (1999)] a Crohnova choroba [G. McCormack a kol., Inflamm. Res., 50. 491 (2001)] a endometriózu [Akoum a kol., Fertil. Steril., 66. 17 (1996)]. Četné studie s neutralizačními protilátkami proti MCP-1 ukazují zlepšení symptomů choroby ve zvířecích modelech infarktu myokardu [K. Ono a kol., Lab. Invest., 79, 195 (1999)], mrtvice [Galasso a kol., Neuroscience, 101, 737 (2000)], dermatitidy [J. Gordon a kol., J. Allergy Clin. Immunol., 106. 110 (2000)] a sarkoidózy [Ichiyasu a kol., Microsc. Res. Tech., 53, 288 (2001)].
Léčbu či prevenci lze zajišťovat podáváním pacientovi účinného množství jedné či více sloučenin podle tohoto vynálezu ve farmaceuticky přijatelném nosiči či zředovacím prostředku. Tyto látky lze podávat jakoukoliv příslušnou cestou, například perorálně, parenterálně, intravenózně, intradermálně, subkutánně, intramuskulárně nebo lokálně, ve formě kapaliny, krému, gelu či tuhé látky, prostřednictvím bukální nebo nasální spreje nebo aerosolu.
Účinná sloučenina se zahrnuje do farmaceuticky přijatelného nosiče či zřeďovacího prostředku v množství dostatečném pro podání pacientovi terapeuticky účinného množství bez způsobení závažných toxických účinků u léčeného pacienta. Preferovaná dávka účinné sloučeniny pro všechny výše popsané stavy je v rozmezí od zhruba 0,01 do 300 mg/kg, přednostně 0,1 až 100 mg/kg na den, obvykleji 0,5 až zhruba 25 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce na den. Obvyklá lokální dávka je v rozmezí 0,01 až 3 hmotnostních % ve vhodném nosi»· • · • ♦·· • · « či. Účinné dávkové rozmezí farmaceuticky přijatelných derivátů lze vypočítat na základě hmotnosti dodávané mateřské sloučeniny. Pokud derivát vykazuje účinnost jako takový, lze účinnou dávku určit jako výše s použitím hmotnosti derivátu nebo jinými způsoby známými tomu, kdo má zkušenost v oboru.
Způsoby podle tohoto vynálezu zahrnují podávání savci (přednostně člověku), který trpí stavem zprostředkovaným MCP-l nebo CCR2 (přednostně astmatem nebo rhinitidou) farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu v množství dostatečném pro zmírnění tohoto stavu. Sloučenina se vhodným způsobem podává ve kterékoliv vhodné formě dávkové jednotky včetně, avšak bez omezení, takové, která obsahuje 1 až 3000 mg, přednostně 5 až 500 mg účinné složky v jedné dávkové formě. Obvykle je vhodné perorální dávkování 1 až 500 mg, přednostně 10 až 250 mg, přednostněji 25 až 250 mg.
Účinnou složku je třeba podávat tak, aby se dosáhlo vrcholových koncentrací účinné sloučeniny v krevní plazmě zhruba 0,001 až 30 μΜ, přednostně zhruba 0,01 až 10 μΜ. Toho lze dosáhnout například intravenózní injekcí roztoku či prostředku účinné složky, případně ve fyziologickém roztoku nebo vodném prostředí nebo podáním bolusu účinné složky.
Koncentrace účinné sloučeniny v lékovém prostředku závisí na rychlostech absorpce, distribuce, inaktivace a exkrece léku, stejně tak jako na dalších faktorech známých tomu, kdo má zkušenost v oboru. Je třeba poznamenat, že hodnoty dávkování se rovněž mění se závažností stavu, který se má ulehčovat. Je též třeba si dále uvědomit, že pro jakýkoliv daný subjekt je třeba specifické dávkovači režimy upravit v průběhu času podle individuální potřeby a odborného posouzení osoby, která prostředky podává nebo která má dohled na
• ·* ·· * · · • ·· · • Φ ♦ · · ·* • • • « · ··· e < · · · ·* « • • r • • · ····
··· ·· ·· ·· ·· •
podávání prostředků a že koncentrační rozmezí, která se zde udávají, jsou pouze příklady a neomezují rozsah či praktické použití nárokovaného prostředku. Účinná složka se může podávat najednou, nebo se může rozdělit do několika menších dílčích dávek pro podávání v různých časových intervalech.
Perorální prostředky obecně zahrnují inertní zředovací prostředek nebo poživatelný nosič. Mohou se uzavírat do želatinových tobolek nebo lisovat do tablet. Pro účely perorálního terapeutického podávání lze účinnou složku inkorporovat do pomocných látek a používat ve formě tablet, pastilek či tobolek. Součástí prostředku mohou být farmaceuticky kompatibilní pojivá a/nebo adjuvantní látky.
Tablety, pilulky, tobolky, pastilky a podobně mohou obsahovat kteroukoliv z následujících složek či sloučenin podobné povahy: pojivo, jako je mikrokrystalická celulosa, tragakantová klovatina nebo želatina, pomocnou látku, jako je škrob nebo laktosa, dispergační prostředek, jako je kyselina alginová, Primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, jako je stearát hořečnatý nebo Stereores, leštící prostředek, jako je koloidní oxid křemičitý, sladidlo, jako je sacharosa nebo sacharin nebo příchuů, jako je mátová, methyl-salicylátová nebo pomerančová příchuť. Když je forma dávkové jednotky v tobolce, může navíc k výše popsaným látkám obsahovat kapalný nosič, jako je mastný olej. Navíc mohou formy dávkové jednotky obsahovat různé další látky, které modifikují fyzikální formu dávkové jednotky, například cukrové potahy, šelak nebo enterické prostředky.
Aktivní sloučenina nebo farmaceuticky přijatelná sůl či její derivát, se může podávat jako složka elixíru, suspenze, sirupu, prášková oplatka, žvýkací guma či podobně.
• · • ·«· ·· ··· • · · · · · · •· ·· ··
Sirup může dále obsahovat účinné sloučeniny, sacharosu jako sladidlo a určité konzervační prostředky, barviva a příchutě.
Další složky použité v perorálních či lokálních prostředcích zahrnují emulgační prostředky nebo prostředky zvyšující penetraci, jako je kyselina olejová a stabilizační či solubilizační prostředky, jako jsou cyklodextriny.
Roztoky či suspenze používané pro parenterální, intradermální, subkutánní či lokální aplikace mohou zahrnovat následující složky: sterilní zřeďovací prostředek, jako je voda pro injekce, fyziologický roztok, stabilizované oleje, polyethylenglykoly, glycerol, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální prostředky, jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační prostředky, jako je kyselina askorbová nebo natrium-bisulfit, chelatační prostředky, jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou acetaty, citráty nebo fosfáty a prostředky pro úpravu osmotického tlaku, jako je chlorid sodný nebo dextrosa. Parenterální prostředek může být uzavřený v ampulích, jednorázových injekčních stříkačkách nebo nádobkách obsahujících více dávek zhotovených ze skla nebo plastu.
V případě intravenózního podávání jsou preferovanými nosiči fyziologický roztok nebo fyziologický roztok pufrovaný fosfátem (PBS).
V jednom ztělesnění se účinné sloučeniny připraví s nosiči, které ochrání sloučeninu proti rychlému vylučování z těla, jako je tomu v případě formulace s řízeným uvolňováním, včetně implantátů a mikroopouzdřených systémů dodávky. Lze použít biodegradabílní, biokompatibilní polymery, jako • · • · • · · · · ·« ♦ · · · jsou ethylenvinyl-acetát, polyanhydridy, polyglykolová kyselina, kolagen, polyorthoestery a polymléčná kyselina. Způsoby přípravy takových formulací jsou zřejmé tomu, kdo má zkušenost v oboru. Tyto látky lze též obdržet komerčně od Alza Corporation (CA) a Guilford Pharmaceuticals (Baltimore,
Md.). Farmaceuticky přijatelnými nosiči mohou být též liposomální suspenze. Ty se mohou připravit podle způsobů známých tomu, kdo má zkušenost v oboru, například jak se popisuje v US patentu č. 4 522 811 (který se zde zahrnuje jako celek formou odkazu). Například lze připravit liposomální formulace rozpuštěním příslušného lipidu (příslušných lipidů) (jako je stearoylfosfatidylethanolamin, stearoylfosfatidylcholin, arachadoylfosfatidylcholin a cholesterol) v organickém rozpouštědle, které se potom odpaří a zanechává tenký film vysušeného lipidu na povrchu nádobky. Vodný roztok účinné sloučeniny nebo jejího monofosfátu, difosfátu a/nebo trifosfátu se poté uvede do nádobky. Nádobka se míchá ručně pro uvolnění lipidového materiálu od stěn nádobky a dispergování lipidových agregátů, takže se vytvoří liposomální suspenze.
Účinná sloučenina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl či derivát se též mohou mísit s dalšími účinnými látkami, které nezhoršují požadované působení nebo s látkami, které toto požadované působení doplňují, jako jsou adrenergní agonisté, jako je pseudoefedrin, antibiotika, antifungální prostředky, další protizánětlivé léky nebo protivirové sloučeniny.
Tento vynález se též týká způsobu léčby nebo prevence stavů zprostředkovaných CCR2, MCP-1 nebo interakcí mezi nimi podáváním pacientovi množství sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky účinného derivátu nebo soli této slou» * · · ·· ·· čeniny dostatečného pro prevenci, snížení či eliminaci tohoto stavu.
Tento způsob je zvláště použitelný při léčbě či prevenci stavu zvoleného z případů zahrnujících astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritidu, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
Tento způsob je zvláště použitelný při léčbě či prevenci astmatu, aterosklerózy, mnohočetné sklerózy a revmatické artritidy.
Tento vynález se též týká použití sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu či její soli pro přípravu léku pro terapeutické použití.
Tento vynález se též týká způsobu výroby léku zamýšleného pro terapeutické použití, kde se používá sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelný derivát či její sůl.
Následující příklady se poskytují pouze pro účely • ·· · A ·· ···
AAAA · A A · · ·
A AA A AAAA A AA
AAA AA AA AA AA znázornění a nezamýšlejí se, ani se nevysvětlují tak, že by jakýmkoliv způsobem omezovaly tento vynález. Ten, kdo má zkušenost v oboru, si uvědomí, že lze provádět rutinní změny a modifikace následujících příkladů bez překročení rámce tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 10)
K míchanému roztoku p-toluidinu (430 mg, 4,0 mmol) ve 4 ml kyseliny octové o teplotě místnosti se přidá cyklohexankarboxaldehyd (450 mg, 4,0 mmol) a ethyl-acetopyruvšt (640 mg, 4,0 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 95 °C, míchá se po dobu 120 min, ochladí se na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá diethylether (10 ml) a směs se míchá po dobu 30 min, přičemž se vytváří bílá sraženina. Konečná sloučenina se oddělí filtrací jako bílá krystalická tuhá látka o teplotě tání 222 °C. Filtrát se odpaří s obdržením další sloučeniny.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC1J : δ 0,80 - 1,20 (m, 5H) , 1,40 - 1,79 (m, 5H) , 1,96 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,97 (d, 1H, J = 0,9 Hz), 7,29 (m, 4H), 8,90 (s, široký, 1H) ppm.
Racemickou směs lze rozdělit na sloupci pro chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Chiral Cel OD-H) s použitím směsi isopropylalkohol (15)/hexan (85) s 0,1 % kyseliny trifluoroctové při průtoku 0,5 ml/min, nebo ji lze • · •· » 4 • · rozdělit s použitím chirálního příslušenství.
Příklad 2
Příprava l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxyfenyUpropanoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 67)
K míchanému roztoku 4-hydroxybenzylacetonu ve 40 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 0,96 g (40 mmol) hydřídu sodného. Reakční směs se zbarví do tmavě žlutého odstínu a po 30 min se přidá diethyl-oxalát (5,43 ml, 40 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, poté se přidá 10% roztok kyseliny chlorovodíkové a provede se extrakce ethyl-acetátem. Organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tvorba požadovaného ethyl-6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-dioxohexanoátu se před dalším použitím bez purifikace ověří nukleární magnetickou resonancí ^H-NMR.
K míchanému roztoku p-chloranilinu (320 mg, 2,5 mmol) ve 2,5 ml kyseliny octové se při teplotě místnosti přidá cyklohexankarboxaldehyd (0,30 ml, 2,5 mmol) a ethyl-6-(4-hydroxyfenyl)-2,4-dioxohexanoát (618 mg, 2,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti. Po 30 min se vytvoří bílá sraženina. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surová látka se překrystaluje ze směsi ether/methanol. Konečná sloučenina se oddělí filtrací ve formě bílé krystalické tuhé látky o teplotě tání 259 °C.
Nukleární magnetická resonance XH NMR (300 MHz,
CDC13): δ 0,80 - 1,20 (m, 5H), 1,40 - 1,79 (m, 5H), 2,80 (t, • 9 • ··
«... · ·
2H), 3,0 - 3,2 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 6,65 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,55 (q, 2H), 9,17 (s, 1H), 12,1 (s, široký, 1H) ppm.
Příklad 3
Příprava 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-amino-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 61)
Reakční směs 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (139 mg, 0,44 mmol) a mravenčanu amonného (342 mg, 4,44 mmol) v ethanolu (0,2 M, 2,2 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu s obdržením bílého zbytku.
Ke zbytku se přidá voda pro rozpuštění bílé tuhé látky, po kterém zbývá pískově zbarvená sraženina. Tato směs se poté zfiltruje, promyje malým množstvím diethyletheru a vysuší ve vysokém vakuu při teplotě místnosti s obdržením světle hnědé tuhé látky.
Nukleární magnetická resonance NMR (400 MHz,
CDC13): δ 10,07 (s, široký, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,22 (d,
2H), 6,41 (s, široký, 1H), 4,83 (d, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,80- 0,96 (m, 9H).
Příklad 4
Příprava a enantiomerní štěpení 4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorf enyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu
A. Příprava 4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 72)
K míchanému roztoku 4-chlor-2-fluoranilinu (727 mg, ► · · • · • · · ·
5,0 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidává po kapkách cyklohexankarboxaldehyd (0,6 ml, 5,0 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 12 h při teplotě místnosti. Poté se po kapkách přidává ethyl-2,4-dioxovalerát (0,7 ml, 5,0 mmol) při teplotě místnosti a reakční směs se míchá po dobu dalších 12 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a černý zbytek se rozpustí v acetonitrilu. Směs se míchá po dobu 15 min, zfiltruje a vysuší ve vysokém vakuu s obdržením produktu ve formě bílé tuhé látky (220 mg).
Nukleární magnetická resonance NMR (CDC13): δ
0,63 (dg, 1H), 0,82 - 1,18 (m, 4H), 1,42 - 1,78 (m, 5H) ,
1,93 (tq, 1H), 2,51 (s, 3H), 4,96 (d, 1H), 7,23 - 7,26 (m,
2H) , 7,36 (dt, 1H) .
Infračervená spektroskopie (NaCl): 3151, 2929, 1689, 1643, 1501, 1220.
Hmotnostní spektrometrie (ES+): 352,1 (M*).
B. Příprava methyl-(2R)-{[4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexy1-2-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3-yl]oxy}(fenyl)ethanolátu
K ochlazené (0 °C) směsi 4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (2,05 g, 5,48 mmol), methyl-(S)-mandelátu (1,36 g, 8,18 mmol) a trifenylfosfinu (2,0 g, 7,6 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se po kapkách přidává DIAD (1,6 ml, 7,6 mmol). Poté se reakční směs ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 12 h. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a olejovitý zbytek se ponechá projít vrstvou silikagelu (eluce směsí hexan/ethyl-acetát 1:1). Rozpouštědlo se odpaří a zbývající olej ovitá kapalina se purifikuje radiální chromatografii (eluce směsi hexan/ethyl-acetát 9:1 s obdržením každého diastereomeru (1 g) ve formě bílé pěnovíté látky.
C. Příprava (5R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-onu (sloučenina 125)
K míchanému roztoku methyl-(2R)-{[4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-(5R)-cyklohexyl-2-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-yl]oxy}~ (fenyl)ethanoátu (diastereomer, který se eluuje jako první) (1,0 g, 2,0 mmol) v 1,4-dioxanu (20 ml) se po částech přidává 10% palladium na uhlíku (300 mg). Reakční nádoba se promývá vodíkem a k baňce se připojí balon naplněný vodíkem. Reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě. Při ukončení se reakční směs zfiltruje vrstvou vaty a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje chromatografii s reverzními fázemi (eluce směsí acetonitril/voda, 20 % acetonitrilu až 100 % acetonitrilu v průběhu 8 min). Rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu s obdržením produktu ve formě bílé pěnovíté látky (364 mg).
Nukleární magnetická resonance XH NMR (CDC13): 6
0,63 (dq, 1H), 0,82 - 1,18 (m, 4H), 1,42 - 1,78 (m, 5H),
1,93 (tq, 1H), 2,51 (s, 3H) , 4,96 (d, 1H), 7,23 - 7,26 (m,
2H) , 7,36 (dt, 1H) .
Infračervená spektroskopie (NaCl): 3151, 2929, 1689, 1643, 1501, 1220.
Hmotnostní spektrometrie (ES+): 352,1 (M*).
Analogicky lze připravit následující sloučeniny. Pojem racemická směs se zde týká směsi všech enantiomerů. Směs • · • » · • ··♦· znamená směs diastereoisomerů a chirální se týká čistého enantiomeru.
- 41 «4 ·
Tabulka 1
Slouč. Název
č.
Stereochemický stav
Tepl. tání °C nebo (hmot. spektr.)
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-1-(5-brompyridin-2-yl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-benzyl-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-1-benzyl-3-hydroxy-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-1-benzyl-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on
4-acetyl-1-benzyl-5-(2-furyl)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on
4-acetyl-1,5-bis(4-bromfenyl)racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická směs racemická
207
258
234
262
188 (326) (314)
174
132 »
-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on směs ·· 44 <· 4
4 4 4 4
4444 4 444
44 «4
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l- racemická 222
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs -2-on
4-acetyl-3-hydroxy-5-isopropyl-l- racemická (274)
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs -2-on
4-acetyl-5-terc-butyl-3-hydroxy-l- racemická 189
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs - 2 - on
4-acetyl-5-(1-ethylpropyl)-3-hydroxy-l- racemická
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- směs - 2 - on
146
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methoxyfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(3-methylfenyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
-acetyl-1-(4-bromfenyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemická 194 směs racemická 197 směs racemická 204 směs racemická 229 směs
Φ ·* φ · φ ·· φφ φ • φφφφ φφφ · <·♦ « · · · (R)-4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5- (1,2-d.imethylbutyl) -3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální (racemát č. 10) směs racemát
4-acetyl-5-cyklopropyl-3-hydroxy-1- racemát
-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-{4-methyl- racemát fenyl)-4-(thien-2-ylkarbonyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4 -acetyl- 5-cyklohexyl-3-hydroxy-1fenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklo- racemát hexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-fluorfenyl)- racemát -3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy- racemát -1-(4-methylbenzyl)-1,5-dihydro-2H(314)
176
206
198
218
220
229
214 (340,2)
-pyrrol-2-on ·· ·· ·· ·· · • ♦ 9 9 ♦ 9 9 · ·· · · ··· · · 9 9
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy -1-(4-methylbenzyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (400,2)
4-acetyl-l-benzyl-5-(4-methylfenyl)
-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (322,2)
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-(1-naftylmethyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (376,2)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1-(1-naftylmethyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (436,2)
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (394,2)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-1-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (422,2)
4-acetyl-1-benzyl-3-hydroxy-5-propyl ·
-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (274,2)
4-acetyl-1-benzyl-3-hydroxy-5-isobutyl- racemát
-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (288,2) racemat (382,2)
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-[4- (trifluormethyl) benzyl] -1,5-dihyd.ro♦ 4« ·» 44
4 · * 4 · 4 ·· 4 4 444
-2H-pyrrol-2-on
4·4 44 44 44
4
4 4 • 4 4 4
4-acetyl-5-(2-furyl)-3-hydroxy-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (366,2)
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (350,2)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-5-(2- racemát
-furyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (334,2:
4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)
-5-(1-propylbutyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 189
4-acetyl-3-hydroxy-5-isobutyl-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on racemát 153
5-cyklohexyl-4-(2,2-dimethylpropanoyl)- racemát 188 -3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- 2-on l-benzyl-5-(4-bromfenyl)-4-(2,2- racemát 198
-dimethylpropanoyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-chlorfenyl)-5-cyklo- racemát 230 hexyl-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ’ φφ φ φ · <
239 φφφ
4-acetyl-l-(3-bromfenyl)-5-cyklo- racemát hexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-{2-fluorfenyl)- racemát -3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
238
4-butyryl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol - 2 - on racemat
197
4-acetyl-5-cyklohexyl-1-(3-fluor-4-methylfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
203
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(3,4-dichlorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on racemát
228
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-[4- racemát -(trifluormethyl)fenyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-(cyklohex-2-en-l-yl)-3- racemát
-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (R)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklo- chirální hexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
235
226 (334)
4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4- racemát
227 • 4
- 47 • 4 44 99 9
4 9 9 9 · · · ·· 4 4 444 9 9 9 9
999 99 9 9 9 9 999 9 9 4 44 · « · · ·· 4 4 ·· . 4
-isopropylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol- 2 - on
4-acetyl-l-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
217
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(2-fluor~4-methylfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
205
4-acetyl-l-[4-chlor-3-(trifluormethyl)- racemát fenyl]-5 -cyklohexy1-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
230
4-acetyl-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
186
4-acetyl-5-cyklooktyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
287
4-acety1-5-(1-adamantyl)-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
251
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)
-5-cyklohexy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (348,1)
0 4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(3,4,5-trichlorfenyl)-1,5racemat (402) » ·♦ ·* ♦ • · · · · • ··· · · · · • · ··· ····· • · · * ♦ · » ·· *· ♦
-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3-amino-5-cyklohexyl-l-(4- racemát (313)
-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(2,4-di- racemát (336,1) fluorfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 - on
4-acetyl-5-cyklohexyl-1-(2,3-dihydr o-1H-inden-5-y1)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
210
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-fluor-3 -methylfeny1)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
220
4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
205
4-acetyl-l-(4-chlor-3-nitrofenyl)-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (379,1)
1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexy1-3-hydroxy-4-[3-(4-hydroxyfenyl)propanoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
259
4 -acetyl-5-cykloheptyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
214
4-acetyl-l-(4-chlor-3-methylfenyl)-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-3-ethylfenyl)-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-amino-4-chlorfenyl) -5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrro1-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-brom-4-methylfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3 -hydroxy-5-propyl-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl) -3 -hydroxy-5-penty1-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)
-3 -hydroxy-5-propyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ·· ·φ ·« • φ φ · · φφ φ φ φφ* φφ * • · φ • · · · • · φ · · « · φ φ φ · ··· · ··· * · φ · · · ♦ ♦ J φ φφ ·· ·· ♦· · racemat racemát racemat racemát racemát racemat racemat
199
225
162 (352,1) (392) (288) (316) racemát (308)
• • -50- ·* ·· ·· « · · · · · · · ··· · Φ ··· ·· ···
» · » · • ·· ·· • · · ·· ··
77 4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-ethylfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (328)
78 4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-5-neopentyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol- -2-on racemát (302)
79 4-acetyl-5-bicyklo[2.2.1]hept-5-en~2yl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on směs (324)
80 4-acetyl-l-(3-brom-4-methylfenyl)-3-hydroxy-5-thien-3-yl-l,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on racemát (392)
81 4-acetyl-l-benzyl-5-(cyklohexylmethyl)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on racemát 196
82 4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylbenzyl)-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (322)
83 4-acetyl-3-hydroxy-l-(4-methylbenzyl)-5-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (336)
84 4-[3-acetyl-4-hydroxy-l-(4-methylbenzyl )-5-OXO-2,5-dihydro-IH-pyrrol-2-yl]benzonitril racemát (347)
85 4-acetyl-3-hydroxy-l-(1-naftylmethyl)-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (358)
86 4-acetyl-3-hydroxy-5-(4-methylfenyl)- racemát (372)
-1-(1-naftylmethyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,5-dichlorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
ΦΦ φ φ φ · • φφφ
ΦΦ φ (394)
4-acetyl-3-hydroxy-5-fenyl-l-[4-(trifluormethyl)benzyl]-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (376)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on racemat (454)
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (356)
4-acetyl-5-(4-bromfenyl)-3-hydroxy-1-(3-methoxybenzyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (416)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (344)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (362)
4-acetyl-l-(3,5-difluorbenzyl)-3-hydroxy-5-(4-methylfenyl)-1,5racemát (358)
-52- • *· *· ·· 9 9 9 9 9 99 9-9 9 9 9 9 9 9 9 9 · · · ··· ·· ·· ·· · • 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
-dihydro-2H-pyrrol-2-on
95 4-acetyl-l-benzy1-3-hydroxy-5-neopenty1-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on racemát (302)
96 4-acetyl-1-benzy1-3 -hydroxy-5-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (328)
97 4-acetyl-5 -cyklohexyl-1-(3-fluorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 210
98 4-butyryl-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 237
99 4-acetyl-l-cyklohexy1-3-hydroxy-5-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 210
100 5-cyklohexyl-4-hexanoyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 213
101 1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-(3-fenylpropanoyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 -on racemát 227
102 1-(4-bromfenyl)-5-cyklohexy1-3-hydroxy-4-(3-fenylpropanoyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 244
·# ·· · · • 4 4 · 4
103
104
105
106
107
108
109
110
111
1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-4-hexanoy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-pentanoy1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5-cyklohexyl-1-(4 -fluor-3 -nitrofenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3 -hydroxy-1-(4-methylfenyl) -5-(thien-3-yl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-(3-brom-4-methylfenyl)-3-hydroxy-5-propyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3-hydroxy-5-i sobuty1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl)-3-hydroxy-5-propyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-fluor-4-methylfenyl) -3-hydroxy-5-pentyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ·· <
• 9 9
9 9 9 racemát 211 racemát 121 racemát 254 racemát 241 racemát (352) racemát (302) racemát (292) racemát (320)
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)- racemát (336)
99
9 9 • · « ··
112
113
114
115
116
117
118 • **
9 9
99
999 99
99
9
9 9
9 9 9
9
-3 -hydroxy-5-penty1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-chlor-4-methylfenyl)- racemát (322)
-3-hydroxy-5- i sobutyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)- racemát (328)
-3-hydroxy-5-pentyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3-hydroxy-l-(3-methylfenyl)- racemát (302)
-5-neopentyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3-brom-4-methylfenyl)-3- racemát (406)
-hydroxy-5-(3,3,3-trifluorpropyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3- racemát (316)
-hydroxy-5-neopenty1-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(3,4-dimethylfenyl)-3- racemát (328)
-hydroxy-5-(thien-3-yl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklo- racemát 182 penty1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5- racemát 194
-cyklopentyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
119 • 4 ·· · ·
4 444
4 4 4 ·· ·· · · • ··
4 4 4
4
4 4
4 4 4
4 4 4444
444 · ·
44
120 4-acetyl-1-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)-5-cyklohexy1-3-hydroxy-1,5 - d ihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (370)
121 4-acetyl-5-bicyklo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-1-{4-chlorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 106
122 4-benzoyl-l-benzyl-3,5-dihydroxy-5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 114
123 4-acetyl-1-benzyl-5-ethyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 182
124 4-acetyl-l-benzyl-5-(2,4-dichlorfenyl)-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2-on racemát 198
125 (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5 -cyklohexy1-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální (352)
126 2 -cyklohexy1-4 -hydroxy-N-me thy 1 -1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3-karboxamid racemát (329)
127 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(4-methylencyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 195
128 1-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-4-(methylthío)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 120
129
130
131
132
133
134 (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklopentyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (S)-4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2 H-pyrrol-2 -on chirální (racemát č. 119)
186 chirální 186 (racemát = č. 119)
2-cyklohexyl-4-hydroxy-1-(4-methyl- racemát (314) fenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-IH-pyrrol-3-karboxamid
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(4-methoxycyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
5-cyklohexy1-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-pent-4-enoyl-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-(cyklopentylmethyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2 -on racemat racemát racemat
233 (353)
209
135 (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-3-methylfenyl)- chirální -5 -cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (racemát
č. 69)
135
136
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxyracemát (364)
-5 - (4-methoxycyklohexyl) -1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
137 (R)-4-acetyl-5-cyklopentyl-1-(4-fluor- chirální 118 fenyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol— 2 — on
138 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-(1,4-di- racemát 196 oxaspiro[4.5]dec-8-yl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
139 (R)-4-acetyl-5-cyklohexyl-l-(4-fluor- chirální 160 fenyl)-3-hydroxy-l,5-díhydro-2H-pyrrol-2-on (racemát =
č. 25)
140 (R)-4-acetyl-l-(4-bromfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální 98 (racemát= č. 17)
141 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(3-noradamantyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
230
142 4-acetyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat
228
143 5-cyklohexyl-3-hydroxy-l-(4-methylfenyl)-4-[5-(5-methyl-2-fenyl-l,3-oxazol-4-yl)pentanoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (513) • · · · ·· ··· • · ··· ··· ·· · ···· · ···
58 ·· · · · · •
144 (R)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklopentyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální (racemát č. 118) (318)
145 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát (390)
146 5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1-(4-methylfenyl)-4-[(4E)-5-(5-methyl-2-fenyl- -1,3-oxazol-4-yl)pent-4-enoyl]-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 185
147 (S)-4-acetyl-l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl) -5-cyklohexy1-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální (racemát Č. 120) (368)
148 (R)-4-acetyl-l-(4-chlor-2,6-difluorfenyl)-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on chirální (racemát č. 120) 90
149 (R)-4-acetyl-l-(4-brom-2-fluorfenyl )-5 -cyklohexyl-3-hydroxy-1,5 -dihydro-2H-pyrrol-2 -on chirální (racemát č. 142) 96
150 4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-(4-methylcyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 186
151
152
153
154
155
156
157
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-3-hydroxy-5-(3-noradamantyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-5 -(4-terc-butylcyklohexyl) -1-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-1,5-dihydro-2Ή-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-3-hydroxy~5-(4-methylcyklohexyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-l-(4-brom-2, 6-difluorfenyl) -5 -cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (R)-4-acetyl-l-(4-brom-2,6-difluorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (R)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-3-hydroxy-5-tricyklo[3.3.1.0-3,7-] non-3 -y1-1,5 -dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát 246 racemát 188 racemát 182 racemát 170 chirální 91 (racemát = č. 154) chirální 178 (racemát = č. 141)
4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl- racemát 126
-3-merkapto-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1-(4-chlorfenyl)-4-(cyklohexylkarbonyl)-3-hydroxy-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemat (318)
158
159
160
161
162
163
164
165
4-acetyl-5-(4-fluorfenyl)-3-hydroxy-1-{4-methylfenyl)-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
4-acetyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl) -5-fenyl-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on (S)-4-acetyl-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-l,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on me thy1-2-cyklohexyl-4 -hydroxy-1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3-karboxylát (S)-4-acetyl-l-(4-chlorfenyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on
1-(4-bromfenyl)-5-cyklohexyl-4-hexanoyl-3-hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on ethyl-2-cyklohexyl-4-hydroxy-1 -(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxylát
N-(3-chlorfenyl)-2-cyklohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxamid racemát 232 racemát 220 chirální (314) (racemát = č. 10) racemát 254 chirální (racemát č. 24) (334) racemát 218 racemát (344) racemát (425)
166
167
N-butyl-2-cyklohexyl-4-hydroxy-1-(4-methylfenyl)-5-oxo-2,5-dihydro-lH-pyrrol-3-karboxamid raceraat (369)
168
2-cyklohexy1-4-hydroxy-1-(4-methylfenyl) -5-oxo-2,5-dihydro-ΙΗ-pyrrol-3 -karboxamid racemat (314)
169
4-acetyl-l-(4-chlor-2-fluorfenyl)-5-cyklohexy1-3 -sulfany1-1,5-dihydro · -2H-pyrrol-2-on racemát
170
4-acetyl-l-(5-chlor-2-thienyl)-5-cyklohexyl-3-hydroxy-1,5 -dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
226
171
4-acetyl-l-(6-chlor-3-pyridyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro-2H-pyrrol-2-on racemát
224
172
4-acetyl-l-(5-chlor-2-pyridyl)-5-cyklohexyl-3 -hydroxy-1,5-dihydro -2H-pyrrol-2-on racemát
214
9 < 9
9 9 9 • 9 9 ·· 9 9 • · 9 · 9 9 9
99 9 9999
999 99 99 99
Příklad 4
Zkouška vazby
Antagonismus receptoru CCR2 se stanoví zkouškou vazby s použitím linie THP-1 lidských monocytů. Buňky se suspendují v pufru pro zkoušku (RPMI + 1 % bovinního serumalbuminu + 25 mM HEPES) v množství 3 x 10e buněk/ml a alikvót (180 μΐ) se přidá do 0,5 ml silikonované Eppendorfovy zkumavky. Sloučenina (10 μΐ) se přidá do buněčné suspenze při různých koncentracích a přidá se 10 μΐ 125I-MCP-1 pro obdržení konečné koncentrace 0,1 nM. Po inkubaci po dobu 1 h při teplotě místnosti se buněčná suspenze centrifuguje při průchodu olejem a buněčné pelety se počítají pro kvantitativní vyjádření ligandu navázaného na buňky. Nespecifická (NS) vazba radioligandu se stanoví přídavkem chladného 100 nM roztoku MCP-1. Kontrolní vazba se stanovuje přídavkem pufru bez sloučeniny. Inhibice vazby 12SI-MCP-1 s buňkami THP-1 se stanoví jako IC50. Sloučeniny č. 7, 8, 9, 10, 13, 14, 16,
17, 18, 19 , 20, 23, 24, 25, 39, 40,41, 43, 4 4, 47, 48, 49,
50, 51, 52 , 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 63, 64, 65 , 66,
68, 69, 70 , 71, 72, 73, 74, 76, 77, 78, 79, 116, 118, 119,
120, 121, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 132, 134, 135, 136,
137, 139, 140, 141, 142, 144, 145, 147, 148, 149, 150, 151,
153, 154, 155, 156, 157, 168, 169, 170 a 172 vykazuj i IC50
5 μΜ í nebo nižší.
Příklad 5
Zkouška chemotaxe
Antagonismus funkce CCR2 se stanoví zkouškou chemotaxe. MCP-1 se připraví v pufru (Hanks + 0,1 % lidského sérum- 63 albuminu) o koncentraci 3 nM a alikvóty se umísti do komůrek 96 jamkové destičky pro chemotaxi (Neuroprobe). Buňky THP-1 se suspenduji v tomtéž pufru v množství l x 107 buněk/ml a sloučenina se přidává při různých koncentracích k alikvótům buněk. Směs buněk a sloučeniny se přidává na vrchní stranu polykarbonátové membrány (průměr pórů 5 /xm) a destička pro chemotaxi se inkubuje pří teplotě 37 °C po dobu 2 h. Po odstranění nemigrovaných buněk z vršku filtru se destička jemně centrifuguje a membrána se odstraní. Buňky, které migrují ke spodní komůrce se vyjádří kvantitativně stanovením četnosti hemacytometrem. Spontánní chemotaxe se stanoví měřením migrace buněk za nepřítomnosti chemokinu. Chemotaxe pozitivní kontroly se stanoví měřením migrace buněk bez sloučeniny. Inhibice chemotaxe buněk se stanoví jako IC50.
Sloučeniny č. 10, 24, 51, 53, 69, 72, 125 a 156 vykazují IC50 5 μΜ nebo méně.

Claims (28)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I
V(Z)t
R2 RXrY /G R3 R4 (I) ve kterém
Y je atom kyslíku nebo atom síry,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu HC-CH nebo C = C,
V je arylová skupina, heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina,
Z je atom halogenu, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina,
R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina, • · · ·· · * ·· · • · · ♦ · · · ·<· • · · · 9 9 9· · 999
R2 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
R3 je skupina -C(O)R3£\ -C(O)OR3a, -C(0)N(R3a)(R3to),
-S(O)2R3% -S(O)R3a nebo -SR3a, kde R3a a R3to mají nezávisle na sobě stejný význam jako R1,
R4 je hydroxylová skupina, sulfanylová skupina nebo aminoskupina, t j e 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5, nebo farmaceuticky přijatelnou sůl nebo metabolicky štěpítelný derivát této sloučeniny spolu s farmaceuticky přijatelným zřeďovacím prostředkem nebo nosičem.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' společně s vazbou, která je spojuje, tvoří C=C, a význam substituentu V se volí z případů
a) arylová skupina, zejména fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, naftylmethylová skupina, indenylová skupina, dihydroindenylová skupina, heterocyklická skupina, zejména pyridylová skupina,
b) fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, naftylmethylová skupina, indenylová skupina, dihydroindenylová skupina nebo pyridylová skupina,
3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G1 společně s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a význam Z se volí z případů
a) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
b) atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, nitrosku pina nebo aminoskupina,
c) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, Cn_4 al kýlová skupina, C 4 alkoxyskupina, trifluormethylová skupi na, nitroskupina nebo aminoskupina,
d) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, Cx_4 al kýlová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
e) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, Cx_4 alkylová skupina, C alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroφ φφ Φ· ·· φφφ • ΦΦΦ φ φ · φφφ φ φφ φ φφφφ φ φφφ
4. Přípravek podle tím, že v obecném nároku 1, vzorci I atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a t se volí z případů
a) 0, 1, 2 nebo 3 a
b) 0, 1 nebo 2.
4···· «4 ·· 4 4 4
c) fenylová skupina, benzylová skupina nebo dihydroindenylo vá skupina,
d) fenylová skupina nebo dihydroindenylová skupina,
e) fenylová skupina nebo benzylová skupina a
f) fenylová skupina.
4 4 444 44 44· 4 · 4 4
444 4 · · · ·· ·
4 44 4 4444 4 444
4 4 4 · 4 ·· · ··
4 44 4· ·· «··
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj i cí tím, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C význam substituentu R1 se volí z následujících případů
a) alkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo hete• rocyklická skupina, i b) C_l_:lo alkylová skupina, C31O cykloalkylová skupina,
C6_e cykloalkenylová skupina, případně substituovaná fenylo vá skupina nebo heterocyklická skupina,
c) C s alkylová skupina, 03_ιθ cykloalkylová skupina, Cs_s cykloalkenylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina nebo heterocyklická skupina,
d) C alkylová skupina, C3io cykloalkylová skupina, Css cykloalkenylová skupina, furylová skupina, thienylová skupi na nebo fenylová skupina případně substituovaná jednou či více alkylovými skupinami nebo atomy halogenu,
e) methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, 3,3,3-trifluorpropylová skupina, isobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, 1-ethylpropylová skupina, neopentylová skupina, 1,2-dimet* hylbutylová skupina nebo 1-propylbutylová skupina, cyklopro pylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupi na, cyklohexylmethylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, adamantylová skupina nebo noradamantylová skupina, 2-cyklohexenylová skupina nebo bicyklo[2.2.1]hept-5-enylová skupina, furylová skupina, thienylová skupina nebo fenylová skupina případně substituovaná jednou ·· ·4 • 4 4 • · ·4· či více alkylovými skupinami nebo atomy halogenu a
f) 1-ethylpropylOvá skupina, cyklohexylová skupina, fenylová skupina případně substituovaná jednou či více methylovými skupinami, atomy fluoru, chloru, bromu nebo kyanoskupinami.
6. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj í cí se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a R2 je atom vodíku.
- 6? • •ΦΦΦ «φ · · · · ♦ skupina nebo aminoskupina,
f) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, C alkylová skupina, methoxyskupina, trifluormethylová skupina, nitroskupina nebo aminoskupina,
- g) atom fluoru, kýlová skupina, atom chloru, atom bromu, atom jodu, C al- h) atom fluoru, vá skupina nebo atom chloru, atom bromu, ethylová skupina, atom jodu, methylo- i) atom fluoru, pina a atom chloru, atom bromu, C alkylová sku- j) atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina
nebo ethylová skupina.
7. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj í cí se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku,
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a R3 je skupina -C(O)R3a, kde se význam substituentu R3a zvolí z následujících případů
a) alkylová skupina, případně substituovaná arylová skupina nebo heterocyklická skupina,
b) Cx_s alkylová skupina, případně substituovaná fenylová skupina, benzylová skupina, fenethylová skupina nebo thienylová skupina a
c) methylová skupina.
8. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící »· ·· • ··· • · se t í m, že v obecném vzorci I
Y je atom kyslíku
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C a
R4 je hydroxylová skupina.
9 9 9 9 9 9 • · ··· « · · • ·· ··· ··· • 999 by, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenó* zu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimu• nitni onemocnění a rakovinu.
-*
9 99 9 9 999 9 9 9 9 svého (R)-enantiomeru.
9. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj i cí se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I volí ze Sloučenin Č. 10, 13, 17, 18, 24, 25, 51, 53, 54, 56, 63,
65, 69, 70, 72, 79, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169 v tabulce 1.
10. Prostředek podle nároku 9, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I volí ze sloučenin č. 10, 17, 18, 24, 51, 53, 54, 69, 72, 118, 119, 120, 121, 125, 127, 129, 135, 137, 139, 140, 141, 142, 144, 148, 149, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157 a 169 v tabulce 1.
11. Prostředek podle nároku 10, vyznačuj ící se t i m, že se sloučenina obecného vzorce I volí ze Sloučenin Č. 51, 125, 129, 140, 144, 148, 149, 155 a 156 v tabulce 1.
12. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící se t i m, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě svého (-)-enant íomeru.
13. Prostředek podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že sloučenina obecného vzorce I je ve formě • ·· ·« ·· ·· 9
99 9 9 9 · 9 9 9 9
14. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které Y je atom síry a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
15. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které R1 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkenylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina nebo heterocyklická skupina a R2 je hydroxylová skupina a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
16. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které R1 je podle definice výše s výjimkou atomu vodíku, alkylová skupina, fenylová skupina, C3_s cykloalkylová skupina nebo methylen-(C 5 cykloalkylová) skupina, kde každá alkylová nebo fenylová skupina může být substituovaná jednou či dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu a R2 je atom vodíku a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
17. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které jeden ze substituentů R1 a R2 je jiný než atom vodíku a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
18. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, ve které R3 je podle definice v nároku 1 s výjimkou skupiny -C(O)R3c:, kde R3c je atom vodíku, alkylová skupina, C2_3 alkenylová skupina, fenylová skupina,
C cykloalkylová skupina nebo methylen-(C3s cykloalkylo- 72 vá) skupina, kde každá alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituovaná jednou nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, jednou nebo dvěma methylovými skupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethýlovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu a zbývající substituenty jsou podle definice v nároku 1.
»
19. Sloučenina obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1, ve které pokud
Y je atom kyslíku a
G a G' spolu s vazbou, která je spojuje, tvoří skupinu C=C, potom
R1 je jiný než atom vodíku, C 7 alkylová skupina, fenylová skupina, C cykloalkylová skupina nebo methylen-(C35 cykloalkylová) skupina, kde každá alkylová či fenylová skupina může být substituovaná jednou nebo dvěma methylovými skupinami, methoxyskupinámi, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovými skupinami nebo až třemi atomy halogenu, když R2 je atom vodíku nebo
R3 je jiný substituent než skupina -C(O)R3c, kde R3c je atom vodíku, C T alkylová skupina, C2_3 alkenylová skupina, fenylová skupina, C3_s cykloalkylová skupina nebo methylen* -(C3_s cykloalkylová) skupina, kde každá alkylová skupina, fenylová skupina nebo alkenylová skupina může být substituovaná jednou nitroskupinou, methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, jednou či dvěma methylovými skupinami, ethylovými skupinami nebo trifluormethylovýrai skupinami nebo až třemi atomy halogenu.
• ·· ·· ·· ·· · • · · · · · · · · « • ·· · ···« · · · «
73
20. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1 v plně či částečně oddělené isomerní formě.
21. Sloučenina obecného vzorce I, jak se znázorňuje v nároku 1, která se volí ze sloučenin v tabulce 1 s výjimkou sloučenin č. 1, 2, 3, 4, 5, 9 a 122.
r
22. Způsob léčby a prevence stavů zprostředkovaných
CCR2, MCP-1 nebo interakcí mezi těmito složkami, vyznáv č u j i c i se t i m, že zahrnuje podávání pacientovi množství antagonisty CCR2 dostatečné pro prevenci, zmírnění nebo odstranění tohoto stavu.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc i se t i m, že tímto antagonistou CCR2 je sloučenina obecného vzorce 1, jak se definuje v nároku 1, nebo její farmaceuticky aktivní derivát či sůl.
24. Způsob léčení či prevence stavů zprostředkovaných CCR2, MCP-1 nebo interakcí mezi těmito složkami, vyznačující se tím, že se pacientovi podává množství sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje v nároku 1 * nebo farmaceuticky účinný derivát či sůl této sloučeniny, dostatečné pro prevenci, zmírnění či odstranění tohoto stavu.
* »
25. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc í se t i m, že se tento stav volí z případů zahrnujících * astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choro• ··
99 9 9 * ·· • · · ·
999 ·9 99 ·· ·· ·4 9
26. Způsob podle nároku 24, vyznačuj ící se t i m, že se tento stav volí z případů zahrnujících astma, sezónní a celoroční alergickou rhinitidu, sinusitidu, konjunktivitidu, alergii na potravu, skombroidovou otravu, psoriázu, kopřivku, pruritus, ekzém, zánětlivé střevní onemocnění, chronické obstrukční plicní onemocnění, trombotickou chorobu, zánět středního ucha, nervově zánětlivé choroby, jako je mnohočetná skleróza, aterosklerózu, další zánětlivé choroby, jako je revmatická arthritida a nefritida, jaterní cirhózu, srdeční onemocnění, plicní fibrózu, restenózu, jako je vaskulární restenóza, Alzheimerovu chorobu, sepsi, systémovou sklerózu, ulcerativní kolitidu, atopickou dermatitidu, mrtvici, akutní poškození nervů, sarkoidózu, * hepatitidu, endometriózu, infekci virem HIV, AIDS, autoimunitní onemocnění a rakovinu.
27. Způsob podle nároku 25, vyznačuj íc i * se t i m, že se tento stav volí z případů astmatu, aterosklerózy, mnohočetná sklerózy a revmatické artritidy.
28. Způsob podle nároku 26, vyznačuj íc i se t i m, že se tento stav volí z případů astmatu, aterosklerózy, mnohočetné sklerózy a revmatické artritidy.
CZ2004442A 2001-10-03 2002-09-26 Pyrrolidinonové deriváty CZ2004442A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97014001A 2001-10-03 2001-10-03
US40080702P 2002-08-01 2002-08-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004442A3 true CZ2004442A3 (cs) 2005-03-16

Family

ID=27017198

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004442A CZ2004442A3 (cs) 2001-10-03 2002-09-26 Pyrrolidinonové deriváty

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6727275B2 (cs)
EP (1) EP1434577A1 (cs)
JP (1) JP2005523238A (cs)
KR (1) KR20040048936A (cs)
CN (1) CN1564685A (cs)
AR (1) AR036672A1 (cs)
BG (1) BG108660A (cs)
BR (1) BR0212968A (cs)
CA (1) CA2463198A1 (cs)
CO (1) CO5390075A1 (cs)
CZ (1) CZ2004442A3 (cs)
HU (1) HUP0402503A2 (cs)
IL (1) IL160642A0 (cs)
MX (1) MXPA04002982A (cs)
NO (1) NO20041767L (cs)
NZ (1) NZ532018A (cs)
PL (1) PL370355A1 (cs)
RU (1) RU2004109818A (cs)
WO (1) WO2003030897A1 (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2572030T3 (es) * 2001-08-10 2017-07-19 Shionogi & Co., Ltd. Agente antiviral
AU2003248872A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Hiv integrase inhibitors
EP1545574B8 (en) * 2002-09-13 2014-09-24 Biogen Idec Inc. Method of purifying polypeptides by simulated moving bed chromatography
MXPA06013764A (es) * 2004-05-26 2007-02-08 Janssen Pharmaceutica Nv Mercaptoimidazoles como antagonistas del receptor ccr2.
EP1756089B1 (en) * 2004-05-26 2008-10-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
EP1778646A1 (en) * 2004-08-11 2007-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Mercaptoimidazoles as ccr2 receptor antagonists
JP2008512463A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 ボーイズ タウン ナショナル リサーチ ホスピタル マトリックスメタロプロテイナーゼ−１２に関連する糸球体基底膜疾患の治療
US20090012148A1 (en) * 2005-11-01 2009-01-08 Maxfield Frederick R Reducing cellular cholesterol levels and/or treating or preventing phospholipidosis
US20080076120A1 (en) * 2006-09-14 2008-03-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having CC-Chemokine receptor 2 (CCR-2) mediated disorders
WO2008127275A2 (en) * 2006-09-22 2008-10-23 Ptc Therapeutics, Inc. Pyrrolinone compounds as inhibitors of bacterial peptidyl trna hydrolase and uses thereof
US8278345B2 (en) * 2006-11-09 2012-10-02 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
PE20081785A1 (es) 2007-02-19 2009-01-12 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida del acido aril carboxilico
WO2008103382A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Sergey Kozmin Method for assembling high-purity chemical libraries, compounds suppressing acetyl coenzyme a carboxylase activities discovered by same
WO2008120725A1 (ja) 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
FR2929851B1 (fr) * 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules
US8575197B2 (en) * 2008-09-25 2013-11-05 Shionogi & Co., Ltd. Pyrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP2012532850A (ja) * 2009-07-10 2012-12-20 ビバリス Ｃ型肝炎ｎｓ５ｂポリメラーゼの阻害剤としての置換ピロリジノン、その医薬組成物、およびそれらの治療上の使用
AU2010270152A1 (en) * 2009-07-10 2012-02-02 Vivalis 1-(6 members azo-heterocyclic)-pyrrolin-2-one compounds as inhibitors of hepatitis C NS5B polymerase, the pharmaceutical composition thereof and their therapeutic use
EA022420B1 (ru) 2010-03-10 2015-12-30 Пробиодруг Аг Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5)
WO2012093174A1 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Vivalis 1-(6-membered azo-heterocyclic)-2,5-dihydro-1h-pyrrol-2-one derivatives as anti-hepatitis c virus, the pharmaceutical composition thereof and their therapeutic use
WO2013048928A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US9249096B2 (en) 2011-09-27 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US8952180B2 (en) 2011-09-27 2015-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolinone carboxamide compounds useful as endothelial lipase inhibitors
US9737522B2 (en) 2012-08-09 2017-08-22 Emory University NMDA receptor modulators and uses related thereto
HUE028284T2 (en) 2012-12-21 2016-12-28 Gilead Sciences Inc Polycyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
US9682085B2 (en) * 2013-02-22 2017-06-20 Shifa Biomedical Corporation Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-PCSK9) compounds and methods of using the same in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
EP2968266B1 (en) * 2013-03-15 2019-05-01 Shifa Biomedical Corporation Anti-proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (anti-pcsk9) compounds in the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
WO2014157047A1 (ja) * 2013-03-27 2014-10-02 千葉県 神経変性疾患治療剤
WO2015004610A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Adamed Sp. Z O.O. 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives as inhibitors of p53-mdm2/mdm4 protein-protein interaction
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (cs) 2013-07-12 2018-07-21
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (cs) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3277691B1 (en) 2015-04-02 2019-01-30 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
KR102370515B1 (ko) 2016-06-21 2022-03-03 시파 바이오메디칼 코포레이션 항-프로단백질 전환효소 서브틸리신 켁신 유형 9(항-pcsk9) 화합물 및 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방에 이를 사용하는 방법
CN114262290B (zh) * 2021-12-20 2024-03-22 华东师范大学 一类4-亚甲基吡咯烷-2-硫酮类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4988864A (cs) * 1972-12-29 1974-08-24
SU1114676A1 (ru) * 1983-03-31 1984-09-23 Пермский государственный фармацевтический институт 1,5-Дифенил-3-окси-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-он в качестве промежуточного продукта дл синтеза 1,5-дифенил-3-оксиэтиламино-4-метилсульфонил-2,5-дигидропиррол-2-она, обладающего антиагрегатной активностью против тромбоцитов
US5202344A (en) * 1990-12-11 1993-04-13 G. D. Searle & Co. N-substituted lactams useful as cholecystokinin antagonists
US5508300A (en) * 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
GB9803228D0 (en) * 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000066551A1 (fr) * 1999-04-28 2000-11-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes d'amides cycliques, leurs procedes de preparation et d'utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
PL370355A1 (en) 2005-05-16
NZ532018A (en) 2004-12-24
US6936633B2 (en) 2005-08-30
CO5390075A1 (es) 2004-04-30
AR036672A1 (es) 2004-09-22
RU2004109818A (ru) 2005-05-10
IL160642A0 (en) 2004-07-25
EP1434577A1 (en) 2004-07-07
NO20041767L (no) 2004-04-30
MXPA04002982A (es) 2004-07-15
CN1564685A (zh) 2005-01-12
US20030149081A1 (en) 2003-08-07
BG108660A (en) 2005-03-31
CA2463198A1 (en) 2003-04-17
HUP0402503A2 (hu) 2005-03-29
US20040157914A1 (en) 2004-08-12
US20050004180A1 (en) 2005-01-06
KR20040048936A (ko) 2004-06-10
BR0212968A (pt) 2004-10-13
JP2005523238A (ja) 2005-08-04
WO2003030897A1 (en) 2003-04-17
US6727275B2 (en) 2004-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6727275B2 (en) Pyrrolidinone derivatives
RU2140918C1 (ru) Три-замещенные имидазолы, обладающие терапевтическими свойствами, способ получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
US8067457B2 (en) Compounds useful as antagonists of CCR2
JP5734628B2 (ja) インドール化合物及びその医薬用途
US7968572B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
JP4075064B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩
AU2013243353B2 (en) Fused cyclopentyl antagonists of CCR2
WO2014181287A1 (en) Heterocyclyl compounds and uses thereof
KR20070107056A (ko) Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 지닌 피리딜 및 페닐 치환된피페라진-피페리딘
JPH09505055A (ja) サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール
JPWO2004026873A1 (ja) トリアザスピロ［５．５］ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
HUP0302153A2 (hu) Kemokin receptor aktívitás modulátoraiként hatásos piperidinszármazékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2013082345A9 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as mgat2 inhibitors
JP2005506298A (ja) Ｅｇ５阻害剤を用いる増殖性疾患の治療方法
CN104903296A (zh) 二氢吡唑gpr40调节剂
CA2941955A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors for use in the treatment of metabolic disorders
JP4973191B2 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
JPWO2005105743A1 (ja) 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
HU221811B1 (hu) N-acilezett-piperidin-származékok, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
WO2007053499A2 (en) Compounds useful as antagonists of ccr2
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
AU2002333880A1 (en) Pyrrolidinone derivatives
ZA200401914B (en) Pyrrolidinone derivatives.