JP4075064B2 - ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 - Google Patents
４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4075064B2 JP4075064B2 JP2003544017A JP2003544017A JP4075064B2 JP 4075064 B2 JP4075064 B2 JP 4075064B2 JP 2003544017 A JP2003544017 A JP 2003544017A JP 2003544017 A JP2003544017 A JP 2003544017A JP 4075064 B2 JP4075064 B2 JP 4075064B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- difluoro
- tetrahydro
- benzazepine
- ylidene
- benzoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Cc(c(*)c1)cc(*)c1C(*(CCC1(N)N)c(cccc2)c2C1=CC(O*)=O)=O Chemical compound Cc(c(*)c1)cc(*)c1C(*(CCC1(N)N)c(cccc2)c2C1=CC(O*)=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Description
技術分野
本発明は、医薬、殊に中枢性尿崩症、夜間頻尿治療薬として有用な新規４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペプチドである。ＡＶＰの受容体は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２の３種類のサブタイプに分類され、末梢におけるＡＶＰの主な薬理作用にはＶ１ａ受容体を介する血管収縮作用と、Ｖ２受容体を介する抗利尿作用が知られている。Ｖ２受容体を選択的に刺激する薬剤としてはペプチドであるデスモプレシン（ＡＶＰの１位のシステインのアミノ基を削除し、８位のアルギニンをｄ型に変換したもの）が合成されており、中枢性尿崩症の治療に用いられている（日本内分泌学会雑誌，５４，６７６−６９１，１９７８．）。しかしながら、デスモプレシンの経口剤は生物学的利用率が非常に低く、効果を得るためには高い用量が必要である。このため、デスモプレシン製剤は高価であり、また個体間の吸収のばらつきに基づく副作用の発生がしばしば認められる。従って、Ｖ２受容体を選択的に刺激する、生物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が期待されている。
一方、医療の多様化、高齢化に伴い、薬物が単独で使用されることの方が稀となり、多くの場合は複数の薬物が同時に、あるいは時間をずらして投与されている。これはＡＶＰを刺激する薬剤の分野でも同様である。薬物は、肝臓において薬物代謝酵素の作用を受けて不活性化され、代謝産物へと変換されるが、この薬物代謝酵素の中でも最も重要であるのがチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）である。ＣＹＰには多数の分子種が存在するが、同じ分子種のＣＹＰにより代謝される複数の薬物がその代謝酵素上で競合すると、その薬物のＣＹＰへの親和性により異なるものの、何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。その結果、血中濃度上昇や血中半減期延長等の薬物相互作用が発現する。
このような薬物相互作用は、相加作用、相乗作用を意図して使用される場合を除き好ましくない作用であり、予期せぬ副作用を呈する場合がある。従って、ＣＹＰに対する親和性が低く、薬物相互作用の懸念の小さい医薬の創製が望まれている。
従来、Ｖ２受容体を選択的に刺激する抗利尿作用を示す非ペプチド性化合物としては、国際公開第ＷＯ９９／０６４０９号、同第ＷＯ９９／０６４０３号、同第ＷＯ００／４６２２４号に一般式（Ａ）、一般式（Ｂ）又は一般式（Ｃ）で示される３環性化合物が記載されている。
（式中の記号は、該公報参照）
また、同第ＷＯ０１／４９６８２号には、一般式（Ｄ）で示される縮合アゼピン誘導体が記載されている。
（式中の記号は、該公報参照）
また、同第ＷＯ９７／２２５９１号及び日本国特許第２９２６３３５号公報には一般式（Ｅ）で示されるベンゾアゼピン誘導体が、日本国特許第３２１５９１０号公報、日本国特許出願公開特開平１１−３４９５７０号公報及び同特開２０００−３５１７６８号公報には、一般式（Ｆ）又は一般式（Ｇ）で示されるベンゾヘテロ環化合物が記載されている。
（式中の記号は、該公報参照）
しかし、いずれの公報にも４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体に関する開示は一切ない。
また、４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体に関しては、国際公開第ＷＯ９５／０６０３５号、同第ＷＯ９８／３９３２５号、日本国特許出願公開特開平９−２２１４７５号公報にそれぞれ記載があり、ＡＶＰ受容体又はオキシトシン受容体に対する拮抗作用を有する化合物についての開示はあるが、いずれもＶ２受容体作動作用並びに中枢性尿崩症及び夜間頻尿に関しては一切の記載がない。
このような状況下、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿の治療を目的とした生物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が切望されている。
発明の開示
本発明者等は、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿に対する有効性が期待できるＶ２受容体アゴニスト作用を有する化合物について鋭意研究したところ、新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体が優れた該効果を有することを見出し、本発明を完成させた。さらに、本発明化合物が、従来知られていたＶ２受容体アゴニスト作用を有するベンゾアゼピン誘導体に比べ、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用が極めて低いことを見出し、本発明を完成させたものである。
即ち、本発明によれば、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿治療薬として有用な下記一般式（Ｉ）で示される、新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；及びこれらの化合物のいずれかを有効成分とする医薬；特に中枢性尿崩症治療剤又は夜間頻尿治療剤である医薬、アルギニンバゾプレシンＶ２受容体作動薬である医薬が提供される。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又は置換されていてもよいアミノ。
Ｒ２：１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、又はハロゲン。
Ｒ３、Ｒ４：一方が、−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲン。他方が、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基。
Ｒ５：−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲン。］
本発明化合物は、置換されたメチリデン基が置換したベンゾアゼピン環炭素原子に隣接する環炭素原子にジフルオロ基を有する点に化学構造上の特徴を有する。本発明化合物は、ジフルオロ基を有することによりカルボニル基に共役した二重結合が異性化することなく、生体内においても十分な安定性を有する。
これらの化合物のうち、好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基である、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ：単結合、低級アルキレン、又は−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−。
Ｒ１１：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、及び１つ若しくは２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、又は−Ｈ。
Ｒ１２：（１）Ａが単結合、又は低級アルキレンを示すとき、
それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環、あるいは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、又は１つ若しくは２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。
（２）Ａが−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−を示すとき、
式（ＩＩＩ）で示される基、又は式（ＩＶ）で示される基。
Ｂ：単結合、又は低級アルキレン。
Ｒ１３、Ｒ１４：隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基。］
これらの化合物の中でも、より好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基である、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
さらに好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基であり；Ｒ３が置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基であり；Ｒ４が−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ５が−Ｈである、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
特に好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基であり；Ｒ３が置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基であり；Ｒ４が−Ｈであり；Ｒ５が−Ｈである上記一般式（Ｉ）で示される、新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
最も好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基であり；Ｒ３がメチルピラゾリル、ピロリジニル又はメチルピロリジニルであり；Ｒ４が−Ｈであり；Ｒ５が−Ｈである、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩であり、
その中でも特に好ましいのは、化合物群Ａ及び化合物群Ｂより選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、さらに好ましくは化合物群Ａより選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
ここで、化合物群Ａとは、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−｛２−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−｛２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛１−［４−（３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；及び、
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；からなる群であり、化合物群Ｂとは、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］ベンズアミド；
４−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］ベンズアミド；
４−｛［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（メトキシメチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド；
１−（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
３−｛３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｅ）−３−｛３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルイル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルイル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド：（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；及び、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド；
からなる群である。
さらに、本発明によれば、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿治療薬として有用な、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を製造するに当たって有用な中間体となりうる、一般式（Ｖ）で示される４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ２１：低級アルキル。
Ｒ２２：クロロ又はトリフルオロメチル。
Ｒ２３、Ｒ２４：一方が、−Ｈ。他方が、保護されていてもよいヒドラジノ基。］
なお、Ｒ２１において、好ましくはメチル又はエチルであり、さらに好ましくはメチルである。
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状の炭素鎖の１価基を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−３アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
「低級アルケニル」とは、Ｃ２−６の直鎖又は分枝状の不飽和結合を有する炭素鎖の１価基を意味し、具体的には例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル若しくは３−ヘキセニル、又は２−メチルアリル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはビニル、アリルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状の炭素鎖の２価基を意味し、具体的には例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよいＣ３−８の非芳香族の炭化水素環の１価基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環乃至３環のＣ６−１４の芳香族の炭化水素環の１価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
「芳香族ヘテロ環」とは、単環乃至３環の窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する芳香環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、キノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル等が挙げられ、好ましくはピリジルである。
「非芳香族ヘテロ環」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する５乃至７員環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホニル、チオモルホニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルである。
「芳香族環状アミノ基」とは、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい５乃至７員環の芳香族の環状アミンの１価基を意味し、具体的には例えば、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピロリル、イミダゾリル等が挙げられ、好ましくはピラゾリルである。
「非芳香族環状アミノ基」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい３乃至１０員環の非芳香族の環状アミン、好ましくは５乃至７員環の非芳香族の環状アミンの１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホニル、チオモルホニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロリル、ピロリニル、ジヒドロピロリニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピロリルである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の１価基を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ１における「置換されていてもよいアミノ」とは、具体的には、上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される基を挙げることができる。
Ｒ１２における「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環」、並びにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４における「置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基」「置換されていてもよい芳香族環状アミノ基」において許容される置換基としては、以下の（ａ）乃至（ｈ）に示される基が挙げられる。なお、ＲＡは、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＡ、オキソ（＝Ｏ）；
（ｃ）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＡ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＡ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ）１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＡ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＳＯ２−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２−アリール、ニトロ；
（ｅ）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＡ、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（ｆ）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（ｇ）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（ｈ）上記（ａ）乃至（ｇ）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル。
Ｒ２３及びＲ２４における「保護されていてもよいヒドラジノ基」において許容される保護基としては、アミノ基の保護基として通常用いられる保護基であればいずれでもよく、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」を参照することができる。具体的には例えば、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミドが挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含有される。
また、本発明の化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５；２１５７−２１６１，１９８５．に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
＜第一製法＞
（第一工程）
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記の意味を示し、Ｘ及びＹの一方が−Ｈ、低級アルキル又はハロゲンを示し、他方が脱離基又はアミノ基を示す。以下同様。）
本工程は、化合物（１ａ）の脱離基Ｘ又はＹを置換されていてもよい非芳香族環状アミン若しくは芳香族環状アミン（「（１ｂ）」）で置換し、化合物（１ｃ）を製造する工程、あるいはアミノ基Ｘ又はＹをピロール−１−イル基へ変換する工程である。ここで、Ｘ又はＹの脱離基としては、例えばハロゲン原子、メチルスルファニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。
Ｒ３又はＲ４の一方がピロールを示すとき、Ｘ又はＹの一方はアミノ基を示し、この場合Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（１０），１４０５，１９８５．を参考に化合物（１ｃ）を合成することができる。
また、Ｘ又はＹが脱離基を示すとき、好ましくはＩ、Ｂｒ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであるとき、Ｐｄ（Ｏ）を用いたカップリング反応によって化合物（１ｃ）を合成することができる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．６６，ｐｐ．６３５９−６３６２，１９９７．を参考にすることができる。
また、Ｘが脱離基を示すとき、好ましくはＦ、Ｃｌであるとき、置換反応によって化合物（１ｃ）を合成することができる。この反応は、無溶媒中若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類；アセトニトリル等反応に不活性な溶媒あるいはメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール系溶媒中、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うこともできる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。なお、Ｒ３又はＲ４の一方が置換されていてもよいピラゾリル基を示すときには、化合物（１ｂ）に代えて保護されていてもよいヒドラジン、好ましくはモノｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されたヒドラジンを用いて置換反応を行った後、必要に応じて保護基を除去し、アシルアセトアルデヒドのアルデヒド保護体（例えば、アセチルアセトアルデヒド ジメチルアセタール）を作用させて置換されていてもよいピラゾール環を構築することもできる。このピラゾール環の構築に際しては、室温乃至加熱下、酸（好ましくは、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下に行うのが有利である。
（第二工程）
本工程は、第一製法第一工程で得られた化合物（１ｃ）を加水分解することにより化合物（１ｄ）を製造する工程である。
反応は、化合物（１ｃ）に対し、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水等反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムあるいはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物により適宜選択することができる。
（第三工程）
（式中、Ｒ５は前記の意味を示す。以下同様。）
本工程は、化合物（１ｅ）と第一製法第二工程で得られた化合物（１ｄ）又はその反応性誘導体のアミド化反応により本発明化合物である化合物（１ｆ）を製造する方法である。
化合物（１ｄ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
また、化合物（１ｄ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ），ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）などの縮合剤を使用するのが好適である。
特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法、通常のエステルをアミン処理する方法が、簡便容易に本発明化合物としうるので便利である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯなどの反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（１ｅ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基、又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
（第四工程）
（式中、ＮＲＲ’は置換されていてもよいアミノ、好ましくは、前記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を示す。以下同様。）
本工程は、第一製法第三工程で得られた本発明化合物である化合物（１ｆ）を加水分解し、本発明化合物である化合物（１ｇ）とし、さらに化合物（１ｈ）と化合物（１ｇ）又はその反応性誘導体のアミド化反応により本発明化合物である化合物（Ｉ）を製造する工程である。
それぞれの反応は第一製法第二工程又は第三工程に準じて行うことができる。＜第二製法＞
本製法は、化合物（１ｅ）を第一工程において加水分解し、化合物（２ａ）とし、さらに化合物（１ｈ）と得られた化合物（２ａ）又はその反応性誘導体の第二工程におけるアミド化反応により化合物（２ｂ）とした後、さらに得られた化合物（２ｂ）と化合物（１ｄ）又はその反応性誘導体の第三工程におけるアミド化反応により化合物（Ｉ）を製造する方法である。
第一工程の反応は第一製法第二工程、第二工程及び第三工程の反応は第一製法第三工程に準じて行うことができる。
＜第三製法＞
本製法は、第二製法第二工程で得られた化合物（２ｂ）と化合物（３ａ）又はその反応性誘導体の第一工程におけるアミド化反応により化合物（３ｂ）とし、さらに第二工程において、第一工程で得られた化合物（３ｂ）の脱離基Ｘ又はＹを、化合物（１ｂ）で置換し、あるいは第一製法第一工程に示すように、保護されていてもよいヒドラジンで置換し、置換されていてもよいピラゾール環を構築し、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。ここで、Ｘ又はＹの脱離基としては、第一製法第一工程と同様である。
第一工程の反応は第一製法第三工程、第二工程の反応は第一製法第一工程に準じて行うことができる。
＜第四製法＞
本製法は、化合物（１ｅ）と化合物（３ａ）又はその反応性誘導体の第一工程におけるアミド化反応により得られる化合物（４ａ）を第二工程において加水分解し、化合物（４ｂ）とし、さらに化合物（１ｈ）と得られた化合物（４ｂ）又はその反応性誘導体の第三工程におけるアミド化反応により化合物（３ｂ）とした後、さらに第四工程において、第三工程で得られた化合物（３ｂ）の脱離基Ｘ又はＹを化合物（１ｂ）で置換し、あるいは第一製法第一工程に示すように、保護されていてもよいヒドラジンで置換し、置換されていてもよいピラゾール環を構築し、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。ここで、Ｘ又はＹの脱離基としては、第一製法第一工程と同様である。
第一工程及び第三工程の反応は第一製法第三工程、第二工程の反応は第一製法第二工程、第四工程の反応は第一製法第一工程に準じて行うことができる。
＜第五製法＞
本製法は、第四製法第一工程で得られた化合物（４ａ）の脱離基Ｘ又はＹを、第一工程において化合物（１ｂ）で置換し、あるいは第一製法第一工程に示すように、保護されていてもよいヒドラジンで置換し、置換されていてもよいピラゾール環を構築し、本発明化合物である化合物（１ｆ）とした後、第二工程において化合物（１ｆ）を加水分解し、本発明化合物である化合物（１ｇ）とし、さらに化合物（１ｈ）と化合物（１ｇ）又はその反応性誘導体の第三工程におけるアミド化反応により本発明化合物である化合物（Ｉ）を製造する工程である。ここで、Ｘ又はＹの脱離基としては、第一製法第一工程と同様である。
第一工程の反応は第一製法第一工程、第二工程の反応は第一製法第二工程、第三工程の反応は第一製法第三工程に準じて行うことができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物及びその塩はアルギニンバソプレシンＶ２受容体に対して優れた刺激作用を有する。従って、本発明化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液凝固第ＶＩＩＩ因子及びｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血状態に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、自然発生性出血、血友病、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ病、尿毒症、先天的又は後天的血小板機能障害、外傷性及び手術時出血、肝硬変等の診断、予防及び治療に有効である。
また、本発明化合物は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用が極めて小さいため、ＣＹＰ３Ａ４若しくはＣＹＰ２Ｃ９を介して代謝される他の薬物への薬物相互作用の懸念が従来知られているアルギニンバソプレシンＶ２受容体アゴニスト作用を有するベンゾアゼピン誘導体に比べて少なく、多剤との併用療法にも安全に使用できる点で優れている。
ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物としては、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ミダゾラム、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルジピン等が、また、ＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬物としては、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、トルブタミド、グリベンクラミド、ロサルタン等が挙げられる（総合臨床，４８（６），１４２７−１４３１，１９９９．）。
本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。
（１）Ｖ２受容体結合試験
田原らの方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ １２５，ｐ．１４６３−１４７０，１９９８）に準じて、ヒトＶ２発現ＣＨＯ細胞膜標本を調製した。膜標本２μｇを［３Ｈ］−Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（以下、単に「［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ」という。）（０．５ｎＭ，Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び試験化合物（１０−１０〜１０−５Ｍ）と共に、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２５０μｌ中で６０分間、２５℃でインキュベーションした。その後、セルハーベスターを用いて遊離型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎと受容体結合型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎを分離し、ユニフィルタープレートＧＦ／Ｂガラスフィルター上に受容体結合型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎを吸着させた。十分に乾燥させた後、マイクロプレートシンチレーションカクテルと混合し、受容体結合型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ量をトップカウントを用いて測定し、阻害率を次式より算出した。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ０−Ｂ１）×１００
Ｃ１：既知濃度の試験化合物と［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎが膜標本と結合する量
Ｃ０：試験化合物非存在下で、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎと受容体膜標本とを処理するとき、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎが膜標本と結合する量
Ｂ１：過剰量のＶａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（１０−６Ｍ）と［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎが膜標本と結合する量
上記式より阻害率が５０％となる試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、これから試験化合物の受容体に対する親和性、即ち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出した。
解離定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
［Ｌ］：［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎの濃度
Ｋｄ：飽和結合実験より求めた［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎの受容体に対する解離定数
なお、比較化合物とは、国際公開第ＷＯ９７／２２５９１号記載の実施例３２の化合物（化合物名：２−［（５Ｒ）−１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イル］−Ｎ−イソプロピルアセトアミド）を示す。
表１に示すように、本発明化合物はＶ２受容体に対する高い親和性を有することが明らかとなった。
（２）抗利尿試験（静脈内投与）
実験には、各群５例のウィスター系の雄性ラット（１０〜１２週齢）を用いた。群Ａには実施例１３５の化合物０．３ｍｇ／ｋｇを、群Ｂには実施例２０１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇを、群Ｃには比較としてＤＭＳＯを含む生理食塩水をそれぞれ１ｍｌ／ｋｇで静脈内投与し、１５分後に蒸留水３０ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した（水負荷）。水負荷２時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、水負荷量を１００％としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には、１時間後までの尿排泄率と２時間後までの尿排泄率のそれぞれの群における平均値を用いた。その結果を表２に示す。
表２に示すように、本発明化合物は優れた抗利尿作用を有することが明らかとなった。
（３）抗利尿試験（経口投与）
実験には、ウィスター系の雄性ラット（１０〜１２週齢）を用いた。試験化合物を経口投与し、１５分後に蒸留水３０ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した（水負荷）。水負荷４時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、水負荷量を１００％としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には尿排泄率を５０％減少させるのに必要な試験化合物の用量（ＥＤ５０）を用いた。その結果を表３に示す。
表３に示すように、本発明化合物は静脈内投与のみならず、経口投与によっても優れた抗利尿作用を有することが明らかとなった。
（４）チトクロームＰ４５０（３Ａ４）酵素阻害試験
Ｃｒｅｓｐｉらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４８，１８８−１９０，１９９７）に準じて実験を行った。
９６ウェルプレートを用いて、基質として７−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｏｕｍａｒｉｎ（５×１０−５Ｍ）、試験化合物（４．９×１０−８〜５×１０−５Ｍ）および酵素（５×１０−９Ｍ）を、８．２μＭ ＮＡＤＰ＋、０．４１ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．４１ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．４Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅを含む２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２００μｌ中で、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル８０％含有０．５Ｍ ２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；４０９ｎｍ、蛍光波長；５３０ｎｍ）を測定した。阻害率を次式より算出し、阻害率が５０％となる試験化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表４に示す。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ０−Ｂ１）×１００
Ｃ１：既知濃度の試験化合物と酵素及び基質存在下での蛍光強度
Ｃ０：試験化合物非存在下、酵素及び基質存在下での蛍光強度
Ｂ１：ブランクウェルの蛍光強度
（５）チトクロームＰ４５０（２Ｃ９）酵素阻害作用
Ｃｒｅｓｐｉらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４８，１８８−１９０，１９９７）に準じて実験を行った。
９６ウェルプレートを用いて、基質として７−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｏｕｍａｒｉｎ（７．５×１０−５Ｍ）、試験化合物（４．９×１０−８〜５×１０−５Ｍ）および酵素（１０−８Ｍ）を、８．２μＭ ＮＡＤＰ＋、０．４１ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．４１ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．４Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅを含む２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２００μｌ中で、４５分間３７℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル８０％含有０．５Ｍ ２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；４０９ｎｍ、蛍光波長；５３０ｎｍ）を測定した。阻害率を上記（４）と同じ式により算出し、阻害率が５０％となる試験化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表４に示す。
表４に示すように、本発明化合物は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９に対して極めて低い阻害作用を示した。なお、比較化合物とは、表１に示すものと同様である。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、ＥｔＯＨのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。但し、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
メチル２−クロロ−４−フルオロベンゾアート２０．８５ｇをＮ−メチルピロリドン１５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム３０．６８ｇ及び３−メチルピラゾール９．３８ｍｌを加え１２０℃にて３時間攪拌した。さらに３−メチルピラゾール１．７９ｍｌを加え１２０℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えＥｔＯＡｃにて抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出し、９．２５ｇのメチル２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアートを得た。
参考例１と同様に、参考例２〜４０の化合物を得た。
参考例４１
メチル４−アミノ−２−クロロベンゾアート２．０ｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、これに２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２．０ｍｌを加え、１５分間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．を加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、２．１ｇのメチル２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾアートを得た。
参考例４１と同様に、参考例４２の化合物を得た。
参考例４３
メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート２．０ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、これにピロリジン１．０８ｍｌ、炭酸セシウム４．０ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）２００ｍｇ及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル２００ｍｇを加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水、ＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２５：１）で溶出し、０．７８４ｇのメチル２−メチル−４−ピロリジン−１−イルベンゾアートを得た。
参考例４３と同様に、参考例４４の化合物を得た。
参考例４５
参考例１の化合物９．２５ｇを酢酸１０ｍｌ、６Ｍ ＨＣｌ ａｑ．１０ｍｌに溶解し、１３時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し８．５６ｇの２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）安息香酸を得た。
参考例４６
参考例２の化合物１０．７ｇをＭｅＯＨ６０ｍｌ、５Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．２０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、２Ｍ ＨＣｌ ａｑ．にて中和し溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、１０．１７ｇの２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル安息香酸を得た。
参考例４６と同様に、参考例４７〜８８の化合物を得た。
上記参考例化合物の構造と物理化学的データを表５〜表８に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ：参考例番号、
ＭＳ：質量分析データ（特に記載のない場合はＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＭ；ＭＮ；ＭＥの記載のあるものはそれぞれ、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ）＋；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋；ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）＋を示す。）、
Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ：フェニル、ｐｒａ：ピラゾリル、ｐｙｒｒ：ピロリジニル、ｍｏｒ：モルホリル、ｔｈｅ：チエニル、ｉｍｉｄ：イミダゾリル、ｂｉｍｉｄ：ベンゾイミダゾリル、ｐｉｐｅ：ピペリジル、ｄｉ：ジ、置換基の前の数字は置換位置を示す。従って、例えば、３−Ｍｅ−１−ｐｒａは３−メチルピラゾール−１−イルを、３，３−ｄｉＭｅ−１−ｐｙｒｒは３，３−ジメチルピロリジン−１−イルを、３−（２−ｔｈｅ）−１−ｐｒａは、３−チオフェン−２−イルピラゾール−１−イルを示す。）。
参考例８９
メチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート８．０ｇをＭｅＯＨ２０ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、これに１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．４５ｍｌを加え室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え中和した。これにクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去後、４．５７ｇのカルボン酸中間体を得た。このカルボン酸中間体４．５７ｇをＤＭＦ４５ｍｌに溶解し、２−ピコリルアミン２．２２ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（ＨＯＢｔ）３．６ｇ及び１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）５．６ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水、ＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出し、６．８４９ｇの（２Ｚ）−２−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ；３３０．（［Ｍ＋Ｈ］＋）
参考例９０
実施例６の化合物１．３７ｇ、ＨＯＢｔ０．４５ｇ，ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．６３ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌの溶液に、サルコシンメチルエステル塩酸塩０．４６ｇ及びトリエチルアミン０．４７ｇを加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．及びＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られたエステル中間体をＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．５ｍｌを加えて室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え、析出した白色結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、１．４３ｇの［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル（メチル）アミノ）酢酸を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ；５２９．（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１
１，２−ジクロロエタン２００ｍｌと２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸２１．０ｇの懸濁液に塩化チオニル１５ｍｌ、ＤＭＦ３滴を室温にて加えた後、７０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、溶媒を留去、乾燥し、酸クロリド体を得た。これにメチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート２２．５ｇを加え氷冷下、ピリジン２００ｍｌを加え、室温にて２０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し希塩酸水とＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１〜４：１）で溶出し、３８．０ｇのメチル（２Ｚ）−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセタートを得た。
実施例２
４−ブロモ−２−メチル安息香酸３．０ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌ、ＤＭＦ１滴の溶液に、シュウ酸クロリド１．９ｍｌを氷冷下加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３ｍｌを加えて再び濃縮した。得られた残渣にピリジン２０ｍｌ、メチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート３．５ｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルム及び１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出し、５．９４ｇのメチル（２Ｚ）−［１−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン］アセタートを得た。
実施例３
２−（トリフルオロメチル）安息香酸４．６２ｇ、硫酸３０ｍｌの溶液に、氷冷下１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン３．４８ｇを加えた。室温にて１５時間攪拌後、反応液を氷水に滴下した。これに５Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．を加え、液性を１２に調整後、クロロホルムを加え抽出処理を行った。水層に濃塩酸を加え液性を１に調整後、クロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣にＴＨＦ２０ｍｌ、ＤＭＦ１滴を加え、氷冷下、シュウ酸クロリド２．５ｍｌを加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン１０ｍｌを加えて再び濃縮した。得られた残渣にピリジン２０ｍｌ、メチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート６．２ｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルム及び１Ｍ ＨＣｌ ａｐ．を加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化して３．６６ｇのメチル（２Ｚ）−｛１−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン｝アセタートを得た。
実施例４
実施例２の化合物２．０ｇ、トルエン３０ｍｌの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ヒドラジンカルボキシラート２２．３５ｇ、炭酸セシウム１．４３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）４００ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン７４０ｍｇを加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液にＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸水溶液を加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出し、１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル１−（４−｛［（５Ｚ）−４，４−ジフルオロ−５−（２−メチル−２−オキソエチリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン１−イル］カルボニル｝−３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシラートを得た。
実施例５
実施例４の化合物１．０ｇ、ＥｔＯＡｃ１０ｍｌの溶液に、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣にＭｅＯＨ４０ｍｌ及びアセチルアセトアルデヒド ジメチルアセタール２７５ｍｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応液に濃塩酸３滴を加え、さらに３０分加熱還流を行った。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、５６１ｍｇのメチル（２Ｚ）−｛４，４−ジフルオロ−１−［２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセタートを得た。
実施例６
ＭｅＯＨ１２０ｍｌ、ＴＨＦ１２０ｍｌに３８．０ｇの実施例１の化合物を溶解させ、これに１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．１００ｍｌを室温にて加え１０時間撹拌した。反応液を減圧下、約２００ｍｌの溶媒を留去し、残った反応液に氷冷下、０．５Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え１時間撹拌した。析出した白色沈殿物を濾過、乾燥し、粉状の３６．５ｇの（２Ｚ）−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝酢酸を得た。
実施例７
実施例６の化合物２２９ｍｇ、ＨＯＢｔ７１ｍｇ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ１０１ｍｇ、ＤＭＦ３ｍｌの溶液に、チオフェン−２−イルメチルアミン３５ｍｇを加え室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から結晶化して６１ｍｇの（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミドを得た。
実施例８
２０ｍｌのジクロロエタンに２１０ｍｇの実施例６の化合物を溶解させ、これに塩化チオニル２ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び濃縮した。得られた酸クロリド体を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、３０ｍｌのアンモニア水に室温にて滴下した。室温にて１２時間攪拌した後、析出した白色物を濾過、乾燥し、粉状の２５９ｍｇの（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾアゼピン｝アセトアミドを得た。
実施例９
実施例１４の化合物９１５ｍｇをＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、これに１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．３ｍｌを加え、室温にて１５．５時間攪拌した。反応液を減圧下留去した後、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．にて酸性にしクロロホルムを用いて抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られたカルボン酸中間体をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、２−ピコリルアミン０．２４ｍｌ、ＨＯＢｔ０．３９ｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．６１ｇを加え、室温で８４時間攪拌した。反応液に水及びＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（３５：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．４ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化して０．４５６ｇの（２Ｚ）−２−［１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド塩酸塩を得た。
実施例１０
実施例９３の化合物０．２５ｇをＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．１０ｍｌを加え室温にて１６時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え中和し、これにクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合溶媒から結晶化して１１６ｍｇの［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］酢酸を得た。
実施例１１
実施例１０の化合物２５８ｍｇ、ＨＯＢｔ７１ｍｇ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ１０１ｍｇ、ＴＨＦ５ｍｌの溶液に、２．０Ｍメチルアミン−ＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加え室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣を２−プロパノール−ヘキサン混合溶媒から結晶化して５１ｍｇの（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アセトアミドを得た。
実施例１２
参考例９０の化合物２６５ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール８２ｍｇを加え室温にて１時間攪拌した後、アンモニア水を加え室温にてさらに２２時間攪拌した。反応溶液に水及びＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から結晶化して４１ｍｇの（２Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミドを得た。
実施例１３
参考例８５の化合物０．３５ｇ、ＴＨＦ１０ｍｌ、ＤＭＦ１滴の溶液に氷冷下塩化チオニル０．２２ｍｌを加え、反応液を室温にて２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３ｍｌを加えて再び濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、参考例８９の化合物０．４ｇ、ピリジン０．４ｍｌを加え、８０℃にて１７時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム及び１０％クエン酸水溶液を加え抽出処理を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ−アンモニア水（２５：０：０．１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．１８ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化して０．１７６ｇの（２Ｚ）−２−［１−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド塩酸塩を得た。
上記実施例化合物の構造と物理化学的データを表Ｘに示す。また、これらの実施例化合物と同様の製造法により得た実施例化合物の構造と物理学的データを表９〜表１６に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｅｘ：実施例番号、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す）、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ１Ａ：一般式中の置換基（ｎＰｅｎ：ノルマルペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｃ：アセチル、Ｍｓ：メシル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐｙ：ピリジル、ｆｕｒ：フリル、ｔｈｉａ：チアゾリル、ｂｔｈｉａ：ベンゾチアゾリルを示す。従って、例えば、−ＮＨ２ＣＨ２−（２−ｐｙ）はピリジン−２−イルメチルアミノを、−ＮＨ２ＣＨ２−（４−ＨＯ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ）は４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノを、２−ＨＯＣＨ２−１−ｐｉｐｅは２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルを示す。）。
いくつかの実施例化合物のＮＭＲデータを表１７に示す。なお、表中「ＮＭＲ」とは、（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合にはＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ）を示す。
以下、表１８に本発明化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や、実施例記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、あるいはこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。
なお、表中「Ｎｏ」は化合物番号を示す。
本発明は、医薬、殊に中枢性尿崩症、夜間頻尿治療薬として有用な新規４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
背景技術
アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、視床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペプチドである。ＡＶＰの受容体は、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂ及びＶ２の３種類のサブタイプに分類され、末梢におけるＡＶＰの主な薬理作用にはＶ１ａ受容体を介する血管収縮作用と、Ｖ２受容体を介する抗利尿作用が知られている。Ｖ２受容体を選択的に刺激する薬剤としてはペプチドであるデスモプレシン（ＡＶＰの１位のシステインのアミノ基を削除し、８位のアルギニンをｄ型に変換したもの）が合成されており、中枢性尿崩症の治療に用いられている（日本内分泌学会雑誌，５４，６７６−６９１，１９７８．）。しかしながら、デスモプレシンの経口剤は生物学的利用率が非常に低く、効果を得るためには高い用量が必要である。このため、デスモプレシン製剤は高価であり、また個体間の吸収のばらつきに基づく副作用の発生がしばしば認められる。従って、Ｖ２受容体を選択的に刺激する、生物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が期待されている。
一方、医療の多様化、高齢化に伴い、薬物が単独で使用されることの方が稀となり、多くの場合は複数の薬物が同時に、あるいは時間をずらして投与されている。これはＡＶＰを刺激する薬剤の分野でも同様である。薬物は、肝臓において薬物代謝酵素の作用を受けて不活性化され、代謝産物へと変換されるが、この薬物代謝酵素の中でも最も重要であるのがチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）である。ＣＹＰには多数の分子種が存在するが、同じ分子種のＣＹＰにより代謝される複数の薬物がその代謝酵素上で競合すると、その薬物のＣＹＰへの親和性により異なるものの、何らかの代謝阻害を受けることが考えられる。その結果、血中濃度上昇や血中半減期延長等の薬物相互作用が発現する。
このような薬物相互作用は、相加作用、相乗作用を意図して使用される場合を除き好ましくない作用であり、予期せぬ副作用を呈する場合がある。従って、ＣＹＰに対する親和性が低く、薬物相互作用の懸念の小さい医薬の創製が望まれている。
従来、Ｖ２受容体を選択的に刺激する抗利尿作用を示す非ペプチド性化合物としては、国際公開第ＷＯ９９／０６４０９号、同第ＷＯ９９／０６４０３号、同第ＷＯ００／４６２２４号に一般式（Ａ）、一般式（Ｂ）又は一般式（Ｃ）で示される３環性化合物が記載されている。
また、同第ＷＯ０１／４９６８２号には、一般式（Ｄ）で示される縮合アゼピン誘導体が記載されている。
また、同第ＷＯ９７／２２５９１号及び日本国特許第２９２６３３５号公報には一般式（Ｅ）で示されるベンゾアゼピン誘導体が、日本国特許第３２１５９１０号公報、日本国特許出願公開特開平１１−３４９５７０号公報及び同特開２０００−３５１７６８号公報には、一般式（Ｆ）又は一般式（Ｇ）で示されるベンゾヘテロ環化合物が記載されている。
しかし、いずれの公報にも４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体に関する開示は一切ない。
また、４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体に関しては、国際公開第ＷＯ９５／０６０３５号、同第ＷＯ９８／３９３２５号、日本国特許出願公開特開平９−２２１４７５号公報にそれぞれ記載があり、ＡＶＰ受容体又はオキシトシン受容体に対する拮抗作用を有する化合物についての開示はあるが、いずれもＶ２受容体作動作用並びに中枢性尿崩症及び夜間頻尿に関しては一切の記載がない。
このような状況下、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿の治療を目的とした生物学的利用率の高い非ペプチド性の抗利尿薬の開発が切望されている。
発明の開示
本発明者等は、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿に対する有効性が期待できるＶ２受容体アゴニスト作用を有する化合物について鋭意研究したところ、新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体が優れた該効果を有することを見出し、本発明を完成させた。さらに、本発明化合物が、従来知られていたＶ２受容体アゴニスト作用を有するベンゾアゼピン誘導体に比べ、薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用が極めて低いことを見出し、本発明を完成させたものである。
即ち、本発明によれば、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿治療薬として有用な下記一般式（Ｉ）で示される、新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩；及びこれらの化合物のいずれかを有効成分とする医薬；特に中枢性尿崩症治療剤又は夜間頻尿治療剤である医薬、アルギニンバゾプレシンＶ２受容体作動薬である医薬が提供される。
Ｒ１：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又は置換されていてもよいアミノ。
Ｒ２：１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、又はハロゲン。
Ｒ３、Ｒ４：一方が、−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲン。他方が、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基。
Ｒ５：−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲン。］
本発明化合物は、置換されたメチリデン基が置換したベンゾアゼピン環炭素原子に隣接する環炭素原子にジフルオロ基を有する点に化学構造上の特徴を有する。本発明化合物は、ジフルオロ基を有することによりカルボニル基に共役した二重結合が異性化することなく、生体内においても十分な安定性を有する。
これらの化合物のうち、好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基である、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
Ａ：単結合、低級アルキレン、又は−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−。
Ｒ１１：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、及び１つ若しくは２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、又は−Ｈ。
Ｒ１２：（１）Ａが単結合、又は低級アルキレンを示すとき、
それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環、あるいは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、又は１つ若しくは２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。
（２）Ａが−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−を示すとき、
式（ＩＩＩ）で示される基、又は式（ＩＶ）で示される基。
Ｒ１３、Ｒ１４：隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基。］
これらの化合物の中でも、より好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基である、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
さらに好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基であり；Ｒ３が置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基であり；Ｒ４が−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり；Ｒ５が−Ｈである、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
特に好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基であり；Ｒ３が置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基であり；Ｒ４が−Ｈであり；Ｒ５が−Ｈである上記一般式（Ｉ）で示される、新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩、
最も好ましくは、Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基であり；Ｒ３がメチルピラゾリル、ピロリジニル又はメチルピロリジニルであり；Ｒ４が−Ｈであり；Ｒ５が−Ｈである、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩であり、
その中でも特に好ましいのは、化合物群Ａ及び化合物群Ｂより選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、さらに好ましくは化合物群Ａより選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
ここで、化合物群Ａとは、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−｛２−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−｛２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛１−［４−（３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；及び、
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；からなる群であり、化合物群Ｂとは、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［（６−メチルピリジン−２−イル）メチル］アセトアミド；
３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］ベンズアミド；
４−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］ベンズアミド；
４−｛［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（メトキシメチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（メチルスルホニル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（３−アセチルフェニル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（３−メチルフェニル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アセトアミド；
１−（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［３−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
３−｛３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド；
（２Ｅ）−３−｛３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］フェニル｝アクリルアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−オキソピロリジン−３−イル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド；
３−［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］−Ｎ−メチルベンズアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−オキソテトラヒドロチオフェン−３−イル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルイル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチルイル）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−フェニルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−エチル−３−メチルピロリジン−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド：（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；及び、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］アセトアミド；
からなる群である。
さらに、本発明によれば、中枢性尿崩症及び／又は夜間頻尿治療薬として有用な、上記一般式（Ｉ）で示される新規な４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を製造するに当たって有用な中間体となりうる、一般式（Ｖ）で示される４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
Ｒ２１：低級アルキル。
Ｒ２２：クロロ又はトリフルオロメチル。
Ｒ２３、Ｒ２４：一方が、−Ｈ。他方が、保護されていてもよいヒドラジノ基。］
なお、Ｒ２１において、好ましくはメチル又はエチルであり、さらに好ましくはメチルである。
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状の炭素鎖の１価基を意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはＣ１−３アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
「低級アルケニル」とは、Ｃ２−６の直鎖又は分枝状の不飽和結合を有する炭素鎖の１価基を意味し、具体的には例えば、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ヘキセニル若しくは３−ヘキセニル、又は２−メチルアリル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはビニル、アリルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状の炭素鎖の２価基を意味し、具体的には例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよいＣ３−８の非芳香族の炭化水素環の１価基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロヘキセニル、シクロオクタンジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、単環乃至３環のＣ６−１４の芳香族の炭化水素環の１価基を意味し、具体的には例えば、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフェニルである。
「芳香族ヘテロ環」とは、単環乃至３環の窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する芳香環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピリジル、チエニル、フリル、ベンズイミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピロリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、キノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル等が挙げられ、好ましくはピリジルである。
「非芳香族ヘテロ環」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、アリール若しくは芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有する５乃至７員環の１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、モルホニル、チオモルホニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルである。
「芳香族環状アミノ基」とは、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい５乃至７員環の芳香族の環状アミンの１価基を意味し、具体的には例えば、ベンズイミダゾリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、ピロリル、イミダゾリル等が挙げられ、好ましくはピラゾリルである。
「非芳香族環状アミノ基」とは、部分的に不飽和結合を有していてもよく、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい３乃至１０員環の非芳香族の環状アミン、好ましくは５乃至７員環の非芳香族の環状アミンの１価基を意味し、具体的には例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホニル、チオモルホニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピロリル、ピロリニル、ジヒドロピロリニル等が挙げられ、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロピロリルである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子の１価基を意味し、具体的には例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられる。
本明細書において、「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ１における「置換されていてもよいアミノ」とは、具体的には、上記一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で示される基を挙げることができる。
Ｒ１２における「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環」、並びにＲ１３、Ｒ１４、Ｒ３、Ｒ４における「置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基」「置換されていてもよい芳香族環状アミノ基」において許容される置換基としては、以下の（ａ）乃至（ｈ）に示される基が挙げられる。なお、ＲＡは、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＡ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＡ、オキソ（＝Ｏ）；
（ｃ）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＡ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＡ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＡ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ）１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＡ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＳＯ２−ＲＡ、−ＮＨＳＯ２−アリール、ニトロ；
（ｅ）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＡ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＡ、１つ又は２つのＲＡで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（ｆ）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（ｇ）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環、ハロゲン及びＲＡからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（ｈ）上記（ａ）乃至（ｇ）に示される置換基より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル若しくは低級アルケニル。
Ｒ２３及びＲ２４における「保護されていてもよいヒドラジノ基」において許容される保護基としては、アミノ基の保護基として通常用いられる保護基であればいずれでもよく、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」を参照することができる。具体的には例えば、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタルイミドが挙げられ、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである。
一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含有される。
また、本発明の化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５；２１５７−２１６１，１９８５．に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかる後、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
＜第一製法＞
（第一工程）
本工程は、化合物（１ａ）の脱離基Ｘ又はＹを置換されていてもよい非芳香族環状アミン若しくは芳香族環状アミン（「（１ｂ）」）で置換し、化合物（１ｃ）を製造する工程、あるいはアミノ基Ｘ又はＹをピロール−１−イル基へ変換する工程である。ここで、Ｘ又はＹの脱離基としては、例えばハロゲン原子、メチルスルファニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシが挙げられる。
Ｒ３又はＲ４の一方がピロールを示すとき、Ｘ又はＹの一方はアミノ基を示し、この場合Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８（１０），１４０５，１９８５．を参考に化合物（１ｃ）を合成することができる。
また、Ｘ又はＹが脱離基を示すとき、好ましくはＩ、Ｂｒ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであるとき、Ｐｄ（Ｏ）を用いたカップリング反応によって化合物（１ｃ）を合成することができる。この反応は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．６６，ｐｐ．６３５９−６３６２，１９９７．を参考にすることができる。
また、Ｘが脱離基を示すとき、好ましくはＦ、Ｃｌであるとき、置換反応によって化合物（１ｃ）を合成することができる。この反応は、無溶媒中若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；Ｎ−メチルピロリドン；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類；アセトニトリル等反応に不活性な溶媒あるいはメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール系溶媒中、化合物（１ａ）と化合物（１ｂ）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うこともできる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。なお、Ｒ３又はＲ４の一方が置換されていてもよいピラゾリル基を示すときには、化合物（１ｂ）に代えて保護されていてもよいヒドラジン、好ましくはモノｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルで保護されたヒドラジンを用いて置換反応を行った後、必要に応じて保護基を除去し、アシルアセトアルデヒドのアルデヒド保護体（例えば、アセチルアセトアルデヒド ジメチルアセタール）を作用させて置換されていてもよいピラゾール環を構築することもできる。このピラゾール環の構築に際しては、室温乃至加熱下、酸（好ましくは、塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）の存在下に行うのが有利である。
（第二工程）
反応は、化合物（１ｃ）に対し、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水等反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムあるいはアンモニア等の塩基存在下、冷却下乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物により適宜選択することができる。
（第三工程）
本工程は、化合物（１ｅ）と第一製法第二工程で得られた化合物（１ｄ）又はその反応性誘導体のアミド化反応により本発明化合物である化合物（１ｆ）を製造する方法である。
化合物（１ｄ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸アルキルエステル、ピバロイルハライド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド等との混合酸無水物；塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系混合酸無水物等の混合酸無水物等が挙げられる。
また、化合物（１ｄ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルを単離せずに反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ），ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）などの縮合剤を使用するのが好適である。
特に本発明においては、酸クロリド法、活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法、通常のエステルをアミン処理する方法が、簡便容易に本発明化合物としうるので便利である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アセトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯなどの反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（１ｅ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基、又はピリジン塩酸塩等の塩の存在下に反応させるのが好適である。
（第四工程）
本工程は、第一製法第三工程で得られた本発明化合物である化合物（１ｆ）を加水分解し、本発明化合物である化合物（１ｇ）とし、さらに化合物（１ｈ）と化合物（１ｇ）又はその反応性誘導体のアミド化反応により本発明化合物である化合物（Ｉ）を製造する工程である。
それぞれの反応は第一製法第二工程又は第三工程に準じて行うことができる。＜第二製法＞
第一工程の反応は第一製法第二工程、第二工程及び第三工程の反応は第一製法第三工程に準じて行うことができる。
＜第三製法＞
第一工程の反応は第一製法第三工程、第二工程の反応は第一製法第一工程に準じて行うことができる。
＜第四製法＞
第一工程及び第三工程の反応は第一製法第三工程、第二工程の反応は第一製法第二工程、第四工程の反応は第一製法第一工程に準じて行うことができる。
＜第五製法＞
第一工程の反応は第一製法第一工程、第二工程の反応は第一製法第二工程、第三工程の反応は第一製法第三工程に準じて行うことができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物及びその塩はアルギニンバソプレシンＶ２受容体に対して優れた刺激作用を有する。従って、本発明化合物は、本作用に基づくプロフィールの抗利尿作用、血液凝固第ＶＩＩＩ因子及びｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子放出作用を有し、様々な排尿障害、大量尿又は出血状態に有用であり、頻尿、尿失禁、遺尿症、中枢性尿崩症、夜間頻尿、夜尿症、自然発生性出血、血友病、ｖｏｎ Ｗｉｌｌｅｂｒａｎｄ病、尿毒症、先天的又は後天的血小板機能障害、外傷性及び手術時出血、肝硬変等の診断、予防及び治療に有効である。
また、本発明化合物は薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｃ９に対する阻害作用が極めて小さいため、ＣＹＰ３Ａ４若しくはＣＹＰ２Ｃ９を介して代謝される他の薬物への薬物相互作用の懸念が従来知られているアルギニンバソプレシンＶ２受容体アゴニスト作用を有するベンゾアゼピン誘導体に比べて少なく、多剤との併用療法にも安全に使用できる点で優れている。
ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物としては、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、ミダゾラム、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルジピン等が、また、ＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬物としては、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、トルブタミド、グリベンクラミド、ロサルタン等が挙げられる（総合臨床，４８（６），１４２７−１４３１，１９９９．）。
本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。
（１）Ｖ２受容体結合試験
田原らの方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ １２５，ｐ．１４６３−１４７０，１９９８）に準じて、ヒトＶ２発現ＣＨＯ細胞膜標本を調製した。膜標本２μｇを［３Ｈ］−Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（以下、単に「［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ」という。）（０．５ｎＭ，Ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ＝７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び試験化合物（１０−１０〜１０−５Ｍ）と共に、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２５０μｌ中で６０分間、２５℃でインキュベーションした。その後、セルハーベスターを用いて遊離型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎと受容体結合型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎを分離し、ユニフィルタープレートＧＦ／Ｂガラスフィルター上に受容体結合型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎを吸着させた。十分に乾燥させた後、マイクロプレートシンチレーションカクテルと混合し、受容体結合型［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ量をトップカウントを用いて測定し、阻害率を次式より算出した。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ０−Ｂ１）×１００
Ｃ１：既知濃度の試験化合物と［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎが膜標本と結合する量
Ｃ０：試験化合物非存在下で、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎと受容体膜標本とを処理するとき、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎが膜標本と結合する量
Ｂ１：過剰量のＶａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（１０−６Ｍ）と［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎとが共存して受容体膜標本と処理するとき、［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎが膜標本と結合する量
上記式より阻害率が５０％となる試験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、これから試験化合物の受容体に対する親和性、即ち解離定数（Ｋｉ）を次式より算出した。
解離定数（Ｋｉ）＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
［Ｌ］：［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎの濃度
Ｋｄ：飽和結合実験より求めた［３Ｈ］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎの受容体に対する解離定数
表１に示すように、本発明化合物はＶ２受容体に対する高い親和性を有することが明らかとなった。
（２）抗利尿試験（静脈内投与）
実験には、各群５例のウィスター系の雄性ラット（１０〜１２週齢）を用いた。群Ａには実施例１３５の化合物０．３ｍｇ／ｋｇを、群Ｂには実施例２０１の化合物０．３ｍｇ／ｋｇを、群Ｃには比較としてＤＭＳＯを含む生理食塩水をそれぞれ１ｍｌ／ｋｇで静脈内投与し、１５分後に蒸留水３０ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した（水負荷）。水負荷２時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、水負荷量を１００％としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には、１時間後までの尿排泄率と２時間後までの尿排泄率のそれぞれの群における平均値を用いた。その結果を表２に示す。
（３）抗利尿試験（経口投与）
実験には、ウィスター系の雄性ラット（１０〜１２週齢）を用いた。試験化合物を経口投与し、１５分後に蒸留水３０ｍｌ／ｋｇを強制経口投与した（水負荷）。水負荷４時間後までの尿を代謝ケージにて採取し、水負荷量を１００％としたときの尿量を尿排泄率として算出した。なお、評価には尿排泄率を５０％減少させるのに必要な試験化合物の用量（ＥＤ５０）を用いた。その結果を表３に示す。
（４）チトクロームＰ４５０（３Ａ４）酵素阻害試験
Ｃｒｅｓｐｉらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４８，１８８−１９０，１９９７）に準じて実験を行った。
９６ウェルプレートを用いて、基質として７−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｏｕｍａｒｉｎ（５×１０−５Ｍ）、試験化合物（４．９×１０−８〜５×１０−５Ｍ）および酵素（５×１０−９Ｍ）を、８．２μＭ ＮＡＤＰ＋、０．４１ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．４１ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．４Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅを含む２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２００μｌ中で、３０分間３７℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル８０％含有０．５Ｍ ２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；４０９ｎｍ、蛍光波長；５３０ｎｍ）を測定した。阻害率を次式より算出し、阻害率が５０％となる試験化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表４に示す。
阻害率（％）＝１００−（Ｃ１−Ｂ１）／（Ｃ０−Ｂ１）×１００
Ｃ１：既知濃度の試験化合物と酵素及び基質存在下での蛍光強度
Ｃ０：試験化合物非存在下、酵素及び基質存在下での蛍光強度
Ｂ１：ブランクウェルの蛍光強度
（５）チトクロームＰ４５０（２Ｃ９）酵素阻害作用
Ｃｒｅｓｐｉらの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２４８，１８８−１９０，１９９７）に準じて実験を行った。
９６ウェルプレートを用いて、基質として７−Ｍｅｔｈｏｘｙ−４−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｃｏｕｍａｒｉｎ（７．５×１０−５Ｍ）、試験化合物（４．９×１０−８〜５×１０−５Ｍ）および酵素（１０−８Ｍ）を、８．２μＭ ＮＡＤＰ＋、０．４１ｍＭ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、０．４１ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．４Ｕｎｉｔｓ／ｍｌ ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅを含む２００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）の総量２００μｌ中で、４５分間３７℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル８０％含有０．５Ｍ ２−Ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，３−ｐｒｏｐａｎｅｄｉｏｌ水溶液を加えて反応を停止させ、蛍光プレートリーダーで蛍光強度（励起波長；４０９ｎｍ、蛍光波長；５３０ｎｍ）を測定した。阻害率を上記（４）と同じ式により算出し、阻害率が５０％となる試験化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を表４に示す。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種以上の活性物質が、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、ＥｔＯＨのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。但し、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
メチル２−クロロ−４−フルオロベンゾアート２０．８５ｇをＮ−メチルピロリドン１５０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム３０．６８ｇ及び３−メチルピラゾール９．３８ｍｌを加え１２０℃にて３時間攪拌した。さらに３−メチルピラゾール１．７９ｍｌを加え１２０℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えＥｔＯＡｃにて抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶出し、９．２５ｇのメチル２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾアートを得た。
参考例１と同様に、参考例２〜４０の化合物を得た。
参考例４１
メチル４−アミノ−２−クロロベンゾアート２．０ｇを酢酸１０ｍｌに溶解し、これに２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２．０ｍｌを加え、１５分間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．を加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、２．１ｇのメチル２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンゾアートを得た。
参考例４１と同様に、参考例４２の化合物を得た。
参考例４３
メチル４−ブロモ−２−メチルベンゾアート２．０ｇをトルエン２０ｍｌに溶解し、これにピロリジン１．０８ｍｌ、炭酸セシウム４．０ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）２００ｍｇ及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル２００ｍｇを加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却後、水、ＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２５：１）で溶出し、０．７８４ｇのメチル２−メチル−４−ピロリジン−１−イルベンゾアートを得た。
参考例４３と同様に、参考例４４の化合物を得た。
参考例４５
参考例１の化合物９．２５ｇを酢酸１０ｍｌ、６Ｍ ＨＣｌ ａｑ．１０ｍｌに溶解し、１３時間加熱還流した。反応液を冷却後、氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し８．５６ｇの２−クロロ−４−（３−メチルピラゾール−１−イル）安息香酸を得た。
参考例４６
参考例２の化合物１０．７ｇをＭｅＯＨ６０ｍｌ、５Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．２０ｍｌに溶解し、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、２Ｍ ＨＣｌ ａｑ．にて中和し溶媒を留去した。得られた残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、１０．１７ｇの２−クロロ−４−ピロリジン−１−イル安息香酸を得た。
参考例４６と同様に、参考例４７〜８８の化合物を得た。
上記参考例化合物の構造と物理化学的データを表５〜表８に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｒｆ：参考例番号、
ＭＳ：質量分析データ（特に記載のない場合はＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋、ＭＭ；ＭＮ；ＭＥの記載のあるものはそれぞれ、ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ）＋；ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）＋；ＥＩ−ＭＳ（Ｍ）＋を示す。）、
Ｒｂ，Ｒｃ，Ｒｄ：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｉＰｒ：イソプロピル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ：フェニル、ｐｒａ：ピラゾリル、ｐｙｒｒ：ピロリジニル、ｍｏｒ：モルホリル、ｔｈｅ：チエニル、ｉｍｉｄ：イミダゾリル、ｂｉｍｉｄ：ベンゾイミダゾリル、ｐｉｐｅ：ピペリジル、ｄｉ：ジ、置換基の前の数字は置換位置を示す。従って、例えば、３−Ｍｅ−１−ｐｒａは３−メチルピラゾール−１−イルを、３，３−ｄｉＭｅ−１−ｐｙｒｒは３，３−ジメチルピロリジン−１−イルを、３−（２−ｔｈｅ）−１−ｐｒａは、３−チオフェン−２−イルピラゾール−１−イルを示す。）。
メチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート８．０ｇをＭｅＯＨ２０ｍｌ、ＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、これに１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．４５ｍｌを加え室温にて１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え中和した。これにクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去後、４．５７ｇのカルボン酸中間体を得た。このカルボン酸中間体４．５７ｇをＤＭＦ４５ｍｌに溶解し、２−ピコリルアミン２．２２ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾイミダゾール（ＨＯＢｔ）３．６ｇ及び１−エチル−３−（３’ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）５．６ｇを加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に水、ＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（２５：１）で溶出し、６．８４９ｇの（２Ｚ）−２−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミドを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ；３３０．（［Ｍ＋Ｈ］＋）
参考例９０
実施例６の化合物１．３７ｇ、ＨＯＢｔ０．４５ｇ，ＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．６３ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌの溶液に、サルコシンメチルエステル塩酸塩０．４６ｇ及びトリエチルアミン０．４７ｇを加え、室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．及びＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られたエステル中間体をＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．５ｍｌを加えて室温にて１時間攪拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え、析出した白色結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、１．４３ｇの［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル（メチル）アミノ）酢酸を得た。
ＦＡＢ−ＭＳ；５２９．（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１
１，２−ジクロロエタン２００ｍｌと２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸２１．０ｇの懸濁液に塩化チオニル１５ｍｌ、ＤＭＦ３滴を室温にて加えた後、７０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、溶媒を留去、乾燥し、酸クロリド体を得た。これにメチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート２２．５ｇを加え氷冷下、ピリジン２００ｍｌを加え、室温にて２０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し希塩酸水とＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９：１〜４：１）で溶出し、３８．０ｇのメチル（２Ｚ）−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセタートを得た。
実施例２
４−ブロモ−２−メチル安息香酸３．０ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌ、ＤＭＦ１滴の溶液に、シュウ酸クロリド１．９ｍｌを氷冷下加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３ｍｌを加えて再び濃縮した。得られた残渣にピリジン２０ｍｌ、メチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート３．５ｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルム及び１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出し、５．９４ｇのメチル（２Ｚ）−［１−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン］アセタートを得た。
実施例３
２−（トリフルオロメチル）安息香酸４．６２ｇ、硫酸３０ｍｌの溶液に、氷冷下１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン３．４８ｇを加えた。室温にて１５時間攪拌後、反応液を氷水に滴下した。これに５Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．を加え、液性を１２に調整後、クロロホルムを加え抽出処理を行った。水層に濃塩酸を加え液性を１に調整後、クロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣にＴＨＦ２０ｍｌ、ＤＭＦ１滴を加え、氷冷下、シュウ酸クロリド２．５ｍｌを加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン１０ｍｌを加えて再び濃縮した。得られた残渣にピリジン２０ｍｌ、メチル（２Ｚ）−（４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン）アセタート６．２ｇを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を濃縮後、クロロホルム及び１Ｍ ＨＣｌ ａｐ．を加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化して３．６６ｇのメチル（２Ｚ）−｛１−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン５−イリデン｝アセタートを得た。
実施例４
実施例２の化合物２．０ｇ、トルエン３０ｍｌの溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ヒドラジンカルボキシラート２２．３５ｇ、炭酸セシウム１．４３ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）４００ｍｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン７４０ｍｇを加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、不溶物を濾過し、濾液にＥｔＯＡｃ及び１０％クエン酸水溶液を加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出し、１．０ｇのｔｅｒｔ−ブチル１−（４−｛［（５Ｚ）−４，４−ジフルオロ−５−（２−メチル−２−オキソエチリデン）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン１−イル］カルボニル｝−３−メチルフェニル）ヒドラジンカルボキシラートを得た。
実施例５
実施例４の化合物１．０ｇ、ＥｔＯＡｃ１０ｍｌの溶液に、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液１０ｍｌを加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣にＭｅＯＨ４０ｍｌ及びアセチルアセトアルデヒド ジメチルアセタール２７５ｍｇを加え、１．５時間加熱還流した。反応液に濃塩酸３滴を加え、さらに３０分加熱還流を行った。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサンＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、５６１ｍｇのメチル（２Ｚ）−｛４，４−ジフルオロ−１−［２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセタートを得た。
実施例６
ＭｅＯＨ１２０ｍｌ、ＴＨＦ１２０ｍｌに３８．０ｇの実施例１の化合物を溶解させ、これに１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．１００ｍｌを室温にて加え１０時間撹拌した。反応液を減圧下、約２００ｍｌの溶媒を留去し、残った反応液に氷冷下、０．５Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え１時間撹拌した。析出した白色沈殿物を濾過、乾燥し、粉状の３６．５ｇの（２Ｚ）−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝酢酸を得た。
実施例７
実施例６の化合物２２９ｍｇ、ＨＯＢｔ７１ｍｇ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ１０１ｍｇ、ＤＭＦ３ｍｌの溶液に、チオフェン−２−イルメチルアミン３５ｍｇを加え室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から結晶化して６１ｍｇの（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）アセトアミドを得た。
実施例８
２０ｍｌのジクロロエタンに２１０ｍｇの実施例６の化合物を溶解させ、これに塩化チオニル２ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び濃縮した。得られた酸クロリド体を３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、３０ｍｌのアンモニア水に室温にて滴下した。室温にて１２時間攪拌した後、析出した白色物を濾過、乾燥し、粉状の２５９ｍｇの（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾアゼピン｝アセトアミドを得た。
実施例９
実施例１４の化合物９１５ｍｇをＭｅＯＨ２０ｍｌに溶解し、これに１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．３ｍｌを加え、室温にて１５．５時間攪拌した。反応液を減圧下留去した後、１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．にて酸性にしクロロホルムを用いて抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られたカルボン酸中間体をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、２−ピコリルアミン０．２４ｍｌ、ＨＯＢｔ０．３９ｇ及びＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．６１ｇを加え、室温で８４時間攪拌した。反応液に水及びＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（３５：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．４ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化して０．４５６ｇの（２Ｚ）−２−［１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド塩酸塩を得た。
実施例１０
実施例９３の化合物０．２５ｇをＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解させ、１Ｍ ＮａＯＨ ａｑ．１０ｍｌを加え室温にて１６時間攪拌した。反応液に１Ｍ ＨＣｌ ａｑ．を加え中和し、これにクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合溶媒から結晶化して１１６ｍｇの［（（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセチル）アミノ］酢酸を得た。
実施例１１
実施例１０の化合物２５８ｍｇ、ＨＯＢｔ７１ｍｇ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ１０１ｍｇ、ＴＨＦ５ｍｌの溶液に、２．０Ｍメチルアミン−ＴＨＦ溶液０．５ｍｌを加え室温にて一終夜攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ ａｑ．及びクロロホルムを加え抽出処理を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（３０：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣を２−プロパノール−ヘキサン混合溶媒から結晶化して５１ｍｇの（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］アセトアミドを得た。
実施例１２
参考例９０の化合物２６５ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール８２ｍｇを加え室温にて１時間攪拌した後、アンモニア水を加え室温にてさらに２２時間攪拌した。反応溶液に水及びＥｔＯＡｃを加え抽出処理を行った。有機層を水、ｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（１００：１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣を２−プロパノール−ジイソプロピルエーテル混合溶媒から結晶化して４１ｍｇの（２Ｚ）−Ｎ−［２−アミノ−２−オキソエチル］−Ｎ−メチル−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミドを得た。
実施例１３
参考例８５の化合物０．３５ｇ、ＴＨＦ１０ｍｌ、ＤＭＦ１滴の溶液に氷冷下塩化チオニル０．２２ｍｌを加え、反応液を室温にて２．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトルエン３ｍｌを加えて再び濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、参考例８９の化合物０．４ｇ、ピリジン０．４ｍｌを加え、８０℃にて１７時間攪拌した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム及び１０％クエン酸水溶液を加え抽出処理を行った。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ−アンモニア水（２５：０：０．１）で溶出し、減圧下濃縮して得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、４Ｍ ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．１８ｍｌを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから結晶化して０．１７６ｇの（２Ｚ）−２−［１−（２−クロロ−４−ピペリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド塩酸塩を得た。
上記実施例化合物の構造と物理化学的データを表Ｘに示す。また、これらの実施例化合物と同様の製造法により得た実施例化合物の構造と物理学的データを表９〜表１６に示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｅｘ：実施例番号、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、無記載：フリー体）、
Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例番号を示す）、
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ１Ａ：一般式中の置換基（ｎＰｅｎ：ノルマルペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、Ａｃ：アセチル、Ｍｓ：メシル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐｙ：ピリジル、ｆｕｒ：フリル、ｔｈｉａ：チアゾリル、ｂｔｈｉａ：ベンゾチアゾリルを示す。従って、例えば、−ＮＨ２ＣＨ２−（２−ｐｙ）はピリジン−２−イルメチルアミノを、−ＮＨ２ＣＨ２−（４−ＨＯ−３−ＭｅＯ−Ｐｈ）は４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジルアミノを、２−ＨＯＣＨ２−１−ｐｉｐｅは２−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イルを示す。）。
なお、表中「Ｎｏ」は化合物番号を示す。
Claims (10)
- 一般式（Ｉ）で示される４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ１：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、又は置換されていてもよいアミノ。
Ｒ２：１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、又はハロゲン。
Ｒ３、Ｒ４：一方が、−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲン。他方が、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基。
Ｒ５：−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲン。］ - Ｒ１が−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、式（ＩＩ）で示される基、又は式（ＩＩＩ）で示される基である請求の範囲１記載の化合物。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａ：単結合、低級アルキレン、又は−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−。
Ｒ１１：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、及び１つ若しくは２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される基で置換されていてもよい低級アルキル、又は−Ｈ。
Ｒ１２：（１）Ａが単結合、又は低級アルキレンを示すとき、
それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環、若しくは非芳香族ヘテロ環、あるいは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、又は１つ若しくは２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル。
（２）Ａが−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−を示すとき、
式（ＩＩＩ）で示される基、又は式（ＩＶ）で示される基。
Ｂ：単結合、又は低級アルキレン。
Ｒ１３、Ｒ１４：隣接する窒素原子と一体となって、置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基。］ - Ｒ１が一般式（ＩＩ）で示される基、又は一般式（ＩＩＩ）で示される基である請求の範囲２記載の化合物。
- Ｒ３が置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基、又は置換されていてもよい芳香族環状アミノ基であり、Ｒ４が−Ｈ、低級アルキル、又はハロゲンであり、Ｒ５が−Ｈである請求の範囲３記載の化合物。
- Ｒ４が−Ｈである請求の範囲４記載の化合物。
- 請求の範囲１乃至５記載の化合物のうち、
（２Ｚ）−２−｛１−［２−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−［１−（２−クロロ−４−ピロリジン−１−イルベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−［（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−｛２−クロロ−４−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−（１−｛２−クロロ−４−［（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル］ベンゾイル｝−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン）アセトアミド；
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［４−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；
（２Ｚ）−Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−２−｛１−［４−（３，４−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド；若しくは、
（２Ｚ）−２−｛４，４−ジフルオロ−１−［２−メチル−４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン−５−イリデン｝アセトアミド、又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求の範囲１記載のいずれかの化合物を有効成分とする医薬。
- 中枢性尿崩症治療剤又は夜間頻尿治療剤である請求の範囲７記載の医薬。
- アルギニンバゾプレシンＶ２受容体作動薬である請求の範囲７記載の医薬。
- 一般式（Ｖ）で示される４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ｒ２１：低級アルキル。
Ｒ２２：クロロ又はトリフルオロメチル。
Ｒ２３、Ｒ２４：一方が、−Ｈ。他方が、保護されていてもよいヒドラジノ基。］
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001350909 | 2001-11-16 | ||
| JP2001350909 | 2001-11-16 | ||
| JP2002252931 | 2002-08-30 | ||
| JP2002252931 | 2002-08-30 | ||
| PCT/JP2002/011842 WO2003042181A1 (fr) | 2001-11-16 | 2002-11-13 | Derives de 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine, ou sels desdits derives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2003042181A1 JPWO2003042181A1 (ja) | 2005-03-10 |
| JP4075064B2 true JP4075064B2 (ja) | 2008-04-16 |
Family
ID=26624548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003544017A Expired - Fee Related JP4075064B2 (ja) | 2001-11-16 | 2002-11-13 | ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7169772B2 (ja) |
| EP (1) | EP1445253B1 (ja) |
| JP (1) | JP4075064B2 (ja) |
| KR (1) | KR100632882B1 (ja) |
| CN (1) | CN1323076C (ja) |
| AT (1) | ATE438626T1 (ja) |
| AU (1) | AU2002349773B2 (ja) |
| BR (1) | BR0214224A (ja) |
| CA (1) | CA2464069A1 (ja) |
| DE (1) | DE60233251D1 (ja) |
| ES (1) | ES2327620T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0402235A2 (ja) |
| MX (1) | MXPA04004501A (ja) |
| NO (1) | NO20042497L (ja) |
| PL (1) | PL369999A1 (ja) |
| RU (1) | RU2268882C1 (ja) |
| WO (1) | WO2003042181A1 (ja) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| EP1546162B1 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-22 | Promega Corporation | Luminescence-based methods and probes for measuring cytochrome p450 activity |
| WO2004047730A2 (en) * | 2002-11-21 | 2004-06-10 | New York Blood Center | Compounds for inhibition of hiv infection by blocking hiv entry |
| WO2004096775A1 (ja) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Astellas Pharma Inc. | ４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－５ｈ－１－ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 |
| WO2005090282A1 (en) | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Androgen receptor modulator compounds and methods |
| EP1935986B1 (en) | 2005-05-31 | 2014-04-16 | Promega Corporation | Luminogenic and fluorogenic compounds and methods to detect molecules or conditions |
| EP2272973B1 (en) | 2005-05-31 | 2015-05-27 | Promega Corporation | Luminogenic and fluorogenic compounds and methods to detect molecules or conditions |
| EP1908753B1 (en) | 2005-07-22 | 2014-12-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel heterocyclidene acetamide derivative |
| JP5164510B2 (ja) * | 2006-10-06 | 2013-03-21 | 日本曹達株式会社 | 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤 |
| WO2008078725A1 (ja) | 2006-12-26 | 2008-07-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | チアゼピン誘導体 |
| US20100016285A1 (en) * | 2007-01-24 | 2010-01-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclidene-n-(aryl) acetamide derivative |
| PE20081692A1 (es) | 2007-01-24 | 2008-12-18 | Mochida Pharm Co Ltd | Nuevo derivado de heterocicliden acetamida |
| KR101502959B1 (ko) * | 2007-04-11 | 2015-03-16 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 5원환 헤테로환 유도체 및 그 의약 용도 |
| RU2472539C2 (ru) | 2007-08-06 | 2013-01-20 | Аллерган, Инк. | Способы и устройства для доставки препарата десмопрессина |
| LT3225249T (lt) * | 2008-05-21 | 2019-01-10 | Ferring B.V. | Burnoje disperguojamas desmopresinas, skirtas pirminio miego periodo, nepertraukiamo nikturija, pailginimui |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| UY32940A (es) | 2009-10-27 | 2011-05-31 | Bayer Cropscience Ag | Amidas sustituidas con halogenoalquilo como insecticidas y acaricidas |
| LT2860175T (lt) | 2012-06-11 | 2018-03-26 | Tacurion | 4,4,7-trifluor-1,2,3,4-tetrahidro-5h-1-benzazepino junginio ir jo sintezei skirto tarpinio junginio gamybos būdas |
| KR101983880B1 (ko) * | 2012-12-26 | 2019-05-29 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도 |
| US9790537B2 (en) | 2014-01-29 | 2017-10-17 | Promega Corporation | Quinone-masked probes as labeling reagents for cell uptake measurements |
| CN105310978A (zh) * | 2014-08-04 | 2016-02-10 | 李峰 | 一种含有活性成分盐酸考尼伐坦的药物组合物及其制剂 |
| CN112079826B (zh) * | 2020-09-17 | 2022-07-29 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一类甾体合成酶抑制剂及其治疗应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1039999A (zh) * | 1988-07-30 | 1990-02-28 | 刘晓非 | 多层复合装饰板及制作方法 |
| TW270927B (ja) * | 1992-10-16 | 1996-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| RU2137760C1 (ru) * | 1993-08-26 | 1999-09-20 | Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное бензазепина, фармацевтическая композиция, производное дифторбензазепина и производное (замещенного) аминобензоилдифторбензазепина |
| TW359669B (en) | 1995-12-15 | 1999-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzazepine derivatives |
| JPH09221475A (ja) | 1996-02-13 | 1997-08-26 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規なオキシム誘導体 |
| AR011913A1 (es) | 1997-03-06 | 2000-09-13 | Yamano Masaki | Derivados de 4,4-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1h-1-benzoazepina y composiciones farmaceuticas de los mismos. |
-
2002
- 2002-11-13 EP EP02781759A patent/EP1445253B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 RU RU2004118063/04A patent/RU2268882C1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 AT AT02781759T patent/ATE438626T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 US US10/495,494 patent/US7169772B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 ES ES02781759T patent/ES2327620T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 DE DE60233251T patent/DE60233251D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-13 CA CA002464069A patent/CA2464069A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-13 AU AU2002349773A patent/AU2002349773B2/en not_active Ceased
- 2002-11-13 HU HU0402235A patent/HUP0402235A2/hu unknown
- 2002-11-13 WO PCT/JP2002/011842 patent/WO2003042181A1/ja active Application Filing
- 2002-11-13 MX MXPA04004501A patent/MXPA04004501A/es active IP Right Grant
- 2002-11-13 CN CNB028226046A patent/CN1323076C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 KR KR1020047007126A patent/KR100632882B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 JP JP2003544017A patent/JP4075064B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-13 BR BR0214224-4A patent/BR0214224A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-13 PL PL02369999A patent/PL369999A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-15 NO NO20042497A patent/NO20042497L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE438626T1 (de) | 2009-08-15 |
| JPWO2003042181A1 (ja) | 2005-03-10 |
| ES2327620T3 (es) | 2009-11-02 |
| EP1445253A4 (en) | 2005-11-16 |
| HUP0402235A2 (hu) | 2005-02-28 |
| EP1445253B1 (en) | 2009-08-05 |
| AU2002349773B2 (en) | 2007-12-13 |
| BR0214224A (pt) | 2004-09-21 |
| RU2268882C1 (ru) | 2006-01-27 |
| RU2004118063A (ru) | 2006-01-10 |
| KR100632882B1 (ko) | 2006-10-13 |
| US20050004103A1 (en) | 2005-01-06 |
| NO20042497L (no) | 2004-07-21 |
| US7169772B2 (en) | 2007-01-30 |
| EP1445253A1 (en) | 2004-08-11 |
| CN1585752A (zh) | 2005-02-23 |
| PL369999A1 (en) | 2005-05-16 |
| CA2464069A1 (en) | 2003-05-22 |
| CN1323076C (zh) | 2007-06-27 |
| MXPA04004501A (es) | 2004-08-11 |
| WO2003042181A1 (fr) | 2003-05-22 |
| DE60233251D1 (de) | 2009-09-17 |
| KR20050044401A (ko) | 2005-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4075064B2 (ja) | ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 | |
| US6653304B2 (en) | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases | |
| JP3778207B2 (ja) | ２−シアノ−４−フルオロピロリジン誘導体又はその塩 | |
| WO2002006237A1 (fr) | Medicament comprenant un derive de dicyanopyridine | |
| JP2003155285A (ja) | 環状含窒素誘導体 | |
| WO2004007446A1 (ja) | 新規なアゼチジン誘導体又はその塩 | |
| KR102164821B1 (ko) | 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염 | |
| KR20140124398A (ko) | 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘 | |
| EA016948B1 (ru) | Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов | |
| KR100714585B1 (ko) | 약학적인 활성 피롤리딘 유도체 | |
| JPWO2008059854A1 (ja) | ピペリジン誘導体またはその塩 | |
| WO2010007966A1 (ja) | アゾール化合物 | |
| AU2001256209A1 (en) | Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives | |
| IL171332A (en) | 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5h-1-benzazepine derivative or salt thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR100708247B1 (ko) | 고리형 아민 ｃｃｒ５ 리셉터 길항제 | |
| WO1998027061A1 (fr) | Derives de guanidine n-[(heteroaryle a cinq chainons substitue) carbonyle] | |
| JP4765545B2 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体を有効成分とする医薬組成物 | |
| JP4334403B2 (ja) | ４，４−ジフルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５ｈ−１−ベンゾアゼピン誘導体又はその塩 | |
| JP4765546B2 (ja) | ベンゾアゼピン誘導体又はその塩の製造法 | |
| JP2001158784A (ja) | ナトリウム−水素交換１型阻害物質を調製する方法 | |
| ZA200403189B (en) | 4,4-difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof. | |
| WO2012165314A1 (ja) | アミド化合物 | |
| MXPA99007603A (en) | Antitromboti agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080107 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080120 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110208 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |