KR101983880B1 - 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 과제는 V2 수용체 작동 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
하기 일반식 (I):
[화학식 1]
Figure 112015053037211-pct00055

[식 중, R1 은 하기 식:
[화학식 2]
Figure 112015053037211-pct00056

(식 중, A 는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 또는 카르바모일기를 의미한다)
등을 의미한다; R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R3 는 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R4 는 5원의 방향족 단환식 헤테로환기, 또는 5원의 비방향족 단환식 헤테로환기를 의미한다 (단, 이러한 헤테로환기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 저급 알킬기로 치환되어도 무방하다); R5 은 저급 알킬기 또는 할로겐 원자 등을 의미한다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 약학 조성물.

Description

신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도 {NOVEL BENZAZEPINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF}
본 발명은 의약품으로서 유용한 신규 벤조아제핀 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다. 해당 화합물은 V2 수용체 작동제로서 다양한 의약 용도를 가진다.
아르기닌 바소프레신은 시상 하부에서 생합성되어 뇌하수체 후엽에서 분비되는 9 개의 아미노산으로 구성된 펩타이드이다. 아르기닌 바소프레신 수용체는 V1a, V1b 및 V2 의 3 종류의 서브 타입으로 분류되며, V1a 수용체는 간, 근(筋)조직 혈관 세포, 혈소판, 말초 조직, 그리고 중추 신경계에, V1b 수용체는 중추 신경계에, 그리고 V2 수용체는 신집합관 세포에 존재하고 있다. 아르기닌 바소프레신은 V2 수용체에 결합하면, 신집합관에서의 수분 재흡수를 촉진하고, 소변량을 감소시킨다. 그 때문에, 아르기닌 바소프레신이 부족하면 다뇨를 나타내고 그것에 기인하는 질환으로는 중추성 요붕증, 소아 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광 등을 들 수 있다. 따라서, V2 수용체 작동제는 이러한 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, V2 수용체 작동제는 혈액 제 VIII 인자와 폰 윌 브랜드 인자 방출 작용을 가지므로, 출혈성 질환 (혈우병, 폰 윌 브랜드 병 등)을 치료할 수 있다.
종래, V2 수용체 작동제로서 펩티드인 데스모프레신 (아르기닌 바소프레신의 1위(位) 시스테인의 아미노기를 제거하고 8위 아르기닌을 d형으로 변환한 것) 이 중추성 요붕증, 야뇨증의 치료에 사용되고 있었다. 그러나 데스모프레신의 경구제는 생물학적 이용률이 매우 낮고, 효과를 얻기 위해서는 고용량이 필요하다. 또한, 데스모프레신 제제는 고가이며, 또한 개체간에서의 흡수 차이(편차)에 기인하는 부작용의 발생이 우려되고, 안전상 반드시 만족할 수 있는 것은 아니다. 따라서 생물학적 이용률이 높고, 흡수의 차이(편차)가 적은 의약의 창제가 요망되고 있다.
한편, 피토크롬 P-450 (CYP) 에 의한 대사 반응은 약물의 체내로부터의 소실에 중요한 역할을 하며, 동일 분자종의 CYP 에 의해 대사되는 약물이 그 대사 효소상에서 경합하면, 어떤 형태의 대사 저해를 받을 것으로 생각된다. CYP 이 저해되면, 약물의 혈중 및 조직 농도의 변동, 치료 효과의 변화, 그리고 심각한 부작용의 발현으로 이어질 수 있다. 따라서, CYP 에 대한 친화성이 낮고, 효소 저해에 대한 우려가 적은 의약의 창제가 요망되고 있다.
지금까지 바소프레신 수용체 작동 작용을 갖는 화합물로서 벤조헤테로환 유도체 (특허문헌 1 - 3), 벤조아제핀 유도체 (특허문헌 4 - 5), 아미드 유도체 (특허문헌 6), 벤조디아제핀 유도체 (특허문헌 7) 가 바소프레신 수용체 길항 작용을 갖는 화합물로서 치환 스피로벤조아제핀 유도체 (특허문헌 8) 가 보고되어 있으나, 이들 화합물은 벤조아제핀 4위 탄소상에 카르보닐기를 갖는 본 발명의 화합물과는 구조가 다른 것이다.
국제공개 제95/34540호 공보 일본 특허공개공보 특개평09-221476호 일본 특허공개공보 특개2000-351768호 국제공개 제97/22591호 공보 일본 특허공개공보 특개평11-60488 호 일본 특허공개공보 특개평11-1456 호 국제공개 제2006/104008호 공보 국제공개 제2005/37795호 공보
본 발명은 V2 수용체 작동 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것, 그리고 V2 수용체 작동 작용에 기초하는, 중추성 요붕증, 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광, 혈우병 또는 폰빌레브란트병(Von Willebrand disease)의 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명은, 이상의 점을 감안하여, 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서 새로운 기본 구조를 갖는 화합물이 유효하다고 생각하여, 신규 V2 수용체 작동제의 창약을 목표로 예의 연구를 거듭했다. 그 결과, 하기 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물 및 그 염이 매우 뛰어난 V2 수용체 작동 작용을 가지는 것을 알게 되었고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 따르면, 일반식 (I) :
Figure 112015053037211-pct00001
[식 중, R1 은 수산기, 저급 알콕시기 또는 하기 식:
[화학식 2]
Figure 112015053037211-pct00002
(식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다)
을 의미한다; R2 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R3 는 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R4 은 할로겐 원자로 치환되어도 무방한 저급 알콕시기, 5원의 방향족 단환식 헤테로환기, 또는 5원의 비방향족 단환식 헤테로환기를 의미한다 (단, 이러한 헤테로환기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 저급 알킬기로 치환되어도 무방하다); R5 은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이들 화합물은 본 명세서 중에서 이후 "본 발명의 화합물" 이라고 부른다. 이하에서 본 발명의 화합물의 다양한 실시 형태를 열거한다.
본 발명의 하나의 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R1 이 수산기, 저급 알콕시기 또는 하기 식:
[화학식 3]
Figure 112015053037211-pct00003
[식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다. 단, A 가 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기이고, 또한 R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 경우, 및 A 가 존재하지 않고, R6 이 저급 알킬기이며, 또한 R7 이 수소 원자인 경우는 제외한다]
인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R1 이 하기 식:
[화학식 4]
Figure 112015053037211-pct00004
[식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸기, 옥소기로 치환되어도 무방한 피롤리딘기, 또는 1 - 2 개의 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다. 단, A가 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기이고, 또한 R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 경우, 및 A 가 존재하지 않고, R6 이 저급 알킬기이며, 또한 R7 이 수소 원자인 경우는 제외한다]
인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R1 이 하기 식:
[화학식 5]
Figure 112015053037211-pct00005
[식 중, A 는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자를 의미한다; R7 은 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸기 또는 카르바모일기를 의미한다]
인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R4 이 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알콕시기, 1 - 4 개의 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 피롤리딘기, 1 - 3 개의 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 피라졸기, 또는 1 - 2 개의 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사졸릴기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R4 이 하기 군:
[화학식 6]
Figure 112015053037211-pct00006
[식 중, R8 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다]
에서 선택된 어느 하나의 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R4 이 하기 군:
[화학식 7]
Figure 112015053037211-pct00007
[식 중, R8 은 저급 알킬기를 의미한다]
에서 선택된 어느 하나의 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R5 이 메틸기 또는 불소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R3 이 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 염소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태는, 상기 일반식 (I) 에서, R1 이 하기 식:
[화학식 8]
Figure 112015053037211-pct00008
[식 중, A 는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자를 의미한다; R7 은 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸기 또는 카르바모일기를 의미한다]
이며, R2 은 수소 원자이고, R3 이 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 염소 원자이고, R4 이 하기 군:
[화학식 9]
Figure 112015053037211-pct00009
[식 중, R8 은 저급 알킬기를 의미한다]
에서 선택된 어느 하나의 기이고, R5 이 메틸기 또는 불소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한, 상기 일반식 (I) 으로 표시되는 본 발명의 화합물의 중간체인 하기 일반식 (II) 으로 표시되는 화합물도 제공한다.
[화학식 10]
Figure 112015053037211-pct00010
[식 중, R2 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R5 은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R9 은 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기를 의미한다; R10 은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기를 의미한다. 단, R2 및 R5 이 모두 수소 원자인 경우는 제외한다]
본 발명은 또한 상기 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은, 중추성 요붕증, 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광, 혈우병 및 폰빌레브란트병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 우수한 V2 수용체 작동 작용을 나타내고, 중추성 요붕증, 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광, 혈우병 및 폰빌레브란트병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 주된 화합물은 V2 수용체에 선택적으로 작용하고, 그리고, 종래 알려져 있었던 V2 수용체 작동 작용을 갖는 화합물에 비해, 약물 대사 효소 CYP3A4 및 CYP2C9 에 대한 저해 작용이 낮고, 나아가 용해도, 막투과성 등의 의약품으로서의 물성면이나 혈장 클리어런스 및 분포 용적 등 동태면에서도 우수한 성질을 가지고 있기 때문에, 여러 가지 부작용 (세포 독성, hERG 및 CYP 대한 작용)과 약효의 괴리(乖離)에 뛰어난 안전하고도 유용한 의약이 된다.
다음으로, 본 발명의 화합물에 대해 설명한다.
[화학식 11]
Figure 112015053037211-pct00011
본 발명의 화합물은, 상기 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물에 있어서, R1, R2, R3, R4 및 R5 이 다음과 같이 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
R1 은 수산기, 저급 알콕시기, 또는 하기 식:
[화학식 12]
Figure 112015053037211-pct00012
[식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다]
이며, 이들 중에서, R1 은 수산기, 저급 알콕시기 또는 하기 식:
[화학식 13]
Figure 112015053037211-pct00013
[식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다. 단, A 가 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기이며, 또한 R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 경우, 및 A 가 존재하지 않고, R6 이 저급 알킬기이고, 또한 R7 이 수소 원자인 경우는 제외한다]
이 바람직하고, 그 중에서도 하기 식:
[화학식 14]
Figure 112015053037211-pct00014
[식 중, A 는 존재하지 않거나 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸기, 옥소기로 치환되어도 무방한 피롤리딘기, 또는 1 - 2 개의 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다. 단, A 가 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기이며, 또한 R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 경우, 및 A 가 존재하지 않고, R6 이 저급 알킬기이고, 또한 R7 이 수소 원자인 경우는 제외한다]
가 특히 바람직하며, 그 중에서, A 는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기가 바람직하고, R6 은 수소 원자가 바람직하고, R7 은 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸기 또는 카르바모일기가 바람직하다.
R2 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, 수소 원자가 바람직하다. R3 은 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이며, 이 중에서 메틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 염소 원자가 바람직하다.
R4 은 할로겐 원자로 치환되어도 무방한 저급 알콕시기, 5원의 방향족 단환식 헤테로환기, 또는 5원의 비방향족 단환식 헤테로환기 (단, 이들 헤테로환기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 저급 알킬기로 치환되어도 무방하다) 이다. 이들 가운데, R4 은 하기 군:
[화학식 15]
Figure 112015053037211-pct00015
[식 중, R8 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다.]
에서 선택되는 기가 바람직하며, 그 중에서도 하기 군:
[화학식 16]
Figure 112015053037211-pct00016
[식 중, R8 은 저급 알킬기를 의미한다]
에서 선택되는 기가 특히 바람직하다.
R5 은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자이며, 이들 중에서 메틸기 또는 불소 원자가 바람직하다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 일반식 (I) 에서 R1 이 하기 식:
[화학식 17]
Figure 112015053037211-pct00017
[식 중, A 는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기이고, R6 은 수소 원자이며, R7 은 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸기 또는 카르바모일기를 의미한다]
이며, R2 은 수소 원자이고, R3 은 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 염소 원자이고, R4 은 하기 군:
[화학식 18]
Figure 112015053037211-pct00018
[식 중, R8 은 저급 알킬기를 의미한다]
에서 선택되는 기이고, R5 은 메틸기 또는 불소 원자이다.
또한, 본 명세서에서는 다음과 같이 정의한다.
"저급 알콕시기" 란 -O-(C1 - C3 알킬)기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시기,에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기 등을 들 수 있다.
"저급 알킬기" 란 1 - 3 개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄상의 알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 등을 들 수 있다.
"저급 알킬렌기" 란 1 - 3 개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄상의 알킬을 의미하며, 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기 등을 들 수 있다.
"방향족 헤테로환기" 란 질소, 산소, 황 등의 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하는 단환 내지 3환의 방향환기를 의미하고, 예를 들어, 피리딜기, 티에닐기, 퓨릴기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 티아졸릴기, 피리미디닐기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이미다졸릴기, 퀴놀린기, 퀴나졸린기, 퓨린기, 아크리딘기 등을 들 수 있다.
"비방향족 헤테로환기" 란 부분적으로 불포화 결합을 가져도 무방하고, 질소, 산소, 황 등의 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하는 3 - 10원환의 비방향환기를 의미하며, 예를 들어, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제피닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐, 피페라지닐기, 피라졸리디닐기, 피페라지닐기, 인돌릴기, 1,2-디하이드로이소퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐 등을 들 수 있다.
"할로겐 원자" 란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
"5원의 방향족 또는 비방향족 단환식 헤테로환기" 란 불포화 결합을 가지고 있어도 무방하며, 질소, 산소, 황 등의 헤테로 원자를 적어도 하나 포함하는 단환기를 의미하며, 예를 들어, 피롤리디닐기, 티에닐기, 퓨릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이미다졸릴기 등을 들 수 있다.
"약리학적으로 허용되는 염" 이란 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적 또는 다른 면에서도 불리하지 않은 염을 의미한다. 이러한 약리학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 약리학적으로 허용되는 염으로는, 아미노산과의 염 (예를 들어, 리신, 아르기닌 등과의 염), 알칼리 금속 부가염 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 등과의 염), 알칼리 토금속 부가염 (예를 들어, 칼슘, 마그네슘 등과의 염), 유기 아민 부가염 (예를 들어, 디에틸아민, 디에탄올아민, 피페라진 등과의 염), 무기산 부가염 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 등과의 염), 유기산 부가염 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등과의 염) 등을 들 수 있다. 이러한 부가염 형성 반응은 통상적인 방법에 따라 할 수 있다.
생체 내에서의 생리 조건 하에서 효소와 위산 등에 의한 반응에 의해 상기 일반식 (I) 으로 변환되는 경우, 이들 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어, 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물의 R1 이 수산기로 카르복시기를 형성하는 경우, 해당 카르복시기가 에스테르화 (예를 들어, 에틸에스테르화, 카르복시메틸에스테르화, 피발로일옥시메틸화 등) 또는 아미드화 (예를 들어, 메틸아미드화 등)된 화합물 등을 들 수 있다. 또한 R1 로 표시되는 기가 수산기를 갖는 경우, 해당 수산기가 아실화 (예를 들어, 아세틸화, 프로피오닐화, t-부틸카르보닐화 등), 알콕시카르보닐화 (예를 들어, 메톡시카르보닐화, 에톡시카르보닐화, t-부톡시카르보닐화 등) 또는 숙시닐화된 화합물 등을 들 수 있다.
다음으로, 본 발명의 화합물의 중간체인 화합물에 대해 설명한다.
[화학식 19]
Figure 112015053037211-pct00019
본 발명의 화합물의 중간체 화합물은 상기 일반식 (II) 으로 표시되는 화합물에 있어서 R2 은 수소 원자 또는 저급 알킬기이며, R5 은 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 또는 할로겐 원자이고, R9 은 수소 원자 또는 카르복시기의 보호기이고, R10 은 수소 원자 또는 아미노기의 보호기이다 (단, R2 및 R5 이 모두 수소 원자인 경우는 제외한다).
여기에서 "카르복시기의 보호기" 란 일반적으로 유기 합성상 카르복시기의 보호기로서 알려진 기를 의미하며, (1) 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 - 4 의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기), (2) 할로겐 저급 알킬기 (예를 들어, 2-요오드화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기) (3) 저급 알콕시 메틸기 (예를 들어, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, i-부톡시메틸기), (4) 저급 지방족 아실옥시메틸기 (예를 들어, 부티릴옥시 메틸기, 피발로일옥시메틸기), (5) 1-저급 알콕시 카르보닐옥시에틸기 (예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기), (6) 아랄킬기 (예를 들어, 벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기) (7) 벤즈히드릴기, 및 (8) 프탈리딜기 등을 예시 할 수 있다.
또한, "아미노기의 보호기" 란 일반적으로 유기 합성상 아미노기의 보호기로 알려진 기를 의미하며, (1) 치환 또는 비치환의 저급 알카노일기 (예를 들어, 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 프로피오닐기, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 티에닐아세틸기), (2) 치환 또는 비치환의 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플로오레닐메틸옥시카르보닐기), (3) 치환 또는 비치환의 저급 알킬기 (예를 들어, 메틸기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 트리틸기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 피바로일옥시메틸기), (4) 치환 실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기) 및 (5) 치환 또는 비치환의 벤질리덴기 (예를 들어, 벤질리덴기, 살리실리덴기, p-니트로벤질리덴기, m-클로로벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)-4-하이드록시벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)벤질리덴기) 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물에 있어서, 하나 이상의 부제 탄소가 존재하는 경우, 본 발명은 부제 탄소에 기초한 이성질체 및 이들의 임의의 조합의 화합물 모두를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에 있어서 기하이성 (geometric isomerism) 또는 호변이성(tautomerism)이 존재하는 경우, 본 발명은 이들 기하이성(질)체 또는 호변이성(질)체 모두를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물에는, 물, 에탄올, 이소프로판올 등의 의약품으로 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다.
본 발명의 화합물인 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물은 이하의 반응 공정식 I 으로 나타내는 방법, 실시예에 기재한 방법 또는 공지의 방법을 조합한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응 공정식 I]
[화학식 20]
Figure 112015053037211-pct00020
[식 중, R2 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R3 은 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R4 은 할로겐 원자로 치환되어도 무방한 저급 알콕시기, 5원의 방향족 단환식 헤테로환기 또는 5원의 비방향족 단환식 헤테로환기를 의미한다 (단, 이러한 헤테로환기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋다); R5 은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; A 는 존재하지 않거나 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 저급 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 저급 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다; R9 은 카르복시기의 보호기를 의미한다]
[공정 I-1]
일반식 (III) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 염화메틸렌 등) 중 첨가제 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등)의 존재 또는 부재하에 염소화제 (예들 들어, 티오닐클로라이드, 염화옥살릴 등) 을 이용하여 산염화물로 한 후, 일반식 (IIa) 으로 표시되는 화합물과 적당한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 등) 중, 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘 등) 를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (IV) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다. 또한, 일반식 (III) 및 일반식 (IIa) 으로 표시되는 화합물은 시판품으로서 입수 가능한 것도 있으나, 후술하는 반응 공정식 II - IV 의 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
[공정 I-2]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (IV) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R9 를 제거함으로써 일반식 (V) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[공정 I-3]
일반식 (V) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (VI) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌 테트라하이드로퓨란 등) 중 첨가제 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-하이드록시벤조트리아졸 등) 의 존재 또는 부재하에 축합제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등) 를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (I) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다. 또한, 일반식 (VI) 으로 표시되는 화합물은 시판품으로서 입수가능한 것도 있으나, 공지의 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
반응 공정식 I 에서 출발 원료로 사용한 일반식 (III) 으로 표시되는 화합물은 이하의 반응 공정식 II, III 에 나타내는 방법, 참고예에 기재한 방법 또는 공지의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
[반응 공정식 II]
[화학식 21]
Figure 112015053037211-pct00021
[식 중, R3 은 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R8 은 저급 알킬기를 의미한다; R11 은 카르복시기 보호기를 의미한다; X 는 할로겐 원자, 트리플레이트(triflate), 메실레이트(mesylate) 등의 이탈기를 의미한다]
[공정 II-1]
일반식 (VII) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (VIII) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 등) 중 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (IX) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다. 또한, 일반식 (VII) 및 (VIII) 으로 표시되는 화합물은 시판품으로서 입수가능한 것도 있으나, 공지의 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
[공정 II-2]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (IX) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R11 를 제거함으로써 일반식 (IIIa) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[반응 공정식 III]
[화학식 22]
Figure 112015053037211-pct00022
[식 중, R3 은 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R8 은 저급 알킬기를 의미한다; R11 은 카르복시기의 보호기를 의미한다; R12 은 탈보호시에 R11 과 구별가능한 카르복시기의 보호기를 의미한다; X 는 할로겐 원자, 트리플레이트, 메실레이트 등의 이탈기를 의미한다]
[공정 III-1]
일반식 (X) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 염화메틸렌 등) 중 첨가제 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 의 존재 또는 부재하에 염소화제 (에들 들어, 티오닐클로라이드, 염화옥살릴 등) 를 이용하여 산염화물로 한 후, 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤질알콜 등) 과 적당한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴 등) 중, 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘 등) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XI) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다. 또한, 일반식 (X) 으로 표시되는 화합물은 시판품으로서 입수 가능한 것도 있으나, 공지의 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
[공정 III-2]
일반식 (XI) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올 등) 중 첨가제 (예를 들어, 1,3-비스(트리페닐포스피노)프로판, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등) 의 존재 또는 부재하에 일산화탄소 대기하에서 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산세슘 등), 팔라듐 촉매 (예를 들어, 초산팔라듐, 염화팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 40 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
[공정 III-3]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XII) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R12 을 제거함으로써 일반식 (XIII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[공정 III-4]
일반식 (XIII) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (XIV) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌 테트라하이드로퓨란 등) 중 첨가제 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-하이드록시벤조트리아졸 등) 의 존재 또는 부재하에 축합제 (예를 들어, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등) 를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (XV) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다. 또한, 일반식 (XIV) 으로 표시되는 화합물은 시판품으로서 입수가능한 것도 있으나, 공지의 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
[공정 III-5]
일반식 (XV) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란 등) 중 첨가제 (디메틸설폭사이드) 의 존재 또는 부재 산화제 (예를 들어, 데스 마틴(Dess-Martin) 시약 및 피리딘-삼산화황 콤플렉스 등) 을 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (XVI) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
[공정 III-6]
일반식 (XVI) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 아세토니트릴 등) 중 첨가제 (트리페닐포스핀) 의 존재하에 염소 화제 (예를 들어, 헥사클로로에탄, 1,2-디브로모-1,1,2,2-테트라클로로에탄 등), 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 트리에틸아민 등) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XVII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온, 반응 시간은 30 분 내지 5 시간이다.
[공정 III-7]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XVII) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R11 를 제거함으로써 일반식 (IIIb) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
반응 공정식 I 에서 출발 원료로 사용한 일반식 (IIa) 으로 표시되는 화합물은 이하의 반응 공정식 IV - VI 에 나타내는 방법, 참고예에 기재한 방법 또는 공지의 방법을 조합한 방법으로 제조할 수 있다.
[반응 공정식 IV]
[화학식 23]
Figure 112015053037211-pct00023
[식 중, R2 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R5 은 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R9 은 카르복시기의 보호기를 의미한다; R10 은 질소 원자의 보호기를 의미한다; R13 은 시아노기 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르 등) 을 의미한다]
[공정 IV-1]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (2-아미노페닐)메탄올의 질소 원자를 R10 으로 보호함으로써, 일반식 (VIII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 또한, (2-아미노페닐)메탄올은 시판품으로서 입수가능하다.
[공정 IV-2]
일반식 (XVIII) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세톤, 테트라하이드로퓨란 등) 중 산화망간 (IV) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XIX) 로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
[공정 IV-3]
일반식 (XIX) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (XX) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등) 중 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등) 를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXI) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다. 또한, 일반식 (XX) 으로 표시되는 화합물은 후술의 반응 공정식 VII 의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
[공정 IV-4]
일반식 (XXI) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 탄산디에틸, 에탄올 등) 중 첨가제 (예를 들어, 브롬화나트륨, 브롬화리튬, 요오드화나트륨 등) 의 존재 또는 부재하에 염기 (예를 들어, 나트륨에톡사이드, 칼륨t-부톡사이드 등) 를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (XXII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[공정 IV-5]
일반식 (XXII) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 아세트산, 물 등) 중 산 (예를 들어, 황산, 염산 등) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXIII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 12 시간 내지 7 일간이다.
[공정 IV-6]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XXIII) 으로 표시되는 화합물의 카르복시기를 R9 로 보호함으로써 일반식 (XXIV) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[공정 IV-7]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XXIV) 으로 표시되는 화합물의 질소 원자를 R10 로 보호함으로써 일반식 (XXV) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[공정 IV-8]
일반식 (XXV) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 등) 중 수소 대기하에서 팔라듐 촉매 (예 : 팔라듐탄소, 펄만 촉매(Pearlman's catalyst) 등) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXVI) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 실온 내지 60 ℃, 반응 시간은 1 시간 내지 48 시간이다.
[공정 IV-9]
일반식 (XXVI) 으로 표시되는 화합물과 친전자제 (예를 들어, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 요오드화에틸, N-플루오로벤젠설폰이미드 등) 를 적당한 용매 (예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르 등) 중 염기 (예를 들어, 리튬디이소프로필아민, n-부틸리튬, t-부틸리튬 등) 를 이용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXVII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 -78 ℃ 내지 0 ℃, 반응 시간은 30 분 내지 24 시간이다.
[공정 IV-10]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XXVII) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R10 을 제거함으로써, 일반식 (IIa) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[반응 공정식 V]
[화학식 24]
Figure 112015053037211-pct00024
[식 중, R5 은 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R 9 은 카르복시기의 보호기를 의미한다; R10 은 질소 원자의 보호기를 의미한다]
[공정 V-1]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 3,4-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온의 질소 원자를 R10 으로 보호함으로써, 일반식 (XXVIII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 또한, 3,4-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온은 시판품으로 입수가능하다.
[공정 V-2]
일반식 (XXVIII) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 탄산디메틸, 탄산디에틸 등) 중 염기 (예를 들어, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등)를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXIX) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 5 시간이다.
[공정 V-3]
일반식 (XXIX) 으로 표시되는 화합물과 친전자제 (예를 들어, 요오드화메틸, 브롬화메틸, 요오드화에틸, N-플루오로벤젠설폰이미드 등) 를 적당한 용매 (예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 아세톤, 에탄올 등) 중 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등) 를 이용하여 반응시킴으로써 일반식 (XXX) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
[공정 V-4]
일반식 (XXX) 으로 표시되는 화합물과 환원제 (예를 들어, 트리에틸실란 등)을 적당한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란 등) 중 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 삼불화붕소디에틸에테르(boron trifluoride diethyl ether complex) 착체 등) 을 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXXI) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
[공정 V-5]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XXXI) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R10 을 제거함으로써 일반식 (IIb) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[반응 공정식 VI]
[화학식 25]
Figure 112015053037211-pct00025
[식 중, R5 은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R9 은 카르복시기의 보호기를 의미한다; R10 은 질소 원자의 보호기를 의미한다; R14 및 R15 은 서로 다른 치환되어도 무방한 알킬기, 또는 치환되어도 무방한 아릴기를 의미한다.]
[공정 VI-1]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XXXI) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R9 을 제거함으로써 일반식 (XXXII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
[공정 VI-2]
일반식 (XXXII) 으로 표시되는 화합물과 일반식 (XXXIII) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 염화메틸렌, 테트라하이드로퓨란 등) 중 첨가제 (디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 1-하이드록시벤조트리아졸 등) 의 존재 또는 부재하에 축합제 (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드 등) 를 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (XXXIV) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 48 시간이다.
[공정 VI-3]
일반식 (XXXIV) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 벤질알코올 등) 중 산 (예를 들어, 황산, 염산 등) 을 사용하여 반응시킴으로써 일반식 (XXXV) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 72 시간이다.
[공정 VI-4]
문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 방법을 참고로 일반식 (XXXV) 으로 표시되는 화합물의 보호기 R10 을 제거함으로써 일반식 (IIc) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다.
반응 공정식 IV 에서 사용한 일반식 (XX) 으로 표시되는 화합물은 하기 반응 공정식 VII 에 나타내는 방법, 참고예에 기재한 방법 또는 공지의 방법을 조합하여 제조할 수 있다.
[반응 공정식 VII]
[화학식 26]
Figure 112015053037211-pct00026
[식 중, R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 의미한다; R13 은 시아노기 또는 카르복실산 유도체 (예를 들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르 등) 을 의미한다; X 는 할로겐 원자, 트리플레이트, 메실레이트 등의 이탈기를 의미한다]
[공정 VII-1]
일반식 (XXXVI) 으로 표시되는 화합물을 적당한 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등) 중 첨가제 (예를 들어, 테트라부틸암모늄브로마이드, 요오드화나트륨, 18-크라운-6-에테르 등) 의 존재 또는 부재하에 시안화제 (예를 들어, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등) 를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XXXVII) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 끓는점, 반응 시간은 30 분 내지 24 시간이다.
[공정 VII-2]
일반식 (XXXVII) 으로 표시되는 화합물과 친핵제 (예를 들어, 티오닐클로라이드, 염화메탄술포닐, 트리플루오로메탄설포닐 무수물 등) 를 적당한 용매 (예를 들어, 염화메틸렌, 톨루엔 등) 중 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등) 를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식 (XX) 으로 표시되는 화합물이 얻어진다. 반응 온도는 0 ℃ 내지 실온, 반응 시간은 30 분 내지 24 시간이다.
기타 본 발명의 화합물을 제조하는 데 필요한 출발 원료, 중간체, 또는 시약으로서 사용하는 화합물은 시판품으로서 입수 가능한 것도 있으나, 공지의 방법을 참고로 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물 및 그 화합물을 제조하는 데 사용되는 화합물에 포함되는 치환기 (예를 들어, 수산기, 아미노기, 카르복시기 등) 은 당해 치환기에 원료 또는 중간체의 단계에서 적당한 보호기를 도입해 두는 것이 화합물 제조상 효과적일 수 있으며, 필요에 따라 상기 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)] 에 기재된 보호기를 적절히 선택하여 사용하여도 좋다.
본 발명의 화합물 및 그 화합물을 제조하는 데 사용되는 화합물을 반응액으로부터 단리(분리), 정제하기 위해 일반적으로 사용되는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매 추출, 이온 교환 수지, 담체로서 실리카겔, 알루미나 등을 이용한 컬럼크로마토그래피, 고속액체크로마토그래피 (HPLC) 분취, 박층 크로마토그래피, 스캐빈져 수지(scavenger resin), 재결정 등을 이용할 수 있으며, 이들 단리, 정제법은 단독으로 또는 조합하여 실시할 수 있다. 단리, 정제는 각 반응별로 실시해도 좋고, 몇가지 반응이 종료한 후 실시하여도 좋다.
본 명세서 중의 화합물이 부제 탄소를 가지고 광학 이성질체가 존재하는 경우, 이들 광학 이성질체는 라세미 화합물의 일반적인 광학 분할법, 예를 들어, 일반적인 광학 활성 화합물과의 부분 입체 이성질체염으로서 재결정하는 분별 결정화, 또는 일반적인 광학 활성 화합물과의 반응에 의해 부분 입체 이성질체로서 크로마토그래피 등의 통상적인 방법에 따라 분할할 수 있다. 또한, 광학 활성체 분리용 컬럼을 이용한 고속액체크로마토그래피 (HPLC) 분취에 의해서도 각각의 광학 이성질체를 분리할 수 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 화합물은, V2 수용체 작동제로서 작용하므로, 중추성 요붕증, 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광, 혈우병 또는 폰 윌 브랜드 병의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 주된 화합물은 V2 수용체에 선택적으로 작용하기 때문에 부작용의 관점에서 유리하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 종래 알려져 있던 V2 수용체 작동 작용을 갖는 화합물에 비해, 약물 대사 효소 CYP3A4 및 CYP2C9 에 대한 낮은 저해 작용, 나아가서는 용해도, 막투과성 등의 의약품으로서의 물성면이나 혈장 클리어런스 및 분포 용적 등의 동태면에서도 뛰어난 성질을 가지고 있기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로 사용하는 경우의 투여 형태로는 "일본 약전" 의 제제 총칙에 기재된 각종 투여 형태를 목적에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 정제의 형태로 성형함에 있어서는, 일반적으로 해당 분야에서 사용되는 경구 섭취가능한 성분을 선택하면 된다. 예를 들어, 유당, 결정 셀룰로오스, 백당, 인산칼륨 등의 부형제가 그에 해당한다. 또한, 선택적으로, 결합제, 붕해제, 활택제, 응집 방지제 등 일반적으로 제제 분야에서 상용되는 각종 첨가제를 배합해도 좋다.
본 발명의 제제 중 유효 성분으로 함유되는 본 발명의 화합물의 양은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 적절하게 선택된다. 본 발명의 화합물의 투여량은 그 용법, 환자의 연령, 성별 기타 조건, 질환의 정도에 따라 적절히 결정되지만, 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물의 1일 용량을 체중 1 kg 당 약 1 ㎍ - 100 mg, 바람직하게는 약 10 ㎍ - 20 mg 이 적당하며, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎍ - 5 mg 이 적당하며, 이를 1 일 1 - 4 회에 걸쳐 적절하게 투여할 수 있다. 그러나, 투여량, 횟수는 치료해야 할 증상의 정도, 투여되는 화합물의 선택 및 선택된 투여 경로를 포함한 관련 상황을 감안하여 결정되기 때문에, 상기 투여량 범위 및 횟수가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예]
이하에서는 본 발명의 내용을 실시예, 참고예 및 약리 시험예를 들어 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위는 그 기재 내용에 한정되는 것은 아니다.
다음의 실시예 및 참고예에 있어서 핵자기공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 테트라메틸실란을 표준 물질로서 화학 이동값 (chemical shift value)을 δ (ppm) 로 기재하였다. 분열 패턴은 일중선을 "s", 이중선을 "d", 삼중선을 "t", 사중선을 "q", 오중선을 "quin", 다중선을 "m", 폭넓은 선 (broad line) 을 "br" 로 나타냈다. 질량 분석은 전기 분무이온화법 (ESI) 으로 실시하였다. 표 중에서 메틸기를 "Me", 에틸기를 "Et" 로 나타냈다.
[참고예 1]
(S)-2-메틸-4-(3-메틸피롤리딘-1-일)벤조산 메틸에스테르
4-플루오로-2-메틸벤조산 메틸에스테르 (970 mg) 를 N-메틸-2-피롤리돈 (20 mL) 에 용해하여, 탄산칼륨 (2.39 g) 존재하에서 (S)-3-메틸피롤리딘 염산염 (772 mg) 을 첨가한 후, 120 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려, 에틸아세테이트를 첨가하고, 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물(잔사)을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여 무색의 유(油)상 물질로서 표제 화합물 (720 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.34 - 6.30 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 2.92 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.13 (d, J = 8.0Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[참고예 2]
(S)-2-메틸-4-(3-메틸피롤리딘-1-일) 벤조산
(S)-2-메틸-4-(3-메틸피롤리딘-1-일) 벤조산 메틸에스테르 (710 mg) 를 메탄올 (7 mL) 에 용해하고, 물 (6 mL), 수산화리튬 일수화물 (383 mg) 을 첨가한 후, 60 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여, 에틸아세테이트를 첨가하고 5 % 구연산 수용액에서 산성으로 한 후, 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축함으로써, 백색 고체로서 표제 화합물 (660 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 12.36 (brs, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.36 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.13 (d, J = 8.0Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+,218(M-H)-.
[참고예 3]
4-브로모-2-메틸벤조산 벤질에스테르
4-브로모-2-메틸벤조산 (2.15 g) 을 티오닐클로라이드 (5.0 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ㎕) 에 용해하고, 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (10 mL) 에 용해하고, 벤질알코올 (1.0 mL) 과 피리딘 (1.6 mL) 을 첨가하여, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 1/0 - 6/1) 로 정제하여 표제 화합물 (2.65 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 5.33 (s, 2H), 2.58 (s, 3H).
[참고예 4]
4-[(벤질옥시)카르보닐]-3-메틸벤조산 메틸에스테르
4-브로모-2-메틸벤조산 벤질에스테르 (4.86 g) 를 디메틸설폭사이드 (48 mL) 와 메탄올 (48 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 초산팔라듐 (358 mg) 과 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (657 mg) 과 디이소프로필에틸아민 (5.4 mL) 을 첨가한 후, 일산화탄소로 치환하고, 60 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 24/1 - 3/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (3.91 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 1.7Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)285(M+H)+.
[참고예 5]
4-[(벤질옥시)카르보닐]-3-메틸벤조산
4-[(벤질옥시)카르보닐]-3-메틸벤조산 메틸에스테르 (3.03 g) 를 테트라하이드로퓨란 (30 mL) 과 물 (30 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 수산화 리튬 일수화물 (671 mg) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (2.84 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 13.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.30 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)269(M-H)-.
[참고예 6]
4-[(1-하이드록시프로판-2-일)카르바모일]-2-메틸벤조산 벤질에스테르
4-[(벤질옥시)카르보닐]-3-메틸벤조산 (1.24 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (23 mL) 에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (1.76 g), 1-하이드록시벤조트리아졸 (1.41 g), 디이소프로필에틸아민 (3.1 mL) 및 DL-2-아미노-1-프로판올 (730 ㎕) 을 첨가하고, 40 ℃ 에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (클로로포름/에틸아세테이트 = 1/2)로 정제하여 표제 화합물 (1.07 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 6.71 (brs, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.1, 3.7Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.1, 5.5Hz, 1H), 3.37 (brs, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.8Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)328(M+H)+,326(M-H)-.
[참고예 7]
2-메틸-4-[(1-옥소프로판-2-일)카르바모일]벤조산 벤질에스테르
4-[(1-하이드록시프로판-2-일)카르바모일]-2-메틸벤조산 벤질에스테르 (1.07 g) 를 염화메틸렌 (16 mL) 에 용해하고, 데스 마틴 시약 (2.08 g) 을 0 ℃ 에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 1/1 - 2/5) 로 정제하여, 표제 화합물 (846 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.01 (brs, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.79 - 4.62 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.49 (d, J = 7.4Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)326(M+H)+,324(M-H)-.
[참고예 8]
2-메틸-4-(4-메틸옥사졸-2-일)벤조산 벤질에스테르
트리페닐포스핀 (2.05 g) 과 헥사클로로에탄 (1.85 g) 을 아세토니트릴 (18 mL) 에 용해하고, 2-메틸-4-[(1-옥소프로판-2-일)카르바모일]벤조산 벤질에스테르 (846 mg) 의 아세토니트릴 용액 (8 mL) 을 첨가하여, 실온에서 10 분간 교반하였다. 피리딘 (1.3 mL) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 12/1 - 5/2) 로 정제하여 표제 화합물 (691 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (d, J = 1.2Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)308(M+H)+.
[참고예 9]
2-메틸-4-(4-메틸옥사졸-2-일)벤조산
2-메틸-4-(4-메틸옥사졸-2-일)벤조산 벤질에스테르 (69.0 mg) 를 메탄올 (8 mL) 에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 수용액 (4 mL) 을 첨가하고, 50 ℃ 에서 3 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 1 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 석출된 결정을 여과에 의해 얻고, 물로 세정함으로써 백색 결정으로서 표제 화합물 (429 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ 7.97(q, J = 1.2Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.18 (d, J = 1.2Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)218(M+H)+,216(M-H)-.
[참고예 10]
1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르
(2-아미노페닐)메탄올 (13.4 g) 을 클로로포름 (400 mL) 에 용해하고, 0 ℃ 로 냉각했다. 피리딘 (11 mL) 과 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (24.8 g) 를 첨가하여 실온에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 6 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여, N-[2-(하이드록시메틸)페닐]-4-메틸벤젠설폰아미드를 얻었다.
상기 N-[2-(하이드록시메틸)페닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 (32.0 g) 를 아세톤 (480 mL) 에 용해시키고, 산화망간 (IV) (75.0 g) 을 첨가하고, 24 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 여과한 후, 에틸아세테이트로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 물로 희석하여 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하여, N-(2-포르밀페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드를 얻었다.
상기 N-(2-포르밀페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드 (24.0 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 에 용해하고, 브로모부티르산에틸 (36.4 g) 과 탄산칼륨 (36.1 g) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하여, 4-[N-(2-포르밀페닐)-4-메틸페닐설폰 아미드]부티르산 에틸에스테르를 얻었다.
상기 4-[N-(2-포르밀페닐)-4-메틸페닐설폰아미드]부티르산 에틸에스테르를 탄산디에틸 (480 mL) 에 용해하고 20 % 나트륨에톡사이드-에탄올 용액 (43.1 g) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 6 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축함으로써 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/10 - 1/4) 로 정제하여, 황백색의 유상물질로서 표제 화합물 (18.2 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.87 (m, 1H), 6.61 - 6.53 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.9Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H).
[참고예 11]
2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르
1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (18.2 g) 를 아세트산 (180 mL) 에 용해하고, 황산 (90 mL) 과 물 (9 mL) 을 첨가해 90 ℃ 에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각하여, 염화메틸렌과 물로 희석하였다. 혼합 용액에 5 M 수산화나트륨을 첨가하여 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축함으로써 2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산을 얻었다.
상기 2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산을 메탄올 (180 mL) 에 용해하고 황산 (10 mL) 을 실온에서 적가한 후 17 시간 동안 가열 환류했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 물로 희석한 후, 5 M 수산화나트륨을 가하여 중화한 후 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축함으로써 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/10 - 1/4) 로 정제하여 황백색 고체로서 표제 화합물 (8.30 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 2H).
[참고예 12]
1-토실-3,4-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온
3,4-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온 (10.0 g) 을 피리딘 (30 mL) 에 용해하고, p-톨루엔설포닐클로라이드 (13.6 g) 를 아이스 배스하에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물 (60 mL) 을 첨가하여 실온에서 40 분간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 수집하여, 물로 세정 후, 건조하여 담황백색 고체로서 표제 화합물 (18.9 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (ddd, J = 7.8, 1.7, 0.4Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 3.86 (t, J = 6.6Hz, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 5H), 2.00 - 1.91 (m, 2H).
ESI/MS(m/z)316(M+H)+.
[참고예 13]
5-옥소-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르
1-토실-3,4-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-5(2H)-온 (47.3 g) 을 탄산 디메틸 (300 mL) 에 용해하고, 나트륨메톡사이드 (48.6 g) 를 실온에서 첨가하여, 70 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 그 후, 실온까지 냉각하여, 반응액을 빙수(얼음물)에 부은 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 석출된 결정을 여과 수집하여, 표제 화합물 (43.8 g) 을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 11.9 (brs, 1H), 7.81 - 7.10 (m, 8H), 4.10 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.75 - 3.69 (m, 3H), 2.57 - 2.17 (m, 5H).
[참고예 14]
4-메틸-5-옥소-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
5-옥소-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (100 mg) 를 아세톤 (2 mL) 에 용해하여, 탄산칼륨 (74.1 mg), 요오드화메틸 (33 ㎕) 을 첨가하고, 1.5 시간 동안 가열 환류했다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 4/1 - 2/1) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (99.2 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.87 - 3.77 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.47 - 2.31 (m, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.31 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)388(M+H)+.
여기서 "라세미" 는, 예를 들어, 하기 식:
[화학식 27]
Figure 112015053037211-pct00027
이 나타내는 것과 같이, 4급 탄소 원자가 부제 탄소일 때, 4급 탄소 원자에 있어서 라세미 화합물인 것을 나타낸다. 또한, 동 화합물 및 4위의 4급 탄소 원자가 마찬가지로 라세미인 원료를 사용하여 얻어지는 이하의 화합물은 그 명명(命名)의 말미에 (라세미)라고 표기한다.
[실시예 1]
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
4-메틸-5-옥소-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 74.0 mg) 를 염화메틸렌 (2 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (29 ㎕), 트리에틸실란 (120 ㎕), 메탄술폰산 (19 ㎕), 삼불화붕소디에틸에테르 착체 (36 ㎕) 를 아이스 배스하에 첨가하고, 그대로 30 분간 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 반응액을 감압 농축한 후 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 9/1 - 1/1) 로 정제하여 표제 화합물 (34.2 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.33 - 7.06 (m, 6H), 4.14 - 3.37 (m, 5H), 2.69 (d, J = 13.8Hz, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.54 (m, 1H), 1.12 (brs,3H).
ESI/MS(m/z)374(M+H)+.
[실시예 2]
4-메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 434 mg) 를 메탄올 (12 mL) 에 용해하고, 마그네슘 (283 mg) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 3/2) 로 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물 (255 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (dd, J = 7.4, 1.6Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.4, 1.6Hz, 1H), 6.81 (td, J = 7.4, 1.2Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 1.2Hz, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 3H), 2.79 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.26 (dddd, J = 13.9, 7.0, 2.6, 1.1Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 13.9, 9.1, 3.2Hz, 1H), 1.24 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[실시예 3]
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 4.82 g) 를 테트라하이드로퓨란 (35 mL) 과 메탄올 (35 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 1 M 수산화나트륨 (37 mL) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여, 에틸아세테이트로 추출했다. 수상에 6 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (3.92 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.27 - 7.12 (m, 6H), 3.98 - 3.49 (m, 2H), 2.71 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.49 (d, J = 14.0Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.16 (brs, 3H).
ESI/MS(m/z)360(M+H)+,358(M-H)-.
[참고예 15]
N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 A)
[참고예 1 6]
N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 B)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미: 1.00 g) 을 N, N-디메틸포름아미드 (20 mL) 에 용해하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 (563 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (800 mg), 그리고 (R)-(-)-2-페닐글리시놀 (572 mg) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 무색 유상물로서 표제 화합물 [참고예 15 (키랄 A): 526 mg, 참고예 16 (키랄 B) : 629 mg] 을 얻었다.
참고예 15 (키랄 A) :
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 9H), 7.17 (td, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 6.96 (brs, 1H), 6.16 (d, J = 6.9Hz, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 5.3, 5.3Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 2.64 (d, J = 14.3Hz, 1H), 2.52 (d, J = 14.3Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.12 (brs, 3H).
ESI/MS(m/z)479(M+H)+,477(M-H)-.
참고예 16 (키랄 B) :
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 9H), 7.17 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.0, 1.8Hz, 1H), 6.16 (d, J = 6.9Hz, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.78 - 3.74 (m, 4H), 2.64 (d, J = 14.1Hz, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.11 (brs, 3H).
ESI/MS(m/z)479(M+H)+,477(M-H)-.
여기에서, "키랄 A" 는, 예를 들어, 하기 식:
[화학식 28]
Figure 112015053037211-pct00028
이 나타내는 것과 같이, 4급 탄소 원자가 부제 탄소일 때, 4급 탄소 원자에 있어서 광학 활성인 고(高) 극성 이성질체임을 나타낸다. 또한, 동 화합물 및 마찬가지로 4급 탄소 원자에 있어서 광학 활성인 고 극성 이성질체를 원료로 하여 얻어지는 이하의 화합물은 그 명명의 말미에 (키랄 A)라고 표시한다.
여기에서, "키랄 B" 는, 예를 들어, 하기 식:
[화학식 29]
Figure 112015053037211-pct00029
이 나타내는 것과 같이, 4급 탄소 원자가 부제 탄소일 때, 4급 탄소 원자에 있어서 광학 활성인 저 극성 이성질체인 것을 나타낸다. 또한, 동 화합물 및 마찬가지로 4급 탄소 원자에 광학 활성인 저 극성 이성질체를 원료로 하여 얻을 수 있는 이하의 화합물은 그 명명의 말미에 (키랄 B)라고 표기한다.
[실시예 4]
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A)
N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 A: 526 mg) 를 메탄올 (11 mL) 에 용해하고, 진한 황산 (2.2 mL) 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 11 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 2/1) 로 정제하여, 무색 유상물로서 표제 화합물 (434 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.69 (d, J = 13.8Hz, 1H), 2.47 (d, J = 13.8Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.70 (m, 1H), 1.12 (brs, 3H).
ESI/MS(m/z)374(M+H)+.
[실시예 5]
4-메틸-2,3,4,5,-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (dd, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 6.81 (td, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.4, 1.4Hz, 1H), 3.71 (brs, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 3H), 2.79 (d, J = 13.7Hz, 1H), 2.26 (dddd, J = 13.9, 7.0, 2.6, 1.1Hz, 1H), 1.70 (ddd, J = 13.9, 9.1, 3.2Hz, 1H), 1.24 (s, 3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[참고예 17]
1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미)
1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (631 mg) 를 에탄올 (8 mL) 에 용해하고, 10 % 팔라듐탄소 (63.0 mg) 를 첨가하여, 수소 대기하 50 ℃ 에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소를 셀라이트 여과 후, 여액을 감압 농축하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (634 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 4.20 - 3.96 (m, 2H), 3.65 - 3.38 (m, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.1Hz, 3H).
[실시예 6]
4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미)
1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미: 1.00 g) 를 테트라하이드로퓨란 (25 mL) 에 용해하고, -78 ℃ 로 냉각했다. 2 M 리튬디이소프로필아미드-테트라하이드로퓨란 용액 (1.7 mL) 을 -78 ℃ 에서 적가한 후, 30 분간 교반하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드 (1.27 g) 의 테트라하이드로퓨란 용액 (10 mL) 을 같은 온도에서 적가하고, 10 분간 교반한 후, -40 ℃ 로 승온하여 10 분간 추가로 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 (936 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.61 (m, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 2H), 2.56 - 2.37 (m, 4H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)392(M+H)+.
[실시예 7]
4-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.60 (m, 2H), 6.88 (td, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 - 3.06 (m, 4H), 2.28 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H).
ESI/MS(m/z)224(M+H)+.
[실시예 8]
4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 5H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.23 (d, J = 13.7Hz, 1H), 3.55 - 3.42 (m, 1H), 3.05 - 2.87 (m, 2H), 2.63 - 2.39 (m, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 1H).
ESI/MS(m/z)364(M+H)+.
[참고예 18]
4-플루오로-N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 A)
[참고예 19]
4-플루오로-N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 B)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미) 대신에, 4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미) 을 이용하여, 참고예 15, 16 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 [참고예 18 (키랄 A), 참고예 19 (키랄 B)] 을 얻었다.
참고예 18 (키랄 A) :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.46 - 7.17 (m, 10H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.47 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 1H).
ESI/MS(m/z)483(M+H)+.
참고예 19 (키랄 B) :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 7.8, 1.4Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 9H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.5Hz, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.32 (dt, J = 14.8, 4.0Hz, 1H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 13.8, 13.8Hz, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 6.6, 5.8Hz, 1H), 1.94 - 1.87 (m, 1H).
ESI/MS(m/z)483(M+H)+.
[실시예 9]
4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A)
N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 A) 대신에, 4-플루오로-N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.31 - 7.19 (m, 5H), 7.13 (dd, J = 5.1, 2.5Hz, 1H), 4.25 - 4.07 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.09 - 2.80 (m, 2H), 2.57 - 2.39 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H).
ESI/MS(m/z)378(M+H)+.
[실시예 10]
4-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-플루오로-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다 .
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.60 (m, 2H), 6.88 (td, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 7.9, 1.2Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 - 3.06 (m, 4H), 2.28 - 2.46 (m, 1H), 2.24 - 2.11 (m, 1H).
ESI/MS(m/z)224(M+H)+.
[실시예 11]
4-메틸-1-토실 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미)
N-플루오로벤젠설폰이미드 대신에, 요오드화메틸을 이용하여 실시예 6 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.31 - 7.08 (m, 6H), 4.08 - 3.86 (m, 3H), 3.71 - 3.41 (m, 1H), 2.67 (d, J = 13.9Hz, 1H), 2.52 - 2.39 (m, 4H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.21 - 1.02 (m, 6H).
ESI/MS(m/z)388(M+H)+.
[실시예 12]
4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 2 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.12 - 7.06 (m, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 6.81 (td, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.5, 1.4Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.71 (brs, 1H), 3.20 - 3.63 (m, 3H), 2.79 (d, J = 13.8Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[참고예 20]
1-(t-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르
2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (114 g) 를 테트라하이드로퓨란 (1.2 L) 에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘 (6.85 g), 디-t-부틸디카보네이트(di-t-butyl dicarbonate) (490 g) 를 첨가한 후, 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가로 4-디메틸아미노피리딘 (68.5 g), 디-t-부틸디카보네이트 (184 g) 를 첨가하고, 80 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 에틸아세테이트를 첨가하여, 유기상을 20 % 구연산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/6) 로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (141 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.19 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.89 (t, J = 4.0Hz, 2H), 1.47 (s, 9H).
ESI/MS (m/z)304(M+H)+.
[참고예 21]
1-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르
1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 대신에, 1-(t-부톡시카르보닐)-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르를 사용하여, 참고예 17 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.12 (m, 4H), 4.45 - 4.25 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.00 - 2.10 (m, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 9H).
ESI/MS(m/z)306(M+H)+.
[실시예 13]
1-( t-부톡시카르보닐)-4-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 대신에, 1-(t-부톡시카르보닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르를, N-플루오로벤젠설폰이미드 대신에 요오드화에틸을 이용하여 실시예 6 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 - 7.08 (m, 4H), 4.30 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.00 - 2.83 (m, 3H), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.69 - 1.37 (m, 12H), 0.85 (t, J = 8.0Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)334(M+H)+.
[실시예 14]
1-(t-부톡시카르보닐)-4-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-(t-부톡시카르보닐)-4-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 3 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.10 (m, 4H), 4.29 - 2.83 (m, 4H), 2.20 - 2.16 (m, 1H), 1.68 - 1.37 (m, 12H), 0.91 - 0.87 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)320(M+H)+,318(M-H)-.
[참고예 22]
4-에틸-4-{[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카르바모일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 t-부틸에스테르 (키랄 A)
[참고예 23]
4-에틸-4-{[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카르바모일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복실산 t-부틸에스테르 (키랄 B)
4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미) 대신에, 1-(t-부톡시카르보닐)-4-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미) 을 이용하여 참고예 15, 16 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물 [참고예 22 (키랄 A), 참고예 23 (키랄 B)] 을 얻었다.
참고예 22 (키랄 A) :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 6.93 (m, 9H), 6.31 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.30 - 3.83 (m, 3H), 2.96 - 2.27 (m, 4H), 1.68 - 1.37 (m, 13H), 0.95 - 0.91 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)439(M+H)+,437(M-H)-.
참고예 23 (키랄 B) :
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.14 (m, 9H), 6.25 (brs, 1H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.36 - 4.23 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.00 - 2.95 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.7Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)439(M+H)+,437(M-H)-.
[실시예 15]
4-에틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A)
N-[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-4-메틸-1-토실-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (키랄 A) 대신에, 4-에틸-4-{[(R)-2-하이드록시-1-페닐에틸]카르바모일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-1-카르복시산 t-부틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 4 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.0Hz, 1H), 3.72 (brs, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.22 - 2.83 (m, 4H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.76 - 1.51 (m, 3H), 0.85 (t, J = 8.0Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[참고예 24]
(S)-3-시아노-2-메틸프로필 메탄술폰산에스테르
(R)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올 (30.1 g) 을 디메틸설폭사이드 (130 mL) 에 용해하고, 시안화나트륨 (10.1 g) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 4 회 추출하였다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 (S)-4-하이드록시-3-메틸부탄 니트릴을 얻었다.
상기 (S)-4-하이드록시-3-메틸부탄니트릴을 염화메틸렌 (400 mL) 에 용해하고, 트리에틸아민 (44 mL) 과 메탄설포닐클로라이드 (18.4 mL) 를 0 ℃ 에서 첨가한 후, 0 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응액에 1 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여, 무색 유상물로서 표제 화합물 (29.9 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.25 (dd, J = 10.3, 4.7Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 10.3, 7.5Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.9Hz, 3H).
[참고예 25]
(S)-N-(3-시아노-2-메틸프로필)-N-(2-포르밀페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드
N-(2-포르밀페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드 (33.0 g) 와 (S)-3-시아노-2-메틸프로필 메탄술폰산에스테르 (23.3 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (480 mL) 에 용해하고, 브롬화리튬 (15.6 g) 과 탄산칼륨 (24.9 g) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 3/1 - 1/2)로 정제하여, 황색 유상물로서 표제 화합물 (23.5 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.45 - 10.38 (m, 1H), 8.04 (dd, J = 7.1, 2.3Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 8.3Hz, 2H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.50 - 3.21 (m, 1H), 2.62 - 2.39 (m,1H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 6.4, 2.4Hz, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 1H), 1.20 - 1.04 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)357(M+H)+.
[참고예 26]
(S)-3-메틸-1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르보니트릴
(S)-N-(3-시아노-2-메틸프로필)-N-(2-포르밀페닐)-4-메틸벤젠설폰아미드 (17.7 g) 를 탄산디에틸 (830 mL) 에 용해하고, 20 % 나트륨에톡사이드-에탄올 용액 (24 mL) 을 첨가하여, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/9 - 1/1) 로 정제하여, 표제 화합물 (9.00 g) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.65 (dd, J = 8.0, 1.0Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.29 (td, J = 7.5, 1.0Hz, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 3H), 6.71 (d, J = 1.8Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 13.5, 4.2Hz, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)339(M+H)+,337(M-H)-.
[참고예 27]
(S)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르
1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 대신에, (S)-3-메틸-1-토실-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르보니트릴을 이용하여, 참고예 11 과 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.6Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 7.8, 7.2, 1.2Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 4.57 (brs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.42 - 3.25 (m, 2H), 3.04 (d, J = 12.8Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.8Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)218(M+H)+.
[실시예 16]
(3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
(S)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (305 mg) 를 테트라하이드로퓨란 (3 mL) 에 용해하고, 디-t-부틸디카보네이트 (1.1 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (305 mg) 을 첨가하여 17 시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/4 - 1/2) 로 정제하여 (3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르를 얻었다.
상기 (3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르를 에탄올 (4 mL) 에 용해하고, 10 % 팔라듐탄소 (30.0 mg) 를 첨가했다. 반응 용기 내를 수소로 치환한 후, 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용기 내를 아르곤으로 치환한 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 에틸아세테이트로 세정하였다. 여액에 물을 가하여 분액 후, 유기상을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 (251 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 - 7.01 (m, 4H), 4.54 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.40 (m, 3H), 3.27 - 2.07 (m, 5H), 1.60 - 1.30 (m, 9H), 1.13 - 0.79 (m, 3H).
[실시예 17]
(3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3,4-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
(3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (251 mg) 를 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 에 용해하고, -78 ℃ 로 냉각했다. 리튬디이소프로필아미드 (1.8 M 테트라하이드로퓨란 용액) (870 ㎕) 를 적가하여 30 분간 교반하였다. 요오드화메틸 (98 ㎕) 을 첨가해, -40 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/10 - 1/4) 로 정제하여 표제 화합물 (219 mg) 을 얻었다 .
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.25 - 7.04 (m, 4H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (d, J = 13.2Hz, 1H), 2.71 - 2.35 (m, 3H), 1.60 - 1.31 (m, 9H), 0.85 - 0.69 (m, 3H).
[실시예 18]
(3S)-3,4-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
(3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3,4-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 219 mg) 를 염화메틸렌 (4.4 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (730 ㎕) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, 염화메틸렌과 물로 희석하였다. 혼합 용액에 5 M 수산화나트륨을 가하여 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출했다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 (144 mg) 을 얻었다.
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[실시예 19]
(3S)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르
(3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 913 mg) 를 염화메틸렌 (9 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (3 mL) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, 염화메틸렌와 물로 희석하였다. 혼합 용액에 5 M 수산화나트륨을 가하여 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 (560 mg) 을 얻었다.
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[실시예 20]
(3R)-4-플루오로-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
(3S)-1-(t-부톡시카르보닐)-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 571 mg) 를 테트라하이드로퓨란 (7 mL) 에 용해하고, -78 ℃ 로 냉각했다. 2 M 리튬디이소 프로필아미드-테트라하이드로퓨란 용액 (1.8 mL) 을 -78 ℃ 에서 적가한 후, 30 분간 교반하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드 (1.13 g) 의 테트라하이드로퓨란 용액 (2 mL) 을 같은 온도에서 적가하여 10 분간 교반한 후, -40 ℃ 로 승온하고, 추가로 10 분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 물, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 = 1/4)로 정제하여 (3R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-플루오로-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 463 mg) 를 얻었다.
상기 (3R)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-플루오로-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 456 mg) 를 염화메틸렌 (5 mL) 에 용해하고, 트리플루오로아세트산 (1.7 mL) 을 첨가하여, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 0 ℃ 로 냉각하고, 염화메틸렌와 물로 희석하였다. 혼합 용액에 5 M 수산화나트륨을 가하여 중화한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여, 표제 화합물 (259 mg) 을 얻었다.
ESI/MS(m/z)238(M+H)+.
[실시예 21]
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미)
2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조산 (507 mg) 을 티오닐클로라이드 (5 mL) 에 현탁하여, 50 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔류물을 염화메틸렌 (8 mL) 에 용해하고, 4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 466 mg) 와 피리딘 (430 ㎕) 의 염화메틸렌 용액 (2 mL) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에틸아세테이트 = 2/1 - 1/1) 로 정제하여, 황색 유상물로서 표제 화합물 (848 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.42 (m, 2H), 7.16 - 5.56 (m, 6H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 4.85 - 4.61 (m, 1H), 3.79 - 3.44 (m, 4H), 3.13 - 2.80 (m, 3H), 2.53 - 2.29 (m, 6H), 1.99 - 1.93 (m, 1H), 1.43 (brs, 2H), 1.06 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)418(M+H)+.
[실시예 22]
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2(3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미: 848 mg) 를 테트라하이드로퓨란 (5 mL) 과 메탄올 (5 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 5 M 수산화나트륨 (2 mL) 을 첨가하여, 50 ℃ 에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 얻어진 잔류물에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 수상에 6 M 염산을 가하여 산성으로 한 후, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물 (819 mg) 을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 6.55 (m, 6H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 1H), 3.75 - 2.82 (m, 4H), 2.53 - 2.28 (m, 6H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.50 (brs, 2H), 1.10 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)404(M+H)+,402(M-H)-.
[실시예 23]
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-N,4-디메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복사미드 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미: 20.0 mg) 을 염화메틸렌 (1.5 mL) 에 용해하고, 1-하이드록시벤조트리아졸 (13.4 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (19.0 mg) 및 N-메틸글리신아미드 염산염 (12.4 mg) 을 첨가하여, 실온에서 17.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 염화메틸렌으로 추출한 후, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 여과한 후, 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 박층 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (2.00 mg) 를 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.44 (m, 2H), 7.19 - 6.76 (m, 4H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.0Hz, 1H), 6.60 (d, J = 7.4Hz, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 5.56 (brs, 1H), 5.33 (brs, 1H), 4.96 - 4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 2H), 3.61 - 3.15 (m, 5H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 6H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.56 (brs, 2H), 1.26 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)474(M+H)+,472(M-H)-.
실시예 21 의 방법을 참고로 하기 반응식에 따라 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 1 및 표 2 에 나타낸다.
[화학식 30]
Figure 112015053037211-pct00030
[표 1]
Figure 112015053037211-pct00031
[표 2]
Figure 112015053037211-pct00032
[실시예 44]
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (키랄 A)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.45 (m, 2H), 7.21 - 6.55 (m, 6H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 1H), 3.75 - 2.82 (m, 4H), 2.53 - 2.28 (m, 6H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.50 (brs, 2H), 1.10 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)404(M+H)+,402(M-H)-.
[실시예 45]
4-메틸-1-[2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (키랄 A)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-메틸-1-[2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
ESI/MS(m/z)393(M+H)+,391(M-H)-.
[실시예 46]
4-메틸-1-[2-메틸-4-(4-메틸옥사졸-2-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-메틸-1-[2-메틸-4 (4-메틸옥사졸-2-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.22 - 6.80 (m, 4H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 4.86 - 4.61 (m, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 2.83 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (d, J = 1.2Hz, 2H), 2.10 (s, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.50 (brs, 2H), 1.10 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)405(M+H)+,403(M-H)-.
[실시예 47]
1-[2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (키랄 A)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-[2-클로로-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 6.83 (m, 6H), 6.30 - 6.21 (m, 1H), 4.80 - 4.59 (m, 1H), 3.51 - 2.77 (m, 3H), 2.47 - 1.95 (m, 5H), 1.62 - 1.07 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)424(M+H)+,422(M-H)-.
[실시예 48]
1-[2-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-[2-클로로-4-(3-플루오로프로폭시)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 에틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 6.78 (m, 6H), 6.54 (d, J = 8.5Hz, 1H), 4.83 - 4.51 (m, 3H), 4.16 - 3.97 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 1H), 3.28 - 2.77 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 1H), 2.13 (quin, J = 5.9Hz, 1H), 2.07 (quin, J = 5.9Hz, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.47 (brs, 2H), 1.08 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)420(M+H)+,419(M-H)-.
[실시예 49]
1-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 8.5, 2.3Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 1.95 (ddd, J = 6.6, 3.3, 3.3Hz, 4H), 1.46 (brs, 2H), 1.09 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)413(M+H)+,411(M-H)-.
[실시예 50]
1-(2-클로로-4-프로폭시벤조일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-(2-클로로-4-프로폭시벤조일)-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.13 - 6.81 (m, 4H), 6.77 (d, J = 2.5Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.5Hz, 1H), 4.82 - 4.58 (m, 1H), 3.80 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.50 (d, J = 13.7Hz, 1H), 3.27 - 3.04 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.73 (sext, J = 7.2Hz, 2H), 1.47 (brs, 2H), 1.08 (brs, 1H), 0.98 (t, J = 7.2Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)402(M+H)+,400(M-H)-.
[실시예 51]
1-[2-클로로-4-(옥사졸-2-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-[2-클로로-4-(옥사졸-2-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (brs, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.22 - 7.00 (m, 3H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 3.54 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.49 (brs, 2H), 1.09 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)411(M+H)+,409(M-H)-.
[실시예 52]
1-[2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 1-[2-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)벤조일]-4-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.7Hz, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.21 - 6.86 (m, 5H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.7Hz, 1), 4.84 - 4.61 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.32 - 3.07 (m, 2H), 2.48 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.49 (brs, 2H), 1.09 (brs, 1H).
ESI/MS(m/z)410(M+H)+,408(M-H)-.
[실시예 53]
4-메틸-1-[4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (키랄 A)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 대신에, 4-메틸-1-[4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.37 - 6.87 (m, 4H), 6.79 - 6.72 (m, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 4.81 - 4.60 (m, 1H), 3.47 - 2.82 (m, 3H), 2.39 - 1.97 (m, 5H), 1.64 - 1.09 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)458(M+H)+,456(M-H)-.
[실시예 54]
4-플루오로-1-[2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (키랄 A)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, 4-플루오로-1-[2-메틸-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (키랄 A) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.14 - 6.94 (m, 2H), 6.76 - 6.47 (m, 2H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 6.09 - 5.94 (m, 1H), 5.03 - 4.82 (m, 1H), 3.78 - 2.86 (m, 7H), 2.71 - 2.38 (m, 4H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.09 - 1.84 (m, 4H).
ESI/MS(m/z)397(M+H)+.
[실시예 55]
(3S)-3,4-디메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, (3S)-3,4-디메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다 .
ESI/MS(m/z)418(M+H)+,416(M-H)-.
[실시예 56]
(3S)-1-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, (3S)-1-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 6.38 - 6.36 (m, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 1H), 6.15 - 6.09 (m, 1H), 4.96 (d, J = 12.0Hz, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 3.18 - 3.15 (m, 4H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H),1.97 - 1.93 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, 3H).
ESI/MS(m/z)413(M+H)+,411(M-H)-.
[실시예 57]
(3R)-1-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-4-플루오로-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 (라세미)
4-메틸-1-[2-메틸-4-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)벤조일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 대신에, (3R)-1-[2-클로로-4-(피롤리딘-1-일)벤조일]-4-플루오로-3-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제핀-4-카르복실산 메틸에스테르 (라세미) 를 이용하여 실시예 22 와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J = 7.0Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.88 (d, J = 7.3Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.2Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 8.4, 2.2Hz, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 44.3, 14.7Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 5H), 2.89 - 2.74 (m, 2H), 1.95 (ddd, J = 6.7, 3.6, 3.6Hz, 4H), 1.06 (d, J = 6.2Hz, 3H).
ESI/MS(m/z)431(M+H)+,429(M-H)-.
실시예 22 의 방법을 참고로 하기 반응식에 따라 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물과 데이터를 표 3 에 나타낸다.
[화학식 31]
Figure 112015053037211-pct00033
[표 3]
Figure 112015053037211-pct00034
[0159]
실시예 23 의 방법을 참고하여 하기 반응식에 따라 화합물을 합성하였다. 합성한 화합물을 표 4 - 6 에, 데이터를 표 7 - 9 에 나타낸다.
[화학식 32]
Figure 112015053037211-pct00035
[표 4]
Figure 112015053037211-pct00036
[표 5]
Figure 112015053037211-pct00037
[표 6]
Figure 112015053037211-pct00038
[표 7]
Figure 112015053037211-pct00039
[표 8]
Figure 112015053037211-pct00040
[표 9]
Figure 112015053037211-pct00041
약리 시험
(1) 인간 V2 수용체 발현 세포의 작성
인간 V2 수용체 코드 영역을 포함하는 DNA 단편을 척추 동물 세포의 발현 벡터에 삽입했다. 이것을 동물 세포에 유전자 도입하고, 세포 표면에 인간 V2 수용체를 발현시켰다. 발현 벡터는 G418 내성 마커로서 기능하는 neo 유전자를 발현할 수 있기 때문에, G418 함유 배지에서 배양함으로써 인간 V2 수용체 안정 발현 세포를 선택적으로 얻었다.
(2) V2 수용체 발현 세포에서의 cAMP 생산 시험
상기 방법으로 작성한 인간 V2 수용체 발현 세포를 회수하고, 인큐베이션 버퍼 (F-12 배지, 20 mM HEPES) 에 재현탁한 후, 5 ㎕ 의 세포를 15,000 세포/웰의 밀도로 384 웰 플레이트에 분배했다. 각 웰에 어세이 버퍼 (F-12 배지, 20 mM HEPES, 1 mM IBMX) 로 희석한 화합물 용액 또는 8-AVP ((Arg8)-바소프레신) 용액 5 ㎕ (총 10 ㎕/웰) 를 첨가했다 (최종 농도: 15,000 세포/웰, 500 ㎕ IBMX, 1 % 디메틸설폭사이드). 실온에서 30 분간 배양한 후, 시판의 HTRF cAMP 키트 (Cisbio사) 를 이용하여, 기재된 프로토콜에 따라 cAMP 생산량을 측정했다. 시험 화합물의 EC50, Emax 값을 구하기 위해 Excel Fit 을 이용하였다. 시험 화합물의 Emax 값은 8-AVP 에 의한 최대 반응을 100 % 로서 산출하고, 시험 화합물의 농도-반응 곡선에서 50 % 의 반응을 나타내는 값을 EC50 값으로 하여, 얻어진 EC50, Emax 값을 표 10 에 나타내었다.
그 결과, 이번 시험을 실시한 실시예 모든 화합물이 V2 수용체 작용 (agonist) 활성을 가지는 것으로 나타났다.
[표 10]
Figure 112015053037211-pct00042
(3) 래트 PK 시험
실험 동물로서 수컷 Sprague-Dawely (Crj : CD(SD)IGS : 일본 찰스 리버 주식회사) 래트를 7 - 8 주령에 사용했다. 밤새 절식시킨 래트를 이용했다. 시험 화합물을 DMSO 에 용해한 후, PEG 와 생리 식염수를 첨가하여, 0.5 mg/mL 의 농도로 조제하고 (20/20/60, v/v/v), 0.5 mg/kg 의 용량으로 꼬리 정맥내에 주사했다. 투여 후 6 - 8 시간까지 경시적으로 경정맥으로부터 헤파린 처리한 시린지로 채혈하여, 채취한 혈액을 원심 분리하여, 혈장을 얻었다. 혈장 약물 농도는 LC/MS/MS 를 이용하여 측정하였다. LC/MS/MS 측정용 샘플은 혈장에 내부 표준 물질과 아세토니트릴을 첨가하고, 탈단백 (단백 제거) 후의 상청을 사용하였다. PK 파라미터는 넌컴파트먼트 모델(non-compartment model)로 분석했다. 클리어런스 (CLP) 는 투여량을 AUC0-∞ 로 나누어 산출했다. 분포 용적 (Vdss) 은 CLP 에 평균 체류 시간 (MRT) 을 곱하여 산출했다. 얻어진 CLp, Vdss 를 표 11 에 나타내었다.
그 결과, 이번 시험을 실시한 실시예 모든 화합물은 혈장 클리어런스 및 분포 용적이 양호하였고, 동태면에서 우수한 것으로 나타났다.
[표 11]
Figure 112015053037211-pct00043
또한, 비교 화합물 1 은 국제공개 제2006/104008호 공보에 기재된 실시예 4 의 화합물 (화합물: N-(2-하이드록시에틸)-(R)-1-(2-클로로-4-피라졸-1-일벤조일)-3-메틸-1,2,3,5-테트라하이드로벤조[e]-1,4-아제핀-4-카르복사미드) 을 나타낸다.
(4) 시토크롬 P450 (3A4) 효소 저해 시험
96 웰 플레이트를 이용하여 기질로서 미다졸람 (2.5 μM), 시험 화합물 (0.21 - 50 μM), 인간의 간 마이크로솜 단백질 농도 0.1 mg protein/mL 를 1.55 mM NADP +, 3.3 mM 글루코오스-6-포스페이트, 3.3 mM MgCl2 및 0.4 Units/ml 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소를 포함하는 0.1 M 인산 완충액 (pH = 7.4) 의 총량 500 ㎕ 중을 반응액으로 했다. 10 분간 37 ℃ 에서 배양하고, 4 배량의 냉(冷) 아세토니트릴을 가하여 반응을 정지시켰다. 그 후, 원심 분리 (5000 g 10 분 x 4 ℃)하고, 상청을 채취하여, LC/MS/MS 에서 대사 산물의 생성량을 측정하였다. 각 농도의 저해율은 시험 화합물을 포함하지 않는 값에 대해 산출하고, 대사물의 생성량을 50 % 저해하는 시험 화합물의 농도 포인트 상하를 결정했다. 이 두 시험 화합물 농도와 저해율을 이용하여, IC50 을 구했다. 얻어진 IC50 값을 표 12 에 나타내었다.
(5) 시토크롬 P450 (2C9) 효소 저해 시험
96 웰 플레이트를 이용하여, 기질로서 설파페나졸 (10 μM), 시험 화합물 (0.21 - 50 μM), 인간 간 마이크로솜 단백 농도 0.1 mg protein/mL 를 1.55 mM NADP+, 3.3 mM 글루코오스-6-포스페이트, 3.3 mM MgCl2 및 0.4 Units/ml 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소를 포함하는 0.1 M 인산 완충액 (pH = 7.4) 의 총량 500 ㎕ 중을 반응액으로 했다. 10 분간 37 ℃ 에서 배양하고, 4 배량의 냉(冷) 아세토니트릴을 가하여 반응을 정지시켰다. 그 후, 원심 분리 (5000 g x 10분 x 4 ℃)하여, 상청을 채취하여, LC/MS/MS 에서 대사 산물의 생성량을 측정하였다. 각 농도의 저해율은 시험 화합물을 포함하지 않는 값에 대하여 산출하고, 대사 산물의 생성량을 50 % 저해하는 시험 화합물의 농도 포인트 상하를 결정하였다. 이 두 시험 화합물 농도와 저해율을 이용하여, IC50 을 구했다. 얻어진 IC50 값을 표 12 에 나타내었다.
그 결과, 이번 시험을 실시한 실시예 모든 화합물이 약물 대사 효소 CYP3A4 및 CYP2C9 에 대해 낮은 저해 작용을 나타내는 것으로 나타났다.
[표 12]
Figure 112015053037211-pct00044
또한, 비교 화합물 2 는 국제공개 제97/22591호 공보에 기재된 실시예 32 의 화합물 (화합물: 2-[(5R)-1-(2-클로로-4-피롤리딘-1-일벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로벤조아제핀-5-일]-N-이소프로필아세트아미드) 을 나타낸다.
[산업상 이용가능성]
본 발명의 화합물은 V2 수용체 작동 작용을 가지고 있기 때문에, 중추성 요붕증, 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광, 혈우병, 또는 폰빌레브란트병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 일반식 (I):
    [화학식 1]
    Figure 112019009107438-pct00045

    [식 중, R1 은 수산기, -O-(C1 - C3 알킬)기 또는 하기 식:
    [화학식 2]
    Figure 112019009107438-pct00046

    (식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다)
    을 의미한다; R2 는 수소 원자 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다; R3 는 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R4 는 할로겐 원자로 치환되어도 무방한 -O-(C1 - C3 알킬)기, 5원의 방향족 단환식 헤테로환기, 또는 5원의 비방향족 단환식 헤테로환기를 의미한다 (단, 이러한 헤테로환기는 적어도 하나의 질소 원자를 함유하고, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방하다); R5 은 수소 원자, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기 또는 할로겐 원자를 의미한다]
    로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I) 에서, R1 이 수산기, -O-(C1 - C3 알킬)기 또는 하기 식:
    [화학식 3]
    Figure 112019009107438-pct00047

    [식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 방향족 헤테로환기, 옥소기로 치환되어도 무방한 비방향족 헤테로환기, 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다. 단, A 가 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기이고, 또한 R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 경우, 및 A 가 존재하지 않고, R6 이 직쇄상의 C1 - C3 알킬기이며, 또한 R7 이 수소 원자인 경우는 제외한다]
    인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1 이 하기 식:
    [화학식 4]
    Figure 112019009107438-pct00048

    [식 중, A 는 존재하지 않거나, 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다; R7 은 수소 원자, 수산기, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸릴기, 옥소기로 치환되어도 무방한 피롤리디닐기, 또는 1 - 2 개의 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 카르바모일기를 의미한다. 단, A 가 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기이고, 또한 R6 및 R7 이 모두 수소 원자인 경우, 및 A 가 존재하지 않고, R6 이 직쇄상의 C1 - C3 알킬기이며, 또한 R7 이 수소 원자인 경우는 제외한다]
    인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1 이 하기 식:
    [화학식 5]
    Figure 112019009107438-pct00049

    [식 중, A 는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자를 의미한다; R7 은 수산기, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸릴기 또는 카르바모일기를 의미한다]
    인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I) 에서, R4 이 1 - 3 개의 불소 원자로 치환되어도 무방한 -O-(C1 - C3 알킬)기, 1 - 4 개의 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 피롤리디닐기, 1 - 3 개의 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 피라졸릴기, 또는 1 - 2 개의 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사졸릴기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4 이 하기 군:
    [화학식 6]
    Figure 112019009107438-pct00050

    [식 중, R8 은 수소 원자 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다]
    에서 선택된 어느 하나의 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4 이 하기 군:
    [화학식 7]
    Figure 112019009107438-pct00051

    [식 중, R8 은 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다]
    에서 선택된 어느 하나의 기인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I) 에서, R5 이 메틸기 또는 불소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I) 에서, R3 이 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 염소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 일반식 (I) 에서, R1 이 하기 식:
    [화학식 8]
    Figure 112019009107438-pct00052

    [식 중, A 는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 직쇄상의 C1 - C3 알킬렌기를 의미한다; R6 은 수소 원자를 의미한다; R7 은 수산기, 직쇄상의 C1 - C3 알킬기로 치환되어도 무방한 옥사디아졸릴기 또는 카르바모일기를 의미한다]
    이며, R2 은 수소 원자이고, R3 이 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 염소 원자이고, R4 이 하기 군:
    [화학식 9]
    Figure 112019009107438-pct00053

    [식 중, R8 은 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다]
    에서 선택된 어느 하나의 기이고, R5 이 메틸기 또는 불소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 일반식 (II):
    [화학식 10]
    Figure 112019009107438-pct00054

    [식 중, R2 은 수소 원자 또는 직쇄상의 C1 - C3 알킬기를 의미한다; R5 은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 할로겐 원자를 의미한다; R9 은 수소 원자, 또는 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기, 2-요오드화에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, i-부톡시메틸기, 부티릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기 및 프탈리딜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복시기의 보호기를 의미한다; R10 은 수소 원자, 또는 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 프로피오닐기, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 티에닐아세틸기, 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기, 9-플로오레닐메틸옥시카르보닐기, 메틸기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 트리틸기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 디페닐메틸기, 피바로일옥시메틸기, 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 벤질리덴기, 살리실리덴기, p-니트로벤질리덴기, m-클로로벤질리덴기, 3,5-디(t-부틸)-4-하이드록시벤질리덴기 및 3,5-디(t-부틸)벤질리덴기로 이루어진 군으로부터 선택되는아미노기의 보호기를 의미한다. 단, R2 및 R5 이 모두 수소 원자인 경우는 제외한다]
    로 표시되는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 중추성 요붕증, 야뇨증, 야간 빈뇨, 과민성 방광, 혈우병 및 폰빌레브란트병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 삭제
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