CN104884436B - 苯并氮杂衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题是提供具有V2受体激动作用的化合物。一种药物组合物，其以由下述通式(I)[式中，R1表示下式(2)(式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基等；R6表示氢原子等；R7表示羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、或氨基甲酰基等)等；R2表示氢原子或低级烷基；R3表示可以带有1～3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R4表示5元芳香族单环式杂环基、或5元非芳香族单环式杂环基等)(其中，这些杂环基含有至少一个氮原子，并可以带有低级烷基取代)；R5表示低级烷基或卤原子等]表示的化合物或其药理学上容许的盐为有效成分。

Description

苯并氮杂衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及作为药品有用的新的苯并氮杂衍生物及其医药用途。该化合物作为V2受体激动药而具有各种医药用途。
背景技术
精氨酸加压素在下丘脑进行生物合成，为由下垂体后叶分泌的9个氨基酸构成的肽。精氨酸加压素的受体被分类为V1a、V1b和V2这3种亚型，V1a受体存在于肝脏、肌肉组织血管细胞、血小板、末梢组织以及中枢神经系统中，V1b受体存在于中枢神经系统中，并且V2受体存在于肾集合管细胞中。精氨酸加压素若与V2受体结合，则促进肾集合管中的水的再吸收，使尿量减少。因此，若精氨酸加压素不足，则呈现多尿症状，作为由其所致的疾病，可以举出中枢性尿崩症、小儿夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症等。因此，V2受体激动药作为这些疾病的预防或治疗剂是有用的。另外，V2受体激动药具有释放血液第VIII因子和血管性血友病因子的作用，因此可以进行出血性疾病(血友病、血管性血友病等)的治疗。
以往，作为V2受体激动药，在中枢性尿崩症、夜尿症的治疗中使用作为肽的去氨加压素(将精氨酸加压素的1位半胱氨酸去氨基、将8位精氨酸转换为d型的物质)。但是，去氨加压素的口服剂的生物学利用率非常低，为了获得效果而需要高用量。另外，去氨加压素制剂昂贵，并且有可能发生因个体间吸收的差异所引起的副作用，在安全上未必能够令人满意。因此，希望开发出一种生物学利用率高、吸收差异小的药物。
另一方面，基于细胞色素P-450(CYP)的代谢反应在药物从体内消失方面发挥主要的作用，据认为，被相同分子种的CYP所代谢的药物若在其代谢酶上竞争，则会受到某些代谢抑制。CYP若被抑制，则有时会关系到药物在血中以及组织内的浓度的变动、治疗效果的变化、以及严重的副作用的显现。因此，希望开发出一种对CYP的亲和性低、对酶抑制的可能性小的药物。
至此，作为具有加压素受体激动作用的化合物，报道了苯并杂环衍生物(专利文献1～3)、苯并氮杂衍生物(专利文献4～5)、酰胺衍生物(专利文献6)、苯并二氮杂衍生物(专利文献7)，作为具有加压素受体拮抗作用的化合物，报道了取代螺环苯并氮杂衍生物(专利文献8)，这些化合物与在苯并氮杂的4位碳上具有羰基的本申请发明的化合物在结构上是不同的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第95/34540号公报
专利文献2：日本特开平09-221476
专利文献3：日本特开2000-351768号公报
专利文献4：国际公开第97/22591号公报
专利文献5：日本特开平11-60488
专利文献6：日本特开平11-1456
专利文献7：国际公开第2006/104008号公报
专利文献8：国际公开第2005/37795号公报
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于提供一种具有V2受体激动作用的化合物，以及提供一种基于V2受体激动作用的中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病或者血管性血友病的预防或治疗剂。
解决课题的手段
本发明人鉴于上述方面认为：作为解决上述课题的手段，有效的是具有新的基本结构的化合物，并针对新的V2受体激动药的开发进行了反复深入研究。其结果，发现了由下述通式(I)表示的化合物及其盐具有非常优异的V2受体激动作用，从而完成了本发明。
即，根据本发明，提供一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上容许的盐：
[化1]
[式中，R1表示羟基、低级烷氧基、或下式：
[化2]
(式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基)；R2表示氢原子或低级烷基；R3表示可以带有1～3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R4表示可以带有卤原子取代的低级烷氧基、5元芳香族单环式杂环基、或5元非芳香族单环式杂环基(其中，这些杂环基含有至少一个氮原子、并可以带有低级烷基取代)；R5表示氢原子、低级烷基或卤原子]，这些化合物在下述的本说明书中称为“本发明化合物”。以下列举本发明化合物的各种实施方式。
本发明的一实施方式是在上述通式(I)中R1为羟基、低级烷氧基、或下式：
[化3]
[式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外：A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R6和R7均为氢原子的情况；以及A不存在、R6为低级烷基、且R7为氢原子的情况]的化合物。
本发明的另一实施方式是在上述通式(I)中R1为下式：
[化4]
[式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、可以带有氧基取代的吡咯烷基、或者可以带有1～2个低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外：A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R6和R7均为氢原子的情况；以及A不存在、R6为低级烷基、且R7为氢原子的情况]的化合物。
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R1为下式：
[化5]
[式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子；R7表示羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基]的化合物。
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R4为可以带有1～3个氟原子取代的低级烷氧基、可以带有1～4个低级烷基取代的吡咯烷基、可以带有1～3个低级烷基取代的吡唑基、或者可以带有1～2个低级烷基取代的噁唑基的化合物。
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R4为选自下述组中的任意一个基团的化合物。
[化6]
[式中，R8表示氢原子或低级烷基]
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R4为选自下述组中的任意一个基团的化合物。
[化7]
[式中，R8表示低级烷基]
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R5为甲基或氟原子的化合物。
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R3为甲基、三氟甲基或氯原子的化合物。
本发明的再一实施方式是在上述通式(I)中R1为下式：
[化8]
[式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子；R7表示羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基]；R2为氢原子、R3为甲基、三氟甲基或氯原子；R4为选自下述组
[化9]
[式中，R8表示低级烷基]中的任意一个基团；R5为甲基或氟原子的化合物。
本发明中，还提供作为由上述通式(I)表示的本发明化合物的中间体的、由下述通式(II)表示的化合物。
[化10]
[式中，R2表示氢原子或低级烷基；R5表示氢原子、甲基、乙基或卤原子；R9表示氢原子或羧基的保护基；R10表示氢原子或氨基的保护基。其中，R2和R5均为氢原子的情况除外]
本发明还进一步提供以上述本发明化合物作为有效成分的药物组合物。即，本发明的药物组合物用于选自由中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病和血管性血友病组成的组中的疾病的预防或治疗。
发明效果
本发明化合物具有优异的V2受体激动作用，作为选自由中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病和血管性血友病组成的组中的疾病的预防或治疗药是有用的。需要说明的是，本发明的主要化合物在对V2受体选择性作用、并且与以往已知的具有V2受体激动作用的化合物相比对药物代谢酶CYP3A4和CYP2C9的抑制作用低、进而在溶解度、膜透过性等作为药品的物性方面以及在血浆清除率和分布容积这类的动力学方面也具有优异的性质，因此成为在各种副作用(细胞毒性、对hERG和CYP的作用)与药效的背离方面表现优异的安全且有用的药物。
具体实施方式
以下对本发明化合物进行说明。
[化11]
本发明化合物为在上述通式(I)表示的化合物中R1、R2、R3、R4、和R5如下定义的化合物或其药理学上容许的盐。
R1表示羟基、低级烷氧基或下式：
[化12]
[式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基]，这些之中，R1优选羟基、低级烷氧基或下式：
[化13]
[式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外：A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R6和R7均为氢原子的情况；以及A不存在、R6为低级烷基、且R7为氢原子的情况]，其中特别优选下式：
[化14]
[式中，A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、可以带有氧基取代的吡咯烷基、或者可以带有1～2个低级烷基取代的氨基甲酰基。其中，下述情况除外：A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、且R6和R7均为氢原子的情况；以及A不存在、R6为低级烷基、且R7为氢原子的情况]，其中，优选A为可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、优选R6为氢原子，优选R7为羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基。
R2为氢原子或低级烷基、优选为氢原子。R3为可以带有1～3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子，这些之中，优选甲基、三氟甲基或氯原子。
R4为可以带有卤原子取代的低级烷氧基、5元芳香族单环式杂环基、或5元非芳香族单环式杂环基(其中，这些杂环基含有至少一个氮原子、并可以带有低级烷基取代)。这些之中，R4优选为选自下述组中的基团，
[化15]
[式中，R8表示氢原子或低级烷基]，其中，特别优选为选自下述组中的基团
[化16]
[式中，R8表示低级烷基]。
R5为氢原子、低级烷基或卤原子，这些之中，优选甲基或氟原子。
对于特别优选的本发明化合物，在通式(I)中，R1为下式：
[化17]
[式中，A表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基、R6表示氢原子、R7表示羟基、可以带有低级烷基取代的噁二唑基、或氨基甲酰基]；R2为氢原子、R3为甲基、三氟甲基或氯原子、R4为选自下述组中的基团
[化18]
[式中，R8表示低级烷基]，R5为甲基或氟原子。
需要说明的是，本申请说明书中，进行如下定义。
“低级烷氧基”是指-O-(C1～C3烷基)基，可以举出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。
“低级烷基”是指由1～3个碳原子构成的直链状烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基等。
“低级亚烷基”是指由1～3个碳原子构成的直链状亚烷基，可以举出例如亚甲基、亚乙基、亚正丙基等。
“芳香族杂环基”是指含有至少一个氮、氧、硫等杂原子的单环～3环的芳香环基，可以举出例如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、吖啶基等。
“非芳香族杂环基”是指可以局部具有不饱和键、并含有至少一个氮、氧、硫等杂原子的3～10元环的非芳香环基，可以举出例如吡咯烷基、哌啶基、氮杂卓基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、哌嗪基、吲哚基、1,2-二氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基等。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“5元芳香族或非芳香族单环式杂环基”是指可以具有不饱和键、并含有至少一个氮、氧、硫等杂原子的单环基，可以举出例如吡咯烷基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基等。
“药理学上容许的盐”是指保持由通式(I)表示的化合物的生物学有效性和特性、并在生物学或其他方面也并非不合适的盐。这样的药理学上容许的盐包括在本发明的范围内。作为药理学上容许的盐，可以举出与氨基酸的盐(例如与赖氨酸、精氨酸等的盐)、碱金属加成盐(例如与钠、钾等的盐)、碱土金属加成盐(例如与钙、镁等的盐)、有机胺加成盐(例如与二乙胺、二乙醇胺、哌嗪等的盐)、无机酸加成盐(例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等的盐)、有机酸加成盐(例如与甲酸、乙酸、三氟乙酸等的盐)等。这些加成盐的形成反应可以按照常规方法来进行。
在生物体内的生理条件下通过基于酶或胃酸等的反应而转化为上述通式(I)的情况下，这样的化合物包括在本发明的范围内。例如可以举出：由通式(I)表示的化合物的R1为羟基而形成羧基的情况下，该羧基被酯化(例如乙基酯化、羧甲基酯化、新戊酰基氧基甲基化等)或酰胺化(例如甲基酰胺化等)而成的化合物等。另外，由R1表示的基团具有羟基的情况下，该羟基被酰基化(例如乙酰化、丙酰基化、叔丁基羰基化等)、烷氧羰基化(例如甲氧基羰基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基羰基化等)、或琥珀酰化而成的化合物等。
下面对作为本发明化合物的中间体的化合物进行说明。
[化19]
本发明化合物的中间体化合物是在上述通式(II)表示的化合物中R2为氢原子或低级烷基；R5为氢原子、甲基、乙基或卤原子；R9为氢原子或羧基的保护基；R10为氢原子或氨基的保护基(其中R2和R5均为氢原子的情况除外)的化合物。
此处，“羧基的保护基”是指通常有机合成上作为羧基的保护基而已知的基团，可以例示出：(1)直链状或支链状的碳原子数为1～4的低级烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、(2)卤代低级烷基(例如2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基)、(3)低级烷氧基甲基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)、(4)低级脂肪族酰氧基甲基(例如丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基)、(5)1-低级烷氧羰氧基乙基(例如1-甲氧基羰酰氧基乙基、1-乙氧基羰酰氧基乙基)、(6)芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基)、(7)二苯甲基以及(8)苯并呋喃酮基等。
另外，“氨基的保护基”是指通常在有机合成上作为氨基的保护基而已知的基团，可以例示出：(1)取代或非取代的低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、丙酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、噻吩基乙酰基)、(2)取代或非取代的低级烷氧羰基(例如苄氧羰基、叔丁氧羰基、对硝基苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基)、(3)取代或非取代的低级烷基(例如甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、三苯甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯基甲基、新戊酰氧基甲基)、(4)取代甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)以及(5)取代或非取代的亚苄基(例如亚苄基、邻羟亚苄基、对硝基亚苄基、间氯亚苄基、3,5-二(叔丁基)-4-羟基亚苄基、3,5-二(叔丁基)亚苄基)等。
在本发明化合物中存在1个或2个以上的不对称碳原子的情况下，基于不对称碳原子的异构体和它们的任意组合的化合物也均包括在本发明中。另外，本发明化合物中存在几何异构或互变异构的情况下，这些几何异构体或互变异构体也均包括在本发明中。此外，本发明化合物还包括与作为药品容许的水、乙醇、异丙醇等溶剂的溶剂合物。
作为本发明化合物的由通式(I)表示的化合物可以利用以下反应工序式I所示的方法、实施例中记载的方法、或者组合公知方法的方法而制造。
[反应工序式I]
[化20]
[式中，R2表示氢原子或低级烷基；R3表示可以带有1～3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R4表示可以带有卤原子取代的低级烷氧基、5元芳香族单环式杂环基、或5元非芳香族单环式杂环基(其中，这些杂环基含有至少一个氮原子，并可以带有低级烷基取代)；R5表示氢原子、低级烷基或卤原子；A不存在，或者表示可以带有低级烷基取代的低级亚烷基；R6表示氢原子或低级烷基；R7表示氢原子、羟基、可以带有低级烷基取代的芳香族杂环基、可以带有氧基取代的非芳香族杂环基、或者可以带有低级烷基取代的氨基甲酰基；R9表示羧基的保护基]
[工序I-1]
在适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷等)中，在添加剂(例如N,N-二甲基甲酰胺等)的存在下或不存在下，使用氯化剂(例如亚硫酰氯、草酰氯等)，将通式(III)表示的化合物制成酰氯后，与通式(IIa)表示的化合物在适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等)中使用碱(例如三乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶等)进行反应，从而得到通式(IV)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(III)和通式(IIa)表示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以使用后述的反应工序式II～IV的方法来制造。
[工序I-2]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，通过除去由通式(IV)表示的化合物的保护基R9而得到通式(V)表示的化合物。
[工序I-3]
在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(例如二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑等)的存在下或不存在下，使用缩合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、二环己基碳化二亚胺等)，使通式(V)表示的化合物与通式(VI)表示的化合物反应，从而得到通式(I)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(VI)表示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以使用公知方法来制造。
在反应工序式I中作为起始原料使用的通式(III)表示的化合物可利用以下的反应工序式II、III所示的方法、参考例中记载的方法、或者公知的方法来制造。
[反应工序式II]
[化21]
[式中，R3表示可以带有1～3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R8表示低级烷基；R11表示羧基的保护基；X表示卤原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等离去基团]
[工序II-1]
在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮等)中，使用碱(例如碳酸钾、碳酸钠等)，使通式(VII)表示的化合物与通式(VIII)表示的化合物反应，从而得到通式(IX)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(VII)和(VIII)表示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以利用公知方法来制造。
[工序II-2]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，通过除去由通式(IX)表示的化合物的保护基R11而得到通式(IIIa)表示的化合物。
[反应工序式III]
[化22]
[式中，R3表示可以带有1～3个氟原子取代的低级烷基、或卤原子；R8表示低级烷基；R11表示羧基的保护基；R12表示在脱保护时可与R11区别开的羧基的保护基；X表示卤原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等离去基团]
[工序III-1]
在适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷等)中，在添加剂(例如N,N-二甲基甲酰胺等)的存在下或不存在下，使用氯化剂(例如亚硫酰氯、草酰氯等)，将通式(X)表示的化合物制成酰氯后，与醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、苯甲醇等)在适当的溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈等)中使用碱(例如三乙胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶等)进行反应，从而得到通式(XI)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(X)表示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以利用公知方法来制造。
[工序III-2]
在适当的溶剂(例如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等)中，在添加剂(例如1,3-双(三苯基膦基)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等)的存在下或不存在下，使用碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸铯等)、钯催化剂(例如乙酸钯、氯化钯、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯等)，在一氧化碳气氛下使通式(XI)表示的化合物反应，从而得到通式(XII)表示的化合物。反应温度为40℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。
[工序III-3]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，除去由通式(XII)表示的化合物的保护基R12而得到通式(XIII)表示的化合物。
[工序III-4]
在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑等)的存在下或不存在下，使用缩合剂(例如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、二环己基碳化二亚胺等)，使通式(XIII)表示的化合物与通式(XIV)表示的化合物反应，从而得到通式(XV)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是,通式(XIV)表示的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以利用公知方法来制造。
[工序III-5]
在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二甲基亚砜)的存在下或不存在下，使用氧化剂(例如戴斯-马丁试剂、吡啶-三氧化硫络合物等)，使通式(XV)表示的化合物反应，从而得到通式(XVI)表示的化合物。反应温度为0℃至室温，反应时间为30分钟至48小时。
[工序III-6]
在适当的溶剂(例如二氯甲烷、乙腈等)中，在添加剂(三苯基膦)存在下，使用氯化剂(例如六氯乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷等)、碱(例如二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺等)，使通式(XVI)表示的化合物反应，从而得到通式(XVII)表示的化合物。反应温度为0℃至室温，反应时间为30分钟至5小时。
[工序III-7]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，除去由通式(XVII)表示的化合物的保护基R11，从而得到通式(IIIb)表示的化合物。
在反应工序式I中作为起始原料使用的通式(IIa)表示的化合物可利用以下的反应工序式IV～VI所示的方法、参考例中记载的方法、或者组合公知方法的方法来制造。
[反应工序式IV]
[化23]
[式中，R2表示氢原子或低级烷基；R5表示低级烷基或卤原子；R9表示羧基的保护基；R10表示氮原子的保护基；R13表示氰基或羧酸衍生物(例如甲基酯、乙基酯等)]
[工序IV-1]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，用R10保护(2-氨基苯基)甲醇的氮原子，得到通式(VIII)表示的化合物。需要说明的是，(2-氨基苯基)甲醇能够以市售品的形式获得。
[工序IV-2]
在适当的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃等)中，使用氧化锰(IV)，使通式(XVIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XIX)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。
[工序IV-3]
在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等)中，使用碱(例如碳酸钾、氢化钠等)，使通式(XIX)表示的化合物与通式(XX)表示的化合物发生反应，从而得到通式(XXI)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。需要说明的是，通式(XX)表示的化合物可以使用后述的反应工序式VII的方法来制造。
[工序IV-4]
在适当的溶剂(例如碳酸二乙酯、乙醇等)中，在添加剂(例如溴化钠、溴化锂、碘化钠等)的存在下或不存在下，使用碱(例如乙醇钠、叔丁醇钾等)，使通式(XXI)表示的化合物反应，从而得到通式(XXII)表示的化合物。
[工序IV-5]
在适当的溶剂(例如乙酸、水等)中，使用酸(例如硫酸、盐酸等)，使通式(XXII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXIII)表示的化合物。反应温度为室温至溶剂的沸点，反应时间为12小时至7天。
[工序IV-6]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，用R9保护通式(XXIII)表示的化合物的羧基，从而得到通式(XXIV)表示的化合物。
[工序IV-7]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，用R10保护通式(XXIV)表示的化合物的氮原子，从而得到通式(XXV)表示的化合物。
[工序IV-8]
在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、1,4-二氧六环等)中，使用钯催化剂(例如钯碳、氢氧化钯碳催化剂等)，在氢气氛下使通式(XXV)表示的化合物反应，从而得到通式(XXVI)表示的化合物。反应温度为室温至60℃，反应时间为1小时至48小时。
[工序IV-9]
在适当的溶剂(例如四氢呋喃、二乙醚等)中，使用碱(例如二异丙胺锂、正丁基锂、叔丁基锂等)，使通式(XXVI)表示的化合物与亲电试剂(例如碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、N-氟代苯磺酰亚胺等)发生反应，从而得到通式(XXVII)表示的化合物。反应温度为-78℃至0℃，反应时间为30分钟至24小时。
[工序IV-10]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，除去由通式(XXVII)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(IIa)表示的化合物。
[反应工序式V]
[化24]
[式中，R5表示低级烷基或卤原子；R9表示羧基的保护基；R10表示氮原子的保护基]
[工序V-1]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，用R10保护3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮的氮原子，从而得到通式(XXVIII)表示的化合物。需要说明的是，3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮能够以市售品的形式获得。
[工序V-2]
在适当的溶剂(例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等)中，使用碱(例如甲醇钠、乙醇钠等)，使通式(XXVIII)表示的化合物反应，从而得到通式(XXIX)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至5小时。
[工序V-3]
在适当的溶剂(例如四氢呋喃、丙酮、乙醇等)中，使用碱(例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等)，使通式(XXIX)表示的化合物与亲电试剂(例如碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、N-氟代苯磺酰亚胺等)发生反应，从而得到通式(XXX)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。
[工序V-4]
在适当的溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中，使用酸(例如三氟乙酸、甲磺酸、三氟化硼二乙醚络合物等)，使通式(XXX)表示的化合物与还原剂(例如三乙基硅烷等)发生反应，从而得到通式(XXXI)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。
[工序V-5]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，除去由通式(XXXI)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(IIb)表示的化合物。
[反应工序式VI]
[化25]
[式中，R5表示氢原子、低级烷基或卤原子；R9表示羧基的保护基；R10表示氮原子的保护基；R14和R15表示相互不同的可以带有取代的烷基、或可以带有取代的芳基]
[工序VI-1]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，除去由通式(XXXI)表示的化合物的保护基R9，从而得到通式(XXXII)表示的化合物。
[工序VI-2]
在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃等)中，在添加剂(二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三唑等)的存在下或不存在下，使用缩合剂(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐、二环己基碳化二亚胺等)，使通式(XXXII)表示的化合物与通式(XXXIII)表示的化合物发生反应，从而得到通式(XXXIV)表示的化合物。反应温度为0℃至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至48小时。
[工序VI-3]
在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、苯甲醇等)中，使用酸(例如硫酸、盐酸等)，使通式(XXXIV)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXV)表示的化合物。反应温度为室温至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至72小时。
[工序VI-4]
参考“Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的方法，除去由通式(XXXV)表示的化合物的保护基R10，从而得到通式(IIc)表示的化合物。
在反应工序式IV中使用的通式(XX)表示的化合物可以利用以下的反应工序式VII所示的方法、参考例中记载的方法、或者组合公知方法的方法来制造。
[反应工序式VII]
[化26]
[式中，R2表示氢原子或低级烷基；R13表示氰基或羧酸衍生物(例如甲基酯、乙基酯等)；X表示卤原子、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等离去基团]
[工序VII-1]
在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈等)中，在添加剂(例如四丁基溴化铵、碘化钠、18-冠-6-醚等)的存在下或不存在下，使用氰化剂(例如氰化钠、氰化钾等)，使通式(XXXVI)表示的化合物反应，从而得到通式(XXXVII)表示的化合物。反应温度为室温至溶剂的沸点，反应时间为30分钟至24小时。
[工序VII-2]
在适当的溶剂(例如二氯甲烷、甲苯等)中，使用碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等)，使通式(XXXVII)表示的化合物与亲核试剂(例如亚硫酰氯、甲基磺酰氯、三氟甲烷磺酸酐等)发生反应，从而得到通式(XX)表示的化合物。反应温度为0℃至室温，反应时间为30分钟至24小时。
除此以外，为了制造本发明化合物所必需的起始原料、中间体、或者作为试剂使用的化合物也存在能够以市售品的形式获得的物质，但也可以参考公知方法来制造。
对于本发明化合物和为了制造该化合物而使用的化合物中所包含的取代基(例如羟基、氨基、羧基等)而言，在原料或中间体的阶段在该取代基上导入适当的保护基在化合物制造上有时是有效的，可以根据需要适宜选择使用上述“Protecting Groups inOrganic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)”中记载的保护基。
在将本发明化合物和为了制作该化合物而使用的化合物从反应液中分离、精制时，可以采用通常使用的方法。可以采用例如溶剂提取、离子交换树脂、作为载体使用了硅胶、氧化铝等的柱色谱、高效液相色谱法(HPLC)分取、薄层色谱法、清除树脂、再结晶等，这些分离、精制法可单独或组合进行。分离、精制可以针对每个反应进行，也可以在几个反应终止后实施。
本说明书中的化合物具有不对称碳原子并存在光学异构体的情况下，这些光学异构体可以利用外消旋化合物的通常的光学拆分法来拆分，例如，通过以与一般的光学活性化合物的非对映体盐的形式进行再结晶的分别结晶化、或者通过与一般的光学活性化合物的反应而形成非对映体并通过层析法等常规方法来进行拆分。另外，通过使用光学活性体分离用柱的高效液相色谱法(HPLC)分取也能够将各光学异构体分离。
如此制造的本发明化合物可作为V2受体激动药而发挥作用，因此能够作为用于中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病、或血管性血友病的预防或治疗的药物组合物而使用。需要说明的是，本发明化合物的主要的化合物对V2受体选择性作用，因此从副作用的方面出发是有利的。另外，与以往已知的具有V2受体激动作用的化合物相比，本发明化合物对药物代谢酶CYP3A4和CYP2C9的抑制作用低、进而在溶解度、膜透过性等作为药品的物性方面以及在血浆清除率和分布容积这类的动力学方面也具有优异的性质，因此可安全地使用。
作为将本发明化合物用作药物时的给药形态，“日本药典”制剂总则记载的各种给药形态可根据目的进行选择。例如，成型为片剂的形态时，通常只要选择在该领域中使用的能够经口摄取的成分即可。例如乳糖、结晶纤维素、白糖、磷酸钾等赋形剂便属于这种成分。进而，可以根据期望混配粘合剂、崩解剂、滑润剂、防凝集剂等通常在制剂领域中常用的各种添加剂。
本发明制剂中作为有效成分包含的本发明化合物的量没有特别限定，可以从宽范围中适当选择。本发明化合物的给药量根据其用法、患者的年龄、性别以及其他条件、疾病的程度来适宜决定，但经口给药时，本发明化合物的1日量按照每1kg体重为约1μg～100mg、优选为约10μg～20mg是适当的，进一步优选为约50μg～5mg是适当的，可以将其分为1日1～4次来适宜给药。但是，给药量、次数要考虑包括应治疗的症状的程度、被给予的化合物的选择和所选择的给药途径在内的相关状况来决定，因此上述的给药量的范围和次数并非限定本发明的范围。
实施例
以下举出实施例、参考例以及药理试验例来进一步详细说明本发明的内容，但本发明的技术范围并非限定于该记载内容。
以下的实施例和参考例中的核磁共振(1H-NMR)光谱中，以四甲基硅烷作为标准物质，用δ值(ppm)记载化学位移值。分裂图案中，单峰用“s”表示、二重峰用“d”表示、三重峰用“t”表示、四重峰用“q”表示、五重峰用“quin”表示、多重峰用“m”表示、宽峰用“br”表示。质谱分析采用电喷雾离子化法(ESI)进行。表中，甲基用“Me”表示、乙基用“Et”表示。
[参考例1]
(S)-2-甲基-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲基酯
将4-氟-2-甲基苯甲酸甲基酯(970mg)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)中，在碳酸钾(2.39g)存在下加入(S)-3-甲基吡咯烷盐酸盐(772mg)后，在120℃搅拌6小时。使反应液恢复至室温，加入乙酸乙酯，用饱和盐水清洗，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/6)对所得到的残渣进行精制，从而得到无色油状物形式的题头化合物(720mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.34-6.30(m,2H),3.82(s,3H),3.51-3.47(m,1H),3.45-3.39(m,1H),3.36-3.29(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.59(s,3H),2.45-2.32(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.13(d,J＝8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[参考例2]
(S)-2-甲基-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸
将(S)-2-甲基-4-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲基酯(710mg)溶解在甲醇(7mL)中，加入水(6mL)、氢氧化锂一水合物(383mg)后，在60℃搅拌6小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，利用5％柠檬酸水溶液调整为酸性后，用饱和盐水清洗有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到白色固体形式的题头化合物(660mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12.36(brs,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(s,1H),3.51-3.48(m,1H),3.47-3.41(m,1H),3.37-3.31(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.62(s,3H),2.42-2.35(m,1H),2.18-2.10(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.13(d,J＝8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+,218(M-H)-.
[参考例3]
4-溴-2-甲基苯甲酸苄基酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸(2.15g)溶解在亚硫酰氯(5.0mL)和N,N-二甲基甲酰胺(100μL)中，在50℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，将所得到的残渣溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入苯甲醇(1.0mL)和吡啶(1.6mL)，在室温搅拌30分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/0-6/1)对所得到的残渣进行精制，从而得到题头化合物(2.65g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.30(m,7H),5.33(s,2H),2.58(s,3H).
[参考例4]
4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸甲基酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸苄基酯(4.86g)溶解在二甲基亚砜(48mL)与甲醇(48mL)的混合溶剂中，加入乙酸钯(358mg)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(657mg)和二异丙基乙胺(5.4mL)后，用一氧化碳进行置换，在60℃搅拌一夜。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝24/1-3/1)对所得到的残渣进行精制，从而得到题头化合物(3.91g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.94-7.90(m,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.33(m,3H),5.36(s,2H),3.93(s,3H),2.63(s,3H).
ESI/MS(m/z)285(M+H)+.
[参考例5]
4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸
将4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸甲基酯(3.03g)溶解在四氢呋喃(30mL)与水(30mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(671mg)，在室温搅拌2小时。在反应液中加入1M盐酸，调整为酸性后，利用乙酸乙酯进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到白色固体形式的题头化合物(2.84g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ13.21(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.77(m,2H),7.53-7.30(m,5H),5.35(s,2H),2.55(s,3H).
ESI/MS(m/z)269(M-H)-.
[参考例6]
4-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲基苯甲酸苄基酯
将4-[(苄氧基)羰基]-3-甲基苯甲酸(1.24g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(23mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(1.76g)、1-羟基苯并三唑(1.41g)、二异丙基乙胺(3.1mL)和DL-2-氨基-1-丙醇(730μL)，在40℃搅拌一夜。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝1/2)对所得到的残渣进行精制，从而得到题头化合物(1.07g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.48-7.29(m,5H),6.71(brs,1H),5.32(s,2H),4.31-4.15(m,1H),3.73(dd,J＝11.1,3.7Hz,1H),3.61(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.37(brs,1H),2.56(s,3H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).
ESI/MS(m/z)328(M+H)+,326(M-H)-.
[参考例7]
2-甲基-4-[(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸苄基酯
将4-[(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酰基]-2-甲基苯甲酸苄基酯(1.07g)溶解在二氯甲烷(16mL)中，将戴斯-马丁试剂(2.08g)在0℃加入后，在室温搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1-2/5)对所得到的残渣进行精制，从而得到题头化合物(846mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.48-7.31(m,5H),7.01(brs,1H),5.35(s,2H),4.79-4.62(m,1H),2.63(s,3H),1.49(d,J＝7.4Hz,3H).
ESI/MS(m/z)326(M+H)+,324(M-H)-.
[参考例8]
2-甲基-4-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酸苄基酯
将三苯基膦(2.05g)和六氯乙烷(1.85g)溶解在乙腈(18mL)中，加入2-甲基-4-[(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酰基]苯甲酸苄基酯(846mg)的乙腈溶液(8mL)，在室温搅拌10分钟。加入吡啶(1.3mL)，在室温搅拌1小时。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝12/1-5/2)对所得到的残渣进行精制，从而得到题头化合物(691mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.89-7.82(m,1H),7.50-7.30(m,6H),5.36(s,2H),2.66(s,3H),2.26(d,J＝1.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)308(M+H)+.
[参考例9]
2-甲基-4-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酸
将2-甲基-4-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酸苄基酯(69.0mg)溶解在甲醇(8mL)中，加入1M氢氧化钠水溶液(4mL)，在50℃搅拌3小时。将反应液减压浓缩，在所得到的残渣中加入1M盐酸，调整为酸性后，将析出的结晶过滤，用水清洗，从而得到白色结晶形式的题头化合物(429mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.97(q,J＝1.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),2.59(s,3H),2.18(d,J＝1.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)218(M+H)+,216(M-H)-.
[参考例10]
1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯
将(2-氨基苯基)甲醇(13.4g)溶解在氯仿(400mL)中，冷却至0℃。加入吡啶(11mL)和对甲苯磺酰氯(24.8g)，在室温搅拌17小时。将反应液用水稀释，加入6M盐酸，调整为酸性后，用氯仿进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到N-[2-(羟基甲基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺。
将上述的N-[2-(羟基甲基)苯基]-4-甲基苯磺酰胺(32.0g)溶解在丙酮(480mL)中，加入氧化锰(IV)(75.0g)，加热回流24小时。将反应液过滤后，用乙酸乙酯进行清洗。将滤液减压浓缩，将残渣用水稀释并利用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺。
将上述的N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(24.0g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，加入溴丁酸乙酯(36.4g)和碳酸钾(36.1g)，在80℃搅拌36小时。将反应液用水稀释，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到4-[N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯基磺酰胺]丁酸乙基酯。
将上述的4-[N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯基磺酰胺]丁酸乙基酯溶解在碳酸二乙酯(480mL)中，加入20％乙醇钠-乙醇溶液(43.1g)，在室温搅拌4小时。将反应液用水稀释，加入6M盐酸，调整为酸性后，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/10-1/4)进行精制，从而得到黄白色油状物形式的题头化合物(18.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.87(m,1H),6.61-6.53(m,1H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),3.86(s,1H),3.14-3.00(m,2H),2.86-2.76(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.69-1.60(m,2H).
[参考例11]
2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯
将1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(18.2g)溶解在乙酸(180mL)中，加入硫酸(90mL)和水(9mL)，在90℃搅拌36小时。将反应液冷却至0℃并用二氯甲烷和水进行稀释。在混合溶液中加入5M氢氧化钠，中和后，用二氯甲烷进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸。
将上述的2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸溶解在甲醇(180mL)中，在室温下滴加硫酸(10mL)后，加热回流17小时。将对反应液进行减压浓缩所得到的残渣用水稀释后，加入5M氢氧化钠，中和后，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/10-1/4)进行精制，从而得到黄白色固体形式的题头化合物(8.30g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.29-7.23(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.78-6.72(m,1H),6.63-6.57(m,1H),4.55(s,1H),3.80(s,3H),3.42-3.34(m,2H),2.89-2.83(m,2H).
[参考例12]
1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮
将3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮(10.0g)溶解在吡啶(30mL)中，在冰浴下加入对甲苯磺酰氯(13.6g)，在室温搅拌12小时。在反应液中加入水(60mL)，在室温搅拌40分钟。将所得到的结晶过滤并用水清洗后，进行干燥，从而得到淡黄白色固体形式的题头化合物(18.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(ddd,J＝7.8,1.7,0.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.55-7.46(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.23-7.30(m,2H),3.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.45-2.39(m,5H),2.00-1.91(m,2H).
ESI/MS(m/z)316(M+H)+.
[参考例13]
5-氧代-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯
将1-甲苯磺酰基-3,4-二氢-1H-苯并[b]氮杂-5(2H)-酮(47.3g)溶解在碳酸二甲酯(300mL)中，在室温下加入甲醇钠(48.6g)，在70℃搅拌40分钟。其后冷却至室温并将反应液注入冰水中，其后用乙酸乙酯进行提取，用水和饱和盐水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥。在所得到的残渣中加入甲醇，将析出的结晶过滤，得到题头化合物(43.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.9(brs,1H),7.81-7.10(m,8H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.75-3.69(m,3H),2.57-2.17(m,5H).
[参考例14]
4-甲基-5-氧代-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯 (外消旋)
将5-氧代-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(100mg)溶解在丙酮(2mL)中，加入碳酸钾(74.1mg)、碘甲烷(33μL)，加热回流1.5小时。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行提取后，用饱和盐水进行清洗并用无水硫酸钠进行干燥。将反应液减压浓缩后，将所得到的残渣利用柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/1)进行精制，得到白色固体形式的题头化合物(99.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.46-7.31(m,4H),7.28-7.21(m,2H),4.08-3.99(m,1H),3.87-3.77(m,1H),3.61(s,3H),2.47-2.31(m,4H),1.89-1.78(m,1H),1.31(s,3H).
ESI/MS(m/z)388(M+H)+.
此处，“外消旋”表示：例如下式
[化27]
所示，四级碳原子为不对称碳原子时，在四级碳原子处为外消旋化合物。另外，同样的化合物以及使用4位的四级碳原子同样为外消旋的原料而得到的以下化合物在其命名的末尾标记(外消旋)。
[实施例1]
4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)
将4-甲基-5-氧代-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：74.0mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，在冰浴下加入三氟乙酸(29μL)、三乙基硅烷(120μL)、甲磺酸(19μL)、三氟化硼二乙醚络合物(36μL)，直接搅拌30分钟，在室温搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行提取后，用水、饱和盐水进行清洗并用无水硫酸钠进行干燥。将反应液减压浓缩后，将所得到的残渣利用柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1)进行精制，得到题头化合物(34.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.33-7.06(m,6H),4.14-3.37(m,5H),2.69(d,J＝13.8Hz,1H),2.53-2.37(m,4H),2.21-2.09(m,1H)1.83-1.54(m,1H),1.12(brs,3H).
ESI/MS(m/z)374(M+H)+.
[实施例2]
4-甲基-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)
将4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：434mg)溶解在甲醇(12mL)中，加入镁(283mg)，在60℃搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，在室温搅拌1小时后，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)进行精制，从而得到黄色油状物形式的题头化合物(255mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H),7.04(td,J＝7.4,1.6Hz,1H),6.81(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.67(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),3.71(brs,1H),3.62(s,3H),3.18-3.05(m,3H),2.79(d,J＝13.7Hz,1H),2.26(dddd,J＝13.9,7.0,2.6,1.1Hz,1H),1.70(ddd,J＝13.9,9.1,3.2Hz,1H),1.24(s,3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[实施例3]
4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)
将4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：4.82g)溶解在四氢呋喃(35mL)与甲醇(35mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠(37mL)，在50℃搅拌11小时。将反应液减压浓缩，在所得到的残渣中加入水，利用乙酸乙酯进行提取。在水相中加入6M盐酸，调整为酸性后，用二氯甲烷进行提取，用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到白色固体形式的题头化合物(3.92g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.27-7.12(m,6H),3.98-3.49(m,2H),2.71(d,J＝14.0Hz,1H),2.49(d,J＝14.0Hz,1H),2.43(s,3H),2.19-2.13(m,1H),1.78-1.71(m,1H),1.16(brs,3H).
ESI/MS(m/z)360(M+H)+,358(M-H)-.
[参考例15]
N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂-4-甲酰胺(手性A)
[参考例16]
N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂-4-甲酰胺(手性B)
将4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋：1.00g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1-羟基苯并三唑(563mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(800mg)、以及(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(572mg)，在室温下搅拌3小时。加入水，利用乙酸乙酯进行提取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)进行精制，从而得到无色油状物形式的题头化合物[参考例15(手性A)：526mg、参考例16(手性B)：629mg]。
参考例15(手性A)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.32-7.23(m,9H),7.17(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.09(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.96(brs,1H),6.16(d,J＝6.9Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.81(dd,J＝5.3,5.3Hz,2H),3.63-3.49(m,1H),2.64(d,J＝14.3Hz,1H),2.52(d,J＝14.3Hz,1H),2.40(s,3H),2.29-2.23(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.12(brs,3H).
ESI/MS(m/z)479(M+H)+,477(M-H)-.
参考例16(手性B)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.37-7.20(m,9H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.16(d,J＝6.9Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),3.78-3.74(m,4H),2.64(d,J＝14.1Hz,1H),2.59-2.53(m,1H),2.42(s,3H),2.27-2.22(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.11(brs,3H).
ESI/MS(m/z)479(M+H)+,477(M-H)-.
此处，“手性A”表示：例如下式
[化28]
所示，四级碳原子为不对称碳原子时，在四级碳原子处为光学活性的高极性异构体。另外，同样的化合物以及将同样在四级碳原子处为光学活性的高极性异构体作为原料而得到的以下化合物在其命名的末尾标记(手性A)。
此处，“手性B”表示：例如下式
[化29]
所示，四级碳原子为不对称碳原子时，在四级碳原子处为光学活性的低极性异构体。另外，同样的化合物以及将同样在四级碳原子处为光学活性的低极性异构体作为原料而得到的以下化合物在其命名的末尾标记(手性B)。
[实施例4]
4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)
将N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(手性A：526mg)溶解在甲醇(11mL)中，加入浓硫酸(2.2mL)，在80℃搅拌11小时。将反应液减压浓缩，在所得到的残渣中加入水，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)进行精制，从而得到无色油状物形式的题头化合物(434mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),7.23-7.14(m,3H),7.12-7.08(m,1H),4.00-3.87(m,1H),3.64-3.48(m,1H),3.53(s,3H),2.69(d,J＝13.8Hz,1H),2.47(d,J＝13.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.76-1.70(m,1H),1.12(brs,3H).
ESI/MS(m/z)374(M+H)+.
[实施例5]
4-甲基-2,3,4,5,-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例2相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.04(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.81(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.67(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),3.71(brs,1H),3.62(s,3H),3.18-3.05(m,3H),2.79(d,J＝13.7Hz,1H),2.26(dddd,J＝13.9,7.0,2.6,1.1Hz,1H),1.70(ddd,J＝13.9,9.1,3.2Hz,1H),1.24(s,3H).
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[参考例17]
1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)
将1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(631mg)溶解在乙醇(8mL)中，加入10％钯碳(63.0mg)，在氢气氛下于50℃搅拌14.5小时。对钯碳进行硅藻土过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到白色固体形式的题头化合物(634mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.58(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.22-7.12(m,3H),4.20-3.96(m,2H),3.65-3.38(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.42(s,3H),2.15-1.96(m,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
[实施例6]
4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)
将1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋：1.00g)溶解在四氢呋喃(25mL)中，冷却至-78℃。在-78℃滴加2M二异丙胺锂-四氢呋喃溶液(1.7mL)后，搅拌30分钟。以同样的温度滴加N-氟代苯磺酰亚胺(1.27g)的四氢呋喃溶液(10mL)，搅拌10分钟后，升温至-40℃，进一步搅拌10分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行提取。用水、饱和盐水依次清洗有机相，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/6)进行精制，从而得到白色固体形式的题头化合物(936mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.61(m,2H),7.31-7.19(m,5H),7.16-7.11(m,1H),4.25-4.16(m,2H),3.63-3.41(m,1H),3.01-2.80(m,2H),2.56-2.37(m,4H),2.15-2.03(m,2H),1.30-1.25(m,3H).
ESI/MS(m/z)392(M+H)+.
[实施例7]
4-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)，利用与实施例2相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.60(m,2H),6.88(td,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.45-3.06(m,4H),2.28-2.46(m,1H),2.24-2.11(m,1H).
ESI/MS(m/z)224(M+H)+.
[实施例8]
4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)，利用与实施例3相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.32-7.21(m,5H),7.17-7.12(m,1H),4.23(d,J＝13.7Hz,1H),3.55-3.42(m,1H),3.05-2.87(m,2H),2.63-2.39(m,4H),2.16-2.09(m,1H).
ESI/MS(m/z)364(M+H)+.
[参考例18]
4-氟-N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮 杂-4-甲酰胺(手性A)
[参考例19]
4-氟-N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮 杂-4-甲酰胺(手性B)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)，而使用4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)，利用与参考例15、16相同的方法进行反应，从而得到题头化合物[参考例18(手性A)、参考例19(手性B)]。
参考例18(手性A)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.46-7.17(m,10H),7.07-7.02(m,1H),7.01-6.94(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.35(d,J＝14.8Hz,1H),3.92-3.86(m,2H),3.48-3.36(m,1H),2.91-2.73(m,1H),2.69-2.47(m,3H),2.39(s,3H),2.08-1.92(m,1H).
ESI/MS(m/z)483(M+H)+.
参考例19(手性B)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.39-7.21(m,9H),7.12(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),7.00-6.97(m,1H),5.06-5.02(m,1H),4.32(dt,J＝14.8,4.0Hz,1H),3.92-3.89(m,2H),3.39(dd,J＝13.8,13.8Hz,1H),2.91-2.72(m,2H),2.58-2.41(m,1H),2.41(s,3H),2.03(dd,J＝6.6,5.8Hz,1H),1.94-1.87(m,1H).
ESI/MS(m/z)483(M+H)+.
[实施例9]
4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)
不使用N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(手性A)，而使用4-氟-N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(手性A)，利用与实施例4相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.19(m,5H),7.13(dd,J＝5.1,2.5Hz,1H),4.25-4.07(m,1H),3.77(s,3H),3.61-3.42(m,1H),3.09-2.80(m,2H),2.57-2.39(m,4H),2.15-2.04(m,1H).
ESI/MS(m/z)378(M+H)+.
[实施例10]
4-氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-氟-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例2相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.60(m,2H),6.88(td,J＝7.9,1.2Hz,1H),6.78(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.45-3.06(m,4H),2.28-2.46(m,1H),2.24-2.11(m,1H).
ESI/MS(m/z)224(M+H)+.
[实施例11]
4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)
不使用N-氟代苯磺酰亚胺，而使用碘甲烷，利用与实施例6相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.31-7.08(m,6H),4.08-3.86(m,3H),3.71-3.41(m,1H),2.67(d,J＝13.9Hz,1H),2.52-2.39(m,4H),2.21-2.10(m,1H),1.82-1.63(m,1H),1.21-1.02(m,6H).
ESI/MS(m/z)388(M+H)+.
[实施例12]
4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)，利用与实施例2相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-7.06(m,1H),7.03(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.81(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.67(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),4.06(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(brs,1H),3.20-3.63(m,3H),2.79(d,J＝13.8Hz,1H),2.31-2.22(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.24(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[参考例20]
1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯
将2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(114g)溶解在四氢呋喃(1.2L)中，加入4-二甲氨基吡啶(6.85g)、二碳酸二叔丁酯(490g)后，在80℃搅拌5小时。其后进一步加入4-二甲氨基吡啶(68.5g)、二碳酸二叔丁酯(184g)，在80℃搅拌15小时。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯，用20％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/6)进行精制，从而得到淡黄色固体形式的题头化合物(141g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.41-7.27(m,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.65(s,2H),2.89(t,J＝4.0Hz,2H),1.47(s,9H).
ESI/MS(m/z)304(M+H)+.
[参考例21]
1-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯
不使用1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯，而使用1-(叔丁氧基羰基)-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯，利用与参考例17相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.12(m,4H),4.45-4.25(m,1H),3.69(s,3H),3.00-2.10(m,4H),2.10-2.00(m,2H),1.53-1.36(m,9H).
ESI/MS(m/z)306(M+H)+.
[实施例13]
1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消 旋)
不使用1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯，而使用1-(叔丁氧基羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯；不使用N-氟代苯磺酰亚胺，而使用碘乙烷，利用与实施例6相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21-7.08(m,4H),4.30(s,1H),3.59(s,3H),3.00-2.83(m,3H),2.23-2.18(m,1H),1.69-1.37(m,12H),0.85(t,J＝8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)334(M+H)+.
[实施例14]
1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例3相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.10(m,4H),4.29-2.83(m,4H),2.20-2.16(m,1H),1.68-1.37(m,12H),0.91-0.87(m,3H).
ESI/MS(m/z)320(M+H)+,318(M-H)-.
[参考例22]
4-乙基-4-{[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂-1-甲酸叔丁基酯(手性A)
[参考例23]
4-乙基-4-{[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂-1-甲酸叔丁基酯(手性B)
不使用4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)，而使用1-(叔丁氧基羰基)-4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)，利用与参考例15、16相同的方法进行反应，从而得到题头化合物[参考例22(手性A)、参考例23(手性B)]。
参考例22(手性A)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-6.93(m,9H),6.31(s,1H),4.98(s,1H),4.30-3.83(m,3H),2.96-2.27(m,4H),1.68-1.37(m,13H),0.95-0.91(m,3H).
ESI/MS(m/z)439(M+H)+,437(M-H)-.
参考例23(手性B)：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.14(m,9H),6.25(brs,1H),4.97-4.94(m,1H),4.36-4.23(m,1H),3.77-3.70(m,2H),3.00-2.95(m,2H),2.38-2.20(m,2H),1.71-1.53(m,3H),1.37(s,9H),0.86(t,J＝7.7Hz,3H).
ESI/MS(m/z)439(M+H)+,437(M-H)-.
[实施例15]
4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)
不使用N-[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]-4-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(手性A)，而使用4-乙基-4-{[(R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-1-甲酸叔丁基酯(手性A)，利用与实施例4相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.80(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(brs,1H),3.61(s,3H),3.22-2.83(m,4H),2.28-2.22(m,1H),1.76-1.51(m,3H),0.85(t,J＝8.0Hz,3H).
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[参考例24]
(S)-3-氰基-2-甲基丙基甲磺酸酯
将(R)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(30.1g)溶解在二甲基亚砜(130mL)中，加入氰化钠(10.1g)，在60℃搅拌1.5小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷提取4次。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到(S)-4-羟基-3-甲基丁腈。
将上述的(S)-4-羟基-3-甲基丁腈溶解在二氯甲烷(400mL)中，在0℃加入三乙胺(44mL)和甲烷磺酰氯(18.4mL)后，在0℃搅拌30分钟。在反应液中加入1M盐酸，调整为酸性后，用二氯甲烷进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到无色油状物形式的题头化合物(29.9g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.25(dd,J＝10.3,4.7Hz,1H),4.08(dd,J＝10.3,7.5Hz,1H),3.06(s,3H),2.57-2.41(m,2H),2.41-2.25(m,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H).
[参考例25]
(S)-N-(3-氰基-2-甲基丙基)-N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺
将N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(33.0g)和(S)-3-氰基-2-甲基丙基甲磺酸酯(23.3g)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(480mL)中，加入溴化锂(15.6g)和碳酸钾(24.9g)，在70℃搅拌18小时。在反应液中加入水，利用乙酸乙酯进行提取。利用水、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/2)进行精制，从而得到黄色油状物形式的题头化合物(23.5g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.45-10.38(m,1H),8.04(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),6.82-6.71(m,1H),3.85-3.64(m,1H),3.50-3.21(m,1H),2.62-2.39(m,1H),2.45(s,3H),2.35(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),2.13-1.95(m,1H),1.20-1.04(m,3H).
ESI/MS(m/z)357(M+H)+.
[参考例26]
(S)-3-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲腈
将(S)-N-(3-氰基-2-甲基丙基)-N-(2-甲酰基苯基)-4-甲基苯磺酰胺(17.7g)溶解在碳酸二乙酯(830mL)中，加入20％乙醇钠-乙醇溶液(24mL)，在室温下搅拌4小时。将反应液用水稀释，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/9-1/1)进行精制，从而得到题头化合物(9.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.46-7.33(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.21-7.18(m,3H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),4.40(dd,J＝13.5,4.2Hz,1H),3.23-3.01(m,2H),2.39(s,3H),1.21(d,J＝6.6Hz,3H).
ESI/MS(m/z)339(M+H)+,337(M-H)-.
[参考例27]
(S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯
不使用1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯，而使用(S)-3-甲基-1-甲苯磺酰基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲腈，利用与参考例11相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.27(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.11(ddd,J＝8.3,7.2,1.6Hz,1H),6.73(ddd,J＝7.8,7.2,1.2Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),4.57(brs,1H),3.80(s,3H),3.42-3.25(m,2H),3.04(d,J＝12.8Hz,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).
ESI/MS(m/z)218(M+H)+.
[实施例16]
(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯 (外消旋)
将(S)-3-甲基-2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(305mg)溶解在四氢呋喃(3mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(1.1mL)、4-二甲氨基吡啶(305mg)，加热回流17小时。将反应液用水稀释，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/4-1/2)进行精制，从而得到(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯。
将上述的(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基2,3-二氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯溶解在乙醇(4mL)中，加入10％钯碳(30.0mg)。将反应容器内用氢置换后，在50℃搅拌4小时。将反应容器内用氩置换后，将反应液用硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行清洗。在滤液中加入水进行分液后，用饱和盐水清洗有机相，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到题头化合物(251mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.01(m,4H),4.54-3.91(m,1H),3.82-3.40(m,3H),3.27-2.07(m,5H),1.60-1.30(m,9H),1.13-0.79(m,3H).
[实施例17]
(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲 基酯(外消旋)
将(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(251mg)溶解在四氢呋喃(5mL)中，冷却至-78℃。滴加二异丙胺锂(1.8M四氢呋喃溶液)(870μL)，搅拌30分钟。加入碘甲烷(98μL)，在-40℃搅拌1小时。将反应液用水稀释，利用乙酸乙酯进行提取。用饱和盐水清洗有机相，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，对滤液进行减压浓缩，将由此得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/10-1/4)进行精制，从而得到题头化合物(219mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.04(m,4H),4.22-4.04(m,1H),3.74(s,3H),3.23(d,J＝13.2Hz,1H),2.71-2.35(m,3H),1.60-1.31(m,9H),0.85-0.69(m,3H).
[实施例18]
(3S)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)
将(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3,4-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：219mg)溶解在二氯甲烷(4.4mL)中，加入三氟乙酸(730μL)，在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，用二氯甲烷和水进行稀释。在混合溶液中加入5M氢氧化钠进行中和后，用二氯甲烷进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到题头化合物(144mg)。
ESI/MS(m/z)234(M+H)+.
[实施例19]
(3S)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯
将(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：913mg)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，用二氯甲烷和水进行稀释。在混合溶液中加入5M氢氧化钠进行中和后，用二氯甲烷进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到题头化合物(560mg)。
ESI/MS(m/z)220(M+H)+.
[实施例20]
(3R)-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)
将(3S)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：571mg)溶解在四氢呋喃(7mL)中，冷却至-78℃。在-78℃滴加2M二异丙胺锂-四氢呋喃溶液(1.8mL)后，搅拌30分钟。以同样的温度滴加N-氟代苯磺酰亚胺(1.13g)的四氢呋喃溶液(2mL)，搅拌10分钟后，升温至-40℃，进一步搅拌10分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行提取。用水、饱和盐水依次清洗有机相，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/4)进行精制，从而得到(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：463mg)。
将上述的(3R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：456mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1.7mL)，在室温下搅拌1小时。将反应液冷却至0℃，用二氯甲烷和水进行稀释。在混合溶液中加入5M氢氧化钠进行中和后，用二氯甲烷进行提取。用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到题头化合物(259mg)。
ESI/MS(m/z)238(M+H)+.
[实施例21]
4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)
使2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸(507mg)悬浮于亚硫酰氯(5mL)，在50℃搅拌30分钟后，将反应液减压浓缩。将所得到的残渣溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：466mg)和吡啶(430μL)的二氯甲烷溶液(2mL)后，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，用二氯甲烷进行提取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用硅胶层析法(己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1)进行精制，从而得到黄色油状物形式的题头化合物(848mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.42(m,2H),7.16-5.56(m,6H),6.27-6.19(m,1H),4.85-4.61(m,1H),3.79-3.44(m,4H),3.13-2.80(m,3H),2.53-2.29(m,6H),1.99-1.93(m,1H),1.43(brs,2H),1.06(brs,1H).
ESI/MS(m/z)418(M+H)+.
[实施例22]
4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)
将4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2(3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋：848mg)溶解在四氢呋喃(5mL)与甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入5M氢氧化钠(2mL)，在50℃搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，在所得到的残渣中加入水，利用乙酸乙酯进行提取。在水相加入6M盐酸，调整为酸性后，用二氯甲烷进行提取，用饱和盐水清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，得到白色固体形式的题头化合物(819mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.45(m,2H),7.21-6.55(m,6H),6.27-6.20(m,1H),4.87-4.61(m,1H),3.75-2.82(m,4H),2.53-2.28(m,6H),2.01-1.95(m,1H),1.50(brs,2H),1.10(brs,1H).
ESI/MS(m/z)404(M+H)+,402(M-H)-.
[实施例23]
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N,4-二甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯 甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酰胺(外消旋)
将4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋：20.0mg)溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，加入1-羟基苯并三唑(13.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(19.0mg)、以及N-甲基甘氨酰胺盐酸盐(12.4mg)，在室温下搅拌17.5小时。加入水，用二氯甲烷进行提取后，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水依次清洗有机相后，用无水硫酸钠进行干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，将所得到的残渣利用薄层硅胶层析法(氯仿/甲醇＝10/1)进行精制，从而得到白色固体形式的题头化合物(2.00mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.44(m,2H),7.19-6.76(m,4H),7.11(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),6.27-6.19(m,1H),5.56(brs,1H),5.33(brs,1H),4.96-4.82(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.18-3.94(m,2H),3.61-3.15(m,5H),2.93-2.88(m,1H),2.52-2.33(m,6H),1.95-1.89(m,1H),1.56(brs,2H),1.26(brs,1H).
ESI/MS(m/z)474(M+H)+,472(M-H)-.
参考实施例21的方法，按照下述的反应式来合成化合物。将合成出的化合物和数据示于表1和表2。
[化30]
[表1]
[表2]
[实施例44]
4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[b]氮杂-4-甲酸(手性A)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.45(m,2H),7.21-6.55(m,6H),6.27-6.20(m,1H),4.87-4.61(m,1H),3.75-2.82(m,4H),2.53-2.28(m,6H),2.01-1.95(m,1H),1.50(brs,2H),1.10(brs,1H).
ESI/MS(m/z)404(M+H)+,402(M-H)-.
[实施例45]
4-甲基-1-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮 杂-4-甲酸(手性A)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
ESI/MS(m/z)393(M+H)+,391(M-H)-.
[实施例46]
4-甲基-1-[2-甲基-4-(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂-4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-甲基-1-[2-甲基-4(4-甲基噁唑-2-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.50-7.37(m,2H),7.22-6.80(m,4H),6.62-6.57(m,1H),4.86-4.61(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.29-2.83(m,2H),2.53(s,3H),2.34-2.27(m,1H),2.20(d,J＝1.2Hz,2H),2.10(s,1H),2.02-1.96(m,1H),1.50(brs,2H),1.10(brs,1H).
ESI/MS(m/z)405(M+H)+,403(M-H)-.
[实施例47]
1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并 [b]氮杂-4-甲酸(手性A)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-[2-氯-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.70(m,1H),7.64-7.60(m,1H),7.52-6.83(m,6H),6.30-6.21(m,1H),4.80-4.59(m,1H),3.51-2.77(m,3H),2.47-1.95(m,5H),1.62-1.07(m,3H).
ESI/MS(m/z)424(M+H)+,422(M-H)-.
[实施例48]
1-[2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4- 甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-[2-氯-4-(3-氟丙氧基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸乙基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-6.78(m,6H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.83-4.51(m,3H),4.16-3.97(m,2H),3.76-3.48(m,1H),3.28-2.77(m,2H),2.44-2.21(m,1H),2.13(quin,J＝5.9Hz,1H),2.07(quin,J＝5.9Hz,1H),2.02-1.95(m,1H),1.47(brs,2H),1.08(brs,1H).
ESI/MS(m/z)420(M+H)+,419(M-H)-.
[实施例49]
1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂- 4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.07-6.92(m,2H),6.85-6.81(m,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(d,J＝2.3Hz,1H),6.11(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.63-4.57(m,1H),3.52-3.49(m,1H),3.18-3.15(m,4H),3.10-3.08(m,1H),2.41-2.23(m,2H),1.95(ddd,J＝6.6,3.3,3.3Hz,4H),1.46(brs,2H),1.09(brs,1H).
ESI/MS(m/z)413(M+H)+,411(M-H)-.
[实施例50]
1-(2-氯-4-丙氧基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸 (外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-(2-氯-4-丙氧基苯甲酰基)-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.13-6.81(m,4H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.82-4.58(m,1H),3.80(t,J＝6.6Hz,2H),3.50(d,J＝13.7Hz,1H),3.27-3.04(m,2H),2.45-2.24(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.73(sext,J＝7.2Hz,2H),1.47(brs,2H),1.08(brs,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)402(M+H)+,400(M-H)-.
[实施例51]
1-[2-氯-4-(噁唑-2-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4- 甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-[2-氯-4-(噁唑-2-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(brs,1H),7.71-7.68(m,1H),7.68(s,1H),7.22(s,1H),7.22-7.00(m,3H),6.98-6.89(m,2H),4.83-4.62(m,1H),3.54-3.50(m,1H),3.31-3.08(m,2H),2.49-2.29(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.49(brs,2H),1.09(brs,1H).
ESI/MS(m/z)411(M+H)+,409(M-H)-.
[实施例52]
1-[2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂- 4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用1-[2-氯-4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-4-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.21-6.86(m,5H),6.44(dd,J＝2.5,1.7Hz,1),4.84-4.61(m,1H),3.53-3.50(m,1H),3.32-3.07(m,2H),2.48-2.24(m,1H),2.05-1.98(m,1H),1.49(brs,2H),1.09(brs,1H).
ESI/MS(m/z)410(M+H)+,408(M-H)-.
[实施例53]
4-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢- 1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(手性A)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，而使用4-甲基-1-[4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07-7.90(m,1H),7.76-7.75(m,1H),7.61-7.48(m,1H),7.37-6.87(m,4H),6.79-6.72(m,1H),6.33-6.24(m,1H),4.81-4.60(m,1H),3.47-2.82(m,3H),2.39-1.97(m,5H),1.64-1.09(m,3H).
ESI/MS(m/z)458(M+H)+,456(M-H)-.
[实施例54]
4-氟-1-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂- 4-甲酸(手性A)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用4-氟-1-[2-甲基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(手性A)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,1H),7.14-6.94(m,2H),6.76-6.47(m,2H),6.37-6.23(m,1H),6.09-5.94(m,1H),5.03-4.82(m,1H),3.78-2.86(m,7H),2.71-2.38(m,4H),2.29-2.13(m,1H),2.09-1.84(m,4H).
ESI/MS(m/z)397(M+H)+.
[实施例55]
(3S)-3,4-二甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四 氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用(3S)-3,4-二甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑并-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
ESI/MS(m/z)418(M+H)+,416(M-H)-.
[实施例56]
(3S)-1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b] 氮杂-4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用(3S)-1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.08-6.93(m,2H),6.90-6.72(m,2H),6.38-6.36(m,1H),6.15-6.09(m,1H),6.15-6.09(m,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),3.40-3.29(m,1H),3.18-3.15(m,4H),2.96-2.90(m,1H),2.50-2.42(m,2H),2.23-2.17(m,1H),1.97-1.93(m,4H),1.17-1.04(m,3H).
ESI/MS(m/z)413(M+H)+,411(M-H)-.
[实施例57]
(3R)-1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯 并[b]氮杂-4-甲酸(外消旋)
不使用4-甲基-1-[2-甲基-4-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，而使用(3R)-1-[2-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰基]-4-氟-3-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂-4-甲酸甲基酯(外消旋)，利用与实施例22相同的方法进行反应，从而得到题头化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.09-7.02(m,2H),6.88(d,J＝7.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),6.12(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.81-4.77(m,1H),3.71(dd,J＝44.3,14.7Hz,1H),3.20-3.14(m,5H),2.89-2.74(m,2H),1.95(ddd,J＝6.7,3.6,3.6Hz,4H),1.06(d,J＝6.2Hz,3H).
ESI/MS(m/z)431(M+H)+,429(M-H)-.
参考实施例22的方法，按照下述的反应式来合成化合物。将合成出的化合物和数据示于表3。
[化31]
[表3]
参考实施例23的方法，按照下述的反应式来合成化合物。将合成出的化合物示于表4～6，将数据示于表7～9。
[化32]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
药理试验
(1)人V2受体表达细胞的制作
将包含人V2受体编码区域的DNA片段插入到脊椎动物细胞的表达载体中。将其基因导入至动物细胞中，在细胞表面使人V2受体表达。表达载体能够表达出作为G418耐性标记而发挥作用的neo基因，因此，通过在含G418的培养基中进行培养，可选择性得到人V2受体稳定表达细胞。
(2)V2受体表达细胞中的cAMP产生试验
将通过上述方法制作的人V2受体表达细胞回收，在培养缓冲液(F-12培养基、20mMHEPES)中进行再悬浮后，将5μl的细胞以15,000个细胞/孔的密度分配至384孔板中。各孔中添加用分析缓冲液(F-12培养基、20mM HEPES、1mM IBMX)稀释后的化合物溶液或8-AVP((Arg8)-加压素)溶液5μl(计10μl/孔)(终浓度：15,000个细胞/孔、500μM IBMX、1％二甲基亚砜)。在室温培养30分钟后，使用市售的HTRF cAMP试剂盒(Cisbio社)，按照所记载的实验步骤，测定了cAMP产生量。为了求出试验化合物的EC50、Emax值，使用了Excel Fit。试验化合物的Emax值是将基于8-AVP的最大反应作为100％而算出的，根据试验化合物的浓度-反应曲线将显示50％的反应的值作为EC50值，所得到的EC50、Emax值示于表10。
其结果可知，进行了本次试验的实施例的所有化合物具有V2受体激动剂活性。
[表10]
(3)大鼠PK试验
作为实验动物，使用了7～8周龄的雄性Sprague-Dawely(Crj:CD(SD)IGS：日本Charles River株式会社)大鼠。使用了禁食一夜的大鼠。将试验化合物溶解于DMSO中后，加入PEG和生理盐水并以0.5mg/mL的浓度制备(20/20/60，v/v/v)，以0.5mg/kg的用量给药至尾静脉内。给药后的6～8小时之内用经肝素处理的注射器经时从颈静脉进行采血，将采集的血液离心而得到血浆。血浆中药物浓度使用LC/MS/MS进行测定。LC/MS/MS测定用样品使用了在血浆中加入内标物质和乙腈而除蛋白后的上清。PK参数用非房室模型进行解析。清除率(CLp)使将给药量除以AUC0-∞而算出的。分布容积(Vdss)是对CLp乘以平均停留时间(MRT)而算出的。所得到的CLp、Vdss示于表11。
其结果可知，进行了本次试验的实施例的所有化合物具有良好的血浆清除率和分布容积，在动力学方面优异。
[表11]
需要说明的是，比较化合物1表示国际公开第2006/104008号公报记载的实施例4的化合物(化合物：N-(2-羟基乙基)-(R)-1-(2-氯-4-吡唑-1-基苯甲酰基)-3-甲基-1,2,3,5-四氢苯并[e]-1,4-二氮杂-4-甲酰胺)。
(4)细胞色素P450(3A4)酶抑制试验
使用96孔板，以作为底物的咪达唑仑(2.5μM)、试验化合物(0.21～50μM)、人肝脏微粒体蛋白浓度0.1mg protein/mL、含有1.55mM NADP+、3.3mM葡萄糖-6-磷酸酯、3.3mMMgCl2和0.4单位/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶的0.1M磷酸缓冲液(pH＝7.4)的总量500μl制成反应液。在37℃培养10分钟，加入4倍量的冷乙腈使反应停止。其后，离心分离(5000g×10分钟×4℃)，采集上清，利用LC/MS/MS测定代谢物的生成量。相对于不包含试验化合物的值来算出各浓度的抑制率，确定将代谢物的生成量抑制50％的试验化合物的浓度点波动(濃度ポイント上下)。使用这两个试验化合物浓度和抑制率来求出IC50。所得到的IC50值示于表12。
(5)细胞色素P450(2C9)酶抑制试验
使用96孔板，以作为底物的磺胺苯吡唑(10μM)、试验化合物(0.21～50μM)、人肝脏微粒体蛋白浓度0.1mg protein/mL、含有1.55mM NADP+、3.3mM葡萄糖-6-磷酸酯、3.3mMMgCl2和0.4单位/ml葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶的0.1M磷酸缓冲液(pH＝7.4)的总量500μl制成反应液。在37℃培养10分钟，加入4倍量的冷乙腈使反应停止。其后，离心分离(5000g×10分钟×4℃)，采集上清，利用LC/MS/MS测定代谢物的生成量。相对于不包含试验化合物的值来算出各浓度的抑制率，确定将代谢物的生成量抑制50％的试验化合物的浓度点波动(濃度ポイント上下)。使用这些的两个试验化合物浓度和抑制率来求出IC50。所得到的IC50值示于表12。
其结果可知，进行了本次试验的实施例的所有化合物对药物代谢酶CYP3A4和CYP2C9显示低抑制作用。
[表12]
需要说明的是，比较化合物2表示国际公开第97/22591号公报记载的实施例32的化合物(化合物：2-[(5R)-1-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢苯并氮杂-5-基]-N-异丙基乙酰胺)。
工业实用性
本发明化合物由于具有V2受体激动作用，因此作为中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病、或血管性血友病的预防或治疗剂是有用的。

Claims (8)

1.一种由通式(I)表示的化合物或其药理学上容许的盐，
[化1]
通式(I)中，R1表示下式：
[化2]
式中，A表示可以带有由1～3个碳原子构成的直链状烷基取代的由1～3个碳原子构成的直链状亚烷基；R6表示氢原子；R7表示羟基、或可以带有由1～3个碳原子构成的直链状烷基取代的噁二唑基；
R2表示氢原子；R3表示可以带有1～3个氟原子取代的由1～3个碳原子构成的直链状烷基、或卤原子；
R4表示选自下述组中的任意一个基团：
式中，R8表示氢原子或由1～3个碳原子构成的直链状烷基，
R5表示由1～3个碳原子构成的直链状烷基或卤原子。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，R4为下式，
[化7]
式中，R8表示由1～3个碳原子构成的直链状烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，R5为甲基或氟原子。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，R3为甲基、三氟甲基或氯原子。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)中，R1为下式：
[化8]
式中，A表示可以带有由1～3个碳原子构成的直链状烷基取代的由1～3个碳原子构成的直链状亚烷基；R6表示氢原子；R7表示羟基、或可以带有由1～3个碳原子构成的直链状烷基取代的噁二唑基；
R2为氢原子；R3为甲基、三氟甲基或氯原子；
R4为下式，
[化9]
式中，R8表示由1～3个碳原子构成的直链状烷基；
R5为甲基或氟原子。
6.一种由通式(II)表示的化合物，
[化10]
式中，R2表示氢原子；R5表示甲基、乙基或卤原子；R9表示氢原子或羧基的保护基；R10表示氢原子或氨基的保护基。
7.一种药物组合物，其含有权利要求1～5的任一项所述的化合物作为有效成分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，该组合物用于选自由中枢性尿崩症、夜尿症、夜间尿频、膀胱过度活动症、血友病和血管性血友病组成的组中的疾病的预防或治疗。
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