CN101534811A - 由于与糖皮质激素受体相互作用具有药用效果的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有式I结构的化合物，其中：X为碳或氮原子；Ar为苯基或杂芳环；R1为氢、卤素、CN或(1C－4C)烷基；R2为氢、卤素或任选地氟化的(1C－3C)烷氧基；R3和R5独立地为氢、任选地卤化的(1C－4C)烷基、任选地卤化的(1C－4C)烷氧基、任选地卤化的芳基(1C－4C)烷氧基、任选地卤化的(1C－4C)烯基或羟基甲基；R4为氢、卤素、任选地卤化的(1C－4C)烷氧基或任选地卤化的芳基(1C－4C)烷氧基；R6为氢、苄基、任选地被一个或多个卤素或(1C－4C)烷基取代，或者R6为任选地卤化的(1C－4C)烷基；每个R7独立地为氢、卤素、任选地卤化的(1C－4C)烷基或任选地卤化的(1C－4C)烷氧基，及其药学上适合的酸加成盐用作糖皮质激素受体调节剂，特别地用于治疗中枢神经系统病症。

Description

由于与糖皮质激素受体相互作用具有药用效果的化合物
本发明涉及与糖皮质激素类固醇受体相互作用的化合物以及那些化合物用于治疗应激相关病症、抑郁症和焦虑症的用途。
在生物体中，糖皮质激素受体(GR)涉及多种功能，大部分是作为经历威胁和/或有害事件的直接结果。特别地，GR-激动剂可用于调节免疫反应。GR受体还存在于中枢神经系统中，在该中枢神经系统组织中，更加难以将它们的作用与特定的生理功能相关。然而，据报导，其拮抗剂有益于治疗抑郁症。可用于靶向干预糖皮质激素受体的治疗性干预的该化合物中的大多数具有类固醇骨架，这使得它们比非类固醇化合物更加难以制备，并且相对于其它公知的核受体例如孕激素受体、雄激素受体、盐皮质激素受体或雌激素受体经常是对GR受体有更小的特异性。
优点在于这种化合物更容易制备并且可具有更少的副作用。
因此，本发明可以得到具有式I的结构的化合物：
Figure A200680048564D00041
式I
其中：
X为碳或氮原子；
Ar为苯或杂芳环；
R1为氢、卤素、CN或(1C-4C)烷基；
R2为氢、卤素或任选地氟化的(1C-3C)烷氧基；
R3和R5独立地为氢、任选地卤化的(1C-4C)烷基、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的(2C-4C)烯基或羟基甲基；
R4为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基或任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基；
R6为氢、苄基、任选地被一个或多个卤素或(1C-4C)烷基取代，或R6为任选地卤化的(1C-4C)烷基；在更具体的实施方案中，R6为氢或任选地卤化的(1C-4C)烷基；
每个R7独立地为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷基或任选地卤化的(1C-4C)烷氧基；
及其药学上适合的加成盐。
另一个实施方案是上述定义的化合物，但是：
Ar为噻唑、噻吩、异噁唑、呋喃或1H-吡唑；
R1为氢、卤素、CN或甲基，其中优选的卤素为氟或氯；
R2为氢、卤素或任选地氟化的(1C-2C)烷氧基，其中优选的卤素为氯；
R3和R5独立地为氢、(1C-3C)烷基、苄基氧基、(2C-3C)烯基、羟基甲基或任选地氟化的甲氧基；
R4为氢、F、Cl或甲氧基并且R3、R4和R5中至少一个为氢；
R6为氢或甲基；
每个R7独立地为氢、任选地氟化的甲基、任选地氟化的甲氧基、F、Cl、Br、或氰基；
或其药学上适合的加成盐。
另一个更具体的实施方案为式1定义的化合物，其中：
X为碳或氮原子；Ar为苯或杂芳环；
R1为卤素、CN或(1C-4C)烷基；
R2为卤素或任选地氟化的(1C-3C)烷氧基；
R3和R5独立地为氢、任选地卤化的(1C-4C)烷基、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的(2C-4C)烯基或羟基甲基；
R4为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基或任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基；
R3、R4或R5中至少一个为氢；
R6为氢或甲基；
每个R7独立地为卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷基或任选地卤化的(1C-4C)烷氧基；
或其药学上适合的加成盐。
使用的术语具有以下含义：
前缀(1C-3C)或(1C-4C)等具有通常的含义，用于限制所示基团的含义为1到3个、1到4个等碳原子的那些。
烷基表示具有1-6个碳原子的支链或无支链的烷基。
(1C-6C)烷基的实例甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、和叔丁基。
烯基表示支链或无支链的烯基。(2C-3C)烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、和2-丙烯基。
杂芳环是具有循环离域键系统并且包含至少一个氮、氧或硫的环状结构，例如吡啶基、噻唑、噻吩、异噁唑、呋喃、1H吡唑、噻二唑基、噻吩基。
卤化是指在该基团上具有一个或多个卤素取代基，例如CF3中为卤化的甲基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
术语可药用盐表示在将药物制剂给予人或动物的情况下，在考虑到安全性和没有刺激性、变态反应等的情况下是适合的，并且与合理的利益/危险比相称的那些盐。可药用盐为本领域中公知的。它们可以在最终分离和纯化本发明化合物的过程中得到，或者通过使游离碱官能团与适合的无机酸或有机酸反应而分别地得到，无机酸例如盐酸、磷酸、或硫酸，有机酸诸如例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、羟基乙酸、丁二酸、丙酸、醋酸、甲磺酸等。酸官能团可与有机碱或无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂反应。
本发明的化合物可用于针对在糖皮质激素受体激活之后改变二次信号活性水平的治疗，主要是通过它们与糖皮质激素受体激活的自然作用的干预作用。核受体是基因组的调节剂，其调节被设置为开或关，或者在其被与受体相互作用的化合物占据时由受体调节。这种治疗是用于抑郁症、焦虑症，具体地提及创伤后的应激失调和具有异常垂体-肾上腺皮质轴紊乱的疾病，表现为例如在血浆中的高的氢化可的松水平，或者其中出现异常GR活性/GR活性功能障碍的疾病。考虑到这些用途，本发明还涉及本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于所述治疗和用于治疗所述疾病或症状。本领域技术人员应该理解，这种用途包括给予治疗有效量的本发明的化合物，任选地与对所治疗疾病有用的其它药物组合。量理解为表示为术语摩尔数或药物组合物中的游离碱组分的重量。
测定受体结合的方法以及测定化合物的生物活性的体外和体内试验法为公知的。作为体外方法，可以使生物技术表达的受体接触被检验的化合物，并且可以测量功能性响应的结合或刺激或抑制。对于测量结合，可以使用包含表达的GR的分离的细胞溶质。可以使用放射性标记或荧光标记的化合物。作为参考化合物，可以使用天然的激素或与该受体结合的其它化合物。作为替代方案，还可以进行竞争性结合测定法。可以通过不仅对糖皮质激素受体检验化合物而且对其他公知的受体例如孕激素受体、雄激素受体、盐皮质激素受体和/或雌激素受体检验化合物来测定对GR受体的特异性。
对于体外测量功能性响应，将编码糖皮质激素受体基因(优选人类受体)的分离的DNA在适合的宿主细胞中表达。这种细胞可为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，但是其它细胞也是适合的。优选地，细胞为哺乳动物来源。
构建重组糖皮质激素受体表达细胞系的方法为本领域公知的。通过表达编码期望蛋白的DNA实现受体的表达。众所周知，现在可得到与各种宿主相容的表达系统，所述各种宿主包括原核生物宿主例如细菌和真核生物宿主例如酵母菌、植物细胞、昆虫细胞、哺乳动物细胞、鸟类细胞等。然后使表达受体的细胞接触试验化合物以观察功能性响应的调节。
除了直接测量暴露细胞中mRNA或蛋白水平之外，可以使用除了用编码DNA的受体转染之外还用编码报道基因的第二DNA转染的细胞，所述报道基因的表达响应于受体与特定报道基因的启动子中的效应元件的结合。这种效应元件可为本领域中公知并且在Beato，M，Chalepakis，G，Schauer，M，Slater，EP(1989)J.Steroid Biochem.5：737-47中描述的经典的激素效应元件，或者可以构建为使得它们与新的效应元件连接。通常，报道基因表达可通过对糖皮质激素受体结合作出反应的任何效应元件控制。适合的报道基因为例如LacZ、碱性磷酸酶、荧光虫荧光素酶、和绿色荧光蛋白。
本发明的化合物可以以<10-6M的亲合力结合于GR受体。更优选的化合物具有<10-7M的结合亲合力，更好的是为10-8M。本领域技术人员应该认识到，期望的EC50值取决于试验的化合物。然而，考虑到减少副作用，具有比上述更高的EC50但是对GR受体非常有选择性的化合物可能是更好的化合物。
通过生产药物组合物非常有助于本发明的化合物的给药。因此，本发明还涉及药物组合物，其包括与药学可接受的赋形剂混合的本发明的化合物，所述药学可接受的赋形剂例如在Gennaro等人，Remmington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中描述的那些，特别是参见part 5：pharmaceutical manufacturing。适合的赋形剂可得自例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition；Editors A.Wade和P.J.Weller，American Pharmaceutical Association，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994。可以将本发明的化合物与药学可接受的赋形剂的混合物压缩为固体剂量单元，例如片剂，或者加工为胶囊或栓剂。对于生产剂量单元例如片剂，考虑使用常规的添加剂，例如填料、着色剂、聚合物粘合剂。通常可使用不妨碍活性化合物作用的任何药学可接受的添加剂。用于制备和给予药物组合物的适合的填料包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等、或其混合物。通常，给药途径是通过口服摄入或作为直肠栓剂。包括本发明化合物的药物的其它给药途径可为注射到血管中、皮下或肌肉内。
合成本发明化合物的方法表示在以下方案和实施例中提供的方法中。在每个方案中，R基团和X与实施例所示取代型式和与式I相对应。本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术合成。
本发明的化合物通过各种金属介导的交叉偶联方法制备[Suzuki等人，Chem.Rev.，95：2457，(1995)和Nicolaou等人，Angew.Chem.Intl.Edn.，44(29)，4442-4489(2005)]其中使试剂I(Y＝硼酸、硼酸酯、卤化物、三氟甲磺酸酯或其它相容的偶联配偶体)和试剂II(Z＝卤化物、三氟甲磺酸酯、硼酸、硼酸酯或其它相容的偶联配偶体)偶联，得到包含联芳基羰基的中间体III(方案1)。一般结构I和II的试剂为市售的，或者可以通过在文献中详细记载的合成路线容易地得到。
Figure A200680048564D00101
方案1
上述反应典型地如下进行，使适当的芳基溴、芳基碘、或芳基三氟甲磺酸酯化合物与芳基硼酸衍生物在钯催化剂例如四(三苯膦)钯(O)和碱的存在下在溶剂例如甲苯或二甲基甲酰胺中反应。
然后将中间体联芳基羰基衍生物III通过中间体亚胺衍生物IV转化为联芳基胺衍生物V，其中R8＝H、烷基/芳基亚磺酸酯、肟醚(方案2)。一般结构III、IV和V的试剂为市售的，或者可以通过在文献中详细记载的合成路线容易地得到[Ellman等人，Acc.Chem.Res.，35，984-995(2002)]。
方案2
一般结构V的化合物还可以从一般结构VI的试剂和一般结构I的相容性试剂开始制备，其中Y和Z如上所述(方案3)。通常，其中例如NPg＝NH2、NHBoc、磺酰胺、邻苯二甲酰、N-磺酰基亚胺的结构VI的氮保护衍生物为市售的，或者通过在文献中详细记载的合成路线容易地得到。
Figure A200680048564D00103
方案3
类似的方法还可以用于类型V的手性中间体的不对称合成，通过例如如Ellman[Ellman等人，Acc.Chem.Res.，35，984-995(2002)]所述还原类型IV的手性亚胺衍生物，其中R8＝S(O)tBu(R或S对映异构体)(方案4)。
方案4
一般结构V的化合物可以通过与酰化试剂例如磺酰氯或活化的磺酸酯反应转化为本发明的式I化合物(方案5)。所需的磺酰氯或活化的磺酸酯试剂为市售的，或者可以通过在文献中详细记载的合成路线容易地得到。
Figure A200680048564D00112
式I
方案5
上述反应典型地通过使胺V和芳基磺酰氯在溶剂例如二氯甲烷中和在有机碱例如三乙胺的存在下进行。
合成本发明化合物的方法还包括使用例如柱色谱法、急骤层析法、薄层色谱法(TLC)、高压色谱法(HPLC)、蒸馏和重结晶的技术进行分析和纯化的步骤。化合物可以使用化学领域公知的技术表征，包括质子(1H)和碳-13(13C)核磁共振(NMR)光谱、红外(IR)和紫外(UV)光谱、元素分析、HPLC和质谱(LCMS)、比旋光率([α]D)、和熔点(mp)。
本发明的某些化合物具有至少一个产生立体结构的碳原子，因此可以作为纯的对映异构体或非对映体或作为对映异构体混合物得到。制备纯的对映异构体的方法[Ellman等人，Acc.Chem.Res.，35，984-995(2002)]和制备外消旋混合物的方法都在以下实施例中描述，外消旋混合物的手性色谱分离得到组分对映异构体。
实施例1
(R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氯-2′-乙氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
5-氯-2-乙氧基苯基硼酸(601mg，3.0mmol)、乙酸钯(II)(33mg，0.15mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(295mg，1.5mmol)在水(4ml)中的悬浮液在Smithcreator微波炉中在200℃加热5分钟。反应混合物用二氯甲烷稀释并且在StrataTM 5g/20ml SCX柱上纯化(用含2M氨的甲醇洗脱)，得到(R)-1-(5′-氯-2′-乙氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(341mg，1.2mmol，82％)。向1-(5′-氯-2′-乙氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷溶液(0.75ml)加入三乙胺(36mg，0.35mmol)和含5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(30mg，0.13mmol)的二氯甲烷(0.5ml)。然后将反应混合物在室温搅拌16h并且用乙酸(200μl)猝灭。通过制备性LCMS纯化并且减压除去溶剂得到标题化合物(21mg，0.04mmol，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.25(d，1H)，7.32-7.37(m，3H)，7.21-7.24(m，3H)，7.10(d，1H)，4.35(m，1H)，4.05(m，2H)，2.20(s，3H)，1.26-1.35(m，6H)ppm；MS(ESI)m/z：数值[M+H]+。
实施例2
(R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2′-甲氧基-5′-甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
以与(R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氯-2′-乙氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例1)相似的方法制备，使用2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺，得到(R)-1-(2′-甲氧基-5′-甲基-联苯基-4-基)-乙基胺，然后使其与5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯反应。标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.25(d，1H)，7.27(d，2H)，7.20(d，2H)，7.12(d，1H)，7.02(s，1H)，6.97(d，1H)，4.35(q，1H)，3.72(s，3H)，3.55(s，3H)，2.28(s，3H)，2.20(s，3H)，1.33(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：数值[M+H]+。
实施例3
(R)-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
2-三氟甲氧基苯基硼酸(0.410g，2mmol)，乙酸钯(II)(22.4mg，10μmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(0.200g，1mmol)在水(4.5ml)中的悬浮液在Smithcreator微波炉中在200℃加热5分钟。向得到的悬浮液加入甲醇(5ml)，然后将其施加到StrataTM 5g/20ml SCX柱上。杂质用甲醇(5 x 20ml)洗脱掉，然后将中间体胺用含2M氨的甲醇(2 x 20ml)洗脱。除去溶剂，得到(R)-2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺，为油状物。将这个油状物的等分量(11.2mg，40μmol)用含5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰氯(80μmol，2当量)的二氯甲烷(1ml)(其中包含二异丙基乙基胺(50μL))处理过夜。然后通过加入乙酸(500μL)将反应猝灭并且通过反相HPLC(ZORBAX SB-C18PrepHT 21.2 x 100mm)用乙腈/水(0.1％ TFA)的线性梯度洗脱分离期望的产物。然后将包含产物的级分蒸发，得到标题化合物(13.4mg)，为透明玻璃状物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.5(d，1H)，7.6-7.4(m，4H)，7.3(s，4H)，7.1(s，1H)，4.5(m，1H)，2.33(s，3H)，1.38(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：492.1[M-H]-。
实施例4
(R)-1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
将乙酸钯(56mg，0.25mmol)加入到5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(850mg，5.0mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(500mg，2.5mmol)在水(20ml)中的混合物中。将这个混合物在Smithcreator微波炉中在200℃加热5分钟然后用甲醇(200ml)稀释。混合物在SCX柱(20g)上纯化，使用含2M氨的甲醇洗脱中间体胺。减压蒸发溶剂得到(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺，为胶状物(580mg，2.37mmol，96.6％)。将三乙胺(41.1μl，0.295mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(20.5mg，0.0984mmol)加入到(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(20mg，0.082mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液并将得到的溶液在室温振摇过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(500μl)洗涤，将二氯甲烷层分离，用硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。通过制备性LCMS纯化并且减压除去溶剂，得到标题化合物(13.8mg，0.033mmol，40％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.37，7.14(a/b，4H)，7.02-6.87(m，3H)，4.68(m，1H)，4.48(t，1H)，3.78(s，3H)，3.55(s，3H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，1.50(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：417[M+H]+。
实施例5
(R)-3，4-二氟-N-[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-苯磺酰胺
将(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(0.10g，0.5mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.17g，1mmol)、和乙酸钯(II)(0.011g，0.05mmol)的混合物在Smithcreator微波炉中在200℃加热5分钟。然后将混合物倾倒在SCX柱上，用二氯甲烷/甲醇洗涤，使用含1M氨的甲醇(50ml)洗脱中间体胺。减压蒸发溶剂，得到(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺。向(R)-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(0.25g，0.1mmol)的二氟甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(0.025g，0.25mmol)和2，4-二氟苯基-磺酰氯(0.043g，0.2mmol)。将溶液搅拌过夜，然后用乙酸(0.5ml)猝灭。通过制备性LCMS纯化并且减压除去溶剂，得到标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 8.58(d，1H)，7.64(q，1H)，7.30-6.98(m，9H)，4.44(dq，1H)，3.74(s，3H)，1.36(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：数值[M+H]+。
实施例6
N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺
在0℃在氮气气氛下向搅拌的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(2g，14.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液缓慢加入三氟甲烷磺酸酐(4.5g，17.64mmol)和吡啶(1.5ml，14.7mmol)。将溶液在环境温度搅拌16h，加入冰-水浆状物，然后用二氯甲烷提取。合并的提取液用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上急骤层析，用4:1庚烷/乙酸乙酯洗脱并将溶剂蒸发，得到三氟甲烷磺酸-4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(3.5g)，为无色油状物。向搅拌的三氟甲烷磺酸-4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(3.5g，12.3mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸、氯化锂(0.05g，1.18mmol)、2M碳酸钠(14ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.22g，0.18mmol)。将反应混合物回流5天，然后减压浓缩。将浓缩物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，用硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上急骤层析，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱并且蒸发溶剂，得到5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛(2.65g)，为黄色油状物。在环境温度在氮气气氛下向搅拌的5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛(2.65g，9.16mmol)的吡啶(50ml)溶液加入甲氧基胺盐酸盐(0.474g，10.1mmol)。将反应混合物搅拌16h。在减压蒸发吡啶之后，将残余物溶解于二氯甲烷，用水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，随后在SCX柱上纯化，用甲醇洗脱，得到5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛-O-甲基-肟(1.05g)，为油状物。将搅拌的5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛-O-甲基-肟(0.182g，0.63mmol)和10％活性炭上的钯在乙醇(10ml)和2M盐酸(5滴)的溶液在环境温度脱气，然后在密封容器中在大气压力下用氢吹扫16h。然后将反应混合物过滤通过dicalite并且蒸发。残余物用碳酸钠水溶液碱化到pH 11，用二氯甲烷提取并且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到C-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺(0.27g)，为胶状物。向搅拌的C-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺的二氯甲烷溶液(5ml)加入4-甲氧基苯磺酰氯(0.03g，0.12mmol)和三乙胺(0.034ml，0.24mmol)。将反应混合物搅拌16h。加入水并将混合物过滤通过疏水性过滤器，然后在SCX柱上急骤层析，用甲醇洗脱。通过制备性LCMS纯化并且减压除去溶剂，得到标题化合物(0.01g)，为胶状物：MS(ESI)m/z：432.3[M+H]+。
实施例7
4-氯-N-(2，5′-二甲基-2′-甲氧基-联苯基-4-基甲基)-苯磺酰胺
以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备，从三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-甲基-苯基酯和2-甲基-5-甲氧基苯基硼酸开始。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.78-7.81(d，2H)，7.46-7.48(d，2H)，7.10(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(d，2H)，6.87(s，1H)，6.85(d，2H)，4.65-4.67(m，1H)，4.15-4.2(d，2H)，3.71(s，3H)，2.31(s，3H)，2.06(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：438.0[M+Na]+。
实施例8
(R)-N-{1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
向(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(1.0g，5mmol)的甲醇溶液(10ml)加入碳酸氢钠(1.26g，15.0mmol)和二叔丁基二碳酸酯(1.2g，5.5mmol)。将反应混合物超声处理4h。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且减压除去溶剂，得到(R)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，6.0mmol，120％)，为白色固体。向(R)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.73g，2.4mmol)的1，2-二甲氧基乙烷溶液(10ml)加入四(三苯膦)钯(0.14g，0.12mmol)、2-氯吡啶-3-硼酸(0.77g，4.9mmol)和2M碳酸钠。将反应混合物加热回流16h并且减压除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且减压除去溶剂。将残余物在硅胶上色谱分析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱并且减压除去溶剂，得到(R)-{1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.56g，1.7mmol，71％)，为灰白色固体。将(R)-{1-[4-(2-氯-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(100mg，0.3mmol)、乙醇钠(61mg，0.9mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物在氩气气氛下加热回流16h。蒸发溶剂并将残余物在SCX柱(用含2M氨的甲醇洗脱)上色谱分析，得到(R)-1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(66mg，0.27mmol，90％)，为黄色胶状物。向(R)-1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(13mg，0.05mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)加入三乙胺(17mg，0.16mmol)，随后加入2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(17mg，0.065mmol)。将反应混合物搅拌16h并将溶剂减压蒸发。将粗的产物聚集在二甲基亚砜(1ml)中并且通过制备性LCMS纯化。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(6mg，0.013mmol，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.42(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，4H)，7.24(d，2H)，7.05(m，1H)，4.48(q，1H)，4.36(q，2H)，1.35(d，3H)，1.29(t，3H)ppm；MS(ESI)m/z：467[M+H]+。
实施例9
N-(2-乙氧基-2′-甲氧基-5′-甲基-联苯基-4-基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备，从三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-乙氧基-苯基酯和2-甲基-5-甲氧基苯基硼酸开始。标题化合物：MS(ESI)m/z：500.0[M+H]+。
实施例10
(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
将三乙胺(41.1μl，0.295mmol)加入到1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(20mg，0.082mmol)的二氯甲烷溶液(1ml)，然后加入2，5-二甲基-3-呋喃磺酰氯(19.1mg，0.0982mmol)，并将得到的溶液在室温振摇过夜。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(500μl)洗涤并且分离有机相，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。粗的产物通过制备性LCMS纯化。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.9mg，0.0097mmol，11.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40，7.23(a/b，4H)，7.05-6.88(m，3H)，5.99(s，1H)，4.67(m，1H)，4.55(m，1H)，3.78(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.52(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：426[M+Na]+。
实施例11
(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
以与(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例10)相似的方法制备，从1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯和1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺开始。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40，7.16(a/b，4H)，7.05-6.88(m，3H)，4.89(m，1H)，4.60(t，1H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，1.52(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：480[M+Na]+。
实施例12
(R)-2，5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
以与(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例10)相似的方法制备，从2，5-二氯-3-噻吩磺酰氯和1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺开始。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.40，7.18(a/b，4H)，7.05-6.88(m，4H)，5.05(d，1H)，4.60(m，1H)，3.78(s，3H)，1.54(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：482[M+Na]+。
实施例13
(R)-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
以与(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例10)相似的方法制备，从1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯和1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺开始。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.41，7.20(a/b，4H)，7.39(s，1H)，7.05-6.88(m，3H)，4.70(d，1H)，4.55(m，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，2.33(s，3H)，1.52(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：404[M+H]+。
实施例14
(R)-4-溴-噻吩-3-磺酸{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺
将2M碳酸钠水溶液(3.25ml，6.50mmol)加入到2-甲氧基吡啶-3-硼酸(994mg，6.50mmol)、(R)-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(650mg，2.16mmol)和四(三苯膦)钯(O)(125mg，0.108mmol)在1，2二甲氧基乙烷(27ml)中的混合物中。将混合物在氮气气氛下在95℃加热16h。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。得到的胶状物在硅胶上色谱分析，用庚烷/二氯甲烷洗脱并将溶剂蒸发，得到(R)-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(593mg，1.71mmol，83.5％)，为结晶固体。在氮气下在0℃将三氟乙酸(6.45ml，86.8mmol)滴加到(R)-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(645mg，1.97mmol)的二氯甲烷溶液(6.45ml)中。在0℃搅拌1h之后，蒸发溶剂。加入甲醇(20ml)并将混合物加到StrataTM 5g/20ml SCX柱上。中间体胺用含2M氨的甲醇洗脱。蒸发溶剂，得到(R)-1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺，为胶状物(425mg，1.86mmol，94.6％)。然后以与(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例10)相似的方法制备标题化合物，使用4-溴-3-噻吩磺酰氯和1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺。标题化合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.17(d，1H)，7.56(d，1H)，7.41，7.20(a/b，4H)，7.38(m，1H)，6.99-6.92(m，2H)，5.27(d，1H)，4.60(m，1H)，3.97(s，3H)，1.54(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：453[M+H]+。
实施例15
N-[2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
向4-溴苯甲醛(3.06g，16.5mmol)的甲苯溶液(60ml)加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(3.10g，18.2mmol)、2M碳酸钠溶液(16.5ml)和四(三苯膦)钯(O)(1g，0.86mmol)。将溶液回流48h，然后冷却到环境温度，用水、盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到残余物，将其在硅胶上急骤层析，用1:1乙酸乙酯/庚烷洗脱。蒸发溶剂，得到5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛(2.63g)，为结晶固体。向5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛(1.5g，6.9mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)加入四异丙氧基钛(10ml)和(±)-叔丁基亚磺酸胺(sulfinamine)。将溶液搅拌48h，然后倾倒在盐水中并且在搅拌下加入二氯甲烷。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。将庚烷加入到油状物中诱导结晶化，得到2-甲基-丙烷亚磺酸5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基酰胺(1.85g)，为白色固体。在搅拌下在-55℃向2-甲基-丙烷亚磺酸5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基酰胺(1g，3mmol)和四丁基铵二氟三苯基硅酸(1.8g，3.3mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)加入三氟甲基三甲基甲硅烷。将反应混合物在低于-40℃保持3h，然后回温到-10℃，维持1h。将反应混合物冷却到-30℃，然后用饱和氯化铵溶液猝灭并且用乙酸乙酯提取。有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发到小的体积并且加入庚烷。通过过滤收集晶体2-甲基-丙烷亚磺酸[2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(0.75g)。在室温下在搅拌下向2-甲基-丙烷亚磺酸[2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(0.73g，1.8mmol)的甲醇溶液(10ml)加入1M氯化氢的乙醚溶液。将反应混合物搅拌2h，然后蒸发溶剂并加入乙醚。通过过滤收集晶体2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺盐酸盐(0.38g)。在搅拌下向2，2，2-三氟-1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺盐酸盐(60mg，0.15mmol)的吡啶溶液(3ml)加入2-三氟甲氧基苯基磺酰氯。将反应在100℃搅拌3天然后冷却到室温并且加入5M盐酸和二氯甲烷。分离有机层并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上急骤层析，用1:1庚烷/二氯甲烷洗脱并将溶剂蒸发，得到标题化合物(29mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.58-7.41(m，4H)，7.27-7.11(m，3H)，7.04-6.90(m，3H)，5.51(d，1H)，5.00(app quin，1H)，3.78(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：546[M+Na]+。
实施例16
N-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺
2-甲氧基-4-羟基苯甲醛(0.304g，2.0mmol)，N-苯基-双(三氟甲烷)磺酰胺(0.714g，2.0mmol)和碳酸钾(0.814g，6mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热6min。然后加入5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.680g，4mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.05g，0.04mmol)和二甲基甲酰胺(1ml)并将混合物在微波炉中在120℃加热10min。加入乙酸乙酯并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用7:3庚烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，得到5′-氟-3-2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛(0.457g)，为固体。标题化合物以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备，使用5′-氟-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛代替5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛，得到C-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺并且使用4-三氟甲氧基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯。标题化合物：MS(ESI)m/z：486.4[M+H]+。
实施例17
N-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-联苯基-4基甲基)-4-氟-苯磺酰胺
以与N-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-联苯基-4基甲基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(实施例16)相似的方法制备，从4-氟苯磺酰氯和C-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺开始。标题化合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.7-7.8(m，2H)，7.0-7.1(m，2H)，6.85-7.15(m，6H)，5.06-5.15(m，1H)，4.21(d，2H)，3.76(s，3H)，3.77(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：442.0[M+Na]+。
实施例18
3，4-二氟-N-(2′-甲氧基-联苯基-4-基甲基)-苯磺酰胺
2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛-O-甲基-肟以与5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-甲醛-O-甲基-肟(实施例6)相似的方法使用2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛制备。然后C-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺以与C-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺(实施例6)相似的方法使用2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛-O-甲基-肟制备。标题化合物以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法使用C-(2′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺和3，4-二氟苯磺酰氯制备。MS(ESI)m/z：388.1[M+H]+。
实施例19
(R)-N-{1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
将乙酰香兰酮(0.332g，2.0mmol)、N-苯基-双(三氟甲烷-磺酰亚胺)(710mg，2.0mmol)、碳酸钾(830mg，6.0mmol)和四氢呋喃(3.0ml)的混合物在微波炉中加热到120℃，维持6分钟。然后加入2-甲氧基吡啶-3-硼酸(611mg，4mmol)、四(三苯膦)钯(O)(115mg，100μmol)、N-甲基吡咯烷酮(1ml)并将混合物在微波中在120℃加热10min。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机相分离并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，以定量收率得到1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮。用包含氰基硼氢化钠(1当量)的含乙酸铵(20当量)的甲醇(50ml)还原胺化随后用饱和碳酸氢钠水溶液进行含水后处理并且提取到乙酸乙酯中，在蒸发溶剂之后得到1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺。向1-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺加入含2-三氟甲氧基-苯磺酰氯(1当量)的二氯甲烷、二异丙基乙基胺(4当量)并使混合物过夜。通过硅胶上的正相HPLC分离消旋的产物，用庚烷/乙酸乙酯洗脱并且蒸发溶剂，得到透明的油性固体(72mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.15(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，1H)，7.3-7.2(m，2H)，7.05(d，1H)，6.9(m，1H)，6.75-6.65(m，2H)，5.0(d，1H)，4.55(m，1H)，3.91(s，3H)，3.67(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：483.3[M+1]+。外消旋物通过手性的HPLC(CHI RALPAK-AS，用9:1异己烷/乙醇洗脱)拆分，得到标题化合物(11mg)及其对映异构体(11)mg。急骤层析纯化
实施例20
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-酰胺
以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备，使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯。标题化合物：MS(ESI)m/z：474.0[M+H]+。
实施例21
4-溴-噻吩-3-磺酸(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-酰胺
以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备，使用1-溴噻吩-4-磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯。标题化合物：MS(ESI)m/z：488.1[M+H]+。
实施例22
N-(2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基甲基)-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
向搅拌的3-羟基-4-碘苯甲醛(4.0g，16.2mmol)的丙酮(50ml)溶液加入苄基溴(2.76g，16.2mmol)和碳酸钾(2.23g，16.2mmol)。将反应混合物加热回流16h。蒸发溶剂并将残余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到3-苄基氧基-4-碘-苯甲醛(5.1g)，为橙色油状物。将3-苄基氧基-4-碘苯甲醛(1.05g，3.24mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(1.12g6.6mmol)、碳酸钾(1.22g，8.8mmol)和四(三苯膦)钯(O)(0.40g，0.35mmol)在四氢呋喃(12.0ml)和二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热30min。反应混合物用乙醚稀释，用2M氢氧化钠洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛。向搅拌的2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-甲醛(0.50g，1.5mmol)溶液加入包含2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.183g，1.51mmol)和异丙氧基钛(IV)(3ml，7.5mmol)的四氢呋喃(10ml)。将反应混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌16h。将盐水加入到反应混合物然后将其过滤通过dicalite并且用二氯甲烷提取。提取液用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用8:2庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基酰胺(0.3g)。在氮气气氛下在-78℃向搅拌的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基酰胺(0.3g，0.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液加入二异丁基氢化铝(1M，在四氢呋喃中，6ml，4.2mmol)。使反应混合物在16h内回温到环境温度。加入L-酒石酸钠钾四水合物并将混合物搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯提取。提取液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，得到2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-(2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)酰胺(0.250g)。向搅拌的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸-(2-苄基氧基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基亚甲基)酰胺(0.25g，0.57mmol)的甲醇(5ml)溶液加入盐酸(1M，在乙醚中)。将溶液在环境温度搅拌10分钟并将溶剂蒸发。残余物溶解于二氯甲烷并且在SCX柱上纯化(用含2M氨的甲醇洗脱)，得到C-(2-苄基氧基-5′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺(0.12g)。然后以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备标题化合物，使用C-(2-苄基氧基-5′-甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺和2-三氟甲氧基苯磺酰氯。MS(ESI)m/z：562.2[M+H]+。
实施例23
(R)-4-溴-2-三氟甲氧基-N-[1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4基)-乙基]-苯磺酰胺
以与(R)-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例3)相似的方法制备，使用4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰氯代替5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酰氯。标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.65(d，1H)，7.7(d，1H)，7.6(d，1H)，7.55-7.4(m，5H)，7.25(s，4H)，4.5(m，1H)，1.38(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：584.0[M-H]-。
实施例24
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-2，6-二甲基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
1-(5′-氟-2′-甲氧基-2，6-二甲基-联苯基-4-基)-乙基胺以与1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(实施例34)相似的方法制备，使用3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮代替3′-烯丙基-4′-羟基苯乙酮。标题化合物以与N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(实施例34)相似的方法制备，使用1-(5′-氟-2′-甲氧基-2，6-二甲基-联苯基-4-基)-乙基胺和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z：433.3[M+H]+。
实施例25
(R)-3，4-二氟苯磺酸[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
(R)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺以与(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙基胺(实施例39)相似的方法制备，从(R)-[1-(4-溴苯基)-乙基]-氨基甲酸和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸开始。标题化合物以与(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(实施例39)相似的方法制备，使用(R)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺和3，4-二氟苯磺酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.52-7.42(m，2H)，7.35-7.08(m，7H)，6.90(m，1H)，4.80(d，1H)，4.60(q，1H)，3.79(s，3H)，1.51(d，3H)ppm.
实施例26
(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺
将(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(3.12g，15.6mmol)、邻苯二甲酸酐(2.31g，15.6mmol)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物在微波炉中在210℃加热20min。然后将反应混合物在乙醚和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤。蒸发溶剂，得到(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(3.44g，10.4mmol，67％)。将2-甲氧基吡啶-3-硼酸(4.0g，26mmol)、(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(2.88g，8.7mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.5g，0.44mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(50ml)和2M碳酸钠水溶液(14.4ml，28.8mmol)的混合物在微波炉中在150℃加热15min。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上色谱分析，用6:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-2-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.9mmol，45％)。将(R)-2-{1-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(1.38g，3.9mmol)和吡啶盐酸盐(4.45g，3.9mmol)的混合物在微波炉中在210℃加热10min。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，得到(R)-2-{1-[4-(2-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(1.38g，4.0mmol，103％)。向{R)-2-{1-[4-(2-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(1.20g，3.5mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液加入碳酸铯(1.93g，7.7mmol)和氯二氟甲基乙酸酯(1.11g，7.7mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热到120℃，维持4h。将反应在乙醚和水之间分配。有机相用盐水洗涤并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上色谱分析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-2-{1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(136mg，0.34mmol，10％)。将(R)-2-{1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(220mg，0.34mmol)、水合肼(136mg，0.34mmol)和甲醇(5.3ml)的混合物在氮气气氛下在室温搅拌16h。蒸发溶剂并加入二氯甲烷(5ml)。将固体滤出并且从滤液蒸发溶剂。残余物在SCX柱上纯化(用含2M氨的甲醇洗脱)，得到(R)-1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(72mg，0.27mmol，79％)。向(R)-1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(35mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(41mg，0.40mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(39mg，0.16mmol)。将反应混合物搅拌16小时，然后蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析(用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(29mg，0.06mmol，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.18(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.60(t，1H)，7.47(s，1H)，7.42(d，2H)，7.19-7.25(m，3H)，5.11(bd，1H)，4.62(m，1H)，3.74(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：477A[M+H]+。
实施例27
(R)-1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
将乙酸钯(34mg，0.150mmol)加入到2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(773mg，3.75mmol)和(R)-(+)-1-(4-溴苯基)乙基胺(300mg，1.50mmol)在水(12ml)中的混合物中。将这个混合物在微波炉中在150℃加热10min，然后用甲醇(200ml)稀释并且在SCX柱上纯化(用含2M氨的甲醇洗脱)，得到(R)-1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(345mg，1.23mmol，81.9％)，为胶状物。标题化合物然后以与(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例10)相似的方法制备，使用1-二氟甲基-3-甲基吡唑-4-磺酰氯和(R)-1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.95(s，1H)，7.42-7.16(m，8H)，6.97(s，1H)，4.88(d，1H)，4.52(m，1H)，2.30(s，3H)，1.56(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：476[M+H]+。
实施例28
(R)-1-二氟甲基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
以与(R)-2，5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例10)相似的方法制备，从1-二氟甲基-3，5-二甲基吡唑-4-磺酰氯和1-(2′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺开始。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.43-7.11(m，8H)，6.99(s，1H)，4.86(s，1H)，4.58(m，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)，1.54(d，3H)，ppm；MS(ESI)m/z：490[M+H]+。
实施例29
2-氯-N-[1-(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-4-氰基-苯磺酰胺
在氮气气氛下向搅拌的4-溴-2-氯-苯乙酮(4.66g，20mmol)的甲醇(50ml)溶液加入乙酸铵(29g，0.4mol)和氰基硼氢化钠(1.21g，20mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌10天。蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物溶解于乙醚并用含2M氯化氢的乙醚处理。得到的沉淀过滤并且干燥，得到1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基胺盐酸盐(3.2g)。将1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基胺盐酸盐(0.25g，1.07mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.364g，2.14mmol)、乙酸钯(0.005g，0.021mmol)在水(4ml)中的混合物在微波炉中在190℃加热4min。将混合物加入到SCX柱(用1:1二氯甲烷/甲醇洗脱，然后用10％7M氨/甲醇洗脱)并且蒸发溶剂，得到1-(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(0.266g)。使用1-(3-氯-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺和2-氯-4-氰基苯磺酰氯代替4-甲氧基苯磺酰氯，以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备标题化合物：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.1(d，1H)，8.1(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.5(d，1H)，7.3(d，2H)，7.2(m，1H)，7-7.18(m，2H)，4.9(m，1H)，3.8(s，3H)，1.4(d，3H)ppm。MS(ESI)m/z：数值[M+H]+。
实施例30
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺以与1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(实施例34)相似的方法制备，使用4′-溴-2′-氟苯乙酮，得到1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基胺。向1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(20.0mg，0.08mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(8.1mg，0.08mmol)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(14.2mg，0.06mmol)。将溶液搅拌过夜然后蒸发溶剂并将残余物通过硅胶上的急骤层析，用二氯甲烷洗脱。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(20mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.51(s，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.14-7.09(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.93-6.88(m，1H)，5.11(d，1H)，4.76(dq，1H)，3.81(s，3H)，3.73(s，3H)，1.55(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：498.3[M+Na]+。
实施例31
N-[1-(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺
1-(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺以与1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(实施例34)相似的方法制备，使用1-(4-溴-2-氯-苯基)-乙基胺代替1-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基胺和5-氯-2-甲氧基苯基硼酸代替5-氟-2-甲氧基苯基硼酸。标题化合物以与1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例30)相似的方法制备，使用1-(5′-氯-3-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺和3，4-二-氟苯基磺酰氯代替1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.55-7.41(m，2H)，7.28(q，1H)，7.17(d，1H)，7.12-6.99(m，4H)，6.89(d，1H)，5.16(d，1H)，4.73(dq，1H)，3.80(s，3H)，1.55(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：478.0[M+Na]+。
实施例32
(R)-N-{1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-3，4-二氟-苯磺酰胺
向(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(1.19g，3.6mmol)(实施例26)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液加入2-氯-5-氟吡啶-3-硼酸(0.95g，5.4mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.21g，0.2mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.2ml，6.4mmol)。将反应混合物在微波炉中在150℃加热10分钟并将溶剂蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上纯化，用庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-2-{1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(0.62g，1.6mmol，44％)，为透明玻璃状物。向(R)-2-[1-(4-溴-苯基)-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(0.16g，0.4mmol)的甲醇(4ml)溶液加入水合肼(0.43g，8.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后减压浓缩。加入二氯甲烷并将得到的白色沉淀滤掉。蒸发溶剂，得到1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.11g，0.4mmol，100％)，为黄色胶状物。向(R)-1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(26mg，0.1mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(31.6mg，0.31mmol)，随后加入3，4-二氟苯磺酰氯(28.7mg，0.14mmol)。将反应混合物室温搅拌64h并将溶剂蒸发。粗的产物溶解在二甲基亚砜(1ml)中并且通过制备性LCMS纯化。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(6.7mg，0.04mmol，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.48(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.27-7.34(m，4H)，4.50(q，1H)，1.33(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：427[M+H]+。
实施例33
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2′-甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟以与1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟(实施例35)相似的方法制备，使用1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮代替1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮。1-(5′-氟-2′-甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基胺以与1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基胺(实施例35)相似的方法制备，使用1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟代替1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟。标题化合物以与N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(实施例34)相似的方法制备，使用1-(5′-氟-2′-甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基胺和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z：447.1[M+H]+。
实施例34
N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺
将3′-烯丙基-4′-羟基苯乙酮(0.352g，2.0mmol)、N-苯基-双(三氟甲烷)磺酰亚胺)(0.710g，2.0mmol)和碳酸钾(0.830g，6.0mmol)在四氢呋喃(3.0ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热10min。得到的混合物用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.680g，0.4mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.060g，0.05mmol)和二甲基甲酰胺(1.0ml)处理并且在微波炉中在120℃加热10min。混合物在乙酸乙酯和稀的碳酸钠水溶液之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物通过硅胶上的急骤层析，用9:1庚烷/乙酸乙酯洗脱。减压蒸发溶剂，得到1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮。将1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮(0.319g，1.1mmol)、氰基硼氢化钠(0.140g，2.2mmol)和乙酸铵(1.7g，22mmol)的溶液在环境温度在氮气下搅拌72h，减压蒸发到干燥并且在二氯甲烷和盐水之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物通过硅胶上的急骤层析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脱。减压蒸发溶剂，得到1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺。向1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺(19.0mg，0.07mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(6.7mg，0.07mmol)和3，4-二-氟苯基磺酰氯(14.2mg，0.06mmol)。将溶液搅拌过夜并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶上的急骤层析，用二氯甲烷洗脱。减压蒸发溶剂，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.52-7.42(m，2H)，7.13(q，1H)，7.04-6.90(m，4H)，6.88-6.83(m，1H)，6.77(q，1H)，5.67(dt，1H)，4.99-4.82(m，3H)，4.57(dq，1H)，3.71(s，3H)，3.09(brs，2H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：数值[M+H]+。
实施例35
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
1-(5′-氟-3-羟基-2′-甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮以与1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮(实施例34)相似的方法制备，使用2′，4′-二羟基-3′-丙基苯乙酮代替3′-烯丙基-4′-羟基苯乙酮。将1-(5′-氟-3-羟基-2′-甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮(0.60g，2.0mmol)、碘甲烷(0.62ml，10.0mmol)和碳酸钾(0.83g，6.0mmol)在丙酮(20ml)中的混合物回流6h。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和稀的氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物通过硅胶上的急骤层析，用9:1庚烷/乙酸乙酯洗脱。减压蒸发溶剂，得到1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮。将1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮(0.420g，1.3mmol)和甲基羟基胺盐酸盐(0.125g，1.5mmol)的吡啶(4.0ml)溶液在环境温度静置12h。蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，得到1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟，为区域异构体(regioisomer)的混合物。将1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟(0.450g1.3mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液用1M硼烷四氢呋喃溶液(7.8ml，7.8mmol)处理并且加热回流2h。将溶液蒸发到干燥，残余物用2M盐酸水溶液(30ml)处理并将得到的溶液加热回流3h，使其冷却过夜，用二氯甲烷洗涤，用浓的氢氧化钠水溶液碱化并且提取到二氯甲烷中。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物通过硅胶上的急骤层析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脱。减压蒸发溶剂，得到1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基胺。标题化合物以与N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(实施例34)相似的方法制备，使用1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙基胺和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z：477.1[M+H]+。
实施例36
(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
以与(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(实施例39)相似的方法制备，使用(R)-1-(5′-氯-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺代替(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺。标题化合物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 7.44-7.14(m，7H)，6.90(d，1H)，4.96(d，1H)，4.60(dq，1H)，3.81(s，3H)，3.72(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：数值[M+H]+。
实施例37
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺
将3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶(1.0g，4.9mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(1.59g，9.7mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.28g，0.24mmol)、2M碳酸钠水溶液(2.4ml)和1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的混合物在微波炉中在150℃加热20min。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(1.0g，4.0mmol，82％)。在室温将1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(1.0g，4.1mmol)用含硼氢化钠(4.0eq)的四氢呋喃和二氯甲烷处理。蒸发溶剂，得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙醇(0.51g，2.1mmol，51％)。向1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙醇(0.5g，2.0mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液加入三苯膦(0.63g，2.4mmol)和邻苯二甲酰亚胺(0.35g，2.4mmol)。将反应冷却到低于5℃然后滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.42g，2.4mmol)，滴加方式为使得保持温度低于5℃。将反应混合物在室温搅拌24h。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析，得到2-{1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(0.31g，0.82mmol，41％)。向2-{1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-异吲哚-1，3-二酮(0.31g，0.8mmol)在二氧杂环己烷/甲醇(1:1，10ml)中的溶液加入水合肼(0.83g，46.5mmol)。将反应在室温搅拌24h。蒸发溶剂并加入二氯甲烷。将得到的白色固体滤出并且干燥，得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.21g，0.8mmol，100％)，为澄清的油状物。向1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.1g，0.4mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(123mg，1.2mmol)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰氯(111mg，0.45mmol)。将反应混合物搅拌16h并且用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。有机相用水、盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。残余物在硅胶上色谱分析，得到标题化合物(42mg，0.1mmol，25％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.00(d，1H)，7.45(m，3H)，7.35(dd，1H)，7.21(d，2H)，4.86(d，1H)，4.60(q，1H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，1.50(b，3H)ppm；MS(ESI)m/z：459.3[M+H]+。
实施例38
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苄基酰胺
在0℃向含4-羟基-3-三氟甲氧基-苯甲醛(1.0g，4.85mmol)的无水吡啶(4ml)缓慢加入三氟甲烷磺酸酐，保持反应温度为0℃。使混合物回温到室温并且搅拌1h。反应混合物用水(50ml)猝灭并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液用2M盐酸、水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基酯(1.3g，3.85mmol)，为棕色油状物。将(±)-叔丁基亚磺酸胺(0.311g，2.57mmol)和四乙氧基钛(1.07g，4.69mmol)加入到三氟-甲烷磺酸-4-甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基酯(0.791g，2.34mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液并将混合物在氮气气氛下在环境温度搅拌18h。将反应混合物缓慢加入到-50℃的硼氢化钠(0.356g，9.4mmol)在四氢呋喃中的悬浮液，然后使其回温到环境温度并且搅拌1h。混合物用盐水(50ml)猝灭并且加入乙酸乙酯(50ml)。将这个混合物过滤通过dicalite垫并且用大量的水和乙酸乙酯洗涤。将滤液相分液，有机相用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。向残余物加入甲醇(5ml)并将混合物倾倒在SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用含3M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发溶剂并将残余物溶解于含3M氯化氢的乙醚溶液。蒸发溶剂，得到三氟-甲烷磺酸-4-氨基甲基-2-三氟甲氧基-苯基酯盐酸盐(0.184g，0.49mmol)，为无色固体。将三氟-甲烷磺酸-4-氨基甲基-2-三氟甲氧基-苯基酯盐酸盐(0.184g，0.49mmol)悬浮在无水四氢呋喃(3ml)中。加入二叔丁基二碳酸酯(0.108g，0.495mmol)和三乙胺(0.198g，1.96mmol)并将混合物在环境温度搅拌2h。蒸发溶剂并将残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配。有机相用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，得到三氟-甲烷磺酸-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-三氟甲氧基-苯基酯(0.176g，0.407mmol)，为浅黄色油状物。将三氟-甲烷磺酸-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-2-三氟甲氧基-苯基酯(0.176g，0.407mmol)、5-氯-2-甲氧基吡啶硼酸(0.151g，0.805mmol)、甲苯(1ml)、乙醇(1ml)、2M碳酸钠水溶液(2ml)和四(三苯膦)钯(O)的混合物在微波炉中在120℃加热15min。反应混合物用盐水猝灭并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液过滤通过dicalite并将滤液用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析，用6:40％庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苄基]-氨基甲酸-叔丁基酯(0.0745g，0.172mmol)，为无色固体。[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苄基]-氨基甲酸-叔丁基酯(0.0745g，0.172mmol)溶解于二氯甲烷(1ml)。加入三氟乙酸(1.485g，13mmol)并将溶液在环境温度搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物溶解于甲醇，然后倾倒在SCX柱上。将柱用甲醇洗涤，然后用氨的甲醇溶液洗脱。蒸发溶剂，得到4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苄基胺(0.045g，0.136mmol)，为油状物。将1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.0302g，0.122mmol)和三乙胺(0.038g，0.384mmol)加入到4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苄基胺(0.042g，0.128mmol)的无水二氯甲烷(1ml)溶液并将混合物在环境温度搅拌18h。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析，用4:6庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.039g，0.072mmol)，为透明固体。MS(ESI)m/z：545[M+H]+。
实施例39
(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺
将乙酸钯(30mg，0.134mmol)加入到(5-氯-2-甲氧基)吡啶-3-基-硼酸(500mg，2.67mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(266mg，1.33mmol)在水(20ml)中的混合物。将这个混合物在微波炉中在180℃加热7min，用甲醇(200ml)稀释并且加到SCX柱上，用含2M氨的甲醇洗脱。蒸发溶剂，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(395mg，1.50mmol，113.2％)，为油状物。
向(R)-1-(4-溴苯基)乙基胺(23.89g，0.101mol)在四氢呋喃(200ml)中的悬浮液加入三乙胺(21ml)、4-二甲基氨基吡啶(1.5g)和二叔丁基二碳酸酯(26.5g，0.121mol)。将溶液搅拌过夜，然后用乙醚稀释并且用2M盐酸水溶液、10％碳酸钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并将溶液浓缩为小的体积。加入庚烷并将得到的白色固体滤出并且干燥，得到(R)-[1-(4-溴苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(17g)。向(R)-[1-(4-溴苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2g，6.7mmol)的甲苯(40ml)溶液加入5-氯-2-甲氧基吡啶硼酸(2.5g，13.3mmol)、2M碳酸钠水溶液(6.8ml)和四(三苯膦)钯(O)(0.4g)。将溶液加热回流48h，然后用水、盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷(50ml)，将溶液冷却到0℃。加入三氟乙酸(20ml)并将溶液搅拌3h，然后蒸发为胶状物将其在SCX柱上色谱分析，用甲醇洗脱，然后用氨/甲醇洗脱。除去溶剂并将残余物在二氧化硅上急骤层析，用9:1二氯甲烷/甲醇洗脱，然后用9:1二氯甲烷/甲醇-氨洗脱。蒸发溶剂，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(1.37g)，为胶状物。
向(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-苯基]乙基胺(1.15g，4.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三乙胺1.25ml)和1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(1g)。将溶液搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释并且用2M盐酸水溶液、5％碳酸钠水溶液洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在二氧化硅上急骤层析，用乙酸乙酯、然后用9:1二氯甲烷-甲醇洗脱。蒸发溶剂并将残余物从庚烷-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 8.10(s，1H)，7.56(s，1H)，7.43，7.22(a/b，4H)，4.88(d，1H)，4.60(m，1H)，3.96(s，3H)，3.75(s，3H)，1.51(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：475.1[M+H]+。
实施例40
(R)-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-酰胺
将4-溴-2-羟基苯乙酮(0.460g，2.0mmol)、四乙氧基钛(1.0g，4.0mmol)和(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.266g，2.2mmol)在二氯甲烷(3.0ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热15min。将混合物在冰中冷却并且加入到搅拌的硼氢化钠(0.30g，8.0mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物中。将这个混合物在环境温度搅拌1h，用盐水(30ml)处理并且用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上急骤层析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺。将(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺(0.130g，0.4mmol)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(0.150g，0.8mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.025g，0.02mmol)、2M碳酸钠水溶液(2ml)、甲苯(1ml)和乙醇(1ml)的混合物在微波炉中在120℃加热15min。将混合物在乙酸乙酯和稀的碳酸钠水溶液之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物溶解于甲醇。将这个溶液用含2M氯化氢的乙醚溶液处理。在静置2小时之后，将混合物倾倒在SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用含1M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脱，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基胺。标题化合物以与1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺(实施例30)相似的方法制备，使用(R)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基胺代替1-(3，5′-二氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基胺。MS(ESI)m/z：505.0[M+H]+。
实施例41
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(5′-氯-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-酰胺
将2-甲氧基-4-羟基苯甲醛(0.406g，2.67mmol)、N-苯基-双(三氟甲烷)磺酰亚胺)(0.953g，2.67mmol)和碳酸钾(0.74g，5.3mmol)在四氢呋喃(4.0ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热10min。将混合物在乙酸乙酯和稀的氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，得到三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-3-甲氧基-苯基酯。将三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-3-甲氧基-苯基酯(5.05g，17.8mmol)、四乙氧基钛(8.3ml，40.0mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(4.74g，39.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物在环境温度搅拌2天。将混合物在冰中冷却，然后滴加到在-78℃的搅拌的硼氢化钠(2.70g，71.1mmol)在四氢呋喃(25ml)中的混合物中。使溶液回温到环境温度，缓慢地用水处理(在冷却下)，并且用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上急骤层析(用1:1庚烷/乙酸乙酯到100％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-4-[(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰氨基)-甲基]-苯基酯。将三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-4-[(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-甲基]-苯基酯(0.10g，0.26mmol)、5-氯-2-甲氧基苯基硼酸(0.053g，0.28mmol)、四(三苯膦)钯(O)(7.4mg，0.006mmol)和碳酸钾(0.071g，0.52mmol)在甲苯(0.8ml)和甲醇(0.2ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热15min。混合物在乙酸乙酯和稀的氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂并将残余物溶解于乙醇，并用含2M氯化氢的乙醚溶液处理。在静置2h之后，将混合物倾倒在SCX柱上，用甲醇洗涤，然后用含1M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇溶液洗脱，得到(5′-氯-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺。向(51-氯-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺(0.011g，0.04mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加入三乙胺(4.0mg，0.04mmol)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(9.2mg，0.04mmol)并将溶液搅拌过夜。通过制备性LCMS纯化并且减压除去溶剂，得到标题化合物。MS(ESI)m/z：471.0[M+H]+。
实施例42
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄基酰胺
将3-甲氧基-4-羟基苯甲醛(0.406g，2.67mmol)，N-苯基-双(三氟甲烷)磺酰亚胺)(0.953g，2.67mmol)和碳酸钾(0.74g，5.3mmol)在四氢呋喃(4.0ml)中的混合物在微波炉中在120℃加热10min。混合物在乙酸乙酯和稀的氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，得到三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯。将三氟-甲烷磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯(1.00g，3.52mmol)、四乙氧基钛(1.61g，7.04mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.94g，7.75mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物加热回流2h，然后在环境温度搅拌过夜。加入另外的四乙氧基钛(0.80g，3.52mmol)并将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物在冷中却冰，然后滴加到在-78℃搅拌的硼氢化钠(0.53g，14.1mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物中。使溶液回温到环境温度，缓慢地用水处理(在冷却下)并且用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。将残余物溶解于甲醇(10ml)并用含2M氯化氢的乙醚溶液(5ml)处理。在静置2小时之后，蒸发溶剂，残余物与乙醚研磨，并将固体过滤和干燥，得到三氟-甲烷磺酸4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基酯盐酸盐。将搅拌的三氟-甲烷磺酸4-氨基甲基-2-甲氧基-苯基酯盐酸盐(0.37g，1.29mmol)和三乙胺(0.4ml，2.7mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液用处理二叔丁基二碳酸酯(0.28g，1.29mmol)并且在环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发，得到三氟-甲烷磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基酯。将三氟-甲烷磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基酯(0.20g，0.52mmol)、5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-硼酸(0.19g，1.0mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.073g，0.06mmol)、2M碳酸钠水溶液(2ml)、甲苯(1ml)和乙醇(1ml)的混合物在微波炉中在120℃加热15min。混合物在乙酸乙酯和稀的氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用1:1庚烷/乙酸乙酯洗脱剂洗脱，得到[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯。将[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.15g，0.4mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液用三氟甲基乙酸(0.5ml)处理，在环境温度搅拌过夜并将溶剂蒸发，得到4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄基胺三氟甲基乙酸酯。标题化合物以与5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸(5′-氯-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-酰胺(实施例41)相似的方法制备，使用4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲氧基-苄基胺三氟甲基乙酸酯代替(5′-氯-3，2′-二甲氧基-联苯基-4-基)-甲基胺和3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯代替5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z：438.1[M+H]+。
实施例43
(R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[3-苄基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺
向冷却到-78℃的搅拌的(R)-[1-(3-羟基-苯基)-乙基]氨基甲酸叔丁基酯47.05g，201mmol)的乙腈(1000ml)溶液加入碘化钠(18.1g，121mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，随后加入[N-氯-对甲苯磺酰胺钠盐三水合物](33.98g，121mmol)，搅拌另外的15min。然后将反应混合物过滤并用乙腈洗涤。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-[1-(3-羟基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51g)。向搅拌的(R)-[1-(3-羟基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.873g，2.4mmol)和碳酸钾(0.4g，2.89mmol)在丙酮(20ml)中的溶液加入苄基溴(0.31ml，2.65mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌7h。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用9:1石油醚/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-[1-(3-苄基氧基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.630g)。向搅拌的(R)-[1-(3-苄基氧基-4-碘-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.1mmol)在甲苯(30ml)和乙醇(ml)中的溶液加入2-甲氧基吡啶-3-硼酸(0.340g，2.2mmol)、2M碳酸钠水溶液(2ml，4.4mmol)和四(三苯膦)钯(0.140g，0.11mmol)。将混合物加热回流16h并将溶剂蒸发。残余物溶解于二氯甲烷并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到(R)-(1-[3-苄基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.450g)，为黄色固体。向搅拌的(R)-(1-[3-苄基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.450g，1.04mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(3ml)。将混合物在环境温度搅拌16h，然后在二氯甲烷和4M氢氧化钠水溶液之间分配。有机相用无水硫酸钠干燥并将溶剂蒸发。残余物在SCX柱上纯化(用1:1二氯甲烷/甲醇、然后用含2M氨的甲醇洗脱)，得到(R)-1-[3-苄基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(0.3g)，为胶状物。标题化合物以与N-(5′-氟-2，2′-二甲氧基-联苯基-4-基甲基)-4-甲氧基-苯磺酰胺(实施例6)相似的方法制备，使用(R)-1-[3-苄基氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z：527.0[M+H]+。
实施例44
(R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺
向2，5-二氯吡啶(7.0g，0.047mol)的乙醇(44.5ml)溶液缓慢加入含25％乙醇钠的乙醇溶液(13.6ml，50mmol)。将反应混合物在微波炉中加热到150℃，维持10分钟。蒸发溶剂并将残余物在乙醚和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并用无水碳酸钾干燥。减压蒸发溶剂，得到5-氯-2-乙氧基-吡啶(4.13g，26.2mmol，56％)。在氮气气氛下在0-5℃向乙酸钠(4.91g，60mmol)的乙酸(10ml)溶液加入5-氯-2-乙氧基-吡啶(9.40g，60mmol)的乙酸(10ml)溶液。滴加溴(19.2g，0.12mmol)的乙酸(20ml)溶液并将混合物加热回流16h。混合物在乙醚和水之间分配。有机相用4M氢氧化钠(200ml)洗涤，然后用5％硫代硫酸钠水溶液洗涤并且用无水碳酸钾干燥。蒸发溶剂，得到3-溴-5-氯-2-乙氧基-吡啶(11.6g，49mmol，82％)。将3-溴-5-氯-2-乙氧基-吡啶(3.47g，15mmol)、4-乙酰基苯基硼酸(7.19g，44mmol)、四(三苯膦)钯(O)(0.87g，0.75mmol)、2M碳酸钠水溶液(22ml)和1，2-二甲氧基乙烷(57ml)的混合物在氮气气氛下回流64h。将反应混合物减压浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析。蒸发溶剂，得到1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(2.68g，9.7mmol，65％)。在氩气气氛下向(R)-叔丁烷亚磺酰胺(0.48g，4.0mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液加入1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙酮(1.0g，3.6mmol)和四乙氧基钛(1.66g，7.3mmol)。将混合物加热回流48h。将反应混合物冷却到-50℃，然后通过导管加入含硼氢化钠(0.55g，14.5mmol)的四氢呋喃(10ml)。除去冷却并使反应混合物在2h内回温到室温。通过加入甲醇(5ml)将反应猝灭并将混合物加到盐水中并且过滤通过硅藻土。将混合物浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并且用无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并将残余物在硅胶上色谱分析。蒸发溶剂，得到(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(0.39g，1.0mmol，28％)。向(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-酰胺(1.18g，3.1mmol)的甲醇(6.2ml)溶液加入含1M氯化氢的乙醚(6.2ml)。将反应在室温搅拌1h并将溶剂蒸发。残余物加入到SCX柱(用2M氨的甲醇洗脱)并且通过硅胶上的色谱法进一步纯化，用3:1庚烷/乙酸乙酯)洗脱。减压蒸发溶剂，得到(R)-1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(385mg，1.4mmol，45％)。向(R)-1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基胺(128mg，0.46mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(140mg，1.4mmol)和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(127mg，0.55mmol)。将反应在室温搅拌16h并且用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。有机相用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上色谱分析并将溶剂蒸发，得到标题化合物(51mg，0.1mmol，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.36(d，1H)，8.19(d，1H)，7.77(d，1H)，7.46(d，2H)，7.26(d，2H)，4.36(m，3H)，3.53(s，3H)，2.22(s，3H)，1.33(m，6H)ppm；MS(ESI)m/z：469.1[M+H]+。
实施例45
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[1-(5′-氟-2-羟基甲基-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-酰胺
4-乙酰基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸甲基酯以与1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙酮(实施例34)相似的方法制备，使用甲基5-乙酰基水杨酸酯代替3′-烯丙基-4′-羟基苯乙酮。5′-氟-2′-甲氧基-4-(1-甲氧基亚胺基-乙基)-联苯基-2-羧酸甲基酯以与1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮O-甲基-肟(实施例35)相似的方法制备，使用4-乙酰基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸甲基酯代替1-(5′-氟-3，2′-二甲氧基-2-丙基-联苯基-4-基)-乙酮。将5′-氟-2′-甲氧基-4-(1-甲氧基亚胺基-乙基)-联苯基-2-羧酸甲基酯(3.61g，10mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液在冰冷却下通过滴加1M硼烷四氢呋喃溶液(50ml，50mmol)进行处理，并将得到的溶液在环境温度搅拌3天。蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和稀的碳酸钠水溶液之间分配。有机相用水洗涤，蒸发溶剂并将残余物用乙醇(50ml)、氟化铯(4.05g)和碳酸钠(4.05g)处理。将这个混合物加热回流过夜并将溶剂蒸发。残余物用水处理并且用二氯甲烷提取。将有机提取液用无水硫酸钠干燥，蒸发溶剂并将残余物在硅胶上急骤层析，用98:2乙酸乙酯/含2M氨的甲醇洗脱，得到4-(1-氨基-乙基)-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸乙基酯。4-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-乙基]-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸乙基酯以与N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(实施例34)相似的方法制备，使用4-(1-氨基-乙基)-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸乙基酯和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯。将4-[1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-乙基]-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-2-羧酸乙基酯(0.13g，0.28mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液用1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.1ml，1.1mmol)处理并将得到的溶液加热回流2h。将溶液冷却，用稀盐酸处理并且用乙酸乙酯提取。合并的提取液用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并且蒸发，得到标题化合物。MS(ESI)m/z：435.1[M+H]+。
实施例46
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)苄基酰胺
将二叔丁基二碳酸酯(3.5g，16mmol)和三乙胺(13ml，9.4mmol)加入到搅拌的4-氨基甲基苯基硼酸(3g，16mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将反应回流搅拌1小时，然后蒸发溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相减压浓缩，得到叔丁氧基羰基氨基甲基-4-苯基-硼酸(2.67g，10.6mmol)，为白色固体。将甲苯(16ml)、乙醇(4ml)、2M碳酸钠溶液和四(三苯膦)钯(O)加入到叔丁氧基羰基氨基甲基-4-苯基-硼酸(1.349g，5.4mmol)和3-溴-5-氟-2-甲氧基-吡啶(0.505g，2.45mmol)中并将混合物在回流下搅拌24h。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取。分离有机相并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上纯化，用3:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基-苄基]-氨基甲酸-叔丁基酯，为黄色油状物。将三氟乙酸(2ml，0.026mmol)加入到[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基-苄基]-氨基甲酸-叔丁基酯(0.8g，2.41mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中并将反应混合物搅拌2h。蒸发溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机相并将溶剂蒸发，得到4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基胺。标题化合物以与N-[1-(2-烯丙基-5′-氟-2′-甲氧基-联苯基-4-基)-乙基]-3，4-二氟-苯磺酰胺(实施例34)相似的方法制备，使用4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基胺和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯。MS(ESI)m/z：392[M+H]+。
实施例47
N-[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
向4-氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(2.0g，13.2mmol)的甲醇(20ml)溶液加入二叔丁基二碳酸酯(3.16g，15.5mmol)和碳酸氢钠(3.32g，19.8mmol)，将混合物超声处理4h，然后减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，得到(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.8g，13.2mmol，100％)，为白色固体。在氩气气氛下向6-氯-烟酰腈(15g，0.11mol)加入含25％甲醇钠的甲醇(11.7g，0.22mol)并将混合物加热回流20h。将甲醇蒸发并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。水相用乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用水、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发，得到6-甲氧基-烟酰腈(17.0g，0.13mol，117％)，为白色固体。向含6-甲氧基-烟酰腈(13.2g，99mmol)的乙酸(32ml)加入乙酸钠(8.1g，99mmol)。将混合物搅拌并且加入溴(31.5g，197mmol)的乙酸(32ml)溶液。将混合物加热到80℃，维持48h。反应混合物倾倒在水中并且用乙醚提取。有机相用4M氢氧化钠水溶液、5％硫代硫酸钠溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥并且蒸发溶剂，得到5-溴-6-甲氧基-烟酰腈(11.9g，56mmol，57％)。向2-甲氧基-5-氰基吡啶-3-硼酸(1.0g，4.0mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(10ml)溶液加入(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁基酯(0.42g，2.0mmol)、四(三苯膦)钯(O)(114mg，0.1mmol)和2M碳酸钠水溶液(1ml，2.0mmol)。将反应在微波炉中加热到150℃，维持10分钟。将混合物减压浓缩并且在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并将溶剂蒸发。残余物在硅胶上纯化，用5:1庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体(0.5g，1.47mmol，37％)。向0℃的[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.5g，1.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入三氟乙酸(5ml，28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后蒸发溶剂并将残余物在SCX柱上纯化(用含2M氨的甲醇洗脱)，得到5-(4-氨基甲基-苯基)-6-甲氧基-烟酰腈，为透明玻璃状物(0.39g，1.6mmol，107％)。向5-(4-氨基甲基-苯基)-6-甲氧基-烟酰腈(57.3mg，0.24mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液加入三乙胺(73.0mg，0.72mmol)和2-(三氟甲氧基)苯磺酰氯。将反应混合物搅拌20小时并将溶剂减压蒸发。粗的产物溶解在二甲基亚砜(1ml)并且通过制备性LCMS纯化。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(19.1mg，0.04mmol，17％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.68(d，1H)，8.47(t，1H)，8.15(d，1H)，7.90(m，1H)，7.73(m，1H)，7.45-7.55(m，4H)，7.31(d，2H)，4.19(d，2H)，3.96(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：464.3[M+H]+。
实施例48
1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[(S)-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺
Figure A200680048564D00491
将2-甲基-丙烷-2-亚磺酸1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-亚甲基酰胺(1mmol)的THF(25ml)溶液在-78℃用4-甲氧基苄基溴化镁(2eq，在THF中)处理。使反应混合物缓慢回温到环境温度过夜。通过加入饱和氯化铵水溶液(5ml)将反应猝灭，提取到乙酸乙酯中干燥(MgSO4)并且蒸发。然后粗的产物通过正相HPLC(SiO2；乙酸乙酯)纯化。将包含期望产物的级分汇合并且蒸发。用含4M HCl的二氧杂环己烷脱保护，随后SCX纯化(StrataTM 5g/20mL SCX柱随后用含2M氨的MeOH洗脱)，得到游离的胺，然后将其用期望的磺酰氯(1.1eq.)的二氯甲烷(包含DIEA(2eq.))处理。然后通过加入AcOH(500L)将反应猝灭并且通过反相HPLC(ZORBAX SB-C18 PrepHT 21.2 x 100mm)分离期望的产物，用乙腈/水(0.1％ TFA)的线性梯度洗脱。然后将包含产物的级分蒸发，得到期望的产物，为透明的玻璃状物。1H NMR(DMSO-d6)δppm)：8.4(d，1H)，8.2(s，1H)，7.85(s，1H)，7.8(s，1H)，7.55(d，2H)，7.4(d，2H)，7.1(d，2H)，6.7(d，2H)，4.5(m，1H)，3.9(s，3H)，3.75(s，6H)，2.85(d，2H)。MS(ESI)：m/e 581.0(M+1)+。
实施例49
糖皮质激素受体结合活性
使用糖皮质激素受体竞争剂检验试剂盒
Figure A200680048564D0049172251QIETU
检验化合物的亲合力。将试剂盒的组分在冰上从-80℃解冻(Fluormone GS 1，重组的人-GR(GR))或在室温下从-80℃解冻(GR筛选缓冲液、稳定化肽和DTT)。将10mM试验化合物手动稀释到20μM，然后使用BioMek2000(Beckman-Coulter)在黑色壁384孔板(Matrix technologies)中顺序地稀释10μM到0.1nM的最终浓度范围。按以下顺序进行：将fluormone GS1(1nM最终浓度)加入到除了缓冲剂对照孔之外的所有孔中，将GR(4nM最终浓度)加入到除了最小值和缓冲剂对照孔之外的所有孔中，将氢化可的松(10μM最终浓度)只加入到fluormone GS1对照孔，将缓冲液加入到所有的孔中到40μl的最终体积。将板盖上并且在室温下在搅拌下培养90分钟。使用Analyst(LJL)在荧光极化读取模式下取得读数。从以平行和垂直模式得到的cps读数计算MilliP比。在每个浓度计算结合的配体的作用百分率并且绘图剂量反应曲线允许计算EC50。将其与已知的标准((11β，17β)-11-(1，3-苯并二氧杂环戊烷-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4，9-二烯-3-酮(CAS No.189035-07-2)，EC50＝10-8M)相比较。所有举例说明的化合物具有<5x 10-8M的结合活性。

Claims (7)

1.具有式I结构的化合物或其药学上适合的酸加成盐：
Figure A200680048564C00021
式I
其中：
X为碳或氮原子；
Ar为苯基或杂芳环；
R1为氢、卤素、CN或(1C-4C)烷基；
R2为氢、卤素或任选地氟化的(1C-3C)烷氧基；
R3和R5独立地为氢、任选地卤化的(1C-4C)烷基、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基、任选地卤化的(1C-4C)烯基或羟基甲基；
R4为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷氧基或任选地卤化的芳基(1C-4C)烷氧基；
R6为氢、苄基，其可以任选地被一个或多个卤素或(1C-4C)烷基取代，或者R6为任选地卤化的(1C-4C)烷基；
每个R7独立地为氢、卤素、任选地卤化的(1C-4C)烷基或任选地卤化的(1C-4C)烷氧基。
2.权利要求1的化合物或其药学上适合的加成盐，其中：
X为碳或氮原子；
Ar为苯或杂芳环；
R2为卤素或任选地氟化的(1C-3C)烷氧基；
R3、R4或R5中至少一个为氢；
R6为氢或甲基。
3.权利要求1的化合物或其药学上适合的加成盐，其中：
Ar为噻唑、噻吩、异噁唑、呋喃或1H-吡唑；
R1为氢、卤素、CN或甲基；
R2为氢、卤素或任选地氟化的(1C-2C)烷氧基；
R3和R5独立地为氢、(1C-3C)烷基、苄基氧基、(2C-3C)烯基、羟基甲基或任选地氟化的甲氧基；
R4为氢、F、Cl或甲氧基并且R3、R4和R5中至少一个为氢；
R6为氢或甲基；
每个R7独立地为氢、任选地氟化的甲基、任选地氟化的甲氧基、F、Cl、Br、或氰基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物在治疗方法中的应用，所述治疗针对在糖皮质激素受体激活之后改变二次信号活性水平。
5.权利要求4的应用，其中治疗用于抑郁症、焦虑症、或表现出血浆中高的氢化可的松水平的疾病。
6.权利要求5的应用，其中治疗用于创伤后的应激失调。
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