JP2005507872A - ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト - Google Patents
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Abstract
本発明は、細胞における脂肪分解およびエネルギー消費を増進し、それによって、２型糖尿病および／または肥満の治療に有用な、式(Ｉ)：
【化１】
で示されるβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその医薬用の塩に関する。
【化１】
で示されるβ３アドレナリン受容体アゴニストまたはその医薬用の塩に関する。
Description
【０００１】
本発明は、医薬分野、特に２型糖尿病および肥満の治療におけるものである。さらに詳しくは、本発明は、２型糖尿病および肥満の治療において有用なβ３アドレナリン受容体アゴニストに関する。
【０００２】
２型インスリン非依存性糖尿病ならびに肥満に対する現行の好ましい治療は、体重減少およびインスリン感受性の改善を目的としての食事制限および運動である。しかし、通常、患者のコンプライアンスは不良である。この問題は、２型糖尿病または肥満のいずれについても、現在のところ十分に治療できる認可医薬品がないという事実によってさらに大きくなっている。
【０００３】
最近になって認められている一つの治療の可能性は、アドレナリン受容体の刺激と抗血糖上昇作用との間の関係に関与するものである。β３受容体アゴニストとしてはたらく化合物は、２型(インスリン非依存性)糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱産生および血清グルコースレベルに対して顕著な効果を示すことが明らかにされている。
【０００４】
β３受容体は、ヒト脂肪組織を含む数種のヒト組織で見いだされ、β１およびβ２受容体サブタイプに対しおよそ５０％の相同性を有するが、量はかなり少ない。β１およびβ２受容体の刺激は、頻脈、不整脈、または振せんなどの副作用を引き起こすことがある。したがって、β１およびβ２受容体よりもβ３受容体に対して選択的なアゴニストは、非選択的アゴニストに比べて、２型糖尿病または肥満を治療するためにより望ましい。
【０００５】
しかし、最近の試験では、ラットの心房性頻脈に関連する非定型ベータ受容体の存在が示唆されている(Br. J. of Pharmacol.、118:2085-2098、1996)。言い換えれば、β１およびβ２受容体のアゴニストではない化合物でも、まだ発見されていないβ４の活性化または他の未知の経路を通じて頻脈を調節することができる。
【０００６】
近年、β３受容体を刺激する物質の発見に成功したと報告する多くの出版物が出されている。これらの最近の進展にも関わらず、β１およびβ２受容体に対するアゴニスト活性が最小である選択的β３受容体アゴニストの開発が依然として必要とされている。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、破線は、単結合または二重結合を表し；
ｍは、０、１または２であり；
Ｄは、ＮＲ9、OまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＲ10、ＮＲ10Ｒ10、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ10Ｒ10であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
もしくは、Ｒ2とＲ3はそれぞれが結合する炭素と一緒になって、Ｃ3−Ｃ7炭素環式環を形成し(ただしＲ３がＣ２−Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合、Ｒ2は水素でなければならない)；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ11Ｒ11もしくはＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ6は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＲ13、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13、ＮＲ12Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ12、Ｏ(ＣＲ14Ｒ15)nＲ16、Ｏ(ＣＲ14Ｒ15)pＲ17、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ12、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；
もしくは２つのＲ10または２つのＲ11または２つのＲ12部分が同じ窒素原子に結合する場合、それらのＲ10またはＲ11またはＲ12部分は、それらが結合する窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
Ｒ13は、シアノ、ＣＯ2Ｒ18、ＣＯＮＲ18Ｒ18、ＣＯＮＲ18ＳＯ2Ｒ18、ＳＯ2Ｒ18、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16は、水素、ＣＯ2Ｒ19、ＣＯＮＲ19Ｒ19、ＳＯ2Ｒ19、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ19、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ17は、シアノ、ＮＲ20Ｒ20、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ20またはＯＲ20であり；
Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；
もしくは２つのＲ18または２つのＲ19または２つのＲ20部分が同じ窒素原子に結合する場合、それらのＲ18またはＲ19またはＲ20部分は、それらが結合する窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｘは、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2または結合であり；
Ｘ1は、結合または(ＣＲ21Ｒ22)qであり；
Ｘ2は、結合、ＣＯ、ＣＯＮＲ23またはＮＲ23ＣＯであり；
qは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
もしくはＲ21およびＲ22は両方が結合する炭素と結合して、Ｃ3−Ｃ7炭素環式環を形成し；および
Ｒ23は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬用の塩に関する。
【０００８】
また本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法ならびに式(Ｉ)の化合物を含む新規医薬製剤に関する。もう一つの態様において、本発明の医薬製剤を、２型糖尿病および肥満の治療における使用ならびにβ３受容体の作動用(agonizing)に適合化することができる。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を用いる２型糖尿病および肥満の治療方法ならびにβ３受容体の作動方法に関する。
さらに、本発明は、２型糖尿病および肥満の治療において使用するための式(Ｉ)の化合物ならびにβ３受容体の作動化において使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。本発明はさらに、２型糖尿病および肥満の治療用ならびにβ３受容体作動用の医薬品製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０００９】
本発明の目的のために、本明細書において開示および主張されている次の用語を以下に定義する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式炭化水素部分間、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどを意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを特に意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１から３個のハロ原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の一例はトリフルオロメチルである。用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されたＣ１−Ｃ６アルキル部分である。用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。
【００１０】
本明細書において用いる用語「必要に応じて置換された」は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、チアゾール、テトラゾール、４,５−ジヒドロチアゾール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ24、ＣＯＮＲ24Ｒ24、ＣＯ2Ｒ24、ＮＲ24Ｒ24、ＮＲ24ＣＯＲ25、ＮＲ24ＳＯ２Ｒ25、ＯＣＯＲ25、ＯＣＯ2Ｒ24、ＯＣＯＮＲ24Ｒ24、ＳＲ24、ＳＯＲ25、ＳＯ２Ｒ25およびＳＯ２(ＮＲ25Ｒ25)から独立して選ばれる１〜３個、好ましくは１または２個の基による置換を意味する。ここで、Ｒ24はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ25はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００１１】
用語「複素環」は、安定な、飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族の五または六員環であって、イオウ、酸素および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する環を意味する。複素環は、安定な構造を与えるいかなる点でも結合することができる。代表的な複素環には、１,３−ジオキソラン、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４,５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが含まれる。
【００１２】
用語「適当な溶媒」は、反応物を十分に可溶化して、その中で所望の反応を成し遂げるための媒質を提供する、進行中の反応に対して不活性ないかなる溶媒または溶媒の混合物をも意味する。
【００１３】
用語「患者」なる語句には、ヒトならびにペット(イヌやネコなど)および家畜などのヒト以外の動物が含まれる。家畜とは、食物産生のために飼育された動物である。雌ウシ、雄ウシ、未経産ウシ、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロウ、バイソン、ヤギおよびアンテロープなどの反芻動物すなわち「喰い戻し−咀嚼」動物が家畜の例である。家畜の他の例には、ブタならびにニワトリ、アヒル、シチメンチョウおよびガチョウなどの鳥類(家禽)が含まれる。家畜のさらに他の例には、水産養殖において飼育された魚類、貝類および甲殻類が含まれる。同様に、ワニ、スイギュウおよび平胸類(例えば、エミュー、レアまたはダチョウ)などの食物産生に用いられる外来動物も含まれる。治療の好ましい患者はヒトである。
【００１４】
本明細書において用いる用語「治療すること」および用語「治療する」には、それらの一般に認められている意味、すなわち、本明細書に記載の病的状態またはその後遺症の進行または重篤度を防止する、妨げる、抑制する、軽減する、改善する、遅延させる、停止させるまたは逆転させることが含まれる。
【００１５】
用語「防止すること」、「防止」、「予防」、「予防の」および「防止する」なる語句は本明細書において交換可能に用いられ、式(Ｉ)の化合物のレシピエントが本明細書に記載のいかなる病的状態またはその後遺症をも被るまたは発生する見込みを低下させることを意味する。
【００１６】
本明細書において用いる用語「有効量」は、本明細書に記載の状態、もしくはその有害作用を治療することができるまたはβ３受容体を作動することができる式(Ｉ)の化合物の量を意味する。
【００１７】
用語「選択的β３受容体アゴニスト」は、β１またはβ２受容体の作動化よりもβ３受容体の優先的作動化を示す化合物を意味する。したがって、β３選択的化合物は、β１およびβ２受容体で同様の作動化に要するよりも低い濃度でβ３受容体に対するアゴニストとして挙動する。β３選択的化合物は、β３受容体に対するアゴニストとしてならびにβ１およびβ２受容体に対するアンタゴニストとして挙動する化合物も含む。
【００１８】
用語「医薬(用の)」は、本明細書において形容詞として用いる場合、レシピエント患者に実質的に無害であることを意味する。
【００１９】
医薬製剤における用語「製剤」は、１つまたは複数の有効成分(式(Ｉ)の化合物)および担体を構成する一つまたは複数の不有効成分を含む製品ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集からまたは一つもしくは複数の成分の分解から、あるいは一つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および医薬用担体を混合することによって作られるいかなる組成物も含む。
【００２０】
用語「単位投与剤形」は、ヒト被検者および他のヒト以外の動物のための一回用量として適当な、物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生ずるように計算された、あらかじめ決められた量の活性物質を、適当な医薬用担体と一緒に含んでいる。
【００２１】
本発明の特定の化合物は酸性部分(例えば、カルボキシ)を含むため、式(Ｉ)の化合物はその医薬用の塩基付加塩として存在してもよい。そのような塩には、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムならびにアルカリおよびアルカリ土類金属などの無機塩基由来の塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミン由来の塩が含まれる。
【００２２】
本発明の特定の化合物は塩基性部分(例えば、アミノ)を含むため、式(Ｉ)の化合物は医薬用の酸付加塩として存在することもできる。そのような塩には、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４二酸塩、３−ヘキサン−２,５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。好ましい酸付加塩には塩酸塩およびグリコール酸塩が含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物が特に興味深く、好ましい。下記の一覧は、幾つかのグループの好ましい化合物を示している。当然のことながら、一覧表の各項目を他の項目と組み合わせて、好ましい化合物の他のグループを作ることができる。
【００２４】
a)破線によって表される結合が、二重結合である；
b)ｍが、０または１である；
c)ｍが、０である；
d)Ｄが、ＮＨ、ＯまたはＳである；
e)Ｄが、ＮＨである；
f)Ｒ1が、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ3、クロロまたはフルオロである；
g)Ｒ1が、Ｈ、メチル、クロロまたはフルオロである；
h)Ｒ1が、Ｈまたはフルオロである；
i)Ｒ1が、Ｈである；
j)Ｒ2およびＲ3が、両方ともメチルである；
k)Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する炭素と一緒になって、四環式または五環式環を形成する；
l)Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する炭素と一緒になって、五環式環を形成する；
m)Ｒ4が、Ｈである；
n)Ｒ5が、Ｈである；
o)Ｒ6が、Ｘ3と結合を形成する；
p)Ｒ7が、フルオロまたはシアノである；
q)Ｒ8が、それが結合するインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンの７位にある；
r)Ｒ8が、ＨまたはＣＯ2Ｈである；
s)Ｒ8が、ＣＨ＝ＣＨＲ13であり、Ｒ13が、ＳＯ2ＮＲ24Ｒ24で１回置換されたフェニルであり、Ｒ24がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
t)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、シアノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ18Ｒ18、ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり、Ｒ18がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
u)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、１,２,４−トリアゾール、１,２,３,４−テトラゾール、ピラジンまたはＳＯ2ＮＲ24Ｒ24で１回置換されたフェニルであり、Ｒ24がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
v)Ｒ8が、ＣＯ2Ｈで１回置換されたチエニルまたはＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)もしくはＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で１回または２回置換されたフェニルである；
w)Ｒ8が、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＮ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、Ｏ(ピリジン)(ここで、ピリジン部分は、シアノ、ＣＯ2Ｈまたはテトラゾールで１回置換される)またはＯＣＨ2(４,５−ジヒドロチアゾール)である；
x)Ｒ8が、ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、Ｒ12が、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルである；
y)Ｒ8が、Ｈである；
z)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、ＣＯ2Ｈである；
aa)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、１,２,３,４−テトラゾールまたはピラジンである；
bb)Ｒ8が、ＣＯ2Ｈで１回置換されたフェニルである；
cc)Ｒ8が、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈである、Ｏ(ピリジン)(ここで、ピリジン部分は、シアノ、ＣＯ2Ｈまたはテトラゾールで１回置換される)またはＯＣＨ2(４,５−ジヒドロチアゾール)である；
dd)Ｒ8が、ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、Ｒ12が、フェニルである；
ee)Ｒ9が、Ｈである；
ff)Ｘが、ＯＣＨ2であり、インドール環の４位を通して連結される(本明細書中に例示されたすべての化合物において示すように)；
gg)Ｘ1が、(ＣＲ21Ｒ22)qである(ここで、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり、ｑは２である)；
hh)Ｘ1が、Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2である；
ii)Ｘ2が、結合である；
jj)式(Ｉ)の化合物が、酸付加塩である；
kk)式(Ｉ)の化合物が、塩酸塩である；
ll)式(Ｉ)の化合物が、グリコール酸塩である。
【００２５】
合成
式(Ｉ)の化合物は下記の反応工程式および実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００２６】
反応工程式１
【化２】
【００２７】
反応工程式１の反応は、エポキシドのアミノ化に対して当技術分野で認められている条件下で実施することができる。例えば、式(ＩＩ)のエポキシドを式(ＩＩＩ)のアミンと、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、室温から反応混合物の還流温度、好ましくは４０℃〜９０℃で化合させることができる。反応は、AtkinsらのTet. Let.、27:2451、1986に一般的に記載されている条件下でも実施することができる。これらの条件は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒または試薬が溶解可能な他の極性非プロトン溶媒中、トリメチルシリルアセトアミド存在下で、試薬を混合することを含む。反応工程式１で用いるエポキシド出発原料は、当業者には認められ、理解されている技法によって製造することができる。式(ＩＩ)のエポキシドを製造するための代表的および／または類似の方法については、以下の製造例または引用文献を参照されたい。例示のために、式(ＩＩ)において、ＸがＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７炭素環式環を形成している、エポキシドは、反応工程式２に詳述される方法に従って製造することがでる。ここで、Ｒ26はクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｘ'はＯまたはＳであり、Ｘ''はＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、ｒは０〜４である。
【００２８】
さらに、ＸがＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素と一緒になって炭素環を形成していない式(ＩＩ)のエポキシドは、下記の反応工程式３に詳述される方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ２'はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである。
【００２９】
反応工程式２
【化３】
【００３０】
反応工程式３
【化４】
【００３１】
式(ＩＩ)(ａ)および(ＩＩ)(ｂ)の化合物は、それぞれ等モル量の式(ＶＩＩＩ)または(ＶＩＩＩ)(ａ)の化合物を３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジルと反応させることによって製造することができる。反応は典型的には、アセトンなどの不活性溶媒中、わずかに過剰の炭酸カリウムなどの弱塩基存在下で実施する。次いで、懸濁液を１６〜２０時間加熱還流して、式(ＩＩ)(ａ)または(ＩＩ)(ｂ)の化合物を得ることができる。
シクロプロピル誘導体は、Ｏ−およびＮ−ジアセチル化オキシインドールをジメチルスルホキシド中、１,２ジブロモエタンおよび炭酸カリウムで処理することを含む、わずかに変更した方法によって製造する。
反応工程式１で用いた式(ＩＩＩ)の化合物は、当業者には認められ、理解されている技法によって製造することもできる。式(ＩＩＩ)のアミンを製造するための代表的および／または類似の方法については、以下の製造例または引用文献を参照されたい。
式(Ｒ２'−Ｉ)、(Ｒ３−Ｉ)、(ＩＶ)、(Ｘ)、(ＸＩ)および
【化５】
の化合物はいずれも市販されており、あるいは当技術分野において公知の方法、もしくは本明細書に記載の方法によって製造することができる。
【００３２】
式 ( ＩＩ ) のエポキシド
エポキシド１〜３を反応工程式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのエポキシドを下記の表１に図示する。
表１
【化６】
【００３３】
エポキシド１
４−メトキシ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４１.７３ｇ、２３５.５mmol)およびテトラヒドロフラン(１０００mL)の溶液を−７８℃に冷却する。ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(９８９.０mL、４９４.３mmol、トルエン中０.５Ｍ)を、反応温度を−７１℃から−６６℃の間に維持するように、４５分間にわたって加える。ヨードメタン(３６.７１ｇ、２５８.７mmol)を−７５℃から−７０℃の間で１５分間にわたって加える。混合物を−７８℃で１時間と、次いで−６０℃で３０分間撹拌する。メタノール(２５mL)を−６０℃で加える。塩酸水溶液(１Ｎ、４２０mL)を急速に加えて、温度を−７℃まで上昇させる。溶液を塩酸水溶液(１Ｎ、４２０mL)およびトルエン(５０mL)と共に分液漏斗に移す。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(２００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。濾液をDARCO(２５ｇ)と共に１時間撹拌し、濾過する。濾液を回転蒸発で濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３００mL)中で１時間還流させる。溶媒を１００mL留去した後、スラリーを２４℃で１０時間撹拌する。固体を減圧濾過し、冷(−４０℃)tert−ブチルメチルエーテルで２回洗浄して単離する。５０℃／５Torrで１２時間減圧乾燥した後、２３.９ｇ(５８％)の４−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。融点１４３〜１４４℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ１９２(Ｍ＋＋１)。
【００３４】
ピリジン塩酸塩(５１.１０ｇ、４４２.２mmol)および４−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２１.６１ｇ、１１３.０mmol)を混合し、２２０℃で溶融物として４５分間撹拌する。加熱を除去し、混合物が１００℃に冷却されれば、水(６０mL)を加え、続いて６５℃で酢酸エチル(１５０mL)を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル(５０mL)で５回抽出する。合わせた有機層をまず塩酸水溶液(１Ｎ、１０mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(１０mL)の組み合わせで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(１０mL)の組み合わせで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転蒸発で除去する。粗材料を酢酸エチル(２００mL)およびヘキサン(２００mL)に６０℃で溶解する。５０℃で１時間にわたって結晶化をゆっくり開始させる。２４℃で１２時間撹拌後、スラリーを０℃で１時間冷却し、次いで減圧濾過し、冷酢酸エチル：ヘキサン１：１(３５mL、０℃)で２回洗浄して、１３.８ｇ(純度９８.６％、収率６８％)の４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。融点２２４〜２２５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ１７８(Ｍ＋＋１)。濾液から第二収量(５.０ｇ、純度９８.４％、収率２５％)を得、全収率９３％となる。
【００３５】
アセトン(２５０mL)、４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１７.５６ｇ、９９.１mmol)、粉末炭酸カリウム(２８.７０ｇ、２０８.１mmol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジル(２６.２０ｇ、１０１.１mmol)を混合し、得られた混合物を２２.５時間還流させる。溶媒を回転蒸発で除去し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２５００ｇ；酢酸エチル：ヘキサン１：１)で精製する。生成物画分から溶媒除去中に、ヘキサン(２００mL)を加え、生成物を結晶化させて２回回収する。減圧濾過に続き、５０℃／５Torrで１２時間減圧乾燥して単離を行い、１１.０ｇ(４７％)の表題エポキシドを得る。融点１５６〜１５８℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ２３４(Ｍ＋＋１)。
【００３６】
エポキシド２
テトラヒドロフラン(１１０mL)中、４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３.７ｇ、２２.９mmol)の懸濁液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却し、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(８.６mL、５７.１mmol)で処理する。Ｎ−ブチルリチウム(３６.０mL、５７.１mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を滴加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。１,３−ジヨードプロパン(１３.２mL、１１４.５mmol)を加え、混合物を室温までゆっくりもどし、１８時間撹拌する。メタノール(５０mL)を添加した後、得られた固体を１Ｎ塩酸水溶液を加えて溶解することによって反応を停止する。得られた混合物を、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。粗材料をシリカゲル(１５ｇ)にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル９０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン、４５分間の直線勾配により精製して、１.５５ｇの３−スピロシクロブタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る(３３％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)２０４。
【００３７】
３−スピロシクロブタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１.５５ｇ、７.６mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(１Ｍ、３８mL、３８mmol)を滴加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室温に戻して終夜撹拌する。氷および水を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。粗材料をシリカゲル(７ｇ)にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、２５％酢酸エチル：ヘキサンから６０％酢酸エチル：ヘキサン、４５分間の直線勾配)により精製して、７５０ｍｇ(５２％)の３−スピロシクロブタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ(ＥＳＩ＋)１９０。
【００３８】
３−スピロシクロブタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１当量)、炭酸カリウム(１.２当量)およびアセトン(０.２Ｍオキシインドール溶液)の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、固体を濾去する。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水で数回抽出する。有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製するか、またはそれ以上精製することなく次の反応に用いる。ＭＳ(ＥＳＩ＋)２４６。
【００３９】
エポキシド３
−６５℃に冷却したテトラヒドロフラン(１０００mL)および４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４８.３０ｇ、２９６.０mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(８９.０２ｇ、７６６.０mmol)を、温度を−６５℃から−６３℃の間に維持しながら加えた。さらに−７５℃まで冷却した後、Ｎ−ブチルリチウム(４７８.８mL、７６６.６mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を、温度を−７５℃から−７３℃の間に維持するように加える。混合物を−７２℃で３０分間撹拌した後、１,４−ジブロモブタン(３３０.８２ｇ、１.５３２１mol)を−７２℃から−６２℃の間で１時間にわたって加える。溶液を−３３℃で１５時間、次いで２４℃から３０℃で５時間撹拌する。混合物にメタノール(６３mL)を加え、濃塩酸(５０mL)、３Ｎ塩酸水溶液(５０mL)および１Ｎ塩酸水溶液(５００mL)でｐＨを６に調節する。酢酸エチル(１０００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(３００mL)を加える。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(５００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(３００mL)の組み合わせで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、４４℃／５Torrでの回転蒸発により、それ以上留出物が得られなくなるまで溶媒を除去する。ヘプタン(５００mL)の添加および回転蒸発による除去を２回繰り返す。ヘプタン(２５０mL)を加え、混合物を２４℃で撹拌した後、固体を減圧濾過により回収し、ヘプタン(１００mL)で３回洗浄する。６０℃／５Torrで１４時間減圧乾燥後、５３.１ｇ(純度９４.３％、収率７８％)の３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点１６８〜１６９℃。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ２１８(Ｍ＋＋１)。濾液から第二収量(３.６ｇ、純度９６.３％、収率６％)を得、全収率８４％となる。
【００４０】
別法として、３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンは下記のとおりに製造することもできる。４−メトキシインドリン−２−オン(２００ｇ、１.２mol)およびテトラヒドロフラン(２.６Ｌ)のスラリーをドライアイス／アセトン浴中で−７０℃に冷却する。あらかじめ４℃に冷却したビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムおよびテトラヒドロフランの溶液(４.９Ｌ、１Ｍ溶液)をこのスラリーに、温度を≦−６９℃に維持しながら１.５時間にわたって加える。得られた溶液をこの温度で添加後２０分間維持し、この時点で１,４−ジクロロブタン(３４７ｇ、２.７mol)を一度に加える。冷却浴を除去し、溶液を４.５時間にわたって３０℃まで加温する。次いで溶液を３５℃でさらに１５.５時間加温する。メタノール(２６０mL)と、続いて水(３Ｌ)、最後に氷浴設置後、濃塩酸(６４０mL)を混合物のｐＨが２になるまで加えて、反応を停止する。層を分離し、水層を酢酸エチル(１.６Ｌ)で洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液／飽和塩化ナトリウム(１.８Ｌ／１.０Ｌ)で洗浄する。水層を再度酢酸エチル(１.２Ｌ)で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム／飽和塩化ナトリウム(１.２Ｌ／１.２Ｌ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム１７０ｇ)して濾過する。濾液を回転蒸発器に移し、ヘプタン(４Ｌ)との溶媒交換を行う。スラリーの量が２Ｌに近づけば、これを冷却し、濾過し、５０℃の減圧乾燥器内で終夜乾燥して、顆粒状の橙色固体(２４１.３ｇ、９１％)を得、これをそれ以上精製することなく用いる。
【００４１】
ピリジン塩酸塩(１２７.６ｇ、１.１０４２mol)および３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４８.２９ｇ、０.２２２３mol)を合わせ、２２０℃で溶融物として８０分間撹拌する。加熱を除去し、１００℃で水(１５０mL)を加え、続いて６０℃で酢酸エチル(３００mL)を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル(１００mL)で４回抽出する。合わせた有機層をまず塩酸水溶液(１Ｎ、１００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(１００mL)の組み合わせで、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液(１００mL)、塩化ナトリウム飽和溶液(１００mL)および水(２００mL)の組み合わせで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転蒸発で除去する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル５ｋｇ；５.４％メタノール、４３.３％ヘプタン、５１.３％塩化メチレン)により精製して、３８.７ｇ(８５％)の３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点２１５〜２１６℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ２０４(Ｍ＋＋１)。
【００４２】
アセトン(７５０mL)、３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３７.７６ｇ、０.１８５８mol)、粉末炭酸カリウム(５３.９２ｇ、０.３９０１mol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジル(５０.５７ｇ、０.１９５１mol)を合わせ、得られた黄色混合物を２０時間還流させる。溶媒を回転蒸発で除去した後、得られた固体を酢酸エチル(７５０mL)、水(２５００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(１００mL)に溶解する。水層を分離し、酢酸エチル(２５０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(２００mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル５ｋｇ；３.０％メタノール、５５.０％ヘプタン、４２.０％塩化メチレン１２Ｌ；次いで５.０％メタノール、４７.５％ヘプタン、４７.５％塩化メチレン９Ｌ)で精製する。５０℃／５Torrで１２時間減圧乾燥した後、３９.０ｇ(８１％)の表題エポキシドを固体で得る。融点１５３〜１５４℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ２６０(Ｍ＋＋１)。
【００４３】
式 ( ＩＩＩ ) のアミン
アミン１〜８８を反応工程式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのアミンを下記の表２に図示する。
【００４４】
表２
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００４５】
アミン 1
7−ベンジルオキシグラミン(1.99g、7.10mmol)、固体NaOH(298mg、7.22mmol)および2−ニトロプロパン(4.5mL、50mmol)の混合物を加熱還流する。10分間還流後、攪拌するのが困難な濃厚なスラリーが出現する。ガスの発生が観察され、さらに1mLの2−ニトロプロパンを加えて混合物をゆるめる。29時間後、混合物を周囲温度に放冷する。エーテル(30mL)を加え、混合物を濾過する。濾液を10％酢酸(6mL)で処理し、層を分離し、有機層を水(2x25mL)で濯ぐ。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、2.12gの3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−7−(ベンジルオキシ)インドール(92％)を得る。MS(ES+)m/z 325。
【００４６】
3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−7−(ベンジルオキシ)インドール(25.0g、77.1mmol)、ラニーニッケル(登録商標)(9.5gの湿潤塊)および３Ａエタノール(250mL)の混合物をH2で50psigに加圧し、60℃に加熱する。1時間後、混合物を周囲温度に冷却する。混合物をテトラヒドロフラン(100mL)で希釈し、50℃に暖める。触媒を濾去し、ケーキを50℃のテトラヒドロフラン(4x50mL)で濯ぐ。濾液を濃縮して固体にし、50℃の真空オーブンにて乾燥して、22.41(99％)の2−メチル−1−[7−(ベンジルオキシ)インドール−3−イル]プロプ−2−イルアミンを得る。MS(ES+)m/z 295(100％)。
【００４７】
2−メチル−1−[7−(ベンジルオキシ)インドール−3−イル]プロプ−2−イルアミン(31.54g、107.1mmol)、トリエチルアミン(16.5mL、118mmol)および塩化メチレン(300mL)のスラリーに、周囲温度にて、固体ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(20g、92mmol)を加える；2時間以内に、スラリーは、均質な溶液になる。23.5時間後、溶液に水(200mL)を加え、層を分離する。有機層を0.5M NaHSO4(200mL)で抽出し、水性層を合わせ、塩化メチレン(125mL)で濯ぐ。有機層を合わせ、50％飽和NaCl/飽和NaHCO3(300mL)で濯ぎ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。塩化メチレン、次いで、5％酢酸エチル/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得られる残渣を精製して、25gの[2−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70％)を得る。MS(ES−)m/z 393(100％)。
【００４８】
[2−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20.75g、52.6mmol)、5％Pd/C(1.00g、5 wt％)および３Ａエタノール(200mL)の混合物をH2で55psigに加圧し、50℃に過熱する。40分後、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して、15.41gの[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(96％)を得る。FDMS m/e＝305(M++1)。
【００４９】
ジクロロメタン(125mL)中の[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.04g、19.8mmol)の溶液に、トリエチルアミン(14mL、99.2mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(25mL)中の溶液としてトリフルオロメタンスルホニル無水物(4.4mL、25.8mmol)を滴下する。混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌する。溶液を食塩水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの20％ヘキサン溶液の勾配溶離)を用いて精製して、7.199gのトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(83％)を得る。FDMS m/e＝437(M++1)。
【００５０】
ジメチルスルホキシド(5mL)中の4−ブロモベンズアミド(150mg、0.75mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(209mg、0.825mmol)、酢酸カリウム(0.221g、2.25mmol)および{1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン}ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体(18mg、0.0225mmol)の溶液を80℃にて2時間加熱する。混合物を20℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(262mg、0.600mmol)、{1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン}ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体(18mg、0.0225mmol)および炭酸ナトリウム(1.9mL、2M、3.75mmol)を加える。混合物を80℃で一夜加熱する。混合物を食塩水および酢酸エチルで希釈する。有機画分を食塩水で7回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/10％メタノール、0.7M アンモニア／ジクロロメタン勾配溶離)を用いて精製して、143mgの{2−[7−(4−カルバモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(58％)を得る。FDMS m/e＝408(M++1)。
【００５１】
ジオキサン(5mL)中の{2−[7−(4−カルバモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(333mg、0.817mmol)の溶液に、0℃にて塩酸(4mL、4Mジオキサン溶液、16mmol)を加える。混合物を0℃にて3時間攪拌し、次いで、周囲温度にて3時間暖める。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、次いで、酢酸エチルで3回抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧除去して、208mgの標記化合物(83％)を得る。FDMS m/e＝308(M++1)。
【００５２】
アミン 2
テトラヒドロフラン(4.5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(305mg、0.699mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(1mL、2M、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(32mg、0.0280mmol)および4−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(0.199g、1.05mmol)を加える。混合物を22時間還流し、次いで、冷却し、食塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、282mgの{1,1−ジメチル−2−[7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(93％)を得る。FDMS m/e＝433(M++1)。
アミン1について記載したように、{1,1−ジメチル−2−[7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(205mg、99％)を製造する。FDMS m/e＝333(M++1)。
【００５３】
アミン 3
ジメチルホルムアミド(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(340mg、0.779mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(36mg、0.0312mmol)および3−チオフェンボロン酸(130mg、1.01mmol)を加える。混合物を22時間還流し、次いで、冷却し、食塩水および酢酸エチルで希釈する。有機相を食塩水で7回洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、198mgの[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(69％)を得る。FDMS m/e＝371(M++1)。
【００５４】
アミン1について記載したように、[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(132mg、95％)を製造する。FDMS m/e＝271(M++1)。
【００５５】
アミン 4
ジメチルホルムアミド(6mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(437mg、1.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(46mg、0.0401mmol)および2−チオフェンボロン酸(167mg、1.30mmol)を加える。混合物を22時間還流し、次いで、冷却し、食塩および酢酸エチルで希釈する。有機相を食塩水で7回洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、116mgの[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−2−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31％)を得る。FDMS m/e＝371(M++1)。
アミン1について記載したように、[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−2−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(120mg、95％)を製造する。FDMS m/e＝271(M++1)。
【００５６】
アミン 5
ジメチルホルムアミド(3.5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(262mg、0.600mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.780mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(28mg、0.0240mmol)および2,4−ビストリフルオロメチルベンゼンボロン酸(201mg、0.780mmol)を加える。混合物を100℃にて20時間加熱し、次いで、冷却し、食塩水および酢酸エチルで希釈する。有機物を食塩水で7回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、268mgの{2−[7−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(89％)を得る。FDMS m/e＝501(M++1)。
アミン1について記載したように、{2−[7−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(208mg、100％)から標記アミンを製造する。FDMS m/e＝401(M++1)。
【００５７】
アミン 6 および 7
[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.55g、51.1mmol)、ブロモアセトニトリル(10.7mL、153mmol)、K2CO3(17.78g、128.6mmol)および2−ブタノンの混合物を加熱還流する。1時間後、混合物を放冷し、セライトで濾過する。濾液を濃縮して油状物を得、これを塩化メチレン、次いで、5％酢酸エチル/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、15.18gの[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86％)を得る。MS(ES−)m/z 342。
【００５８】
20mLの無水エタノール中の[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、2mLの10％HCl／エタノールを加え、混合物を室温にて2日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに流す。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3／エタノールで溶離し、蒸発し、99/1〜90/10の塩化メチレン/10％NH3エタノール溶液を用いるシリカゲルカラムで精製して、231mgのアミン6(34％)および213mgのアミン7(26％)を得る。
【００５９】
アミン 6 の別の製造
ジオキサン(5.0mL)中の[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.85mmol)の溶液に、0℃にて4N HCl(3.0mL)を加える。反応混合物を0℃にて1時間維持し、室温まで暖める。反応混合物を蒸発乾固し、得られる残渣に水(25.0mL)を加え、飽和NaHCO3(5.0mL)を加える。この水性混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。蒸発乾固して、590mgの標記アミン(86％)を得る。FDMS m/e＝244.1(M++1)。
【００６０】
アミン 8a および 8b
予冷したジメチルホルムアミド(−10℃)(1800mL)に、温度を−5℃に維持しながら、オキシ塩化リン(252mL、2.7mol)を15分間にわたって滴下し、得られる溶液を−10〜0℃にて1時間攪拌する。温度を0℃以下に維持しながら、ジメチルホルムアミド(900mL)中の7−ベンジルオキシインドール(502g、2.25mmol)の溶液を滴下する。冷却器を取り外し、得られる混合物を室温まで暖め、1時間攪拌する。0℃に冷却した後、0℃〜5℃にて20分間にわたって5N NaOH(4.5L)を加える。得られる混合物を30分間加熱還流する。10℃に冷却すると、生成物が沈殿する。20分間攪拌した後、生成物を濾過し、水(4x1.5L)で完全に洗浄し、40℃にて減圧乾燥して、574.5gの7−ベンジルオキシ−3−カルバナール−1H−インドール(101.6％)を得る。
【００６１】
上記の粗アルデヒド(570g、2.25mol)、酢酸アンモニウム(173.4、2.25mol)およびニトロエタン(661.8g、8.8mol)をキシレン(1.35L)に加える。スリーブに４オングストロームのモレキュラーシーブスを入れたディーンスタークトラップ下で、ヘテロジニアスな混合物を還流せずに30分間、還流して45分間加熱還流して水を除去する。反応完了時、混合物を1時間にわたって室温に冷却し、次いで、0℃にて30分間冷却する。固体生成物を濾過により集め、キシレン(1L)、水(1L)およびキシレン(1L)で順次洗浄する。40℃にて一夜減圧乾燥して、610g(88％)の7−ベンジルオキシ−3−(2−ニトロプロプ−1−エニル)−1H−インドール(ニトロオレフィン)を得る。
【００６２】
無水テトラヒドロフラン(1800mL)に、水素化リチウムアルミニウム(LAH、24g、600mmol)を−5℃〜5℃にて少しずつ加える。温度を−5℃〜5℃に維持しながら、テトラヒドロフラン(1200mL)中の上記のニトロオレフィン(61.6g、200mmol)の溶液をLAH溶液に30分間にわたって加える。添加完了時に、反応混合物を1.5時間にわたって30℃に暖め、25℃〜35℃にて2時間攪拌する。反応を完了するために、混合物を60℃にて30分間加熱する。0℃に冷却した後、水(30mL)、5N NaOH(30mL)および水(100mL)を連続的に加えて反応を停止し、得られる混合物を週末にかけて攪拌する。濾過により、アルミニウムを除去し、ケーキをテトラヒドロフラン(500mL)で濯ぐ。濾液を合わせ、濃縮して、47.6g(純度55％、補正収率純度約65％)の7−ベンジルオキシ−3−(2−アミノプロピル)−1H−インドールを得る。
【００６３】
ジクロロメタン(450mL)およびトリエチルアミン(18.1g、179mmol)を7−ベンジルオキシ−3−(2−アミノプロピル)−1H−インドール(45.6g、65％純度、102mmol)に加え、スラリーを得る。混合物にt−ブトキシカルボニル無水物(35.5g、163mmol)を5分間にわたって少しずつ加え、ジクロロメタン(50mL)で濯いでフラスコに入れる。二酸化炭素ガスが発生し、温度が23℃〜31℃に上昇する。1時間以内に、反応が完了し、溶液を1N HCl、水および10％飽和演歌ナトリウム溶液で順次洗浄する。粗生成物をジクロロメタン、次いで、5％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(500g シリカゲル)で精製する。酢酸エチル/ヘキサンから、生成物含有画分を結晶化して、33.9g(86％収率)の{1−メチル−2−[7−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
【００６４】
トルエン(389mL)で変性したエタノール中の5％Pd/炭素(3.89gの50％水湿潤触媒)のスラリーに、{1−メチル−2−[7−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(38.9g、102mmol)を加える。Paar(登録商標)水素添加器具中で振とうしながら、得られる混合物を水素(50psig)で加圧し、50℃に加熱する。3時間後に反応が完了し、触媒を濾去し、溶媒を回転蒸発により除去して、ほぼ定量的収量の酸素感受性{1−メチル−2−[7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。このフェノールを精製することなく次のステップに直接用いる。
【００６５】
上述の粗{1−メチル−2−[7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(29.2g、102mmol 理論値)をメチルエチルケトン(300mL)およびブロモアセトニトリル(20.4mL、306mmol)に溶解し、炭酸カリウム(33.8g、250mmol)を加える。混合物を80℃にて2時間加熱する。固体を濾去し、ケーキをメチルエチルケトンで洗浄し、濾液を合わせて、回転蒸発により濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル500g、8x500mLのジクロロメタン、4x500mLの5％酢酸エチル/ジクロロメタン、6x500mLの10％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離)により精製する。生成物含有画分を濃縮し、溶液にヘキサンを加え、生成物を沈殿させて、23.7g(70.2％収率)のラセミ{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
【００６６】
ラセミ{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを構成する２つのエナンチオマー化合物をプレパラティブキラルクロマトグラフィーにより、定量的収率で分離する。分析用クロマトグラフィー条件：ChiralPak AD(4.6mmx250mm)、60％３Ａエタノール、40％へプタン、1mL/分、245nm。
10mLの無水エタノール中の(R)−{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2mmol)の溶液に、1mLの10％HClエタノール溶液を加え、混合物を室温にて2日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに充填する。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3エタノール溶液で溶離し、蒸発して、220mgのアミン8a(80％)を無色油状物で得る。アミン8aについて記載した手順と実質的に同様にして、(S)−{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからアミン8bを製造する。
【００６７】
アミン 9
10mLの無水ジオキサン中の[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.8mmol)の溶液に、11mLの濃塩酸を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに充填する。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3エタノール溶液で溶離し、蒸発して、667mgのアミン9(91％)を得る。
【００６８】
アミン 10
5mLの無水ジオキサン中のアミン8b(1.4mmol)の溶液に、0.5mLの濃塩酸を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに充填する。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3エタノール溶液で溶離し、蒸発して、320mgのアミン10(92％)を得る。
【００６９】
アミン 11
J. Med. Chem.、23:285−289、1980に詳述されている文献の手順にしたがって、アミン11を製造する。
【００７０】
アミン 12
ジメチルホルムアミド(15mL)中の[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(274mg、0.900mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(26mg、1.07mmol)を加える。混合物を窒素下、周囲温度にて25分間攪拌する。2−クロロ−ニコチノニトリル(187mg、1.35mmol)を加え、混合物を窒素下、油浴で80℃にて15時間加熱する。水(50mL)を加えて反応を停止し、混合物を50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、50mLの1.00N水酸化ナトリウムで2回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相として、2Mアンモニアの6％メタノール溶液、94％ジクロロメタンを用いる)を用いて精製して、350mg(96％)の{2−[7−(3−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。FDMS m/e＝407(M++1)。
{2−[7−(3−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(119mg、0.293mmol)10mLの1,4−ジオキサンに溶解する。氷／水浴で混合物を0℃に冷却する。混合物に10mLの4N 塩酸1,4−ジオキサン溶液を加え、得られる混合物を窒素下、0℃にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣に水を加える。水のｐＨを重炭酸ナトリウムを用いて9に調節し、50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発して、218mgの標記アミン(83％)を得る。FDMS m/e＝307(M++1)。
【００７１】
アミン 13 および 14
アミン12の製造についての記載と同様にして、それぞれ[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび2−クロロ−イソニコチノニトリル、ならびに[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび6−クロロ−ニコチノニトリルから標記アミンを製造する。
【００７２】
アミン 15
ジメチルホルムアミド(10mL)中の[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(104mg、0.342mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(10mg、0.410mmol)を加える。混合物を窒素下、周囲温度にて30分間攪拌する。6−クロロ−ニコチン酸メチルエステル(99mg、0.581mmol)を加え、混合物を窒素下、80℃にて15時間油浴で加熱する。次いで、混合物を85℃にてさらに5時間加熱する。水(100mL)を加えて反応を停止し、混合物を50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、50mLの1.00 N水酸化ナトリウムで2回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相として、2Mアンモニアの6％メタノール溶液、94％ジクロロメタンを用いる)を用いて精製して、87mg(58％)の6−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]−ニコチン酸メチルエステルを得る。FDMS m/e＝440(M++1)。
【００７３】
6−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]−ニコチン酸メチルエステル(87mg、0.198mmol)を5mLの1,4−ジオキサンに溶解する。混合物を氷／水浴で0℃に冷却する。混合物に15mLの4N 塩酸の1,4 ジオキサン溶液加え、混合物を窒素下、0℃にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣に水を加える。重炭酸ナトリウムを用いて水のｐＨを10に調節し、50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発して、24mgの標記アミン(36％)を得る。FDMS m/e＝340(M++1)。
【００７４】
アミン 16
米国特許4,321,398に記載の方法と同様にして、3−(ブロモメチル)−5−クロロベンゾ[B]チオフェンから標記アミンを製造する。
【００７５】
アミン 17
四塩化炭素(133mL)中、n−ブロモスクシンイミド(11.9g、67mmol、1.0当量)の存在下、3−メチルベンゾ[b]チオフェン(9.9g、67mmol)をほぼ還流温度で加熱する。2,2'−アゾビスイソプチロニトリル(2.2g、13.3mmol、0.2 eq.)を加え、得られる混合物を2時間還流する。冷却後、反応混合物をガラスフリットロートで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を石油エーテルおよびトルエンでトリチュレートして、6.42gの3−ブロモメチルベンゾ[b]チオフェン(42％)を得る。米国特許4,321,398に記載の方法と同様にして、3−(ブロモメチル)−ベンゾ[B]チオフェンから標記アミンを製造する。
【００７６】
アミン 18
米国特許No. 4,321,398に記載の方法と同様にして、3−(ブロモメチル)ベンゾフラン(J.Med.Chem.、40(17):2706−2725、1997)から標記アミンを製造する。
【００７７】
アミン 19
エタノール(200mL)中の2,3−ジヒドロ−1H−インドール(5.74g、48.2mmol)および(S)−プロピレンオキシド(2.8g、48.2mmol)の混合物を18時間加熱還流する。得られる混合物を室温に冷却し、蒸発して、粗油状物を得る。物質をフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5.37g(63％)の2,3−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インドールを得る。
塩化メチレン(150mL)中の2,3−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インドール(4.87g、27.5mmol)の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(19.1mL、137.4mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル(4.24mL、54.9mmol)を加える。10分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応を停止する。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。この粗物質にジメチルホルムアミド(150mL)を加え、アジ化ナトリウム(3.57g、54.9mmol)を加え、反応混合物を70℃にて7時間加熱する。冷却した反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、水層をジエチルエーテルで数回抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で数回で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4.44g(80％)の2,3−ジヒドロ−1−(2−アジドプロピル)インドールを得る。
2,3−ジヒドロ−1−(2−アジドプロピル)インドール(3.93g、19.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.38g、24.3mmol)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、水(526μＬ、29.2mmol)を加える。反応混合物を8時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮する。この粗残渣をメタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して、過剰のトリフェニルホスフィンおよび副産物を除去する。フラッシュクロマトグラフィー(90:10:1＝塩化メチレン/メタノール/NH4OH)により、1.05gの標記アミン(31％)を得る。
【００７８】
アミン 20
ジメチルホルムアミド(130mL)中のBoc−L−アラニン(5g、24.4mmol)、インドリン(3.2mL、29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.2mL、53mmol)の混合物に、EDC(6.1g、32mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(3.9g、29mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣をヘキサンでトリチュレートして精製して、6.1gのBoc保護標記アミン(80％)を得る。
塩化メチレン(20mL)中の上述のBoc保護アミン(4.0g、13.8mmol)の混合物に、0℃にてトリフルオロ酢酸(5mL)を加える。1時間および2時間後に、追加のトリフルオロ酢酸(5mL)を加える。2.5時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。水性相を塩化メチレン(2x)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、2.0g(77％)の標記アミンを得る。
【００７９】
アミン 21
アミン20について記載した手順と実質的に同様にして、Boc−D−アラニン(5g、24.4mmol)およびインドリン(3.2mL、29mmol)から標記アミンを製造する。
【００８０】
アミン 22
[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.8mmol)の溶液に、2N NaOH(10.0mL、20mmol)を加える。反応混合物を2時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、約10mLに蒸発し、1N HClでpH3.0に酸性化する。混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。蒸発乾固して、[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]−酢酸(1.3g、95％)を得る。FDMS m/e＝363.2(M++1)。
ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸(480mg、1.32mmol)の溶液に、メチルアミン(1.52mL、1.0M テトラヒドロフラン溶液、1.52mmol)およびBop試薬(670mg、1.52mmol)を加える。反応混合物を室温にて3時間攪拌した後、蒸発乾固する。得られる残渣をクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)に付して、500mgの[1,1−ジメチル−2−(7−メチルカルバモイルメトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75％)を得る。FDMS m/e＝375.1(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−メチルカルバモイルメトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(66％)を製造する。FDMS m/e＝276.1(M++1)。
【００８１】
アミン 23
トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(200mg、0.46mmol)、アクリル酸メチル(80mg、0.92mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL、3.0mmol)をジメチルホルムアミド(2.0mL)中、室温にて30分間攪拌する。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31mg、0.045mmol)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、一夜攪拌する。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび食塩水(各50mL)を入れた分液ロートに注ぎ、水性層を酢酸エチル(50mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20％酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、140mgの3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリル酸メチルエステル(82％)を得る。FDMS m/e＝372.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリル酸メチルエステルから標記化合物(82％)を製造する。FDMS m/e＝277.2(M++1)。
【００８２】
アミン 24
{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリル酸メチルエステルから3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−プロピオン酸メチルエステル(80％)を製造する。FDMS m/e＝375.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−プロピオン酸メチルエステルから標記アミン(100％)を製造する。
【００８３】
アミン 25
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびアクリルアミドから3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリルアミド(98％)を製造する。FDMS m/e＝356.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリルアミドから標記アミン(83％)を製造する。FDMS m/e＝258.2(M++1)。
【００８４】
アミン 26
アミン28の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリルアミドから{2−[7−(2−カルバモイル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100％)を製造する。FDMS m/e＝360.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−カルバモイル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(98％)を製造する。FDMS m/e＝260.2(M++1)。
【００８５】
アミン 27
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびメチルビニルスルホンから{2−[7−(2−メタンスルホニル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(98％)を製造する。FDMS m/e＝392.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−メタンスルホニル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(80％)を製造する。FDMS m/e＝293.2(M++1)。
【００８６】
アミン 28
メタノール(20.0mL)中の{2−[7−(2−メタンスルホニル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.40g、1.02mmol)の溶液に、メタノール(2.0mL)中の10％Pd/C(0.10g)を加える。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンで一夜水素添加を行う。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、320mgの{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80％)を得る。FDMS m/e＝395.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(92％)を製造する。FDMS m/e＝295.2(M++1)。
【００８７】
アミン 29
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびアクリロニトリルから{2−[7−(2−シアノ−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85％)を製造する。FDMS m/e＝339.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−シアノ−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(94％)を製造する。FDMS m/e＝240.2(M++1)。
【００８８】
アミン 30
アミン28の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−シアノ−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから{2−[7−(2−シアノ−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86％)を製造する。FDMS m/e＝341.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−シアノ−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(86％)を製造する。FDMS m/e＝242.2(M++1)。
【００８９】
アミン 31
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1−ビニル−1,2,4−トリアゾールから{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(93％)を製造する。FDMS m/e＝381.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(56％)を製造する。FDMS m/e＝282.2(M++1)。
【００９０】
アミン 32
Eur. J. Med. Chem.、31:123−132、1996に記載の手順により、(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(J. Org. Chem.、63:6053−6058、1998)を1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−シクロペンタンカルボニトリルに変換し、次いで、該カルボニトリル化合物を標記アミンに変換する。
【００９１】
アミン 34
ピリジン(400mL)中の2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリン(100g、0.48mol)の激しく攪拌する溶液に、0℃にて、温度を5℃以下に保つ速度で、クロロギ酸エチル(70mL、0.73mol)を加える。添加完了時に、TLC(20％酢酸エチル/ヘキサン、UV)でモニターしながら、混合物を0℃−5℃にてさらに2時間攪拌する。次いで、反応物を室温まで暖め、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をジエチルエーテル/酢酸エチル(500mL/250mL)に溶解し、水、2.5N HCl、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、石油エーテルでトリチュレートして、126gの2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−N−カルボエトキシアニリン(94％)を得る。
2Lのフラスコにおいて、CH3CN(500mL)中の2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−N−カルボエトキシアニリン(42g、150mmol)を真空脱気し、窒素でパージする。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10.5g、15mmol、10mol％)、次いで、CuI(710mg、4mmol、2.5mol％)およびトリエチルアミン(41mL)を加え、100mLのCH3CNで濯ぐ。トリメチルシリルアセチレン(31.8mL、225mmol)を加え、窒素下、反応物を還流する。およそ2時間後、出発物質が消費されたことが、TLC(20％酢酸エチル/ヘキサン、UV)により示される。反応物をを冷却し、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、30gの2−(トリメチルシリルエチニル)−4,6−ジフルオロ−N−カルベトキシアニリン(71％)を得る。
窒素下、550mLのエタノールにNaH(16gの60％油分散液、400mmol)を注意深く加えることにより、新鮮なナトリウムエトキシドを調製する。150mLのエタノール中の2−(トリメチルシリルエチニル)−4,6−ジフルオロ−N−カルベトキシアニリン(28g、100mmol)を加え、TLC(20％酢酸エチル/ヘキサン、UV)でモニターしながら、出発物質が消費されるまで、反応物を室温にて約45分間攪拌する。混合物を加熱還流し、中間体物質が消費されるまで、TLCモニターする(約1時間)。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、12gの5,7−ジフルオロ−インドール(78％)を得る。
塩化メチレン中の1.0M ICl(43mL、43mmol)を窒素下、0℃にて35mLのピリジン中の5,7−ジフルオロ−インドール(6g、39mmol)の溶液に加え、得られる混合物を30分間攪拌する。反応物をトルエンで希釈し、食塩水、1N HCl、1N NaOHで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。トルエン(85mL)および5N NaOH(70mL)中、粗3−インド−5,7−ジフルオロインドールを攪拌し、臭化テトラブチルアンモニウム(1.25g、3.9mmol)、次いで、塩化ベンゼンスルホニル(6.2mL、48mmol)を加え、得られる混合物を24時間攪拌する。２相反応混合物をトルエンで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をジエチルエーテル/石油エーテルでトリチュレートする。得られる固体を濾過し、14.2gのN−ベンゼンスルホニル−3−インド−5,7−ジフルオロインドール(87％)を得る。
臭化エチルマグネシウムの3.0M ジエチルエーテル溶液(7.3mL、21.8mmol)を窒素下、0℃にてN−ベンゼンスルホニル−3−インド−5,7−ジフルオロ−インドール(8.4g、20mmol)の95mLのテトラヒドロフラン溶液に加える。得られる混合物を0℃にて20分間攪拌し、20分間にわたって室温に暖め、次いで、0℃に再冷却する。(S)N,N−ジベンジル2−アミノプロパナール(Syn. Lett.、1997,2、223−224、5.1g、22mmol)の20mLのテトラヒドロフラン溶液を反応混合物に加え、得られる混合物を室温に暖めながら1時間攪拌する。水性NH4Clを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、8.4gの2−(N,N−ジベンジルアミノ)−1−(1−ベンゼンスルホニル−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−プロパン−1−オール(77％)を得る。
2−(N,N−ジベンジルアミノ)−1−(1−ベンゼンスルホニル−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−プロパン−1−オール(1.9g、3.3mmol)のジオキサン/テトラヒドロフラン(90mL/10mL)溶液に、窒素下、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(LAH)(0.7g、18mmol)を少しずつ加える。添加完了後、反応物を室温まで暖め、次いで、1時間還流する。水および15％水性NaOHを加えて反応を停止し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、1.2gのジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1(S)−メチル−エチル]−アミン(86％)を得る。
ジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1(S)−メチル−エチル]−アミン(930mg、2.4mmol)、ギ酸アンモニウム(1.5g、24mmol)および10％パラジウム／炭素(250mg、0.24mmol)の100mLのエタノール混合物を1時間還流し、冷却し、濾過し、濃縮する。残渣を90:10:1＝塩化メチレン/メタノール/NH4OHの種々の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、420mgの標記アミン(83％)を得る。
【００９２】
アミン 35
アミン34について記載した手順と実質的に同様にして、N−ベンゼンスルホニル−3−インド−5,7−ジフルオロ−インドールおよび(R)N,N−ジベンジル2−アミノプロパナールから標記アミンを製造する。
【００９３】
アミン 33 および 36
J. Med. Chem.、40:2762−2769、1997の記載と同様にして、標記アミンを製造する。
【００９４】
アミン 37
20mLのジメチルホルムアミド中のジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1(R)−メチル−エチル]−アミン(1.4g、3.6mmol)の溶液に、窒素下、0℃にてNaH(180mgの60％油分散液、4.5mmol)を加える。得られる混合物を20分間攪拌し、次いで、20分間にわたって室温まで暖める。ジメチルホルムアミド中のヨードメタン(7.2mmol)の溶液5mLを滴下し、反応混合物を1時間攪拌する。冷水性重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、1.3gのジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1(R)−メチル−エチル]−アミン(89％)を得る。
アミン34と同様にして、ジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1(R)−メチル−エチル]−アミン(1.23g、3mmol)を脱保護して、500mgの標記アミン(76％)を得る。
【００９５】
アミン 38
21mLのジメチルホルムアミドに、窒素下、10−20℃にてPOCl3(10.9mL、71mmol)を滴下し、15分間攪拌し、次いで、5−メトキシ−6−フルオロ−インドール(J. Med. Chem.、22:63−69、1979；10.7g、64.7mmol)のジメチルホルムアミド溶液13mLを、反応温度が10−20℃に保たれる速度で加える。添加完了後、混合物を1時間攪拌する。反応物に砕氷および水性NaOH(12.5g/50mL水)を加える。得られる混合物をヒートガンで1分間加熱還流し、10℃に冷却し、濾過して、11.8gの6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(95％)を得る。
ニトロエタン(44mL、611mmol)、6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(11.8g、61mmol)および酢酸アンモニウム(1.78g、23mmol)の混合物を100℃にて3時間攪拌し、放冷し、濾過して、14gの6−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−ニトロ−プロペニル)−1H−インドール(92％)を得る。
LAH(2.14g、56.5mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液60mLに、0℃にて、6−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−ニトロ−プロペニル)−1H−インドール(2.83g、11,3mmol)のテトラヒドロ溶液45mLを滴下し、得られる混合物を室温まで暖め、次いで、1時間還流する。水および15％水性NaOHを加えて反応を停止し、次いで、濾過し、濃縮し、濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(90:10:1＝塩化メチレン/メタノール/NH4OH)により精製して、1gの標記アミン(41％)を得る。
【００９６】
アミン 39
500mLのジメチルホルムアミド中の4−ヒドロキシインドール(20g、150mmol)の0℃溶液を、NaH(60％鉱物油分散液；6.6g、165mmol)で処理する。30分後、ブロモアセトニトリル(11.5mL、165mmol)を加え、得られる混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、3日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を順相HPLC(SiO2；5％段階勾配 of 0〜20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、25gの(1H−インドール−4−イルオキシ)アセトニトリル(97％)を得る。
175mLのテトラヒドロフラン中の(1H−インドール−4−イルオキシ)アセトニトリル(5.93g、34.4mmol)の0℃溶液をNaH(60％鉱物油分散液；1.65g、41.3mmol)で処理する。1時間後、(S)−(−)−プロピレンオキシド(4g、68.9mmol)を加え、得られる混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、3日間攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；10％段階勾配 of 0〜40％酢酸エチル／ヘキサン)して、2.1gのアルキル化生成物(26％)を得る。
40mLの塩化メチレンおよび3.3mLのトリエチルアミン中のアルキル化生成物(1.8g、7.82mmol)の0℃溶液を塩化メタンスルホニル(1.2mL、15.6mmol)で処理する。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)および1M水性Na2CO3溶液(100mL)で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗メシレートを40mLのジメチルホルムアミドに溶解し、NaN3(1.0g、15.6mmol)を加える。得られる混合物を60℃にて4.5時間加熱し、次いで、水(100mL)を加え、酢酸エチル(2x100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗アジドを25mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン(2.56g、9.78mmol)で処理する。室温にて1時間攪拌後、反応混合物を60℃にて3時間加熱する。水(10mL)を加えて、中間体アザ−イリドを加水分解し、さらに3時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)および食塩水(200mL)で希釈する。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；100％CHCl3、次いで、2M NH3/メタノールの2.5％CHCl3溶液)して、1.65g(7.2mmol；92％)の標記アミンを得る。
【００９７】
アミン 40 および 41
アミン39についての記載と実質的に同様にして、それぞれインドール−4−カルボン酸メチルおよびインドール−5−カルボン酸メチルから標記アミンを製造する。
【００９８】
アミン 46
200mLのジメチルホルムアミド中のインドール(7g、59.8mmol)の0℃溶液をNaH(60％鉱物油分散液；3.1g、77.7mmol)で処理する。20分後、ブロモアセトニトリル(4.2mL、59.8mmol)を加え、得られる混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3x200mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；5％、次いで20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、2.53gのインドール−1−イル−アセトニトリル(27％)を得る。
100mLのエタノールおよび15mLの無水NH3中のインドール−1−イル−アセトニトリル(2.5g、16mmol)の溶液をラニーニッケル(300mg)で処理する。得られる混合物をH2(300psi)雰囲気下、8時間(80℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；2％、次いで4％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)して、715mgの標記アミン(28％)を得る。
【００９９】
アミン 42 、 43 、 44 および 48
アミン39についての記載と実質的に同様にして、それぞれ5−ヒドロキシインドール、4−ヒドロキシ−2−メチルインドール、インドール and 6−ヒドロキシインドールから標記アミンを製造する。
【０１００】
アミン 49
14.1mLの2−ニトロプロパン中の4−フルオロ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドール(4.3g、22.4mmol)のスラリーを固体NaOH(941mg、23.5mmol)で処理し、得られる混合物を一夜加熱還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を10％水性酢酸(25mL)で酸性化し、30分間攪拌を継続する。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および食塩水(50mL)で希釈する。層を分離し、有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3.71gの4−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール(76％)を得る。
95mLのエタノールおよび70mLの酢酸エチル中の4−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール(3.7g、17.0mmol)の溶液を5％Pd/C(900mg)で処理し、得られる混合物をH2(60psi)雰囲気下、周囲温度にて6時間振とうする。追加の5％Pd/C(900mg)を加え、50℃にて一夜加熱しながら、反応混合物を再度60psiのH2で処理する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；0〜10％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液の1％段階勾配)して、1.16gの標記アミン(33％)を得る。
【０１０１】
アミン 50
アミン49の製造について記載した方法と同様にして、5−フルオロ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドールからアミン50を製造する。
【０１０２】
アミン 51
インドール−4−カルボン酸メチル(7.0g、40mmol)およびエッシェンモーザーの塩(N,N−ジメチルメチレンアンモニウムヨウ化物；7.8g、42mmol)を130mLの酢酸中で合わせる。65℃にて2時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮する。得られる固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル・ヨウ素酸塩を定量的収率で得る。
75mLのメタノールおよび75mLの2−ニトロプロパン中の3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル・ヨウ素酸塩(19g、52.7mmol)の0℃溶液を硫酸ジメチル(10mL、105.5mmol)および固体ナトリウムメトキシド(6.3g、110.6mmol)で連続的に処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(300mL)および飽和水性NH4Cl溶液(500mL)で希釈する。水性層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステルを定量的収率で得る。
70mLのテトラヒドロフランおよび70mLの酢酸エチル中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(14.8g、53.6mmol)の溶液をラニーニッケル(3.3g)で処理し、得られる混合物をH2(60psi)雰囲気下、一夜(60℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；2.5〜20％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液の2.5％段階勾配)して、9.21gの標記アミン(71％)を得る。
【０１０３】
アミン 53
100mLのメタノール中のアミン52(1.0g、4.06mmol)およびNH4Cl(800mg、15mmol)の溶液に5mLの無水NH3を加える。得られる混合物をボンベに入れて密封し、150℃にて40時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧濃縮する。粗残渣ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；10％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)により精製して、344mgの標記アミン(37％)を得る。
【０１０４】
アミン 55
30mLの塩化メチレン中の1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(650mL、6.21mmol)、インドール−3−カルボン酸(1.0g、6.21mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、15.2mmol)の0℃溶液を1−[3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.2g、6.21mmol)で処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；10％2M NH3/メタノールのCHCl3の溶液)して、752mgの標記アミン(52％)を得る。
【０１０５】
アミン 57
アミン49について第1段落に記載した方法と同様にして、6−フルオロ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドールから6−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドールを製造する。
6mLのテトラヒドロフランおよび12mLのメタノール中の6−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール(1.16g、4.91mmol)の溶液をCuSO4・5H2O(400mg、1.35mmol)およびNaBH4(882mg、23.3mmol)で処理する。得られる混合物を周囲温度にて30分間攪拌し、次いで、水(20mL)、塩化メチレン(20mL)および濃NH4OH(5mL)で希釈する。1時間後、層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、951mgの標記アミン(94％)を得る。
【０１０６】
アミン 58
アミン61について第1段落、次いで、アミン57について第1および第2段落に詳述した手順と実質的に同様にして、6−ベンジルオキシインドール−3−カルボキサルデヒドを2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチルアミンに変換する。
125mLの塩化メチレン中の2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチルアミン(4.9g、16.6mmol)の溶液をt−ブチルオキシカルボニル無水物(BOC2O；4.0mL、17.5mmol)で処理する。周囲温度にて一夜攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、層を分離する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、5.01gの[2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(76％)を得る。
300mLのエタノール中の[2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.62g、11.7mmol)の溶液を5％Pd/C(1.0g)で処理し、得られる混合物を60psiのH2雰囲気下、周囲温度にて一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗フェノールを100mLのジメチルホルムアミドに溶解し、triton−B(8.5mL、17.6mmol)およびブロモアセトニトリル(900μＬ、12.8mmol)で処理する。1.5時間後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、水性層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水(2x100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、954mgのBOC保護アミン58(24％)を得る。
アミン6についての記載と実質的に同様にして、BOC保護アミンを脱保護して、標記アミン58を収率66％で得る。
【０１０７】
アミン 59
アミン57について第1および第2段落に詳述した手順、次いで、アミン58について第2から第4段落に記載した方法にしたがって、5−ベンジルオキシ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドールから標記アミンを製造する。
【０１０８】
アミン 60
アミン51について第1段落；アミン49について第１段落；およびアミン51について第３段落に記載した方法と実質的に同様にして、7−フルオロインドールからアミン60を製造する。
【０１０９】
アミン 61
270mLのメタノール中の3−ホルミルインドール−6−カルボン酸メチル(8.0g、39.3mmol)の溶液を周囲温度にてジメチルアミン(40％水性；267mL、2.56mol)で処理する。45分後、NaBH4(4.45g、118.1mmol)を加え、得られる混合物を55℃にて3時間加熱する。反応混合物を放冷し、次いで、CHCl3(200mL)および食塩水(150mL)で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；100％酢酸エチル、次いで20％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)により精製して、9.07gの3−ジメチルアミノ−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(99％)を得る。
アミン49について第１段落およびアミン51について第３段落に詳述した手順と実質的に同様にして、3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルからアミン61を製造する。
【０１１０】
アミン 52 、 56 、 62 、 65 および 87
アミン51の製造について記載した方法と同様の方法にて、それぞれインドール−5−カルボン酸メチル、5−シアノインドール、インドール−7−カルボン酸メチル、6−シアノインドールおよび4−シアノインドールから標記アミンを製造する。
【０１１１】
アミン 63
アミン53について記載した手順と実質的に同様にして、アミン62から収率61％にてアミン63を製造する。
【０１１２】
アミン 64
アミン8aおよび8bについての第1から第6段落の記載と同様にして、標記アミンを製造する。
【０１１３】
アミン 66
[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(609mg、2.0mmol)の溶液を窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(84mg、2.1mmol、60％油分散液)を10分間にわたって少しずつ加えて処理する。混合物を氷／水浴で冷却し、メチル−2−クロロアセテート(434mg、4.0mmol)を20分間にわたって滴下する。氷浴を除去し、混合物を室温にて15時間攪拌する。次いで、飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離、クロロホルム：1％−10％の20％メタノールのアセトニトリル溶液)により精製して、230mgの[2−(7−(メトキシカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30％)を得る。
無水ジクロロメタン(5.0mL)中のメタンスルホンアミド(106mg、1.12mmol)およびトリメチルアルミニウム(2.0M ヘキサン溶液、0.56mL、1.12mmol)の溶液を窒素雰囲気下、室温にて20分間攪拌する。無水ジクロロメタン(1.5mL)中の[2−(7−(メトキシカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.425mmol)の溶液を加え、混合物を15時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、1N HCl溶液(3.4mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルおよび水に分配する。有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、溶媒を蒸発して、220mgの[2−(7−(メタンスルホナミジルカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(90％)を得る。
アミン1の製造についての記載と同様にして、[2−(7−(メタンスルホナミジルカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(108mg、70％)から標記アミンを製造する。
【０１１４】
アミン 67
[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.46mmol)を窒素雰囲気下、ボランのテトラヒドロフラン溶液(3.0mLの1M溶液、3.0mmol)に溶解し、得られる混合物を室温にて18時間攪拌する。次いで、混合物をHClガスで飽和したメタノール(1.5mL)の添加により加水分解し、次いで、室温にて30分間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)で処理する。水性混合物を酢酸エチル(3x25mL)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、これをSCX樹脂からの溶離(20％の2M NH3／メタノールのCHCl3溶液)によって精製し、蒸発した後、390mgの[2−(7−(2−アミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(77％)を得る。
無水ジメチルホルムアミド(6.0mL)中の[2−(7−(2−アミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(270mg、0.78mmol)および1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメタンスルホン酸塩(Tet. Lett.、40:117−120、1999；170mg、0.82mmol)を窒素雰囲気下、室温にて3時間攪拌する。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣に5％2M NH3／メタノールのCHCl3溶液(5mL)を加え、固体を濾去する。濾液を蒸発して、270mgの2−(7−(2−メタンスルホニルアミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(82％)を得る。
2−(7−(2−メタンスルホニルアミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(350mg、0.82mmol)を4.0M HCl／ジオキサンで脱保護して、170mgの表記化合物(89％)を得る。
【０１１５】
アミン 68 − 71
アミン2の製造について記載した手順を用いて、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステルおよび：4−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸；4−アセタミジルベンゼンボロン酸；3−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸；および5−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルボロン酸から標記アミンを製造する。
【０１１６】
アミン 72
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1−ビニルイミダゾールから標記アミン(36％)を製造する。FDMS m/e＝282.2(M++1)。
【０１１７】
アミン 73
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび4−シアノスチレンから(2−{7−[2−(4−シアノ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−3−イル}−1,1−ジメチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを(93％)製造する。FDMS m/e＝315.2(M++1)。
アミン28の製造についての記載と同様にして、(2−{7−[2−(4−シアノ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−3−イル}−1,1−ジメチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミンを製造する。FDMS m/e＝318.2(M++1)。
【０１１８】
アミン 74
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび2−ビニルピラジンから{1,1−ジメチル−2−[7−(2−ピラジン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(99％)を製造する。FDMS m/e＝393.2(M++1)。
アミン6で記載したように、{1,1−ジメチル−2−[7−(2−ピラジン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル上のBoc−保護基を除去して、標記アミン(94％)を得る。FDMS m/e＝293.2(M++1)。
【０１１９】
アミン 75
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびp−スルホンアミドスチレンから標記アミンを製造する(70％)。FDMS m/e＝370.2(M++1)。
【０１２０】
アミン 76
アミン1の製造について、第1から第5段落に記載したように、6−ベンジルオキシグラミンおよび2−ニトロプロパンからトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−6−イルエステルを製造する。アミン23の製造について記載したように、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−6−イルエステルおよびアクリロニトリルを反応させ、得られる生成物からBoc−保護基を除去して、標記アミン(75％)を得る。FDMS m/e＝240.2(M++1)。
【０１２１】
アミン 77
7−ニトロインドール(20.0g、123.3mmol)およびエッシェンモーザーの塩(24.0g、129.5mmol)を氷酢酸(500mL)に懸濁し、65℃にて1時間攪拌する。反応混合物を冷却し、得られる固体を濾過し、酢酸エチル(2x50mL)で洗浄する。次いで、この固体をオーブンで一夜減圧乾燥して、39.3gの所望の7−ニトログラミンヨウ化水素酸塩(89.4％)を得る。
7−ニトログラミン塩(2.0g、5.8mmol)2−ニトロプロパン(9.5mL)およびメタノール(9.5mL)の混合物にを懸濁する。シリンジで硫酸ジメチル(1.09mL、11.5mmol)を滴下し、得られる黄色溶液を室温にて5分間攪拌する。次いで、ナトリウムメトキシド(0.62g、11.5mmol)を一度に加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。飽和NH4Cl溶液および酢酸エチルを加えて反応を停止する。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、1.0gの3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ニトロインドール(69％)を得る。
3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ニトロインドール(1.89g、7.2mmol)酢酸エチル(75mL)に溶解し、10％Pd/C(750mg)を加える。混合物をバルーン窒素下で2−3時間攪拌する。混合物を濾過してPd/Cを除去し、濾液を蒸発して、粗油状物を得る。この粗3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−アミノインドーをピリジン(100mL)に迅速に溶解し、溶液を氷浴で0℃に冷却する。ベンゼンスルホニルクロリドをゆっくりと加え、混合物をこの温度で5分間攪拌した後、氷浴を除去する。反応混合物を一夜攪拌した後、1N HClおよび酢酸エチルを加えて反応を停止する。水性層を酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水で２回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、粗油状物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1.9gの3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ベンゼンスルホナミジル−インドール(71％)を得る。
3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ベンゼンスルホナミジル−インドール(1.90g、5.1mmol)をParr反応容器に入れ、3A−エタノール(500mL)に溶解する。ラニーニッケル(5g)溶液にを加える。反応物を水素で加圧し、60psiの水素下、60℃にて一夜水素添加する。反応完了時に、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濾過により、ラニーニッケルを除去する。溶媒を蒸発して、標記アミンを得る。
【０１２２】
アミン 78
アミン77について記載した手順によって、粗3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−アミノインドールおよび塩化メタンスルホニルから3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−メタンスルホナミジル−インドールを製造し、3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−メタンスルホナミジル−インドールを標記アミン(2.3g)に変換する。
【０１２３】
アミン 79
反応をジクロロメタン中で行う以外は、アミン20について記載した手順によって、Boc−α−メチルアラニンおよびインドリンからBoc保護標記アミンを製造し、順相フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20−60％酢酸エチル/ヘキサン)によって、粗Boc保護アミンを精製する。
ジオキサン(8mL)中のBoc保護標記アミン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、室温にて4M HCl/ジオキサン(8mL)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる物質をメタノール(10mL)に溶解し、陽イオン交換カラムを用いて精製し、濃縮して、640mgの標記アミン(95％)を得る。
【０１２４】
アミン 80
メタノール(20.0mL)中の{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.55mmol)の溶液に、メタノール(2.0mL)中の10％Pd/C(0.50g)を加える。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンで一夜水素添加を行う。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、850mgの{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81％)を得る。FDMS m/e＝395.2(M++1)。
ジオキサン(5.0mL)中の{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.57mmol)の溶液に、室温にて4N HCl(5.0mL)を加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣に水(25.0mL)を注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム(5.0mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固して、150mgの標記アミン(90％)を得る。
【０１２５】
アミン 81
3−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン(1当量)をアルゴン下、ジメチルスルホキシド(3mL/mmol)に溶解し、ビス−(ピナコラト)−ジボロン(1.1当量)、酢酸カリウム(3当量)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(0.03当量)を加える。得られる混合物を80℃に加熱し、次いで、この温度で2時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、アルゴン下、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(0.8当量)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン(0.03当量)および2M Na2CO3(5当量)を加える。得られる混合物を80℃に加熱し、次いで、この温度で一夜攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を食塩水で1回洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/エタノール性NH3、98/2)に付して、Boc保護標記化合物を得る。
Boc保護アミンを5N HCl／イソプロパノール(5mL/mmol)に溶解し、室温にて一夜攪拌する。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、メタノールで調節された5g SCXカラムに流す。カラムを5mLのエタノールで2回洗浄して、不純物を除去する。次いで、標記化合物を5mLのエタノール性NH3および5mLのエタノールで溶離する。溶媒を蒸発して、脱保護アミンを得る。
【０１２６】
アミン 82 − 84
アミン81の製造について記載した手順を用いて、それぞれトリフルオロ−メタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステルおよび：3−ブロモ安息香酸エチル；3'−ブロモアセトフェノン；および4'−ブロモアセトフェノンから標記アミンを製造する。
【０１２７】
アミン 85
アミン86につい詳述した手順と実質的に同様にして、アミン62のメチルエステルの加水分解により、アミン85を製造する。
【０１２８】
アミン 86
24mLのテトラヒドロフランおよび8mLのMeOH中のアミン61(2g、8.12mmol)の溶液を1M水性LiOH(8.1mL)で処理する。得られる混合物を60℃にて一夜加熱する。追加の1M水性LiOH(2mL)を加え、24時間加熱を継続して、加水分解を完了を促進する。反応混合物を減圧濃縮して、粗リチウム塩を白色固体で得る。
【０１２９】
アミン 88
アミン55について詳述した手順と実質的に同様にして、インドール−2−カルボン酸および1,2−ジアミノ−2−メチルプロパンからアミン88を製造する。
【実施例】
【０１３０】
代表的手順１：エポキシドのアミノ化
バイアルに式(ＩＩＩ)の単一アミンの溶液(エタノールまたはｔ−ブタノール中０.２Ｍ、９０マイクロモル)および式(ＩＩ)の単一エポキシドの溶液(ジメチルスルホキシド中０.２Ｍ、８０マイクロモル)を充填する。バイアルを密封し、８０℃で２４〜４８時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して１Ｎアンモニア／メタノールで塩基性物質を溶出する。
【０１３１】
代表的手順２：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、式(ＩＩ)のエポキシド(１当量)および式(ＩＩＩ)のアミン(１〜２当量)の混合物を撹拌しながら７０〜８０℃で２〜７２時間加熱する。溶媒を蒸発乾固して粗オイルを得、これをさらに精製する前に、任意にメタノールまたはエタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通過させる(１Ｎアンモニア／メタノールで遊離塩基生成物を溶出)。
【０１３２】
代表的手順１または２で製造した最終生成物は、フラッシュまたはラジアルクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。典型的なクロマトグラフィー条件には下記の条件が含まれる：
ａ)クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム２５：５：１およびクロロホルム／メタノール９：１の変動性混合物を用いる；ｂ)ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ３９０：１０：１の変動性混合物の勾配；ｃ)ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０.１５〜０.３５Ｍアンモニアの勾配；ｄ)塩化メチレン／２〜８％メタノールの段階溶出；ｅ)クロロホルム／メタノール中２.０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％勾配溶出またはｆ)メタノール中２Ｍアンモニア６〜８％：ジクロロメタン９２〜９４％の定濃度溶出。
【０１３３】
別法として、最終生成物はＣ１８結合シリカゲル上で、質量分析またはＵＶを指標とする逆相液体クロマトグラフィー(０.０１％塩酸または０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水)を用いて精製することもできる。本発明の化合物の精製によって遊離塩基が生成する場合は、このようにして製造された遊離塩基を、たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはジエチルエーテルに溶解し、１Ｍ エタノール性ＨＣｌもしくはＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、揮発性物質を蒸発させることによりまたは以下により詳細に記載するように塩形成することもできる。
【０１３４】
たとえば、塩酸塩は、遊離塩基をジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解し、１Ｍ エタノール性ＨＣｌ、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液または０.５Ｍ塩化アンモニウムを加えることによって製造することができる。得られた混合物を短時間、たとえば５分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、ジエチルエーテル中で任意にトリチュレートして、塩酸塩を得る。
【０１３５】
シュウ酸塩は、遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解し、場合により溶解性のためにメタノールを加えることによって製造することができる。得られた溶液を１当量の０.５Ｍシュウ酸／酢酸エチル溶液で処理する。反応混合物を減圧濃縮または遠心沈降し、分離し、固体を乾燥して、シュウ酸塩を得る。
【０１３６】
コハク酸塩を製造するために、遊離塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いで１当量のコハク酸／メタノールで処理してもよい。得られたスラリーを最少量のメタノールに溶解し、次いで減圧濃縮してコハク酸塩を得る。
【０１３７】
下記の表は、代表的手順１または２で前述のとおりに反応させるアミンおよびエポキシドの代表的組み合わせを示す。所望の生成物の製造を、質量分析(ＭＳＡ)により確認する。「機能の実証」の項で論じるＥｍａx±標準誤差平均(ＳＥＭ)データも、前記化合物について入手可能な場合には含まれる。Ｅｍａx値は、特に記載のある場合を除いて、少なくとも３回の平均を示している。
【０１３８】
表３
【０１３９】
実施例 66
【化１３】
エタノール中の実施例13(1当量)の化合物の溶液(0.02 mol溶質/mL)に、システアミン(1.2当量)を加える。得られる混合物を一夜還流する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固する。得られる残渣をクロマトグラフィー(5％2N メタノール性アンモニアのジクロロメタン溶液)に付して、標記化合物の遊離塩基を得る。メタノール中のコハク酸(1当量)遊離塩基にを加え、混合物を攪拌し、次いで、蒸発乾固して、標記化合物を得る。FDMS m/e＝501.2(M++1)。Emax(SEM)＝84.9(2.8)。
【０１４０】
実施例67
【化１４】
代表的手順2に記載した方法と同様にして、t−ブタノール中のエポキシド3でアミン6をアルキル化して、カップリング生成物を得る。次いで、1.5mlのt−ブタノール中の粗中間体ニトリル(0.185mmol)の溶液をNaOH(100mg)で直接処理する。溶解性を補助するためにエタノール(1.5ml)を加え、得られる混合物を80℃にて6時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLC(YMC ODSA Ｃ18 5マイクロメーターカラム、0.01％HCl、5−95％CH3CN／H2Oの勾配、20ml/分、12分間にわたる)により精製して、21.6mgの標記化合物(21％)を得る。MS 522.3。Emax(SEM)＝80.1(6.2)。
【０１４１】
実施例68
【化１５】
実施例67で記載した方法と同様にして、NaOHで実施例21の化合物を加水分解することにより、標記化合物を製造する。MS 508.1。Emax(SEM)＝73.3(1.2)。
【０１４２】
実施例69
【化１６】
1.2mlの3:1:1＝テトラヒドロフラン:メタノール:H2O中の実施例24の化合物の遊離塩基(196mg、0.388mmol)の溶液をLiOH(30mg、1.25mmol)で処理する。得られる混合物を60℃にて一夜加熱し、次いで、減圧濃縮する。粗生成物を逆相HPLC(YMC ODSA Ｃ18 5マイクロメーターカラム、0.01％HCl、5−95％CH3CN／H2Oの勾配、20ml/分、12分間にわたる)により精製して、115mgの標記化合物(53％)を得る。MS 492.4。Emax(SEM)＝37.9(5.0)。
【０１４３】
実施例70
【化１７】
実施例69に記載した方法と同様にして、実施例25の化合物の加水分解により、標記化合物を収率19％で製造する。MS 492.4。Emax(SEM)＝53.5(2.4)。
【０１４４】
実施例71
【化１８】
実施例69に記載した方法と同様にして、実施例33の化合物の加水分解により、標記化合物を製造する。MS 492.2。Emax(SEM)＝59.5(4.9)。
【０１４５】
実施例72
【化１９】
実施例69に記載した方法と同様にして、実施例32の化合物の加水分解により、標記化合物を製造する。492.3。Emax(SEM)＝56.2(4.3)。
【０１４６】
実施例73
【化２０】
実施例4の化合物(103mg)をメタノールに溶解する。2N 水酸化ナトリウムを加え、混合物を16時間還流する。水を加え、1N 塩酸を用いて混合物のｐＨを3に調節する。水性混合物を酢酸エチル(3回)で抽出する。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発する。HPLC(YMC ODS−A(0.46x50mm)にて、5−95％溶媒Bで3.8分間、溶媒A＝0.1％トリフルオロ酢酸/水、溶媒B＝0.1％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)を用い、生成物を精製して、12.5mgの標記化合物を得る。FDMS m/e＝585(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝82.4(5.4)。
【０１４７】
実施例74
【化２１】
実施例4の化合物(101mg、1.0当量)、アジドトリメチルシラン(206mg、10.0当量)およびジメチル錫オキシド(15mg、0.5当量)をトルエンに溶解し、混合物を16時間還流する。溶媒を蒸発し、残渣をメタノールに溶解する。溶液をシリカゲルプラグに通して、錫化合物を捕捉する。濾液を蒸発し、HPLC(YMC ODS−A(0.46x50mm)にて、5−95％溶媒Bで3.8分間、溶媒A＝0.1％トリフルオロ酢酸/水、溶媒B＝0.1％塩酸/アセトニトリル)により、化合物を精製して、66.8mgの標記化合物を得る。FDMS m/e＝609(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝78.1(5.9)。
【０１４８】
実施例75
【化２２】
ジメチルスルホキシドに炭酸カリウムを加える。窒素下、混合物を攪拌し、50℃にて30分間加熱する。混合物を室温に冷却し、ジメチルスルホキシドに溶解した実施例4の化合物を混合物に加え、次いで、水を滴下する。混合物を10−15分間攪拌し、次いで、30％過酸化水素を滴下する。20分後、飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液および水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発して、標記化合物の遊離塩基を得る。HPLC(YMC ODS−A(0.46x50mm)にて、5−95％溶媒Bで3.8分間、溶媒A＝0.1％トリフルオロ酢酸/水、溶媒B＝0.1％塩酸/アセトニトリル)を用い、生成物を精製して、52.3mgの標記化合物を得る。FDMS m/e＝584(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝80.1(5.6)。
【０１４９】
実施例76
【化２３】
実施例74に記載の手順により、実施例3の化合物(96mg)から粗標記化合物を製造する。HPLC(YMC ODS−A(0.46x50mm)にて、5−95％溶媒Bで3.8分間、溶媒A＝0.1％塩酸/水、溶媒B＝0.1％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)を用い、生成物を精製して、36.6mgの標記化合物を得る。FDMS m/e＝609(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝80.1(4.0)。
【０１５０】
実施例77
【化２４】
メタノール中の実施例42の化合物(1当量)の溶液に、水酸化ナトリウム(0.93mL、2M、1.86mmol)を加える。混合物を4時間還流し、次いで、HClで希釈し、酢酸エチルで3回抽出する。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣を逆相HPLC(アセトニトリル/0.01％HCl水溶液)によるクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。FDMS m/e＝568(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝79.9(6.8)。
【０１５１】
実施例78
【化２５】
実施例77の製造について記載した手順により、実施例44の化合物を標記化合物(58％)に変換する。FDMS m/e＝568(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝93.5(10.4)。
【０１５２】
実施例79
【化２６】
粗遊離塩基のクロマトグラフィーを行わないこと以外は、実施例77の製造について記載した手順により、実施例45の化合物を標記化合物の遊離塩基に変換する。代わりに、該粗遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解し、1当量のコハク酸のメタノール溶液で処理する。得られるスラリーを最少量のメタノールに溶解し、次いで、減圧濃縮して、標記化合物(61％)を得る。FDMS m/e＝574(遊離塩基のM++1)。Emax(SEM)＝75.1(3.8)。
【０１５３】
実施例80
【化２７】
実施例65の化合物(80mg、0.15mmole)をメタノール(10.0mL)に溶解する。2N NaOH(0.5mL)を加え、反応混合物を1.5時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、約2mLまで蒸発し、次いで、水で20mLに希釈する。反応混合物を約2mLまで蒸発し、次いで、水で20mLに希釈する。得られる溶液をＣ18カートリッジに通し、水(50mL)で洗浄し、メタノール(25mL)で溶離する。メタノール溶出液を蒸発して、標記化合物を得る(90％)。FDMS m/e＝520.2(M++1)。Emax(SEM)＝77.2(3.5)。
【０１５４】
実施例81
【化２８】
トルエン中の実施例20の化合物の遊離塩基(2当量)の溶液に、ジメチル錫オキシド(1当量)およびアジドトリメチルシラン(20当量)を加える。反応混合物を一夜加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固する。得られる残渣を20％メタノール(2N アンモニア)のジクロロメタン溶液を用いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物の遊離塩基を得る。遊離塩基にコハク酸(1当量)のメタノール溶液を加え、得られる混合物を攪拌した後、蒸発乾固して、標記化合物を得る。FDMS m/e＝544.0(M++1)。Emax(SEM)＝77.4(3.3)。
【０１５５】
実施例82
【化２９】
代表的手順2で前述したように、エポキシド3およびアミン76を反応させ、得られるエタノールアミン遊離塩基生成物を単離する。実施例81で前述したように、この遊離塩基をアジドトリメチルシランと反応させて、標記化合物の6−ビニル類縁体を得る。アミン28について前述したように、ビニル基を水素添加して、標記化合物を得る。FDMS m/e＝544.2(M++1)。Emax(SEM)＝72.7(1.8)。
【０１５６】
実施例83
【化３０】
メタノール中の実施例49の化合物(1.02mmol)の溶液に、10％Pd/C(100mg/基質mmol)メタノール溶液を加える。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンで一夜水素添加を行う。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、標記化合物を得る。FDMS m/e＝554.2(M++1)。Emax(SEM)＝79.3(7.8)。
【０１５７】
実施例84
【化３１】
実施例83の製造について記載したように、実施例50の化合物から標記化合物を製造する。FDMS m/e＝631.3(M++1)。Emax(SEM)＝78.5(2.9)。
【０１５８】
実施例85
【化３２】
7.5mlのジメチルスルホキシド中の実施例64の粗遊離塩基(302mg、0.64mmol)の溶液を粉末K2CO3(177mg、1.28mmol)で処理する。得られる混合物を0℃に冷却し、73μlの30％H2O2を滴下する。一夜攪拌した後、混合物に、1mlの20％KOHおよび追加の200μlの30％H2O2を加える。一夜攪拌した後、20mlのH2Oを加え、得られる混合物を氷−H2O浴で1時間冷却し、次いで、CHCl3で抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮する。逆相HPLC(YMC ODSA Ｃ18 5μmカラム、5−95％CH3CN水溶液の勾配、0.01％HCl、20ml/分、12分間にわたる)により、残渣を精製して、45.3mgの標記化合物(13％)を得る。MS 491.3。Emax(SEM)＝48.3(4.2)。
【０１５９】
機能の実証
ヒトβ１−アドレナリン受容体(FrielleらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:7920-7924、1987)、ヒトβ２−アドレナリン受容体(KobikaらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:46-50、1987、EmorineらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:6995-6999、1987)およびヒトβ３−アドレナリン受容体(GrannemanらのMolecular Pharmacology、44(2):264-70、1993)をコードする遺伝子を個々にｐｈｄ発現ベクター(GrinnellらのBio/Technology、5:1189-1192、1987)にサブクローニングし、リン酸カルシウム沈殿法によりＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞株にトランスフェクトする。安定にトランスフェクトされた細胞を９５％ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)、５％ウシ胎仔血清および0.01％プロリン中で９５％集密の状態まで培養する。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化(ｐＨ7.4)食塩水(マグネシウムおよびカルシウムを含まない)で洗浄する。次いで、細胞を無酵素細胞解離溶液(Specialty Media、ニュージャージー州ラバレット)を用いて回収し、遠心分離によってペレット状にする。
【０１６０】
前述の各細胞株からの細胞を再懸濁し、９６穴プレートに加える(２０，０００／ウェル)。細胞を緩衝液(ハンクス液、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４)中、本発明の代表的化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。停止緩衝液(５０ｍＭ酢酸Ｎａ、０．２５％トリトンＸ−１００、ｐＨ５．８)でインキュベーション停止後、ｃ−ＡＭＰレベルを、市販のｃ−ＡＭＰキット(Amersham、イリノイ州アーリントンハイツ)のキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体(ICN Biomedicals、オハイオ州アウローラ)による改変版を用いたシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)により定量する。
【０１６１】
全細胞受容体結合ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量反応曲線を、非線形回帰を用いた４パラメーターのロジスティック式にあてはめる：ｙ＝(ａ−ｄ)／(１＋(用量／ｃ)ｂ)＋ｄ(ただし、ａおよびｄはゼロおよび最大用量における反応であり、ｂは傾き因子であり、ｃは以前に記載されたＥＣ５０(DeLeanらのAm. J. Physiol.、235、E97-E102、1978)である)。ＥＣ５０は各アゴニストに対する最大反応の５０％を生じる濃度として評価される。
【０１６２】
イソプロテレノールは当技術分野において非選択的β３アゴニストとして認められており、化合物の活性を評価する際の比較対照として広く用いられている。Trends in Pharm. Sci.、15:3、1994を参照されたい。本発明の代表的化合物の最大反応をイソプロテレノールの最大反応で割った商に１００をかけることにより、イソプロテレノールと比較しての化合物の固有活性％(Ｅｍａx)を評価する。
【０１６３】
インビトロラット心房性頻脈
雄ラット(２５０〜３５０ｇ)(Harlan Sprague Dawley、米国インディアナ州インディアナポリス)を頚部脱臼により屠殺する。心臓を摘出して左右の心房を切除し、１０ｍｌの改変クレブス液を含む組織浴内で糸で固定する。実験開始時の初期静止張力は１.５〜２.０ｇである(Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol.、320:145、1982)。組織を、激しく酸素供給しながら約３０分間平衡化した後、本発明の化合物に曝露する。
【０１６４】
試験化合物の心拍数を高める能力を評価するために、本発明の代表的化合物を、心房拍動数が前の化合物添加から定常状態に達すれば、累積的に添加する。化合物添加は、心房拍動数のそれ以上の増加が見られなくなるまでまたは１０−４Ｍの濃度に達するまで続ける。BioPac System(Br. J. of Pharmacol.、126:1018-1024、1999)を用いて、１分あたりの拍動数(ｂｐｍ)の増加を試験化合物の各濃度について測定する。
【０１６５】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５およびＲ６がいずれもメチルであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ７が５−カルボキサミド−ピリド−２−イルである、式(Ｉ)の化合物(特許請求の範囲内ではなく、米国特許第5,786,356号に一般に開示されている)と比較して、本発明の対応する化合物は心房頻脈の低下を示す。
【０１６６】
有用性
β３受容体のアゴニストとして、本発明の化合物は、β３受容体が役割を果たすことが明らかにされている、ヒトおよびヒト以外の動物の状態を治療する際に有用である。治療または予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態には、(１)真性糖尿病、(２)高血糖症、(３)肥満、(４)高脂血症、(５)高トリグリセリド血症、(６)高コレステロール血症、(７)冠動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性硬化症、(８)高血圧症、（９）急性または慢性胆嚢炎を含む胆嚢の障害、(１０)うつ、(１１)眼内圧上昇および緑内障、(１２)非特異的下痢ダンピング症候群、（１３）脂肪肝[肝臓の脂肪変性]、および肥満従属性疾患／障害、たとえば：（１４）peptid潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、(ピロリ菌によるものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む)ならびに胃腸管潰瘍形成を含む胃腸障害、(１５)過敏性腸症候群および腸管運動の低下を必要とする他の障害、(１６)糖尿病性網膜症、(１７)神経因性膀胱機能不全、（１８）骨関節症、（１９）拘束性肺疾患、（２０）閉塞型睡眠時無呼吸症候群、（２１）うっ血性心不全、（２２）静脈うっ滞および静脈うっ滞に関連する皮膚障害、（２３）性欲減退（男性および女性の両方における）、および（２４）急性および慢性膀胱炎が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１６７】
肥満の治療が必要なヒト患者は、高血圧症、睡眠時無呼吸症候群および／または骨関節症などの共罹患状態が存在する場合、代表的には、体重指数（ＢＭＩ）＞２７であるか、またはＢＭＩ≧２５である患者である。治療が特に必要な患者集団は、共罹患状態をもつＢＭＩ＞３０または＞２７である患者である。
高血圧症の治療が必要なヒト患者は、太りすぎの個体、すなわち、ＢＭＩ≧２５であることが多いが、正常な体重（すなわち、ＢＭＩ＜２５）である場合もある。
２型糖尿病の治療が必要なヒト患者は、代表的には、ＢＭＩ＜２５、すなわち、太りすぎではない個体である。
【０１６８】
製剤
式(Ｉ)の化合物は、投与前に単位投与剤形に調合することが好ましい。したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、式(Ｉ)の化合物および医薬用担体を含む医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により製造する。本発明の製剤を製造する際に、有効成分(式(Ｉ)の化合物)は通常は、担体と混合するまたは担体で希釈するまたはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうる担体内に封入することになる。担体が希釈剤としてはたらく場合、担体は、有効成分の媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体または液体でありうる。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒質中で)、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液ならびに滅菌包装散剤の形態であってもよい。
【０１６９】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料を含むこともできる。本発明の組成物は、患者への投与後に有効成分の急速、持続または遅延放出を提供するように処方することもできる。
【０１７０】
製剤例
製剤例１
錠剤
成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【０１７１】
製剤例２
懸濁剤
医薬品を米国４５番メッシュのふるいを通過させ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および色素を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な量とするのに十分な量の水を加える。
【０１７２】
製剤例３
静脈内注射液
前述の成分の溶液を患者に約１ｍｌ／分の速度で静脈内投与する。
【０１７３】
用量
投与する具体的用量は、それぞれの局面を取り巻く特定の状況によって決定される。これらの状況には、投与経路、受容者の既往歴、治療中の病的状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびに受容者の年齢および性別が含まれる。しかし、投与する治療用量は、医師が関連する状況に照らして決定することが理解されると思われる。
【０１７４】
一般に、式(Ｉ)の化合物の有効最小１日量は約５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的には、有効最大量は約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も典型的には、用量範囲は１５ｍｇから６０ｍｇの間である。正確な用量は、受容者を「用量滴定する」、すなわち、最初は低用量の化合物を投与し、所望の治療効果が認められるまで徐々に用量を増やす、医学分野の標準的業務に従って決定することができる。
【０１７５】
投与経路
化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む、様々な経路によって投与することができる。
【０１７６】
併用療法
式(Ｉ)の化合物は、たとえば、肥満および／または２型糖尿病の治療など、本発明化合物の塩が有用である疾患または状態の治療において用いられる他の薬物と併用することができる。そのような一つまたは複数の他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、本発明化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明化合物の塩に加えてそのような他の薬物を含む医薬用単位投与剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて一つまたは複数の他の有効成分も含む組成物を含む。
本発明は、医薬分野、特に２型糖尿病および肥満の治療におけるものである。さらに詳しくは、本発明は、２型糖尿病および肥満の治療において有用なβ３アドレナリン受容体アゴニストに関する。
【０００２】
２型インスリン非依存性糖尿病ならびに肥満に対する現行の好ましい治療は、体重減少およびインスリン感受性の改善を目的としての食事制限および運動である。しかし、通常、患者のコンプライアンスは不良である。この問題は、２型糖尿病または肥満のいずれについても、現在のところ十分に治療できる認可医薬品がないという事実によってさらに大きくなっている。
【０００３】
最近になって認められている一つの治療の可能性は、アドレナリン受容体の刺激と抗血糖上昇作用との間の関係に関与するものである。β３受容体アゴニストとしてはたらく化合物は、２型(インスリン非依存性)糖尿病の動物モデルにおける脂肪分解、熱産生および血清グルコースレベルに対して顕著な効果を示すことが明らかにされている。
【０００４】
β３受容体は、ヒト脂肪組織を含む数種のヒト組織で見いだされ、β１およびβ２受容体サブタイプに対しおよそ５０％の相同性を有するが、量はかなり少ない。β１およびβ２受容体の刺激は、頻脈、不整脈、または振せんなどの副作用を引き起こすことがある。したがって、β１およびβ２受容体よりもβ３受容体に対して選択的なアゴニストは、非選択的アゴニストに比べて、２型糖尿病または肥満を治療するためにより望ましい。
【０００５】
しかし、最近の試験では、ラットの心房性頻脈に関連する非定型ベータ受容体の存在が示唆されている(Br. J. of Pharmacol.、118:2085-2098、1996)。言い換えれば、β１およびβ２受容体のアゴニストではない化合物でも、まだ発見されていないβ４の活性化または他の未知の経路を通じて頻脈を調節することができる。
【０００６】
近年、β３受容体を刺激する物質の発見に成功したと報告する多くの出版物が出されている。これらの最近の進展にも関わらず、β１およびβ２受容体に対するアゴニスト活性が最小である選択的β３受容体アゴニストの開発が依然として必要とされている。
【０００７】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
ｍは、０、１または２であり；
Ｄは、ＮＲ9、OまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＲ10、ＮＲ10Ｒ10、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ10Ｒ10であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
もしくは、Ｒ2とＲ3はそれぞれが結合する炭素と一緒になって、Ｃ3−Ｃ7炭素環式環を形成し(ただしＲ３がＣ２−Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合、Ｒ2は水素でなければならない)；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ11Ｒ11もしくはＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ6は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＲ13、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13、ＮＲ12Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ12、Ｏ(ＣＲ14Ｒ15)nＲ16、Ｏ(ＣＲ14Ｒ15)pＲ17、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ12、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；
もしくは２つのＲ10または２つのＲ11または２つのＲ12部分が同じ窒素原子に結合する場合、それらのＲ10またはＲ11またはＲ12部分は、それらが結合する窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
Ｒ13は、シアノ、ＣＯ2Ｒ18、ＣＯＮＲ18Ｒ18、ＣＯＮＲ18ＳＯ2Ｒ18、ＳＯ2Ｒ18、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16は、水素、ＣＯ2Ｒ19、ＣＯＮＲ19Ｒ19、ＳＯ2Ｒ19、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ19、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ17は、シアノ、ＮＲ20Ｒ20、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ20またはＯＲ20であり；
Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；
もしくは２つのＲ18または２つのＲ19または２つのＲ20部分が同じ窒素原子に結合する場合、それらのＲ18またはＲ19またはＲ20部分は、それらが結合する窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｘは、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2または結合であり；
Ｘ1は、結合または(ＣＲ21Ｒ22)qであり；
Ｘ2は、結合、ＣＯ、ＣＯＮＲ23またはＮＲ23ＣＯであり；
qは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
もしくはＲ21およびＲ22は両方が結合する炭素と結合して、Ｃ3−Ｃ7炭素環式環を形成し；および
Ｒ23は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬用の塩に関する。
【０００８】
また本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法ならびに式(Ｉ)の化合物を含む新規医薬製剤に関する。もう一つの態様において、本発明の医薬製剤を、２型糖尿病および肥満の治療における使用ならびにβ３受容体の作動用(agonizing)に適合化することができる。
本発明はまた、式(Ｉ)の化合物を用いる２型糖尿病および肥満の治療方法ならびにβ３受容体の作動方法に関する。
さらに、本発明は、２型糖尿病および肥満の治療において使用するための式(Ｉ)の化合物ならびにβ３受容体の作動化において使用するための式(Ｉ)の化合物に関する。本発明はさらに、２型糖尿病および肥満の治療用ならびにβ３受容体作動用の医薬品製造のための式(Ｉ)の化合物の使用に関する。
【０００９】
本発明の目的のために、本明細書において開示および主張されている次の用語を以下に定義する。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環式炭化水素部分間、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルなどを意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルおよびシクロブチルを特に意味する。用語「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」基は、６個までのハロ原子、好ましくは１から３個のハロ原子で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。ハロアルキル基の一例はトリフルオロメチルである。用語「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されたＣ１−Ｃ６アルキル部分である。用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」基は、オキシ結合を通じて連結されたＣ１−Ｃ４アルキル部分である。
【００１０】
本明細書において用いる用語「必要に応じて置換された」は、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、フェニル、ベンジル、チアゾール、テトラゾール、４,５−ジヒドロチアゾール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＯＲ24、ＣＯＮＲ24Ｒ24、ＣＯ2Ｒ24、ＮＲ24Ｒ24、ＮＲ24ＣＯＲ25、ＮＲ24ＳＯ２Ｒ25、ＯＣＯＲ25、ＯＣＯ2Ｒ24、ＯＣＯＮＲ24Ｒ24、ＳＲ24、ＳＯＲ25、ＳＯ２Ｒ25およびＳＯ２(ＮＲ25Ｒ25)から独立して選ばれる１〜３個、好ましくは１または２個の基による置換を意味する。ここで、Ｒ24はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルであり、Ｒ25はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたはベンジルである。
【００１１】
用語「複素環」は、安定な、飽和、部分不飽和、完全不飽和または芳香族の五または六員環であって、イオウ、酸素および窒素から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する環を意味する。複素環は、安定な構造を与えるいかなる点でも結合することができる。代表的な複素環には、１,３−ジオキソラン、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、４,５−ジヒドロオキサゾール、フラン、イミダゾール、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、モルホリン、オキサジアゾール、オキサゾール、オキサゾリジンジオン、オキサゾリドン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェンおよびトリアゾールが含まれる。
【００１２】
用語「適当な溶媒」は、反応物を十分に可溶化して、その中で所望の反応を成し遂げるための媒質を提供する、進行中の反応に対して不活性ないかなる溶媒または溶媒の混合物をも意味する。
【００１３】
用語「患者」なる語句には、ヒトならびにペット(イヌやネコなど)および家畜などのヒト以外の動物が含まれる。家畜とは、食物産生のために飼育された動物である。雌ウシ、雄ウシ、未経産ウシ、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロウ、バイソン、ヤギおよびアンテロープなどの反芻動物すなわち「喰い戻し−咀嚼」動物が家畜の例である。家畜の他の例には、ブタならびにニワトリ、アヒル、シチメンチョウおよびガチョウなどの鳥類(家禽)が含まれる。家畜のさらに他の例には、水産養殖において飼育された魚類、貝類および甲殻類が含まれる。同様に、ワニ、スイギュウおよび平胸類(例えば、エミュー、レアまたはダチョウ)などの食物産生に用いられる外来動物も含まれる。治療の好ましい患者はヒトである。
【００１４】
本明細書において用いる用語「治療すること」および用語「治療する」には、それらの一般に認められている意味、すなわち、本明細書に記載の病的状態またはその後遺症の進行または重篤度を防止する、妨げる、抑制する、軽減する、改善する、遅延させる、停止させるまたは逆転させることが含まれる。
【００１５】
用語「防止すること」、「防止」、「予防」、「予防の」および「防止する」なる語句は本明細書において交換可能に用いられ、式(Ｉ)の化合物のレシピエントが本明細書に記載のいかなる病的状態またはその後遺症をも被るまたは発生する見込みを低下させることを意味する。
【００１６】
本明細書において用いる用語「有効量」は、本明細書に記載の状態、もしくはその有害作用を治療することができるまたはβ３受容体を作動することができる式(Ｉ)の化合物の量を意味する。
【００１７】
用語「選択的β３受容体アゴニスト」は、β１またはβ２受容体の作動化よりもβ３受容体の優先的作動化を示す化合物を意味する。したがって、β３選択的化合物は、β１およびβ２受容体で同様の作動化に要するよりも低い濃度でβ３受容体に対するアゴニストとして挙動する。β３選択的化合物は、β３受容体に対するアゴニストとしてならびにβ１およびβ２受容体に対するアンタゴニストとして挙動する化合物も含む。
【００１８】
用語「医薬(用の)」は、本明細書において形容詞として用いる場合、レシピエント患者に実質的に無害であることを意味する。
【００１９】
医薬製剤における用語「製剤」は、１つまたは複数の有効成分(式(Ｉ)の化合物)および担体を構成する一つまたは複数の不有効成分を含む製品ならびに任意の複数の成分の組み合わせ、複合体生成もしくは凝集からまたは一つもしくは複数の成分の分解から、あるいは一つまたは複数の成分の他の種類の反応または相互作用から、直接または間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬製剤は、本発明の化合物および医薬用担体を混合することによって作られるいかなる組成物も含む。
【００２０】
用語「単位投与剤形」は、ヒト被検者および他のヒト以外の動物のための一回用量として適当な、物理的に別個の単位を意味し、各単位は所望の治療効果を生ずるように計算された、あらかじめ決められた量の活性物質を、適当な医薬用担体と一緒に含んでいる。
【００２１】
本発明の特定の化合物は酸性部分(例えば、カルボキシ)を含むため、式(Ｉ)の化合物はその医薬用の塩基付加塩として存在してもよい。そのような塩には、水酸化、炭酸、重炭酸アンモニウムならびにアルカリおよびアルカリ土類金属などの無機塩基由来の塩ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミン由来の塩が含まれる。
【００２２】
本発明の特定の化合物は塩基性部分(例えば、アミノ)を含むため、式(Ｉ)の化合物は医薬用の酸付加塩として存在することもできる。そのような塩には、サリチル酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオレート、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、２−ブチン−１,４二酸塩、３−ヘキサン−２,５−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。好ましい酸付加塩には塩酸塩およびグリコール酸塩が含まれる。
【００２３】
本発明の好ましい化合物
本発明の特定の化合物が特に興味深く、好ましい。下記の一覧は、幾つかのグループの好ましい化合物を示している。当然のことながら、一覧表の各項目を他の項目と組み合わせて、好ましい化合物の他のグループを作ることができる。
【００２４】
a)破線によって表される結合が、二重結合である；
b)ｍが、０または１である；
c)ｍが、０である；
d)Ｄが、ＮＨ、ＯまたはＳである；
e)Ｄが、ＮＨである；
f)Ｒ1が、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ3、クロロまたはフルオロである；
g)Ｒ1が、Ｈ、メチル、クロロまたはフルオロである；
h)Ｒ1が、Ｈまたはフルオロである；
i)Ｒ1が、Ｈである；
j)Ｒ2およびＲ3が、両方ともメチルである；
k)Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する炭素と一緒になって、四環式または五環式環を形成する；
l)Ｒ2およびＲ3が、それらが結合する炭素と一緒になって、五環式環を形成する；
m)Ｒ4が、Ｈである；
n)Ｒ5が、Ｈである；
o)Ｒ6が、Ｘ3と結合を形成する；
p)Ｒ7が、フルオロまたはシアノである；
q)Ｒ8が、それが結合するインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンの７位にある；
r)Ｒ8が、ＨまたはＣＯ2Ｈである；
s)Ｒ8が、ＣＨ＝ＣＨＲ13であり、Ｒ13が、ＳＯ2ＮＲ24Ｒ24で１回置換されたフェニルであり、Ｒ24がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
t)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、シアノ、ＣＯ2Ｈ、ＣＯＮＲ18Ｒ18、ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)またはＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)であり、Ｒ18がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
u)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、１,２,４−トリアゾール、１,２,３,４−テトラゾール、ピラジンまたはＳＯ2ＮＲ24Ｒ24で１回置換されたフェニルであり、Ｒ24がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである；
v)Ｒ8が、ＣＯ2Ｈで１回置換されたチエニルまたはＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)もしくはＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で１回または２回置換されたフェニルである；
w)Ｒ8が、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＮ、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ、Ｏ(ピリジン)(ここで、ピリジン部分は、シアノ、ＣＯ2Ｈまたはテトラゾールで１回置換される)またはＯＣＨ2(４,５−ジヒドロチアゾール)である；
x)Ｒ8が、ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、Ｒ12が、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルである；
y)Ｒ8が、Ｈである；
z)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、ＣＯ2Ｈである；
aa)Ｒ8が、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13であり、Ｒ13が、１,２,３,４−テトラゾールまたはピラジンである；
bb)Ｒ8が、ＣＯ2Ｈで１回置換されたフェニルである；
cc)Ｒ8が、ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈである、Ｏ(ピリジン)(ここで、ピリジン部分は、シアノ、ＣＯ2Ｈまたはテトラゾールで１回置換される)またはＯＣＨ2(４,５−ジヒドロチアゾール)である；
dd)Ｒ8が、ＮＨＳＯ2Ｒ12であり、Ｒ12が、フェニルである；
ee)Ｒ9が、Ｈである；
ff)Ｘが、ＯＣＨ2であり、インドール環の４位を通して連結される(本明細書中に例示されたすべての化合物において示すように)；
gg)Ｘ1が、(ＣＲ21Ｒ22)qである(ここで、Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり、ｑは２である)；
hh)Ｘ1が、Ｃ(ＣＨ3)2ＣＨ2である；
ii)Ｘ2が、結合である；
jj)式(Ｉ)の化合物が、酸付加塩である；
kk)式(Ｉ)の化合物が、塩酸塩である；
ll)式(Ｉ)の化合物が、グリコール酸塩である。
【００２５】
合成
式(Ｉ)の化合物は下記の反応工程式および実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００２６】
反応工程式１
【化２】
反応工程式１の反応は、エポキシドのアミノ化に対して当技術分野で認められている条件下で実施することができる。例えば、式(ＩＩ)のエポキシドを式(ＩＩＩ)のアミンと、低級アルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトン、好ましくはエタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、室温から反応混合物の還流温度、好ましくは４０℃〜９０℃で化合させることができる。反応は、AtkinsらのTet. Let.、27:2451、1986に一般的に記載されている条件下でも実施することができる。これらの条件は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒または試薬が溶解可能な他の極性非プロトン溶媒中、トリメチルシリルアセトアミド存在下で、試薬を混合することを含む。反応工程式１で用いるエポキシド出発原料は、当業者には認められ、理解されている技法によって製造することができる。式(ＩＩ)のエポキシドを製造するための代表的および／または類似の方法については、以下の製造例または引用文献を参照されたい。例示のために、式(ＩＩ)において、ＸがＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素と一緒になってＣ３−Ｃ７炭素環式環を形成している、エポキシドは、反応工程式２に詳述される方法に従って製造することがでる。ここで、Ｒ26はクロロ、ブロモまたはヨードであり、Ｘ'はＯまたはＳであり、Ｘ''はＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、ｒは０〜４である。
【００２８】
さらに、ＸがＯＣＨ２またはＳＣＨ２であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれが結合している炭素と一緒になって炭素環を形成していない式(ＩＩ)のエポキシドは、下記の反応工程式３に詳述される方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ２'はＣ１−Ｃ６アルキルまたはベンジルである。
【００２９】
反応工程式２
【化３】
反応工程式３
【化４】
式(ＩＩ)(ａ)および(ＩＩ)(ｂ)の化合物は、それぞれ等モル量の式(ＶＩＩＩ)または(ＶＩＩＩ)(ａ)の化合物を３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジルと反応させることによって製造することができる。反応は典型的には、アセトンなどの不活性溶媒中、わずかに過剰の炭酸カリウムなどの弱塩基存在下で実施する。次いで、懸濁液を１６〜２０時間加熱還流して、式(ＩＩ)(ａ)または(ＩＩ)(ｂ)の化合物を得ることができる。
シクロプロピル誘導体は、Ｏ−およびＮ−ジアセチル化オキシインドールをジメチルスルホキシド中、１,２ジブロモエタンおよび炭酸カリウムで処理することを含む、わずかに変更した方法によって製造する。
反応工程式１で用いた式(ＩＩＩ)の化合物は、当業者には認められ、理解されている技法によって製造することもできる。式(ＩＩＩ)のアミンを製造するための代表的および／または類似の方法については、以下の製造例または引用文献を参照されたい。
式(Ｒ２'−Ｉ)、(Ｒ３−Ｉ)、(ＩＶ)、(Ｘ)、(ＸＩ)および
【化５】
【００３２】
式 ( ＩＩ ) のエポキシド
エポキシド１〜３を反応工程式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのエポキシドを下記の表１に図示する。
表１
【化６】
エポキシド１
４−メトキシ−３−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４１.７３ｇ、２３５.５mmol)およびテトラヒドロフラン(１０００mL)の溶液を−７８℃に冷却する。ビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(９８９.０mL、４９４.３mmol、トルエン中０.５Ｍ)を、反応温度を−７１℃から−６６℃の間に維持するように、４５分間にわたって加える。ヨードメタン(３６.７１ｇ、２５８.７mmol)を−７５℃から−７０℃の間で１５分間にわたって加える。混合物を−７８℃で１時間と、次いで−６０℃で３０分間撹拌する。メタノール(２５mL)を−６０℃で加える。塩酸水溶液(１Ｎ、４２０mL)を急速に加えて、温度を−７℃まで上昇させる。溶液を塩酸水溶液(１Ｎ、４２０mL)およびトルエン(５０mL)と共に分液漏斗に移す。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２５０mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(２００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過する。濾液をDARCO(２５ｇ)と共に１時間撹拌し、濾過する。濾液を回転蒸発で濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３００mL)中で１時間還流させる。溶媒を１００mL留去した後、スラリーを２４℃で１０時間撹拌する。固体を減圧濾過し、冷(−４０℃)tert−ブチルメチルエーテルで２回洗浄して単離する。５０℃／５Torrで１２時間減圧乾燥した後、２３.９ｇ(５８％)の４−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。融点１４３〜１４４℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ１９２(Ｍ＋＋１)。
【００３４】
ピリジン塩酸塩(５１.１０ｇ、４４２.２mmol)および４−メトキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(２１.６１ｇ、１１３.０mmol)を混合し、２２０℃で溶融物として４５分間撹拌する。加熱を除去し、混合物が１００℃に冷却されれば、水(６０mL)を加え、続いて６５℃で酢酸エチル(１５０mL)を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル(５０mL)で５回抽出する。合わせた有機層をまず塩酸水溶液(１Ｎ、１０mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(１０mL)の組み合わせで、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(１０mL)の組み合わせで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転蒸発で除去する。粗材料を酢酸エチル(２００mL)およびヘキサン(２００mL)に６０℃で溶解する。５０℃で１時間にわたって結晶化をゆっくり開始させる。２４℃で１２時間撹拌後、スラリーを０℃で１時間冷却し、次いで減圧濾過し、冷酢酸エチル：ヘキサン１：１(３５mL、０℃)で２回洗浄して、１３.８ｇ(純度９８.６％、収率６８％)の４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。融点２２４〜２２５℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ１７８(Ｍ＋＋１)。濾液から第二収量(５.０ｇ、純度９８.４％、収率２５％)を得、全収率９３％となる。
【００３５】
アセトン(２５０mL)、４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１７.５６ｇ、９９.１mmol)、粉末炭酸カリウム(２８.７０ｇ、２０８.１mmol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジル(２６.２０ｇ、１０１.１mmol)を混合し、得られた混合物を２２.５時間還流させる。溶媒を回転蒸発で除去し、粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２５００ｇ；酢酸エチル：ヘキサン１：１)で精製する。生成物画分から溶媒除去中に、ヘキサン(２００mL)を加え、生成物を結晶化させて２回回収する。減圧濾過に続き、５０℃／５Torrで１２時間減圧乾燥して単離を行い、１１.０ｇ(４７％)の表題エポキシドを得る。融点１５６〜１５８℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ２３４(Ｍ＋＋１)。
【００３６】
エポキシド２
テトラヒドロフラン(１１０mL)中、４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３.７ｇ、２２.９mmol)の懸濁液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃に冷却し、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(８.６mL、５７.１mmol)で処理する。Ｎ−ブチルリチウム(３６.０mL、５７.１mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を滴加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌する。１,３−ジヨードプロパン(１３.２mL、１１４.５mmol)を加え、混合物を室温までゆっくりもどし、１８時間撹拌する。メタノール(５０mL)を添加した後、得られた固体を１Ｎ塩酸水溶液を加えて溶解することによって反応を停止する。得られた混合物を、酢酸エチルおよび食塩水の間で分配する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。粗材料をシリカゲル(１５ｇ)にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル９０ｇ、１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン、４５分間の直線勾配により精製して、１.５５ｇの３−スピロシクロブタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る(３３％)。ＭＳ(ＥＳＩ＋)２０４。
【００３７】
３−スピロシクロブタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１.５５ｇ、７.６mmol)のジクロロメタン(１００mL)溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(１Ｍ、３８mL、３８mmol)を滴加する。混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、冷却浴を除去し、混合物を室温に戻して終夜撹拌する。氷および水を加えて反応を停止する。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。粗材料をシリカゲル(７ｇ)にあらかじめ吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル４０ｇ、２５％酢酸エチル：ヘキサンから６０％酢酸エチル：ヘキサン、４５分間の直線勾配)により精製して、７５０ｍｇ(５２％)の３−スピロシクロブタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得る。ＭＳ(ＥＳＩ＋)１９０。
【００３８】
３−スピロシクロブタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(１当量)、炭酸カリウム(１.２当量)およびアセトン(０.２Ｍオキシインドール溶液)の混合物を、１６時間還流し、室温に冷却し、固体を濾去する。濾液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解し、水で数回抽出する。有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２５％酢酸エチル／ヘキサン)で精製するか、またはそれ以上精製することなく次の反応に用いる。ＭＳ(ＥＳＩ＋)２４６。
【００３９】
エポキシド３
−６５℃に冷却したテトラヒドロフラン(１０００mL)および４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４８.３０ｇ、２９６.０mmol)の混合物に、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルエチレンジアミン(８９.０２ｇ、７６６.０mmol)を、温度を−６５℃から−６３℃の間に維持しながら加えた。さらに−７５℃まで冷却した後、Ｎ−ブチルリチウム(４７８.８mL、７６６.６mmol、ヘキサン中１.６Ｍ)を、温度を−７５℃から−７３℃の間に維持するように加える。混合物を−７２℃で３０分間撹拌した後、１,４−ジブロモブタン(３３０.８２ｇ、１.５３２１mol)を−７２℃から−６２℃の間で１時間にわたって加える。溶液を−３３℃で１５時間、次いで２４℃から３０℃で５時間撹拌する。混合物にメタノール(６３mL)を加え、濃塩酸(５０mL)、３Ｎ塩酸水溶液(５０mL)および１Ｎ塩酸水溶液(５００mL)でｐＨを６に調節する。酢酸エチル(１０００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(３００mL)を加える。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(５００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(３００mL)の組み合わせで抽出し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過後、４４℃／５Torrでの回転蒸発により、それ以上留出物が得られなくなるまで溶媒を除去する。ヘプタン(５００mL)の添加および回転蒸発による除去を２回繰り返す。ヘプタン(２５０mL)を加え、混合物を２４℃で撹拌した後、固体を減圧濾過により回収し、ヘプタン(１００mL)で３回洗浄する。６０℃／５Torrで１４時間減圧乾燥後、５３.１ｇ(純度９４.３％、収率７８％)の３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点１６８〜１６９℃。ＭＳ(ＥＳＩ＋)ｍ／ｚ２１８(Ｍ＋＋１)。濾液から第二収量(３.６ｇ、純度９６.３％、収率６％)を得、全収率８４％となる。
【００４０】
別法として、３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンは下記のとおりに製造することもできる。４−メトキシインドリン−２−オン(２００ｇ、１.２mol)およびテトラヒドロフラン(２.６Ｌ)のスラリーをドライアイス／アセトン浴中で−７０℃に冷却する。あらかじめ４℃に冷却したビス(トリメチルシリル)アミドナトリウムおよびテトラヒドロフランの溶液(４.９Ｌ、１Ｍ溶液)をこのスラリーに、温度を≦−６９℃に維持しながら１.５時間にわたって加える。得られた溶液をこの温度で添加後２０分間維持し、この時点で１,４−ジクロロブタン(３４７ｇ、２.７mol)を一度に加える。冷却浴を除去し、溶液を４.５時間にわたって３０℃まで加温する。次いで溶液を３５℃でさらに１５.５時間加温する。メタノール(２６０mL)と、続いて水(３Ｌ)、最後に氷浴設置後、濃塩酸(６４０mL)を混合物のｐＨが２になるまで加えて、反応を停止する。層を分離し、水層を酢酸エチル(１.６Ｌ)で洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ塩酸水溶液／飽和塩化ナトリウム(１.８Ｌ／１.０Ｌ)で洗浄する。水層を再度酢酸エチル(１.２Ｌ)で逆抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム／飽和塩化ナトリウム(１.２Ｌ／１.２Ｌ)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム１７０ｇ)して濾過する。濾液を回転蒸発器に移し、ヘプタン(４Ｌ)との溶媒交換を行う。スラリーの量が２Ｌに近づけば、これを冷却し、濾過し、５０℃の減圧乾燥器内で終夜乾燥して、顆粒状の橙色固体(２４１.３ｇ、９１％)を得、これをそれ以上精製することなく用いる。
【００４１】
ピリジン塩酸塩(１２７.６ｇ、１.１０４２mol)および３−スピロシクロペンタン−４−メトキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(４８.２９ｇ、０.２２２３mol)を合わせ、２２０℃で溶融物として８０分間撹拌する。加熱を除去し、１００℃で水(１５０mL)を加え、続いて６０℃で酢酸エチル(３００mL)を加える。層を分離し、水相を酢酸エチル(１００mL)で４回抽出する。合わせた有機層をまず塩酸水溶液(１Ｎ、１００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(１００mL)の組み合わせで、次いで重炭酸ナトリウム飽和溶液(１００mL)、塩化ナトリウム飽和溶液(１００mL)および水(２００mL)の組み合わせで抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を回転蒸発で除去する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル５ｋｇ；５.４％メタノール、４３.３％ヘプタン、５１.３％塩化メチレン)により精製して、３８.７ｇ(８５％)の３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを固体で得る。融点２１５〜２１６℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ２０４(Ｍ＋＋１)。
【００４２】
アセトン(７５０mL)、３−スピロシクロペンタン−４−ヒドロキシ−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン(３７.７６ｇ、０.１８５８mol)、粉末炭酸カリウム(５３.９２ｇ、０.３９０１mol)および３−ニトロベンゼンスルホン酸(２Ｓ)−(＋)−グリシジル(５０.５７ｇ、０.１９５１mol)を合わせ、得られた黄色混合物を２０時間還流させる。溶媒を回転蒸発で除去した後、得られた固体を酢酸エチル(７５０mL)、水(２５００mL)および塩化ナトリウム飽和溶液(１００mL)に溶解する。水層を分離し、酢酸エチル(２５０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液(２００mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発で濃縮する。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル５ｋｇ；３.０％メタノール、５５.０％ヘプタン、４２.０％塩化メチレン１２Ｌ；次いで５.０％メタノール、４７.５％ヘプタン、４７.５％塩化メチレン９Ｌ)で精製する。５０℃／５Torrで１２時間減圧乾燥した後、３９.０ｇ(８１％)の表題エポキシドを固体で得る。融点１５３〜１５４℃。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ２６０(Ｍ＋＋１)。
【００４３】
式 ( ＩＩＩ ) のアミン
アミン１〜８８を反応工程式１に記載のとおりに用いるために製造する。これらのアミンを下記の表２に図示する。
【００４４】
表２
【化７】
アミン 1
7−ベンジルオキシグラミン(1.99g、7.10mmol)、固体NaOH(298mg、7.22mmol)および2−ニトロプロパン(4.5mL、50mmol)の混合物を加熱還流する。10分間還流後、攪拌するのが困難な濃厚なスラリーが出現する。ガスの発生が観察され、さらに1mLの2−ニトロプロパンを加えて混合物をゆるめる。29時間後、混合物を周囲温度に放冷する。エーテル(30mL)を加え、混合物を濾過する。濾液を10％酢酸(6mL)で処理し、層を分離し、有機層を水(2x25mL)で濯ぐ。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して、2.12gの3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−7−(ベンジルオキシ)インドール(92％)を得る。MS(ES+)m/z 325。
【００４６】
3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−7−(ベンジルオキシ)インドール(25.0g、77.1mmol)、ラニーニッケル(登録商標)(9.5gの湿潤塊)および３Ａエタノール(250mL)の混合物をH2で50psigに加圧し、60℃に加熱する。1時間後、混合物を周囲温度に冷却する。混合物をテトラヒドロフラン(100mL)で希釈し、50℃に暖める。触媒を濾去し、ケーキを50℃のテトラヒドロフラン(4x50mL)で濯ぐ。濾液を濃縮して固体にし、50℃の真空オーブンにて乾燥して、22.41(99％)の2−メチル−1−[7−(ベンジルオキシ)インドール−3−イル]プロプ−2−イルアミンを得る。MS(ES+)m/z 295(100％)。
【００４７】
2−メチル−1−[7−(ベンジルオキシ)インドール−3−イル]プロプ−2−イルアミン(31.54g、107.1mmol)、トリエチルアミン(16.5mL、118mmol)および塩化メチレン(300mL)のスラリーに、周囲温度にて、固体ジカルボン酸ジ−tert−ブチル(20g、92mmol)を加える；2時間以内に、スラリーは、均質な溶液になる。23.5時間後、溶液に水(200mL)を加え、層を分離する。有機層を0.5M NaHSO4(200mL)で抽出し、水性層を合わせ、塩化メチレン(125mL)で濯ぐ。有機層を合わせ、50％飽和NaCl/飽和NaHCO3(300mL)で濯ぎ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。塩化メチレン、次いで、5％酢酸エチル/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより得られる残渣を精製して、25gの[2−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(70％)を得る。MS(ES−)m/z 393(100％)。
【００４８】
[2−(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(20.75g、52.6mmol)、5％Pd/C(1.00g、5 wt％)および３Ａエタノール(200mL)の混合物をH2で55psigに加圧し、50℃に過熱する。40分後、スラリーを濾過し、濾液を濃縮して、15.41gの[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(96％)を得る。FDMS m/e＝305(M++1)。
【００４９】
ジクロロメタン(125mL)中の[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6.04g、19.8mmol)の溶液に、トリエチルアミン(14mL、99.2mmol)を加える。混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(25mL)中の溶液としてトリフルオロメタンスルホニル無水物(4.4mL、25.8mmol)を滴下する。混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌する。溶液を食塩水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルの20％ヘキサン溶液の勾配溶離)を用いて精製して、7.199gのトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(83％)を得る。FDMS m/e＝437(M++1)。
【００５０】
ジメチルスルホキシド(5mL)中の4−ブロモベンズアミド(150mg、0.75mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(209mg、0.825mmol)、酢酸カリウム(0.221g、2.25mmol)および{1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン}ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体(18mg、0.0225mmol)の溶液を80℃にて2時間加熱する。混合物を20℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(262mg、0.600mmol)、{1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン}ジクロロパラジウム・ジクロロメタン錯体(18mg、0.0225mmol)および炭酸ナトリウム(1.9mL、2M、3.75mmol)を加える。混合物を80℃で一夜加熱する。混合物を食塩水および酢酸エチルで希釈する。有機画分を食塩水で7回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/10％メタノール、0.7M アンモニア／ジクロロメタン勾配溶離)を用いて精製して、143mgの{2−[7−(4−カルバモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(58％)を得る。FDMS m/e＝408(M++1)。
【００５１】
ジオキサン(5mL)中の{2−[7−(4−カルバモイル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(333mg、0.817mmol)の溶液に、0℃にて塩酸(4mL、4Mジオキサン溶液、16mmol)を加える。混合物を0℃にて3時間攪拌し、次いで、周囲温度にて3時間暖める。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、次いで、酢酸エチルで3回抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、溶媒を減圧除去して、208mgの標記化合物(83％)を得る。FDMS m/e＝308(M++1)。
【００５２】
アミン 2
テトラヒドロフラン(4.5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(305mg、0.699mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(1mL、2M、2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(32mg、0.0280mmol)および4−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸(0.199g、1.05mmol)を加える。混合物を22時間還流し、次いで、冷却し、食塩水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、282mgの{1,1−ジメチル−2−[7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(93％)を得る。FDMS m/e＝433(M++1)。
アミン1について記載したように、{1,1−ジメチル−2−[7−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(205mg、99％)を製造する。FDMS m/e＝333(M++1)。
【００５３】
アミン 3
ジメチルホルムアミド(5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(340mg、0.779mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(36mg、0.0312mmol)および3−チオフェンボロン酸(130mg、1.01mmol)を加える。混合物を22時間還流し、次いで、冷却し、食塩水および酢酸エチルで希釈する。有機相を食塩水で7回洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、198mgの[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(69％)を得る。FDMS m/e＝371(M++1)。
【００５４】
アミン1について記載したように、[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−3−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(132mg、95％)を製造する。FDMS m/e＝271(M++1)。
【００５５】
アミン 4
ジメチルホルムアミド(6mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(437mg、1.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(46mg、0.0401mmol)および2−チオフェンボロン酸(167mg、1.30mmol)を加える。混合物を22時間還流し、次いで、冷却し、食塩および酢酸エチルで希釈する。有機相を食塩水で7回洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、116mgの[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−2−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(31％)を得る。FDMS m/e＝371(M++1)。
アミン1について記載したように、[1,1−ジメチル−2−(7−チオフェン−2−イル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(120mg、95％)を製造する。FDMS m/e＝271(M++1)。
【００５６】
アミン 5
ジメチルホルムアミド(3.5mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(262mg、0.600mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.780mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(28mg、0.0240mmol)および2,4−ビストリフルオロメチルベンゼンボロン酸(201mg、0.780mmol)を加える。混合物を100℃にて20時間加熱し、次いで、冷却し、食塩水および酢酸エチルで希釈する。有機物を食塩水で7回洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/20％酢酸エチル、ヘキサン勾配溶離)を用いて精製して、268mgの{2−[7−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(89％)を得る。FDMS m/e＝501(M++1)。
アミン1について記載したように、{2−[7−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(208mg、100％)から標記アミンを製造する。FDMS m/e＝401(M++1)。
【００５７】
アミン 6 および 7
[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(15.55g、51.1mmol)、ブロモアセトニトリル(10.7mL、153mmol)、K2CO3(17.78g、128.6mmol)および2−ブタノンの混合物を加熱還流する。1時間後、混合物を放冷し、セライトで濾過する。濾液を濃縮して油状物を得、これを塩化メチレン、次いで、5％酢酸エチル/塩化メチレンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、15.18gの[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86％)を得る。MS(ES−)m/z 342。
【００５８】
20mLの無水エタノール中の[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの溶液に、2mLの10％HCl／エタノールを加え、混合物を室温にて2日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに流す。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3／エタノールで溶離し、蒸発し、99/1〜90/10の塩化メチレン/10％NH3エタノール溶液を用いるシリカゲルカラムで精製して、231mgのアミン6(34％)および213mgのアミン7(26％)を得る。
【００５９】
アミン 6 の別の製造
ジオキサン(5.0mL)中の[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.85mmol)の溶液に、0℃にて4N HCl(3.0mL)を加える。反応混合物を0℃にて1時間維持し、室温まで暖める。反応混合物を蒸発乾固し、得られる残渣に水(25.0mL)を加え、飽和NaHCO3(5.0mL)を加える。この水性混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。蒸発乾固して、590mgの標記アミン(86％)を得る。FDMS m/e＝244.1(M++1)。
【００６０】
アミン 8a および 8b
予冷したジメチルホルムアミド(−10℃)(1800mL)に、温度を−5℃に維持しながら、オキシ塩化リン(252mL、2.7mol)を15分間にわたって滴下し、得られる溶液を−10〜0℃にて1時間攪拌する。温度を0℃以下に維持しながら、ジメチルホルムアミド(900mL)中の7−ベンジルオキシインドール(502g、2.25mmol)の溶液を滴下する。冷却器を取り外し、得られる混合物を室温まで暖め、1時間攪拌する。0℃に冷却した後、0℃〜5℃にて20分間にわたって5N NaOH(4.5L)を加える。得られる混合物を30分間加熱還流する。10℃に冷却すると、生成物が沈殿する。20分間攪拌した後、生成物を濾過し、水(4x1.5L)で完全に洗浄し、40℃にて減圧乾燥して、574.5gの7−ベンジルオキシ−3−カルバナール−1H−インドール(101.6％)を得る。
【００６１】
上記の粗アルデヒド(570g、2.25mol)、酢酸アンモニウム(173.4、2.25mol)およびニトロエタン(661.8g、8.8mol)をキシレン(1.35L)に加える。スリーブに４オングストロームのモレキュラーシーブスを入れたディーンスタークトラップ下で、ヘテロジニアスな混合物を還流せずに30分間、還流して45分間加熱還流して水を除去する。反応完了時、混合物を1時間にわたって室温に冷却し、次いで、0℃にて30分間冷却する。固体生成物を濾過により集め、キシレン(1L)、水(1L)およびキシレン(1L)で順次洗浄する。40℃にて一夜減圧乾燥して、610g(88％)の7−ベンジルオキシ−3−(2−ニトロプロプ−1−エニル)−1H−インドール(ニトロオレフィン)を得る。
【００６２】
無水テトラヒドロフラン(1800mL)に、水素化リチウムアルミニウム(LAH、24g、600mmol)を−5℃〜5℃にて少しずつ加える。温度を−5℃〜5℃に維持しながら、テトラヒドロフラン(1200mL)中の上記のニトロオレフィン(61.6g、200mmol)の溶液をLAH溶液に30分間にわたって加える。添加完了時に、反応混合物を1.5時間にわたって30℃に暖め、25℃〜35℃にて2時間攪拌する。反応を完了するために、混合物を60℃にて30分間加熱する。0℃に冷却した後、水(30mL)、5N NaOH(30mL)および水(100mL)を連続的に加えて反応を停止し、得られる混合物を週末にかけて攪拌する。濾過により、アルミニウムを除去し、ケーキをテトラヒドロフラン(500mL)で濯ぐ。濾液を合わせ、濃縮して、47.6g(純度55％、補正収率純度約65％)の7−ベンジルオキシ−3−(2−アミノプロピル)−1H−インドールを得る。
【００６３】
ジクロロメタン(450mL)およびトリエチルアミン(18.1g、179mmol)を7−ベンジルオキシ−3−(2−アミノプロピル)−1H−インドール(45.6g、65％純度、102mmol)に加え、スラリーを得る。混合物にt−ブトキシカルボニル無水物(35.5g、163mmol)を5分間にわたって少しずつ加え、ジクロロメタン(50mL)で濯いでフラスコに入れる。二酸化炭素ガスが発生し、温度が23℃〜31℃に上昇する。1時間以内に、反応が完了し、溶液を1N HCl、水および10％飽和演歌ナトリウム溶液で順次洗浄する。粗生成物をジクロロメタン、次いで、5％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー(500g シリカゲル)で精製する。酢酸エチル/ヘキサンから、生成物含有画分を結晶化して、33.9g(86％収率)の{1−メチル−2−[7−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
【００６４】
トルエン(389mL)で変性したエタノール中の5％Pd/炭素(3.89gの50％水湿潤触媒)のスラリーに、{1−メチル−2−[7−(ベンジルオキシ)−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(38.9g、102mmol)を加える。Paar(登録商標)水素添加器具中で振とうしながら、得られる混合物を水素(50psig)で加圧し、50℃に加熱する。3時間後に反応が完了し、触媒を濾去し、溶媒を回転蒸発により除去して、ほぼ定量的収量の酸素感受性{1−メチル−2−[7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。このフェノールを精製することなく次のステップに直接用いる。
【００６５】
上述の粗{1−メチル−2−[7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(29.2g、102mmol 理論値)をメチルエチルケトン(300mL)およびブロモアセトニトリル(20.4mL、306mmol)に溶解し、炭酸カリウム(33.8g、250mmol)を加える。混合物を80℃にて2時間加熱する。固体を濾去し、ケーキをメチルエチルケトンで洗浄し、濾液を合わせて、回転蒸発により濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル500g、8x500mLのジクロロメタン、4x500mLの5％酢酸エチル/ジクロロメタン、6x500mLの10％酢酸エチル/ジクロロメタンで溶離)により精製する。生成物含有画分を濃縮し、溶液にヘキサンを加え、生成物を沈殿させて、23.7g(70.2％収率)のラセミ{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。
【００６６】
ラセミ{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを構成する２つのエナンチオマー化合物をプレパラティブキラルクロマトグラフィーにより、定量的収率で分離する。分析用クロマトグラフィー条件：ChiralPak AD(4.6mmx250mm)、60％３Ａエタノール、40％へプタン、1mL/分、245nm。
10mLの無水エタノール中の(R)−{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.2mmol)の溶液に、1mLの10％HClエタノール溶液を加え、混合物を室温にて2日間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに充填する。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3エタノール溶液で溶離し、蒸発して、220mgのアミン8a(80％)を無色油状物で得る。アミン8aについて記載した手順と実質的に同様にして、(S)−{1−メチル−2−[7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル]エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルからアミン8bを製造する。
【００６７】
アミン 9
10mLの無水ジオキサン中の[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.8mmol)の溶液に、11mLの濃塩酸を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに充填する。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3エタノール溶液で溶離し、蒸発して、667mgのアミン9(91％)を得る。
【００６８】
アミン 10
5mLの無水ジオキサン中のアミン8b(1.4mmol)の溶液に、0.5mLの濃塩酸を加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をエタノールに再溶解し、SCXカラムに充填する。エタノールで洗浄した後、生成物を10％NH3エタノール溶液で溶離し、蒸発して、320mgのアミン10(92％)を得る。
【００６９】
アミン 11
J. Med. Chem.、23:285−289、1980に詳述されている文献の手順にしたがって、アミン11を製造する。
【００７０】
アミン 12
ジメチルホルムアミド(15mL)中の[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(274mg、0.900mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(26mg、1.07mmol)を加える。混合物を窒素下、周囲温度にて25分間攪拌する。2−クロロ−ニコチノニトリル(187mg、1.35mmol)を加え、混合物を窒素下、油浴で80℃にて15時間加熱する。水(50mL)を加えて反応を停止し、混合物を50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、50mLの1.00N水酸化ナトリウムで2回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相として、2Mアンモニアの6％メタノール溶液、94％ジクロロメタンを用いる)を用いて精製して、350mg(96％)の{2−[7−(3−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得る。FDMS m/e＝407(M++1)。
{2−[7−(3−シアノ−ピリジン−2−イルオキシ)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(119mg、0.293mmol)10mLの1,4−ジオキサンに溶解する。氷／水浴で混合物を0℃に冷却する。混合物に10mLの4N 塩酸1,4−ジオキサン溶液を加え、得られる混合物を窒素下、0℃にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣に水を加える。水のｐＨを重炭酸ナトリウムを用いて9に調節し、50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発して、218mgの標記アミン(83％)を得る。FDMS m/e＝307(M++1)。
【００７１】
アミン 13 および 14
アミン12の製造についての記載と同様にして、それぞれ[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび2−クロロ−イソニコチノニトリル、ならびに[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび6−クロロ−ニコチノニトリルから標記アミンを製造する。
【００７２】
アミン 15
ジメチルホルムアミド(10mL)中の[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(104mg、0.342mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(10mg、0.410mmol)を加える。混合物を窒素下、周囲温度にて30分間攪拌する。6−クロロ−ニコチン酸メチルエステル(99mg、0.581mmol)を加え、混合物を窒素下、80℃にて15時間油浴で加熱する。次いで、混合物を85℃にてさらに5時間加熱する。水(100mL)を加えて反応を停止し、混合物を50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、50mLの1.00 N水酸化ナトリウムで2回洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(移動相として、2Mアンモニアの6％メタノール溶液、94％ジクロロメタンを用いる)を用いて精製して、87mg(58％)の6−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]−ニコチン酸メチルエステルを得る。FDMS m/e＝440(M++1)。
【００７３】
6−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]−ニコチン酸メチルエステル(87mg、0.198mmol)を5mLの1,4−ジオキサンに溶解する。混合物を氷／水浴で0℃に冷却する。混合物に15mLの4N 塩酸の1,4 ジオキサン溶液加え、混合物を窒素下、0℃にて5時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣に水を加える。重炭酸ナトリウムを用いて水のｐＨを10に調節し、50mLの酢酸エチルで3回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発して、24mgの標記アミン(36％)を得る。FDMS m/e＝340(M++1)。
【００７４】
アミン 16
米国特許4,321,398に記載の方法と同様にして、3−(ブロモメチル)−5−クロロベンゾ[B]チオフェンから標記アミンを製造する。
【００７５】
アミン 17
四塩化炭素(133mL)中、n−ブロモスクシンイミド(11.9g、67mmol、1.0当量)の存在下、3−メチルベンゾ[b]チオフェン(9.9g、67mmol)をほぼ還流温度で加熱する。2,2'−アゾビスイソプチロニトリル(2.2g、13.3mmol、0.2 eq.)を加え、得られる混合物を2時間還流する。冷却後、反応混合物をガラスフリットロートで濾過し、濾液を濃縮する。残渣を石油エーテルおよびトルエンでトリチュレートして、6.42gの3−ブロモメチルベンゾ[b]チオフェン(42％)を得る。米国特許4,321,398に記載の方法と同様にして、3−(ブロモメチル)−ベンゾ[B]チオフェンから標記アミンを製造する。
【００７６】
アミン 18
米国特許No. 4,321,398に記載の方法と同様にして、3−(ブロモメチル)ベンゾフラン(J.Med.Chem.、40(17):2706−2725、1997)から標記アミンを製造する。
【００７７】
アミン 19
エタノール(200mL)中の2,3−ジヒドロ−1H−インドール(5.74g、48.2mmol)および(S)−プロピレンオキシド(2.8g、48.2mmol)の混合物を18時間加熱還流する。得られる混合物を室温に冷却し、蒸発して、粗油状物を得る。物質をフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、5.37g(63％)の2,3−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インドールを得る。
塩化メチレン(150mL)中の2,3−ジヒドロ−1−(2−ヒドロキシプロピル)インドール(4.87g、27.5mmol)の溶液に、0℃にて、トリエチルアミン(19.1mL、137.4mmol)、次いで、塩化メタンスルホニル(4.24mL、54.9mmol)を加える。10分後、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応を停止する。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、蒸発する。この粗物質にジメチルホルムアミド(150mL)を加え、アジ化ナトリウム(3.57g、54.9mmol)を加え、反応混合物を70℃にて7時間加熱する。冷却した反応混合物にジエチルエーテルおよび水を加え、水層をジエチルエーテルで数回抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で数回で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(15％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4.44g(80％)の2,3−ジヒドロ−1−(2−アジドプロピル)インドールを得る。
2,3−ジヒドロ−1−(2−アジドプロピル)インドール(3.93g、19.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.38g、24.3mmol)をテトラヒドロフラン(350mL)に溶解し、水(526μＬ、29.2mmol)を加える。反応混合物を8時間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮する。この粗残渣をメタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して、過剰のトリフェニルホスフィンおよび副産物を除去する。フラッシュクロマトグラフィー(90:10:1＝塩化メチレン/メタノール/NH4OH)により、1.05gの標記アミン(31％)を得る。
【００７８】
アミン 20
ジメチルホルムアミド(130mL)中のBoc−L−アラニン(5g、24.4mmol)、インドリン(3.2mL、29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.2mL、53mmol)の混合物に、EDC(6.1g、32mmol)およびヒドロキシベンゾトリアゾール(3.9g、29mmol)を加える。得られる混合物を室温にて一夜攪拌する。混合物を酢酸エチルおよび水に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮する。残渣をヘキサンでトリチュレートして精製して、6.1gのBoc保護標記アミン(80％)を得る。
塩化メチレン(20mL)中の上述のBoc保護アミン(4.0g、13.8mmol)の混合物に、0℃にてトリフルオロ酢酸(5mL)を加える。1時間および2時間後に、追加のトリフルオロ酢酸(5mL)を加える。2.5時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和する。水性相を塩化メチレン(2x)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して、2.0g(77％)の標記アミンを得る。
【００７９】
アミン 21
アミン20について記載した手順と実質的に同様にして、Boc−D−アラニン(5g、24.4mmol)およびインドリン(3.2mL、29mmol)から標記アミンを製造する。
【００８０】
アミン 22
[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.8mmol)の溶液に、2N NaOH(10.0mL、20mmol)を加える。反応混合物を2時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、約10mLに蒸発し、1N HClでpH3.0に酸性化する。混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)する。蒸発乾固して、[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]−酢酸(1.3g、95％)を得る。FDMS m/e＝363.2(M++1)。
ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルオキシ]酢酸(480mg、1.32mmol)の溶液に、メチルアミン(1.52mL、1.0M テトラヒドロフラン溶液、1.52mmol)およびBop試薬(670mg、1.52mmol)を加える。反応混合物を室温にて3時間攪拌した後、蒸発乾固する。得られる残渣をクロマトグラフィー(30％酢酸エチル/ヘキサン)に付して、500mgの[1,1−ジメチル−2−(7−メチルカルバモイルメトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(75％)を得る。FDMS m/e＝375.1(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−メチルカルバモイルメトキシ−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(66％)を製造する。FDMS m/e＝276.1(M++1)。
【００８１】
アミン 23
トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(200mg、0.46mmol)、アクリル酸メチル(80mg、0.92mmol)およびトリエチルアミン(0.40mL、3.0mmol)をジメチルホルムアミド(2.0mL)中、室温にて30分間攪拌する。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31mg、0.045mmol)を加え、反応混合物を90℃に加熱し、一夜攪拌する。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび食塩水(各50mL)を入れた分液ロートに注ぎ、水性層を酢酸エチル(50mL)で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20％酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して、140mgの3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリル酸メチルエステル(82％)を得る。FDMS m/e＝372.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリル酸メチルエステルから標記化合物(82％)を製造する。FDMS m/e＝277.2(M++1)。
【００８２】
アミン 24
{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリル酸メチルエステルから3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−プロピオン酸メチルエステル(80％)を製造する。FDMS m/e＝375.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−プロピオン酸メチルエステルから標記アミン(100％)を製造する。
【００８３】
アミン 25
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびアクリルアミドから3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリルアミド(98％)を製造する。FDMS m/e＝356.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリルアミドから標記アミン(83％)を製造する。FDMS m/e＝258.2(M++1)。
【００８４】
アミン 26
アミン28の製造についての記載と同様にして、3−[3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イル]−アクリルアミドから{2−[7−(2−カルバモイル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100％)を製造する。FDMS m/e＝360.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−カルバモイル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(98％)を製造する。FDMS m/e＝260.2(M++1)。
【００８５】
アミン 27
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびメチルビニルスルホンから{2−[7−(2−メタンスルホニル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(98％)を製造する。FDMS m/e＝392.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−メタンスルホニル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(80％)を製造する。FDMS m/e＝293.2(M++1)。
【００８６】
アミン 28
メタノール(20.0mL)中の{2−[7−(2−メタンスルホニル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.40g、1.02mmol)の溶液に、メタノール(2.0mL)中の10％Pd/C(0.10g)を加える。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンで一夜水素添加を行う。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、320mgの{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(80％)を得る。FDMS m/e＝395.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(92％)を製造する。FDMS m/e＝295.2(M++1)。
【００８７】
アミン 29
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびアクリロニトリルから{2−[7−(2−シアノ−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(85％)を製造する。FDMS m/e＝339.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−シアノ−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(94％)を製造する。FDMS m/e＝240.2(M++1)。
【００８８】
アミン 30
アミン28の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−シアノ−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから{2−[7−(2−シアノ−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86％)を製造する。FDMS m/e＝341.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{2−[7−(2−シアノ−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(86％)を製造する。FDMS m/e＝242.2(M++1)。
【００８９】
アミン 31
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1−ビニル−1,2,4−トリアゾールから{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(93％)を製造する。FDMS m/e＝381.2(M++1)。
アミン6の別の製造についての記載と同様にして、{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミン(56％)を製造する。FDMS m/e＝282.2(M++1)。
【００９０】
アミン 32
Eur. J. Med. Chem.、31:123−132、1996に記載の手順により、(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−アセトニトリル(J. Org. Chem.、63:6053−6058、1998)を1−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−シクロペンタンカルボニトリルに変換し、次いで、該カルボニトリル化合物を標記アミンに変換する。
【００９１】
アミン 34
ピリジン(400mL)中の2−ブロモ−4,6−ジフルオロアニリン(100g、0.48mol)の激しく攪拌する溶液に、0℃にて、温度を5℃以下に保つ速度で、クロロギ酸エチル(70mL、0.73mol)を加える。添加完了時に、TLC(20％酢酸エチル/ヘキサン、UV)でモニターしながら、混合物を0℃−5℃にてさらに2時間攪拌する。次いで、反応物を室温まで暖め、濾過し、濾液を濃縮する。残渣をジエチルエーテル/酢酸エチル(500mL/250mL)に溶解し、水、2.5N HCl、水性重炭酸ナトリウム、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、石油エーテルでトリチュレートして、126gの2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−N−カルボエトキシアニリン(94％)を得る。
2Lのフラスコにおいて、CH3CN(500mL)中の2−ブロモ−4,6−ジフルオロ−N−カルボエトキシアニリン(42g、150mmol)を真空脱気し、窒素でパージする。ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(10.5g、15mmol、10mol％)、次いで、CuI(710mg、4mmol、2.5mol％)およびトリエチルアミン(41mL)を加え、100mLのCH3CNで濯ぐ。トリメチルシリルアセチレン(31.8mL、225mmol)を加え、窒素下、反応物を還流する。およそ2時間後、出発物質が消費されたことが、TLC(20％酢酸エチル/ヘキサン、UV)により示される。反応物をを冷却し、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、30gの2−(トリメチルシリルエチニル)−4,6−ジフルオロ−N−カルベトキシアニリン(71％)を得る。
窒素下、550mLのエタノールにNaH(16gの60％油分散液、400mmol)を注意深く加えることにより、新鮮なナトリウムエトキシドを調製する。150mLのエタノール中の2−(トリメチルシリルエチニル)−4,6−ジフルオロ−N−カルベトキシアニリン(28g、100mmol)を加え、TLC(20％酢酸エチル/ヘキサン、UV)でモニターしながら、出発物質が消費されるまで、反応物を室温にて約45分間攪拌する。混合物を加熱還流し、中間体物質が消費されるまで、TLCモニターする(約1時間)。反応物を室温に冷却し、濃縮し、ジエチルエーテルを加え、水、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、12gの5,7−ジフルオロ−インドール(78％)を得る。
塩化メチレン中の1.0M ICl(43mL、43mmol)を窒素下、0℃にて35mLのピリジン中の5,7−ジフルオロ−インドール(6g、39mmol)の溶液に加え、得られる混合物を30分間攪拌する。反応物をトルエンで希釈し、食塩水、1N HCl、1N NaOHで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮する。トルエン(85mL)および5N NaOH(70mL)中、粗3−インド−5,7−ジフルオロインドールを攪拌し、臭化テトラブチルアンモニウム(1.25g、3.9mmol)、次いで、塩化ベンゼンスルホニル(6.2mL、48mmol)を加え、得られる混合物を24時間攪拌する。２相反応混合物をトルエンで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をジエチルエーテル/石油エーテルでトリチュレートする。得られる固体を濾過し、14.2gのN−ベンゼンスルホニル−3−インド−5,7−ジフルオロインドール(87％)を得る。
臭化エチルマグネシウムの3.0M ジエチルエーテル溶液(7.3mL、21.8mmol)を窒素下、0℃にてN−ベンゼンスルホニル−3−インド−5,7−ジフルオロ−インドール(8.4g、20mmol)の95mLのテトラヒドロフラン溶液に加える。得られる混合物を0℃にて20分間攪拌し、20分間にわたって室温に暖め、次いで、0℃に再冷却する。(S)N,N−ジベンジル2−アミノプロパナール(Syn. Lett.、1997,2、223−224、5.1g、22mmol)の20mLのテトラヒドロフラン溶液を反応混合物に加え、得られる混合物を室温に暖めながら1時間攪拌する。水性NH4Clを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、8.4gの2−(N,N−ジベンジルアミノ)−1−(1−ベンゼンスルホニル−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−プロパン−1−オール(77％)を得る。
2−(N,N−ジベンジルアミノ)−1−(1−ベンゼンスルホニル−5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−プロパン−1−オール(1.9g、3.3mmol)のジオキサン/テトラヒドロフラン(90mL/10mL)溶液に、窒素下、0℃にて水素化リチウムアルミニウム(LAH)(0.7g、18mmol)を少しずつ加える。添加完了後、反応物を室温まで暖め、次いで、1時間還流する。水および15％水性NaOHを加えて反応を停止し、濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、1.2gのジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1(S)−メチル−エチル]−アミン(86％)を得る。
ジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1(S)−メチル−エチル]−アミン(930mg、2.4mmol)、ギ酸アンモニウム(1.5g、24mmol)および10％パラジウム／炭素(250mg、0.24mmol)の100mLのエタノール混合物を1時間還流し、冷却し、濾過し、濃縮する。残渣を90:10:1＝塩化メチレン/メタノール/NH4OHの種々の混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、420mgの標記アミン(83％)を得る。
【００９２】
アミン 35
アミン34について記載した手順と実質的に同様にして、N−ベンゼンスルホニル−3−インド−5,7−ジフルオロ−インドールおよび(R)N,N−ジベンジル2−アミノプロパナールから標記アミンを製造する。
【００９３】
アミン 33 および 36
J. Med. Chem.、40:2762−2769、1997の記載と同様にして、標記アミンを製造する。
【００９４】
アミン 37
20mLのジメチルホルムアミド中のジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1H−インドール−3−イル)−1(R)−メチル−エチル]−アミン(1.4g、3.6mmol)の溶液に、窒素下、0℃にてNaH(180mgの60％油分散液、4.5mmol)を加える。得られる混合物を20分間攪拌し、次いで、20分間にわたって室温まで暖める。ジメチルホルムアミド中のヨードメタン(7.2mmol)の溶液5mLを滴下し、反応混合物を1時間攪拌する。冷水性重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/ヘキサン勾配)により精製して、1.3gのジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1(R)−メチル−エチル]−アミン(89％)を得る。
アミン34と同様にして、ジベンジル[2−(5,7−ジフルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1(R)−メチル−エチル]−アミン(1.23g、3mmol)を脱保護して、500mgの標記アミン(76％)を得る。
【００９５】
アミン 38
21mLのジメチルホルムアミドに、窒素下、10−20℃にてPOCl3(10.9mL、71mmol)を滴下し、15分間攪拌し、次いで、5−メトキシ−6−フルオロ−インドール(J. Med. Chem.、22:63−69、1979；10.7g、64.7mmol)のジメチルホルムアミド溶液13mLを、反応温度が10−20℃に保たれる速度で加える。添加完了後、混合物を1時間攪拌する。反応物に砕氷および水性NaOH(12.5g/50mL水)を加える。得られる混合物をヒートガンで1分間加熱還流し、10℃に冷却し、濾過して、11.8gの6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(95％)を得る。
ニトロエタン(44mL、611mmol)、6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(11.8g、61mmol)および酢酸アンモニウム(1.78g、23mmol)の混合物を100℃にて3時間攪拌し、放冷し、濾過して、14gの6−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−ニトロ−プロペニル)−1H−インドール(92％)を得る。
LAH(2.14g、56.5mmol)のテトラヒドロフラン懸濁液60mLに、0℃にて、6−フルオロ−5−メトキシ−3−(2−ニトロ−プロペニル)−1H−インドール(2.83g、11,3mmol)のテトラヒドロ溶液45mLを滴下し、得られる混合物を室温まで暖め、次いで、1時間還流する。水および15％水性NaOHを加えて反応を停止し、次いで、濾過し、濃縮し、濾液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(90:10:1＝塩化メチレン/メタノール/NH4OH)により精製して、1gの標記アミン(41％)を得る。
【００９６】
アミン 39
500mLのジメチルホルムアミド中の4−ヒドロキシインドール(20g、150mmol)の0℃溶液を、NaH(60％鉱物油分散液；6.6g、165mmol)で処理する。30分後、ブロモアセトニトリル(11.5mL、165mmol)を加え、得られる混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、3日間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で3回洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を順相HPLC(SiO2；5％段階勾配 of 0〜20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、25gの(1H−インドール−4−イルオキシ)アセトニトリル(97％)を得る。
175mLのテトラヒドロフラン中の(1H−インドール−4−イルオキシ)アセトニトリル(5.93g、34.4mmol)の0℃溶液をNaH(60％鉱物油分散液；1.65g、41.3mmol)で処理する。1時間後、(S)−(−)−プロピレンオキシド(4g、68.9mmol)を加え、得られる混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、3日間攪拌する。反応混合物に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；10％段階勾配 of 0〜40％酢酸エチル／ヘキサン)して、2.1gのアルキル化生成物(26％)を得る。
40mLの塩化メチレンおよび3.3mLのトリエチルアミン中のアルキル化生成物(1.8g、7.82mmol)の0℃溶液を塩化メタンスルホニル(1.2mL、15.6mmol)で処理する。1時間後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)および1M水性Na2CO3溶液(100mL)で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗メシレートを40mLのジメチルホルムアミドに溶解し、NaN3(1.0g、15.6mmol)を加える。得られる混合物を60℃にて4.5時間加熱し、次いで、水(100mL)を加え、酢酸エチル(2x100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗アジドを25mLのテトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン(2.56g、9.78mmol)で処理する。室温にて1時間攪拌後、反応混合物を60℃にて3時間加熱する。水(10mL)を加えて、中間体アザ−イリドを加水分解し、さらに3時間加熱する。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)および食塩水(200mL)で希釈する。有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；100％CHCl3、次いで、2M NH3/メタノールの2.5％CHCl3溶液)して、1.65g(7.2mmol；92％)の標記アミンを得る。
【００９７】
アミン 40 および 41
アミン39についての記載と実質的に同様にして、それぞれインドール−4−カルボン酸メチルおよびインドール−5−カルボン酸メチルから標記アミンを製造する。
【００９８】
アミン 46
200mLのジメチルホルムアミド中のインドール(7g、59.8mmol)の0℃溶液をNaH(60％鉱物油分散液；3.1g、77.7mmol)で処理する。20分後、ブロモアセトニトリル(4.2mL、59.8mmol)を加え、得られる混合物をゆっくりと周囲温度に暖め、一夜攪拌する。反応混合物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(3x200mL)で洗浄する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣フラッシュクロマトグラフィー(SiO2；5％、次いで20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、2.53gのインドール−1−イル−アセトニトリル(27％)を得る。
100mLのエタノールおよび15mLの無水NH3中のインドール−1−イル−アセトニトリル(2.5g、16mmol)の溶液をラニーニッケル(300mg)で処理する。得られる混合物をH2(300psi)雰囲気下、8時間(80℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；2％、次いで4％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)して、715mgの標記アミン(28％)を得る。
【００９９】
アミン 42 、 43 、 44 および 48
アミン39についての記載と実質的に同様にして、それぞれ5−ヒドロキシインドール、4−ヒドロキシ−2−メチルインドール、インドール and 6−ヒドロキシインドールから標記アミンを製造する。
【０１００】
アミン 49
14.1mLの2−ニトロプロパン中の4−フルオロ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドール(4.3g、22.4mmol)のスラリーを固体NaOH(941mg、23.5mmol)で処理し、得られる混合物を一夜加熱還流する。周囲温度に冷却した後、反応混合物を10％水性酢酸(25mL)で酸性化し、30分間攪拌を継続する。反応混合物を酢酸エチル(50mL)および食塩水(50mL)で希釈する。層を分離し、有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3.71gの4−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール(76％)を得る。
95mLのエタノールおよび70mLの酢酸エチル中の4−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール(3.7g、17.0mmol)の溶液を5％Pd/C(900mg)で処理し、得られる混合物をH2(60psi)雰囲気下、周囲温度にて6時間振とうする。追加の5％Pd/C(900mg)を加え、50℃にて一夜加熱しながら、反応混合物を再度60psiのH2で処理する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；0〜10％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液の1％段階勾配)して、1.16gの標記アミン(33％)を得る。
【０１０１】
アミン 50
アミン49の製造について記載した方法と同様にして、5−フルオロ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドールからアミン50を製造する。
【０１０２】
アミン 51
インドール−4−カルボン酸メチル(7.0g、40mmol)およびエッシェンモーザーの塩(N,N−ジメチルメチレンアンモニウムヨウ化物；7.8g、42mmol)を130mLの酢酸中で合わせる。65℃にて2時間加熱した後、反応混合物を減圧濃縮する。得られる固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して、3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル・ヨウ素酸塩を定量的収率で得る。
75mLのメタノールおよび75mLの2−ニトロプロパン中の3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル・ヨウ素酸塩(19g、52.7mmol)の0℃溶液を硫酸ジメチル(10mL、105.5mmol)および固体ナトリウムメトキシド(6.3g、110.6mmol)で連続的に処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル(300mL)および飽和水性NH4Cl溶液(500mL)で希釈する。水性層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステルを定量的収率で得る。
70mLのテトラヒドロフランおよび70mLの酢酸エチル中の3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール−4−カルボン酸メチルエステル(14.8g、53.6mmol)の溶液をラニーニッケル(3.3g)で処理し、得られる混合物をH2(60psi)雰囲気下、一夜(60℃)加熱する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；2.5〜20％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液の2.5％段階勾配)して、9.21gの標記アミン(71％)を得る。
【０１０３】
アミン 53
100mLのメタノール中のアミン52(1.0g、4.06mmol)およびNH4Cl(800mg、15mmol)の溶液に5mLの無水NH3を加える。得られる混合物をボンベに入れて密封し、150℃にて40時間加熱する。反応混合物を冷却し、減圧濃縮する。粗残渣ラジアルクロマトグラフィー(SiO2；10％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)により精製して、344mgの標記アミン(37％)を得る。
【０１０４】
アミン 55
30mLの塩化メチレン中の1,2−ジアミノ−2−メチルプロパン(650mL、6.21mmol)、インドール−3−カルボン酸(1.0g、6.21mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.7mL、15.2mmol)の0℃溶液を1−[3−ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(1.2g、6.21mmol)で処理する。得られる混合物を周囲温度に暖め、一夜攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣を精製(SiO2；10％2M NH3/メタノールのCHCl3の溶液)して、752mgの標記アミン(52％)を得る。
【０１０５】
アミン 57
アミン49について第1段落に記載した方法と同様にして、6−フルオロ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドールから6−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドールを製造する。
6mLのテトラヒドロフランおよび12mLのメタノール中の6−フルオロ−3−(2−メチル−2−ニトロプロピル)−1H−インドール(1.16g、4.91mmol)の溶液をCuSO4・5H2O(400mg、1.35mmol)およびNaBH4(882mg、23.3mmol)で処理する。得られる混合物を周囲温度にて30分間攪拌し、次いで、水(20mL)、塩化メチレン(20mL)および濃NH4OH(5mL)で希釈する。1時間後、層を分離し、有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して、951mgの標記アミン(94％)を得る。
【０１０６】
アミン 58
アミン61について第1段落、次いで、アミン57について第1および第2段落に詳述した手順と実質的に同様にして、6−ベンジルオキシインドール−3−カルボキサルデヒドを2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチルアミンに変換する。
125mLの塩化メチレン中の2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチルアミン(4.9g、16.6mmol)の溶液をt−ブチルオキシカルボニル無水物(BOC2O；4.0mL、17.5mmol)で処理する。周囲温度にて一夜攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、層を分離する。有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、5.01gの[2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(76％)を得る。
300mLのエタノール中の[2−(6−ベンジルオキシ−1H−インドイル−3−イル)−1,1−ジメチルエチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.62g、11.7mmol)の溶液を5％Pd/C(1.0g)で処理し、得られる混合物を60psiのH2雰囲気下、周囲温度にて一夜攪拌する。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮する。粗フェノールを100mLのジメチルホルムアミドに溶解し、triton−B(8.5mL、17.6mmol)およびブロモアセトニトリル(900μＬ、12.8mmol)で処理する。1.5時間後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、水性層を酢酸エチル(3x100mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、水(2x100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；20％酢酸エチル／ヘキサン)により精製して、954mgのBOC保護アミン58(24％)を得る。
アミン6についての記載と実質的に同様にして、BOC保護アミンを脱保護して、標記アミン58を収率66％で得る。
【０１０７】
アミン 59
アミン57について第1および第2段落に詳述した手順、次いで、アミン58について第2から第4段落に記載した方法にしたがって、5−ベンジルオキシ−3−(ジメチルアミノメチル)−1H−インドールから標記アミンを製造する。
【０１０８】
アミン 60
アミン51について第1段落；アミン49について第１段落；およびアミン51について第３段落に記載した方法と実質的に同様にして、7−フルオロインドールからアミン60を製造する。
【０１０９】
アミン 61
270mLのメタノール中の3−ホルミルインドール−6−カルボン酸メチル(8.0g、39.3mmol)の溶液を周囲温度にてジメチルアミン(40％水性；267mL、2.56mol)で処理する。45分後、NaBH4(4.45g、118.1mmol)を加え、得られる混合物を55℃にて3時間加熱する。反応混合物を放冷し、次いで、CHCl3(200mL)および食塩水(150mL)で希釈する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮する。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2；100％酢酸エチル、次いで20％2M NH3/メタノールのCHCl3溶液)により精製して、9.07gの3−ジメチルアミノ−メチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル(99％)を得る。
アミン49について第１段落およびアミン51について第３段落に詳述した手順と実質的に同様にして、3−ジメチルアミノメチル−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステルからアミン61を製造する。
【０１１０】
アミン 52 、 56 、 62 、 65 および 87
アミン51の製造について記載した方法と同様の方法にて、それぞれインドール−5−カルボン酸メチル、5−シアノインドール、インドール−7−カルボン酸メチル、6−シアノインドールおよび4−シアノインドールから標記アミンを製造する。
【０１１１】
アミン 63
アミン53について記載した手順と実質的に同様にして、アミン62から収率61％にてアミン63を製造する。
【０１１２】
アミン 64
アミン8aおよび8bについての第1から第6段落の記載と同様にして、標記アミンを製造する。
【０１１３】
アミン 66
[2−(7−ヒドロキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(609mg、2.0mmol)の溶液を窒素雰囲気下、無水ジメチルホルムアミド(30mL)に溶解し、水素化ナトリウム(84mg、2.1mmol、60％油分散液)を10分間にわたって少しずつ加えて処理する。混合物を氷／水浴で冷却し、メチル−2−クロロアセテート(434mg、4.0mmol)を20分間にわたって滴下する。氷浴を除去し、混合物を室温にて15時間攪拌する。次いで、飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離、クロロホルム：1％−10％の20％メタノールのアセトニトリル溶液)により精製して、230mgの[2−(7−(メトキシカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(30％)を得る。
無水ジクロロメタン(5.0mL)中のメタンスルホンアミド(106mg、1.12mmol)およびトリメチルアルミニウム(2.0M ヘキサン溶液、0.56mL、1.12mmol)の溶液を窒素雰囲気下、室温にて20分間攪拌する。無水ジクロロメタン(1.5mL)中の[2−(7−(メトキシカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(160mg、0.425mmol)の溶液を加え、混合物を15時間加熱還流する。混合物を室温に冷却し、1N HCl溶液(3.4mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチルおよび水に分配する。有機抽出物を乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、溶媒を蒸発して、220mgの[2−(7−(メタンスルホナミジルカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(90％)を得る。
アミン1の製造についての記載と同様にして、[2−(7−(メタンスルホナミジルカルボメトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(108mg、70％)から標記アミンを製造する。
【０１１４】
アミン 67
[2−(7−シアノメトキシ−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.46mmol)を窒素雰囲気下、ボランのテトラヒドロフラン溶液(3.0mLの1M溶液、3.0mmol)に溶解し、得られる混合物を室温にて18時間攪拌する。次いで、混合物をHClガスで飽和したメタノール(1.5mL)の添加により加水分解し、次いで、室温にて30分間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を飽和水性重炭酸ナトリウム(20mL)で処理する。水性混合物を酢酸エチル(3x25mL)で抽出する。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し、濃縮して、粗残渣を得、これをSCX樹脂からの溶離(20％の2M NH3／メタノールのCHCl3溶液)によって精製し、蒸発した後、390mgの[2−(7−(2−アミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(77％)を得る。
無水ジメチルホルムアミド(6.0mL)中の[2−(7−(2−アミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(270mg、0.78mmol)および1H−ベンゾトリアゾール−1−イルメタンスルホン酸塩(Tet. Lett.、40:117−120、1999；170mg、0.82mmol)を窒素雰囲気下、室温にて3時間攪拌する。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2x20mL)で抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(無水硫酸ナトリウム)し、濾過し、溶媒を蒸発する。残渣に5％2M NH3／メタノールのCHCl3溶液(5mL)を加え、固体を濾去する。濾液を蒸発して、270mgの2−(7−(2−メタンスルホニルアミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(82％)を得る。
2−(7−(2−メタンスルホニルアミノエトキシ)−1H−インドール−3−イル)−1,1−ジメチル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(350mg、0.82mmol)を4.0M HCl／ジオキサンで脱保護して、170mgの表記化合物(89％)を得る。
【０１１５】
アミン 68 − 71
アミン2の製造について記載した手順を用いて、それぞれトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステルおよび：4−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸；4−アセタミジルベンゼンボロン酸；3−メトキシカルボニルベンゼンボロン酸；および5−メトキシカルボニルチオフェン−2−イルボロン酸から標記アミンを製造する。
【０１１６】
アミン 72
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1−ビニルイミダゾールから標記アミン(36％)を製造する。FDMS m/e＝282.2(M++1)。
【０１１７】
アミン 73
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび4−シアノスチレンから(2−{7−[2−(4−シアノ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−3−イル}−1,1−ジメチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを(93％)製造する。FDMS m/e＝315.2(M++1)。
アミン28の製造についての記載と同様にして、(2−{7−[2−(4−シアノ−フェニル)−ビニル]−1H−インドール−3−イル}−1,1−ジメチル−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルから標記アミンを製造する。FDMS m/e＝318.2(M++1)。
【０１１８】
アミン 74
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび2−ビニルピラジンから{1,1−ジメチル−2−[7−(2−ピラジン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(99％)を製造する。FDMS m/e＝393.2(M++1)。
アミン6で記載したように、{1,1−ジメチル−2−[7−(2−ピラジン−2−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル上のBoc−保護基を除去して、標記アミン(94％)を得る。FDMS m/e＝293.2(M++1)。
【０１１９】
アミン 75
アミン23の製造についての記載と同様にして、[1,1−ジメチル−2−(7−トリフルオロメタンスルホニルメチル−1H−インドール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびp−スルホンアミドスチレンから標記アミンを製造する(70％)。FDMS m/e＝370.2(M++1)。
【０１２０】
アミン 76
アミン1の製造について、第1から第5段落に記載したように、6−ベンジルオキシグラミンおよび2−ニトロプロパンからトリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−6−イルエステルを製造する。アミン23の製造について記載したように、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−6−イルエステルおよびアクリロニトリルを反応させ、得られる生成物からBoc−保護基を除去して、標記アミン(75％)を得る。FDMS m/e＝240.2(M++1)。
【０１２１】
アミン 77
7−ニトロインドール(20.0g、123.3mmol)およびエッシェンモーザーの塩(24.0g、129.5mmol)を氷酢酸(500mL)に懸濁し、65℃にて1時間攪拌する。反応混合物を冷却し、得られる固体を濾過し、酢酸エチル(2x50mL)で洗浄する。次いで、この固体をオーブンで一夜減圧乾燥して、39.3gの所望の7−ニトログラミンヨウ化水素酸塩(89.4％)を得る。
7−ニトログラミン塩(2.0g、5.8mmol)2−ニトロプロパン(9.5mL)およびメタノール(9.5mL)の混合物にを懸濁する。シリンジで硫酸ジメチル(1.09mL、11.5mmol)を滴下し、得られる黄色溶液を室温にて5分間攪拌する。次いで、ナトリウムメトキシド(0.62g、11.5mmol)を一度に加え、混合物を室温にて一夜攪拌する。飽和NH4Cl溶液および酢酸エチルを加えて反応を停止する。水性層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、1.0gの3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ニトロインドール(69％)を得る。
3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ニトロインドール(1.89g、7.2mmol)酢酸エチル(75mL)に溶解し、10％Pd/C(750mg)を加える。混合物をバルーン窒素下で2−3時間攪拌する。混合物を濾過してPd/Cを除去し、濾液を蒸発して、粗油状物を得る。この粗3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−アミノインドーをピリジン(100mL)に迅速に溶解し、溶液を氷浴で0℃に冷却する。ベンゼンスルホニルクロリドをゆっくりと加え、混合物をこの温度で5分間攪拌した後、氷浴を除去する。反応混合物を一夜攪拌した後、1N HClおよび酢酸エチルを加えて反応を停止する。水性層を酢酸エチルで数回抽出し、有機抽出物を合わせ、食塩水で２回洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)して、粗油状物を得る。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(25％酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1.9gの3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ベンゼンスルホナミジル−インドール(71％)を得る。
3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−ベンゼンスルホナミジル−インドール(1.90g、5.1mmol)をParr反応容器に入れ、3A−エタノール(500mL)に溶解する。ラニーニッケル(5g)溶液にを加える。反応物を水素で加圧し、60psiの水素下、60℃にて一夜水素添加する。反応完了時に、反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧濾過により、ラニーニッケルを除去する。溶媒を蒸発して、標記アミンを得る。
【０１２２】
アミン 78
アミン77について記載した手順によって、粗3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−アミノインドールおよび塩化メタンスルホニルから3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−メタンスルホナミジル−インドールを製造し、3−(2−ニトロ−2−メチルプロピル)−7−メタンスルホナミジル−インドールを標記アミン(2.3g)に変換する。
【０１２３】
アミン 79
反応をジクロロメタン中で行う以外は、アミン20について記載した手順によって、Boc−α−メチルアラニンおよびインドリンからBoc保護標記アミンを製造し、順相フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20−60％酢酸エチル/ヘキサン)によって、粗Boc保護アミンを精製する。
ジオキサン(8mL)中のBoc保護標記アミン(1.0g、3.3mmol)の混合物に、室温にて4M HCl/ジオキサン(8mL)を加える。反応混合物を室温にて一夜攪拌し、次いで、濃縮する。得られる物質をメタノール(10mL)に溶解し、陽イオン交換カラムを用いて精製し、濃縮して、640mgの標記アミン(95％)を得る。
【０１２４】
アミン 80
メタノール(20.0mL)中の{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ビニル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、2.55mmol)の溶液に、メタノール(2.0mL)中の10％Pd/C(0.50g)を加える。反応混合物を水素でパージし、水素バルーンで一夜水素添加を行う。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固して、850mgの{2−[7−(2−メタンスルホニル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−1,1−ジメチル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(81％)を得る。FDMS m/e＝395.2(M++1)。
ジオキサン(5.0mL)中の{1,1−ジメチル−2−[7−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(220mg、0.57mmol)の溶液に、室温にて4N HCl(5.0mL)を加える。反応混合物を室温にて1時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣に水(25.0mL)を注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム(5.0mL)を加え、混合物を酢酸エチル(2x50mL)で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、蒸発乾固して、150mgの標記アミン(90％)を得る。
【０１２５】
アミン 81
3−トリフルオロメチル−ブロモベンゼン(1当量)をアルゴン下、ジメチルスルホキシド(3mL/mmol)に溶解し、ビス−(ピナコラト)−ジボロン(1.1当量)、酢酸カリウム(3当量)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン錯体(0.03当量)を加える。得られる混合物を80℃に加熱し、次いで、この温度で2時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、アルゴン下、トリフルオロメタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステル(0.8当量)、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド−ジクロロメタン(0.03当量)および2M Na2CO3(5当量)を加える。得られる混合物を80℃に加熱し、次いで、この温度で一夜攪拌する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルまたは塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を食塩水で1回洗浄し、次いで、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、蒸発する。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、塩化メチレン/エタノール性NH3、98/2)に付して、Boc保護標記化合物を得る。
Boc保護アミンを5N HCl／イソプロパノール(5mL/mmol)に溶解し、室温にて一夜攪拌する。混合物を蒸発し、エタノールに溶解し、メタノールで調節された5g SCXカラムに流す。カラムを5mLのエタノールで2回洗浄して、不純物を除去する。次いで、標記化合物を5mLのエタノール性NH3および5mLのエタノールで溶離する。溶媒を蒸発して、脱保護アミンを得る。
【０１２６】
アミン 82 − 84
アミン81の製造について記載した手順を用いて、それぞれトリフルオロ−メタンスルホン酸3−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチル−プロピル)−1H−インドール−7−イルエステルおよび：3−ブロモ安息香酸エチル；3'−ブロモアセトフェノン；および4'−ブロモアセトフェノンから標記アミンを製造する。
【０１２７】
アミン 85
アミン86につい詳述した手順と実質的に同様にして、アミン62のメチルエステルの加水分解により、アミン85を製造する。
【０１２８】
アミン 86
24mLのテトラヒドロフランおよび8mLのMeOH中のアミン61(2g、8.12mmol)の溶液を1M水性LiOH(8.1mL)で処理する。得られる混合物を60℃にて一夜加熱する。追加の1M水性LiOH(2mL)を加え、24時間加熱を継続して、加水分解を完了を促進する。反応混合物を減圧濃縮して、粗リチウム塩を白色固体で得る。
【０１２９】
アミン 88
アミン55について詳述した手順と実質的に同様にして、インドール−2−カルボン酸および1,2−ジアミノ−2−メチルプロパンからアミン88を製造する。
【実施例】
【０１３０】
代表的手順１：エポキシドのアミノ化
バイアルに式(ＩＩＩ)の単一アミンの溶液(エタノールまたはｔ−ブタノール中０.２Ｍ、９０マイクロモル)および式(ＩＩ)の単一エポキシドの溶液(ジメチルスルホキシド中０.２Ｍ、８０マイクロモル)を充填する。バイアルを密封し、８０℃で２４〜４８時間加熱する。溶液を室温まで冷却し、メタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通して１Ｎアンモニア／メタノールで塩基性物質を溶出する。
【０１３１】
代表的手順２：エポキシドのアミノ化
エタノール、メタノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール中、式(ＩＩ)のエポキシド(１当量)および式(ＩＩＩ)のアミン(１〜２当量)の混合物を撹拌しながら７０〜８０℃で２〜７２時間加熱する。溶媒を蒸発乾固して粗オイルを得、これをさらに精製する前に、任意にメタノールまたはエタノールで希釈し、陽イオン交換カラムを通過させる(１Ｎアンモニア／メタノールで遊離塩基生成物を溶出)。
【０１３２】
代表的手順１または２で製造した最終生成物は、フラッシュまたはラジアルクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。典型的なクロマトグラフィー条件には下記の条件が含まれる：
ａ)クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム２５：５：１およびクロロホルム／メタノール９：１の変動性混合物を用いる；ｂ)ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール／ＮＨ３９０：１０：１の変動性混合物の勾配；ｃ)ジクロロメタン／６〜１２％メタノール、ジクロロメタン中０.１５〜０.３５Ｍアンモニアの勾配；ｄ)塩化メチレン／２〜８％メタノールの段階溶出；ｅ)クロロホルム／メタノール中２.０Ｍアンモニア、０〜１０％から６〜２０％勾配溶出またはｆ)メタノール中２Ｍアンモニア６〜８％：ジクロロメタン９２〜９４％の定濃度溶出。
【０１３３】
別法として、最終生成物はＣ１８結合シリカゲル上で、質量分析またはＵＶを指標とする逆相液体クロマトグラフィー(０.０１％塩酸または０.１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水)を用いて精製することもできる。本発明の化合物の精製によって遊離塩基が生成する場合は、このようにして製造された遊離塩基を、たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２もしくはジエチルエーテルに溶解し、１Ｍ エタノール性ＨＣｌもしくはＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加え、揮発性物質を蒸発させることによりまたは以下により詳細に記載するように塩形成することもできる。
【０１３４】
たとえば、塩酸塩は、遊離塩基をジクロロメタン、ジエチルエーテルまたは酢酸エチルおよびメタノールの混合物に溶解し、１Ｍ エタノール性ＨＣｌ、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液または０.５Ｍ塩化アンモニウムを加えることによって製造することができる。得られた混合物を短時間、たとえば５分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、ジエチルエーテル中で任意にトリチュレートして、塩酸塩を得る。
【０１３５】
シュウ酸塩は、遊離塩基を少量の酢酸エチルに溶解し、場合により溶解性のためにメタノールを加えることによって製造することができる。得られた溶液を１当量の０.５Ｍシュウ酸／酢酸エチル溶液で処理する。反応混合物を減圧濃縮または遠心沈降し、分離し、固体を乾燥して、シュウ酸塩を得る。
【０１３６】
コハク酸塩を製造するために、遊離塩基を少量の酢酸エチルまたはメタノールに溶解し、次いで１当量のコハク酸／メタノールで処理してもよい。得られたスラリーを最少量のメタノールに溶解し、次いで減圧濃縮してコハク酸塩を得る。
【０１３７】
下記の表は、代表的手順１または２で前述のとおりに反応させるアミンおよびエポキシドの代表的組み合わせを示す。所望の生成物の製造を、質量分析(ＭＳＡ)により確認する。「機能の実証」の項で論じるＥｍａx±標準誤差平均(ＳＥＭ)データも、前記化合物について入手可能な場合には含まれる。Ｅｍａx値は、特に記載のある場合を除いて、少なくとも３回の平均を示している。
【０１３８】
表３
実施例 66
【化１３】
【０１４０】
実施例67
【化１４】
【０１４１】
実施例68
【化１５】
【０１４２】
実施例69
【化１６】
【０１４３】
実施例70
【化１７】
【０１４４】
実施例71
【化１８】
【０１４５】
実施例72
【化１９】
【０１４６】
実施例73
【化２０】
【０１４７】
実施例74
【化２１】
【０１４８】
実施例75
【化２２】
【０１４９】
実施例76
【化２３】
【０１５０】
実施例77
【化２４】
【０１５１】
実施例78
【化２５】
【０１５２】
実施例79
【化２６】
【０１５３】
実施例80
【化２７】
【０１５４】
実施例81
【化２８】
【０１５５】
実施例82
【化２９】
【０１５６】
実施例83
【化３０】
【０１５７】
実施例84
【化３１】
【０１５８】
実施例85
【化３２】
【０１５９】
機能の実証
ヒトβ１−アドレナリン受容体(FrielleらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:7920-7924、1987)、ヒトβ２−アドレナリン受容体(KobikaらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:46-50、1987、EmorineらのProc. Natl. Acad. Sci.、84:6995-6999、1987)およびヒトβ３−アドレナリン受容体(GrannemanらのMolecular Pharmacology、44(2):264-70、1993)をコードする遺伝子を個々にｐｈｄ発現ベクター(GrinnellらのBio/Technology、5:1189-1192、1987)にサブクローニングし、リン酸カルシウム沈殿法によりＤＸＢ−１１チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞株にトランスフェクトする。安定にトランスフェクトされた細胞を９５％ダルベッコ改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)、５％ウシ胎仔血清および0.01％プロリン中で９５％集密の状態まで培養する。培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化(ｐＨ7.4)食塩水(マグネシウムおよびカルシウムを含まない)で洗浄する。次いで、細胞を無酵素細胞解離溶液(Specialty Media、ニュージャージー州ラバレット)を用いて回収し、遠心分離によってペレット状にする。
【０１６０】
前述の各細胞株からの細胞を再懸濁し、９６穴プレートに加える(２０，０００／ウェル)。細胞を緩衝液(ハンクス液、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１ｍＭ Ｌ−アスコルビン酸、０．２％ジメチルスルホキシド、１ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン、ｐＨ７．４)中、本発明の代表的化合物と共に３７℃で２０分間インキュベートする。停止緩衝液(５０ｍＭ酢酸Ｎａ、０．２５％トリトンＸ−１００、ｐＨ５．８)でインキュベーション停止後、ｃ−ＡＭＰレベルを、市販のｃ−ＡＭＰキット(Amersham、イリノイ州アーリントンハイツ)のキット用ウサギ抗ｃＡＭＰ抗体(ICN Biomedicals、オハイオ州アウローラ)による改変版を用いたシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)により定量する。
【０１６１】
全細胞受容体結合ｃ−ＡＭＰアッセイからのＳ字状用量反応曲線を、非線形回帰を用いた４パラメーターのロジスティック式にあてはめる：ｙ＝(ａ−ｄ)／(１＋(用量／ｃ)ｂ)＋ｄ(ただし、ａおよびｄはゼロおよび最大用量における反応であり、ｂは傾き因子であり、ｃは以前に記載されたＥＣ５０(DeLeanらのAm. J. Physiol.、235、E97-E102、1978)である)。ＥＣ５０は各アゴニストに対する最大反応の５０％を生じる濃度として評価される。
【０１６２】
イソプロテレノールは当技術分野において非選択的β３アゴニストとして認められており、化合物の活性を評価する際の比較対照として広く用いられている。Trends in Pharm. Sci.、15:3、1994を参照されたい。本発明の代表的化合物の最大反応をイソプロテレノールの最大反応で割った商に１００をかけることにより、イソプロテレノールと比較しての化合物の固有活性％(Ｅｍａx)を評価する。
【０１６３】
インビトロラット心房性頻脈
雄ラット(２５０〜３５０ｇ)(Harlan Sprague Dawley、米国インディアナ州インディアナポリス)を頚部脱臼により屠殺する。心臓を摘出して左右の心房を切除し、１０ｍｌの改変クレブス液を含む組織浴内で糸で固定する。実験開始時の初期静止張力は１.５〜２.０ｇである(Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol.、320:145、1982)。組織を、激しく酸素供給しながら約３０分間平衡化した後、本発明の化合物に曝露する。
【０１６４】
試験化合物の心拍数を高める能力を評価するために、本発明の代表的化合物を、心房拍動数が前の化合物添加から定常状態に達すれば、累積的に添加する。化合物添加は、心房拍動数のそれ以上の増加が見られなくなるまでまたは１０−４Ｍの濃度に達するまで続ける。BioPac System(Br. J. of Pharmacol.、126:1018-1024、1999)を用いて、１分あたりの拍動数(ｂｐｍ)の増加を試験化合物の各濃度について測定する。
【０１６５】
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｒ５およびＲ６がいずれもメチルであり、Ｘ２がＯであり、Ｒ７が５−カルボキサミド−ピリド−２−イルである、式(Ｉ)の化合物(特許請求の範囲内ではなく、米国特許第5,786,356号に一般に開示されている)と比較して、本発明の対応する化合物は心房頻脈の低下を示す。
【０１６６】
有用性
β３受容体のアゴニストとして、本発明の化合物は、β３受容体が役割を果たすことが明らかにされている、ヒトおよびヒト以外の動物の状態を治療する際に有用である。治療または予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害または状態には、(１)真性糖尿病、(２)高血糖症、(３)肥満、(４)高脂血症、(５)高トリグリセリド血症、(６)高コレステロール血症、(７)冠動脈、脳血管動脈および末梢動脈のアテローム性硬化症、(８)高血圧症、（９）急性または慢性胆嚢炎を含む胆嚢の障害、(１０)うつ、(１１)眼内圧上昇および緑内障、(１２)非特異的下痢ダンピング症候群、（１３）脂肪肝[肝臓の脂肪変性]、および肥満従属性疾患／障害、たとえば：（１４）peptid潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎、(ピロリ菌によるものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む)ならびに胃腸管潰瘍形成を含む胃腸障害、(１５)過敏性腸症候群および腸管運動の低下を必要とする他の障害、(１６)糖尿病性網膜症、(１７)神経因性膀胱機能不全、（１８）骨関節症、（１９）拘束性肺疾患、（２０）閉塞型睡眠時無呼吸症候群、（２１）うっ血性心不全、（２２）静脈うっ滞および静脈うっ滞に関連する皮膚障害、（２３）性欲減退（男性および女性の両方における）、および（２４）急性および慢性膀胱炎が含まれるが、これらに限定されることはない。
【０１６７】
肥満の治療が必要なヒト患者は、高血圧症、睡眠時無呼吸症候群および／または骨関節症などの共罹患状態が存在する場合、代表的には、体重指数（ＢＭＩ）＞２７であるか、またはＢＭＩ≧２５である患者である。治療が特に必要な患者集団は、共罹患状態をもつＢＭＩ＞３０または＞２７である患者である。
高血圧症の治療が必要なヒト患者は、太りすぎの個体、すなわち、ＢＭＩ≧２５であることが多いが、正常な体重（すなわち、ＢＭＩ＜２５）である場合もある。
２型糖尿病の治療が必要なヒト患者は、代表的には、ＢＭＩ＜２５、すなわち、太りすぎではない個体である。
【０１６８】
製剤
式(Ｉ)の化合物は、投与前に単位投与剤形に調合することが好ましい。したがって、本発明のさらにもう一つの態様は、式(Ｉ)の化合物および医薬用担体を含む医薬製剤である。
本発明の医薬製剤は、公知で容易に入手可能な成分を用いて、公知の方法により製造する。本発明の製剤を製造する際に、有効成分(式(Ｉ)の化合物)は通常は、担体と混合するまたは担体で希釈するまたはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態でありうる担体内に封入することになる。担体が希釈剤としてはたらく場合、担体は、有効成分の媒体、賦形剤または媒質としてはたらく固体、半固体または液体でありうる。したがって、組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてまたは液体媒質中で)、ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、滅菌注射液ならびに滅菌包装散剤の形態であってもよい。
【０１６９】
適当な担体、賦形剤および希釈剤の例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれる。製剤はさらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または着香料を含むこともできる。本発明の組成物は、患者への投与後に有効成分の急速、持続または遅延放出を提供するように処方することもできる。
【０１７０】
製剤例
製剤例１
錠剤
【０１７１】
製剤例２
懸濁剤
【０１７２】
製剤例３
静脈内注射液
【０１７３】
用量
投与する具体的用量は、それぞれの局面を取り巻く特定の状況によって決定される。これらの状況には、投与経路、受容者の既往歴、治療中の病的状態または症状、治療中の状態／症状の重篤度ならびに受容者の年齢および性別が含まれる。しかし、投与する治療用量は、医師が関連する状況に照らして決定することが理解されると思われる。
【０１７４】
一般に、式(Ｉ)の化合物の有効最小１日量は約５、１０、１５または２０ｍｇである。典型的には、有効最大量は約５００、１００、６０、５０または４０ｍｇである。最も典型的には、用量範囲は１５ｍｇから６０ｍｇの間である。正確な用量は、受容者を「用量滴定する」、すなわち、最初は低用量の化合物を投与し、所望の治療効果が認められるまで徐々に用量を増やす、医学分野の標準的業務に従って決定することができる。
【０１７５】
投与経路
化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、局所、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含む、様々な経路によって投与することができる。
【０１７６】
併用療法
式(Ｉ)の化合物は、たとえば、肥満および／または２型糖尿病の治療など、本発明化合物の塩が有用である疾患または状態の治療において用いられる他の薬物と併用することができる。そのような一つまたは複数の他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、本発明化合物と同時または逐次的に投与することができる。本発明化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、本発明化合物の塩に加えてそのような他の薬物を含む医薬用単位投与剤形が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて一つまたは複数の他の有効成分も含む組成物を含む。
Claims (11)
- 式(Ｉ)：
ｍは、０、１または２であり；
Ｄは、ＮＲ9、OまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ＣＯ2Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ10、ＮＲ10ＣＯＲ10、ＮＲ10Ｒ10、ＯＲ10、ＳＲ10、ＳＯＲ10、ＳＯ2Ｒ10またはＳＯ2ＮＲ10Ｒ10であり；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはベンジルであり；
もしくは、Ｒ2とＲ3はそれぞれが結合する炭素と一緒になって、Ｃ3−Ｃ7炭素環式環を形成し(ただしＲ３がＣ２−Ｃ６アルキルまたはベンジルである場合、Ｒ2は水素でなければならない)；
Ｒ4は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＯＮＲ11Ｒ11もしくはＣＯ2Ｒ11であり；
Ｒ6は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨもしくはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ7はそれぞれ独立して、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルまたはＣ1−Ｃ6アルコキシであり；
Ｒ8は、Ｈ、ＣＯ2Ｒ12、ＣＯＮＲ12Ｒ12、ＣＨ＝ＣＨＲ13、ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13、ＮＲ12Ｒ12、ＮＲ12ＳＯ2Ｒ12、Ｏ(ＣＲ14Ｒ15)nＲ16、Ｏ(ＣＲ14Ｒ15)pＲ17、ＳＯ2Ｒ12、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ12、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ9は、Ｘ2と結合を形成するか、またはＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；
もしくは２つのＲ10または２つのＲ11または２つのＲ12部分が同じ窒素原子に結合する場合、それらのＲ10またはＲ11またはＲ12部分は、それらが結合する窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
Ｒ13は、シアノ、ＣＯ2Ｒ18、ＣＯＮＲ18Ｒ18、ＣＯＮＲ18ＳＯ2Ｒ18、ＳＯ2Ｒ18、複素環または必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ14およびＲ15はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ16は、水素、ＣＯ2Ｒ19、ＣＯＮＲ19Ｒ19、ＳＯ2Ｒ19、ＳＯ2ＮＲ19Ｒ19、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換された複素環であり；
Ｒ17は、シアノ、ＮＲ20Ｒ20、ＮＲ20ＳＯ2Ｒ20またはＯＲ20であり；
Ｒ18、Ｒ19およびＲ20はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキルまたはフェニルであり；
もしくは２つのＲ18または２つのＲ19または２つのＲ20部分が同じ窒素原子に結合する場合、それらのＲ18またはＲ19またはＲ20部分は、それらが結合する窒素原子と結合して、ピロリジニル、ピペリジニルまたはヘキサメチレンイミノ環を形成し；
ｎは、０、１、２または３であり；
ｐは、１、２または３であり；
Ｘは、ＯＣＨ2、ＳＣＨ2または結合であり；
Ｘ1は、結合または(ＣＲ21Ｒ22)qであり；
Ｘ2は、結合、ＣＯ、ＣＯＮＲ23またはＮＲ23ＣＯであり；
qは、１、２、３、４または５であり；
Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
もしくはＲ21およびＲ22は両方が結合する炭素と結合して、Ｃ3−Ｃ7炭素環式環を形成し；および
Ｒ23は、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである]
で示される化合物またはその医薬用の塩。 - 式：
Ｒ1は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＦ3、クロロまたはフルオロであり；
Ｒ2およびＲ3は、両方ともメチルであるか、またはそれらが結合する炭素と一緒になって、Ｃ4−Ｃ5炭素環式環を形成し；
Ｒ7は、フルオロであり；
Ｒ8は、Ｈ；ＣＯ2Ｈ；ＣＨ2ＣＨ2Ｒ13；ＣＯ2Ｈで１回置換されたチエニル；ＣＯ2Ｈ、ＣＦ3、ＣＯ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)もしくはＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)で１回または２回置換されたフェニル；ＯＣＨ2ＣＯＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)；ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)；ＯＣＨ2ＣＮ；ＯＣＨ2ＣＯ2Ｈ；Ｏ(ピリジン)(ここで、ピリジン部分は、シアノ、ＣＯ2Ｈまたはテトラゾールで１回置換される)；ＯＣＨ2(４,５−ジヒドロチアゾール)；またはＮＨＳＯ2Ｒ12であり；
Ｒ12は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ13は、シアノ；ＣＯ2Ｈ；ＣＯＮＲ18Ｒ18；ＣＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)；ＳＯ2(Ｃ1−Ｃ4アルキル)；１,２,４−トリアゾール；１,２,３,４−テトラゾール；ピラジンまたはＳＯ2ＮＲ24Ｒ24で１回置換されたフェニルであり；
Ｒ18はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ21およびＲ22はそれぞれ独立して、Ｈまたはメチルであり；および
Ｒ24はそれぞれ独立して、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである]
で示される請求項１に記載の化合物またはその医薬用の塩。 - 式：
Ｒ12は、フェニルであり；および
Ｒ13は、ＣＯ2Ｈ；１,２,３,４−テトラゾール；またはピラジンである]
で示される請求項１または２に記載の化合物またはその医薬用の塩。 - 式：
- 塩酸塩である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬用の塩。
- ２型糖尿病の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 肥満の治療方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
- β３受容体の作動方法であって、それを必要とする患者に請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物および医薬用の担体を含む医薬製剤。
- ２型糖尿病、肥満の治療において使用するためまたはβ３受容体の作動化において使用するための、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
- 請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物の製造方法であって、
適当な溶媒の存在下で、式(ＩＩ)：
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