KR20040041092A - 우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 ｇａｌ3 수용체길항물질의 용도 및 상기와 같은 방법에 유용한 화합물 - Google Patents

우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 ｇａｌ3 수용체길항물질의 용도 및 상기와 같은 방법에 유용한 화합물 Download PDF

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토마스 피. 블랙번
마이클 컨켈
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시냅틱 파마세틱칼 코포레이션
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Abstract

본 발명은 GAL3 수용체에 대한 선택적인 길항물질인 피리미딘 및 인돌론 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합시킴으로써 제조된 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합시킴을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 우울증 및/또는 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증 및/또는 불안증을 치료하는데 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하는 상기 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질을 포함하는 조성물을 우울증 및/또는 불안증 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 우울증 및/또는 불안증을 치료하는 방법을 제공한다.

Description

우울증 및/또는 불안증의 치료를 위한 ＧＡＬ3 수용체 길항물질의 용도 및 상기와 같은 방법에 유용한 화합물{USE OF GAL3 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION AND/OR ANXIETY AND COMPOUNDS USEFUL IN SUCH METHODS}
본 출원 전체를 통해, 다양한 문헌들이 괄호 안에 저자 및 연도와 함께 참고로 인용되어 있다. 이들 참고문헌들은 청구의 범위에 바로 선행하여 명세서의 끝에 언급되어 있다. 이들 참고문헌들은 내용 전체가 본 발명에 관련된 분야를 보다 충분히 개시하기 위해서 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
우울증은 가장 흔한 정신 질환이나 아직은 종종 불충분하게 진단 및 치료되고 있으며, 이는 환자에게 상당한 이환율과 정신 사회적 손상을 입힌다. 우울증은 주로 슬픔, 무미, 감정의 상실, 무쾌감증(쾌감의 결여), 비탄, 동요 또는 지체, 죄의식과 무가치하다는 생각을 특징으로 하며; 심한 경우에는 자살, 환각 및 망상을 특징으로 한다.
우울증은 주로 양극성 질환으로 분류될 수 있으며, 이는 기분의 광범위한 동요; 조증 동요 없이 심각한 우울 증상을 특징으로 하는 주요 우울증; 및 간단한 특정의 진단 기준이 되는 덜 한정된 보다 온화한 형태의 양극성 주요 우울증, 예를 들어 기분저하장애(이전에는 우울 신경증이라 지칭됨)로 구별된다. 우울증에 대한징후학적 및 진단학적 기준은 DSMIV 지침(미국 정신 의학 협회(1994) 정신 질환의 진단학적 및 통계학적 편람)에 나타나 있다. 많은 환자들이 주요 우울증의 단일적인 에피소드를 갖지만, 증상이 또한 반복적일 수 있으며 이러한 재발적인 증상을 흔히 단극성 우울증이라 칭한다.
우울증은 삶에 대한 흥미를 잃고 일반적으로 절망과 무가치함을 느끼는 현저하게 우울한 기분을 특징으로 한다. 우울증 증상의 범위는 온화한 기분의 동요에서부터 자신의 가치, 성취 및 미래에 대한 심각한 망상에 이른다.
우울성 환자에서 표현의 "음산함"은 가장 흔하게는 깊은 수면 및 식욕 장애와 함께 심각한 운동 지체와 자살 사고를 동반한다. 더욱이, 우울증은 또한 매우 불안하거나 동요된 상태로 나타날 수도 있다.
불안증과 우울증에 대한 근원적인 뇌 기전들의 상이하거나 중복되는 정도는 아직 알려지지 않고 있다. 그러나, 어느 정도 동일한 신경전달물질 시스템이 우울증과 불안증에 관여한다는 사실이 상기 기전들이 동일함을 의미하지는 않는다. 그러나, 우울증과 불안증의 어느 한 에피소드에서 대다수의 사람들이 또한 하나 이상의 다른 정신병 질환 기준들을 만족시킨다. 그러나, 상기 두 경우에서 가장 강력한 동반이환율은 우울증과 불안 장애간에 있다. 따라서, 현재는 SSRI와 같은 항우울제로 상기 두 징후를 모두 치료하는 것이 통상적인 임상적 관행이다.
불안 장애에 대한 주요 임상적 특징들은 실제적인 위험에 기인하지 않고 공격(공황 장애-PD)이나 지속적인 상태(일반화된 불안 장애-GAD)로서 나타나는, 심리적이고 육체적인 불안 징후들의 다양한 조합들과 관련이 있다. 다른 신경계특징들(강박성 또는 히스테리성 증상들)이 존재할 수도 있으나 임상적인 상황을 지배하지는 않는다.
우울증의 이상 생리학
우울증의 이상 생리학에 근원이 되는 이론들이 1) 신경전달물질인 모노아민 수준의 변화; 2) 내분비 호르몬의 불균형; 및 3) 수면 기능에 대한 전기 생리학적 연구를 포함하여 여러 계통의 증거로부터 발달하여 왔다.
우울증에서 신경전달물질, 특히 모노아민 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민의 역할과 관련된 증거로는 우울증의 치료에서 약물학적 약제들의 성공이 있다. 우울증의 치료에 유효한 다수의 트리사이클릭 항우울제(TCA), 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 및 모노아민 옥시다제 억제제(MAOI)는 중추 신경계(CNS)에서 카테콜아민(노르아드레날린 및 도파민)과 인돌아민(세로토닌)의 유용성을 증가시킨다. 이들 약제의 임상적 효능은 우울증의 카테콜아민-인돌아민 가설을 발생시켰다. 상기 이론은 카테콜아민에 대한 특정 수준의 아민 및/또는 수용체 민감성이 정상적인 기분을 발생시키는 작용을 한다는 것을 가정한다. 수용체 무감각성, 모노아민의 고갈, 또는 그의 방출, 합성 또는 저장의 감소로 우울증이 야기된다는 가정이 있어왔다.
우울증에 대한 현행 치료
다양한 약물학적 약제들이 상기 우울증의 카테콜아민-인돌아민 가설을 근거로 우울증 치료에 사용되어 왔다. 우울증의 치료에 사용되는 약물로는 MAOI, 비 전형적인 정신병 치료제, 리튬, TCA 및 SSRI가 있다. 또한, 표지에서 벗어난 다수의 약제들, 예를 들어 간질병 치료제들이 치료 내성 환자들의 우울증을 치료하는데 사용된다.
트리사이클릭 항우울제는 우울증에 대한 유효성이 SSRI와 거의 동등하며, 따라서 상기 우울증의 카테콜아민-인돌아민 가설에 대한 지지 증거를 제공한다. 그러나, SSRI는 주로 TCA와 관련된 부작용과 EKG 및 혈장 약물 농도를 모니터해야 할 필요성으로 인해 TCA로 대체되어 왔다. SSRI는 다른 항우울제에 대한 개선으로 보여지지만, 이 또한 임상적인 문제가 없지 않다. 성 기능에 대한 부작용, 주로 성 불감증과 지연 사정이 일관되게 보고되어 왔다. 다른 흔한 부작용들로는 수면 장애, 피로감, 체중 변화, 자살 사고 및 추체외로형 부작용, 예를 들어 정신포복 반응들이 있다. 따라서, 기존 약제들의 부작용 프로파일이 없고 개선된 효능을 갖는, 새로운 정신병 치료제에 대한 의학적 필요성이 분명히 존재한다.
불안증에 대한 현행 치료
현재 우울증과 불안 장애 모두에서 SSRI의 효능에 대한 상당한 직접적인 증거가 있다.
미국에서 시판이 승인된 현재의 SSRI 중에서 모두가 하나 이상의 불안 장애, 예를 들어 강박 장애(OCD) 및 일반화된 불안 장애(GAD)의 치료에 대해 추가로 승인되기에 충분한 효능을 나타내었다. 파록세틴 및 세르트랄린과 같은 화합물들이 또한 공황 장애(PD)의 치료에 사용이 지시된다.
그러나, SSRI의 효능 및 부작용 프로파일과 관련하여 보다 앞서 제기된 쟁점과 상기 문제에 대해 보다 광범위하게 처방된 벤조디아제핀으로부터, 불안증과 우울증의 치료를 위한 새로운 접근법에 대한 실제적인 의학적 필요성이 여전히 존재함은 분명하다.
우울증과 불안증에서 GAL3 수용체 서브유형과 그의 역할에 대한 발견
본 발명을 도출시키는 연구들은 GAL3 수용체에 대한 mRNA가 기분 및 감정과 관련된 래트 뇌의 영역에 편재되어 있으며(1998년 4월 16일자로 공개된 PCT 국제 공보 제 WO 98/15570 호를 참조하시오), 따라서 상기 부분에서 GAL3의 발현을 지원한다는 발견으로부터 발생하였다. GAL3 수용체에 대한 단백질이 또한 기분 및 감정과 관련된 래트 뇌의 영역에 편재되어 있는 것으로 나타났다(본 원의 표 11 및 논의 참조).
이러한 발견은 GAL3 수용체가 CNS에서 카테콜아민과 인돌아민 뉴런의 활성을 조절하는 역할을 할 수 있다는 가정을 도출시켰다. 갈라닌은 모노아민생성 뉴런(Seutin, et al., 1989)을 포함하여 뉴런의 극성을 높이고 5-HT 뉴런(Xu, et al., 1998) 및 도파민 뉴런(Gopalan, et al., 1993; De Weille, et al., 1989; Jansson, et al., 1989; Nordstrom, et al., 1987; Weiss, et al., 1998)에 대한 억제 효과를 갖는 것으로 공지되어 있다. 이러한 보고에 비추어, 일련의 생체 내 행동 실험들을 수행하여 선택적인 GAL3 수용체 길항물질의 우울증 억제 성질을 평가하였다. 래트의 강제 수영 시험 및 래트의 사회적인 상호작용 시험을 사용하여 우울증과 불안증을 치료하기 위한 선택적인 GAL3 수용체 길항물질의 용도를 평가하였다. 이러한 모델들은 우울증과 불안증을 치료하기 위한 약제의 가능성을 반영하기 위해서 당해 분야의 숙련가들에 의해 고려되었다.
래트의 강제 수영 시험(FST)
래트의 강제 수영 시험(FST)은 우울증 치료 효능에 대해 화합물을 선별하는데 사용되는 행동 시험이다(Porsolt et al., 1977, 1978; Porsolt, 1981). 상기 시험은 전 실험실들에 걸쳐 신뢰성이 있고, 비교적 쉽게 수행되며 TCA 및 MAOI를 비롯한, 주요 항우울증 약물 군의 일부, 및 다양한 비 전형적인 항우울제의 효과에 대해 민감하므로 광범위하게 사용된다. 더욱 또한, 상기 시험은 정신 활성 약물들이 FST에서 유사한 행동 작용을 거의 생성시키지 않으므로, 항우울성 약물에 대해 비교적 선택적이다.
래트의 FST에서, 동물들을 연장된 기간 동안 달아날 수 없게 된, 물이 있는 실린더에 넣는다. 전형적으로는, 동물들은 광범위한 행동들, 예를 들어 정지, 기어오르기, 수영 및 다이빙을 나타낼 것이며, 이때 물에 수분 잠긴 후에는 정지가 우세할 것이다. 결과적으로, 다수의 과거의 연구들은 오직 시험 약제 투여 후의 정지만을 측정하거나 기록하였다. 불행하게도, 상기 방법은 잠재적인 항우울제에 의해 생성될 수도 있는 임의의 다른 능동적인 행동들은 기록하지 않았다. 따라서, 특정 군의 항우울제가 FST 중에 정지에 대해 매우 작은 효과를 갖고 여전히 특징적인 행동을 나타낸 경우, 이러한 행동은 기록되지 않았을 것이며, 결론은 문제의 화합물이 우울증 억제 작용을 갖지 않는다는 것이다.
그러나, 최근에 FST에서 정지 이외에, 능동적인 행동들, 예를 들어 수영, 기어 오르기 및 다이빙을 기록하기 위한 샘플링 기법이 개발되었다(Detke, et al., 1995; Lucki, 1997; Page, et al., 1999; Reneric and Lucki, 1998). 상기 변형된 샘플링 기법은 SSRI, 예를 들어 플루옥세틴, 파르옥세틴 및 세르트랄린이 정지를 현저하게 감소시키고 수영 시간을 증가시킴을 지적하였다(Detke, et al., 1995; Page, et al., 1999). 대조적으로, 노르에피네프린(NE)의 선택적인 재흡수 억제제는 기어 오르기 행동은 증가시키지만 수영 시간은 변경시키지 않는다(Detke, et al., 1995; Page, et al., 1999).
래트의 사회적인 상호작용 시험(SIT)
화합물이 불안 완화 작용을 하는지의 여부를 결정하는데 사용되어온 다수의 전형들이 존재한다. 다수의 이들 시험은 먹이 또는 물 박탈, 처벌 또는 완료 행동에 대한 측정을 수반한다(File, et al., 1980; File, 1985; Rodgers, et al., 1997; and Treit, 1985 참조). 또한, 이들 모델에서, 선행적인 적응시키기는 불안정성 또는 불안을 감소시킨다. 일반적으로, 상기 시험은 행동학적 타당성이 부족하다.
처벌이나 박탈을 수반하지 않은 적응시키지 않은 반응을 기본으로 하는 하나의 모델이 사회적인 상호작용 시험(SIT)이다(File and Hyde, 1978, 1979). 상기 모델에서, 앞서 따로따로 수용한 래트들을 체중이 맞는 새로운 짝들과 함께 친숙하고 어둑한 빛의 시험장에 넣는다. 이러한 조건 하에서 주된 불안 발생 자극은 새로운 짝으로, 상기는 잠재적인 위협에 대해 적응시키지 않은 반응을 수반한다. 약물학적 치료 후에, 하기의 행동들을 능동적인 사회적 상호작용으로서 기록한다: 돌보기, 킁킁 냄새맡기, 물어뜯기, 복싱, 레슬링, 뒤쫓기, 위 아래로 기기. 광범위하게 다양한 정신 활성 약물들을 본 전형에서 검사하였으며 상기 사회적 상호작용 시험은 불안 완화제를 항우울제, 정신병치료제, 흥분제 및 진정제와 구별할 수 있는 것으로 나타났다(File, 1985; Guy and Gardner, 1985). 상기 시험은 비-벤조디아제핀, 예를 들어 파르옥세틴 및 다른 SSRI(Lightowler, et al., 1994) 이외에, 벤조디아제핀과 같은 불안 완화제를 검출할 수 있다(File and Hyde, 1978; File and Hyde, 1979; File, 1980). 마지막으로, 상기 사회적 상호작용 시험은 역 벤조디아제핀 수용체 작용물질을 포함한 불안 발생제를 검출할 수 있다(File, et al., 1982; File and Pellow, 1983; File and Pellow, 1984; File, 1985).
본 발명의 실시태양에서, 생체 내 분석으로 측정 시, 다른 클로닝된 인간 G-단백질 커플링된 수용체들에 비해, 클로닝된 인간 GAL3 수용체에 선택적으로 결합하는 신규의 피리미딘의 합성을 개시한다. 본 발명의 추가의 실시태양에서, 다른 클로닝된 인간 G-단백질 커플링된 수용체들에 비해, 클로닝된 인간 GAL3 수용체에 선택적으로 결합하는 인돌론의 합성을 개시한다. 이후에 개시되는 수용체 분석들은 다양한 배양 세포 주를 사용하여 수행되었으며, 이때 상기 세포 주들은 각각 단일 갈라닌-유형 수용체에 의해 형질감염되고 오직 상기만을 발현한다.
이후에 개시되는 결합 정보로부터, 뜻밖에도 인간 GAL1 수용체에 결합하는 화합물과의 결합 친화도보다 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 특이적인 화합물이, 인간에서의 효능을 예견하는 우울증 및 불안증의 동물 모델에서 유효함을 발견하였다. 따라서, 중간 길항물질, 역 작용물질 또는 알로스테릭 조절인자로서 분류될 수 있는 GAL3 수용체 길항물질이 우울증 및/또는 불안증에 대한 신규의 치료 방법을 제공함을 입증한다.
발명의 요약
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)mN(R16)2이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)mN(R16)2이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)mN(R16)2이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한염을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14R15이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)mN(R16)2이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명은 또한 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴,아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐;C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬;이고;
A'는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br,-I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나이상에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3;-CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는;
이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br,-I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나이상에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
Q6은이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한염을 제공한다:
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3는이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 및 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명은 우울증 환자에게 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 상기 환자의 우울증 치료 방법을 제공하며, 이때
(a) 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하고;
(b) (1) 상기 GAL3 수용체 길항물질은 10 μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다제 A의 활성을 50% 이상 억제하지 않으며;
(2) 상기 GAL3 수용체 길항물질은 10 μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다제 B의 활성을 50% 이상 억제하지 않고;
(c) 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL3 수용체에 각각의 하기 전달체, 즉 세로토닌 전달체, 노르에피네프린 전달체 및 도파민 전달체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 이상 높은 결합 친화도로 결합한다.
본 발명은 불안증 환자에게 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 상기 환자의 불안증 치료 방법을 제공하며, 이때
(a) 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하고;
(b) 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL3 수용체에 각각의 하기 전달체, 즉 세로토닌 전달체, 노르에피네프린 전달체 및 도파민 전달체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 이상 높은 결합 친화도로 결합한다.
도 1: 쥐의 강제 수영 테스트 결과(정지: 정상 래트)
부형제(V) 및 테스트 화합물(F10은 10㎎/㎏의 복강내에 투여한 플루옥세틴; C1, C3, C10 또는 C30 은 1, 3, 10 또는 30㎎/㎏의 복강내에 투여한 실시예 92의 화합물)을 복강내 투여로 정상 래트에 주사하였다(각각의 처리 조건을 위해 n = 5). 한 시간후, 래트를 가지고 5분 강제 수영 테트스를 수행하였다. 각각의 처리 조건에서, 5초 간격으로 정지를 나타내는 래트의 수를 계수한 후, 평균 ±표준오차로 도식화하였다. 부형제를 주입한 대조군과 비교하여, 10㎎/㎏ 플루옥세틴 또는 3 및 10㎎/㎏의 실시예 92의 화합물을 주입한 래트에서 정지의 유의적인 감소가 관찰되었다(p < 0.01, ANOVA 및 Student-Nerman-Keuls).
도 2: 래트의 강제 수영 테스트 결과(기어오르기: 정상 래트)
부형제(V) 및 테스트 화합물(F10은 10㎎/㎏의 복강내에 투여한 플루옥세틴; C1, C3, C10 또는 C30 은 1, 3, 10 또는 30㎎/㎏의 복강내에 투여한 실시예 92의 화합물)을 복강내 투여로 정상 래트에 주사하였다(각각의 처리 조건을 위해 n = 5). 한 시간후, 래트를 가지고 5분 강제 수영 테트스를 수행하였다. 각각의 처리 조건에서, 5초 간격으로 기어오르는 래트의 수를 계수한 후, 평균±표준오차로 도식화하였다. 부형제를 주입한 대조군과 비교하여, 30㎎/㎏의 실시예 92의 화합물을 주입한 래트에서가 아니라 10㎎/㎏의 실시예 92의 화합물을 주입한 생쥐들에서 기어오르기 면에서의 유의적인 증가가 관찰되었다(p < 0.01, ANOVA 및 Student-Nerman-Keuls).
도 3: 래트의 강제 수영 테스트 결과(수영: 정상 래트)
부형제(V) 및 테스트 화합물(F10은 10㎎/㎏의 복강내에 투여한 플루옥세틴; C1, C3, C10 또는 C30 은 1, 3, 10 또는 30㎎/㎏의 복강내에 투여한 실시예 92의 화합물)을 복강내 투여로 정상 래트에 주사하였다(각각의 처리 조건을 위해 n = 5). 한 시간후, 래트를 가지고 5분 강제 수영 테트스를 수행하였다. 각각의 처리 조건에서, 5초 간격으로 수영을 하는 래트의 수를 계수한 후, 평균±표준오차로 도식화하였다. 부형제를 주입한 대조군과 비교하여, 10㎎/㎏ 플루옥세틴 또는 30㎎/㎏의 실시예 92의 화합물을 주입한 래트에서 수영성에서 유의적인 증가가 관찰되었다(p < 0.01, ANOVA 및 Student-Nerman-Keuls).
도 4: 사회화 상호작용 테스트 결과(사회화 상호작용: 친숙하지 않은 래트)
부형제(V)과 테스트 화합물들(CLD5는 5㎎/㎏의 복강내에 투여한 클로로디아제프옥사이드; C10, C30 또는 C100 은 10, 30 또는 100㎎/㎏의 복강내에 투여한 실시예 92의 화합물)을 복강내 투여로 정상 래트에 주사하였다(각각의 처리 조건을 위해 n = 5). 한 시간 후, 친숙하지 않은 래트를 가지고 15분 사회화 상호작용 테스트를 수행하였다. 각각의 처리 조건에서, 사회화 상호작용에 소요되는 시간을 측정하여 평균±표준오차로 도식화하였다. 5㎎/㎏ 클로로디아제프옥사이드 또는 30㎎/㎏의 실시예 92의 화합물(p < 0.01)과 10㎎/㎏의 실시예 92의 화합물(p < 0.05)에서 사회화 상호작용에서 유의적인 증가가 관찰되었다. 실시예 92의 화합물의 투여량을 100㎎/㎏으로 증가시켰을 때, 사회화 상호작용의 시간이 5㎎/㎏ 클로로디아제프옥사이드 또는 30㎎/㎏의 실시예 92의 화합물(p < 0.01)을 투여한 후 측정하였을 때 보다 유의적으로 낮아졌다. 모든 경우의 통계는 ANOVA 및 Student-Nerman-Keuls로 결정하였다.
도 5: 웨스턴 블럿 결과
항-GAL3 항혈청의 특이성을 확인하기 위하여, 래트의 재조합 GAL3(Borowsky et al., 1999) (레인 2) 또는 형질 감염된 모크(백터만 함유) (레인 3)을 가지고 일시적으로 형질감염된 COS-7 세포로부터 준비한 막들을 SDS-PAGE겔에 적용하고, GAL3 수용체 폴리클로날 항체를 사용하여 블럿하였다. 레인 1은 분자량 마커이다. 막에서 항-GAL3 항혈청은 단지 래트의 GAL3-형질감염된 세포들 유래의 단백질을 표지화하고(레인 2); 소정의 밴드는 대략 56kDa의 명확한 분자량을 갖는 것이 분명하다(어느것은 40.4kDa의 아미노산 유래 값보다 크다). 래트의 GAL3에서 관찰된 분명히 큰 분자량은 글리코실화와 같은 포스트-전이 과정 등을 매우 잘 반영한 것이다; 래트의 GAL3는 다중 N-말단 글리코실화 사이트를 포함하고 있는 것을 나타낸다(Smith et al., 1998).
소정의 밴드와 비교하여, 적은 분자량 뿐만 아니라 큰 분자량의 부가적이 종들이 GAL3 항혈청에 의해 표지화되었다. 이들은 감염된 모크 세포들에서 없는 것으로 C-말단 단편의 단백질 집합체로 해석된다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은, H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 (CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다멘틸, 노르아다멘틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(Cl-C6)알킬기, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 0, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는, H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 (CH2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 , 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21,-OCOR21,-COR2l, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐;-F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된Cl-C4알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 -O, -NRl6, S, -C(Rl7)2, 또는 -NSO2Rl6이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
식중, X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14Rl5;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지 된C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)n-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬; (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로, H, 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로, H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br, 또는 -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소상에 존재하는 2개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로, H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬기이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시기이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다멘틸, 노르아다멘틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로알킬, Q1또는 Q2이다.
아릴그룹은 하나 이상의 C1-C10의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로, O, S, C (R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬; C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z, 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H ; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z, 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된C1-C6알킬기이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -Cl, -Br 또는 -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N (R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접 탄소 상에에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 Cl-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
식중, t는 1 또는 2이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
Y는 NR14Rl5또는이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C3-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명에서 사용된 "바이사이클릭 알킬 고리 시스템"이라는 용어는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바이시클로[2.21]헵탄, 바이시클로[3.1.1]헵탄 및 바이사이클[2.2.2]옥탄이다. 또한, 바이사이클릭 알킬 고리 시스템은 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R21)2, -OR21, -COR21, -CO2R21, -CON(R21)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로헥실"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 시클로헥실을 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일(isoxazolyl), 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로알릴의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌이진일(indolizinyl), 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일(benzisoxazolyl), 벤조[b] 티아졸일, 이미자조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 1,8-나프티리디닐, 터리디닐(pteridinyl), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 하나 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 하나 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
여기서 설명되는 방법에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물이다. 일 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체 또는 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물이다.
여기서 설명되는 방법에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, X는이다.
일 실시예에서, X는 NR1lRl2이고, R1l은 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬기이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
일 실시예에서, R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 시클로헥실 또는 아릴이다.
일 실시예에서, R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이다.
일 실시예에서, R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, R16은 (CH2)m-Z이다.
일 실시예에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, X는 N(CH3)2이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, R13은 C1-C10의 직쇄 알킬기로 치환된 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
Rll은, H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 (CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다멘틸, 노르아다멘틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(Cl-C6)알킬기, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-C10알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 0, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐알킬 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
Rl4는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 , 직쇄 또는 분지된C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21,-OCOR21, -COR2l, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 -O, -NRl6, S, -C(Rl7)2, 또는 -NSO2Rl6이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭에테르, C4-C7사이클릭티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14Rl5;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는독립적으로, H 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬기이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬기이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10의 직쇄 또는 분지된 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로, O, S, C (R22)2또는 NR4이고 ;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬; C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로, H 또는 직쇄 또는 분지된C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -Cl, -Br 또는 -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N (R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접 탄소상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 Cl-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬기이고;
Y는 NR14Rl5이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고.;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명에서 사용된 "바이사이클릭 알킬 고리 시스템"이라는 용어는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바이사이클[2.2.1]헵탄, 바이사이클[3.1.1]헵탄 및 바이사이클[2.2.2]옥탄이다. 또한, 바이사이클릭 알킬 고리 시스템은 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R21)2, -OR21, -COR21, -CO2R21, -CON(R21)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬" 라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로헥실" 라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 시클로헥실을 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐" 라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴기의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일(isoxazolyl), 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 융합된 바이사이클 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로알릴기의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌라진일(indolizinyl), 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일(benzisoxazolyl), 벤조[b] 티아졸일, 이미다조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 1,8-나프티리딘일, 터리딘일(pteridinyl), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
여기서 설명되는 방법에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물이다. 일 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물이다.
일 실시예에서, 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, X는이다.
일 실시예에서, X는 NR1lRl2이고, R1l은 H 또는 직쇄 또는 분지된C1-C7알킬기이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
일 실시예에서, R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 시클로헥실 또는 아릴기이다.
일 실시예에서, R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, R16은 (CH2)m-Z이다.
일 실시예에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
;
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, X는 N(CH3)2이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, R13은 C1-C10의 직쇄 알킬기로 치환된 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
Rll은 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬기이고;
R12는직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 (CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭알킬 고리 시스템, 아다멘틸, 노르아다멘틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-C10알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 0, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐알킬 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
Rl4는, H, 직쇄 또는 분지된Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21,-OCOR21, -COR2l, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 , 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 -O, -NRl6, S, -C(Rl7)2, 또는 -NSO2Rl6이고;
Z는 C3-C10시클로에틸, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.:
상기 식에서.
W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14Rl5;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬; (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 상에 존재하는 2개의 R20그룹이 서로 합께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고.;
각각의 R21은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬기이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10의 직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로, O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬; C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z, 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H ; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z, 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로, H 또는 직쇄 또는 분지 된C1-C6알킬기이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -Cl, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접 탄소 상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 Cl-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고.;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.:
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬기이고;
Y는 NR14Rl5이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고.;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명에서 사용된 "바이사이클릭 알킬 고리 시스템"이라는 용어는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바이사이클[2.2.1]헵탄, 바이사이클[3.1.1]헵탄 및 바이사이클[2.2.2]옥탄이다. 또한, 바이사이클 알킬 고리 시스템은 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R21)2, -OR21, -COR21, -CO2R21, -CON(R21)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬" 라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로헥실기" 라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 시클로헥실기를 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐" 라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴기의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일(isoxazolyl), 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 융합된 바이사이클 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로알릴기의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌이진일(indolizinyl), 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일(benzisoxazolyl), 벤조[b] 티아졸일, 이미자조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일(cinnolinyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴녹사리닐(quinoxalinyl), 1,8-나프티리디닐, 터리디닐(pteridinyl), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
여기서 설명되는 약학 조성물에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물이다. 일 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물이다.
여기서 설명되는 약학 조성물에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, X는이다.
일 실시예에서, X는 NR1lRl2이고, R1l은 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
일 실시예에서, R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 시클로헥실 또는 아릴이다.
일 실시예에서, R14는 H, 직쇄 또는 분지된C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, R16은 (CH2)m-Z이다.
일 실시예에서, Z는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, X는 N(CH3)2이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서 R13은 직쇄 또는 분지된C1-C10으로 치환된 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
Rll은 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 (CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아마멘틸, 노르아다멘틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 직쇄 또는 분지된 C1-C10알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 독립적으로 0, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
Rl4는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 , 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21,-OCOR21, -COR2l, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 , 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐; C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이고;
U는 -O, -NRl6, S, -C(Rl7)2, 또는 -NSO2Rl6이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.;
상기 식에서.
W는 -H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 NR11R12;이고;
R11은 H, 직쇄 또는 분지된C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
Y는 NR14Rl5;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로, H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는독립적으로, H 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소 상에 존재하는 2개의 R20그룹이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 하기의 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 아릴, 아다멘틸, 노르아마멘틸, C3-C10시클로알킬, 헤테로알킬, Q1또는 Q2이고;
아릴은 하나 이상의 C1-C10의 직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수 있고;
Q1은이고;
Q2는이고;
각각의 J는 립적으로, O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬; C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
Y는 NR14R15;이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -Cl, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N (R21)2, -CON(R21)2또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접 탄소 상에 존재하는 2개의 R20그룹이 서로 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 Cl-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
t는 1 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
상기 식에서,
W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
X는 N(CH3)2또는이고;
R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
Y는 NR14Rl5이고;
R14는 H, 직쇄 또는 분지된 Cl-C6알킬, (CH2)q-0-(CH2)m-CH3, C3-C6시클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R19는 독립적으로 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
q는 2 내지 4의 정수이다.
본 발명에서 사용된 "바이사이클릭 알킬 고리 시스템"이라는 용어는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 바이사이클릭[2.2.1]헵탄, 바이사이클릭[3.1.1]헵탄 및 바이사이클릭[2.2.2]옥탄이다. 또한, 바이사이클릭 알킬 고리 시스템은 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있다; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R21)2, -OR21, -COR21, -CO2R21, -CON(R21)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐,C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로헥실"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 시클로헥실을 포함한다; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 융합된 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로알릴의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌라진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일, 벤조[b] 티아졸일, 이미다조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리딘일, 터리딘일, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
여기서 설명되는 화합물에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분입체 이성체적으로 순수한 화합물이다. 여기서 설명되는 화합물에 대한 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물이다.
일 실시예에서, X는이다.
일 실시예에서, X는 NR1lRl2이고, R1l은 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기의 구조를 갖는다.
일 실시예에서, R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 시클로헥실 또는 아릴이다.
일 실시예에서, R14는 H, 직쇄 또는 분지된C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, R16은 (CH2)m-Z이다.
일 실시예에서, Z는 아일 또는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, U는 NR16이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
일 실시예에서, X는 N(CH3)2이다.
일 실시예에서, Y는이다.
일 실시예에서, R13은 C1-C10의 직쇄 알킬기로 치환된 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 것이다.;
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 여기에 기술된 임의의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 여기에 기술된 임의의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체의 배합에 의해 제조된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 여기에 기술된 임의의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체의 배합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 환자의 우울증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 여기에 기술된 임의의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 우울증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자의 불안증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 여기에 기술된 임의의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 불안증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 환자의 우울증 및 불안증을 치료하기 위해 효과적인 양으로 여기에 기술된 임의의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 우울증 및 불안증을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로, H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이다.; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬,C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로, H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬,폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아킬, 아릴(Cl-C6)알킬 또는 헤테로(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로 아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬,C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C10사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 축합된 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로아릴의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일, 벤조[b] 티아졸일, 이미자조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리디닐, 터리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2,-OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
각각의 R24는 H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3또는 NO2중 하나 이상이고;
R25는 메틸, 에틸, 알릴, 페닐 및 경우에 따라 F, Cl, Br, CF3, NO2로 치환된 페닐이다.
여기서 설명된 방법에 대한 실시예중 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다. 여기서 설명된 방법에 대한 실시예중 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체이다. 일 실시예에서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체이다.
일 실시예에서, 화합물은 경구로 투여된다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -C1, -Br, I, -OR4, N(R4)2또는-CON(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이다.
일 실시예에서, B는 헤테로 아릴이다. 일실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, B는 페닐 및 경우에 따라, -F, -C1, -Br, -CF3; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, N(R4)2-OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, 또는 -CON(R4)2이다 중 하나 이상에 의해 치환된 페닐이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다. 일 실시예에서, A는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다;
일 실시예에서, 화합물을 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다;
일 실시예에서, A는 A'이고, A'는이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, B는 Q6이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식이다;
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, A는 (CHRl7)-(CHRl7)n-Z이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴;인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로, H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로 아릴 또는 Q6이다.; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬이고;
A'는
이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로, H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아킬, 아릴(Cl-C6)알킬 또는 헤테로(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로 아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴기의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 축합된 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로아릴의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일, 벤조[b] 티아졸일, 이미자조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리디닐, 터리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다;
상기 식에서,
각각의 R24는 H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3또는 NO2중 하나 이상이고;
R25는 메틸, 에틸, 알릴, 페닐 및 경우에 따라 F, Cl, Br, CF3, NO2로 치환된 페닐이다.
여기서 설명된 방법에 대한 실시예중 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다. 여기서 설명된 방법에 대한 실시예중 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다.
여기서 설명된 방법에 대한 실시예중 임의의 일 실시예에서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체이다. 일 실시예에서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -C1, -Br, I, -OR4, N(R4)2또는-CON(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이다.
일 실시예에서, B는 헤테로 아릴이다. 일실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, B는 페닐 및 경우에 따라. -F, -C1, -Br, -CF3; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, N(R4)2-OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, 또는 -CON(R4)2중 하나 이상에 의해 치환된 페닐이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다. 일 실시예에서, A는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다;
일 실시예에서, 화합물을 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다;
일 실시예에서, A는 A'이고, A'는이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, B는 Q6이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식이다;
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, A는 (CHRl7)-(CHRl7)n-Z이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴;인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R1및 R2는 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 4의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로 아릴 또는 Q6이다.; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬,헤테로아릴(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로, H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아킬, 아릴(Cl-C6)알킬또는 헤테로(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하기 화학식의 화합물 또는 그의약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 4의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 축합된 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로아릴의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌이진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일, 벤조[b] 티아졸일, 이미자조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리디닐, 터리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
여기서 설명된 약학 조성물에 대한 실시예 중 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다. 일 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체이다.
일 실시예에서, 조성물은 경구로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -C1, -Br, I, -OR4, N(R4)2또는-CON(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이다.
일 실시예에서, B는 헤테로 아릴이다.
일 실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, B는 페닐 및 경우에 따라, -F, -C1, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, N(R4)2-OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, 또는 -CON(R4)2중 하나 이상에 의해 치환된 페닐이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다. 일 실시예에서, A는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다;
일 실시예에서, B는 Q6이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식이다;
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, A는 (CHRl7)-(CHRl7)n-Z이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴,아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
A'는;이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로, H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로 아릴 또는 Q6이다.; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(Cl-C6)알킬, 헤테로아릴(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
각각의 R1및 R2는 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2,-CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6, 또는 아릴이고;
R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4의 정수이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아킬, 아릴(Cl-C6)알킬 또는 헤테로(Cl-C6)알킬이고;
A'는이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
트리사이클릭 헤테로아릴은 고리중 하나 이상이 헤테로아릴, 카르바졸 또는 아크리딘이 축합된 3원 방향족 시스템이고;
Q6는이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이다.
본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴; 인접한 탄소 원자상에 존재하는 Y1, Y2, Y3, 및 Y4중임의의 2개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬, 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐; 아릴 또는 아릴(Cl-C6)알킬이고;
A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
Q3은이고;
Q4는이고;
Q5는이고;
각각의 R17은 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, (CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
각각의 R20은 독립적으로, -H; 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플로오르알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬 또는 C5-C7시클로알케닐; -F, -C1, -Br 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2또는 COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴; 또는 인접한 탄소원자 상에 존재하는 2개의 R20이 그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
각각의 R21은 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7시클로알킬, C5-C7시클로알케닐 또는 아릴이고;
각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 직쇄 또는 분지된 Cl-C4알킬이고;
q는 2 내지 4의 정수이고;
각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
U는 O, -NR16, S, C(R17)2, 또는 -NSO2R16이고;
Z는 C3-C10시클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R16은 직쇄 또는 분지된 Cl-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 Cl-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7시클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다; 단, B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소원자 또는 탄소원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상의 것들에 의해서 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬 부분을 포함한다.; -F, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 사용된 "시클로알케닐"이라는 용어는 1종 이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 C5-C7시클로알케닐 부분을 포함한다; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
본 발명에서 "헤테로아릴"이라는 용어는 1종 이상의 산소, 황 또는 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 및 6원 불포화 고리를 포함하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴의 예들은 특별히 한정되지는 않지만, 퓨라닐, 티에닐, 피롤일, 옥사졸일, 티아졸일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소자졸일, 이소티아졸일, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 티아디아졸일, 피리딜일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 및 트리아진일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 산소, 황 및 질소와 같은 1종 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 축합된 바이사이클릭 고리 시스템을 포함하는 것으로 사용된다. 이와 같은 헤테로아릴기의 예들을 특별히 한정되지는 않지만, 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨리닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이소자졸일, 벤조[b] 티아졸일, 이미자조[2,1-b]티아졸일, 시놀린일, 퀴나졸리닐, 퀴녹사리닐, 1,8-나프티리디닐, 터리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈리미딜 및 2,1,3-벤조티아졸일을 포함한다.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
또한, "헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 질소원자를 포함하는 상기한 화학적 부분의 N-산화물을 포함한다.
본 발명에서, "아릴"이라는 용어는 페닐 또는 나프틸이다. 또한 "아릴"이라는 용어는 1이상의 하기의 것들로 치환될 수 있는 상기에서 인용된 화학적 부분을 포함한다.; -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C3-C7시클로알킬, C3-C7모노플루오로시클로알킬, C3-C7폴리플루오로시클로알킬, C5-C7시클로알케닐, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,, -NCOR4, -C02R4, -CON(R4)2또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
여기서 설명된 화합물에 대한 실시예 중 임의의 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다. 일 실시예에서, 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체이성체적으로 순수한 화합물이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체이다.
일 실시예에서, 화합물은 경구로 투여될 수 있다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식의 화합물이다;
상기 식에서,
Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -C1, -Br, I, -OR4, N(R4)2또는-CON(R4)2이고;
각각의 R4는 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
A'는이다.
일 실시예에서, B는 헤테로 아릴이다.
일 실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, B는 페닐 및 경우에 따라. -F, -C1, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, N(R4)2-OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, 또는 -CON(R4)2중 하나 이상에 의해 치환된 페닐이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다.
일 실시예에서, A는 헤테로아릴이다.
일 실시예에서, 화합물을 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것이다;
일 실시예에서, B는 Q6이다.
일 실시예에서, A는 아릴이다.
일 실시예에서, 화합물은 하기 화학식이다;
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, B는 아릴이다.
일 실시예에서, A는 (CHRl7)-(CHRl7)n-Z이다.
일 실시예에서, 화합물은이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 Z 이민 이성체이다.
일 실시예에서, 화합물은 순수한 E 이민 이성체이다.
본 발명은 여기서 설명된 임의의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료 유효량으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 여기서 설명된 임의의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료 유효량으로의 배합하는 것에 의해 제조된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 여기서 설명된 임의의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 치료 유효량으로 배합하는 것으로 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에서 여기서 설명된 임의의 화합물을 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에서 여기서 설명된 임의의 화합물을 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 우울증 및 불안증을 앓고 있는 환자에서 여기서 설명된 임의의 화합물을 상기 환자의 우울증 및 불안증을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 여기서 설명된 화합물들중 임의의 화합물에 대하여 각각의 순수한 입체 이성체를 제공한다. 입체이성체는 거울상 이성체들, 부분입체이성체들 또는 E 또는 Z 알켄 또는 이민 이성체들을 포함할 수 잇다. 본 발명은 또한 라세믹 혼합물, 부분 입체 이성체 혼합물 또는 E/Z 이성질체 혼합물을 포함하는 입체 이성체 혼합물을 제공한다. 입체 이성체는 순수한 형태로 합성(Nogradi, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3-5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.)되거나 결정화, 크로마토그래피 기술과 같은 다양한 방법에 의해 분리될 수 있다(Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, JohnWiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J).
또한, 본 발명의 화합물들은 거울상 이성체, 부분 입체이성체, 이성체로 존재하거나 이종 이상의 화합물들이 라세믹 혼합물 또는 부분 입체 이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 80%, 더 바람직하게는 90%, 가장 바람직하게는 95%의 순도를 갖는다.
본 발명은 여기서 설명된 모든 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염들 및 복합체들을 포함한다. 이들 염들은 그 종류가 특별히 한정되지 않지만 여기에 나열된 산 및 염들로 제조된 산 및 염기의 형태이다. 산은 그 종류가 특별히 한정되지 않지만, 하기의 무기산; 염산, 브롬산, 요오도산, 황산 및 붕산을 포함한다. 산은 그 종류가 한정되지 않지만, 하기의 유기산; 아세트산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 말레인산, 구연산, 메탄술폰산, 벤조산, 글리콜산, 유산 및 만델산을 포함한다. 염기는 그 종류가 특별히 한정되지 않지만, 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 히드록시에틸아민, 모르폴린, 피페라진 및 구아니딘을 포함한다. 또한, 본 발명은 여기에 기술된 모든 화합물들의 수화물 및 동종다형체(polymorph)들을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 화합물들의 프로드러그(prodrug) 범주 내의 것을 포함한다. 일반적으로 이와 같은 프로드러그들은 생체내에서 쉽게 필요한 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물들의 기능성 유도체들일 것이다. 따라서, 본 발명에서 "투여"라는 용어는 특별히 개시된 화합물 또는 특별히 개시되지는 않았지만 환자에게 투여후 생체내에서 쉽게 특정 화합물로 전환되는 화합물을 가지고 설명된 다양한 상태의 치료를 달성할 수 있을 것이다. 종래의 적당한 프로드러그 유도체들의 선정 및 제조를 위한 순서는, 예를 들면, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물들의 대사산물을 더 포함한다. 대사산물은 본 발명이 화합물의 생물학적 환경에의 도입에 따라 생산된 활성 종들을 포함한다.
본 발명의 전반에 걸쳐 "결합 친화도"라는 용어는 라디오리간드 결합에 의해 검출될 수 있는 것으로서, 수용체 집단에서 결합 부위의 반을 채우는데 필요한 화합물을 농도를 의미한다. 결합친화도 농도는 Ki, 억제 상수, 또는 KD, 해리 상수로 표현될 수 있다.
"결합친화도의 민감성"이라는 용어는 다른 것으로부터 하나의 수용체를 식별하는 화학적 화합물의 능력을 의미한다. 예를 들면, 수용체 B에 대하여 수용체 A에 대해 민감성을 나타내는 화합물은 수용체 B와의 결합에 필요한 농도보다 낮은 농도에서 수용체 A에 결합할 것이다.
따라서, "지정된 수용체보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 GAL3 수용체에 결합"이라는 기재는 GAL3 수용체에서 결합 친화도 값이 지정된 수용체에 대한 결합친화도 보다 적어도 10배 이상 크다는 것을 나타내고, 화합물의 결합친화도의 측정값은(즉, Ki또는 KD)는 수치상 적어도 10배 이하이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 우울증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기에서, (a) GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하고;
(b) (1) GAL3 수용체 길항물질은 10μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다아제 A의 활성을 50% 이상으로 억제하지 않으며;
(2) GAL3 수용체 길항물질은 10μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다아제 B의 활성을 50% 이상으로 억제하지 않고;
(c) GAL3 수용체 길항물질은 다음과 같은 전달체, 즉, 세로토닌 전달체, 노르에피네트린 전달체 및 도파민 전달체 각각에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질을 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 불안증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기에서, (a) GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하고;
(b) GAL3 수용체 길항물질은 다음과 같은 전달체, 즉, 세로토닌 전달체, 노르에피네트린 전달체 및 도파민 전달체 각각에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
본 발명의 일부 실시예에서, GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 30배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
본 발명의 다른 실시예에서, GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 50배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 100배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 200배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
본 발명의 목적을 위하여, "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 여기에서 정의된다.
"길항물질"라는 용어는 길항근의 존재시 수용체에 결합하여 수용체의 활성을 감소시키는 화합물을 일컫는다. G-단백질에 커플링된 수용체의 경우에, 활성은 수용체가 발현되는 세포 또는 조직에서 수용체에 결합되는 적당한 2차 전달자를 사용하여 측정할 수 있다. 특이적이지만 한정되지는 않는 공지의 이차 전달자 시스템은예를 들면, 아데닐산 시클라제( adenylate cyclase), 세포내 칼슘 유동(calcium mobilization), 이온 채널 활성, 구아닐산 시클라제, 인노시톨 인지질 가수분해(inositol phospholipid hydrolysis) 및 MAP 키나제 활성이 있다. 반대로, "길항근"이라는 용어는 임의의 길항근의 부재시 수용체의 활성과 비교했을때 수용체에 결합하여 수용체의 활성을 증가시키는 화합물을 일컫는다. 2차 전달자 분석을 수행하기 위한 방법은, 참고문헌의 목록에 기재되어 있는 PCT 국제 공개 제 97/46250호 및 제 98/15570 호에 기재되어 있다.
길항근 부재시 활성(구조성 수용체 활성)을 갖는 수용체의 경우에 길항물질은 역 길항근 또는 중성 길항물질에 반대되는 알로스테릭 조절자(allosteric modulator)로 작용하거나 길항물질에 독립적으로 신호화하는 수용체를 억제할 수 있다(Lutz and Kenakin, 1999). 따라서, "길항물질 화합물"의 분류는 (1) 중성 길항물질(길항근의 작용을 차단하지만 구조성 활성에서 영향을 미치지 않음); 2) 역 길항근(불활성 수용체의 배열을 안정하시키는 것에 의해 길항근의 작용 뿐만 아니라 구조성 활성을 차단); 및 알로스테릭 조절자(제한된 범위로 길항근의 작용을 억제하고 또한 아로스테릭 조절을 구조성 활성을 억제)을 포함하는 것으로 볼 수 있다. 길항물질이 중성이고, 따라서, "제로 효율"이 상대적으로 낮을 가능성은 수용체의 다른 3차 배열의 동일한 친화도가 필요하다는 것을 나타낸다. 따라서, 케나킨은 역 길항근의 검출을 위한 민감한 테스트 시스템의 개발로 많은 약물이 재분류될 것이라고 1996년에 제안하였다. 이전에 중성 길항물질로 분류된 다수가 역 길항근일 수 있다고 관찰되었다(Kenakin, 1996). 또한, 다른 것들 중에서 히스타민,5HTlA, 5HT2C, 카나비노이드(cannabinoid), 도파민, 칼시토닌(calcitonin) 및 인간 포밀 펩티드 수용체를 포함한 다수의 수용체가 역 길항근이라는 증거를 입증하기 위하여 공지의 약학적 제제를 가지고 수행한 연구가 있다(de Ligt, et al, 2000; Herrick-Davis, et al, 2000; Bakker, et al, 2000). 5HT2C수용체의 경우에,세르틴돌, 클로자핀, 오란자핀(olanzapine), 지프라시돈, 리스퍼리돈, 조테핀, 티로스피론, 플루퍼라핀 및 테니라핀과 같은 임상학적으로 효과적인 비전형적 항정신 제제는 강력한 역 활성을 나타내는 반면에, 클로르프로마진(chlorpromazine), 티오리다진(thioridazine), 스피러론(spiperone)및 티오티젠(thiothixene)과 같은 전형적인 항정신 제제는 중성 길항물질로 분류되었다(Herrick-Davis et al, 2000). 히스타민 H1수용체의 경우에 치료학적으로 항 알러지제제로 사용된 세티리진(cetirizine) 로라타딘(loratadine) 및 에페나스틴(epinastine)은 역 길항근이 된다고 발견되었다. 이같은 발견들은 구조적 활성 수용체 시스템에서 테스트하였을 때, 이전에 중성 길항물질로서 생각되었던 많은 화합물들이 역 길항근으로 재분류될 것이라는 생각을 더 확장시킨다(de Ligt et al, 2000).
본 발명의 목적을 위해, 우울증 치료에 유용한 GAL3 길항물질은 a) GAL3 수용체에 선택적으로 결합하고, b) 래트 강제 수영 테스트에서 항우울효과를 나타내는 것 중에 하나이다. 또한, 불안증 치료에 유용한 GAL3 길항물질은 a) GAL3 수용체에 선택적으로 결합하고, b) 래트 강제 사회화 상호작용에서 항불안 효과를 나타내는 것 중에 하나이다. 또한, 본 발명의 목적을 위해, 우울증 및 불안증 치료에유용한 GAL3 길항물질은 a) GAL3 수용체에 선택적으로 결합하고, b) 래트 강제 수영 테스트에서 항우울효과를 나타내며, c) 래트 강제 사회화 상호작용에서 항불안 효과를 나타내는 것 중에 하나이다.
인간 GAL3 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물을 테스트하기 위해서, 인간 및 래트의 GAL1 및 GAL2 수용체들을 모두 코딩하는 클론된 cDNAs가 사용되었다. 인간 및 래트의 GAL1 수용체를 클로닝 및 분석하는 방법은 참고문헌에 기술되어 있는 PCT 국제 공개 공보 WO 95/22608에서 찾을 수 있다. 인간 및 래트의 GAL3 수용체를 클로닝 및 분석하는 방법은 참고문헌에 기술되어 있는 PCT 국제 공개 공보 WO 97/26853에서 찾을 수 있다.
본 발명은 GAL3 길항물질의 결합 친화도를 결정하는 방법을 제공하는데, GAL3 길항물질는 "적당한 용매"에서 용해된다. "적당한 용매"란 1μM 이하, 바람직하게는 100nM이하의 농도에서 인간 GAL3 수용체에의 GAL3 길항물질의 결합 친화도의 측정을 허용하는 것을 의미한다. 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만. DMSO, 에탄올, N, N-디메틸아세트아마이드 또는 물을 포함한다. 인돌론(indolones)의 경우, 바람직한 용매는 3% DMSO(분석에서 마지막 농도)이다. 피리미딘의 경우, 바람직한 용매는 1% 에탄올/0.09% 폴리퓨론산(polypuronic acid) F-127 (분석에서 마지막 농도)이다. 다른 화합물들의 경우에 바람직한 용매는 낮은 농도에서 GAL3 길항물질의 결합친화도의 측정을 허용하는 용매이다. 인간 GAL3 수용체의 결합 분석을 위해 적당한 용매가 확정되었을 때, 동일한 용매가 GAL1 수용체, 세로토닌 전달체, 노프에피네프린 전달체 및 도파민 전달체에서 결합 친화도를 결정하기 위해분석에서 사용된다. 0.4%의 DMSO 용매는 중추 모노아민 옥시다아제 효소 분석에 사용된다.
임의의 실시예에서 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 부가적으로 결합한다.
다른 실시예에서 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 30배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 부가적으로 결합한다.
또 다른 실시예에서 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 50배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 부가적으로 결합한다.
또 다른 실시예에서, 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 100배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 부가적으로 결합한다.
또 다른 실시예에서, 상기 GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 200배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 부가적으로 결합한다.
또한, 다른 실시예들에서 수용체 길항물질은 인간 5HTlB, 인간 5HTlD, 인간 5HTlE, 인간 5HTlF, 인간 5HT2A, 쥐 5HT2C, 인간 5HT6및 인간 5HT7수용체 각각에 결합하는 결합 친화도보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
또 다른 실시예에서, 수용체 길항물질은 인간 히스타민 Hl수용체에 결합하는 결합친화도보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
또 다른 실시예에서, 수용체 길항물질은 인간 도파민 Dl, D2, D3, D4및 D5수용체에 결합하는 결합친화도보다 적어도 10배 이상의 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
또 다른 실시예에서, 수용체 길항물질은 인간 α1A아드레날린 수용체(adrenoceptor), 인간 α1B아드레날린 수용체 및 인간 α1D아드레날린 수용체에 결합하는 결합친화도보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
또 다른 실시예에서, 수용체 길항물질은 인간 α2A아드레날린 수용체, 인간 α2B아드레날린 수용체 및 인간 α2C아드레날린 수용체에 결합하는 결합친화도보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
또한, 임의의 실시예에서, GAL3 수용체 길항물질은 인간 5HT4에 결합하는 결합친화도보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
또 다른 실시에서, GAL3 수용체 길항물질은 인간 5HT1A에 결합하는 결합친화도보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도를 갖는 인간 GAL3 수용체에 결합한다.
임의의 실시예들에서, 수용체 길항물질은 중추 모노아민 옥시다아제 A의 활성을 30%이상 억제하지 않는다. 또 다른 실시예들에서 수용체 길항물질은 중추 모노아민 옥시다아제 B의 활성을 30%이상 억제하지 않는다. 다른 실시예들에서 수용체 길항물질은 중추 모노아민 옥시다아제 A의 활성을 15%이상 억제하지 않는다. 또 다른 실시예들에서, 수용체 길항물질은 중추 모노아민 옥시다아제 B의 활성을 15%이상 억제하지 않는다. 또 다른 실시예들에서 수용체 길항물질은 중추 모노아민 옥시다아제 A 및/또는 중추 옥시다아제 B의 활성을 10% 이상으로 억제하지 않는다.
다른 수용체에서 화합물들의 결합특성은 관심 있는 수용체를 선택적으로 발현시키는 배양 세포주를 사용하여 결정한다. 세포주는 하기 실험에 대한 설명에 기재된 바와 같이, 클론된 cDNA, 클론된 게놈 DNA 또는 게놈 DNA와 수용체를 코딩하는 cDNA를 포함하는 구조물을 형질감염(transfect)시켜 제조된다. 더구나, 다른 전달체 및 효소에서 화합물들의 결합 상호작용는 하기 실험에 대한 설명에 기재된 바와 같이 조직 제조 및 특이적 분석법을 사용하여 결정된다.
본 발명에 관하여, 여기서 설명되는 클론된 수용체들은 안정하게 형질감염된 세포주로서 특허 절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약을 충족되도록 이 조약에 따라 제조되었고, 미국 버지니아 20110-2209 머나서스 볼리버드 대학 10801 미국표본보관소(American Type Culture Collection)에 기탁하였다. 특히 이들 기탁물은 다음과 같은 ATCC 수탁 번호를 부여받았다.:
# "5-HT1C", "5-HT1D1", "5-HT1D2", "5-HT4B" 및 "5-HT2" 수용체들은 IUPHAR의 세로토닌 수용체 명명 위원회(Serotonin Receptor Nomenclature Committee)에 의해 각각 "5-HT2C", "5-HT1D", "5-HT1B", "5-HT7", 및 "5-HT2A" 로 재명명되었다.
# "인간 α1C", "인간 α1A" 및 "인간 D1β"는 각각 "인간 α1A", "인간 α1D"및 "인간 D5"로 재명명되었다.
하기의 수용체 서열들은 생물공학을 위하여 중앙부서에서 운영하고 있는 GenBank DNA 데이터베이스에 기탁하였다(Bethesda, MD).
Genbenk 기탁
명칭 수용체 Genbank 번호
D-1 수용체의 인간 mRNA 인간 D1(정상적으로는 인간 D1α) X58987
인간 도파민 D2 수용체(DRD2) mRNA 완전한 cds 인간 D2 m29066
도파민 D3 수용체 래트 mRNA 래트 D3 X53944
호모 사피엔스 도파민 D4 수용체(DRD4) 유전자(D4.4)서열 인간 D4 L12397
*"인간 D1α" 수용체는 "인간 Dl" 수용체로 재명명되었다.
또한, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시예에서, 화합물의 양은 약 0.01㎎ 내지 약 800㎎이다. 다른 실시예에서, 화합물의 양은 약 0.01㎎ 내지 약 500㎎이다. 또 다른 실시예에서, 화합물의 양은 약 0.01㎎ 내지 약 250㎎이다. 또 다른 실시예에서, 화합물의 양은 약 0.1㎎ 내지 약 60㎎이다. 또 다른 실시예에서, 화합물의 양은 약 1㎎ 내지 약 20㎎이다. 또 다른 실시예에서 담체는 액체이고, 조성물은 용액이다. 다른 실시예에서 담체는 고체이고, 조성물은 분말 또는 정제이다. 또 다른 실시예에서, 담체는 젤이고, 조성물은 캡슐 또는 좌약이다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용가능한 담체를 배합하여 제조된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 배합하는 것을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 "치료학적으로 유효한 양"은 질병으로 고통받는 환자에 투여하였을 때, 질병을 효과적으로 감소(reduction), 차도(remission) 또는 회귀(regression) 시킬 수 있는 화합물의 임의의 양이다. 본 발명에서 환자는 척추동물, 포유동물 또는 인간이다.
본 발명은 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 우울증 및 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증 및 불안증을 치료하는데 효과적인 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는. 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 비정상을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조를 위해 여기에서 설명된 임의의 화학 화합물들의 대한 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 비정상을 치료하기 위해 약학 조성물의 제조를 위한 화학 화학물의 용도를 제공하는데, 상기 비정상은 인간 GAL3 수용체의 활성을 감소시키는 것에 의해 완화된다.
본 발명의 일실시예에서, 비정상은 우울증이다. 다른 실시예에서 비정상은불안증이다. 다른 실시예에서 비정상은 우울증과 불안증이다.
일 실시예에서, 화학 화합물은 GAL3 수용체 길항물질로,
(a) GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하고;
(b) (1)GAL3 수용체 길항물질은 10μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다아제 A의 활성을 50% 이상으로 억제하지 않고;
(2) GAL3 수용체 길항물질은 10μM 농도에서 중추 모노아민 옥시다아제 B의 활성을 50%이상으로 억제하지 않으며;
(c) GAL3 수용체 길항물질은 다음과 같은 전달체들, 세로토닌 전달체, 노르에피네프린 전달체 및 도파민 전달체 각각에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체와 결합한다.
일 실시예에서, 화학화합물은 GAL3 수용체 길항물질로
(a) GAL3 수용체 길항물질은 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하고;
(b) GAL3 수용체 길항물질은 다음과 같은 전달체들. 세로토닌 전달체, 노르에피네프린 전달체 및 도파민 전달체 각각에 결합하는 결합 친화도 보다 적어도 10배 이상의 높은 결합친화도로 인간 GAL3 수용체와 결합한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학 조성물의 제형에서 사용되는 것으로서 당분야의 사람들에게 널리 알려진 임의의 약학 담체이다. 1997년 12월 24일에 미국 보건후생부 식품의약부에서 "Q3C 불순물: 잔여 용매"라는 표제의지침서를 발간하였다. 지침서는 환자의 안전을 위하여 제약에서 잔영 용매의 허용가능한 양을 추천하였고, 약물의 기재 및 투약 형태의 제조에서 독성이 약한 용매의 사용을 추천하였다. 지침서의 표1에 "분류 1 용매"가 목록화되어 있다. 지침서에는 분류 1 용매들은 만약 이들의 사용이 위험-이익 평가에서 매우 강하게 정당화될 수 없다면, 약물 기질, 부형제, 최종 약물의 제조에서 사용하지 말라고 기재되어 있다. 또한, 지침서에는 잠재적인 부작용으로부터 환자를 보호하기 위해서 분류 2 용매들이 한정되어 있다고 기술하고 있다. 지침서에서 분류 1 용매로써 다음과 같은 용매들을 특정화하고 있다; 벤젠, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 1,1-디클로로에탄, 및 1,1,1-트리클로로에탄. 지침서에는 분류 2 용매들로써 다음과 같은 용매들이 특정화되어 있다.: 아세토니트릴, 클로로벤젠, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에탄, 디클로메탄, 1,2-디메톡시에탄, N, N-디메틸아세트아마이드, N, N-디메틸포름아마이드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌글리콜, 포름아마이드, 헥산, 메탄올, 2-메톡시에탄올, 메틸부틸 케톤, 메틸시클로헥산, N-메틸피롤리돈, 니트로메탄, 술포란, 테크라린, 1,1,2-트리클로로에탄 및 자일렌. 본 발명에서 사용된 것으로 알 수 있는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어에는 분류 1 또는 2 용매들이 포함되어 있지 않다.
본 발명의 일 실시예에서, 약학적 담체는 액체일 수 있고, 약학적 조성물은 용액의 형태이다. 다른 실시예에서, 약학적 담체는 고체이고, 조성물은 파우더 또는 정제 형태이다. 또 다른 실시예에서, 약학적 담체는 젤이고, 조성물은 좌약 또는 크림의 형태이다. 또 다른 실시예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 경피패취의 일부로써 제형화될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 화합물은 스프레이 또는 흡입제를 통해 환자에서 전달될 수 있다.
고체 담체는 내인성 담체(예를 들면, 영양 또는 미세 영양 담체), 향미제, 윤활제, 용해제, 현탁제, 충진제, 글리던트(glidant), 압축보조제, 결합제 또는 타블렛-분해제로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다; 또한 이것은 캡슐제일 수 있다. 파우더에서 담체는 미세하게 분쇄한 활성성분과 혼합물로 존재하도록 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서 활성성분은 필수적인 압축성을 갖는 담체와 소정의 비율로 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 압축한다. 파우더 및 정제는 활성성분을 99% 까지 함유하는 것이 바람직하다. 바람직한 고체 담체는 예를 들면 인산칼륨, 스테아르산마그네슘, 탈크, 슈가, 락토오스, 덱스크린, 스타치, 젤라틴, 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점왁스 및 이온 교환 수지들을 포함한다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서제(elixir) 및 압축 조성물의 제조에 사용된다. 활성성분은 물, 유지용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 허용 가능한 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 용해제, 유화제, 완충액, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제(thickening agents), 안료, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압조절제와 같은 다른 바람직한 약학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 바람직한 예는 물(부분적으로 상기한 첨가제, 예를들면, 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈 용액을 포함), 알코올(일가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들면 글리콜을 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일(예를 들면, 분획된 코코넛 오일 및 낙화생유(arachis oil)을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 담체는 또한 에틸올레이트 또는 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 멸균 액체형 조성물에서 유용하다. 압축 조성물을 위해 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 추진제가 될 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약학 조성물은 예를 들면, 근육내, 지주막내(intrathecal), 격막내, 복강내 또는 피하내 주사로 이용될 수 있다. 멸균용액은 정맥내로 투여될 수 있다. 화합물은 멸균수, 식염수 또는 다른 적당한 멸균된 주사용 매질을 사용하여 투여시 용해되거나 현탁될 수 있는 멸균된 고체 조성물로 제조될 수 있다. 담체는 필수적이고 불활성인 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함할 수 있다.
화합물은 멸균용액 또는 다른 용질 또는 현탁제(예를 들면, 이온용액을 제조하기 위해 충분한 식염수 또는 글루코스), 담즙산염, 아카시어, 젤라틴, 소르비탄모노올레이트, 폴리소르베이트 80(에틸렌옥사이드와 공중합된 소르비톨의 올레이트 에스테르 및 그의 무수물) 등을 함유하는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다.
화합물은 또는 액체 또는 고체 조성물의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해 바람직한 조성물은 알약, 캡슐, 과립, 정제 및 파우더의 고체형태 및 용액, 시럽, 엑릭서제 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여를 위해 유용한 형태는 멸균수, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
투여되는 최적의 투약량은 당해 분야에서 통상적인 사람들에 의해 결정될 수있고, 특히 화합물의 용도, 제제의 강도, 투여형태, 질병의 진행상태에 따라 다양하게 결정될 수 있다. 또한, 특별히 치료를 받아야 하는 환자의 경우에는 환자의 나이, 몸무게, 성, 식이요법 및 투여시간을 포함한 부가적인 요소들이 투약량을 조절하는데 필요하다.
본 발명은 하기 실험에 대한 설명으로부터 명백하게 이해될 것이다. 그러나, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 여기서 설명된 특정 방법과 결과는 단지 본 발명의 예시일 뿐이고, 이후에 설명되는 특허청구범위에서 더 완전히 설명될 것이라는 것은 쉽게 인식될 것이다.
실험 상세내용
I. 화학 화합물의 합성
다음의 실시예는 본 발명의 화합물 제조에 유용한 방법을 예시하기 위한 목적을 갖는다.
일반적 방법: 모든 반응은 아르곤 분위기 하에서 실행하였으며 시약, 순수 용매 혹은 적절한 용매는 주사기 및 캐뉼러법을 통해 반응기에 전달되었다. 무수 용매는 알드리히 화학사에서 ACD/Name 프로그램 (4.01 버전, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)에 따라 명명된 제품이었다.1H NMR 및13C NMR 스펙트럼은 별도의 언급이 없을 경우 각각 300MHz (GEQE Plus) 혹은 400MHz (Bruker Avance) 에서 기록된 것으로 CDCl3을 용매로 또한 테트라메틸실란을 내부 표준으로 각각 사용하였다. 화학 시프트(δ)는 ppm 단위로 표시하고, 결합상수(J)는 Hz 단위이며, 분할 패턴은 다음과 같이 설명한다: s = 단일체; d=2분체; t=3분체; q=4분체; 5분체; 6분체; 7분체; br=광역; m=다중체; dd=2분체의 중복체; dt=3분체의 중복체. 원소분석은 로버트슨 마이크롤릿 연구소에서 실행하였다. 별도의 언급이 없을 경우, 전자분무식 이온화법을 이용하여 질량 스펙트럼을 수득하고 (ESI, 마이크로질량 플랫폼 II) 및 MH+를 기록한다. 박막 크로마토그래피 (TLC)를 실리카겔 60 F254가 사전 피복된 유리판 상에서 실시하였다. (0.25mm, EM 세퍼레이션 테크사)함. 조제 TLC 는 역시 실리카겔 GF (2mm, 아날테크사)이 사전 피복된 유리판 상에서 실행되었다. 플래시 컬럼 크로파토그래피는 메르크 실리카겔 60 (230-400 매쉬) 상에서 실행되었다. 융점 (mp)은 Mel-Temp 장치 상의 개방형 모세관에서 측정 및 무보정되었다.
다음의 추가 약어를 이용한다: HOAc, 아세트산; DIPEA, 디이소프로필에틸라민; DMF,N,N-디메틸포름아미드; EtOAc, 에틸 아세테이트; MeOH, 메탄올; TEA, 트리에틸아민; THF, 테트라히드로푸란; 모든 용매비는 별도의 언급이 없으면 부피/부피 단위이다.
A. 피리미딘 제조를 위한 일반적 방법.
본 발명의 화합물은 2,4,6-트리클로로피리미딘의 3개의 염소 원자를 아민으로 연속 치환하여 제조하였다. 일부 아민 (예, 아닐린)은 2,4,6-트리클로피리미딘의 제2 위치 염소를 선택적으로 치환하며, 반면에 다른 아민들 (예, 피페리딘)은 제4 위치 혹은 제6 위치 염소를 먼저 선택 치환한다. (제4 위치 및 제6 위치는 화학적으로 등가이다). 일부 아민은 2,4,6-트리클로로피리미딘의 제2 위치 및 제4 위치 모두에서 비-선택적으로 반응한다. 또한 피리미딘이 제4 위치 혹은 제6 위치에서 아민에 의해 치환되는 경우 (모노- 혹은 디-치환이나 또는 무치환된), 다음에 오는 아민 (모노- 혹은 디-치환된)이 피리미딘의 제2 위치에서 치환되는 것도 확인했다. 따라서, 수가지 방법을 이용하여 본 발명에서 기술된 화합물을 수득했다. 다음의 방법은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 대표적으로 보여주는 것이다.
방법 A:
4,6-디클로로- N -페닐-2-피리미딘아민: 2,4,6-트리클로로피리미딘 (5,5g, 30mmol)을 테트라히드로푸란(15mL)에 용해한 용액을 아닐린(2.8mL, 1당량)이 테트라히드로푸란(25mL)에 용해된 용액에 점적 첨가하였다.N,N-디이소프로필에틸아민(5.2mL)을 첨가한 뒤 이 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용매를 제거하고 원료 물질을 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 헥산에 용해된 3% 에틸 아세테이트로 용출 처리하고 그 뒤 다시 헥산에 용해된 15% 에틸 아세테이트로 용출 처리했다. 용출물을 제거하면 4,6-디클로로-N-페닐-2-피리미딘아민 (1.11g, 4.6mmol, 15%, Rf=0.4, 헥산 내의 3% 에틸 아세테이트)이 수득되었다.
방법 B:
4,6-디클로로- N -(3,4-디클로로페닐)-2-피리미딘아민:1,4-디옥산(20mL) 및N,N-디이소프로필에틸아민(10mL) 내에 2,4,6-트리클로로피리미딘(5.00g), 3,4-디클로로아닐린(4.45g, 1당량)을 용해하여 얻은 용액을 교반하면서 3시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고 원료 물질을 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 컬럼을 에틸아세테이트/시클로헥산(1:9)에 대한 시클로헥산 구배 를 이용하여 용출 처리했다. 용출물을 제거하면 4,6-디클로로-N-(3,4-디클로로페닐)-2-피리미딘아민(1.83g, 58%, Rf=0.39, 에틸 아세테이트/시클로헥산(2:3) 내에서) 수득되었다.
방법 C:
6-클로로- N 4 ,N 4 -디메틸- N 2 -페닐-2,4-피리미딘디아민: 테트라히드로푸란(2M, 15mL)에 용해된 디메틸아민을 테트라히드로푸란(30mL) 및N,N-디이소프로필에틸아민(0.52mL)에 용해된 4,-디클로로-N-페닐-2-피리미딘아민(0.715g, 2.87mmol)의 용액에 첨가했다. 결과 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 용매를 제거하고 원료 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 에틸아세테이트/헥산(1:9)으로 용출하였다. 용출물을 제거하면 6-클로로-N 4 ,N 4 -디메틸-N 2 -페닐-2,4-피리미딘아민(0.596g, 2.39mmol, 80%, Rf=0.3)이 수득되었다.
방법 D:
2,4-디클로로-6-(1-피페리디닐)피리미딘: 테트라히드로푸란(50mL) 및N,N-디이소프로필에틸아민(3.5g, 27mL)에 용해된 2,4,6-트리클로로피리미딘 (5.0g, 27mmol) 및 피페리딘(2.3g, 27mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 교반했다. 용매를 제거하고 원료 물질을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 컬럼을 에틸아세테이트/헥산 (1:4) 수득물에 대한 헥산 구배를 이용하여 용출하였다. 용출물을 제거하면 2,4-디클로로-6-(1-피페리디닐)피리미딘(3.67g, 15.8mmol, 59%, Rf=0.58, 에틸아세테이트/헥산(1:4) 내에서)이 수득되었다.
방법 E:
4-클로로-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘: 클로로벤젠(1mL)에 용해된 2,4-디클로로-6-(1-피페리디닐)피리미딘 (100mg, 0.43mmol) 및 1-[3-(트리플루오로메틸)피리디-2-일]피페라진(119mg, 0.52mmol)의 혼합물을 140℃에서 밀페된 관에 넣어 24시간 가열했다. 용매를 제거하고 원료 물질을 조제형 TLC에서 정제한 뒤, 헥산/에틸아세테이트(9:1)로 용출했다. 4-클로로-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘을 고형상태로 수득했다 (79mg, 0.19mmol, 44%).
방법 F:
N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 무수 톨루엔(1mL)에 용해된 4-클로로-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘 (23.1mg, 0.216mmol),p-톨루이딘(23.1mg, 0.216mmol), 1,1'-(비스디페닐포스피노)-1,1'-비나프톨 (8.4mg), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0) (8.2mg) 및tert-부톡시드 나트륨 (86.4mg)의 혼합물을 90℃에서 밀페된 관에 넣어 90분간 가열했다. 용매를 제거하고 원료 물질을 조제형 TLC에서 정제한 뒤, 헥산/에틸아세테이트(4:1)로 용출했다. N-(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민을 Rf=0.4 의 밴드로부터 고형분 상태로 수득했다 (59.5mg, 0.119mmol, 68%).
방법 G:
N 2 -에틸- N 2 -[2-(1H-3-인돌릴)에틸]- N 4 -(4-메틸페닐)-6-피페리디노-2,4-피리미딘디아민:N-[4-클로로-6-(1-피페리디닐)-2-피리미디닐]-N-에틸--[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아민(33.4mg, 0.087mmol) 및p-톨루이딘(47mg, 0.43mmol)의 혼합물을 아르곤 기체 하에 160℃에서 밀페된 관에 넣어 12시간 순수 가열했다. 원료 물질을 조제형 TLC에서 정제한 뒤, 헥산/에틸아세테이트(4:1)로 용출했다.N 2-에틸-N 2-[2-(1H-3-인돌릴)에틸]-N 4-(4-메틸페닐)-6-피페리디노-2,4-피리미딘디아민을 Rf=0.37의 밴드로부터 고형분 상태로 수득했다 (15mg, 0.033mmol, 38%).
방법 H:
2,6-디클로로- N,N -디메틸-4-피리미딘아민: 수화 나트륨(0.13g, 0.79mmol)을 무수 테트라히드로푸란(5mL)에 용해된 2,6-디클로로-4-피리미딘아민(0.40g, 0.95mmol)의 용액에 첨가하고 10분간 교반했으며 이 때 기체발생이 중지되었다. 요오드화 메틸(0.06mL, 0.95mmol)을 첨가하고 그 결과 용액을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이 용액을 수성 염화암묘늄/탄산암모뉴으로 냉각시켰다. 용액은 에틸아세테이트로 추출하였고 추출액은 다시 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 제거한 뒤 결과로 나온 원료 생성물은 실리카겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후 헥산/에틸아세테이트(2:1)로 용출시켰다. 원하는 생성물 (Rf=0.55)이 백색 분말 형태로 수득되었다 (70mg, 0.36mmol, 46%).
방법 I:
N -에틸-2-(1 H -인돌-3-일) 에탄아민: 단계 1. 아세트산 무수물(1.02g)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해된 트립타민(1.60g)의 용액을 교반하면서 0℃에서 점적첨가한 뒤 실온으로 유지했다. 2시간 후, 용매를 제거하고 남은 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하여 취했다. 용액을 실리카겔 플러그에 통과시켜 여과하고 용매를 제거하여N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아세틸 트립타민아세타미드를 수득했다 (1.65g, 100%).
단계 2. 테트라히드로푸란(1M, 30mL)에 용해된 수화리튬 알루미늄을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해된N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸아세틸 트립타민아세타미드 (2.02g)의 용액을 교반하면서 0℃에서 점적 첨가하였다. 이 용액을 환류하에 하룻밤동안 가열했다. 용액을 0℃로 냉각하고 아주 신중하게 물을 점적 첨가했다. 여과된 백색 고형물을 에테르/메탄올(9:1, 2 x 25mL)로 세정했다. 여액으로부터 용매를 제거한 뒤N-에틸-2-(1H-인돌-3-일)에탄아민을 점성있는 연황색 오일 형태로 수득했다 (1.75g, 93%).
방법 J:
4-클로로- N -[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-(1-피페리디닐)-2-피리미딘아민: 클로로벤젠(1mL)에 용해된 2,4-디클로로-6-(1-피페리디닐)피리미딘 (80mg, 0.34mmol), α-메틸트립타민 (59mg, 0.34mmol) 및 탄산칼륨 (47mg, 0.34mmol)의 횬합물을 150℃에서 16시간 동안 밀폐된 관 내에서 가열했다. 용매를 제거하고 원료 물질을 조제형 TLC로 정제한 뒤 시클로헥산/에틸아세테이트(4:1)로 용출하였다. 4-클로로-N-[2-(1H-인돌-3-일)-1-메틸에틸]-6-(1-피페리디닐)-2-피리미딘아민(Rf=0.19)이 고형분 형태로 수득되었다 (64.5mg, 51%).1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.29(brs, 1H), 7.68(br d, 1H,J=7.5), 7.32(d, 1H,J=7.8), 7.16(t, 1H,J=7.8), 7.12(t, 1H,J=7.8), 6.95(d, 1H,J=2.1), 5.87(s, 1H), 4.89(br d, 1H,J=8.1), 4.36(sextet, 1H,J=6.6), 3.58-3.50(m, 4H), 3.07(dd, 1H,J=14.4, 5.1), 2.83(dd, 1H,J=14.1, 7.2), 1.70-1.55(m, 6H), 1.16(d, 3H,J=6.6).
방법 K:
N -(4-메틸페닐)-2-(1-피페라지닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 10% 팔라듐/차콜 이상의 메탄올에 용해된 2-(4-벤질-1-피페라지닐)-N-(4-메틸페닐)-6-(1-피페라디닐)-4-피리미딘아민 (0.40g, 0.90mmol) 및 포름산암모늄 (0.28g, 4.5mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반했다. 용액을 냉각한 뒤 셀라이트에 통과시켰다. 용매를 제거하여 원하는 생성물을 고형분 형태로 수득하였다 (0.21g, 0.60mmol, 66%).
방법 L:
N -(4-메틸페닐)-2-[4-(3-메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 무수 톨루엔(13mg)에 용해된N-(4-메틸페닐)-2-(1-피페라지닐)-6-(1-피페라디닐)-4-피리미딘아민(100mg, 0.284mmol), 2-브로모-3-메틸피리딘 (54mg, 0.312mmol), 1,1'-(비스디페닐포스피노)-1,1'-비나프톨(13mg), 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0) (13mg) 또한3차(tert)-부톡시드 나트륨(136mg)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 밀폐된 관 내에서 가열하였다. 물로 반응을 중지시킨 뒤 용액을 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 용매를 건조제거했다. 원료 물질은 조제형 TLC로 정제한 뒤 헥산/에틸아세테이트(2:1)로 용출처리했다.N-(4-메틸페닐)-2-[4-(3-메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민을 Rf=0.46의 밴드로부터 고형분 형태로 수득했다 (17.1mg, 0.0385mmol, 14%).
방법 M:
4,6-디클로로-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘 및 2,4-디클로로-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘: 테트라히드로푸란(1mL) 내에 용해된 4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라진(127mg, 0.66mmol), 2,4,6-트리클로로피리미딘(100mg, 0.55mmol) 또한N,N-디이소프로필에틸아민(95μL)의 용액을 0℃에서 15분간 교반했다. 이 때, 출발물질은 TLC로 더이상 검출할 수 없었다. 용매를 제거하고 원료 물질은 조제형 TLC로 정제한 후 에틸아세테이트/헥산(1:4)으로 용출했다. 2개의 밴드를 제거하여 4,6-디클로로-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘(41.7mg, 0.110mmol, 17%, Rf=0.41)과 또한 2,4-디클로로-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}피리미딘 (162mg, 0.429mmol, 65%, Rf=0.10)을 수득했다.
방법 N:
4-{4-[4-클로로-6-(디메틸아미노)-2-피리미디닐]-1-피페라지닐}페놀: DIPEA(4.535g, 0.0260mmol)을 THF(50mL)에 용해된 4-N,N-디메틸아미노-2,6-디클로로피리미딘(2.00g, 0.0104mol) 및 4-(1-피페라지닐)페놀(2.23g, 0.0125mol)의 교반된 용액에 대해 실온에서 아르곤의 존재하에 첨가되었다. 결과로 나온 혼합물은 48시간 동안 환류, 실온으로 냉각 및 물(100mL)로 냉각, 및 감압 농축한 뒤 원료 생성물을 EtOAc에 다시 용해하였다. 유기층을 분리하고 물(2x100mL), 염수(2x100mL)로 세척한 뒤 EtOAc/헥산(1:9)을 사용하는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 원하는 생성물 (2.77g, 80%)이 수득되었다.
방법 O:
THF(2mL)에 용해된 p-톨루엔 (0.2g, 1.87mmol) 용액을 실온에서 무수 THF(2mL)에 용해된 교반된 NaH 현탁액 (0.11g, 2.79mmol)에 첨가하였다. 결과로 나온 혼합물은 40℃ 에서 15분간 아르곤 기체 하에서 가열한 뒤 실온으로 냉각하였다. THF(25mL)에 용해된 6-클로로피리미딘 (0.34g, 1.03mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 그 결과로 나온 혼합물을 환류하에서 15시간 동안 가열하였다. 그 뒤 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 포화 NH4Cl (2방울)로 반응을 중단시켰다. 원료 생성물은 감압하에 농축 및 EtOAc 에 재용해했다. 유기층을 분리 및 수성 시트르산(2x100mL), 물(2x100mL) 및 염수(2x100mL)로 세척했다. 원료 생성물을 EtOAc/헥산(1:4)을 이용하는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 원하는 생성물 (0.23g, 55%)을 수득했다.
방법 P:
2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3,4-디클로로페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민: 3차-부톡시드 칼륨 (1.6mmol, 2-메틸-2-프로판올 중에서 1M)을 디옥산(2mL) 중에 용해된N-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)-6-클로로-4-피리미디닐]-디메틸아민 (0.331g, 0.997mmol) 및 3,4 디클로로아닐린 (0.178g, 1.10mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 트리스(디벤질리딘아세톤) 디팔라듐(40mg, 0.04mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (44mg, 0.070mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 110℃에서 7시간 동안 교반했다. 결과로 나온 혼합물을 실온으로 냉각 및 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(50mL)로 처리하고 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 감압 농축한 후 헥산/EtOAc를 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (300mg, 65%).
방법 Q:
N -[2-(4-벤질-1-피페라지닐)-6-클로로-4-피리미디닐]- N,N- : DIPEA (5.00g, 40.0mmol)을 m-크실렌(15mL)에 용해된N-(2,6-디클로로-4-피리미디닐)-N,N-디메틸아민 (5.70g, 29.6mmol) 및 벤질 피페라진(6.00g, 34.3mmol)의 용액에 점적 첨가하였다. 혼합물은 130℃에서 하룻밤동안 교반, 실온으로 냉각, 포화 NaHCO3(50mL)로 처리한 뒤 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 EtOAc/헥산(1:3)을 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제한 결과 원하는 생성물을 수득하였다 (6.8g, 20mmol, 67%).
방법 R:
N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -(2-페닐에틸)-2,4,6-피리미딘트리아민:THF(10mL)에 용해된N-[4-(디메틸아미노)-6-(4-톨루이디노)-2-피리미디닐]-2-페닐아세타미드 (60mg, 0.166mmol) 및 LAH (1mL, THF 내의 1M)의 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 원료 생성물은 감압농축 및 포화 NaHC03(50mL)로 처리하고 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)를 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (30mg, 52%).
방법 S:
N -[4-(디메틸아미노)-6-(4-톨루이디노)-2-피리미디닐]-2-페닐아세타미드: CH2Cl2에 용해된N 4 ,N 4-디메틸-N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민 (122mg, 0.50mmol), 염화페닐아세틸 (84mg, 0.55mmol) 및 트리에틸아민 (100mg, 1.00mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 원료 생성물을 감압 농축 및 포화 NaHCO3(50mL)로 처리하고 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 사용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (60mg, 33%).
방법 T:
THF(10mL)에 용해된N 4-(3-메톡시페닐)-N 6 ,N 6-디메틸-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민 (28mg, 0.06mmol) 및 LAH (300μL 1M, 0.3mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류했다. 원료 생성물을 감압농축 및 포화NaHCO3(50mL)로 처리하고 EtOAc (3x50mL)로 추출했다. 유기상을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (20mg, 39%).
방법 U:
2-[4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐]- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민: 5mL 디옥산에 용해된N 4-(3-메톡시페닐)-N 6 ,N 6-디메틸-2-(1-피페라지닐)-4,6-피리미딘디아민 (36mg, 0.1mmol), DIPEA (52mg, 0.4mmol) 및 1-(클로로메틸)-3-메톡시벤젠 (20mg, 0.13mmol)의 용액을 100℃ 에서 16시간 동안 교반했다. 원료 생성물을 감압 농축 및 포화 NaHCO3(50mL)로 처리하고 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL) 로 세척, Na2SO4상에서 건조 및 감압 농축하였다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 사용하는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (32mg, 70%).
방법 V:
6-클로로- N 4 -(4-메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민: 디옥산(2mL)에 용해된 4,6-디클로로-2-피리미딘아민 (1.64g, 0.01mol),p-톨루이딘 (1.07g, 0.01mol)의 혼합물을 140℃에서 30분간 밀폐된 관에서 가열했다. 원료 생성물을 NaOH (50ml, 2M)로 처리 및 CH2l2(3x50mL) 로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 사용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (2g, 78%).
방법 W:
N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민: DMF(5mL)에 용해된 2-티오펜카르복실산 (15mg, 0.12mmol), DIPEA (129mg, 1.00mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일) N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (44mg, 0.12mmol)의 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다.N 4-(3-메톡시페닐)-N, 6 N 6-디메틸-2-(1-피페라지닐)-4,6-피리미딘디아민 (36mg, 0.10mmol)을 상기 혼합물에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 원료 생성물은 포화 NaHCO3(50mL)로 처리하고 EtOAc (3x50mL)로 추출했다. 유기층은 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물은 헥산/EtOAc(1:3)을 사용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (25mg, 57%).
방법 X:
2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민: 메탄올(5mL)과 아세트산(0.5mL)의 혼합용액 내에 용해된N 4-(3-메톡시페닐)-N 6 ,N 6-디메틸-2-(1-피페라지닐)-4,6-피리미딘디아민 (36mg, 0.10mmol) 및 벤즈알데히드 (11mg, 0.1mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 시아노보로하이드라이드 나트륨 (7mg, 0.1mmol)을 상기 용액에 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 원료 생성물을 포화 NaHCO3(50mL)로 처리하고 EtOAc (3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x50mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축하였다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 사용하는 실리카 상에서의 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (8mg, 40%).
방법 Y:
2-[4-(4-브로모페닐)-1-피페라지닐]- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:N 4-(3-메톡시페닐)-N 6 ,N 6-디메틸-2-(1-피페라지닐)-4,6-피리미딘디아민 (36mg, 0.1mmol), 1-브로모-4-플루오로벤젠 (20mg, 0.13mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열했다. 원료 생성물을 CH2Cl2(0.5mL)에 용해하고 EtOAc 내에 용해된 5% 메탄올을 사용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (20mg, 40%).
방법 Z:
2-[4-(2-메톡시벤질)-1-피페라지닐]- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민: 1 DMF(1mL)에 용해된N 4 ,N 4-디메틸-N 6-(4-메틸페닐)-2-(1-피페라지닐)-4,6-피리미딘디아민 (30mg, 0.086mmol), 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (17mg,0.1mmol) 및 트리에틸아민 (200mg, 2mmol)의 혼합물을 200℃에서 12분간 전자파로 가열했다. 원료 생성물을 포화 NaHCO3(50mL)으로 처리하고 EtOAc (3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 이용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (10mg, 27%).
방법 AA:
N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 N 6 -디메틸-2-[4-(2-티에닐카르보닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민: CH2Cl2(5mL)에 용해된N 4-(3-메톡시디메틸-N 6,N 6-디메틸-2-(1-피페라지닐)-4,6-피리미딘디아민 (33mg, 0.1mmol), 2-티오펜카르보닐 클로라이드 (20mg, 0.14mmol) 및 트리에틸아민 (40mg, 0.4mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 원료 생성물을 감압 농축하고 포화 NaHCO3(50mL)으로 처리한 후 CH2Cl2(3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 이용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 연한 적색 오일 형태로 수득했다 (35mg, 80%).
방법 BB:
N 4 N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민: DMF(2mL)에 용해된 6-클로로-N 4 -(4-메틸페닐)-2,4-피리디민디아민 (1.5g, 6.4mmol),N,N-디메틸아민 히드로클로라이드 (0.56g, 7mmol) 및 트리에틸아민 (1.4g, 14mmol)의 혼합물을 170℃ 에서 16시간 동안 가열했다. 생성물을 여과하고 유기층을 포화 NaHCO3(50mL)으로 처리한 후 EtOAc (3x50mL)로 추출했다. 유기층을 염수 (2x100mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:3)을 이용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다 (0.6g, 40%).
방법 CC:
N -(4-메틸페닐)-2-[4-(1-옥시도-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: CH2Cl2(2mL)에 용해된 3-클로로퍼벤조산 (450mg, 2.6mmol) 및 30% H2O2(0.1mL)의 용액을 CH2Cl2에 용해된 N-(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4-피리미딘아민 (150mg, 0.300mmol)에 0℃에서 첨가했다. 결과로 나온 혼합물을 점차 실온까지 가온하고 24시간 교반하였다. 원료 생성물을 포화 NaHCO3(50mL)으로 처리한 후 EtOAc (3x50mL)로 추출했다. 복합 유기층을 염수 (2x50mL)로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과 및 감압 농축하고 이어서 헥산/EtOAc(1:3)을 이용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
시중에서 구할 수 없는 피페라진을 상술한 방법에 따라 합성했다 (Ennis and Ghazal, 1992).
다음의 실시예는 본 발명의 화합물을 예시적으로 보여준다. 상술한 방법들 A-BB을 이용하였으며 이의 변형예는 괄호안에 표시된 바와 같다.
실시예 1: N 2 -시클로헥실- N 2 -메틸- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, G (시클로헥실아민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.22(d, 2H,J=7.8),7.12(d, 2H,J=7.8),5.29(s, 1H), 4.43(br s, 1H), 3.55-3.44(m, 5H), 3.01(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.00-1.05(m, 16H).
실시예 2: N 2 -시클로헥실- N 2 -(2-페톡시에틸)- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, J(130℃) 및 F(2시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.25(d, 2H,J=8.1),7.10(d, 2H,J=8.1),6.17(br s, 1H), 5.31(s, 1H), 4.58-4.43(m, 1H), 3.61-3.57(m, 4H), 3.52-3.48(m, 4H), 3.39(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.83-1.75(m, 4H), 1.70-1.50(m, 7H), 1.43-1.37(m, 4H), 1.19-1.05(m, 1H): ESI-MSm/z424(MH+).
실시예 3: N 2 -(4-메틸페닐)- N 2 -페닐-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 A, B (아닐리로 치환한 것에 대한) 및 E (100℃, 피페리딘으로 치환한 것에대한)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.58(d, 2H,J=8.7),7.26(t, 2H,J=7.8), 7.19(d, 2H,J=8.7), 7.15(d, 2H,J=7.8), 6.95(t, 1H,J=7.8), 6.82(br s, 1H), 6.48(br s, 1H), 5.49(s, 1H), 3.56-3.46(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.67-1.52(m, 6H): ESI-MSm/z360(MH+).
실시예 4: N 2 ,N 4 -디(4-메틸페닐)-6-피페리디노-2,4-피리미딘디아민: 방법 D 및 G (100℃, 12시간, 피리미딘의 C2 및 C4에서p-톨루엔으로 치환한 것에 대한)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.47(d, 2H,J=8.3), 7.20(d, 2H,J=7.8), 7.15(d, 2H,J=8.3), 7.10(d, 2H,J=8.3), 6.79(br s, 1H), 6.46(br s, 1H), 5.52(s, 1H), 3.51(t, 4H,J=4.6), 2.36(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.69-1.53(m, 6H): ESI-MSm/z374(MH+).
실시예 5: N 2 -(4-클로로페닐)- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, G (4-클로로아닐린으로 치환한 것에 대한) 및 G (3.5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.79(br s,1H), 7.72(br s, 1H), 7.54(d, 2H,J=8.3), 7.28-7.17(m, 6H), 5.36(s, 1H), 3.61-3.46(m, 4H), 2.36(s, 3H), 1.76-1.53(m, 6H): ESI-MSm/z393(35Cl의 MH+), 395(37Cl의 MH+).
실시예 6: N 2 -메틸- N 4 -(4-메틸페닐)- N 2 -페닐-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D 및 G (140℃, 90분, 아닐린으로 치환한 것에 대한) 및 G(3.5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.42-7.33(m, 4H), 7.18-7,14 (7.16에서 오버래핑 t & 7.15에서 d, 3H), 7.07(d, 2H,J=7.8), 6.25(br s, 1H), 5.41(s, 1H), 3.54(s, 3H), 3.50-3.42(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.68-1.50(m, 6H): ESI-MSm/z374(MH+).
실시예 7: N 2 -메틸- N 2 ,N 4 -디(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D 및 G (180℃, 10시간,N-메틸-p-톨루이딘으로 치환한 것에 대한) 및 G(140℃)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.27-7.04(m, 8H), 6.19(br s, 1H), 5.38(s, 1H), 3.52(s, 3H), 3.48-3.41(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.67-1.49(m, 6H): ESI-MSm/z388(MH+).
실시예 8: N 2 -[2-(5-메틸-1 H -3-인돌릴)에틸]- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, J 및 G (160℃, 12시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.05(br s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.23(d, 1H,J=8.4), 7.15(d, 2H, J=8.4), 7.10(d, 2H,J=8.4), 7.00(d, 1H,J=8.4), 6.98(s, 1H), 6.43(br s, 1H), 5.37(s, 1H), 4.86(br t, 1H,J=7.1), 3.70(q, 2H,J=7.1), 3.52-3.43(m, 4H), 3.02(t, 2H,J=7.1), 2.46(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.67-1.49(m, 6H); ESI-MSm/z441(MH+).
실시예 9: N 2 -[2-(5-메톡시-1 H -3-인돌릴)에틸]- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 36시간) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.00(br s, 1H), 7.15(d, 2H,J=8.4), 7.12(d, 2H,J=8.4), 7.08-704(m, 3H), 6.85(dd, 1H,J=8.8, 2.6), 6.48(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.96(br s, 1H), 3.85(s, 3), 3.72-3.67(m, 2H), 3.55-3.45(m, 4H), 3.02(t, 2H,J=6.9), 2.32(s, 3H), 1.68-1.49(m, 6H); ESI-MSm/z457(MH+).
실시예 10: N 2 -[2-(1 H -3-인돌릴)에틸]- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(100℃) 및 G(150℃)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.34(br s, 1H), 7.63(d, 1H,J=7.8), 7.31(d, 1H,J=7.8), 7.23-7.09(m, 6H), 6.94(s, 1H), 6.60(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.95(t, 1H,J=6.3), 3.68(dt, 2H,J=6.3, 6.9), 3.48-3.44(m, 4H), 3.01(t, 2H,J=6.9), 2.31(s, 3H), 1.65-1.48(m, 6H); ESI-MSm/z427(MH+).
실시예 11: N 2 -[2-(1 H -3-인돌릴)에틸]- N 2 -메틸- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 4시간) 및 F(12시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.02(br s, 1H), 7.71(d, 1H,J=7.8), 7.36(d, 1H,J=7.8), 7.22(d, 2H,J=7.8), 7.20(t, 1H,J=7.8), 7.17-7.09(m, 3H), 7.03(s, 1H), 6.40(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 3.91(t, 1H,J=7.8), 3.56-3.46(m, 4H), 3.16(s, 3H), 3.09(t, 2H,J=7.8), 2.33(S, 3H), 1.70-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z441(MH+).
실시예 12: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 -메틸- N 4 -페닐에틸-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.00(br s, 1H), 7.71(d, 1H,J=7.8), 7.34(t, 2H,J=7.8), 7.24-7.15(m, 5H), 7.08(t, 1H,J=7.8), 6.98(s, 1H), 4.95(s, 1H), 4.39(br s, 1H), 3.88(t, 1H,J=7.8), 3.57-3.48(m, 6H), 3.12(s, 3H), 3.05(t, 2H,J=7.8), 2.89(t, 2H,J=7.8), 1.68-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z455(MH+).
실시예 13: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 -메틸- N 4 -(2-나프틸)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 E(160℃, 12시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.95(br s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.78-7.75(m, 3H), 7.72(d, 1H,J=8.1), 7.46-7.41(m, 1H), 7.37(d, 2H,J=8.4), 7.20(t, 1H,J=7.8), 7.11(t, 1H,J=7.8), 7.01(s, 1H), 6.42(br s, 1H), 5.45(s, 1H), 3.95(t, 1H,J=7.8), 3.56-3.49(m, 4H), 3.19(s, 3H), 3.11(t, 2H,J=7.8), 1.62-1.59(m, 6H); ESI-MSm/z477(MH+).
실시예 14: N 4 -(3-플루오로페닐)- N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 -메틸-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.97(br s, 1H), 7.71(d, 1H,J=7.8), 7.41(dt, 1H,J=9.5, 1.0), 7.34(d, 1H,J=7.8), 7.22-7.06(m, 4H), 7.02-7.00(7.02 일 때 s & 7.01 일 때 d 오버래핑, 2H), 7.01(s, 1H), 6.33(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.90(t, 2H,J=7.8), 3.58-3.50(m, 4H), 3.16(s, 3H), 3.08(t, 2H,J=7.8), 1.70-1.54(m, 6H); ESI-MSm/z445(MH+).
실시예 15: N 4 -(3,4-디플루오로페닐)- N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 -메틸-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.99(br s, 1H), 7.68(d, 1H,J=7.8), 7.51(ddd, 1H,J=9.5, 7.8, 2.3), 7.35(d, 1H,J=7.8), 7.19(t, 1H,J=7.8), 7.11(t, 1H,J=7.8), 7.07-6.90(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.22(br s, 1H), 5.23(s, 1H), 3.89(t, 2H,J=7.8), 3.57-3.49(m, 4H), 3.15(s, 3H), 3.07(t, 2H,J=7.8), 1.68-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z463(MH+).
실시예 16: N 4 -(3-클로로-4-메틸페닐)- N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 -메틸-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.96(br s, 1H), 7.69(d, 1H,J=7.5), 7.51(s, 1H), 7.36(d, 1H,J=7.8), 7.19(t, 1H,J=7.8), 7.14-7.06(m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.18(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.89(t, 2H,J=7.8), 3.53-3.48(m, 4H), 3.13(s, 3H), 3.07(t, 2H,J=7.8), 2.31(s, 3H), 1.70-1.55(m, 6H); ESI-MSm/z475(MH+).
실시예 17: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 2 -메틸-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.02(br s, 1H), 7.71(d, 1H,J=7.8), 7.34(d, 1H,J=8.3), 7.25-7.04(m, 4H), 7.01(s, 1H), 6.89(d, 1H,J=7.8), 6.57(dd, 1H,J=8.3, 2.4), 6.30(br s, 1H), 5.42(s, 1H), 3.91(t, 2H,J=7.7), 3.76(s, 3H), 3.57-3.49(m, 4H), 3.16(s, 3H), 3.08(t, 2H,J=7.7), 1.70-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z457(MH+).
실시예 18: N 2 -에틸- N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-에틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.97(br s, 1H), 7.71(d, 1H,J=7.8), 7.35(d, 1H,J=7.8), 7.25-7.16(7.23 일 때 d & 7.22 일 때 t에서 오버래핑, 3H), 7.14(t, 1H,J=7.8), 7.O8(d, 2H,J=7.8), 7.02(s, 1H), 6.19(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.82(t, 2H,J=7.9), 3.61(q, 2H,J=7.1), 3.55-3.45(m, 4H), 3.08(t, 2H,J=7.9), 2.30(s, 6H), 1.68-1.50(m, 6H), 1.18(t, 3H,J=7.1); ESI-MSm/z455(MH+).
실시예 19: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 -(2-메톡시에틸)- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N-메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.96(br s, 1H), 7.72(d, 1H,J=7.5), 7.35(d, 1H,J=7.8), 7.27-7.07(m, 6H), 7.02(s, 1H), 6.19(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 3.88(dd, 2H,J=9.9, 5.4), 3.74(t, 2H,J=6.0), 3.60(dd, 2H,J=10.5, 4.8), 3.57-3.46(m, 4H), 3.34(s, 3H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.32(s, 6H), 1.70-1.58(m, 6H); ESI-MSm/z485(MH+).
실시예 20: N 2 -[2-(1 H -3-인돌일)-1-메틸에틸]- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, J 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.10(br s, 1H), 7.70(d, 1H,J=7.8), 7.36(d, 1H,J=8.1), 7.19-6.98(m, 7H), 6.60(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 4.89(br s, 1H), 4.44-4.36(m, 1H), 3.55-3.45(m, 4H), 3.14(dd, 1H,J=14.1, 5.1), 2.84(dd, 1H,J=14.1, 7.5), 2.33(s, 3H), 1.62-1.50(m, 6H), 1.18(d, 3H,J=6.6); ESI-MSm/z441(MH+).
실시예 21: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)-1-메틸에틸]- N 2 -메틸- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간,N,α-디메틸트립타민으로 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.92(br s, 1H), 7.73(d, 1H,J=7.8), 7.34(d, 1H,J=7.8), 7.19-7.09(m, 6H), 7.03(s, 1H), 6.17(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.51-3.44(m, 5H), 3.11-3.05(m, 1H), 3,02(s, 2H), 2.90(dd, 1H,J=14.7, 7.5), 2.32(s, 3H), 1.65-1.49(m, 6H), 1.18(d, 3H,J=6.6); ESI-MSm/z455(MH+).
실시예 22: N 2 -메틸- N 4 -(4-메틸페닐)- N 2 -페네틸-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민: 방법 D, E(160℃, 12시간, 피리미딘의 C2에서 치환한 것에 대한) 및 G에 의해 제조됨. ESI-MSm/z402(MH+).
실시예 23: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 방법 D, I(140℃, 하룻밤,N-벤질피페라진으로 치환한 것에 대한) 및 F(2시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.38-7.26(m, 5H), 7.18(d, 1H,J=7.8), 7.12(d, 1H,J=7.8), 6.18(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.93-3.87(m, 4H), 3.77(t, 4H,J=5.0), 3.55(s, 2H), 3.48-3.42(m, 4H), 2.49(t, 4H,J=5.0), 2.31(s, 3H), 1.66-1.49(m, 6H); ESI-MSm/z443(MH+).
실시예 24: N -(4-메틸페닐)-2-(4-페닐-1-피페리디닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 방법 D, E(16시간, 4-페닐피페리딘으로 치환한 것에 대한) 및 F(1시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.34-7.24(m, 5H), 7.19(d, 2H,J=7.8), 7.12(d, 1H,J=7.8), 6.22(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.89(미세분할의 d, 2H,J=13.0), 3.52-3.42(m, 4H), 2.86(dt, 2H,J=1.0, 13.0), 2.73(tt, 1H,J=11.6, 1.5), 2.32(s, 3H), 1.89(미세분할의 d, 2H, J=12.0), 1.74(ddd, 2H,J=13.0, 12.0, 1.5), 1.67-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z428(MH+).
실시예 25: N -(4-메틸페닐)-2-(4-메틸피페라지닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 방법 D, G(180℃, 2.5시간,N-페닐피페라진으로 치환한 것에 대한) 및 G(140℃, 하룻밤)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.28(t, 2H,J=7.8), 7.19(d, 2H,J=7.8), 7.13(d, 2H,J=7.8), 6.99(d, 2H,J=7.8), 6.89(d, 1H,J=7.8), 6.23(br s, 1H), 5.38(s, 1H), 3.91(t, 2H,J=4.6), 3.54-3.44(m, 4H), 3.23(t, 2H,J=4.6), 2.34(s, 3H), 1.71-1.51(m, 6H); ESI-MSm/z429(MH+).
실시예 26: 2-[4-(2-에틸페닐)-1-피페라지닐]- N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 방법 D, E(120℃) 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.28(d, 1H,J=7.8), 7.24-7.08(m, 7H), 6.37(br s, 1H), 5.41(s, 1H), 3.98-3.90(m, 4H), 3.53-3.47(m, 4H), 2.99-2.92(m, 4H), 2.80(q, 2H,J=8.3), 2.35(s, 3H), 1.69-1.54(m, 6H), 1.31(t, 3H,J=8.3); ESI-MSm/z457(MH+).
실시예 27: 2-[4-(2,6-디메틸페닐)-1-피페라지닐]- N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 방법 D, E(120℃) 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.22(d, 2H,J=7.8), 7.15(d, 2H,J=7.8) 7.05-7.95(m, 3H), 6.30(br s, 1H), 5.39(s, 1H), 3.88(t, 4H,J=4.6), 3.53-3.47(m, 4H), 3.15(t, 4H,J=4.6), 2.37(s, 6H), 2.34(s, 3H), 1.68-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z457(MH+).
실시예 28: N -{2-4-(2,4-디메톡시페닐)피페라지닐]-6-(1-피페리디닐)-4-피리미디닐}- N -(4-메틸페닐)아민: 방법 D, E(150℃, 16시간) 및 F(5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.18(d, 2H,J=8.1), 7.12(d, 2H,J=8.1), 6.88(d, 1H,J=9.0), 6.50(d, 1H,J=2.4), 6.43(dd, 1H,J=8.7, 2.4), 6.23(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 3.94(t, 4H,J=7.5), 3.87(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.52-3.44(m, 4H), 3.03(t, 4H,J=7.5), 2.33(s, 3H), 1.65-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z488(MH+).
실시예 29: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 방법 D, E(120℃, 16시간) 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.36(t, 1H,J=7.8), 7.20-7.09(m, 7H), 6.25(br s, 1H), 5.37(s, 1H), 4.93(t, 4H,J=4.6), 3.52-3.45(m, 4H), 3.26(t, 4H,J=4.6), 2.34(s, 3H), 1.66-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z497(MH+).
실시예 30: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-[4-(2-피리딜)-1-피페라지닐]-4-피리미딘아민: 방법 D, G(120℃, 12시간,N-피리드-2-일 피페라진으로 치환한 것에 대한) 및 G(140℃)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.22(dd, 1H,J=4.4, 1.5), 7.50(dd, 1H,J=7.8, 1.5), 7.20(d, 2H,J=8.1), 7.13(d, 2H, J=8.1), 6.69(d, 1H,J=7.8), 6.63(t, 1H,J=7.8), 6.26(br s, 1H), 5.38(s, 1H), 3.89(t, 4H,J=4.8), 3.62(t, 4H,J=4.8), 3.55-3.45(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.70-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z430(MH+).
실시예 31: N -(4-메틸페닐)-2-[4-(3-메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민: 방법 K 및 L 에 의하여 2-(4-벤질-1-피페라지닐)-N-(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민으로부터 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.19(dd, 1H,J=4.4, 2.2), 7.42(dd, 1H,J=7.8, 2.2), 7.19(d, 2H,J=8.1), 7.12(d, 2H,J=8.1), 6.85(dd, 1H,J=7.8, 4.4), 6.20(br s, 1H), 5.38(s, 1H), 3.93-3.87(m, 4H), 3.53-3.48(m, 4H), 3.24-3.18(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.67-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z444(MH+).
실시예 32: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 방법 D, E(16시간) 및 F에 의해 제조됨. ESI-MSm/z498(MH+).
실시예 33: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 방법 D, E(16시간) 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.56(d, 1H,J=8.1), 7.19(d, 2H,J=8.4), 7.14(d, 2H,J=8.4), 6.94(d, 1H,J=7.2), 6.80(d, 1H,J=8.7), 6.23(br s, 1H), 5.37(s, 1H), 3.90-3.87(m, 4H), 3.69-3.66(m, 4H), 3.50-4.46(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.67-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z498(MH+).
실시예 34: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 방법 D, E(16시간) 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.43(dd, 1H,J=4.4, 2.2), 7.87(dd, 1H,J=7.8, 2.2), 7.19(d, 2H,J=8.1), 7.13(d, 2H,J=8.1), 6.99(dd, 1H,J=7.8, 4.4), 6.23(br s, 1H), 5.37(s, 1H), 3.89(t, 4H,J=4.8), 3.53-3.48(m, 4H), 3.36(t, 4H,J=4.8), 2.33(s, 3H), 1.67-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z498(MH+).
실시예 35: N -시클로헥실-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 방법 D, E(120℃, 피페리딘을 추가한 것에 대한) 및 F(3시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.43(d, 1H,J=5.6), 7.84(d, 1H,J=7.4), 6.95(dd, 1H,J=7.4, 5.6), 4.95(s, 1H), 4.34(br s, 1H), 3.84(t, 4H,J=5.1), 3.55-3.38(m, 5H), 3.34(t, 4H,J=5.1), 2.02(dd, 2H,J=12.0, 1.4), 1.79-1.71(m, 2H), 1.69-1.52(m, 6H), 1.44-1.10(m, 6H); ESI-MSm/z490(MH+).
실시예 36: N -바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-6-(1-피페리디닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민: 방법 M, E(120℃, 피페리딘을 첨가한 것에 대한) 및 F(3시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.42(d, 1H,J=5.6), 7.86(d, 1H,J=7.4), 6.95(dd, 1H,J=7.4, 5.6), 4.95(s, 1H), 4.37(br s, 1H), 3.84(t, 4H,J=5.1), 3.57-3.47(m, 4H), 3.40-3.31(m, 5H), 2.25(br s, 2H), 1.78(ddd, 2H,J=13.0, 4.6, 1.4), 1.67-1.42(m, 9H), 1.25-1.12(m, 4H); ESI-MSm/z502(MH+).
실시예 37: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-4-피리미딘아민: 방법 D, G(120℃, 12시간, N-피리미드-2-일 피페라진으로 치환된 것에 대한) 및 G(150℃, 24시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.33(d, 2H,J=4.9), 7.19(d, 2H,J=7.8), 7.13(d, 2H,J=7.8), 6.50(t, 1H,J=7.8), 6.23(br s, 1H), 5.37(s, 1H), 3.97-3.82(m, 8H), 3.56-3.44(m, 4H), 2.34(s, 3H), 1.70-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z431(MH+).
실시예 38: N -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2-(1-피리미디닐)-4-피리미딘아민: 방법 D, G(120℃, 3시간, 피롤리딘으로 치환된 것에 대한) 및 G(140℃, 12시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.20(d, 2H,J=7.8), 7.11(d, 2H,J=7.8), 6.39(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.56(t, 4H,J=5.6), 3.53-3.44(m, 4H), 2.33(s, 3H), 1.91(quintet, 4H,J=5.6), 1.67-1.50(m, 6H); ESI-MSm/z338(MH+).
실시예 39: N -[2-(2,3-디히드로-1 H -인돌-1-일)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미디닐]- N -(4-메틸페닐)아민: 방법 D, E(16시간) 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.31(d, 1H,J=7.8), 7.28-7.15(m, 6H), 6.86(t, 1H,J=7.8), 6.31(br s, 1H), 5.49(s, 1H), 4.22(t, 4H,J=8.3), 3.59-3.53(m, 4H), 3.13(t, 4H,J=8.3), 2.35(s, 3H), 1.70-1.55(m, 6H); ESI-MSm/z338(MH+).
실시예 40: N -(4-메틸페닐)- N -[6-(1-피페리디닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-퀴놀리닐)-4-피리미디닐]아민: 방법 D, G(180℃, 3시간, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린으로 치환한 것에 대한) 및 G(140℃, 12시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.87(d, 1H,J=7.8), 7.19(d, 2H,J=7.8), 7.15-7.07(m, 4H), 6.93(t, 1H,J=7.8), 6.33(br s, 1H), 5.49(s, 1H), 4.04(t, 2H,J=6.0), 3.54-3.44(m, 4H), 2.79(t, 2H,J=6.0), 2.34(s, 3H), 1.98(pentet, 2H,J=6.0), 1.69-1.5(m, 6H); ESI-MSm/z400(MH+).
실시예 41: N -(4-메틸페닐)- N -[6-(1-피페리디닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐)-4-피리미디닐]아민: 방법 D, G(180℃, 3시간, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로 치환한 것에 대한) 및 G(140℃, 12시간)에 의해 제조됨.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.56(d, 1H,J=7.8), 7.26-7.06(m, 7H), 6.37(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 4.89(s, 2H), 4.00(t, 2H,J=6.0), 3.58-3.44(m, 4H), 2.91(t, 2H,J=6.0), 2.32(s, 3H), 1.68-1.47(m, 6H); ESI-MSm/z400(MH+).
실시예 42: N -[2-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-2(1 H )-이소퀴놀린)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미디닐]- N -(4-메틸페닐)아민:방법 D, E(160℃, 12시간), 및 F(5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.19(d, 2H,J=7.8), 7.13(d, 2H,J=7.8), 6.70(s, 1H), 6.64(s, 1H), 6.25(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.82(s, 2H), 4.01(t, 2H,J=5.9), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.44(m, 4H), 2.84(t, 2H,J=5.9), 2.33(s, 3H), 1.68-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z460 (MH+).
실시예 43: N -[2-(2,3-디히드로-1 H -벤조[디]이소퀴놀린-2-일)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미디닐]- N -(4-메틸페닐)아민:방법 D, E(160℃, 12시간), 및 G에 의해 제조됨. ESI-MSm/z436 (MH+).
실시예 44: 4-페닐-1-[4-(1-피페리디닐)-6-(4-톨루이디노)-2-피리미디닐]-4-피페리디놀:방법 D, E(23시간), 및 F에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.51(d, 2H,J=7.5), 7.36(t, 2H,J=7.8), 7.26(t, 1H+CHCl3,J=8.4), 7.19(d, 2H,J=8.4), 7.12(d, 2H,J=8.4), 6.20(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.67(br d, 2H,J=13.5), 3.50-3.45(m, 4H), 4.67(br t, 2H,J=13.1), 2.33(s, 3H), 2.10(dt, 2H,J=4.2, 12.6), 1.78(br d, 2H,J=13.5), 1.65-1.53(m, 6H); ESI-MSm/z444 (MH+).
실시예 45: N 2 , N 2 -비스(2-메톡시에틸)- N 4 -(4-메틸페닐)-6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민:방법 D, G[140℃, 2시간, 비스(메톡시에틸)아민을 치환한 것에 대한], 및 G(140℃, 1.5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.20(d, 2H,J=7.8), 7.10(d, 2H,J=7.8), 6.20(br s, 1H), 5.33(s, 1H), 3.77(t, 4H,J=6.2), 3.59(t, 4H,J=6.3), 3.47-3.40(m, 4H), 3.36(s, 6H), 1.64-1.49(m, 6H); ESI-MSm/z400 (MH+).
실시예 46: N -(4-메틸페닐)-2-(3-페닐-4-모르폴리닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민:방법 D, E(16시간), 및 F(1시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.51(d, 2H,J=7.8), 7.31(t, 2H,J=7.8), 7.23(t, 1H,J=7.8), 7.15(d, 2H,J=7.8), 7.10(d, 2H,J=7.8), 6.22(br s, 1H), 5.84(d, 1H,J=1.0), 5.36(s, 1H), 4.51-4.42(m, 2H), 3.94(m, 2H), 3.66(dt, 1H,J=1.0, 11.5), 3.49-3.43(m, 4H), 3.24(dt, 1H,J=1.5, 11.5), 2.32(s, 3H), 1.64-1.47(m, 6H); ESI-MSm/z430 (MH+).
실시예 47: N -(4-메틸페닐)-2-(2-페닐-4-모르폴리닐)-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민:방법 D, E(14시간), 및 F(100℃, 2시간)에 의해 제조됨.1H NMR(300MHz, CDCl3) δ7.46(d, 2H,J=7.8), 7.38(t, 2H,J=7.8), 7.34(t, 1H,J=7.8), 7.18(d, 2H,J=8.7), 7.13(d, 2H,J=8.4), 6.19(br s, 1H), 5.38(s, 1H), 4.70(br d, 1H,J=12.6), 4.58-4.51(m, 1H), 4.11(dd, 1H,J=10.2, 2.4), 3.80(dt, 1H,J=2.7, 11.7), 3.50-3.43(m, 4H), 3.10(dt, 1H,J=2.1, 12.8), 2.89(dd, 1H,J=13.2, 10.2), 2.33(s, 3H), 1.66-1.50(m, 6H); ESI-MSm/z430 (MH+).
실시예 48: N -(4-메틸페닐)-2-[(2 S , 3 R )-3-메틸-2-페닐모르폴리닐]-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민:방법 D, E(120℃), 및 F(1시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.42(d, 2H,J=7.8), 7.39(t, 2H,J=7.8), 7.27(t, 1H,J=7.8), 7.20(d, 2H,J=7.8), 7.14(d, 2H,J=7.8), 6.25(br s, 1H), 5.39(s, 1H), 4.99-4.90(m, 1H), 4.77(d, 1H,J=1.5), 4.39(dd, 1H,J=13.0, 1.5), 4.15(dd, 1H,J=8.3, 1.5), 3.80(dt, 1H,J=3.7, 11.6), 3.53-3.45(m, 4H), 3.26(dt, 1H,J=3.7, 13.0), 2.33(s, 3H), 1.68-1.52(m, 6H), 0.90(d, 3H,J=8.3); ESI-MSm/z444 (MH+).
실시예 49: 2-[(2 R , 3 R )-3-(메톡시메틸)-2-페닐모르폴리닐]- N -(4-메틸페닐) -6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘아민:방법 D, E 및 F(3시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.56(d, 2H,J=7.8), 7.31(t, 2H,J=7.8), 7.27-7.20(m, 3H), 7.13(d, 2H,J=7.8), 6.31(br s, 1H), 5.84(d, 1H,J=1.0), 5.35(dd, 1H,J=9.3,2.7), 5.11(s, 1H), 4.28(분할시의 d, 1H,J=13.0), 4.01(t, 1H,J=9.0), 3.58-3.46(m, 6H), 3.40(s, 3H), 3.27-3.15(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.69-1.50(m, 6H); ESI-MSm/z473 (MH+).
실시예 50: N 4 , N 4 -디메틸- N 2 , N 6 -디페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.68(d, 2H,J=7.8), 7.38-7.27(m, 6H), 7.11-7.04(m, 1H), 6.95(t, 1H,J=7.8), 6.75(br s, 1H), 6.38(br s, 1H), 5.45(s, 1H), 3.06(s, 6H); ESI-MSm/z306 (MH+).
실시예 51: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(2-메틸페닐)- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63(d, 2H,J=7.5), 7.43(d, 1H,J=7.5), 7.31-7.24(m, 3H), 7.21(d, 1H,J=7.8), 7.11(t, 1H,J=7.4), 6.96(t, 1H,J=7.7), 6.73(br s, 1H), 6.12(br s, 1H), 5.16(s, 1H), 3.01(s, 6H), 2.29(s, 3H); ESI-MSm/z320 (MH+).
실시예 52: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(3-메틸페닐)- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63(d, 2H,J=7.8), 7.29(t, 2H,J=7.8), 7.21(d, 1H,J=8.1), 7.16-7.11(m, 2H), 6.97(d, 1H,J=8.1), 6.91(d, 1H,J=7.5), 6.78(br s, 1H), 6.38(br s, 1H),5.44(s, 1H), 3.05(s, 6H), 2.35(s, 3H); ESI-MSm/z320 (MH+).
실시예 53: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(3-메틸페닐)- N 2 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.50(d, 2H,J=7.8), 7.25-7.08(m, 5H), 6.90(d, 1H,J=7.5), 6.86(br s, 1H), 6.54(br s, 1H), 5.44(s, 1H), 3.05(s, 6H), 2.34(s, 3H); ESI-MSm/z334 (MH+).
실시예 54: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63(d, 2H,J=7.8), 7.28(t, 2H,J=7.5), 7.21(d, 2H,J=7.8), 7.15(d, 2H, =8.1), 6.96(t, 1H,J=7.5), 6.71(br s, 1H), 6.29(br s, 1H), 5.39(s, 1H), 3.04(s, 6H), 2.34(s, 3H); ESI-MSm/z320 (MH+).
실시예 55: N 2 -(3,4-디클로로페닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 B, C 및 G(180℃, 3시간동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.04(d, 2H,J=2.1), 7.27(d, 1H,J=7.8), 7.24(dd, 2H,J=7.8, 2.1), 7.19(d, 2H,J=8.7), 7.15(d, 2H, J=8.7), 7.01(br s, 1H), 6.59(br s, 1H),5.39(s, 1H), 3.04(s, 6H), 2.35(s, 3H); ESI-MSm/z388 (35Cl,35Cl에 대한 MH+), 390 (35Cl,37Cl에 대한 MH+), 392(37Cl,37Cl에 대한 MH+).
실시예 56: N 4 , N 4 -디메틸- N 2 ,N 6 -비스(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 B, C 및 G(180℃, 3시간동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.49(d, 2H,J=8.7), 7.19(d, 2H,J=8.4), 7.14(d, 2H,J=8.4), 7.08(d, 2H,J=8.4), 6.73(br s, 1H), 6.39(br s, 1H), 5.37(s, 6H), 3.02(s, 6H); ESI-MSm/z344 (MH+).
실시예 57: N 4 -(3-플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 3시간동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H,J=7.8), 7.34-7.23(m, 5H), 7.01(t, 1H,J=7.4), 6.77(br s, 1H), 6.38(br s, 1H), 5.43(s, 1H), 3.07(s, 6H); ESI-MSm/z324 (MH+).
실시예 58: N 2 -(4-클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.60(d, 2H,J=7.5), 7.32-7.26(m, 5H), 6.96(t, 1H,J=7.5), 6.77(br s, 1H), 6.34(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.04(s, 6H); ESI-MSm/z340 (35Cl에 대한 MH+),342 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 59: N 4 -(4-클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.59(d, 2H,J=7.5), 7.42(d, 2H,J=8.5), 7.31-7.22(m, 4H), 6.98(t, 1H,J=7.2), 6.92(br s, 1H), 6.48(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 3.05(s, 6H); ESI-MSm/z384 (79Br에 대한 MH+), 386 (81Br에 대한 MH+).
실시예 60: N 4 -(3,4-디클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(0.5mL 디이소프로필에틸아민 첨가, 150℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.61(중앙의 s에 대한 d, 3H,J=7.8), 7.34(d, 2H,J=7.8), 7.29(d, 1H,J=8.7), 7.17(dd, 1H,J=8.7, 2.6), 6.98(t, 1H,J=7.8), 6.80(br s, 1H), 6.33(br s, 1H), 5.33(s, 1H), 3.07(s, 6H); ESI-MSm/z373 (MH+).
실시예 61: N 4 -(4-클로로-3-메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 1시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.61(dd, 2H,J=7.4, 0.9), 7.30-7.25(m, 3H), 7.19(d, 1H,J=2.4), 7.12(dd, 1H,J=8.5, 2.4), 6.97(t, 1H,J=7.4), 6.88(br s, 1H), 6.44(br s, 1H), 5.35(s,1H), 3.05(s, 6H), 2.35(s, 3H); ESI-MSm/z454 (35Cl에 대한 MH+), 456 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 62: N 4 -(3-클로로-4-메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 F(100℃, 3시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.63(d, 2H,J=7.8), 7.41(d, 1H,J=1.8), 7.30(t, 2H,J=7.8), 7.18(d, 1H,J=7.8), 7.09(dd, 1H,J=7.8, 1.8), 6.98(t, 1H,J=7.8), 6.67(br s, 2H), 5.35(s, 1H), 3.07(s, 6H), 2.37(s, 3H); ESI-MSm/z454 (35Cl에 대한 MH+), 456 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 63: N 4 -(4- 3차 -부틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H,J=7.5), 7.36(d, 3H,J=8.7), 7.29(d, 2H,J=7.5), 7.25(t, 2H,J=8.7), 6.95(t, 1H,J=7.4), 6.69(br s, 1H), 6.30(br s, 1H), 5.44(s, 1H), 3.05(s, 6H), 1.33(s, 9H); ESI-MSm/z362 (MH+)
실시예 64: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-페녹시페닐)- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 2시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3)δ7.61(d, 2H,J=7.8), 7.35(t, 2H, J=7.8), 7.31-7.24(m, 3H), 7.12(t, 2H,J=7.8), 7.08-7.04(m, 3H), 6.98(t, 1H,J=8.1), 6.74(br s, 1H), 6.71(dd, 1H,J=7.8, 2.0), 6.43(br s, 1H), 5.41(s, 1H), 3.03(s, 6H); ESI-MSm/z398 (MH+).
실시예 65: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(2-나프틸)- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 2시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.81(s, 1H), 7.80(d, 1H,J=7.5), 7.75(d, 2H,J=7.8), 7.65(d, 2H, J=7.5), 7.49-7.37(m, 3H), 7.29(t, 2H,J=7.5), 6.98(t, 1H,J=8.1), 6.85(br s, 1H), 6.59(br s, 1H), 5.51(s, 1H), 3.06(s, 6H); ESI-MSm/z356 (MH+).
실시예 66: N 4 -시클로헥실- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃, 2일간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H,J=8.1), 7.26(t, 2H, J=8.1), 6.92(t, 1H,J=8.1), 6.64(br s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.39(br d, 1H,J=8.1), 3.53-3.44(m, 1H), 3.05(s, 6H), 2.09-1.99(m, 2H), 1.80-1.55(m, 4H), 1.44-1.1(m, 4H); ESI-MSm/z312 (MH+).
실시예 67: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸시클로헥실)- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z326 (MH+).
실시예 68: N 4 -(4- 3차 -부틸시클로헥실)- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(150℃, 하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H,J=8.4), 7.26(t, 2H, J=7.7), 6.92(t, 2H,J=7.1), 6.61(br s, 1H), 4.96(s, 1H), 4.32(br d, 1HJ=8.4), 3.46-3.37(m, 1H), 3.06(s, 6H), 1.88-1.80(m, 2H), 1.29-1.20(m, 1H), 1.19-0.97(m, 4H), 0.87(s, 9H); ESI-MSm/z368 (MH+).
실시예 69: N 4 -바이시클로[2.2.1]헵트-2-일- N 6 , N 6 -디메틸- N 2 -페닐-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(140℃)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H,J=7.8), 7.26(t, 2H, J=8.0), 6.92(t, 1H,J=7.2), 6.62(br s, 1H), 4.94(s, 1H), 4.42(br d, 1HJ=5.4), 3.45-3.37(m, 1H), 3.06(s, 6H), 2.33-2.27(m, 1H), 1.82(dd, 1H,J=12.3, 6.0), 1.56-1.42(m, 2H), 1.30-1.14(m, 5H), 0.91-0.85(m, 1H); ESI-MSm/z324 (MH+).
실시예 70: N 4 , N 4 -디메틸- N 2 -페닐- N 6 -(1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(하룻밤동안)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.62(d, 2H,J=7.8), 7.26(t, 2H, J=7.8), 6.93(t, 2H,J=7.7), 6.87(br s, 1H), 4.95(s, 1H), 4.80(br d, 1HJ=6.9), 3.94-3.84(m, 1H), 3.06(s,6H), 2.45-2.34(m, 1H), 1.82-1.62(m, 3H), 1.46-1.32(m, 1H), 1.29-1.16(m, 2H), 0.99(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.89(s, 3H); ESI-MSm/z366 (MH+).
실시예 71: N 4 , N 4 -디메틸- N 2 -페닐- N 6 -[(2 R , 3 S )-3,6,6-트리메틸바이시클로 [3.1.1]헵트-2-일)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, C 및 G(5시간)에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.64(d, 2H,J=8.1), 7.26(t, 2H, =8.1), 6.92(t, 1H,J=7.4), 6.72(br s, 1H), 4.99(s, 1H), 4.47(br d, 1HJ=8.4), 4.05-3.91(m, 1H), 3.06(s, 6H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.46-2.36(m, 1H), 2.00-1.45(m, 5H), 1.25(s, 3H), 1.16(d, 3H,J=7.8), 1.10(s, 3H); ESI-MSm/z366 (MH+).
실시예 72: N 2 ,N 4 ,N 4 -트리메틸- N 2 ,N 6 -비스(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 D, E(150℃, 16시간), 및 F(5시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.26(d, 2H,J=8.1), 7.15(br d, 4H,J=8), 7.04(d, 2H,J=8.1), 6.19(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.50(s, 3H), 2.94(s, 6H), 2.36(s, 3H), 2.29(s, 3H); ESI-MSm/z346 (MH+).
실시예 73: N 2 -시클로헥실- N 2 ,N 4 ,N 4 -트리메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 D, E(150℃, 12시간), 및 F(5시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.25(d, 2H,J=8.4), 7.10(d, 2H,J=8.1), 6.26(br s, 1H),5.22(s, 1H), 4.66-4.52(m, 1H), 3.01(s, 3H), 2.99(s, 6H), 2.32(s, 3H), 1.87-1.64(m, 5H), 1.52-1.35(m, 4H), 1.22-1.06(m, 1H); ESI-MSm/z340 (MH+).
실시예 74: N 2 -시클로헥실- N 2 -(2-메톡시에틸)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 H, J(하룻밤동안) 및 F(2시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.28(d, 2H,J=8.1), 7.11(d, 2H,J=8.1), 6.19(br s, 1H), 5.22(s, 1H), 4.60-4.50(m, 1H), 3.64-3.55(m, 4H), 3.39(s, 3H), 2.99(s, 6H), 2.31(s, 3H), 1.83-1.75(m, 4H), 1.73-1.63(m, 1H), 1.52-1.38(m, 4H), 1.19-1.05(m, 1H); ESI-MSm/z384 (MH+).
실시예 75: 2-(2,3-디히드로-1 H -인돌-1-일)- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 - (4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 H, E(150℃, 16시간), 및 F(2시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.37(d, 1H,J=7.8), 7.26(d, 2H,J=7.8), 7.20-7.11(m, 4H), 6.86(t, 1H,J=7.8), 6.31(br s, 1H), 5.39(s, 1H), 4.24(t, 1H,J=8.3), 3.13(t, 4H,J=8.3), 3.07(s, 6H), 2.35(s, 3H); ESI-MSm/z346 (MH+).
실시예 76: N 2 -[2-(1 H -3-인돌릴)에틸]- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 - (4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 H, J 및 G에 의해 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.19(br s, 1H), 7.65(d, 1H,J=7.8), 7.36(d, 1H,J=7.8), 7.21-7.09(m, 6H), 7.04(s,1H), 6.52(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.95(br d, 1HJ=7.2), 3.72(q, 3H,J=7.2), 3.06(t, 2H,J=7.8), 2.99(s, 6H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z387 (MH+).
실시예 77: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 , N 4 , N 4 -트리메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 H, J 및 G 또는 F에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.14(br s, 1H), 7.70(d, 2H,J=7.8), 7.32(d, 2H,J=7.8), 7.22(d, 2H,J=7.8), 7.17(t, 1H,J=7.2), 7.12(t, 1H,J=7.2), 7.08(d, 2H,J=7.8), 6.98(s, 1H), 6.36(br s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.90(t, 2H,J=7.8), 3.14(s, 3H), 3.07(t, 2H,J=7.8), 2.99(s, 6H), 2.30(s, 3H); ESI-MSm/z401 (MH+).
실시예 78: N 4 -[3,4-디클로로페닐)- N 2 -[2-(1 H -3-인돌릴)에틸]- N 2 , N 6 , N 6 -트리메틸-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 H, J 및 G 또는 F에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.00(br s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.68(d, 1H,J=7.8), 7.35(d, 1H,J=7.8), 7.24-7.15(m, 3H), 7.10(t, 1H,J=7.2), 7.00(s, 1H), 6.23(br s, 1H), 5.15(s, 1H), 3.90(t, 2H,J=7.8), 3.14(s, 3H), 3.08(t, 2H,J=7.8), 3.03(s, 6H); ESI-MSm/z455 (35Cl에 대한 MH+), 457 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 79: N 2 -[2-(1 H -인돌-3-일)에틸]- N 2 , N 4 , N 4 -트리메틸-(2-나프틸)-6-(1-피리디닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 D, E(160℃, 28시간) 및 G에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.18(br s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.90-7.03(m, 10H), 6.95(s, 1H), 6.84(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.90(t, 2H,J=7.8), 3.17(s, 3H), 3.07(t, 2H,J=7.8), 2.96(s, 6H); ESI-MSm/z437 (MH+).
실시예 80: 1-[4-(디메틸아미노)-6-(4-톨루이디노)-2-피리미디닐]-4-페닐-4-피페리디니놀:방법 H, E(150℃, 10시간) 및 F(3시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.43(d, 2H,J=7.8), 7.35(t, 2H,J=7.8), 7.27-7.21(m, 3H), 7.14(d, 2H,J=7.8), 6.24(br s, 1H), 6.18(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.43-4.37(m, 2H), 4.03(t, 2H,J=5.6), 3.06-2.97(3.03에서 s에 대한 m, 8H), 2.66-2.58(m, 2H), 2.34(s, 3H).
실시예 81: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-(4-페닐-1-피페리디닐)-4,6-피리미딘트리아민:방법 H, E(150℃, 16시간) 및 F(4시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.34-7.18(m, 7H), 7.13(d, 2H,J=7.8), 6.25(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.94(미세분할에 대한 d, 2H,J=13.0), 3.01(s, 6H), 2.87(dt, 2H,J=1.0, 13.0), 2.74(tt, 1H,J=11.6, 1.5), 2.32(s, 3H), 1.90(미세분할에 대한 d, 2H,J=12.0), 1.72(ddd, 2H,J=13.0, 12.0, 1.5); ESI-MSm/z388 (MH+).
실시예 82: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-(3-페닐-4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘트리아민:방법 H, E(150℃, 20시간) 및 F(3시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.51(d, 2H,J=7.8), 7.32(t, 2H,J=7.8), 7.23(t, 1H,J=7.8), 7.17(d, 2H,J=7.8), 7.09(d, 2H,J=7.8), 6.25(br s, 1H), 5.88(d, 1H,J=1.0), 5.27(s, 1H), 4.49(t, 2H,J=13.2), 3.94(m, 2H), 3.66(dt, 2H,J=1.0, 11.5), 3.24(dt, 1H,J=1.5, 11.5), 2.97(s, 6H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z390 (MH+).
실시예 83: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-(2-페닐-4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘트리아민:방법 H, E(150℃, 20시간) 및 F(3시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.47(d, 2H,J=7.8), 7.38(t, 2H,J=7.8), 7.33(t, 1H,J=7.8), 7.19(d, 2H,J=7.8), 7.11(d, 2H,J=7.8), 6.22(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.74(dd, 1H,J=13.2, 1.0), 4.59-4.51(m, 2H), 4.16-4.08(m, 1H), 3.80(dt, 1H,J=1.0, 11.9), 3.11(dt, 1H,J=1.5, 12.4), 2.98(s, 6H), 2.90(dd, 1H,J=10.6, 11.9), 2.33(s, 3H); ESI-MSm/z390 (MH+).
실시예 84: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-{4-[(4-메틸페닐)술포닐]-1-피페라지닐}-4,6-피리미딘트리아민:방법 H, E(150℃, 하룻밤동안) 및 F(3시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.15(d, 2H,J=8.3), 7.31(d, 2H,J=8.3), 7.16(d, 2H,J=8.4), 7.11(d, 2H,J=7.2), 6.20(br s, 1H), 5.22(s, 1H), 3.87(t,4H,J=4.2), 3.02(t, 4H,J=4.2), 2.95(s, 6H), 2.43(s, 3H), 2.33(s, 3H); ESI-MSm/z467 (MH+).
실시예 85: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(2-메틸페닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘트리아민:방법 D, E(160℃, 12시간) 및 F(12시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.23-7.10(m, 6H), 7.02-6.96(m, 2H), 6.28(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 3.95-3.86(m, 4H), 2.99(s, 6H), 2.96-2.92(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z403 (MH+).
실시예 86: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘트리아민:방법 D, E(160℃, 12시간) 및 F(12시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.19(d, 2H,J=7.8), 7.17(t, 2H,J=7.8), 7.11(d, 2H,J=7.8), 6.91(s, 1H), 6.89(d, 1H,J=7.8), 6.69(d, 1H,J=5.1), 6.33(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.93(t, 4H,J=5.1), 3.22(t, 4H,J=5.1), 3.01(s, 6H), 2.33(s, 6H); ESI-MSm/z403 (MH+).
실시예 87: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘트리아민:방법 D, E(160℃, 36시간) 및 F(8시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.19(d, 2H,J=7.8), 7.16(t, 2H,J=8.7), 7.10(d, 2H,J=9.0), 6.90(d, 2H,J=8.4), 6.24(br s, 1H), 5.27(s, 1H), 3.93(t, 4H,J=4.8), 3.18(t, 4H,J=5.1), 3.00(s, 6H), 2.33(s, 3H), 2.28(s, 3H); ESI-MSm/z403 (MH+).
실시예 88: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4,6-피리미딘트리아민:방법 H, E(16시간) 및 F에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.57(dd, 1H,J=4.4, 2.2), 7.87(dd, 1H,J=7.8, 2.2), 7.20(d, 2H,J=8.1), 7.13(d, 2H,J=8.1), 6.98(dd, 2H,J=7.8), 6.24(s, 1H), 5.28(s, 1H), 3.90(t, 4H,J=4.8), 3.36(t, 4H,J=4.8), 3.00(s, 6H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z458 (MH+).
실시예 89 N -(4-메틸페닐)-2-(1-피페리디니)-6-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘트리아민:방법 M, E(120℃, 피페리딘 첨가) 및 F에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.43(dd, 1H,J=4.4, 2.2), 7.87(dd, 1H,J=7.8, 2.2), 7.19(d, 2H,J=8.1), 7.12(d, 2H,J=8.1), 6.99(dd, 1H,J=7.8,4.4), 6.28(br s, 1H), 5.35(s, 1H), 3.77-3.72(m, 4H), 3.62(t, 4H,J=4.8), 3.33(t, 4H,J=4.8), 2.33(s, 3H), 1.69-1.52(m, 6H); ESI-MSm/z498 (MH+).
실시예 90: 6-[2-(메톡시메틸)-1-피페리디닐]- N -(4-메틸페닐)-2-{4-[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-4-피리미딘아민:방법 D, J(90℃, 하룻밤동안) 및 F(2시간)에 의하여 제조됨.1H NMR (300MHz, CDCl3) δ8.44(dd, 1H,J=4.4, 2.2), 7.88(dd, 1H,J=7.8, 2.2), 7.20(d, 2H,J=8.1), 7.12(d, 2H,J=8.1), 6.99(dd, 2H,J=7.8, 4.4), 6.23(br s, 1H), 5.38(s, 1H), 4.68-4.54(m, 1H), 4.15-4.03(m, 1H), 3.90(t, 4H,J=4.8), 3.57(t, 4H,J=9.7), 3.44-3.35(m, 5H), 3.34(s, 3H), 2.81(t, 1H,J=12.0), 2.33(s, 3H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.72-1.41(m, 3H), 1.29-1.25(m, 1H), 0.91-0.86(m, 1H); ESI-MSm/z542 (MH+).
실시예 115: N -4-[3-(벤질옥시)페닐]- N- 6-, N -6-디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.23-8.19(m, 1H), 7.52(dt, 1H,J=1.9, 7.2), 7.43-7.20(m, 7H), 6.96(s, 1H), 6.88(d, 1H,J=8.0), 6.80(d, 1H,J=8.1), 6.69-6.63(m, 2H), 5.34(s, 1H), 5.03(s, 2H), 4.03-3.97(m, 4H), 3.66(t, 4H,J=5.2), 3.02(s, 6H); ESI-MSm/z482 (MH+).
실시예 116: 4-{4-[4-(디메틸아미노) - 6-(4-톨루이디노)-2-피리미디닐]-1-피페라지닐}페놀:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR(400MHz, CDCl3) δ10.04(s, 1H), 7.19-7.14(m, 4H), 6.85-6.79(m, 4H), 5.31(s, 1H), 5.22(s, 1H), 3.96(t, 4H,J=5.1), 3.05(t, 4H,J=5.0), 3.03(s, 6H), 2.34(s, 3H); ESI-MSm/z405 (MH+).
실시예 117: N 4 -[4-(벤질옥시)페닐]- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.21(dd, 1H,J=1.9, 5.6), 7.55-7.27(m, 7H), 7.24-7.16(m, 2H), 7.04-6.91(m, 2H), 6.69-6.64(m, 2H), 5.06(S, 2H), 5.05(s, 1H), 4.08-3.97(m, 4H), 3.69(t, 4H,J=5.1), 3.03(s, 6H); ESI-MSm/z482 (MH+).
실시예 118: N 4 -[1,3-벤조디옥솔-5-일]- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.24-8.18(m, 1H), 7.48(dt, 1H,J=1.9, 8.1), 6.92(d, 1H,J=1.9), 6.75(d, 1H,J=8.2), 6.74-6.54(m, 3H), 6.41(br s, 1H), 5.95(s, 2H), 5.16(s, 1H), 3.89(t, 4H,J=5.1), 3.60(t, 4H,J=5.3), 2.99(s, 6H); ESI-MSm/z420 (MH+).
실시예 119: N 4 -(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.24-8.18(m, 1H), 7.49(dt, 1H,J=2.1, 7.1), 6.89(d, 1H,J=2.2), 6.81(d, 1H,J=8.6), 6.76(d, 1H,J=2.4), 6.68(d, 1H,J=8.5), 6.62(dd, 1H,J=4.6, 7.0), 6.18(br s, 1H), 5.21(s, 1H), 4.33-4.15(m, 4H), 3.89(t, 4H,J=5.1), 3.61(t, 4H,J=5.1), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z434 (MH+).
실시예 120: N 4 -(4-이소퀴놀리닐)- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.93(d, 1H,J=1.5), 8.31(d, 1H,J=2.6), 8.27-8.19(m, 1H), 8.01(d, 1H,J=8.2),7.70(d, 1H,J=7.8), 7.59-7.52(m, 1H), 7.51-7.45(m, 2H), 6.78(br s, 1H), 6.68(d, 1H,J=8.6), 6.63(dd, 1H,J=5.0, 7.1), 5.29(s, 1H), 3.94(t, 4H,J=5.0), 3.63(t, 4H,J=5.3), 3.01(s, 6H); ESI-MSm/z427 (MH+).
실시예 121: N 4 -(4-시클로헥실페닐)- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.25-8.19(m, 1H), 7.49(dt, 1H,J=2.0, 6.9), 7.22(d, 2H,J=6.4), 7.16(d, 2H,J=8.2), 6.68(d, 1H,J=8.6), 6.66-6.60(m, 1H), 6.21(br s, 1H), 5.30(s, 1H), 3.99-3.91(m, 4H) 3.63(t, 4H,J=5.2), 3.02(s, 6H), 2.53-2.42(m, 1H), 1.92-1.79(m, 4H), 1.48-1.32(m, 4H), 1.31-1.19(m, 2H); ESI-MSm/z458 (MH+).
실시예 122: N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -(5,6,7,8-테트라히드로-1-나프탈레닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.20(dd, 1H,J=1.3, 4.9), 7.50(dt, 1H,J=2.2, 6.8), 7.17(d, 2H,J=7.5), 7.09(t, 1H,J=7.6), 6.94(d, 1H,J=7.7), 6.73-6.62(m, 2H), 5.06(s, 1H), 4.08-3.931(m, 4H) 3.66(t, 4H,J=5.3), 3.00(s, 6H), 2.79(t, 2H,J=6.0), 2.72(t, 2H,J=5.9), 1.88-1.67(m, 4H), NH (1H, 관측안됨); ESI-MSm/z430 (MH+).
실시예 123: N 4 -(2,3-디히드로-1 H -인덴-5-일)- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.20(d, 1H,J=4.8), 7.51(dt, 1H,J=1.8, 6.9), 7.19(d, 1H,J=7.6), 7.14(s, 1H), 7.04(dd, 1H,J=1.7, 7.7), 6.73-6.61(m, 1H), 5.23(s, 1H), 4.09-3.94(m, 4H), 3.68(t, 4H,J=5.9), 3.04(s, 6H), 2.89(t, 4H,J=7.8), 2.16-2.01(m, 2H), NH(1H, 관측안됨); ESI-MSm/z416 (MH+).
실시예 124: N 4 -(3,4-디클로로페닐)- N 6 , N 6 - 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서 3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.31-8.20(m, 1H), 7.79-7.69(m, 1H), 7.61-7.44(m, 1H), 7.42-7.28(m, 1H), 7.25-7.11(m, 1H), 6.79-6.61(m, 2H), 6.42(br s, 1H), 5.22(s, 1H), 3.98-3.82(m, 4H) 3.65-3.56(m, 4H), 3.02(s, 6H); ESI-MSm/z458 (35Cl,35Cl 에 대한 MH+), 446(35Cl,37Cl 에 대한 MH+), 448(37Cl,37Cl 에 대한 MH+).
실시예 125: N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl, -78℃ 에서3.5시간 동안 교반하고, 0℃ 로 가온하고 다시 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.59(br s, 1H), 8.24-8.18(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.78-7.22(m, 4H), 6.65(t, 2H,J=5.0), 5.29(s, 1H), 3.96(t, 4H,J=5.5), 3.64(t, 4H,J=5.2), 3.03(s, 6H); ESI-MSm/z444 (MH+).
실시예 126: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -[3-(디메틸아미노)페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P (톨루엔, 95℃, 16시간), Q (디옥산, 120℃) 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.52-7.37(m, 7H), 7.25(t, 1H,J=2.0), 7.14(dd, 1H,J=1.5, 8.2), 7.05(dd, 1H,J=2.5, 8.2), 4.36(s, 2H), 3.98(br s, 1H), 3.36(s, 4H), 3.11(s, 6H), 3.05(s, 6H), 2.60(s, 1H); ESI-MSm/z432 (MH+).
실시예 127: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)-4,6-피리미딘디아민:방법 P (130℃, 13시간), Q 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.12(s, 1H), 7.87(d, 1H,J=8.8), 7.52-7.38(m, 6H), 5.58(s, 1H), 4.58(s, 1H), 4.30(s, 2H), 3.79-3.42(m, 4H), 3.22-2.91(m, 4H), 3.09(s, 6H), 2.98(s, 3H); ESI-MSm/z460 (MH+).
실시예 128: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -시클로헵틸- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P (140℃, 톨루엔, 6시간), Q 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.20-7.09(m, 5H), 4.78(s, 1H), 4.18(br s, 1H), 3.74(t, 4H,J=5.2), 3.52(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.1), 2.03-1.92(m, 2H), 1.87-1.68(m, 11H); ESI-MSm/z409 (MH+).
실시예 129: 4-{[2-(4-벤질-1-피페라지닐)-6-(디메틸아미노)-4-피리미디닐]아미노}-2-클로로벤조니트릴:방법 P(톨루엔, 95℃, 16시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.88(d, 1H,J=3.1),7.48(d, 1H,J=8.5), 7.42-7.22(m, 5H), 6.45(s, 1H), 5.20(s, 1H), 3.79(t, 4H,J=5.2), 3.55(s, 2H), 3.02(s, 6H), 2.51(t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/z448 (35Cl에 대한 MH+), 450(37Cl 에 대한 MH+).
실시예 130: 2-[4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 5 -(1,3,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔, 95℃, 16시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.21(m, 5H), 4.87(s, 1H), 3.79-3.69(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.46(s, 1H), 2.98(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.1), 1.71(s, 1H), 1.69-1.62(m, 2H), 1.48-1.35(m, 2H), 1.20(d, 1H,J=10.2), 1.19-1.02(m, 1H), 1.14(s, 3H), 1.07(s, 3H), 0.79(s, 3H); ESI-MSm/z449.
실시예 131: 2-{4-[3-(4-벤질옥시)페닐]-1-피페라지닐}- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간 동안 교반하고, 다시 0℃에서 3-4시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.44(d, 2H,J=7.1), 7.36(t, 2H,J=7.0), 7.29(d, 1H,J=7.1), 7.22-7.04(m, 5H), 6.58-6.52(m, 2H), 6.48(d, 1H,J=7.2), 5.29(s, 1H), 5.21(s, 1H), 5.03(s, 2H), 3.89-3.80(m, 4H), 3.28-3.15(m, 4H), 3.00(s, 6H), 2.30(s, 3H); ESI-MSm/z495 (MH+).
실시예 132: N 4 ,N 4 디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -(3-퀴놀리닐) -4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간 동안 교반하고, 다시 0℃에서 3-4시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.93(d, 2H,J=2.6), 8.31(d, 1H,J=2.5), 8.26-8.18(m, 1H), 8.02(d, 1H,J=8.2), 7.71(d, 1H,J=7.7), 7.57(dt, 1H,J=1.5, 5.3), 7.53-7.46(m, 2H), 6.68(d, 1H,J=8.6), 6.64(dd, 1H,J=4.9, 7.1), 5.30(d, 1H,J=3.7), 3.94(t, 4H,J=4.9), 3.64(t, 4H,J=5.4), 3.03(s, 6H); ESI-MSm/z495 (MH+).
실시예 133: N 4 -[4-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간 동안 교반하고, 다시 0℃에서 3-4시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.23-8.19(m, 1H), 8.17(d, 2H,J=2.3), 7.57(d, 1H,J=8.7), 7.53-7.47(m, 1H), 7.39(d, 1H,J=5.2), 6.69(d, 1H,J=8.7), 6.64(t, 1H,J=5.0), 6.27(s, 1H), 5.19(s, 1H), 3.94-3.87(m, 4H), 3.65-3.59(m, 4H), 3.04(s, 6H); ESI-MSm/z522 (79Br 에 대한 MH+), 524 (81Br 에 대한 MH+).
실시예 134: N 4 -{3-클로로-4-(트리플루오로메틸)술파닐]페닐}- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간 동안 교반하고, 다시 0℃에서 3-4시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.23-8.19(m, 1H), 7.91(d, 2H,J=2.3), 7.61(d, 1H,J=8.5), 7.50(dt, 1H,J=2.1, 8.5), 7.30-7.20(m, 1H), 6.70(d, 1H,J=9.1), 6.64(dd, 1H,J=4.7, 7.1), 6.35(br s, 1H), 5.26(s, 1H), 3.92(t, 4H,J=5.6), 3.64(t, 4H,J=5.0), 3.06(s, 6H); ESI-MSm/z510 (35Cl 에 대한 MH+), 512 (37Cl 에 대한 MH+).
실시예 135: N 4 -(3-에톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간 동안 교반하고,다시 0℃에서 3-4시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.28-8.19(m, 1H), 7.50(dt, 1H,J=2.1, 6.9), 7.19(t, 1H,J=8.1), 6.96(t, 1H,J=2.1), 6.85(d, 1H,J=8.2), 6.68(d, 1H,J=8.6), 6.63-6.56(m, 1H), 6.35(br s, 1H), 5.36(s, 1H), 4.09-3.98(m, 2H), 3.91(t, 4H,J=5.3), 3.61(t, 4H,J=5.1), 3.02(s, 6H), 1.39(t, 3H,J=5.7); ESI-MSm/z420 (MH+).
실시예 136: N 4 -[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A (CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간 동안 교반하고, 다시 0℃에서 3-4시간 동안 교반함), N 및 O 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.23-8.15(m, 1H), 8.15(d, 2H,J=2.1), 7.50(dt, 1H,J=2.0, 8.8), 7.42-7.33(m, 2H), 6.69(d, 1H,J=8.6), 6.64(dd, 1H,J=4.8, 6.3), 6.28(s, 1H), 5.18(s, 1H), 3.91(t, 4H,J=5.0), 3.62(t, 4H,J=5.1), 3.04(s, 6H); ESI-MSm/z478 (35Cl 에 대한 MH+), 480 (37Cl 에 대한 MH+).
실시예 137: N -4-(2-아다만틸)-2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N -6- N -6-디메틸-4,6-피리미디닌디아민:방법 P(톨루엔, 90℃), Q 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.39-7.21(m, 5H), 4.83(s, 1H), 4.72(br s, 1H), 3.74(m, 3H), 3.52(s, 2H), 2.98(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.3), 2.05-1.53(m, 13H); ESI-MSm/z:433 (MH+).
실시예 138: N -4-(1-노르아다만틸)-2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N -6- N -6-디메틸-4,6-피리미디닌디아민:방법 P(톨루엔, 90℃), Q 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.20(m, 5H), 4.97(s, 1H), 4.67(br s, 1H), 3.74(m, 4H), 3.52(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.2), 2.32-1.51(m, 15H); ESI-MSm/z: 447 (MH+).
실시예 139: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -[(1 S ,2 R ,3 R ,5 S )-2,6,6-트리메틸바이시클로[3.1.1]헵틸-3-일]-4,6-피리미디닌디아민:방법 P(톨루엔, 150℃, 4시간), Q(neat, 130℃) 및 A 에 의하여 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.21(m, 5H), 4.86(s, 1H), 4.35(br s, 1H), 3.75(m, 3H), 3.53(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.66-2.56(m, 1H), 2.47(t, 4H,J=4.5), 2.41-2.33(m, 13H), 1.98-1.92(m, 1H), 1.83(t, 1H,J=5.8), 1.68-1.60(m, 2H), 1.23(s, 3H), 1.14(d, 3H,J=7.3), 1.05(s, 3H), 0.92(d, 2H); ESI-MSm/z: 449 (MH+).
실시예 140: 2-[4-(5-브로모-2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 Y(DMF)를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.21(d, 2H,J=2.6), 7.53(dd, 1H,J=2.6, 8.8), 7.19(d, 1H,J=8.5),7.12(d, 1H,J=8.5), 6.61(s, 1H), 5.28(s, 1H), 3.88(t, 4H,J=5.0), 3.58(t, 4H,J=5.2), 3.00(s, 6H), 2.33(s, 3H); ESI-MSm/z468 (79Br 에 대한 MH+), 470 (81Br 에 대한 MH+).
실시예 141: 6-{4-[4-(디메틸아미노)-6-(4-톨루디노)-2-피리미디닐]-1-피페라지닐}니코틴아미드:방법 Y(DMF)를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.13(s, 1H), 7.30-6.25(m, 4H), 7.17(d, 2H,J=8.5), 7.13(d, 2H,J=8.6), 6.18(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 3.82(t, 2H,J=5.1), 3.79(t, 2H,J=5.3), 3.60(t, 2H,J=5.1), 3.41(t, 2H,J=5.3), 2.99(s, 6H), 2.33(s, 3H); ESI-MSm/z: 433 (MH+).
실시예 142: 2-[4-(3-메톡시벤질)-1-피페라지닐]- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 Z(DIEA)를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.22(d, 2H,J=6.8), 7.17(d, 2H,J=8.3), 7.10(d, 2H,J=8.2), 6.93(d, 1H,J=2.3), 6.92(d, 1H,J=2.4), 6.80(dd, 1H,J=2.0, 7.6), 6.18(br s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78(t, 4H,J=5.1), 3.52(s, 2H), 2.97(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.1), 2.31(s, 3H); ESI-MSm/z: 433 (MH+).
실시예 143: 2-[4-(5-브로모-2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 4 -(3-메톡시페닐)-- N 6 ,N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 Y를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.21(d, 1H,J=2.4), 7.53(dd, 1H,J=2.5, 9.2), 7.20(t, 1H,J=8.1), 7.00(t, 1H,J=2.0), 6.85(dd, 1H,J=2.0, 8.0), 6.62-6.54(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.36(s, 1H), 3.89(t, 4H,J=5.1), 3.80(s, 3H), 3.58(t, 4H,J=4.9), 3.02(s, 6H); ESI-MSm/z: 484 (79Br 에 대한 MH+), 486 (81Br 에 대한 MH+).
실시예 144: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6--피리미딘디아민:방법 X를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.61-8.54(m, 1H), 7.66(dt, 12H,J=1.8, 7.8), 7.45(d, 2H,J=7.8), 7.23-7.14(m, 2H), 7.00(t, 1H,J=2.5), 6.87-6.78(m, 1H), 6.61-6.54(m, 1H), 6.26(br s, 1H), 5.33(s, 1H), 3.82(t, 4H,J=5.0), 3.78(s, 3H), 3.70(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.56(t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/z: 420 (MH+).
실시예 145: 2-[4-(시클로헥실메틸)-1-피페라지닐]- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 T를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.21(t, 1H,J=8.2), 7.00-6.95(m, 1H), 6.85(d, 2H,J=8.2), 6.59(d, 1H,J=7.7), 6.32(s, 1H), 5.36(s, 1H), 3.82-3.71(m, 4H), 3.79(s, 3H), 3.69-3.62(m, 2H), 3.58-3.50(m, 2H), 3.01(s, 6H), 2.54-2.45(m, 1H), 1.87-1.48(m, 8H), 1.45-1.29(m, 4H); ESI-MSm/z: 425 (MH+).
실시예 146: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(3-티에닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6--피리미딘디아민:방법 T(환원, 4시간) 및 W에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.27(dd, 1H,J=3.2, 5.1), 7.19(t, 1H,J=8.0), 7.16-7.11(m, 1H), 7.08(dd, 1H,J=1.3, 4.9), 7.00(t, 1H,J=2.3), 6.82(dd, 1H,J=2.0, 8.3), 6.57(dd, 1H,J=2.5, 8.2), 6.25(s, 1H), 5.33(s, 1H), 3.79(t, 4H,J=5.5), 3.78(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.48(t, 4H,J=5.2).
실시예 147: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-2-[4-(4-피리디닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 T(DIPEA를 이용하는 아실화반응)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.55(dd, 2H,J=1.5, 5.8), 7.31(d, 2H,J=6.0), 7.19(t, 1H,J=8.3), 6.99(t, 1H,J=2.1), 6.83(dd, 1H,J=1.5, 7.8), 6.58(dd, 1H,J=2.0, 7.8), 6.28(br s, 1H), 5.34(s, 1H), 3.80(t, 4H,J=5.2), 3.78(s, 3H), 3.54(s, 2H), 3.00(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.3); ESI-MSm/z: 420 (MH+).
실시예 148: 2-[4-(3-메톡시베질)-1-피페라지닐]- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 S를 이용하여 제조함.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.22(d, 1H,J=7.9), 7.17(t, 1H,J=8.2), 6.99(t, 2H,J=2.1), 6.95-6.84(m,2H), 6.86-6.78(m, 2H), 6.59-6.55(m, 1H), 6.29(br s, 1H), 5.32(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.79(t, 4H,J=5.1), 3.77(s, 3H), 3.52(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.1); ESI-MSm/z: 449 (MH+).
실시예 149: N 2 -[2-(3-메톡시페닐)에틸]- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 F(디옥산,3차-부톡시 칼륨, 120℃, 16시간), Q(톨루엔, TEA, 120℃) 및 A(CH2Cl2,Δ, TEA)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.22(t, 1H,J=7.9), 7.18(d, 2H,J=8.4), 7.12(d, 2H,J=8.3), 6.84(d, 1H,J=7.6), 6.82-6.74(m, 2H), 6.28(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.77(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.63(q, 2H,J=6.7), 2.99(s, 6H), 2.89(t, 2H,J=7.4), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z: 378 (MH+).
실시예 150: N 2 -[2-(2-메톡시페닐)에틸]- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 F(디옥산,3차-부톡시 칼륨, 140℃, 16시간), Q(톨루엔) 및 A(CH2Cl2,Δ, TEA)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.23-7.12(m, 4H), 7.12(d, 2H,J=8.1), 6.89(d, 1H,J=7.8), 6.86(d, 1H,J=7.6), 6.61(d, 1H,J=8.0), 6.50(br s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.84(s, 3H), 3.60(q, 2H,J=7.1), 3.00(s, 6H), 2.93(t, 2H,J=7.6), 2.33(s, 3H); ESI-MSm/z: 378 (MH+)
실시예 151: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3,4-디클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-3,4-디클로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔, 140℃, 6시간), Q(톨루엔) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.65(d, 1H,J=2.5), 7.35-7.30(m, 4H), 7.29-7.22(m, 2H), 7.13(dd, 2H,J=8.1), 6.19(br s, 1H), 5.21(s, 1H), 3.78(t, 4H,J=5.0), 3.55(s, 2H), 3.00(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/z459 (35Cl 에 대한 MH+), 461 (37Cl 에 대한 MH+).
실시예 152: N 4 -[4-(벤질옥시)시클로헥실]-2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 6 ,N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(16시간) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.42-7.18(m, 10H), 4.94(s, 1H), 4.61(d, 1H,J=11.8), 4.51(d, 1H,J=11.8), 4.51(d, 1H,J=11.8), 4.39(br s, 1H), 3.75(t, 4H,J=5.0), 3.53(s, 2H), 3.31(dt, 2H,J=5.3, 8.3), 2.95(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.0), 2.19-2.11(m,, 1H), 2.07-1.98(m, 1H), 1.79-1.56(m, 3H), 1.53-1.41(m, 1H), 1.40-1.21(m, 3H); ESI-MSm/z: 501 (MH+)
실시예 153: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -[(1 R ,2 R ,4 R )]-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4,6-피리미딘디아민:방법 P(90℃, 16시간), Q 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.44-7.22(m, 6H), 4.81(m,1H), 4.36(d, 1H,J=7.0), 3.74(s, 4H), 3.53(s, 2H), 2.98(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.1), 1.84(dd, 1H,J=8.9, 12.9), 1.78-1.52(m, 4H), 1.29-1.11(m, 2H), 0.97(s, 3H), 0.89(s, 3H), 0.83(s, 3H); ESI-MSm/z449 (MH+).
실시예 154: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A, P(16시간) 및 Q(디옥산, 120℃)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.17(d, 2H,J=8.4), 7.11(d, 2H,J=8.0), 6.22(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 4.12-4.03(m, 1H), 3.91(q, 1H,J=6.7), 3.80(t, 4H,J=5.1), 3.76(q, 1H,J=7.5), 2.98(s, 6H), 2.57(t, 4H,J=5.0), 2.56-2.40(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.57-1.45(m, 1H); ESI-MSm/z: 397 (MH+).
실시예 155: 3-{[2-(4-벤질-1-피페라지닐)-6-(디메틸아미노)-4-피리미디닐]아미노}페놀:방법 P(톨루엔, 120℃, 40시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.29(m, 4H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.13(t, 1H,J=8.0), 6.84(t, 1H,J=2.8), 6.80(ddd, 1H,J=0.7, 2.0, 7.9), 6.48(ddd, 1H,J=0.7, 2.1, 8.0), 6.32(br s, 1H), 5.32(s, 1H), 3.79(t, 4H,J=5.0), 3.55(s, 2H), 3.49(s, 1H), 2.99(s, 6H), 2.50(t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/z405 (MH+).
실시예 156: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(4-플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔,3차-부톡시 나트륨, 120℃, 16시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.37-7.30(m, 4H), 7.29-7.21(m, 3H), 6.99(t, 2H,J=8.6), 6.14(br s, 1H), 5.13(s, 1H), 3.77(t, 4H,J=4.9), 3.54(s, 2H), 2.97(s, 6H), 2.48(t, 4H,J=4.9); ESI-MSm/z407 (MH+).
실시예 157: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸시클로헥실)-4,6-피리미딘디아민:방법 P(3차-부톡시 나트륨, 톨루엔, 120℃, 16시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.35-7.10(m, 6H), 4.82(d, 1H,J=4.9), 3.81-3.61(m, 5H), 3.53(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=4.5), 1.79-1.46(m, 7H), 1.29-0.98(m, 2H), 0.90(d, 3H,J=6.6); ESI-MSm/z409 (MH+).
실시예 158: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -[4-(디메틸아미노)페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(3차-부톡시 나트륨, 톨루엔, 120℃, 16시간), Q(neat, 130℃) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.39-7.22(m, 5H), 7.14(d, 2H,J=8.4), 6.71(d, 2H,J=8.8), 6.04(br s, 1H), 5.08(s, 1H), 3.85-3.74(m, 4H), 3.54(s, 2H), 2.94(s, 6H), 2.93(s, 6H), 2.48(t, 4H,J=5.1); ESI-MSm/z432 (MH+).
실시예 159: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(2-페닐에틸)-1- 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 S(톨루엔, 120℃)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.34-7.20(m, 5H), 7.18(d, 2H,J=8.5), 7.12(d, 2H,J=8.5), 6.21(br s, 1H), 5.26(s, 1H), 3.88-3.79(m, 4H), 2.99(s, 6H), 2.90-2.83(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 2.60(t, 4H,J=4.4), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z: 417 (MH+).
실시예 160: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3-클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔,3차-부톡시 나트륨, 120℃, 40시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.48(t, 1H,J=1.9), 7.38-7.23(m, 5H), 7.20-7.11(m, 2H), 6.95(ddd, 1H,J=1.2, 1.9, 7.6), 6.28(br s, 1H), 5.24(s, 1H), 3.79(t, 4H,J=5.0), 3.54(s, 2H), 3.00(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.0); 423 (35Cl 에 대한 MH+), 425 (37Cl 에 대한 MH+).
실시예 161: N 2 ,N 4 , N 4 -트리메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -[2-(2-피리디닐)에틸]-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 F(디옥산,3차-부톡시 칼륨, 140℃, 16시간), Q 및 A (CH2Cl2, Δ, TEA)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.54(ddd, 1H,J=1.2, 2.1, 5.3), 7.57(dt, 1H,J=1.7, 7.6), 7.23(d, 2H,J=8.6), 7.18(d, 1H,J=7.7), 7.14-7.09(m, 1H), 7.10(d, 2H,J=7.7), 6.29(br s, 1H), 5.24(s, 1H), 3.93(dt, 2H,J=5.9, 7.8), 3.11(dd, 2H,J=6.0, 7.7), 3.08(s, 3H), 3.00(s, 6H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z363 (MH+).
실시예 162: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -(3-페닐프로필)에틸-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 R, S 및 V 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.25(d, 2H,J=7.7), 7.22-7.14(m, 5H), 7.11(d, 2H,J=8.1), 6.41(br s, 1H), 5.27(s, 1H), 4.76(t, 2H,J=5.7), 3.41(dd, 2H,J=7.0, 12.9), 2.96(s, 6H), 2.70(t, 2H,J=7.7), 2.31(s, 3H), 1.91(t, 2H,J=7.5); ESI-MSm/z362 (MH+).
실시예 163: 2-(4-시클로헥실-1-피페라지닐)- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 - 디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(16시간), Q(디옥산, 120℃) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.11(t, 1H,J=8.3), 6.92(t, 2H,J=2.4), 6.78-6.73(m, 1H), 6.53-6.48(m, 1H), 6.39(br s, 1H), 5.27(s, 1H), 3.72(t, 4H,J=5.0), 3.71(s, 3H), 2.92(s, 6H), 2.55(t, 4H,J=5.1), 2.28-2.18(m, 1H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.56(d, 1H,J=12.4), 1.24-1.08(m, 4H), 1.08-0.97(m, 1H); ESI-MSm/z411 (MH+).
실시예 164: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3-플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(140℃, 4시간), Q(neat, 130℃) 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.37-7.31(m, 5H), 7.28-7.17(m, 2H), 6.98(ddd, 1H,J=0.7, 2.0 8.1), 6.67(ddt, 1H,J=0.9, 2.0, 8.3), 6.30(br s, 1H), 5.27(s, 1H), 3.79(t, 4H,J=5.1), 3.55(s, 2H), 3.00(s, 6H), 2.50(t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/z407 (MH+).
실시예 165: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 4 ,N 4 -디메틸-2-[4-(2-티에닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 T에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.24(dd, 1H,J=1.2, 5.2), 7.19(t, 1H,J=8.1), 6.99(t, 1H,J=2.0), 6.96-6.91(m, 2H), 6.83(ddd, 1H,J=0.8, 1.7, 7.9), 6.57(dd, 1H,J=2.0, 8.2), 6.25(br s, 1H), 5.33(s, 1H), 3.81(t, 4H,J=5.2), 3.78(s, 3H), 3.76(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.53(t, 4H,J=5.1); ESI-MSm/z: 425 (MH+).
실시예 166: 2-[4-(2-메톡시벤질)-1-피페라지닐]- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 - 디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 T(환원, 3시간)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.40(dd, 1H,J=1.6, 7.6), 7.23(dd, 1H,J=1.2, 7.6), 7.19(t, 1H,J=8.3), 7.01(t, 1H,J=1.9), 6.95(dt, 1H,J=1.0, 7.3), 6.87(dd, 1H,J=1.1, 8.3), 6.82(ddd, 1H,J=1.0, 2.0, 8.2), 6.57(ddd, 1H,J=0.7, 2.5, 8.2), 6.26(brs, 1H), 5.32(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.81(t, 4H,J=5.1), 3.78(s, 3H), 3.62(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.55(t, 4H,J=5.0); ESI-MSm/z449 (MH+).
실시예 167: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -[(1 R ,2 S )]-1,7,7-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵트-2-일]-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔, 90℃, 16시간), Q(neat, 130℃) 및 A에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.37-7.22(m, 5H), 4.82(s, 1H), 4.51(br s, 1H), 3.74(m, 4H), 3.53(s, 2H), 2.97(s, 6H), 2.47(t, 4H,J=5.1), 2.39-2.30(m, 1H), 1.76-1.68(m, 4H), 1.66(t, 1H,J=4.7), 1.41-1.31(m, 2H), 0.96(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.86(s, 3H); ESI-MSm/z449 (MH+).
실시예 168: N 4 -(2-아다만틸)-2-(4-벤질-1-피페라지닐)-)- N 6 , N 6 - 디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(90℃, 톨루엔), Q 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.39-7.21(m, 5H), 4.83(s, 1H), 4.72(br s, 1H), 3.74(m, 5H), 3.52(s, 2H), 2.98(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=5.3), 2.05-1.53(m, 14H); ESI-MSm/z447 (MH+).
실시예 169: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(4- 3차 -부틸시클로헥실)- N 6 , N 6 -,디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔, 16시간), Q(neat, 130℃) 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.36-7.22(m, 5H), 4.82(s, 1H), 3.74(t, 4H,J=4.7), 3.53(s, 2H), 3.33(s, 1H), 2.98(s, 6H), 2.46(t, 4H,J=4.7), 1.15-0.91(m, 9H), 0.86(s, 9H); ESI-MSm/z451 (MH+).
실시예 170: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -시클로옥틸- N 6 , N 6 -,디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(16시간), Q 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.39-7.21(m, 5H), 4.79(s, 1H), 4.34(s, 1H), 3.74(t, 4H,J=4.7), 3.53(s, 2H), 2.99(s, 1H), 2.40(t, 4H,J=4.6), 1.93-1.49(m, 15H); ESI-MSm/z423 (MH+).
실시예 171: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(4-클로로페닐)- N 6 , N 6 -,디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(140℃), Q(neat, 130℃) 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.22(m, 9H), 6.31(br s, 1H), 5.21(s, 1H), 3.78(t, 4H,J=5.1Hz), 3.55(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.1); ESI-MSm/z423 (35Cl에 대한 MH+), 425 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 172: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3-클로로-4-메틸페닐)- N 6 , N 6 -,디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔, 120℃, 16시간), Q(neat, 130℃) 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3), δ7.43-(d, 1H, J=2.1), 7.38-7.09(m, 5H), 7.07(d, 1H,J=2.1), 7.05(d, 1H,J=2.6), 6.02(s, 1H), 5.21(s, 1H), 3.78(t, 4H,J=5.6), 3.54(s, 2H), 2.99(s, 6H), 2.49(t, 4H,J=5.01); ESI-MSm/z437 (35Cl에대한 MH+), 439 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 173: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 ,N 4 -디메틸- N 6 -(1,2,3,4)-테트라히드로-2-나프탈레닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 P(16시간), Q 및 A 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.41-7.04(m, 9H), 4.99(s, 1H), 4.91(s, 1H), 3.74(m, 4H), 3.53(s, 2H), 3.47(m, 1H), 2.99(s, 6H), 2.90-2.69(m, 2H), 2.49(m, 4H), 2.09-1.71(m, 4H); ESI-MSm/z443 (MH+).
실시예 174: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(2-티에닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘트리아민:방법 X (NaBH(OAc)3, CH2Cl2, 분자체)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.17(d, 2H,J=8.3), 7.15-7.09(m, 2H), 7.03-6.94(m, 3H), 5.22(br s, 1H), 4.85(s, 1H), 3.86-3.79(m, 4H), 3.77(s, 2H), 2.98(s, 6H), 2.62-2.53(m, 4H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z409 (MH+).
실시예 175: 2-[4-(2-메톡시벤질)-1-피페라지닐]- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 Z에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.40(dd, 1H,J=1.6, 7.5), 7.23(dt, 1H,J=1.4, 7.6), 7.17(d, 2H,J=8.4), 7.10(d, 2H,J=8.3), 6.94(t, 1H,J=7.5), 6.87(d, 1H,J=7.6), 6.17(br s, 1H),5.24(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.79(t, 4H,J=5.0), 3.62(s, 2H), 2.97(s, 6H), 2.55(t, 4H,J=5.0), 2.31(s, 3H); ESI-MSm/z433 (MH+).
실시예 176: N 4 -(2-아닐리노에틸)- N 4 , N 4 - 디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 A, Q(톨루엔, 100℃) 및 F(3차-부톡시 칼륨, 110℃, 16시간) 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.19-7.10(m, 6H), 6.67(dt, 1H,J=0.8, 7.3), 6.59(dd, 2H,J=0.8, 8.4), 6.31(br s, 1H), 5.28(s, 1H), 4.99(s, 1H), 3.66(q, 2H,J=6.0), 3.49(s, 1H), 3.37(t, 2H,J=6.0), 3.00(s, 6H), 2.33(s, 3H); ESI-MSm/z363 (MH+).
실시예 177: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 2 , N 6 , N 6 -트리메틸- N 2 -[2-(2-피리디닐)에틸]-2,4,6-피리미딘트리아민:방법 F(디옥산, 140℃, 15시간), A(CH2Cl2, Δ, TEA) 및 Q(톨루엔, TEA, Δ, 40시간)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.55(d, 1H,J=4.7), 7.58(t, 1H,J=7.4), 7.25-7.16(m, 6H), 7.15-7.06(m, 2H), 6.89(d, 1H,J=8.1), 6.57(d, 1H,J=6.7), 6.30(br s, 1H), 5.31(s, 1H), 3.95(t, 2H,J=6.4), 3.78(s, 3H), 3.18-3.06(m, 5H), 3.02(s, 6H); ESI-MSm/z379 (MH+).
실시예 178: N 4 -(4-시클로헥실페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl,-78℃ 에서 3.5시간,다시 -78℃에서 0℃으로 가온하고 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.90(br s, 1H), 8.19-8.16(m, 1H), 8.09-8.06(m, 1H), 7.89-7.85(m, 1H), 7.20-7.18(m, 4H), 5.28(s, 1H), 3.99(t, 4H,J=5.3), 3.73(t, 4H,J=5.3), 3.04(s, 6H), 2.53-2.44(m, 1H), 1.91-1.71(m, 4H), 1.46-1.71(m, 6H); ESI-MSm/z459 (MH+).
실시예 179: N 4 -[3-(벤질옥시)페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl,-78℃ 에서 3.5시간, 다시 -78℃에서 0℃으로 가온하고 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.82(br s, 1H), 8.17-8.15(m, 1H), 8.09-8.06(m, 1H), 7.89(d, 1H,J=2.8), 7.45-7.29(m, 9H), 5.32(s, 1H), 5.05(s, 2H), 4.03(t, 4H,J=5.6), 3.74(t, 4H,J=5.0), 3.05(s, 6H); ESI-MSm/z483 (MH+).
실시예 180: N 4 -(2,3-디히드로-1 H -인덴-5-일)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl,-78℃ 에서 3.5시간, 다시 -78℃에서 0℃으로 가온하고 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.01(br s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.10-8.97(m, 1H), 7.91-7.87(m, 1H), 7.19(d, 1H,J=6.3), 7.13(s, 1H), 7.04(d, 1H,J=7.6),5.23(s, 1H), 4.03(t, 4H,J=5.2), 3.74(t, 4H,J=5.31), 3.05(s, 6H), 2.89(t, 2H,J=6.9), 2.14-2.04(m, 4H); ESI-MSm/z417 (MH+).
실시예 181: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐] 4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl,-78℃ 에서 3.5시간, 다시 -78℃에서 0℃으로 가온하고 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.01(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.12-8.09(m, 1H), 7.90(d, 1H,J=2.6), 7.18(d, 2H,J=8.6), 7.16(d, 2H,J=8.1), 5.19(s, 1H), 4.18-4.02(m, 4H), 3.77(t, 4H,J=5.1), 3.20(br s, 3H), 2.99(br s, 3H), 2.35(s, 3H); ESI-MSm/z391 (MH+).
실시예 183: N 4 -(3,4-디메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, Et3N, Me2NHHCl,-78℃ 에서 3.5시간, 다시 -78℃에서 0℃으로 가온하고 3시간 동안 교반함), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.75(br s, 1H), 8.16(d, 1H,J=1.3), 8.08(dd, 1H,J=1.5, 2.8), 7.88(d, 1H,J=2.5), 7.10(d, 1H,J=7.8), 7.08-7.00(m, 2H), 5.26(s, 1H), 4.00(t, 4H,J=5.1), 3.72(t, 4H,J=5.0), 3.03(s, 6H), 2.24(s, 6H); ESI-MSm/z405 (MH+).
실시예 184: 1-[2-(4-벤질-1-피페라지닐)-6-(4-톨루이디노)-4-피리미디닐]-4-피페리디논:방법 A(CH2Cl2,-78℃, 4시간), N(24시간) 및 0 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.38-7.30(m, 5H), 7.19-7.10(m, 4H), 6.24(s, 1H), 5.40(s, 1H), 3.84-3.75(m, 8H), 3.56(s, 2H), 2.54-2.43(m, 8H), 2.32(s, 3H); ESI-MSm/z457 (MH+).
실시예 185: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(2-프로필페닐)-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.22-8.18(m, 1H), 7.56-7.40(m, 2H), 7.25-7.07(m, 3H), 6.76-6.60(m, 2H), 6.04(s, 1H), 5.04(s, 1H), 3.91(m, 4H), 3.62(m, 4H), 2.96(s, 6H), 2.60(t, 2H,J=7.5), 1.62(m, 2H), 0.96(t, 3H,J=8.8); ESI-MSm/z418 (MH+).
실시예 186: N 4 -(2-벤질페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1- 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.20-8.18(m, 1H), 7.54-7.45(m, 1H), 7.34-7.04(m, 9H), 6.73-6.59(m, 2H), 5.99(br s, 1H), 5.01(s,1H), 3.99(s, 2H), 3.93-3.83(m, 4H), 3.66-3.57(m, 4H), 2.96(s, 6H); ESI-MSm/z466 (MH+).
실시예 187: N 4 -(4-헥실페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1 피페라지닐] -4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z460 (MH+).
실시예 188: N 4 -(4-벤질페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1- 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.22-8.18(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.32-7.09(m, 9H), 6.78(d, 1H,J=9.2), 6.65-6.59(m, 1H), 6.24(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.96(s, 2H), 3.91-3.83(m, 4H), 3.63-3.55(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z466 (MH+).
실시예 189: N 4 -(4-헵틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.25-8.18(m, 1H), 7.57-7.44(m, 1H), 7.38-7.08(m, 4H), 6.75-6.57(m, 2H), 6.26(br s, 1H), 5.29(s,1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.71-3.56(m, 4H), 3.00(s, 6H), 2.57(t, 2H,J=5.2), 1.84-1.51(m, 4H), 1.40-1.16(m, 6H), 0.93-0.82(m, 3H); ESI-MSm/z474 (MH+).
실시예 190: N 4 -(3,4-디메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1- 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.25-8.19(m, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.31-7.23(m, 1H), 7.14-7.02(m, 2H), 6.73-6.59(m, 2H), 6.18(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.67-3.55(m, 4H), 3.00(s, 6H), 2.24(s, 3H), 2.23(s, 3H); ESI-MSm/z404 (MH+).
실시예 191: N 4 -(3-이소프로필페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1- 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.25-8.19(m, 1H), 7.54-7.45(m, 1H), 7.31-7.21(m, 2H), 7.13-7.08(m, 1H), 6.95-6.88(m, 1H), 6.74-6.60(m, 2H), 6.29(br s, 1H), 5.37-5.34(m, 1H), 3.96-3.87(m, 4H), 3.68-3.57(m, 4H), 3.00(s, 6H), 2.95-2.85(m, 1H), 1.36-1.19(m, 6H); ESI-MSm/z418 (MH+).
실시예 192: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-옥틸페닐)-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.22(s, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.37-7.07(m, 4H), 6.76-6.59(m, 2H), 6.28(br s, 1H), 5.29(s, 1H), 3.96-3.86(m, 4H), 3.69-3.56(m, 4H), 3.00(s, 6H), 2.57(t, 2H,J=5.1), 1.74-1.51(m, 4H), 1.41-1.08(m, 8H), 0.93-0.82(m, 3H); ESI-MSm/z488 (MH+).
실시예 193: N 4 -(3-이오도페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.29-8.18(m, 1H), 8.01-7.93(m, 1H), 7.56-7.45(m, 1H), 7.39-7.29(m, 1H), 7.11-6.95(m, 2H), 6.78-6.56(m, 2H), 6.42-6.25(m, 1H), 5.34(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.65-3.56(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z502 (MH+).
실시예 194: N 4 -(4-클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,5-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.28(s, 1H), 7.53-7.42(m, 1H), 7.35-7.24(m, 2H), 7.11-6.95(m, 2H), 6.76-6.57(s, 1H), 6.21(s,1H), 5.29(s, 1H), 3.97-3.86(m, 4H), 3.67-3.57(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z410 (MH+).
실시예 195: N 5 -(2-클로로페닐)- N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,5-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.50-8.10(m, 1H), 7.55-7.12(m, 4H), 7.05-6.90(m, 2H), 6.61(s, 1H), 5.31(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.65-3.54(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z410 (MH+).
실시예 196: N 4 -(3,4-디플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.31(s, 1H), 7.59-6.95(m, 2H), 6.68-6.54(m, 2H), 6.29(s, 1H), 5.27(s, 1H), 3.94-3.82(m, 4H), 3.63-3.51(m, 4H), 3.01(s, 6H); ESI-MSm/z412 (MH+).
실시예 197: N 4 -[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.26-8.18(m, 1H), 7.58-7.11(m, 3H), 6.77-6.38(m, 3H), 6.34(s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.96-3.88(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.69-3.55(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z474 (MH+).
실시예 198: N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -(2,3,4-트리플루오로페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.26-8.18(m, 1H), 7.58-7.11(m, 3H), 6.77-6.38(m, 2H), 6.34(s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.96-3.88(m, 4H), 3.85(s, 3H), 3.69-3.55(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z430 (MH+).
실시예 199: N 4 -(4-브로모-2-플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.27-8.17(m, 1H), 7.61-7.01(m, 4H), 6.75-6.57(m, 2H), 6.34(br s, 1H), 5.23(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.68-3.59(m, 4H), 3.00(s, 6H); ESI-MSm/z472 (MH+).
실시예 200: N 4 -(4-플루오로-3-메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.27-8.17(m, 1H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.21-6.89(m, 3H), 6.75-6.58(m, 2H), 6.24(br s, 1H), 5.18(s, 1H), 3.95-3.84(m, 4H), 3.69-3.55(m, 4H), 3.00(s, 6H), 2.25(s, 3H); ESI-MSm/z408 (MH+).
실시예 201: N 4 -(2,5-디메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.27-8.16(m, 1H), 7.96-7.86(m, 1H), 7.56-7.43(m, 1H), 6.93-6.42(m, 5H), 5.31(s, 1H), 4.01-3.90(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.70-3.54(m, 4H), 3.04(s, 6H); ESI-MSm/z436 (MH+).
실시예 202: N 4 -(3,5-디메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.26-8.17(m, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 6.73-6.58(m, 2H), 6.59-6.53(m, 2H), 6.23(br s, 1H),5.37(s, 1H), 3.98-3.88(m, 4H), 3.77(s, 6H), 3.62-3.58(m, 4H), 3.01(s, 6H); ESI-MSm/z436 (MH+).
실시예 203: N 4 -[3-(벤질옥시)페닐]-2-[4-(3-브로모페닐)-1-피페라지닐]- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.55-6.26(m, 14H), 5.29(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.97-3.82(m, 4H), 3.21-3.14(m, 4H), 3.01(s, 6H), 2.25(s, 3H); ESI-MSm/z560 (MH+).
실시예 204: N 4 -(2-브로모-4-메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.26-8.16(m, 1H), 7.81(d, 1H,J=8.8), 7.52-7.44(m, 1H), 7.38(d, 1H,J=8.5), 7.08(d, 1H,J=8.5), 6.72(m, 2H), 6.47(br s, 1H), 5.24(s, 1H), 3.90(t, 4H,J=6.3), 3.61(t, 4H,J=6.4), 3.01(s, 6H), 2.28(s, 3H); ESI-MSm/z468 (MH+).
실시예 205: N 4 -(2,4-디클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.25-8.17(m, 1H), 8.21(d, 1H,J=9.2), 7.49(t, 1H,J=9.0), 7.38-7.16(m, 2H), 6.71-6.59(m, 2H), 6.57(br s, 1H), 5.25(s, 1H), 3.93-3.85(m, 4H), 3.65-3.55(m, 4H), 3.03(s, 6H); ESI-MSm/z444 (MH+).
실시예 206: N 4 -(3-플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.25-6.39(m, 9H), 5.30(s, 1H), 3.97-3.85(m, 4H), 3.74-3.58(m, 4H), 3.01(s, 6H); ESI-MSm/z394 (MH+).
실시예 207: N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z460 (MH+).
실시예 208: N 4 -(2,5-디클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z445 (MH+).
실시예 209: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-프로필레닐)-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z418 (MH+).
실시예 210: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-펜틸페닐)-2-[4-(2-피리디닐)-1- 피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z446 (MH+).
실시예 211: N 4 -(4- sec -부틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z432 (MH+).
실시예 212: N 4 -(2- 3차 -부틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z432 (MH+).
실시예 213: N 4 -(2,5-디메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z404 (MH+).
실시예 214: N 4 -(3,5-디메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z404 (MH+).
실시예 215: N 4 -(2,3-디메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z404 (MH+).
실시예 216: N 4 -(3-벤질페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z466 (MH+).
실시예 217: N 4 -(4-브로모-2-클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z489 (MH+).
실시예 218: N 4 -(2,3-디클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z445 (MH+).
실시예 219: N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -(2,4,5-트리플루오로페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z430 (MH+).
실시예 220: N 4 -(5-클로로-2-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z440 (MH+).
실시예 221: N 4 , N 4 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]- N 6 -(3,4,5-트리플루오로페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z430 (MH+).
실시예 222: N 4 -(2-클로로-5-플루오로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z428 (MH+).
실시예 223: N 4 -(2-클로로-4-메틸페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z424 (MH+).
실시예 224: N 4 -(3-클로로페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A(CH2Cl2, TEA, -78℃ 에서 3-4시간, 다시 0℃ 에서 3-4시간), N 및 O 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z410 (MH+).
실시예 225: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -[3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 O(톨루엔, 75℃), Q(톨루엔, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z487 (MH+).
실시예 226: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -[2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 O, Q(디옥산, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z487 (MH+).
실시예 227: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(2,5-디메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 O, Q(디옥산, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z449 (MH+).
실시예 228: N 4 -[3-(벤질옥시)페닐]-2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 O, Q(톨루엔, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z495 (MH+).
실시예 229: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -[4-(트리플루오로메틸)페닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔, 105℃), Q(톨루엔, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z457 (MH+).
실시예 230: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(2,3,4-트리클로로페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 O(60℃), Q(톨루엔, 120℃) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z492 (MH+).
실시예 231: 2-[(4-(푸릴메틸)-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 R(16시간), P(3차-부톡시 나트륨, 톨루엔, 120℃), N(TEA, 톨루엔 환류) 및 A 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z393 (MH+).
실시예 232: N 2 -[2-(4-메톡시페닐)에틸]- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 V, R 및 S(DIEA, DMAP) 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z378 (MH+).
실시예 233: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(테트라히드로-2-푸라닐메틸)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A, P(16시간) 및 Q(디옥산, 120℃) 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z413 (MH+).
실시예 235: 2-[4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐]- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민:방법 Z에 의해 제조됨. ESI-MSm/z433 (MH+).
실시예 237: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -[2-(2-티에닐)에틸]-2,4,6-피리미딘디아민:방법 R, S 및 V 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z354 (MH+).
실시예 238: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)-2-[4-(3-티에닐에틸)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 AA, T(2시간) 및 W 에 의해 제조됨. ESI-MSm/z409 (MH+).
실시예 239: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-2,4,6-피리미딘디아민:방법 O (100℃, 40시간), Q(톨루엔, 120℃) 및 A에 의해 제조됨. ESI-MSm/z491 (MH+).
실시예 240: N 4 -(3-브로모-4-메틸페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 O(80℃), Q(톨루엔, 120℃) 및 A에 의해 제조됨. ESI-MSm/z469 (MH+).
실시예 241: 2-{4-[4-(디메틸아미노)-6-(4-톨루이디노)-2-피리미디닐]-1-피페라지닐}니코티노니트릴:방법 O, Q(톨루엔, 120℃) 및 A에 의해 제조됨. ESI-MSm/z415 (MH+).
실시예 242: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -[4-메틸-3-(2-피리디닐아미노)페닐]-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 P(톨루엔), Q(톨루엔, 120℃) 및 A에 의해 제조됨. ESI-MSm/z482 (MH+).
실시예 243: N 4 -(3-브로모메틸)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 O(85℃), Q(톨루엔, 120℃) 및 A에 의해 제조됨. ESI-MSm/z455 (MH+).
실시예 244: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]- N 6 , N 6 -디메틸-4.6-피리미딘디아민:방법 P(16시간, 톨루엔), Q(톨루엔, 120℃) 및 A에 의해 제조됨. ESI-MSm/z491 (MH+).
실시예 245: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z406 (MH+).
실시예 246: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-2-{4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐}-4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z473 (MH+).
실시예 247: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-(2-페닐에틸)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z364 (MH+).
실시예 248: N 2 , N 4 , N 4 -트리메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -(2-페닐에틸)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z362 (MH+).
실시예 249: N -(4-메톡시페닐)-2-{4-[1-옥시도-3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐}-6-(1-피페리디닐)-4-피리미딘디아민:방법 CC에 의해 제조됨. ESI-MSm/z514 (MH+).
실시예 250: N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-메틸페닐)- N 2 -(2-페닐에틸)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 R 및 S에 의해 제조됨. ESI-MSm/z348 (MH+).
실시예 251: N 4 -(3-메톡시페닐)- N 2 , N 6 , N 6 -트리메틸- N 2 -(2-페닐에틸)-2,4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z378 (MH+).
실시예 252: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 -(3-메톡시페닐)- N 6 , N 6 -디메틸-4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z419 (MH+).
실시예 253: 2-(4-벤질-1-피페라지닐)- N 4 , N 4 -디메틸- N 6 -(4-APXLFVPSLF)-4,6-피리미딘디아민:방법 A, N 및 P에 의해 제조됨. ESI-MSm/z403 (MH+).
상술한 바와 같은 실시예 1-90 및 115-253은 피리미딘 유도체를 합성하는데이용되는 방법을 예시하는 것에 불과하다. 반응식 1-5b에서 도시한 바와 같은 방법을 활용하여 이밖의 유도체를 얻을 수도 있다. 반응식 1-5b의 치환예를 본 발명의 상세한 설명에서 기술하고 있다.
아미노, 아미도, 카르복실산 및 히드록실기 등의 치환기를 보호 혹은 탈보호하기 위한 방법을 상술한 합성 방법에 응용하여 피리미딘 유도체를 형성하기도 한다. 이들 치환기의 보호 및 탈보호 방법은 공지되어 있으며 예컨대, Green, T.W. 및 Wuts, P.G.M. (1991) 이 발표한 문헌에서도 언급되고 있다 (Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New York. 참조).
반응식 1. 치환된 트리아미노피리미딘의 합성
X = 할로겐 OTf 혹은 OTs 의 이탈기.
반응식 2. 치환된 트리아미노피리미딘의 합성
X = 할로겐 OTf 혹은 OTs 의 이탈기.
반응식 3. 치환된 트리아미노피리미딘의 합성 변형예
X = 할로겐 OTf 혹은 OTs 의 이탈기.
혹은,
반응식 4. 모르폴린 중간화합물의 합성
반응식 5. N-알킬아민 중간화합물의 합성
반응식 5a. 2-아미도피리미딘으로부터의 트리아미노피리미딘의 합성
반응식 5b. 2-(피페라진-1-일)피리미딘의 피페라진 성분 상의 치환
X 는 할로겐 혹은 토실레이트 등의 이탈기; HATU 는 O-(7-아자벤젠조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로 포스페이트; dba 는 디벤질리덴아세톤; BINAP 은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이다.
클론화된 갈라닌 수용체에서의 피리미딘의 방사성 리간드 결합
본 발명의 피리미딘 결합 특성은 여기에서 설명한 프로토콜을 이용하여 클론화된 인간 갈라닌 수용체, GAL1, GAL2 및 GAL3 에서 평가했다.
방사성 리간드 결합 분석 결과
실시예 1-90 및 115-253에서 설명한 피리미딘은 클론화된 인간 갈라닌 수용체를 이용하여 분석하였다. 화합물은 GAL3 수용체에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다. 실시예 1-90 및 115-253의 화합물의 결합 친화력은 표 1-3a 에서 나타내는 바와 같다.
표 1.
표 2.
부호: Ph = 페닐
표 3.
표 3a.
*인돌론 화합물에 사용되는 통상적인 결합 분석법을 본 발명의 화합물의 시험에 사용하였다.
*인돌론 화합물에 사용되는 통상적인 결합 분석법을 본 발명의 화합물의 시험에 사용하였다.
*인돌사용되는 통상적인 결합 분석법을 본 발명의 화합물의 시험에 사용하였다.
*인돌론 화합물에 사용되는 통상적인 결합 분석법을 본 발명의 화합물의 시험에 사용하였다.
B. 인돌론 제조를 위한 일반적 방법.
이미노이사틴 합성을 위한 일반적 방법
적절히 치환된 이사틴 (10mg-10g)을 플라스크에 넣고 적절한 아닐린 (1.0-1.1 당량)을 첨가한 후 혼합물을 균일하게 교반하였다. 혼합물을 110℃로 2-7시간 동안 가열한 뒤 냉각하였다. 고형물을 고온 메탄올로부터 결정화 및 여과한 결과 원하는 생성물이 (대체로 E/Z 이성체의 분리할 수 없는 내부전환 혼합물 형태로) 수득되었다.
방법 A:
1-(3-티에닐)-1 H -인돌-2,3-디온:
트리에틸아민(56.9mL, 0.408몰)을 CH2Cl2(500mL)에 용해된 1H-인돌-2,3-디온(15.0g, 0.102몰), 아세트산(II)동(46.0g, 0.255몰) 및 3-티에닐붕산(19.6g, 0.153몰)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고 셀라이트로 여과하고, EtOAc/헥산(1:1, 300mL)로 세정한 뒤 감압 농축했다. 원료 생성물을 헥산/EtOAc(1:1)을 사용하는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 결과 원하는 생성물을 수득했다 (1.1g, 50%).
방법 B:
(3E)-3-[(4-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: HOAc/MeOH(8mL)에 용해된 1-(3-티에닐)-1H-인돌-2,3-디온(20mg, 0.087mmol)의 용액을 1% HOAc/MeOH(8mL)에 용해된p-톨루엔 용액(19mg, 0.18mmol)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 50℃ 에서 1시간 동안 가열한 뒤 감압 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헥산(3:7, 0.1% TEA)를 사용하는 실리카 상에서의 조제형 TLC로 정제한 결과 원하는 생성물을 수득하였다 (14mg, 50%).
방법 C:
(3Z)-1-페닐-3-{[4-(3-티에닐)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: THF(5mL)에 용해된 (3Z)-3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(50.0mg, 0.133mmol), 티오펜-3-붕산(26.0mg, 0.199mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (31.0mg, 0.0268mmol)의 혼합물 및 수성 Na2CO3(2M, 100μL)을 67℃ 에서 24시간 동안 가열하였다. 원료 생성물을 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2(3 x 1ml)로 추출하고 농축하였다. 원료 생성물을 CHCl3에 용해된 10% 메탄올을 사용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (18mg, 35%).
방법 D:
(3Z)-5-브로모-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 메탄올 내의 1% 아세트산 용액에 용해된 5-브로모-1h-인돌-2,3-디온 (1.0g, 0.442mmol) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 (0.993g, 6.2mmol)의 혼합물을 50℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 원료 생성물을 감압 농축하여 원하는 원료 생성물 (640mg, 40%)을 수득하였다.
방법 E:
(3Z)-5-브로모-1-페닐-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: (3z)-5-브로모-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3- 디히드로-1H-인돌-2-온(100mg, 0.272mmol), 아세트산(II)동(54mg, 0.33mmol), 트리에틸아민(82.8mg, 0.817mmol) 또한 5mL의 CH2Cl2내에 용해된 붕산벤젠(40mg, 0.325mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 원료 혼합물을 감압 농축하고 EtOAc:헥산 (3:7, 1% 트리에틸아민)으로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (22mg, 20%).
방법 F:
(3Z)-1,5-디페닐-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: (3z)-5-브로모-1-페닐-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로--인돌-2-온(22mg, 0.05mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12.0mg,0.01mmol), THF(5mL)에 용해된 붕산벤젠(10mg, 0.08mmol) 및 수성 Na2CO3(2M, 100μL)의 혼합물을 67℃에서 24시간 동안 가열했다. 원료 생성물은 감압 농축하고 잔류물을 CH2Cl2(3 x 1ml)로 추출, 농축 및 CHCl3에 용해된 10% 메탄올을 사용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (4mg, 18%).
방법 G:
에틸 5-[(2,3-디옥소-2,3-디히드로-1 H -인돌-1-일)메틸]-2-푸로에이트: 디옥산(15ml)에 용해된 에틸 5-(클로로메틸)-2-푸로에이트 (148mg, 1.01mmol)의 혼합물을 디옥산(10mL)에 용해된 NaH (48mg, 1.20mmol)의 혼합물에 아르곤 하에 0℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아르곤 하에서 16시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 다시 감압 농축하였다. 잔류물은 EtOAc/헥산(3:7)을 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (56mg, 19%).
방법 H:
에틸 5-[(3Z)-2-옥소-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-2,3-디히드로-1 H- 인돌-1-일)메틸]-2-푸로에이트: 에틸 5-[(2,3-디옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)메틸]-2-푸로에이트 (60mg, 0.200mmol) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 (32mg, 0.200mmol)을 140℃ 에서 2시간 동안 가열하였다. 잔류물은 CHCl3(1mL)에 용해하고 EtOAc/헥산(6:4)을 이용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물(20mg, 23%)을 수득하였다.
방법 I:
6-메톡시-1-페닐-1 H -인돌-2,3-디온:에테르(3mL)에 용해한N-(3-메톡시페닐)-N-페닐라민 (1.14g, 5.72mmol)을 염화옥살릴 (728g, 5.75mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 환류 가열하였다. 결과로 나온 혼합물을 실온으로 냉각, 농축 건조하고 다시 니트로벤젠(35mL)에 재용해하였다. 이 용액은 니트로벤젠(0.762g, 5.72mmol)에 용해한 AlCl3용액에 첨가하고 그 결과로 나온 혼합물을 70℃ 에서 16시간 동안 가열하였다. 원료 생성물을 감압 농축 및 EtOAc/헥산(1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (60mg, 50%).
방법 J:
3(Z)-1-(4-브로모페닐)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 5mL의 CH2Cl2에 용해한 (3Z)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노} -1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (100mg, 0.344mmol), 아세트산(II)동 (93mg, 0.516mmol), 트리에틸아민(105mg, 1.03mmol) 및 붕산 4-브로모벤젠 (104mg, 0.516mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 원료 혼합물을 감압 농축하고 EtOAc:헥산(3:7, 1% 트리에틸아민)을 이용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (65mg, 42%).
방법 K:
THF(5mL)에 용해된 (3Z)-1-(4-브로모페닐)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (30mg, 0.068), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (16.0mg, 0.014mmol), 붕산벤젠(13mg, 0.101mmol)의 용액 및 수성 Na2CO3(0.45M, 300μL)을 67℃ 에서 40시간 동안 가열하였다. 원료 생성물을 감압 농축하고 그 잔류물을 CH2Cl2(3 x 1ml)으로 추출, 농축 및 CHCl 에 용해된 10% 메탄올을 사용하는 조제형 TLC로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (5mg, 16%).
실시예 92-107의 화합물은 바이오넷 리서치사에서 구입하였다 (3 Highfield Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UK.). 이들 화합물은 또한 상술한 방법에 따라 합성할 수 있다.
실시예 91: 3-[(2-메톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 92: 1-페닐-3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 93: 3-[(3-메틸페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 94: 3-[(3-클로로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 95: 1-페닐-3-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]이미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 96: 3-[(4-메틸페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 97: 3-[(4-클로로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 98: 3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 99: 3-[(4-플루오로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 100: 3-[(4-페녹시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 101: 3-[(4-에톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 102: 3-[(4-메톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 103: 3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 104: 3-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 105: 1-알릴-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 106: 1-알릴-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
실시예 107: 3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-이소프로필-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 방법을 다음과 같이 설명한다 (반응 도표 6 및 7 참조). 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 치환 이사틴은 이외에도 다음의 참조 문헌에서 설명한 방법에 따라 수득할 수 있다:
(Garden, S.J.; Da Silva, L. E.; Pinto, A.C.;Synthetic Communications,1998, 28, 1679-1689.
Coppola, G.M.;Journal of Heterocyclic Chemistry,1987, 24, 1249.
Hess, B.A. Jr; Corbino, S.;Journal of Heterocyclic Chemistry,1971, 8, 161.
Bryant, W.M. III; Huhn, G.F.; Jensen, J.H.; Pierce, M.E.; Stammbach, C.;Synthetic Communications, 1993, 23, 1617-1625.
실시예 108: 1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2H-인돌-2,3-디온 (25mg, 0.09mmol) (하기의 방법에 따라 제조됨) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 (11.3μL, 0.09mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 원료 물질은 헥산 내에 용해된 3:7 비율의 에틸아세테이트 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다 (23mg, 0.05mmol, 61%).1H NMR (400MHz): δ(주요 이성체) 7.57(t,J=7.7, 1H), 7.53(t,J=7.8, 1H), 7.33(t,J=7.8, 1H), 7.28(s, 1H), 7.19(d,J=7.6, 2H), 6.94-6.72(m, 4H), 6.56(d,J=7.7, 1H), 5.02(s, 2H); ESI-MSm/z측정 421(MH+).
1-[(5-클로로-2-티에닐)메틸]-2 H -인돌-2,3-디온: 무수 디옥산(10mL)에 용해한 이사틴(125mg, 0.85mmol)의 용액을 역시 무수 디옥산(10mL)에 용해된 나트륨 수화물의 용액 (광유에 포함된 60% 분산물, 24mg, 0.62mmol)에 대해 0℃에서 아르곤 기체하에 점적 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반하고 다시 디옥산(10mL)에 용해된 2-클로로-5-(클로로메틸)티오펜 (0.12mL, 1.02mmol)을 상기 결과로 나온 혼합물에 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체 하에서 16시간 동안 환류 가열하고 감압 농축하였다. 원료 물질은 클로로포름 내의 1:24 메탄올을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분(53mg, 0.19mmol, 22%) 형태로 수득했다.1H NMR (400MHz): δ7.62(d,J=7.4, 1H), 7.56(t,J=7.8, 1H), 7.14(t,J=7.7, 1H), 6.94(d,J=8.0, 1H), 6.90(d,J=3.2, 1H), 6.78(d,J=3.7,1H), 4.90(s, 2H).
실시예 109: 1-(3-티에닐)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 1-(3-티에닐)-2H-인돌-2,3-디온 (25mg, 0.11mmol) (하기의 방법에 따라 제조됨) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 (14μL, 0.11mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 원료 물질은 헥산 내에 용해된 3:7 비율의 에틸아세테이트 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분 형태로 수득하였다 (7.3mg, 0.02mmol, 22%).1H NMR (400MHz): δ7.62-7.19(m, 9H), 6.94(d,J=8.0, 1H), 6.76(t,J=7.6, 2H); ESI-MSm/z측정 373(MH+).
1-(3-티에닐)-2 H -인돌-2,3-디온: 무수 아세트산(30mL)에서 아세트산동 1수화물(4.25mg, 23.4mmol)를 환류하에 가열하였다. 이 혼합물을 여과 및 무수 에테르(500mL)로 세척하였다. 고형분을 55℃에서 감압 건조하였다. 디클로로메탄(1mL)을 아세트산(II)동(62mg, 0.34mmol), 이사틴(50mg, 0.34mmol) 및 티오펜-3-붕산(87mg, 0.68mmol)의 혼합물에 첨가하고 이어서 트리에틸아민(0.10mL, 0.68mmol)을 아르곤 기체하에서 첨가했다. 결과로 나온 용액을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 다시 0.10mmol 아세트산(II)동, 0.1mmol 3-티오펜 붕산을 충전하고 또한 1방울의 트리에틸아민을 첨가한 후 이 혼합물을 50℃ 에서 6시간 동안 가열하였다. 원료 물질을 클로로포름 내의 3:97 메탄올을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분(25mg, 0.11mmol, 33%) 형태로 수득했다.1H NMR (400MHz): δ7.70(d,J=7.5, 1H), 7.58(t,J=7.8, 1H),7.50(d,J=5.1, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24(d,J=5.1, 1H), 7.18(t,J=7.51, 1H), 7.05(d,J=8.0, 1H).
실시예 110: 1-메틸-5-[(2-옥소-1페닐-1,2-디히드로-3 H -인돌-3-일리딘)아미노]-2 H -이소인돌-1,3(2 H )-디온: 1-페닐이사틴(50mg, 0.22mmol) 및 4-아미노-N-메틸프탈이미드(14mg, 0.22mmol)의 혼합물을 215℃에서 2시간 동안 가열하였다. 원료 물질은 3:7 비율의 에틸아세테이트 및 헥산 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분 형태로 수득하였다 (8mg, 0.02mmol, 10%).1H NMR (400MHz): δ7.88(d,J=7.8, 1H), 7.83-7.80(m, 1H), 7.51(t,J=7.5, 1H), 7.47-7.18(m, 6H), 7.02(t,J=8.0, 1H), 6.91-6.79(m, 2H), 6.58(d,J=7.5, 1H), 3.22(s, 3H); ESI-MSm/z측정 382(MH+).
실시예 111: 1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2H-인돌-2,3-디온 (50mg, 0.15mmol) (하기의 방법에 따라 제조됨) 및 3-트리플루오로메틸아닐린 (0.020mL, 0.15mmol)의 혼합물을 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 원료 물질은 1:3 비율의 에틸아세테이트 및 헥산 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분 형태로 수득하였다 (13mg, 0.030mmol, 18%).1H NMR (400MHz) δ7.98(d,J=2.0, 1H), 7.80(d,J=8.6, 1H), 7.58(t,J=7.7, 1H), 7.52(d,J=8.1, 1H), 7.43(s, 1H), 7.38(dd,J=8.6, 1.9, 1H), 7.31 (오버래핑 단일체 및 dt,J=1.2, 7.8, 1H), 7.24(d,J=7.8, 1H),6.87(d,J=7.9, 1H), 6.77(t,J=7.7, 1H), 6.59(d,J=7.7, 1H), 5.20(s, 2H). ESI-MSm/z측정 471(35Cl 에 대한 MH+), 473(37Cl 에 대한 MH+).
1-[(5-클로로-1-벤조티엔-3-일)메틸]-2 H -인돌-2,3-디온:무수 디옥산(10mL)에 용해된 수화나트륨(광유 내의 60% 분산물, 25mg, 0.62mmol) 용액에 대해 무수 디옥산(10mL)에 용해된 이사틴(125mg, 0.85mmol)의 용액을 0℃에서 아르곤 기체하에 점적 첨가했다. 혼합물을 5분간 교반한 뒤 디옥산(10mL)에 용해된 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조[b]티오펜(267mg, 1.02mmol)의 용액을 반응 혼합물에 점적 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 아르곤 기체 하에서 환류하에 16시간 동안 가열 및 감압 농축하였다. 원료 물질은 클로로포름 내의 1:24 메탄올을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분(125mg, 0.38mmol, 45%) 형태로 수득했다.1H NMR (400MHz) δ7.89(s, 1H), 7.79(d,J=8.5, 1H), 7.65(d,J=7.5, 1H), 7.54(t,J=8.0, 1H), 7.42(s, 1H), 7.38(d,J=8.5, 1H), 7.14(t,J=7.5, 1H), 6.88(d,J=7.8, 1H), 5.13(s, 2H).
실시예 112: 3-(1 H -인돌-5-일리미노)-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 1-페닐이사틴(51.8mg, 0.23mmol) 및 5-아미노인돌(31mg, 0.23mmol)을 혼합 및 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 결과로 나온 원료 생성물은 에틸아세테이트/헥산 (6:4)의 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분 형태로 수득하였다 (10.8mg, 14%).1H NMR (400MHz) δ8.28(s, 1H), 7.57(t,J=7.7, 2H), 7.49-7.40(m, 6H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.03(dd,J=8.5, 1.7,1H), 6.98(d,J=7.6, 1H), 6.83(d,J=8.0, 1H), 6.74,J=7.6, 1H), 6.59(s, 1H); ESI-MSm/z측정 338(MH+).
실시예 113: 3-[(6-클로로-3-피리디닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2 H - 인돌-2-온: 1-페닐이사틴(23mg, 0.10mmol) 및 5-아미노-2-클로로피리딘 (12.8mg, 0.10mmol)을 혼합하여 140℃에서 7시간동안 가열하였다. 결과로 나온 원료 생성물은 헥산/에틸아세테이트 (8:2)의 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분 형태로 수득하였다 (19.7mg, 59%).1H NMR (400MHz) δ8.15(d,J=8, 1H), 7.6-7.2(m, 9H), 6.85-6.75(m, 2H); ESI-MSm/z측정 334(MH+).
실시예 114: 3-[(2-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온: 5-아미노-2-메틸벤조티아졸(52.2mg, 0.31mmol)을 1-페닐이사틴 (69.7mg, 0.31mmol)과 혼합하고 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 결과로 나온 원료 생성물은 에틸아세테이트/헥산 (6:4)의 혼합물을 용출물로 사용하는 조제형 TLC 로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고형분 형태로 수득하였다 (36.9mg, 32.3%).1H NMR 데이타: δ7.9-6.7(m, 12H), 2.9(s, 3H); ESI-MSm/z측정 370(MH+).
실시예 254: (3Z)-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-(2-피리디닐메틸)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H 및 K (2-염화 피콜릴로 치환한 것에 대한)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.51-8.46(m, 1H), 7.87-7.78(m, 1H), 7.64(d, 1H,J=7.1), 7.53-7.31(m, 5H), 7.28(d, 1H,J=4.1), 7.12(d, 1H,J=8.1), 6.58-6.53(m, 1H), 5.51(s, 2H); ESI-MSm/z381(MH+).
실시예 255: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B (전자파 가열)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.63(d, 1H,J=9.1), 7.46(dt, 1H,J=8.1, 2.0), 7.28(d, 1H,J=2.1), 7.02(d, 1H,J=2.0), 6.88(dt, 1H,J=8.0, 2.1), 6.74-6.72(m, 1H), 6.72-6.70(m, 1H), 5.53(s, 2H), 2.50(s, 3H), 2.24(s, 3H); ESI-MSm/z399(MH+).
실시예 256: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.90-7.87(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.67(d, 1H,J=8), 7.46-7.40(m, 1H), 7.33(d, 1H,J=2), 7.08-7.05(m, 1H), 6.96-6.80(m, 5H); ESI-MSm/z435(MH+).
실시예 257: (3Z)-1-[(3,4-디클로로페닐)]-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.93(d, 1H,J=8.1), 7.79(d, 1H,J=6.0), 7.72-7,68(m, 1H), 7.59-7.45(m, 1H),7.46(d, 1H,J=8.1), 7.32(dt, 1H,J=8.0, 2.1), 7.23(d, 1H,J=2.5), 6.97(dd, 1H,J=8.0, 2.1), 6.92-6.87(m, 1H), 6.85-6.81(m, 1H); ESI-MSm/z435(MH+).
실시예 258: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-6-메톡시-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 K, L 및 B에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.69-7.54(m, 1H), 7.53-7.38(m, 3H), 7.29(d, 1H,J=2.0), 7.17(d, 1H,J=8.1), 7.12(d, 1H,J=8.0), 6.84(d, 1H,J=2.5), 6.78(d, 1H,J=8), 6.6(dd, 2H,J=8.0, 2.0), 6.55(dd, 2H,J=8.1, 2.5); ESI-MSm/z(398 MH+).
실시예 259: (3Z)-3-[(4-클로로-3-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.69-7.62(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.41(dt, 1H,J=7.1, 1.6), 7.3(dd, 1H,J=5.0, 1.6), 7.05-6.97(m, 1H) 6.93-6.86(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.56(m, 1H), 2.53(s, 3H); ESI-MSm/z353 (MH+).
실시예 260: (3Z)-3-(2-나프틸이미노)-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.15(d, 1H,J=9.1), 8.06-7.99(m, 1H), 7.89-7.80(m, 1H), 7.78-7.71(m, 1H), 7.71-7.47(m, 4H), 7.41-7.35(m, 1H), 7.33(d, 1H,J=5.2), 7.28(d, 1H,J=6.8, 1), 7.00(d, 1HJ=8.0), 6.76(t, 1H,J=7.8), 6.67(d, 1H,J=7.9); ESI-MSm/z355 (MH+).
실시예 261: (3Z)-3-[(4-클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.69-7.56(m, 2H), 7.54-7.48(m, 1H), 7.41(dt, 1H,J=8, 2), 7.32-7.28(m, 1H), 7.11-6.99(m, 3H), 6.89(dt, 1H,J=8), 6.77-6.73(m, 1H), 6.66-6.33(m, 1H); ESI-MSm/z339 (MH+).
실시예 262: (3Z)-3-[(4-이오도페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.79-7.74(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.35(dt, 1H,J=8.0, 1.2), 7.29-7.24(m, 1H), 6.98(d, 1H,J=8.0), 6.89-6.75(m, 4H); ESI-MSm/z431 (MH+).
실시예 263: (3Z)-3-[(4-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.52-7.44(m, 2H), 7.35-7.22(m, 4H), 6.99-6.93(m, 3H), 6.87-6.78(m, 2H), 2.42(s, 3H); ESI-MSm/z319 (MH+).
실시예 264: (3Z)-3-[(3,5-디플루오로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz,CDCl3) δ7.54-7.16(m, 4H), 6.99(dt, 1H,J=8.2, 0.8), 6.89(dt, 1H,J=7.7, 1.1), 6.76(d, 1H,J=7.5), 6.71(tt, 1H,J=9.3, 2.3), 6.64-6.57(m, 2H); ESI-MSm/z341 (MH+).
실시예 265: (3Z)-3-([1,1'-비페닐]-4-일이미노)-1-(3-티에닐)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.73-7.12(m, 13H), 6.99(d, 1H,J=8.0), 6.89(d, 1H,J=8.0), 6.82(dt, 1H,J=7.6, 1.0); ESI-MSm/z341 (MH+).
실시예 266: 에틸 3-{[(3Z)-2-옥소-1-(3-티에닐)-1,2-디히드로-3 H -인돌-3-일리덴]아미노}벤조에이트:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.96(d, 1H,J=7.4), 7.75-7.17(m, 6H), 6.98(d, 1H,J=8.0), 6.87-6.78(m, 2H), 6.63(d, 1H,J=7.8), 4.45-4.32(m, 2H), 1.43-1.33(m, 3H); ESI-MSm/z377 (MH+).
실시예 267: (3Z)-3-[(6-클로로-3-피리디닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8,21-6.81(m, 10H)); ESI-MSm/z340.13 (MH+).
실시예 268: (3Z)-3-[(4-페녹시페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.85-6.70(m, 16H)); ESI-MSm/z397 (MH+)
실시예 269: (3Z)-3-[(4-브로모페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 H에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.82-6.55(m, 10H); ESI-MSm/z383 (MH+).
실시예 270: (3Z)-3-[(3-클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 H에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.55-6.50(m, 11H)); ESI-MSm/z339 (MH+).
실시예 271: (3Z)-3-[(3-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.67-6.78(m, 11H)); ESI-MSm/z319 (MH+).
실시예 272: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(MeOH 내의 1% HOAc)에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.82-6.80(m, 10H)); ESI-MSm/z373 (MH+).
실시예 273: (3Z)-1-(2-피리디닐메틸)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z382 (MH+).
실시예 274: (3Z)-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-(2-피리디닐메틸)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z382 (MH+).
실시예 275: (3Z)-1-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z400 (MH+).
실시예 276: (3Z)-3-[(3,4-디플루오로페닐)이미노]-1-(3-피리디닐메틸)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z350 (MH+).
실시예 277: (3Z)-1-(3-피리디닐메틸)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z382 (MH+).
실시예 278: (3Z)-3-[(3,4-디플루오로페닐)이미노]-1-(2-피리디닐메틸)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z350 (MH+).
실시예 279: (3Z)-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-(3-피리디닐메틸)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z384 (MH+).
실시예 280: (3Z)-3-[(3,5-디클로로페닐)이미노]-1-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z402 (MH+).
실시예 281: (3Z)-3-[(9-에틸-9 H -카르바졸-3-일)이미노]-1-페닐-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.28-6.66(m, 16H), 4.47-4.35(m, 2H), 1.55-1.44(m, 3H); ESI-MSm/z416 (MH+).
실시예 282: (3Z)-1-페닐-3-(5-퀴놀리닐이미노)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H에 의해 제조됨.1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.38-9.32(m, 1H), 8.55-8.50(m, 1H), 8.01-6.62(m, 12H), 6.43-6.35(m, 1H); ESI-MSm/z350 (MH+).
실시예 283: (3Z)-3-[(4-이오도페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z425 (MH+).
실시예 285: (3Z)-3-[(3,4-디플루오로페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z335 (MH+).
실시예 286: (3Z)-3-[(2-클로로-4-메틸페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z347 (35Cl에 대한 MH+), 349 (37Cl에 대한 MH+).
실시예 287: (3Z)-3-[(2,4-디메톡시페닐)이미노]-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z359 (MH+).
실시예 288: 3-{[(3Z)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-3 H -인돌-3-일리덴]이미노}벤조니트릴:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z324 (MH+).
실시예 289: (3Z)-3-{[2-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z381 (MH+).
실시예 290: (3Z)-3-[(4-클로로-3-메틸페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z353 (MH+).
실시예 291: (3Z)-3-(6-퀴놀리닐이미노)-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H - 인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z356 (MH+).
실시예 292: (3Z)-3-[(4-클로로페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z339 (MH+).
실시예 295: (3Z)-3-[(3-이소프로필페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z347 (MH+).
실시예 296: (3Z)-3-[(4-시클로펙실페닐)이미노]-1-(3-티에닐)-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 A 및 B(80℃)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z387 (MH+).
실시예 297: (4-{[(3Z)-2-옥소-1-페닐-1,2-디히드로-3 H -인돌-3-일리덴]아미노}페닐)아세토니트릴:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z339 (MH+).
실시예 298: (3Z)-3-{[(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)이미노]-1- 페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B(0.1% HOAc, 80℃, 92시간, 4당량 RNH2, 3Å 분자체)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z379 (MH+).
실시예 299: (3Z)-3-(1,3-벤조티아졸-6-일리미노)-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H에 의해 제조됨. ESI-MSm/z356 (MH+).
실시예 300: (3Z)-1-테트라히드로-2 H -피란-4-일-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 G 및 H에 의해 제조됨. ESI-MSm/z375 (MH+).
실시예 301: (3Z)-3-(1 H -인다졸-6-일리미노)-1-페닐-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H에 의해 제조됨. ESI-MSm/z339 (MH+).
실시예 302: (3Z)-3-[(3-클로로페닐)이미노]-6-메톡시-1-페닐-1,3- 디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 I 및 H에 의해 제조됨. ESI-MSm/z363 (MH+).
실시예 303: (3Z)-6-메톡시-1-페닐-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 I 및 H에 의해 제조됨. ESI-MSm/z397 (MH+).
실시예 304: (3Z)-1-페닐-3-{[4-(3-티에닐)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H 및 C에 의해 제조됨. ESI-MSm/z381 (MH+).
실시예 305: (3Z)-1-페닐-3-{[3'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H 및 C에 의해 제조됨. ESI-MSm/z443 (MH+).
실시예 306: (3Z)-1-페닐-3-{[4-(3-피리디닐)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H 및 C에 의해 제조됨. ESI-MSm/z376 (MH+).
실시예 307: (3Z)-3-[(3-브로모메틸)이미노}-1-페닐-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z378 (MH+).
실시예 308: (3Z)-1,5-디페닐-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 D, E 및 F에 의해 제조됨. ESI-MSm/z443 (MH+).
실시예 309: (3Z)-1-[1,1'-비페닐]-4-일-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H (6당량 아닐린)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z443 (MH+).
실시예 310: (3Z)-1-(4-히드록시페닐)-3-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]이미노}-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H (6당량 아닐린)에 의해 제조됨. ESI-MSm/z383 (MH+).
실시예 311: (3Z)-3-[(3,4-디클로로페닐)이미노]-1-(3-피리디닐메틸)-1,3-디히드로-2 H -인돌-2-온:방법 H (75℃, 2시간), K (염화 3-피콜릴) 및 B에 의해 제조됨. ESI-MSm/z383 (MH+).
상술한 바와 같은 실시예 91-114 및 254-311은 인돌론 유도체를 합성하는데 이용되는 방법을 예시하는 것에 불과하다. 반응식 6a, 7a 및 8-10에서 도시한 바와 같은 방법을 활용하여 이밖의 유도체를 얻을 수도 있다. 반응식 6a, 7a 및 8-10의 치환예를 본 발명의 상세한 설명에서 기술하고 있다.
아미노, 아미도, 카르복실산 및 히드록실기 등의 치환기를 보호 혹은 탈보호하기 위한 방법을 상술한 합성 방법에 응용하여 인돌론 유도체를 형성하기도 한다. 이들 치환기의 보호 및 탈보호 방법은 공지되어 있으며 예컨대, Green, T.W. 및 Wuts, P.G.M. (1991) 이 발표한 문헌에서도 언급되고 있다 (Protection Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition John Wiley & Sons, New York. 참조).
반응식 6 a
반응식 7 a
aY1, Y2, Y3, Y4, A 및 B는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. X 는 Cl, Br, I 혹은 OTs 등의 이탈기이다. R 은 붕산 혹은 디알킬붕산염 기이다.
반응식 8 a 이사틴의 합성
aY1, Y2, Y3, Y4, A 및 B는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. X 는 Cl, Br, I 혹은 OTs 등의 이탈기이다. R 은 붕산 혹은 디알킬붕산염 기이다.
반응식 9 a 치환된 이미노인돌론의 합성
aY1, Y2, Y3, Y4, A 및 B는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. X 는 Cl, Br, I 혹은 OTs 등의 이탈기이다. R 은 붕산 혹은 디알킬붕산염 기이다.
반응식 10 a 아릴 혹은 헤테로아릴-치환된 이미노인돌론의 합성
aY1, Y2, Y3, Y4, A 및 B는 발명의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다. X 는 Cl, Br, I 혹은 OTs 등의 이탈기이다. R 은 붕산 혹은 디알킬붕산염 기이다.
클론화된 갈라닌 수용체에서의 인돌론의 방사성 리간드 결합
본 발명의 인돌론 결합 특성은 여기에서 설명한 프로토콜을 이용하여 클론화된 인간 갈라닌 수용체, GAL1, GAL2 및 GAL3 에서 평가했다.
방사성 리간드 결합 분석 결과
실시예 91-114 및 254-311에서 설명한 인돌론은 클론화된 인간 갈라닌 수용체를 이용하여 분석하였다. 화합물은 GAL3 수용체에 대해 선택성이 있는 것으로 밝혀졌다. 실시예 91-114 및 254-311의 화합물의 결합 친화력은 표 4 및 4a 에서 나타내는 바와 같다.
표 4. 갈라닌 수용체에서의 인돌론의 결합 친화력
용어: Ph = 페닐OMe = 메톡시OEt = 에톡시
Me = 메틸OPh = 페녹시
표 4a.
경구 조성물
본 발명 화합물의 경구 조성물의 구체적인 예로서, 본 명세서에서 기술한 화합물 중 하나를 100mg의 양으로 하여 충분히 미세분화된 락토스와 함께 제형화 함으로써 일정 크기(O)의 경화겔 캡슐에 총 580 내지 590mg 용량으로 충전한다.
체내(In-Vivo) 모델
A.재료와 제법
1. 강제 수영 시험 (FST)
이 연구에서 사용된 방법은 물의 깊이 (본 방법의 경우 30cm)를 제외하고 기존에 발표된 것과 유사하다 (Porsolt, et al., 1978). 본 시험에서 깊이를 더 증가하면 시험 대상 래트의 발이 실린더 바닥에 닿지 않아 지탱하기 어렵다. 수영 시험은 래트를 23-25℃ 온도의 물을 30cm 깊이로 담은 각각의 강화유리 실린더(46cm 높이 x 20cm 직경)에 넣으면 실시되었다 (Porsolt, et al., 15cm 깊이의 것을 사용함, Detke, et al., 1995 참조). 2회의 수영시험을 항상 1200 내지 1800 시간동안 실행했다; 초기 15분의 사전시험 뒤 24시간 후에 5분씩 시험했다. 약물 처리는 5분간의 시험기에 앞서서 60분 전에 투여했다. 기타 다른 모든 시험은 1300 내지 1700 시간 동안 시행했다. 모든 수영 시험 뒤에는 래트를 실린더에서 꺼내 종이타올로 말리고 난방된 우리 속에 15분간 넣었다가 다시 본래의 우리에 돌려보냈다. 시험은 모두 파나소닉 칼라 비디오 카메라 및 후속 기록을 위한 레코더를 이용하여 비디오 테이프에 담았다.
동물
모든 실험에서 수컷 스프라그-다울리(Sprague-Dawley)래트 (Taconic Farms, NY)를 사용하였다. 래트는 쌍으로 우리에 넣어 12:12시간 명-암 주기로 관리했다. 래트는 행동시험에 앞서서 매일 5분간 5일씩 관리했다.
행동 기록
래트의 행동을 다음과 같은 항목을 5분간 시험시 5초 간격으로 기록했다:
1. 비활동성 - 래트를 방해 없이 물에 띄웠을 때 수면 위로 머리를 유지하는데 필요한 동작만 했다;
2. 기어오르기 - 래트가 대체로 벽을 향해 앞발로 헤엄치는 적극적인 동작을 했다;
3. 수영 - 단순히 머리를 수면 위로 유지하는데 그치지 않고 실린더 주변을 돌아다니는 등의 적극적인 수영동작을 했다;
4. 다이빙 - 래트가 몸 전체로 잠수를 했다.
상기와 같은 행동 기록은 본 실험 처리의 조건을 모르는 1명의 기록자가 수행했다. 기록자는 또한 시험 기간 동안 내내 실내에서만 있었다.
약물 투여
동물에게 5분간의 시험 개시에 앞서서 30분전에 실시예 92 (1, 3, 10 혹은 30mg/kg, 100% DMSO에 용해됨), 플루옥세틴 (10mg/kg, 증류수에 용해됨) 혹은 부형제 (DMSO 및 증류수의 혼합물과 등량)를 각각 무작위로 단일 i.p. 투여하였다. 주사는 26 3/8 게이지 바늘을 장착한 1cc 튜버쿨린 주사기로 실시하였다 (Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ). 주사용량은 1ml/kg 이었다.
또다른 실험군에서, 동물에게 5분간의 시험 개시에 앞서서 60분전에 실시예 151 (1, 3 혹은 10mg/kg), 플루옥세틴 (5 혹은 10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg의 100% N,N-디메틸아세타미드)를 각각 무작위로 단일 p.o. 투여하였다. 약물은 100% N,N-디메틸아세타미드에 용해하였다. 주사는 모두 3인치, 커브형 스텐레스강 가비지 바늘을 장착한 1cc 튜버쿨린 주사기로 실시하였다. 주사용량은 1ml/kg 이었다.
또다른 실험군에서, 동물에게 다음중 하나를 단일 p.o. 투여하였다: 실시예 103 (3, 10 및 30mg/kg), 플루옥세틴(10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg 의 100% N,N-디메틸아세타미드)를 5분간의 시험 개시에 앞서서 60분전에 투여함; 실시예 272 (3mg/kg), 플루옥세틴(10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg 의 100% N,N-디메틸아세타미드)를 5분간의 시험 개시에 앞서서 24시간 전에 투여함; 실시예 98 (3, 10 및 30mg/kg), 플루옥세틴(10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg 의 100% N,N-디메틸아세타미드)를 5분간의 시험 개시에 앞서서 60분 전에 투여함; 실시예 34 (0.3, 1, 3 및 10mg/kg), 플루옥세틴(10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg 의 100% 디메틸아세타미드 용액)을 5분간의 시험 개시에 앞서서 60분 전에 투여함; 실시예 49 (3, 10 및 30mg/kg), 플루옥세틴(10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg 의 100% N,N-디메틸아세타미드)를 5분간의 시험 개시에 앞서서 60분 전에 투여함; 실시예 22 (3, 10 및 30mg/kg), 플루옥세틴(10mg/kg) 혹은 부형제 (1ml/kg의 100% N,N-디메틸아세타미드)를 5분간의 시험 개시에 앞서서 60분 전에 투여함. 주사는 모두 3인치, 커브형 스텐레스강 가비지 바늘을 장착한 1cc 튜버쿨린 주사기로 실시하였다. 주사용량은 1ml/kg 이었다.
5 혹은 10mg/kg 플루옥세틴의 효과를 양성 대조부로서 FST 에서 활용하였다.
데이타 분석
강제 수영시험 데이타 (비활동성, 수영, 기어오르기, 다이빙)를 스튜던트-뉴맨-카울 (Student-Newman-Keuls) 시험으로 시행하는 무작위의 원웨이방식 ANOVA 및 포스트 hoc 시험에 이용하였다. 이 데이타는 GBSTAT 프로그램 버전 6.5으로 분석했다 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997). 데이타는 모두 평균값 ±S.E.M. 으로 표시했다.
2. 사회 반응 시험 (SIT)
래트를 동물 보호 시설에서 5일간 적응시킨 뒤 시험전 5일간 한마리씩 우리에 넣었다. 동물을 매일 5분씩 취급했다. 사회 반응 시험 절차와 방법은 공지의 방식에 따랐다 (Kennett, et al., (1997)). 시험 당일, 무게를 잰 서로 친숙하지 않은 한쌍의 래트 (±5%)를 동일하게 처리하고 각각의 우리에 돌려보냈다. 동물은 무작위로 각 집단당 5쌍씩 5개의 집단으로 나누었고 다음 중 하나를 i.p. 주사하였다.: 실시예 92 (10, 30 혹은 100mg/kg), 부형제 (1ml/kg) 혹은 클로로디아제폭시드(5mg/kg). 투약은 시험 1시간 전에 실시했다. 그 뒤 래트를 바닥이 24개의 동일한 사각형으로 분할된 백색 퍼스펙스(perspex) 시험 상자 혹은 아레나 (54 x 37 x 26cm)에 넣고 15분간 두었다. 에어컨으로 소음을 일으키고 실온을 약 74℉로 유지했다. 시험 전체를 TDK (HG 상표명) 혹은 소니 30분 비디오카셋트가 탑재된 JVC 캠코더 (GR-SZ1 모델, Elmwood Park, NJ)를 사용하여 비디오테이프에 담았다. 시험은 모두 1:00-4:30 P.M. 사이에 실행하였다. 적극적인 사회 반응은 몸다듬기, 냄새맡기, 물기, 박싱, 레슬링, 뒤좇기 및 크로울링 등으로 정의되며 이것을 스톱워치로 기록했다 (Sportsline model no. 226, 1/100초 식별성). 레어링(rearing)(뒷발로 지탱하고 몸을 일으킨 상태), 몸다듬기 (핥기, 물기, 긁기), 또한 얼굴씻기 (즉, 손으로 반복해서 얼굴을 만짐), 및 상자 공간의 왕복횟수 등을 기록했다. 수동적 사회 반응 (옆으로 눕거나 혹은 상단에 눕기)은 관찰되지 않았다. 모든 행동은 각동물쌍에 투여한 사실을 모르는 관측자에 의해 후추 평가되었다. 각 시험 종료시 상자는 적신 종이 타올로 완전히 씻어낸다.
동물
수컷 스프라그-다울리 래트(Taconic Farms, NY)를 12시간 명암 주기 (7시에 조명을 켬)로 한쌍씩 우리에 넣고 물과 먹이를 자유롭게 공급했다.
약물 투여
실시예 92 를 100% DMSO (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)에 용해하였다. 클로로디아제폭시드 (Sigma Chmical Co. 시판 제품, St. Louis, MO)를 2중 증류수에 용해했다. 부형제는 50% DMSO (v/v)로 구성되었다. 약물 용액은 모두 주사하기 10분전에 제조하고 그 뒤에는 버렸다.
실시예 34 를 5% 락트산 (v/v)에 용해했다. 부형제는 100% 디메틸아세타미드(DMA)로 구성되었으며 이것을 모든 약물 용액의 조제에서 사용했다. 약물 용액은 모두 매일 새로 조제하였으며 사용하지 않은 것은 시험 당일 종료시 버렸다. 투여된 약물 용액의 부피는 1ml/kg 이었다.
데이타 분석
사회 반응 데이타 (시간 반응, 레어링 및 공간 왕복)를 스튜던트-뉴맨-카울 시험으로 시행하는 무작위의 원웨이 방식 ANOVA 및 포스트 hoc 시험에 이용하였다. 이 데이타는 정상성 시험 (Shapiro-Wilk test)에 이용했다. 데이타는 GBSTAT 프로그램 버전 6.5으로 분석했다 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997). 데이타는 모두 평균값 ±S.E.M. 으로 표시했다.
B.결과
1.강제 수영 시험
A. 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기 및 수영에 대한 부형제, 플루옥세틴, 및 실시예 92의 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [F(4,45)=12.1, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴 i.p. 단일 주사시의 비활동성은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 21.0 ±0.9 로 급격히 감소하였다 (스튜던트-뉴맨-카울 값은 36.5, p<0.01) (표 5 및 도 1 참조). 또한, 실시예 92를 3 혹은 10mg/kg 으로 i.p. 단일 주사한 결과 비활동성이 부형제 투여의 대조부에서 30 ±1.2인 것과 비교하여 현저하게 감소했다 (각 투약량에 대해 24±1.1 & 24±0.8 로 계산됨) (스튜던트-뉴맨-카울 값은 각각 16.8과 15.7 이었다) (표 5 및 도 1 참조). 실시예 92에 있어서 i.p. 주사량이 30mg/kg 인 경우 비활동성에 대한 큰 영향은 관측되지 않았다 (표 5 및 도 1 참조).
기어오르기
기어오르기 횟수에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [F(4,45)=4.4, p=0.004]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴 i.p. 단일 주사시의 기어오르기 횟수는 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 크게 변화하지 않은 것으로 나타났다 (표 5 및 도 2 참조). 대조적으로, 실시예 92를 10mg/kg 으로 단일 주사한 결과 기어오르기 횟수가 부형제 투여의 대조부(12±0.8)와 비교하여 현저히 증가했다 (16.8 ±0.6) (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 11.6, p<0.01). 실시예 92의 약량이 1, 3 & 30mg/kg 일 때는 기어오르기에 관한 현저한 변화가 없었다.
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [F(4,45)=6.6, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다 (표 5 및 도 3 참조). 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴 i.p. 단일 주사시의 수영 횟수는 부형제 투여의 대조부(18 ±1)와 비교할 때 크게 증가한 것으로 나타났다 (25 ±1.2) (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 19.9, p<0.01). 대조적으로, 실시예 92를 1, 3 혹은 10mg/kg 으로 단일 i.p. 주사한 결과 수영 횟수는 각각 20 ±1.1, 21 ±0.9 & 18 ±0.9 로써 크게 변화하지 않았다 (표 5 및 도 3 참조). 그러나, 30mg/kg i.p. 주사시 실시예 92는 플루옥세틴 10mg/kg i.p. 주사와 비교하여 래트의 수영 동작이 현저히 증가한 것으로 나타났다 (27 ±2.5 대 25 ±1.2, 표 5 및 도 3 참조).
다이빙
이 동작은 각 경우에서 드물게 관측되었으며, 각각 부형제(0.1 ±0.1; 1마리가 1회 다이빙함), 플루옥세틴(0.1 ±0.1; 1마리가 10회 다이빙함), 1mg/kg의 실시예 92(0.6 ±0.2; 5마리가 각각 2, 1, 1, 1 및 1회씩 다이빙함), 3mg/kg의 실시예 92(0.6 ±0.3; 3마리가 3, 2 및 1회씩 다이빙함) 혹은 10mg/kg의 실시예 92(0.5 ±0.5; 주의: 이 경우 1마리만 다비빙 동작을 나타내었으며 횟수는 5회)에 대하여 나타났다. 30mg/kg i.p. 주사한 실시예 92의 다이빙 동작은 2마리에게서만 관측되었다 (평균치=0.2 ±0.2). 따라서, 다이빙에 대한 특별한 약물효과는 없었다. [F(4,45)=0.77, p=0.55]
표 5. 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기 및 수영에 대한 부형제, 플루옥세틴, 및 실시예 92의 단일 주사 효과
처리 투약량(mg/kg) 비활동성 기어오르기 수영
부형제 ---- 30 ±1.2 12 ±0.8 18 ±1
플루옥세틴 10 21 ±0.9a 14.3 ±0.9 21 ±1.2b
실시예 92 1 28 ±1.0 11.7 ±1.1 20 ±1.1
실시예 92 3 24 ±1.1a 14.6 ±1.5 21 ±0.9
실시예 92 10 24 ±0.8a 16.8 ±0.6c 18 ±0.9
실시예 92 30 25 ±3.5 8.6 ±1.7 27 ±2.5d
각각의 수치는 5분간 관측한 결과 5초당 횟수의 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 비활동성이 부형제(p<0.01) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 수영 횟수가 부형제 및 1, 3 & 10mg/kg의 실시예 92(p<0.01) 보다 현저히 큼.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 기어오르기 횟수가 부형제 및 1, 3 & 30mg/kg의 실시예 92(p<0.01) 보다 현저히 큼.
dANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 수영 횟수가 부형제 및 1, 3 & 10mg/kg i.p. 투여의 실시예 92 (p<0.01) 보다 현저히 큼.
상기 강제 수영 시험의 결과로부터, 루키(Lucki) 강제 수영 시험의 변형예를 이용하면 플루옥세틴 10mg/kg i.p. 단일 투여시 수컷 스프라그-다울리 래트의 비활성성이 감소하고 수영 동작은 증가하는 것을 알 수 있었다. 이것은 루키 방식을 이용하는 종래의 연구 결과에서 밝혀진 것과 부합하는 결과이다 (Detke, et al., 1999; Reneric and Lucki, 1998). 또한, 플루옥세틴을 이용하여 얻은 결과는 다른 SSRIs를 이용하여 얻은 결과와 일치한다 (Detke, et al, 1995). 따라서, 루키의 강제 수영 시험 변형예는 플루옥세틴 같은 SSRIs의 항우울작용을 일관되게 검출할 수 있다.
흥미로운 것은, 3 및 10mg/kg i.p. 투여시의 실시예 92가 부형제 투여 동물과 비교할 때 현저히 감소된 비활동성을 나타낸다는 것이다. 감소의 크기는 플루옥세틴의 경우와 크게 다르지 않았다. 따라서, 종래의 강제 수영 시험을 해석하는 근거에 비추어 이러한 결과가 실시예 92의 항우울 유사성을 갖는 것이라고 판단된다.
실시예 92를 1, 3 혹은 10mg/kg i.p. 투여시 수영 동작을 크게 변화시키지는 않았다. 이것은 10mg/kg i.p. 투여된 플루옥세틴이 수영 횟수를 증가시킨 것과 대조적인 결과이다. 종래적으로, 세로토닌 흡수를 선택적으로 차단하는 화합물이 수영 동작은 증가시키지만 기어오르기는 증가시키지 않고 또한 선택적 NE 흡수 차단제는 반대로 기어오르기는 증가시키지만 수영 동작은 증가시키지 않는다는 것이 보고되어 있다 (Reneric and Lucki, 1998). 따라서, 본 발명의 발견은 시험 약량에 따라 실시예 92가 NE 및 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs)와 유사한 프로파일을 나타낸다는 사실을 제기한다.
마지막으로, 종래에 루키에 의해 보고된 바와 같이 다이빙 동작은 부형제 혹은 플루옥세틴-처리된 동물의 경우 거의 관측되지 않았다 (각 그룹당 1마리의 래트에게서 1회). 실시예 92는 모든 시험 투약량에서 다이빙 동작에 대한 현저한 효과는 나타내지 않았다. 항우울성 약물은 다이빙 동작을 유발하지 않는다는 사실을 유추할 수 있다.
결론적으로, 부형제 처리된 동물과 비교할 때, 실시예 92는 3 및 10mg/kg 약량으로 투여시 비활동성을 크게 감소시키고 또한 10mg/kg 약량일 때 기어오르기의 현저한 증가를 가져왔다. 30mg/kg i.p. 투여시 실시예 92는 또한 항우울성 플루옥세틴에서 관측된 것에 상응하는 현저한 수영 동작의 증가를 일으키고 따라서 실시예 92의 항우울-유사성 프로파일을 뒷받침한다.
B. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 151, 플루옥세틴 및 부형제의 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(5,46)=3.5, p=0.095]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o.주사시의 비활동성(피셔 LSD 값 2.9)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5a 참조). 대조적으로, 플루옥세틴을 5mg/kg 으로 단일 p.o. 주사한 결과, 비활동성이 부형제 투여의 대조부와 비교하여 크게 변화하지 않았다.
실시예 151의 1mg/kg 단일 p.o. 투약은 부형제 투여 동물과 비교할 때 비활동성이 크게 변하지 않았다 (표 5a 참조). 대조적으로, 실시예 151를 3 혹은 10mg/kg 로 각각 단일 p.o. 투약시에는 부형제 처리 동물 (각각의 피셔 LSD값 2.8 및 2.6) 혹은 5mg/kg p.o. 투여된 플루옥세틴 (각각의 피셔 LSD값 2.6 및 2.4)과 비교할 때 현저히 감소된 비활동성을 보여주었다. 10mg/kg 플루옥세틴 및 3과 10mg/kg의 실시예 151 간의 비활동성 감소는 큰 차이가 없었다.
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(5,46)=5.5, p=0.0005]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o. 주사했을 때의 수영 동작이 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 크게 증가하는 것으로 나타났다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 16.8) (표 5a 참조). 대조적으로, 플루옥세틴을 5mg/kg 으로 단일 p.o. 주사하면 부형제 처리 동물과 비교할 때 크게 변화하지 않았다.
실시예 151을 1, 3 혹은 10mg/kg씩 각각 p.o. 주사할 경우, 부형제 처리 동물보다 현저히 증가한 수영 동작 (스튜던트-뉴맨-카울 값=각각 6.9, 14.8 및 13.4). 또한 실시예 151의 약량간 수영 동작의 차이는 크지 않았다. 3 및 10mg/kg의 실시예 151는 플루옥세틴을 5mg/kg p.o. 투여한 동물과 비교하여 수영 동작이 훨씬 크게 증가하는 것으로 나타났다. 또한 10mg/kg 플루옥세틴으로 처리한 동물과 또한 동량의 실시예 151로 처리한 동물에 있어서 수영 동작의 증가 차이가 크지 않았다.
기어오르기
통계적 분석 결과 기어오르기는 실시예 151을 1, 3 혹은 10mg/kg 또는 플루옥세틴을 5 혹은 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(5,46)=0.81, p=0.55] (표 5a 참조).
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 실시예 151을 1, 3 혹은 10mg/kg 또는 플루옥세틴을 5 혹은 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(5,46)=0.36, p=0.87] (표 5a 참조).
표 5a. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 1, 3 및 10mg/kg 의 실시예 151, 또한 5 및 10mg/kg 의 플루옥세틴 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 46 ±1.8 2.7 ±0.7 11.4 ±1.2 0.4 ±0.4
1mg/kg EX 151 41 ±2.0 2.3 ±0.6 16.8 ±1.4d 0.2 ±0.2
3mg/kg EX 151 38 ±2.0a 2.4 ±0.5 19.5 ±1.5e 0.3 ±0.2
10mg/kg EX 151 39 ±1.8b 2.2 ±0.5 18.9 ±1.5e 0.3 ±0.2
5mg/kg 플루옥스 45 ±1.3c 1.2 ±0.4 13.9 ±1.0 0.0 ±0.0
10mg/kg 플루옥스 38 ±2.3a 2.0 ±0.6 19.8 ±1.8e 0.6 ±0.6
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 각 실험 집단에 대해 총 8-9마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스=플루옥세틴, EX 151=실시예 151. 실험은 적절한 투여후 1시간 뒤에 실행하였다.
aANOVA 및 피셔 보호 t 시험에서, 부형제(p<0.01) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 피셔 보호 t 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 작음.
cANOVA와 ANOVA 및 피셔 보호 t 시험에서, 3 및 30mg/kg의 실시예 151 및 10mg/kg 플루옥세틴 보다 현저히 큼.
dANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 및 5mg/kg 플루옥세틴(p<0.05) 보다 현저히 큼.
eANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 및 5mg/kg 플루옥세틴(p<0.05) 보다 현저히 큼.
상기 연구의 결과로부터, 실시예 151를 1,3 및 10mg/kg로 단일 p.o. 투여시 수영 동작의 현저한 증가를 가져온다. 또한 실시예 151의 투약량간 수영 동작 증가 크기에 있어서 큰 변화는 관측되지 않았으나 1mg/kg 약량인 경우 약간 증가하였다. 대조적으로, 3 및 10mg/kg 약량의 실시예 151는 부형제 처리 동물과 비교할 때 비활동성을 현저히 증가시켰다. 따라서, 실시예 151을 3 혹은 10mg/kg로 단일 p.o. 투약시 1mg/kg 투약시와 비교할 때 스프라그-다울리 래트에 대한 FST 에서의 항우울성 프로파일을 더욱 강화시킨다. 이러한 결과는 실시예 151이 10mg/kg p.o.투여의 플루옥세틴과 크게 다르지 않은 수영 동작 및 비활동성의 변화를 나타내었다. 이것은 실시예 151이 FST 에서 10mg/kg의 플루옥세틴과 유사한 동작 효과를 일으킨다는 사실을 제기한다.
5mg/kg 플루옥세틴의 단일 p.o.투여는 부형제 처리 동물과 비교하여 수영 동작, 기어오르기, 다이빙 혹은 비활동성을 크게 변화시키지 않았다. 이러한 발견은 데이타와 함께 10mg/kg의 플루옥세틴이 FST에 있어서 수영 동작 및 비활동성의 현저한 효과를 가져오는 것을 입증하며, 플루옥세틴의 임계값이 5 이상, 단 10mg/kg 이하라는 사실을 제시한다. 이것은 7mg/kg p.o. 투약량의 플루옥세틴이 CNS 내에서의 5-HT 흡수율을 50% 까지 저해하는데 필요함을 입증하는 체외 데이타와 일치하는 것이다 (Leonard, 1996).
결론적으로, 이 연구 결과는 실시예 151의 단일 p.o. 투여 (특히 3 및 10mg/kg 투약량)로 래트의 FST 에서의 동작 효과를 일으킬 수 있고 이것이 항우울작용과 유사함을 가리킨다.
C. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 103, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,40)=6.3, p=0.0005]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o.주사시의 비활동성(스튜던트-뉴맨-카울 값 8.3)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5b 참조). 플루옥세틴에 의해 얻어진 비활동성의 감소는 실시예 103을 3 혹은 10mg/kg 으로 단일 p.o. 주사한 것 보다 훨씬 컸다 (각각 스튜던트-뉴맨-카울 값 9.1 및 6.1).
실시예 103을 3 혹은 10mg/kg 으로 단일 p.o. 투약시 부형제 투여 동물과 비교할 때 비활동성은 크게 변하지 않았다. 그러나, 실시예 103을 30mg/kg 로 단일 p.o. 투약한 경우는 부형제 처리 동물 (스튜던트-뉴맨-카울 값 13.9)과 비교할 때 현저히 감소된 비활동성을 보여주었다. 또한, 실시예 103을 30mg/kg 으로 투약하여얻은 비활동성 감소는 이 실시예 103을 3 및 10mg/kg 으로 투약한 것 (스튜던트-뉴맨-카울 값 14.4 및 10.6) 보다 훨씬 컸다. 플루옥세틴 및 30mg/kg의 실시예 103 간의 비활동성 감소는 큰 차이가 없었다.
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,40)=9.2, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o. 주사했을 때의 수영 동작이 부형제, 3 혹은 10mg/kg 실시예 103을 투여한 동물과 비교할 때 크게 증가하는 것으로 나타났다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 14.9, 15.3 및 11.6) (표 5b 참조).
실시예 103을 3 혹은 10mg/kg씩 각각 p.o. 주사할 경우, 부형제 처리 동물과 비교하여 수영 동작이 크게 변화하지 않았다. 부형제, 3 혹은 10mg/kg의 실시예 103으로 처리한 동물과 비교할 때, 30mg/kg의 실시예 103을 단일 p.o. 투여한 동물하면 수영 동작의 현저한 증가를 가져왔다.(스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 18, 18.6 및 14.5).
기어오르기
통계적 분석 결과 기어오르기는 실시예 103을 3, 10 혹은 30mg/kg 또는 플루옥세틴을 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(4,40)=1.2, p=0.31] (표 5b 참조).
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 실시예 103을 3, 10 혹은 30mg/kg 또는 플루옥세틴을 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(4,40)=1.1, p=0.36] (표 5b 참조).
표 5b. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 10mg/kg의 플루옥세틴 및, 3, 10 혹은 30mg/kg의 실시예 103의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 44 ±1.7 2.9 ±0.7 13.1 ±1.2 0.4 ±0.2
3mg/kg EX 103 44 ±2.7 2.8 ±0.6 13.2 ±1.9 0.5 ±0.4
10mg/kg EX 103 42 ±2.2 3.6 ±0.6 14.3 ±1.6 0.4 ±0.2
30mg/kg EX 1031 32 ±1.8a 4.8 ±0.7 22.7 ±1.1c 1.1 ±0.5
10mg/kg 플루옥스 34 ±2.3b 3.8 ±0.8 21.8 ±1.4c 0.1 ±0.1
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 각 실험 집단에 대해 총 8-9마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스=플루옥세틴, EX 103=실시예 103. 실험은 적절한 투여후 1시간 뒤에 실행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 10mg/kg 실시예 103 보다(p<0.01) 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 10mg/kg 실시예 103 보다(p<0.05) 현저히 작음.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 10mg/kg 실시예 103 보다(p<0.01) 현저히 큼.
상기 연구의 결과로부터, 부형제 처리 동물과 비교할 때 FST 에서의 수컷 래트에 대하여, 플루옥세틴을 10mg/kg로 단일 p.o. 투여시 수영 동작의 현저한 증가 및 반대로 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있다. 또한 이들 변화의 크기는 플루옥세틴 10mg/kg 단일 p.o.투여에 관한 과거의 연구에서 보고된 것과 거의 유사하다. 대조적으로, 10mg/kg 플루옥세틴 단일 p.o. 투여에 의해 기어오르기나 다이빙 동작이 크게 변화하지 않는 것으로 나타났다.
실시예 103을 3 혹은 10mg/kg로 단일 p.o. 투약시 FST에서 수컷 래트의 수용, 기어오르기, 비활동성 혹은 다이빙 동작은 큰 변화를 나타내지 않았으며 이것은 상기 약량을 p.o. 경로로 투여할 경우 상기 실시예 103이 FST 에서 항우울성 작용을 나타내지 않는다는 것을 의미한다. 대조적으로, 실시예 103을 30mg/kg로 단일 p.o. 투약할 경우 부형제 혹은 10mg/kg 실시예 103으로 처리한 동물과 비교하여 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져왔다. 그러나, 상기 실시예 103을 30mg/kg p.o. 투약해도 부형제 처리된 동물과 비교하여 다이빙이나 기어오르기 횟수에는 큰 변화가 나타나지 않았다. 실시예 103의 30mg/kg p.o. 투여로 발생한 수영 횟수의 증가는 플루옥세틴의 10mg/kg 투여시에 필적했다.
결론적으로, 실시예 103의 30mg/kg 단일 p.o. 투여 (마지막 수영 시험 전 1시간)로 FST 에서 수영 동작의 증가 및 비활성도 값의 감소를 가져올 수 있으며 이는 상기 실시예 103DL 항우울성을 가지는 것을 증명한다.
D. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 272, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(2,27)=5.2, p=0.0126]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴 및 3mg/kg의 실시예 272을 단일 p.o.주사하면 비활동성 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 5.4 및 9.8)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5c 참조). 비활동성의 감소에 있어서 플루옥세틴과 3mg/kg 실시예 272 간에 큰 변화가 없었다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 0.53).
수영
통계적 분석 결과, 수영 동작에 대해 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(2,27)=9.9, p<0.0007]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴 및 실시예 272을 단일 p.o. 주사했을 때 수영 동작이 부형제를 투여한 동물과 비교하여 크게 증가하는 것으로 나타났다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 11.9 및 17.5) (표 5c 참조). 10mg/kg 플루옥세틴과 3mg/kg 실시예 272 간에 수영 동작의 증가 차이가 없었다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 0.42).
기어오르기
통계적 분석 결과, 기어오르기는 3mg/kg의 실시예 272 혹은 10mg/kg의 플루옥세틴의 단일 p.o. 투여시 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(2,27)=1.8, p=0.19] (표 5c 참조).
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 3mg/kg의 실시예 272 혹은 10mg/kg의 플루옥세틴의 단일 p.o. 투여시 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(2,27)=0.65, p=0.53] (표 5c 참조).
표 5c. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 플루옥세틴 및 실시예 272의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 43 ±3.3 2.4 ±0.4 13.4 ±2.2 0.2 ±0.1
3mg/kg EX 272 33 ±1.8a 3.9 ±0.6 22.9 ±1.3b 0.6 ±0.4
10mg/kg 플루옥스 35 ±1.7a 3.3 ±0.6 21.4 ±1.0b 0.2 ±0.1
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 각 실험 집단에 대해 총 9-10마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스=플루옥세틴, EX 272=실시예 272. 동물에 대해 시험 전날 24시간 전에 적절한 1차 p.o. 투여를 행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 보다 현저히 작음.
상기 연구의 결과로부터, 부형제 처리 동물과 비교할 때 실시예 272를 3mg/kg로 단일 p.o. 투여시 투여후 24시간 내에 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있었다. 그러나, 실시예 272의 투여는부형제 처리 동물과 비교하여 기어오르기 혹은 다이빙 동작을 현저히 변화시키지는 않았다. 이 결과는 플루옥세틴 10mg/kg 단일 p.o.투여의 경우와 유사하다. 이 발견에 근거하여, 3mg/kg 실시예 272의 단일 p.o. 투여가 루키 버전의 FST 에서 수컷 스프라그-다울리 래트에 대하여 항우울 작용 프로파일을 갖는 것으로 제안한다.
E. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 98, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,43)=7.53, p=0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o.주사시의 비활동성(스튜던트-뉴맨-카울 값 23.8)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5d 참조).
부형제 처리 동물과 비교하여, 실시예 98을 3, 10 혹은 30mg/kg 으로 단일 p.o. 투여시 비활동성이 크게 감소하였다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 19.3, 9.7 및 13.7). 비활동성 감소의 크기에 있어서, 플루옥세틴과 3, 10 혹은 30mg/kg 의 실시예 98 간에 큰 차이는 없었다. 또한 비활동성 감소의 크기에 있어서, 실시예 98의 투약량 간에도 큰 차이는 없었다.
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,43)=11, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o. 주사하면 부형제 처리된 동물과 비교하여 수영동작이 크게 증가하는 것으로 나타났다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 35.1) (표 5d 참조).
실시예 98을 3, 10 혹은 30mg/kg씩 각각 단일 p.o. 주사할 경우, 부형제 처리 동물과 비교하여 수영 동작이 크게 변화했다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 24.4, 14.7 및 25.1) (표 5d). 수영 동작의 증가 크기에 있어서, 플루옥세틴과 3, 10 혹은 30mg/kg 의 실시예 98 간에 큰 차이는 없었다. 또한 비활동성 감소의 크기에 있어서, 실시예 98의 투약량 간에도 큰 차이는 없었다.
기어오르기
통계적 분석 결과, 기어오르기 동작에 큰 처리효과를 가져왔다.[ANOVA, F(4,43)=2.8, p=0.04] (표 5d 참조). 후속의 포스트 hoc 시험에서, 3mg/kg의 실시예 98은 30mg/kg의 실시예 98과 비교하여 기어오르기 동작에 있어서 큰 증가를 가져오는 것으로 나타났다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 8.6). 기어오르기 횟수에 있어서, 부형제 및 실시예 98로 처리한 동물간에 큰 차이는 없었다.
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 실시예 98을 3, 10 혹은 30mg/kg 또는 플루옥세틴을 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(4,43)=1.29, p=0.29] (표 5d 참조).
표 5d. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 10mg/kg의 플루옥세틴 및, 3, 10 혹은 30mg/kg의 실시예 98의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 48 ±1.2 2.5 ±0.5 8.8 ±0.9 0.4 ±0.3
3mg/kg EX 98 35 ±2.6a 4.3 ±0.9b 20.4 ±1.9c 0.1±0.1
10mg/kg EX 98 39 ±1.1a 2.4 ±0.3 17.6 ±1.0c 0.8 ±0.4
30mg/kg EX 98 38 ±2.3a 2.0 ±0.3 20.3 ±2.1c 0.2 ±0.2
10mg/kg 플루옥스 34 ±3.0a 3.4 ±0.8 22.8 ±2.2c 0.1 ±0.1
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 총 9마리에 대해 실험한 플루옥세틴 및 3mg/kg 집단을 제외하고, 각 실험 집단에 대해 총 10마리의 동물를 실험하였다. 부형제 = 100% DMA.
플루옥스 = 플루옥세틴, EX 98=실시예 98. 실험은 적절한 처리후 1시간 동안 실행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 실시예 98(p<0.05) 보다 현저히 큼.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 보다 현저히 큼.
상기 연구의 결과로부터, 수컷 스프라그-다울리 래트에서 FST에서의 부형제 처리 동물과 비교할 때 실시예 98을 3, 10 혹은 30mg/kg로 단일 p.o. 투여시 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있었다. 또한, 실시예 98에 의해 유발된 변화의 크기는 플루옥세틴 10mg/kg 단일 p.o.투여의경우와 유사하다. 그러나, 플루옥세틴이나 실시예 98 어느 쪽도 부형체 처리된 동물과 비교할 때 기어오르기 혹은 다이빙의 변화는 크지 않았다.
결론적으로, 이들 결과는 실시예 98의 단일 p.o. 투여가 FST 의 루키 버전의 변형예에 있어서 임상적으로 확인된 항우울성 플루옥세틴의 것과 유사한 프로파일을 형성한다는 것을 입증한다.
F. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 34, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(5,44)=18.1, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o.투여시의 비활동성(스튜던트-뉴맨-카울 값 39.6)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5e 참조). 0.3 및 10mg/kg 약량의 실시예 34와 비교하여, 플루옥세틴은 또한 비활동성에 있어서 현저한 증가를 나타내었다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 15.3 및 29.8). 비활동성 감소의 크기에 있어서, 플루옥세틴과 1 및 3mg/kg 의 실시예 34 간에 큰 차이는 없었다.
0.3, 1 및 3mg/kg의 실시예 34의 단일 p.o.투여는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 현저히 감소된 비활동성을 나타내었다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 7.03, 41.6 및 42.0) (표 5e). 그러나, 10mg/kg의 실시예 34의 단일 p.o.투여는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 비활동성이 크게 감소되지 않았다. 1 및 3mg/kg의실시예 34의 약량에 의한 비활동성 감소의 크기는 0.3mg/kg (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 14.5 및 15.3) 및 10mg/kg (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 30.6 및 31.3)의 실시예 34에 대한 것보다 현저히 컸다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 21.3 및 10.8).
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(5,44)=33.0, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o. 주사하면 부형제, 0.3 혹은 10mg/kg 실시예 34 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 73.7, 30.0 및 53.9) 처리된 동물과 비교하여 수영 동작이 크게 증가하는 것으로 나타났다 (표 5e 참조). 플루옥세틴과 1 및 3mg/kg p.o. 투약되는 실시예 34 간의 수영 동작에는 큰 차이가 없었다.
0.3, 1 및 3mg/kg의 실시예 34의 단일 p.o.투여는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 현저히 증가된 수영 동작을 나타내었다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 12.1, 72.1 및 80.3) (표 5e). 또한, 수영 동작 증가의 크기는 1 및 3mg/kg의 실시예 34의 약량에 의한 것이 0.3mg/kg의 실시예 34에 대한 것보다 더욱 컸다.
기어오르기
통계적 분석 결과, 기어오르기 동작에 큰 처리효과를 가져왔다.[ANOVA, F(5,44)=3.2, p=0.014] (표 5e 참조). 후속의 포스트 hoc 시험에서, 1mg/kg의 실시예 34은 부형제 처리된 동물과 비교할 때 기어오르기 동작에 있어서 큰 증가를 가져오는 것으로 나타났다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 9.2).
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 실시예 34를 0.3, 1, 3 혹은 10mg/kg 또는 플루옥세틴을 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(5,44)=0.75, p=0.59] (표 5e 참조).
표 5e. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 10mg/kg의 플루옥세틴 및 실시예 34의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 52 ±1.3 2.1 ±0.6 6.0 ±0.6 0.8 ±0.7
0.3mg/kg EX 34 45 ±1.5a 3.3 ±0.7 11.6 ±0.9d 0.2 ±0.1
1mg/kg EX 34 35 ±1.9b 5.0 ±0.8c 19.6 ±1.3d,e 0.3 ±0.2
3mg/kg EX 34 35 ±2.0b 4.3 ±0.8 20.8 ±1.3d,e 0.3 ±0.3
10mg/kg EX 34 49 ±1.4 2.0 ±0.4 8.2 ±1.2 0.4 ±0.3
10mg/kg 플루옥스 34 ±3.3b 4.5 ±1.2 21.3 ±1.8d,e 1.0 ±0.8
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 각각 8마리와 6마리에 대해 실험한 3mg/kg 실시예 34 및 플루옥세틴 집단을 제외하고, 각 실험 집단에 대해 총 9마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스 = 플루옥세틴, EX 34=실시예 34. 실험은 적절한 처리후 1시간 동안 실행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 0.3 및 10mg/kg의 실시예34 보다 현저히 작음.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 큼.
dANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 및 10mg/kg의 실시예 34 (0.3mg/kg 실시예 34 (p<0.05)를 제외하고 모두 p<0.01) 보다 현저히 큼.
eANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 0.3mg/kg의 실시예 34 (p<0.05) 보다 현저히 큼.
상기 연구의 결과로부터, 부형제 처리 동물과 비교할 때 실시예 34를 0.3, 1 혹은 3mg/kg로 단일 p.o. 투여시 (최종 수영 시험 전 1시간) 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있었다. 그러나, 10mg/kg 의 실시예 34를 단일 p.o. 투여시에는 상기 부형제 처리 동물과 비교하여 수영 동작 혹은 기어오르기 동작에 있어서 큰 변화가 없었다. 현재, 10mg/kg p.o. 투약의 실시예 34에 대한 효과 부족에 관한 정확한 이유는 알 수 없다. 1mg/kg 의 실시예 34는 부형제 처리 약물에 대하여 기어오르기 동작의 현저한 증가를 가져왔다. 1 및 3mg/kg p.o. 투여의 실시예 34에 의해 일어난 수영 동작 및 비활동성의 변화 크기는 0.3 및 10mg/kg 약량의 실시예 34에 의한 것보다 훨씬 켰다. 마지막으로, 어떠한 약량에서나 실시예 34는 부형제 처리 대조부에 비교할 때 다이빙 동작의 현저한 변화는 가져오지 않았다.
종래에 보고된 바와 같이, 10mg/kg 단일 p.o.투여의 플루옥세틴은 부형제 처리 대조부와 비교할 때 현저히 증가한 수영 동작 및 현저히 감소한 비활동성을 가져온다. 수영 및 비활동성에 대한 플루옥세틴의 효과는 상기 1 및 3mg/kg 약량의 실시예 34와 유사하며 0.3 및 10mg/kg 의 실시예 34보다는 현저히 컸다. 10mg/kg 단일 p.o. 투여의 플루옥세틴은 부형체 처리된 동물과 비교할 때 기어오르기 혹은 다이빙의 변화가 크지 않았다.
결론적으로, 이들 결과는 실시예 34를 0.3, 1 혹은 3mg/kg로 단일 p.o. 투여시 수컷 스프라그-다울리 래트의 항우울 작용과 유사한 FST에서의 효과를 일으키는 것임을 입증한다.
G. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 49, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,41)=6.5, p=0.0004]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o.투여시의 비활동성(스튜던트-뉴맨-카울 값 15.6)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5f 참조).
3 혹은 10mg/kg 약량의 실시예 49는 부형제 처리 동물과 비교하여, 비활동성에 있어서 현저한 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 30mg/kg 약량의 실시예 49는 상기 부형제 처리 동물과 비교할 때 현저히 감소된 비활동성을 나타내었다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 8.0). 덧붙여서, 플루옥세틴 혹은 30mg/kg 의 실시예 49 어느 쪽에 의한 비활동성의 감소는 10mg/kg 의 실시예 49의 경우보다 현저히 컸다. 플루옥세틴 및 30mg/kg의 실시예 49 간에 비활동성 감소의 차이는 크지 않았다.
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,41)=16.2, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o. 주사하면 부형제, 3, 10 혹은 30mg/kg p.o. 투여된 실시예 49 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 42.7, 20.9, 47.5 및 8,4)로 처리한 동물과 비교하여 수영 동작이 크게 증가하는 것으로 나타났다 (표 5f 참조).
3 혹은 10mg/kg의 실시예 49의 단일 p.o.투여는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 수영 동작을 크게 변화시키지 않았다. 그러나, 30mg/kg 단일 p.o. 투여된 실시예 49는 부형제, 3 혹은 10mg/kg 약량의 실시예 49를 투여한 동물과 비교할 때 수영 동작이 현저히 증가하였다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 14 및 16.9).
기어오르기
통계적 분석 결과, 기어오르기 동작에 큰 처리효과를 가져왔다.[ANOVA, F(4,42)=5.9, p=0.007]. 후속의 포스트 hoc 시험에서, 부형제, 3, 10 및 30mg/kg의 실시예 49는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 기어오르기 횟수가 크게 증가하는 것으로 나타났다 (표 5f; 스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 7.9, 18.1, 14.05 및 12.9). 부형제와 실시예 49로 각각 처리한 동물 간에 기어오르기 횟수의 큰 변화는 없었다.
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 실시예 49를 3, 10 혹은 30mg/kg 또는 플루옥세틴을 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가없었다 [ANOVA, F(4,41)=1.06, p=0.38] (표 5f 참조).
표 5f. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 10mg/kg의 플루옥세틴 및 3, 10 혹은 30mg/kg의 실시예 49의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 47 ±1.2 1.8 ±0.3 10.6 ±1.1 0.2 ±0.2
3mg/kg EX 49 43 ±1.9 3.0 ±0.7 13.1 ±1.4 1.0 ±0.7
10mg/kg EX 49 48 ±1.7 2.4 ±0.7 10.0 ±1.0 0.0 ±0.0
30mg/kg EX 49 41 ±2.0a 2.3 ±0.4 16.7 ±1.3d 0.4 ±0.4
10mg/kg 플루옥스 38 ±1.3b 0.0 ±0.0c 21.6 ±1.1e 0.8 ±0.5
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 각각 9마리와 7마리에 대해 실험한 플루옥세틴 및 3mg/kg 집단을 제외하고, 각 실험 집단에 대해 총 10마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스 = 플루옥세틴, EX 49=실시예 49. 실험은 적절한 처리후 1시간 동안 실행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제 및 10mg/kg 실시예 49 (p<0.05) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제 및 10mg/kg의 실시예 49 (p<0.01) 보다 현저히 작음.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 모든 다른 처리 집단(p<0.01) 보다 현저히 작음.
dANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제 및 10mg/kg의 실시예 49 (p<0.01) 보다 현저히 큼.
eANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 모든 다른 처리 집단(p<0.01) 보다 현저히 큼.
상기 연구의 결과로부터, 종래에 보고된 바와 같이 부형제 처리 동물과 비교할 때, 플루옥세틴 10mg/kg 단일 p.o. 투여시 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있었다. 이러한 변화의 크기는 그러나, 10mg/kg 의 플루옥세틴의 p.o. 투여에 관한 연구에서 보고된 경우와 유사하다. 대조적으로, 기어오르기 동작은 다른 모든 처리 집단과 비교하여 10mg/kg 의 플루옥세틴의 p.o. 투여에 의해 현저히 증가하였다. 그러나, 이것은 플루옥세틴이 기어오르기 보다 수영 동작에 훨씬 큰 영향을 미치는 사실에 관련하며 플루옥세틴이 실제로 기어오르기를 축소하는 것이 아니라 기어오르기 동작을 유도하지 않는다는 것이다. 결국, 플루옥세틴은 종래에 보고된 바와 같이, 부형체 처리에 따른 동작과 비교하여 다이빙 동작을 크게 변화시키는 것이 아니다.
3 혹은 10mg/kg p.o. 투여되는 실시예 49는 FST에서 수컷 래트에 대하여 수영, 기어오르기, 비활동성 혹은 다이빙 어느 것이 크게 변화시키지 않았으며 이는, 적어도 p.o. 경로를 통한 투약이 FST 에서 항우울 작용을 나타내지 않는다는 사실을 입증하는 것이다. 대조적으로, 30mg/kg의 p.o. 투여되는 실시예 49는 부형제, 혹은 3 및 10mg/kg 투약량의 실시예 49로 처리한 동물과 비교할 때 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져왔다. 그러나, 30mg/kg p.o. 투여의 실시예 49는 부형제 처리 약물에 대하여 다이빙 혹은 기어오르기 동작을 크게 변화시키지 않았다. 30mg/kg p.o. 투여의 실시예 49에 의해 일어난 수영 횟수의 증가는 플루옥세틴 10mg/kg p.o. 투여에 의한 것에 필적하며, 그럼에도 실시예 49는 비활동성의 감소에서 플루옥세틴 보다 덜 효과적이었다.
결론적으로, 이들 결과는 실시예 49를 30mg/kg로 단일 p.o. 투여시 (마지막 수영 시험에 앞서 1시간 전에) FST 에서의 수영 동작을 증가시키고 비활동성 수치를 감소시키며 따라서, 실시예 49가 이 모델에서 항우울성을 가질 수 있음을 제시한다.
H. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 22, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
비활동성
통계적 분석 결과 비활동성에 대하여 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,44)=20.2, p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 p.o.투여시의 비활동성(스튜던트-뉴맨-카울 값 20.1)은 부형제 투여의 대조부와 비교할 때 급격히 감소하였다 (표 5g 참조).
10 혹은 30mg/kg 약량의 실시예 22는 부형제 처리 동물과 비교하여, 비활동성에 있어서 현저한 감소를 나타냈다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 12.2 및 55.0). 덧붙여서, 플루옥세틴 혹은 10 혹은 30mg/kg 약량의 실시예 22 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 21.2, 13.0 및 56.8)에 의해 나타난 비활동성의 감소는3mg/kg 약량의 실시예 22의 경우보다 훨씬 컸다. 30mg/kg의 실시예 22를 i.p.투여하여 달성한 비활동성의 감소는 10mg/kg의 실시예 22에 의해 달성된 것보다 현저히 컸다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 16.2). 또한, 30mg/kg의 실시예 22에 의한 비활동성 감소의 크기는 플루옥세틴의 경우보다 훨씬 컸다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 9.3).
수영
수영 데이타에 대한 통계적 분석 결과 현저한 약물 효과 [ANOVA, F(4,44)=35.00 p<0.0001]가 있는 것으로 나타났다. 후속의 포스트 hoc 분석에서, 10mg/kg의 플루옥세틴을 단일 i.p. 투여시 부형제, 3 혹은 10mg/kg p.o. 투여된 실시예 22 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 49.6, 51.3 및 5.8)로 처리한 동물과 비교하여 수영 동작이 크게 증가하는 것으로 나타났다 (표 5g 참조).
3mg/kg의 단일 p.o.투여는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 수영 동작을 크게 변화시키지 않았다. 그러나, 30mg/kg 단일 p.o. 투여된 실시예 22는 부형제, 3 혹은 10mg/kg 약량의 실시예 22를 투여한 동물과 비교할 때 수영 동작이 현저히 증가하였다 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 85.9, 88.1, 22.7 및 5.84).
기어오르기
통계적 분석 결과, 기어오르기 동작에 큰 처리효과를 가져왔다.[ANOVA, F(4,44)=4.1, p=0.0066]. 후속의 포스트 hoc 시험에서, 부형제, 3 또는 10mg/kg의 실시예 22 및 플루옥세틴으로 처리된 동물과 비교할 때 30mg/kg 약량의 실시예 22의 단일 p.o. 투여는 기어오르기 동작이 크게 증가하는 것으로 나타났다(스튜던트-뉴맨-카울 값 = 각각 10.5, 11.1, 5.8 및 11.8).
다이빙
통계적 분석 결과, 다이빙은 실시예 22를 3, 10 혹은 30mg/kg 또는 플루옥세틴을 10mg/kg씩 단일 p.o. 투여하였을 때 부형제 투여 동물과 비교하여 큰 변화가 없었다 [ANOVA, F(4,44)=0.58, p=0.68] (표 5g 참조).
표 5g. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 10mg/kg의 플루옥세틴 및 실시예 22의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 50 ±1.6 2.1 ±0.7 7.8 ±1.0 0.3 ±0.3
3mg/kg EX 22 50 ±0.9 2.0 ±0.6 7.6 ±0.5 0.4 ±0.4
10mg/kg EX 22 41 ±1.3c 2.9 ±0.5 15.3 ±0.8g 0.4 ±0.3
30mg/kg EX 22 31 ±2.8b 5.2 ±1.0a 23.2 ±2.0f 0.0 ±0.0
10mg/kg 플루옥스 39 ±1.7d 1.9 ±0.5 19.2 ±1.2e 0.0 ±0.0
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 9마리에 대해 실험한 30mg/kg 약량의 실시예 22를 제외하고, 각 실험 집단에 대해 총 10마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스 = 플루옥세틴, EX 22=실시예 22. 실험은 적절한 처리후 1시간 동안 실행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01), 3mg/kg 실시예 22(p<0.01), 10mg/kg 실시예 22 (p<0.05) 및 10mg/kg 플루옥세틴 (p<0.05) 보다 현저히 큼.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 모든 다른 처리 집단(p<0.01) 보다 현저히 작음.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 30mg/kg의 실시예 22 (p<0.01) 또한 10mg/kg 플루옥세틴 (p<0.05) 보다 현저히 작음.
dANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 30mg/kg의 실시예 22 (p<0.01) 보다 현저히 작음.
eANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 10mg/kg의 실시예 22(p<0.01) 보다 현저히 큼.
fANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3 및 30mg/kg의 실시예 22 (p<0.01) 또한 10mg/kg 플루옥세틴 (p<0.05) 보다 현저히 큼.
gANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제 및 3mg/kg의 실시예 22 (p<0.05) 보다 현저히 큼.
상기 연구의 결과로부터, 종래에 보고된 바와 같이 부형제 처리 동물과 비교할 때, 플루옥세틴 10mg/kg 단일 p.o. 투여시 FST 에서의 수컷 스프라그-다울리 래트의 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있었다. 이러한 변화의 크기는 10mg/kg 의 플루옥세틴의 p.o. 투여에 관한 연구에서 보고된 경우와 유사하다. 대조적으로, 기어오르기 동작이나 다이빙 동작은 상기10mg/kg 플루옥세틴의 단일 i.p. 투여에 의해 크게 변화되지 않았다.
3mg/kg p.o. 투여되는 실시예 22는 FST에서 수컷 래트에 대하여 수영 동작을 크게 변화시키지 않았다. 이와 대조적으로, 10 혹은 30mg/kg의 실시예 22를 단일 p.o. 투여시 부형제나 3mg/kg 의 실시예 22로 처리된 동물과 비교할 때 수영동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 일으켰다. 또한, 실시예 22를 30mg/kg p.o. 투여하여 달성한 수영 동작의 증가 크기는 10mg/kg 의 실시예 22 및 10mg/kg의 플루옥세틴 보다 현저히 컸다. 수영 동작의 증가 처리 순위는 다음과 같다: 30mg/kg 실시예 22 >> 3mg/kg 실시예 22 = 10mg/kg 실시예 22 = 플루옥세틴.
3mg/kg 실시예 22의 단일 p.o. 투여는 부형제 처리된 동물과 비교하여 수영 동작을 크게 변화시키지 않았다. 그러나, 10 및 30mg/kg 약량일 경우 상기 부형제 처리된 동물보다 현저히 큰 비활동성 감소를 가져왔으며, 특히 10mg/kg 일 때 보다 30mg/kg 일 때가 더욱 컸다. 더욱더, 30mg/kg p.o. 투여된 실시예 22는 10mg/kg p.o.의 플루옥세틴 보다 현저히 큰 비활동성의 감소를 나타내었다. 비활동성 감소 처리의 순위는 다음과 같다: 30mg/kg 실시예 22 > 10mg/kg 실시예 22 = 플루옥세틴 > 3mg/kg 실시예 22.
결론적으로, 10 혹은 30mg/kg 실시예 22의 단일 p.o. 투여는 부형제 처리된 수컷 스프라그-다울리 래트의 수영 동작을 현저히 증가시키고 비활동성은 크게 감소시킨다. 이는 상기 약량일 때 실시예 22가 항우울성을 갖는다는 것을 제기하는 것이다.
I. 강제 수영 시험에서 수영, 기어오르기, 비활동성 및 다이빙에 대한 실시예 95, 플루옥세틴 및 부형제의 단일 p.o. 투여 효과
통계적 분석 결과, 10 혹은 30mg/kg 실시예 95의 단일 p.o. 투여시 상기 양쪽 약량에서 강제 수영 시험 대상 래트의 비활동성을 크게 증가시키고 수영 동작은 크게 감소시키는 것으로 나타났다. (표 5h 참조, p<0.01, ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 각각에 대해).
표 5h. 수컷 스프라그-다울리 래트에 대한 강제 수영 시험에서 비활동성, 기어오르기, 다이빙 및 수영에 대한 부형제, 10mg/kg의 플루옥세틴 및 3, 10 혹은 30mg/kg의 실시예95의 단일 p.o. 투여 효과
처리 비활동성 기어오르기 수영 다이빙
부형제 42 ±1.7 2.3 ±0.5 14.7 ±1.0 0.1 ±0.1
3mg/kg EX 95 40 ±3.3 2.6 ±0.8 17.1 ±2.5 0.0 ±0.0
10mg/kg EX 95 52 ±1.2a 1.3 ±0.5 6.9 ±0.9b 0.1 ±0.1
30mg/kg EX 95 54 ±0.9a 1.0 ±0.3 4.8 ±0.7b 0.0 ±0.0
10mg/kg 플루옥스 38 ±2.2 1.9 ±0.6 20.0 ±1.5c 0.1 ±0.1
각각의 수치는 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 10마리에 대해 실험한 부형제 를 제외하고 각 실험 집단에 대해 총 8마리의 동물를 실험하였다. 플루옥스 = 플루옥세틴, EX 95=실시예 95. 실험은 적절한 처리후 1시간 동안 실행하였다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제, 3mg/kg 실시예 95 및 10mg/kg 플루옥세틴 (p<0.01) 보다 현저히 작음.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 3mg/kg 실시예 95 및 10mg/kg 플루옥세틴 (p<0.01) 보다 현저히 작음.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05), 10 및 30mg/kg의 실시예 95 (p<0.01) 보다 현저히 큼.
부형제 처리 동물과 비교할 때, 플루옥세틴 10mg/kg 단일 p.o. 투여시 FST 에서의 수컷 스프라그-다울리 래트의 수영 동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져오는 것을 알 수 있었다. 덧붙여서, 플루옥세틴은 부형제 처리된 동물과 비교하여 비활동성을 훨씬 감소시킨다. 그러나, 3mg/kg의 실시예 95의 단일 p.o.투여는 상기 부형제 처리된 동물에 비교하여 수영 동작, 기어오르기, 비활동성 혹은 다이빙 동작에 큰 변화를 가져오지 않았다. 이와 대조적으로, 10 혹은 30mg/kg의 실시예 95를 단일 p.o. 투여시 부형제로 처리된 동물과 비교할 때 수영동작의 현저한 증가 및 비활동성의 현저한 감소를 가져왔다. 그러나, 10 및 30mg/kg 약량의 실시예 95 간의 수영 동작 및 비활동성의 변화 크기에는 큰 차이가 없었다.
이들 데이타는 10mg/kg 및 30mg/kg p.o. 투여의 실시예 95가 강제 수영 시험 대상 래트의 항우울성과 반대되는 효과를 나타내고 따라서, 실시예 95는 수컷 스프라그-다울리 래트의 강화 수영 시험에서 항우울 유사 작용을 가져오지 않는다는 사실을 제시한다.
2. 사회 반응 시험
A. 사회 반응 시험에서 래트의 동작에 대한 실시예 92 및 클로르디아제폭시드의 효과
실시예 92를 10 혹은 30mg/kg으로 단일 i.p. 투여하는 경우, 부형제 처리된 동물과 비교할 때 벤조디아제핀 완화제, 클로르디아제폭시드 (스튜던트-뉴맨-카울 값 = 31.3)와 마찬가지로 사회 반응 효과를 크게 증대시켰다 (표 6 및 도 4 참조) [ANOVA, F(4,45) = 10.3, p<0.0001; 10 및 30mg/kg 약량에 대한 스튜던트-뉴맨-카울 값은 각각 8.61 및 19.55 이었다]. 그러나, 실시예 92의 100mg/kg i.p. 투여시 부형제 처리된 동물에 비교하여 사회 반응 시간이 크게 변화되지 않은 것으로 나타났다 (표 6 및 도 4 참조). 사회 반응도는 10 혹은 30mg/kg 의 실시예 92를 수용한 대상체와 비교할 때, 클로르디아제폭시드-처리된 동물쪽이 더욱 컸다.
표 6. 친숙한 장소에서 친숙하지 않은 동거자의 사회 반응 및 레어링(rearing)에 대한 부형제, 클로르디아제폭시드 및 실시예 92의 단일 주사 효과
사회 반응 약물 처리량 (i.p.) 반응 (초)a
부형제, 1ml/kg 96 ±12
클로르디아제폭시드, 5mg/kg 188 ±15b
실시예 92, 10mg/kg 144 ±12b
실시예 92, 30mg/kg 169 ±13c
실시예 92, 100mg/kg 117 ±6d
a각각의 수치는 사회 반응 시간인 평균 초 ±S.E.M. 을 표시한다.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 큼.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 보다 현저히 큼.
dANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 30mg/kg 약량 및 클로르디아제폭시드(p<0.01) 보다 현저히 작음.
B. 래트의 사회 반응 시험에서 레어링 동작, 전위 활동 및 몸다듬기에 대한 실시예 92 및 클로르디아제폭시드의 효과
실시예 92를 10 및 30mg/kg의 약량으로, 단 100mg/kg은 제외하고, 투여하는 경우, 부형제 혹은 클로르디아제폭시드와 비교할 때 레어링 동작을 크게 증대시켰다 [ANOVA, F(4,45) = 2.6, p=0.046; 표 13 참조]. 덧붙여서, 10mg/kg 약량의 실시예 92에서의 레어링 수는 클로르디아제폭시드에 의한 것보다 훨씬 컸다 (표 13).
상기 실시예 92 혹은 클로르디아제폭시의 투여는 부형제 처리된 동물과 비교할 때 몸다듬기 횟수를 크게 변화시키지 않았다 [F(4,45)=.67, p=0.62]
10 혹은 30mg/kg의 실시예 92를 i.p. 투여하거나 혹은 5mg/kg의 클로르디아제폭시드를 i.p. 투여해도 공간 왕복 횟수는 크게 변하지 않았다 (표 13 참조). 그러나, 100mg/kg의 실시예 92를 i.p. 투여한 경우 공간 왕복 횟수가 다른 처리를 한 동물들 즉, 부형제, 10mg/kg 혹은 30mg/kg의 실시예 92의 i.p.투여 혹은 5mg/kg의 클로르디아제폭시드의 i.p.투여 등의 경우보다 훨씬 적었다. [ANOVA, F(4,43) = 6.94, p=0.0002]
표 13. 래트의 사회 반응 시험에서 레어링, 공간 왕복 및 몸다듬기 횟수에 대한 부형제, 클로르디아제폭시드 및 실시예 92의 단일 주사 효과
약물 처리량 (i.p.) 레어링 공간 왕복 몸다듬기
부형제, 1ml/kg 33 ±4 393 ±26 5.1 ±1.1
클로르디아제폭시드, 5mg/kg 30 ±2 287 ±28 7.3 ±1.3
실시예 92, 10mg/kg 47 ±8a 298 ±40 6.1 ±0.5
실시예 92, 30mg/kg 45 ±5b 368 ±36 6.2 ±0.7
실시예 92, 100mg/kg 31 ±4 195 ±19c 6.8 ±1.3
모든 값은 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다.
aANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 클로르디아제폭시드 (p<0.05) 보다 현저히 큼.
bANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제 및 클로르디아제폭시드 (p<0.05) 보다 현저히 큼.
cANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 10 & 30mg/kg 약량의 실시예 92(p<0.01), 부형제(p<0.01) 및 클로르디아제폭시드(p<0.05) 보다 현저히 작음.
10 및 30mg/kg i.p. 약량일 때, 실시예 92는 부형제 처리된 동물과 비교하여 수컷 래트에게서 사회 반응 시간의 현저한 증가를 가져왔다. 또한, 완화제(5mg/kg 의 클로르디아제폭시드의 i.p. 투여)도 역시 부형제 처리된 동물과 비교할 때 사회 반응 시간의 현저한 증가를 가져왔다. 실시예 92의 30mg/kg 약량에 의해 얻어지 ㄴ반응은 양성 대조부인 클로르디아제폭시드의 것에 필적했다. 30mg/kg 약량의 실시예 92는 또한 부형제- 및 클로르디아제폭시드 처리된 동물과 비교할 때 현저한 레어링의 증가를 일으켰다. 종래의 사회 반응 시험에 있어서, 암페타민 및 카페인 같은 신경자극제는 사회 반응 및 전위 활동을 증가시키고 반면에, 완화제는 사회 반응시간을 증가시키는 것으로 알려졌다. (File, 1985; File and Hyde, 1979;Guy and Gardner, 1985). 사회 반응의 증가에 상응하여 실시예 92는 레어링 동작을 증가시켰다. 그러나 수평적 전위 활동이나 몸다듬기 횟수 등의 증가는 가져오지 않았다. 또한, 실시예 92는 정형체를 제거하거나 집중적인 동작을 일으키지는 못하였다. 실제로, 공간 왕복을 통해 측정되는 전위 활동은 부형제-처리된 동물과 비교할 때 실시예 92의 100mg/kg i.p. 약량에서 현저히 감소하였다. 이러한 전위 활동의 감소는 운동력 상실 혹은 진정효과시 수반되는 것은 아니었다. 따라서, 실시예 92는 동적 자극을 통한 사회 반응에 대해 비특이적 효과를 일으키기가 어렵다. 이러한 주장을 입증하기 위한 또다른 연구 (보고되지 않은)에서, 상기 실시예 92를 사회 반응 시험에서 친숙한 동거래트에 대해 투약하였으나 이러한 반응 시험의 변형예에서 반응의 현저한 증가는 관측되지 않았다. 이 시험에서, 새 파트너의 완화적 자극이 제거되고 전위 활동 및 정상적인 행동만이 관측된다 (Guy and Gardner, 1985).
결론적으로, 이 연구 결과는 실시예 92를 10 및 30mg/kg i.p. 투약하는 경우 수평적 전위 활동이나 몸다듬기의 증가를 가져오지 않고서 사회 반응 시간만 크게 증가시킨다는 사실을 입증해준다. 더욱더, 30mg/kg의 실시예 92에 의해 일어난 효과는 활성 대조부인 5mg/kg의 클로로디아제폭시드에 대해 관찰된 것에 필적하였다. 실시예 92의 100mg/kg 약량에서는 사회 반응의 증가가 전혀 관찰되지 않았다. 그러나, 공간 왕복 횟수는 감소하는 것으로 확인되었다. 요약하면, 실시예 92는 사회 반응 시험에서 완화제 약물의 프로파일을 갖는다.
C. 래트의 사회 반응 시험에서 사회 반응 기간에 대한 실시예 34, 부형제 및 클로르디아제폭시드의 단일 p.o. 투여 효과
사회 반응 기간에 대한 중요한 처리 효과가 있었다 [ANOVA, F(5,40) = 11.8, p<0.001)
후속의 포스트 hoc 분석 결과, 0.03, 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 실시예 34의 단일 p.o. 투여시(스튜던트-뉴맨-카울 시험값 = 각각 8.0, 10.6, 4.3 및 13.2) 클로르디아제폭시드에서와 같이(스튜던트-뉴맨-카울값 = 57.1) 부형제 처리된 동물과 비교할 때 사회 반응을을 크게 증대시켰다 (표 6a 참조). 클로르디아제폭시드에 의해 생성된 사회 반응 기간은 0.03, 0.1, 0.3 및 1mg/kg p.o. 투여되는 실시예 34 (스튜던트-뉴맨-카울값 = 각각 19.6, 18.6, 26.2 및 17.6)의 경우보다 훨씬 컸다. 실시예 34의 투약량 변화에 따른 사회 반응 기간의 변화는 크지 않았다 (표 6a).
표 6a. 친숙한 공간내에서 친숙하지 않은 동거래트의 사회 반응 시간에 대한 부형제, 클로르디아제폭시드 및 실시예 34의 단일 p.o. 투여 효과
약물 처리량 (p.o.) 사회 반응 (초)
부형제, 1ml/kg 27 ±1.4A
클로르디아제폭시드, 5mg/kg 122 ±18$
실시예 34, 0.03mg/kg 62 ±11*
실시예 34, 0.1mg/kg 66 ±7*
실시예 34, 0.3mg/kg 53 ±6*
실시예 34, 1mg/kg 69 ±6#
동물에게 적절한 처리제를 1회 p.o. 투여했고 및 모든 실험을 최종 주사뒤 1시간 후에 실행했다.
A각각의 수치는 사회 반응 시간인 평균 초 ±S.E.M.이다. 각 시험 집단에서 총 6-8마리의 동물을 실험했다.
*ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 큼.
#ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.01) 보다 현저히 큼.
$ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 다른 모든 처리 집단(p<0.01) 보다 현저히 큼.
D. 사회 반응 시험에서 레어링 동작, 전위 활동 및 몸다듬기에 대한 실시예 34 및 클로르디아제폭시드의 효과
통계 분석 결과, 레어링 동작에 대한 처리제의 효과가 큰 것으로 나타났다 [ANOVA, F(5,40) = 3.5, p=0.01; 표 14 참조]. 후속의 포스트 hoc 분석 결과, 실시예 34를 0.03mg/kg 투여했을 때의 뒤집기 횟수가 0.1 및 1mg/kg의 실시예 34의 p.o. 투여시보다 현저히 적었다 (스튜던트-뉴맨-카울 시험값 = 각각 8.8 및 9.4)
통계 분석 결과, 공간 왕복 횟수에 대한 처리제의 효과가 큰 것으로 나타났다 [ANOVA, F(5,40) = 2.9, p=0.03]. 후속의 포스트 hoc 분석 결과, 실시예 34를 0.3mg/kg 단일 p.o. 투여시 부형제 처리 동물과 비교하여 공간 왕복 횟수에 있어서 현저히 큰 효과를 나타내었다. (스튜던트-뉴맨-카울 시험값 = 10.4)
통계 분석 결과, 또한 몸다듬기 동작에 대한 처리제의 효과가 큰 것으로 나타났다 [ANOVA, F(5,40) = 4.3, p=0.004]. 후속의 포스트 hoc 분석 결과, 몸다듬기 사건의 횟수는 실시예 34를 0.03mg/kg 단일 p.o. 투여한 것이 0.1, 0.3 혹은 1mg/kg p.o. 투여한 실시예 34와 비교할 때 훨신 낮았던 것으로 입증되었다 (스튜던트-뉴맨-카울 시험값 = 각각 11, 8 및 9.7; 표 14 참조). 덧붙여서, 몸다듬기 사건 횟수는 부형제 처리된 동물과 비교할 때, 실시예 34를 0.1mg/kg p.o. 투여하여 처리한 동물에게서 훨씬 크게 나타났다 (표 14 참조).
표 14. 친숙한 공간내에서 친숙하지 않은 동거래트의 사회 반응 시험에서 레어링, 몸다듬기 사건 및 공간 왕복 횟수에 대한 부형제, 클로르디아제폭시드 및 실시예 34의 단일 p.o. 투여 효과
약물 처리량 (p.o.) 레어링 공간 왕복 몸다듬기
부형제, 1ml/kg 34 ±3 250 ±31 4.6 ±0.7
클로르디아제폭시드, 5mg/kg 35 ±2 265 ±30 5.3 ±0.7
실시예 34, 0.03mg/kg 27 ±3* 312 ±23 4.0 ±0.4&
실시예 34, 0.1mg/kg 40 ±5 295 ±40 7.6 ±0.5+
실시예 34, 0.3mg/kg 27 ±2$ 363 ±17 7.2 ±1.1
실시예 34, 1mg/kg 40 ±1 343 ±15@ 7.3 ±0.8
동물에게 적절한 처리제를 1회 p.o. 투여했고 및 모든 실험을 최종 주사뒤 1시간 후에 실행했다. 모든 값은 평균치 ±S.E.M. 을 표시한다. 각 처리 집단에서 총 6-8마리의 동물을 실험했다.
*ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 0.1mg/kg의 실시예 34(p<0.05) 보다 현저히 작음.
$ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 0.1 및 1mg/kg의 실시예 34 (p<0.05) 보다 현저히 작음.
@ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 큼.
&ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 실시예 34(p<0.05) 보다 현저히 작음.
+ANOVA 및 스튜던트-뉴맨-카울 시험에서, 부형제(p<0.05) 보다 현저히 큼.
이 연구의 중요한 발견 중 하나는 쌍을 이룬 친숙하지 않은 수컷 스프라그-다울리 래트에 있어서 실시예 34를 0.03, 0.1, 0.3 혹은 1mg/kg 단일 p.o.투여시 부형제로 처리한 동물과 비교할 때 사회 반응 기간이 현저히 증가했다는 것이다 (2-2.6배). 덧붙여서, 실시예 34의 약량 변화시에도 사회 반응의 증가 크기에는 큰 차이가 없었으며 즉 약량-반응 관계가 성립하지 않았다. 종래의 기술에 따르면, 5mg/kg 클로르디아제폭시드의 단일 p.o. 투여시 부형제 처리된 동물과 비교할 때 사회 반응 기간이 크게 증가하였다.
부형제 처리된 동물과 비교하여, 레어링 동작은 어떤 약량의 실시예 34에 의해서도 혹은 클로르디아제폭시드에 의해서도 큰 변화가 없었으나 실시예 34의 약량 간에는 차이가 있었다. 공간 왕복 횟수는 부형제 처리된 동물보다 1mg/kg 단일 p.o.투여의 실시예 34에서 크게 증가했으나, 다른 약량의 실시예 34 및 부형제 간에는 큰 차이가 없었다. 따라서, 전반적으로 실시예 34는 전위 활동을 크게 변화시키지 않았으며 따라서 전위 활동 혹은 자극을 일으키지 않는 것이라고 판단된다.
단일 p.o.투여에 따른 몸다듬기 동작은 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 실시예 34가 부형제로 처리한 동물보다 더욱 커지는 경향을 보였으나, 이는 0.1mg/kg 약량에 대해서만 통계적으로 중요한 수치였다. 또한, 몸다듬기 횟수는 0.1, 0.3 및 1mg/kg의 실시예 34보다 0.03mg/kg의 실시예 34를 단일 p.o. 투여한 후에 더욱 크게 줄어들었다.
결론적으로, 상기의 결과를 통해 0.03, 0.1, 0.3 혹은 1mg/kg 의 실시예 34를 단일 p.o. 투여하면 수컷 스프라그-다울리 래트의 사회 반응 시험에서 불안완화 작용을 일으킬 수 있는 것으로 판단된다.
III. 클론화된 수용체에서의 화합물의 결합 특성
A.재료와 제법
본 발명 화합물의 결합 특성은 하나 이상의 클론화된 수용체 혹은 자연, 조직유래된 전달자에서 하기의 프로토콜에 의해 평가했다.
조직 배양
COS-7 세포는 보충물을 함유한 D-MEM (10% 소 태아 혈청, 4mM 글루타민, 100유닛/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유한 Dulbecco's Modified Eagle 배지) 내의 150mm 플레이트 상에서 5% CO2로 37℃에서 증식했다. COS-7 스톡 플레이트를 트립신화 및 1:6 비율로 3-4일마다 분할했다. 인간 배아 신장 293 세포를 보충물(최소 필수 배지)을 Hank 염과 함께 함유하고 또한 보충물을 함유한 D-MEM(10% 소 태아 혈청, 4mM 글루타민, 100유닛/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신을 함유한 Dulbecco's Modified Eagle 배지)내의 150mm 플레이트 상에서 5% CO2로 37℃에서 증식했다. 293 세포의 스톡 플레이트를 트립신화 및 1:6 비율로 3-4일마다 분할했다. 마우스 섬유아세포 LM(tk-) 세포를 보충물을 함유한 D-MEM (10% 소 태아 혈청, 4mM 글루타민, 100유닛/ml 페니실린, 10㎍/ml 스트렙토마이신을 함유한 Dulbecco's Modified Eagle 배지) 내의 150mm 플레이트 상에서 5% CO2로 37℃에서 증식했다. LM(tk-) 스톡 플레이트를 트립신화하고 1:10 비율로 3-4일마다 분할했다. 중국 햄스터 난소(CHO) 세포를 HAM's F12 배지 (10% 소 태아 혈청, 4mM 글루타민, 100유닛/mL 페니실린, 100㎍/mL 스트렙토마이신을 함유한 HAM's F-12) 내의 150mm 플레이트 상에서 5% CO2로 37℃에서 증식했다. CHO 세포의 스톡 플레이트를 트립신화 및 1:8 비율로 3-4일마다 분할했다. LM(tk-) 세포를 인간 GAL1 혹은 GAL3 수용체로 안정하게 트랜스펙트했다. CHO 세포를 또한 인간 GAL2 수용체로 안정하게 트랜스펙트했다.
안정한 트랜스펙션
인간 및 래트의 GAL1의 cDNAs과 인간 및 래트 GAL3 수용체를 인산칼슘 트랜스펙션법을 이용하여 G-418 저항 유전자와 함께 생래트의 섬유아세포 LM(tk-) 세포주 속으로 트랜스펙트했다 (Cullen, 1987). 안정하게 트랜스펙트된 세포를 G-418로 선별했다. 인간과 래트 GAL2 수용체는 유사하게 CHO 세포 속으로 트랜스펙트되었다.
막 수득
안정하게 트랜스펙트된 LM(tk-) 세포로부터 막을 수득했다. 착생 세포를 2회 냉각된 인산염 완충염수 (138mM NaCl, 8.1mM Na2HPO4, 2.5mM KCl, 1.2mM KH2PO4, 0.9mM CaCl2, 0.5mM MgCl2, pH 7.4)로 세척 및 냉각 초음파 완충액 (20mM 트리스-HCl, 5mM EDTA, pH7.7) 내에서의 초음파처리로 용해했다. 큰 입자들 및 조각들을 저속 원심분리 (200 x g, 5분, 4℃)로 제거했다. 원심분리 (32,000 x g, 18분, 4℃)로 상청액 부분에서 막을 수거하여 냉각된 저삼투압 완충액으로 세척, 및 원심분리 (32,000 x g, 18분, 4℃)로 다시 수거했다. 최종 막 펠릿을 초음파처리로 소용적의 냉각 결합용 완충액 (모든 5개의 플레이트에서 ~1ml: 10mM NaCl, 20mM HEPES, 0.22mM KH2PO4, 1.26mM CaCl2, 0.81mM MgSO4, pH 7.4) 속에 재현탁했다. 단백질 농도를 소혈청 알부민을 표준으로 하여 바이오-래드 시약을 사용하는 브래드포드법으로 측정했다 (Bradford, 1976). 막을 얼음 위에 약 1시간까지 놓고 신선하게 사용, 혹은 급속 동결하여 액상 질소 내에 저장했다. 막을 CHO 세포로부터 유사하게 제조했다.
본 발명의 배경에서 설명한 바와 같이, GAL3 수용체 서브종 상에서 갈라닌의 효과를 차단하는 화합물은 의기소침 및 불안의 치료를 위해 사용할 수 있다. 뉴우런 신호를 중재하는 생물유전자 아민 트랜스미터 분자들은 현재 공지되어 있으며 이들 중에는 특히 세로토닌(5HT), 노레피네프린(NE) 및 도파민(DA)을 포함한다. 최근, 약학적 성질의 특성화를 포함하여 이들 트랜스미터 분자들에 대한 메카니즘의분자학적 연구에서 치료학적 중재를 위한 다수의 타겟을 확인할 수 있었다. 5HT, NE 및 DA 전달계의 저해제 및, 엔자임, 모노아민 옥시다제의 저해제 등이 널리 연구되고 있으며 생물유전자 아민 신경전달자의 작용을 향상시키는 것으로 공지되었다. 이 결과로 나온 임상적으로 유혀한 항우울성 약물은 현재 TCAs, SSRIs alc MAOIs 등이 공지되었다 (Tatsumi et al., 1997; Iversen, 2000).
갈라닌의 경우, 본 발명에서 개시된 증거를 통해 GAL3 수용체에 결합 및 이것에 대한 길항작용을 하는 GPCR-타겟화 분자들을 우울증 및/또는 불안 질환의 치료에 사용하기도 한다. 또다른 접근에서, 여기에서 설명한 것과 같이 5HT4수용체 길항성을 갖는 GAL3 수용체의 길항물질을 투여하는 것도 수반할 수 있다. 그 밖에도, 또한 여기에서 설명한 것과 같이 5HT1A수용체 결합성을 갖는 GAL3 길항물질을 투여하는 것도 수반할 수 있다 (Razani et al., 1997). 그러나, 어떤 경우라도 GAL3 길항물질은 인간 GAL1 수용체 및 5HT, NE 및 DA 전달자에서 활성을 갖지 않아야 한다. 또한, GAL3 길항물질은 뇌에 존재하는 (예, 중추 MAO)의 모노아민 옥시다제 A (MAOA) 혹은 모노아민 옥시다제 B (MAOB)의 효소활성을 저해하지 않아야 한다. 이러한 화합물의 고안은 재조합 GAL3, GAL1, 5HT4및 5HT1A수용체; 또한 자연 5HT, NE 및 DA 전달자에서의 이들의 결합 친화력을 결정함으로써 최적화 할 수 있다. 이들 화합물의 고안은 또한 중추 MAOA및 중추 MAOB와의 상호작용을 결정함으로써 최적화 할 수 있다.
덧붙여서, GAL3 길항물질은 가능한 부작용으로 인해 다음의 수용체에서 최적으로 결합하지 않는다: 인간 GAL2; 인간 H1히스타민; 인간 α1A아드레날린, 인간 α1B아드레날린, 인간 α1D아드레날린, 인간 α2A아드레날린, 인간 α2B아드레날린 및 인간 α2C아드레날린; 인간 도파민 D1, D2, D3, D4및 D5; 및 인간 5HT1B, 인간 5HT1D, 인간 5HT1E, 인간 5HT1F, 인간 5HT2A, 래트 5HT2C, 인간 5HT6및 인간 5HT7수용체.
방사성리간드 결합 분석법 및 효소 분석법
수용체의 cDNA를 수득하고 이 수용체를 헤테로계에서 발현하며 또한 결합 친화력을 결정하기 위해 분석을 실행하는 방법을 다음과 같이 설명한다.
갈라닌 수용체:결합 분석법은 다음의 공지된 방법에 따라 수행하였다: 인간 GAL3 (PCT 국제공개 WO 98/15570), 인간 GAL1 (PCT 국제공개 WO 95/2260), 인간 GAL2 (PCT 국제공개 WO 97/26853).
인간 5HT 1B , 5HT 1D , 5HT 1E , 5HT 1F , 및 5HT 7 수용체:이들 5HT 수용체-서브종 각각을 엔코딩하는 유전자로 안정하게 트랜스펙트된 LM(tk-) 클론성 세포주의 세포 융해물을 상술한 바와 같이 제조하였다. 세포막은 10mM MgCl2, 0.2mM EDTA, 10M 파길린 및 0.1% 아스코르브산염을 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액 (37℃에서 pH 7.4) 내에 현탁했다. 화합물의 친화성은 5nM [3H]-세로토닌의 존재하에서 30분간 37℃에서 배양하여 평형경쟁 결합 분석법에 의해 결정되었다. 비특이적 결합력은 10μL 세로토닌의 존재하에서 결정되었다. 결합된 방사성 리간드는 셀 하비스터를 이용하는 GF/B 필터를 통과 여과시켜 분리하였다.
인간 5HT 2A 수용체:인간 5HT2A수용체의 코딩 서열은 인간 뇌 백질 cDNA 라이브러리로부터 수득하였고 이것을 pCEXV-3 진핵세포 발현 벡터의 클로닝 사이트 속으로 클론화 되었다. 이 구성물은 DEAE-덱스트란 방법에 의해 COS-7 세포 속으로 트랜스펙트 되었다 (Cullen, 1987). 72시간 후 세포를 수득했고 이를 5mM 트리스-HCl, 5mM EDTA, pH 7.5 에서의 초음파처리로 용해하였다. 세포 용해물을 1000rpm 에서 5분간 4℃로 원심분리하였고 상청액을 다시또 30,000 x g 에서 20분간 4℃ 원심분리하였다. 펠릿은 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA 및 0.1% 아스코르브산염을 함유하는 50mM 트리스-HCl 완충액 (실온에서 pH 7.7)에 현탁했다. 인간 5HT2A수용체에서의 화합물의 친화력은 [3H] 키탄세린(1nM)을 사용하는 평형 경쟁 결합 분석법에 의해 측정되었다. 비특이적 결합성은 10μM 미안세린을 첨가하여 한정하였다. 결합된 방사성 리간드는 세포 하비스터를 사용하는 GF/B 필터에 통과 여과시켜 분리하였다.
5-HT 1A 수용체:5-HT1A수용체 개방 리딩 프레임 및 다양한 비-코딩형 5'- 및 3'-영역에 상응하는 cDNA는 진핵세포 발현 벡터 pCEXV-3 속으로 클론화되었다. 이들 구성물은 DEAE-덱스트란법에 의해 COS-7 속으로 전이적으로 트랜스펙트 되었고 (Cullen, 1987), 또한 72시간 후에 수득되었다. 방사성 리간드 결합 분석법은3H-8-OH-DPAT가 방사성 리간드로서 사용되는 점을 제외하고 상술한 바와 같이 5-HT2A수용체에 대하여 실행했으며 비특이적 결합성은 10μM 미안세린을 첨가하여 결정하였다.
기타 5-HT 수용체: 기타의 세로토닌 수용체 결합 분석법을 공지의 방법에 따라 실행했다: 래트 5HT2C수용체 (Julius et al., 1988); 및 5-HT6(Monsma, et al., 1993). 5-HT4수용체를 사용하는 결합 분석법은 본 명세서의 참조 문헌에 수록된 미국특허 5,766,879 에서 설명한 방법에 따라 수행되었으며 이의 내용을 참고로 한다.
기타 수용체: 인간 도파민 D1, D2, D4및 래트 D3수용체를 발현하는 세포막을 바이오시그널사 (Montreal, Canada)로부터 구입하였다. 히스타민 H1수용체; 도파민 수용체; 및 α1A, α1B, 및 α2아드레날린 수용체 등을 사용하는 결합 분석법을 본 명세서의 참조 문헌에 수록된 미국특허 5,780,485 에서 설명한 절차에 따라 실행하기도 한다. 도파민 D5수용체를 사용하는 결합 분석법을 역시 본 명세서에서 참조 문헌에 수록된 미국특허 5,882,855 에서 설명한 절차에 따라 실행할 수 있다. 또한 인간 α1D아드레날린 수용체에 대한 결합 분석법은 본 명세서에 참조 문헌으로 수록된 미국특허 6,156,518 에서 설명한 절차에 따라 실행할 수 있다.
자연 전달자에서의 결합 친화력 결정 방법은 다음의 공지 문헌에서 소개하고 있다: 5HT 전달자 및 NE 전달자 (Owing et al., 1997), 및 DA 전달자 (Javitch et al, 1984).
모노아민 옥시다제 효소 (예, 중추 MAOA및 MAOB)에서의 활성도를 측정하는 방법은 오츠카 & 고바야시 (1964)에 의해 소개되고 노바스크린사 (Hanover, MD)가 다음과 같은 변형방법에 따라 수행하였다.
중추 모노아민 옥시다제 A 효소 분석:래트의 뇌를 효소 공급원으로 사용했다. 효소 공급원은 기준 화합물(RO 41-1049), 시험 화합물(실시예 92) 및, 서브종 선택성 차단제 (100nM 데프레닐)으로 37℃에서 60분간 50μM EDTA 및 10μM 디티오트레이톨을 함유하는 50mM KPO4(25℃에서 pH7.2) 내에서 사전 배양 하였다. 그 후 기질 ([14C] 세로토닌, 45-60 Ci/mmol)을 첨가하고 30분간 배양하였다. 0.5ml 의 1-2M 시트르산을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 방사성 생성물을 크실렌/에틸아세테이트 흐름 속에 추출하고 이를 섬광 크로마토그래피법으로 대조값과 비교하여 시험 화합물과 중추 MAOA간의 상호작용을 확인하였다.
중추 모노아민 옥시다제 B 효소 분석:래트의 뇌를 효소 공급원으로 사용했다. 기준 화합물을 RO 166491 및 서브종 선택성 차단제를 100nM 클로길린로 한 것을 제외하고 상술한 바와 같은 방법에 따라 중추 MAOA에 대하여 분석을 실행했다. 또한 기질 ([14C] 페닐에틸아민, 0.056 Ci/mmol)을 첨가하고 10분간 배양하였다.
재료
세포 배양 배지 및 보충물은 스페셜티 미디어 (Lavallette, NJ)로부터 구입했다. 세포 배양판 (150mm 및 96-웰 마이크로타이터)은 코닝사 (Corning, NY) 제품을 썼다. 폴리프로필렌 96-웰 마이크로타이터 플레이트는 코스타사 (Cambridge, MA)의 것이었다. 소 혈청 알부민 (울트라-펫 프리형, A-7511)는 시그마사 (St. Louis, MO)로부터 구했다. 모든 방사성 리간드를 뉴잉글랜드 뉴클레어사 (Boston, MA)에서 구했다. 시판 펩티드 및 펩티드 유사체는 바켐 캘리포니아사 (Torrance, CA) 혹은 페닌술라사 (Balmont, CA)의 제품을 사용했다. 기타 모든 다른 재료는 시약 등급이었다.
데이타 분석:
결합 데이타는 그래프패드 프리즘 패키지사 (San Diego, CA)의 비선형 회귀 분석법 및 통계 방식으로 분석했다. 효소 분석 데이타는 기준 화합물 데이타의 표준곡선으로부터 유래되었다.
본 발명의 특허청구범위에 따른 화합물에 대한 선택도 비율은 본 명세서의 표 1-4, 표 7 및 표 9에 기재된 결합 데이타로부터 계산했다. 더 구체적으로, 이들 비율은 (a) 특정 수용체 혹은 전달자에 대한 상기 화합물의 결합 친화력(Ki)을 (b) 상기 화합물의 인간 GAL3 수용체에 대한 결합 친화력 (Ki값)으로 나눈 값으로 계산했다. 표 8 및 표 10에 기재된 데이타는 상기의 방법에 따라 계산되었다.
예를 들어, 본 발명의 특허청구범위 제110항에 기술된 10배의 GAL3/GAL1 선택도 비율는 실시예 34의 특징이다. 이 결합 비율은 (a) GAL1 수용체에 대한 실시예 34의 결합력인 Ki값 912를 (b) 인간 GAL3 에 대한 실시예 34의 결합력인 Ki값 23으로 나눈 값 즉, 39가 된다. 따라서, 실시예 34에 대한 GAL3/GAL1 결합비는 10배보다 큰 것으로 결정되었다.
B.결과
본 발명의 특허청구범위에서 기술한 화합물은 클론화된 수용체 및 자연 전달자의 패널을 사용하여 분석하였다. 바람직한 화합물은 선택적 GAL3 길항물질로 밝혀졌다. 다수 화합물의 결합 친화력 및 선택도 비율을 표 7-10에서 도시한다.
표 7: 인간 GAL1 수용체 대 세로토닌 수용체 및 다수 전달자에서의 길항물질 결합 친화력 (Ki).
* = > 50000
ND = 측정 안됨
표 8: 인간 GAL3 수용체 대 세로토닌 수용체 및 다수 전달자에 대해 측정된길항물질 선택도 비율.
ND = 측정 안됨
표 9: 인간 GAL3 수용체 대 알파-아드레날린, 도파민 및 히스타민 수용체 에서의 길항물질 결합 친화력 (Ki).
* = > 50000
ND = 측정 안됨
표 10: 인간 GAL3 수용체 대 알파-아드레날린, 도파민 및 히스타민 수용체에 대해 측정된 길항물질 선택도 비율.
ND = 측정 안됨
실시예 92의 활성도는 상술한 방법에 따라 중추 MAOA및 MAOB에 대하여 측정되었다. 그 결과는 백분율로 표시되는 저해율로서 표 11에 도시된 바와 같다.
표 11: 중추 모노아민 옥시다제 효소 분석에서 실시예 92의 저해율(%)
타겟 대상 동물의 종 저해율 %
모노아민 옥시다제 A (중추) 래트 10
모노아민 옥시다제 B (중추) 래트 1
IV. GAL3 수용체 국소화
A.재료와 제법
항-GAL3 항혈청의 제조
바이오소스 인터내셔날사 (Hopkinton, MA) 는 토끼의 면역화 및 관리를 실행하였다. 사전 면역 출혈 뒤, 각 GAL 수용체에 대해 1개의 펩티드를 뉴질랜드산 백색 토끼쌍에 주사했다. 펩티드 서열은 서열 특이성 및 면역원성에 기준하여 선택했다. 토끼의 항-GAL3 항혈청은 아미노산 357-370에 대응하는 C-말단 에피토프에 대해 상승했다 (유전자은행 수탁번호 AF073798). 펩티드를 운반체 KLH (키홀 림펫 헤모시아닌)에 대해 가교제를 통해 공액화한 뒤 토끼에게 피하주사했다. 항-GAL3 항혈청의 발생은 OVA가 필요하며 이어서 테타누스 톡소이드(TTOX)에 공액화된 GAL3 펩티드를 3회 연속 주사했다. 주사는 모두 프라운트(Freund) 보조장치를 써서 행했다. 면역반응성이 나타나면 (하기 참조) 항혈청은 항원형 펩티드에 결합된 아가로스계 컬럼 티올 상에 통과시켜서 친화정제 하였다. 컬럼을 씻어내고 항혈청은 저 pH 글리신 완충액을 사용하여 용출시켰다. 정제된 물질을 투석처리하여 280 λ에서 광학밀도를 취하고 정제된 항혈청은 냉동했다.
항-GAL3 항혈청의 특징화
재조합 GAL1, GAL2 및 GAL3 수용체 트랜드펙트된 세포
GAL3 항혈청의 능력을 측정하여 시험관내 GAL3 수용체 단백질만 인지하기 위하여, COS-7 세포를 폴리-L-리신-피복된 플라스틱 챔버 슬라이드 상에서 증식시켰고 (Nalge Nunc International, Naperville, IL) 또한 재조합 래트 GAL 수용체를 이용하거나 (유전자은행 수탁번호 U30290, AF010318, AF073798) 또는 Borowsky 등에 의해 종래 공지된 바와 같이 발현벡터만 이용하여 (유사-트랜스펙트된 세포) 트랜스펙트 하였다. 수용체 발현은 방사성 리간드 결합에 의해 확인되었다. 간단히 말하면, 슬라이드 서브셋을 결합 완충액 (50mM 트리스, pH7.5, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 0.1% 소 혈청 알부민 및 0.1% 바시트라신을 함유한) 으로 3회 세척하고 이어서 돼지 I-갈라닌 (625,000dpm) +/- 10μM 돼지 갈라닌을 함유하는 500㎕ 결합 완충액 내에서 배양하였다. 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 결합 완충액을 흡입 배출하고 슬라이드를 냉각 50mM 트리스, pH7.5 에 3회 세척하였다. 세포를 1ml의 0.1N NaOH와 0.05% 데옥시콜린산 나트륨에 30분간 가용화한 뒤 시험관으로 옮겨125I 의 감마 계수를 수행하였다. 항체 활성도를 평가하기 위하여 또다른 슬라이드 서브셋을 인산염 완충염수(PBS)로 세척해서 (Sigma, St. Louis, MO) 배지를 제거하고 4% 파라포름알데히드 (PFA) (Sigma, St. Louis, MO)로 고정화 및 0.2% 트리톤 X-100/PBS를 이용하여 투과처리하고 다시 3% 규정 염소 혈청에서 30분간 배양하여 초기 항체의 비특이적 결합을 최소화 하였다. 세포를 하룻밤동안 4℃ 에서 항-GAL3 항혈청 (1:1000 희석도)로 배양하였다. 세포를 3회 PBS로 씻어낸 뒤 30분간 25℃ 에서 염소 항-토끼 IgG (1:200 희석도)로 배양하고(Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), 세정하고, 또한 Sternberger 등(1982)의 페록시다제-항페록시다제(PAP) 반응을 이용하여 처리했다. 항체 특이성에 관한 대조 실험은 (1) 각 항원성 펩티드(20㎍/ml)를 사전흡수한 초기 항혈청에서 세포를 배양하거나, (2) 초기 항혈청 없이 배양하거나, 혹은 (3) 초기 항혈청을 규정 염소 혈청으로 대체하여 배양하는 방법 등이었다.
웨스턴 블롯법
래트 재조합 수용체 GAL1, GAL2 및 GAL3으로 상술한 바와 같이 트랜스펙트된 COS-7 세포 (Borowsky et al., 1999)로 막을 제조했다. 트랜스펙트된 세포를 냉각 초음파 완충액 (20mM 트리스-HCl, pH 7.7, 5mM EDTA) 내에서 초음파처리하여 용해하였다. 세포 용해물은 4℃ 에서 10분간 200 g 으로 원심분리하였다. 상청액은 4℃에서 18분간 32,000 g 으로 원심분리하여 분별처리했다. 결과로 나온 막 펠릿을 50mM 트리스, pH 7.5, 5mM MgCl2, 1mM EDTA 에 현탁했다. 단백질 시료 (1-10㎍)는 2 x 램리(Laemmli) 완충액 (Bio-Rad, Hercules, CA)에 가용화하고 다시 10% 폴리아크릴아미드 겔 내에서의 SDS-PAGE 로 분별처리했다. 단백질은 상기 핼로우 앤 레인(1999)이 앞서 발표했던 바와 같이, 냉각된 25mM 트리스, pH8, 192mM 글리신, 20% 메탄올 내에서 면역블롯 분석을 위해 폴리비닐리딘 디플로라이드 막에 전달했다. 블롯을 TTBS에 용해된 5% 탈지분유 (0.1% Tween-20, 50mM NaCl, 20mM 트리스, pH7.5)로 구성된 차단 완충액 내에서 1시간 동안 25℃ 로 배양한 뒤 다시 수용체-특이적 다항 항체 (차단 완충제 내에서 1:1000 희석도)(GAL2의 경우 0.25mg/ml 및 GAL3의 경우 1.5mg/ml)로 25℃에서 16시간 동안 배양 했다. 면역반응성 밴드는 규약에 따라 웨스턴 블롯법을 위한 포토토프-HRP 검출 킷트에 의해 검출되었다 (New England BioLab, Beverly, MA). 간단히 말하여, 상기 블롯은 양고추냉이 페록시다제-공액화된 염소 항-토끼 IgG로 배양되고, 루미글로 + 과산화수소의 혼합물에 의해 현상되고 다시 코닥 바이오맥스-ML 필름 상에 화학형광처리에 따라 기록되었다(Kodak, Rochester, NY).
면역조직화학
수컷 스프라그-다울리 래트 (200-250g; Charles Rivers, Rochester, NY)에 대해 키타민 20mg/kg (RBI, Natick, MA)와 자일라진 0.2mg/kg (Bayer, Shawnee Mission, KS)를 복강주사하여 마취시킨 뒤, 200ml PBS로 관류하고 다시 PBS 에 용해된 200ml의 4% PFA로 관류처리 했다. 뇌와 4℃ 에서 약 4시간 동안 척수를 제거, 차단 및 동일한 고정액을 이용하여 후고정하고 다시 드라이 아이스 상에서 동결되기 전까지 PBS 에 용해된 30% 자당액 내에 4℃에서 48시간 동안 냉장 보관했다. 두정부 및 횡근 척수부를 동결용 마이크로톰을 이용하여 30㎛ 에서 절단했다. 조직부는 즉시 PBS에 담가 사용전까지 4℃에서 보관했다. 절제부들은 모두 NEN 라이프 사이언스 프로덕츠 TSA사 (Tyramine Signal Amplication) 간접 킷트에서 개괄한 프로토콜에 따라 부유없이 처리했다. 요약하면, 조직부는 0.2% 트리톤 X-100 (Sigma, St. Louis, MO)/PBS 내에서 삼투처리하고, 1% 과산화수소 (Sigma, St. Louis, MO)/PBS 내에서 배양하여 내인성 페록시다제 활성도를 없앤 뒤 TNB 완충액 (0.1M 트리스-HCl, pH 7.5, 0.15M NaCl, 0.5% 차단 시약) 내에서 차단처리 하였다. 절제부들은 4℃ 에서 24시간 동안 항-GAL2 혹은 항-GAL3 항혈청 (1:100) 내에서 배양했다. 초기 항혈청으로 배양한 뒤 조직부는 TNT 완충액 (0.1M 트리스-HCl, pH 7.4, 0.15M NaCl, 0.05% 트윈 20)으로 세척한 후 25℃ 에서 30분간 양고추냉이 페록시다제 (HRP)-공액화된 염소 항-토끼 면역글로부린 (1:200)으로 배양했다 (Sternberger Monoclonals Inc., Lutherville, MD). 조직부는 TNT 완충액으로 세척하고 바이오티닐산 티라미드 함유 용액 내에서 배양하여 신호를 증폭하고 다시, TNT 완충액으로 세척 및 HRP-공액화된 스트렙타비딘으로 25℃에서 30분간 배양하였다. 면역페록시다제 반응은 절제부를 0.01mM 트리스, pH 7.4 에 용해된 3,3'-디아미노벤지딘(DAB) (0.05%) 내에서 배양하고 또한 사용 직전에 과산화수소를 첨가하여 0.006% 로 만들어 시행하였다. 반응은 물속에서 중지시키고 상기 절제부를 현미경 슬라이드 상에 고정 배지 (40% 에탄올:젤라틴)로 고정시킨 뒤 크레실 바이올렛으로 대비착색 처리한 뒤 광현미경 관찰을 위해 커버슬리핑을 했다.
래트의 뇌부에 대한 광학 GAL3 항체 농도(1:200)를 예비 적정 실험으로 측정했다. 조직부에 대한 대조 실험은 (1) 정상 토끼 혈청내의 배양 혹은 (2) 초기 항혈청의 제거를 포함한다.
분석
COS-7 세포 및 조직부는 제시 액시오스코프를 이용하여 검사했다. 총 6마리의 래트에 대해 항-GAL3 항혈청으로 검사했다. 트랜스펙트된 세포와 뇌 영역에서 GAL3-LI를 확인하는 것은 광현미경에 의해 개별 세포 및 이들의 돌출물 내에서 혹은 조직의 뉴로필 내의 갈색 침전물로서 나타나는 면역반응성의 존재에 근거했다. 신경해부학적 배경에 대한 설명은 Paxinos and Watson 의 아틀라스에 근거한다 (1998).
B.결과
GAL3 항혈청의 특징화
재조합 GAL1, GAL2 및 GAL3 수용체 트랜스펙트된 세포
시험관내 GAL3 수용체 단백질 만을 인지하는 항-GAL3 항혈청의 능력은 래트 GAL1, GAL2 및 GAL3를 위한 재조합 수용체 단백질에 의해 전이적 트랜스펙트되거나 혹은 벡터만으로 유사-트랜스펙트된 COS-7 세포 상에서 면역세포화학 방법을 실행함으로써 달성하였다. 특이적 돼지125I-갈라닌 결합력은 유사-트랜스펙트된 세포를 제외한 모든 트랜스펙트물에 대해 검출되었다. 면역반응은 특정한 재조합 수용체를 위해 생성된 항혈청으로 배양한 COS-7 세포 내에서만 관측되었다. 특히, GAL1 혹은 GAL2 트랜스펙트된 세포 내에서 항-GAL3 항혈청 (1:1000)으로 면역반응을 관측할 수가 없었다. 더욱더, 유사-트랜스펙트된 세포 내에서는 아무런 가시적 면역반응을 검출할 수 없었다. 항원성 펩티드(20㎍/ml)를 사전흡수한 초기 항혈청 내의 세포 배양 혹은 초기 항혈청이 없거나 또는 초기 항혈청을 규정 염소 혈청으로 대체하여 실행한 배양에서는 면역반응이 일어나지 않았다.
이러한 데이타를 규합하면, 항-GAL3 항혈청은 생성에 대항하는 수용체를 인지하는 한편 다른 공지의 GAL 수용체오의 교차 반응성은 나타내지 않는다.
웨스턴 블롯법
항-GAL3 항혈청의 특이성을 결정하기 위하여, COS-7 세포는 재조합 래트 GAL2 혹은 GAL3 수용체로 혹은 발현 벡터만으로 전이적 트랜스펙트 했다; 그 뒤, 면역블로팅으로 막을 분리하여 평가했다 (도 5). 항-GAL3 항혈청은 래트 GAL3-트랜스펙트된 세포에서만 나온 막 내의 단백질을 라벨화 하였다; 우세한 밴드는 약 56kDa 의 겉보기 분자량을 가진 것이거나 (도 5), 40.4kDa 의 아미노산 유래값 보다 다소 높은 값을 갖는 것으로 입증되었다 (비교를 위해, SDS-PAGE롤 결정한 겉보기 분자량은 래트의 뇌로부터 정제된 자연 GAL 수용체에 있어서 56kDa (Servin et al, 1987) 혹은 Rin m 5F 세포로부터 정제된 자연 GAL 수용체에 있어서 54kDa (Chen et al, 1992) 이다. 이들 값은 래트 GAL1에 대하여 38.9kDa인 것을 포함하여, 공지의 GAL 수용체 서브종의 아미노산 유래의 값보다 큰 것이다.(Parker et al., 1995). 래트 GAL3에 대해 관측된 겉보기 고분자량은 글리코실화 같은 후-번역 과정을 반영할 것이 확실하다; 래트 GAL3 에 다중 N-말단 글리코실화 부위가 포함되어 있음에 주목한다 (Smith et al., 1998). 우세한 밴드에 관련하여, 더 큰 분자량 및 작은 분자량을 가진 그외의 종류들은 대응되는 항혈청에 의해 라벨화 되었다 (도 5). 이들은 C-말단 단편의 단백질 응집체로 구성된 수용체-관련 종류로서 유사-트랜스펙트된 세포가 결핍된 것이다.
CNS 내의 GAL3-LI의 면역조직화학적 분포
GAL3-유사 면역반응성 (GAL3-LI)은 뇌 특히 대뇌 신피질, 격벽, 해마, 편도 및 뇌간 등의 영역에서 관측되었다 (표 12 참조). 뇌와 척수 전체에서 GAL3-LI는 신경 프로파일과 연관됨을 발견하였으나, 뇌 영역 다수에서 뉴로필 염색상태가 관측되었다. 수개의 CNS 영역은 거의 GAL3-LI 특히 아컴벤(accumbens) 핵, 후방 봉합선, 전방 내종피부를 외부 발현하였다 (표 12). 섬유 경로의 염색은 관측되지 않았다.
항-GAL3 항혈청의 특이성은 (1) 초기 항혈청의 이탈 혹은 (2) 규정 토끼 혈청을 이용한 배양에 의해 조직부에서 측정했다. 특이적 염색성은 어떤 조건에서도관측되지 않았다. 항원성 펩티드(10㎍/ml)를 이용한 GAL3 초기 항혈청의 사전흡수는 감소했으나 트랜스펙트된 세포와 같은 조직부 내에서 염색을 완전 차단하지는 못하였다. 이는 대부분 다양한 국소화 접근법에 관련된 것으로 생각된다. 전이적 트랜스펙트된 COS-7 세포에서 GAL3 수용체 단백질의 발현은 비교적 크며 따라서 아무런 증폭이 없는 간접 면역세포화학법을 사용하였다. 이와 대조적으로, GAL3 수용체 단백질의 발현은 조직부 내에서 비교적 작은 것으로 예상되며 때문에 TSA (증폭) 기술을 사용하였다. TSA 기술에 따른 증폭(1000배)때문에 소량의 흡수되지 않은 항혈청도 신호를 일으킬 수 있다.
래트 CNS 내의 GAL3-LI 의 분포
중추 피질
GAL3-LI 는 중추 피질 내에 넓게 퍼져있으며 분포 패턴은 로스트로코우들(rostrocaudal) 형태로 연장하였다. GAL3-LI 의 약화가 예전의 띠 형태의 피질 내에 있는 다수 세포체에서 발견되었다.
격벽 지역
확장 및 밀집 염색된 섬유망이 전체의 횡방향, 중간 및 중앙부의 격벽 핵에서 발견되었다. 횡방향 격벽의 후방 분할부에 다소 GAL3과 유사한 면역반응성 체세포가 함유되었다.
기초신경절
다수의 조절된 GAL3-유사 면역반응성 세포체 및 섬유가 아컴벤 핵의 쉘 및 코어부 내에 존재했다. 기초 신경절 내의 중계핵인 시상하부핵은 약화된 GAL3-LI을포함했다.
편도선 및 편도선 연장부
일반적으로, GAL3-LI은 편도선 전체에서 약하다. 산포된 세포체 및 섬유들은 다양한 핵에서 약한 염색성을 나타냈다. 약한 레벨화 세포들이 산포되어 있는 극미세의 GAL3-유사 면역반응성 섬유가 중추 편도선 핵 내에서 검출되었다.
중뇌부
라벨화된 세포는 후방 봉합선 내에서 검출되었고 이들 세포로부터의 돌출부는 봉합부의 중간선 쪽으로 수렴하는 것을 볼 수 있었다. 가벼운 면역반응성 산포 세포들이 전방 내종피부에서 확인되었다.
뇌간
밀집된 염색상태를 로쿠스 코에룰레우스(locus coeruleus) 내의 세포체에서 관측하였다.
수용체 서브종 선택성 다클론형 항체 및 티라미드 신호 증폭(TSA) 면역세포화학을 이용하여 얻은 래트 GAL3 단백질의 CNS 내의 분포는 표 12에 도시되어 있다. 이들은 개별 세포들 내에서 현미경 레벨로 관측된 염색유전자 (3,3'-디아미노벤지딘)의 상대 강도에 기초한 래트 GAL3 수용체 단백질 분포에 대한 정성적 평가였다.
총 4개의 래트 뇌를 이 연구를 위해 분석했다. 표 12에서 보는 바와 같이, 래트 뇌의 다양한 영역에서 얻은 신호의 강도는 약(+), 중간(++) 혹은 강(+++)으로 등급을 매겼다.
표 12
영역 세포 섬유 치료학적 응용력
단뇌
전방부 피질 불안/우울
색 피질 불안/우울
기초 신경절
아컴벤 핵 ++ - 정신분열증의 양성징후의 치료.약물중독 치료.이 영역은 특히 신경활성 약물에 민감함.불안/우울
격벽부 두려움의 완화
횡방향 격벽핵, 후방 + ++
횡방향 격벽핵, 전방 + ++
중간 격벽 핵 - ++
중심 격벽핵 ++
편도선 및 편도선 연장부 불안, 공황 충격 및 우울증의 치료.방어, 소화, 생식 및 학습 등의 종합적 행동 질환의 치료.
중추핵 ++ ++ 공포 및 불안
중뇌
후방 봉합부 우울/무통
전방 내종피부 우울
뇌간/뇌교/골수
로쿠스 코에룰레우스 +++ 노르아드레날린 전달 조절.불안 치료.
GAL3 항혈청은 전이적 트랜스펙트된 COS-7 세포에서의 제조합 GAL 수용체 및 웨스턴 블롯 분석법을 이용하여 특징화 하였으며 시험관 내에서 동류의 수용체만 인지하는 GAL3 항혈청의 특이성을 확인하였다. 래트 CNS 내의 GAL3 수용체 단백질의 해부학적 분포는 변형된 면역조직화학적 기술을 이용하여 측정하므로써 티라미드 신호 증폭을 통해 감성 및 기쁨에 대한 감도를 향상시킬 수 있었다 (Toda et al., 1999).
상기의 결과로부터, 발현 GAL3-LI 는 다수의 영역에서 검출가능한 뉴로필 라벨화와 함께 신경절 프로파일에서 초기에 발견되었다. 일반적으로, GAL3-LI 의 분포는 래트이 뇌 속에서 갈라닌-LI, 갈라닌 결합 위치, 또한 GAL3 mRNA 등에 대해 공지된 분포와도 일치한다 (최근 문헌, Branchek et al., 2000). 전반적으로, GAL3-LI 은 뇌 전체에 폭넓게 분포되었다. 갈라닌 결합 위치의 분포와 병행하여 GAL3-LI 은 뇌의 전방 영역에서도 관측되었다.
후방 봉합부 및 로쿠스 코에룰레우스 내의 GAL3 단백질의 국소화는 상기 두 지역에서의 갈라닌의 억제력을 약화시켜 갈라닌 수용체 길항물질을 우울증 치료에 치료학적으로 적용할 수 있음을 제시한다.
중추 세로토닌 (5-HT) 신경전달작용 감소를 우울증에 대해 실행했다. GAL3 길항물질은 GAL3 수용체를 통해 후방 봉합부 뉴우런의 세포체 상에 작용할 수 있어 봉합부 뉴우런의 흥분율을 증가시키고 따라서 종뇌와 간뇌 내의 5-HT 방출을 증대시킬 수 있다. GAL3 길항물질에 대한 또다른 작용가능한 부위는 5-HT1A수용체 전달을 음성적으로 조절하기 위해 예측되는 갈라닌의 능력을 차단하여 변연계 전뇌에서의 후시냅스형 GAL3 수용체가 될 수 있다 (Misane et al, 1998).
후방 봉합부 세포와 달리, 로쿠스 코에룰레우스의 세포들은 다량의 갈라닌을 정상 조건하에서 발현하며 갈라닌이 노르아드레날린 세포체의 수지상 돌기 및 체세포들로부터 방출하기도 한다 (Hokfelt et al., 1998 참조). 로쿠스 코에룰레우스의 상승형 구심성 돌출부는 뇌 전체에 퍼져있다. 노르아드레날린계의 변화는 가설에 따라 우울증-관련 행동 및 증세를 수반하는 것으로 추정되었다 (Weiss et al., 1998 참조). 후방 내종피부 (VTA)는 갈라닌과 노르아드레날린을 공동-국소화 하는것으로 종래에 보고되었던 로쿠스 코에룰레스로부터의 돌출부를 수용한다. 어떤 병리학적 상태에서는 (예. 스트레스 유래형 우울증) VTA 내의 노르아드레날린 말단에서 방출한 갈라닌이 그 영역내의 도파민형 뉴우런을 저해하고 따라서 전뇌 영역 특히, 아컴벤 핵 및 전액골 앞의 피질에서의 도파민 방출을 감소시키는 결과를 가져온다. 이러한 도파민 방출의 감소는 동적 활성화 감소 및 무쾌감증을 발생한다. GAL3은 이들 지역 전체에서 확인되었고 따라서 우울증 치료시 치료적 타겟의 가능성을 보여준다. 로쿠스 코에룰레우스 (LC 세포의 활성을 감소시키기 위한 생체수지형 GAL3 수용체)의 레벨에서 혹은 VTA 자체 (과호흡 VTA-DA 세포를 방출된 갈라닌으로 예방하기 위해 VTA 내의 NE/GAL 말단 상에서 혹은 VTA-DA 상의 GAL3 수용체를 통하여 시냅스전에) 등과 같은 VTA 내에서 갈라닌의 방출을 효과적으로 감소시키는약물은 항우울 효과를 가져올 것이다.

Claims (256)

  1. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  2. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  3. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  4. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이다.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구로 투여될 수 있는 것임을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    X가 NR11R12이고 R11이 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R16이 (CH2)m-Z인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    Z가 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
    ;
  21. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  22. 제 12 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  25. 제 19 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  26. 제 23 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  27. 제 23 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  28. 제 3 항에 있어서,
    X가 N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  29. 제 28 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    R13이 C1-C10직쇄 알킬로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  32. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  33. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  34. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  35. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이다.
  36. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  37. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  38. 제 32 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구로 투여될 수 있는 화합물인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  39. 제 32 항에 있어서,
    X가인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  40. 제 32 항에 있어서,
    X가 NR11R12이고 R11이 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  42. 제 39 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  43. 제 41 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  44. 제 42 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  45. 제 43 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  46. 제 44 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  47. 제 42 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  48. 제 47 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  49. 제 48 항에 있어서,
    R16이 (CH2)m-Z인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  50. 제 49 항에 있어서,
    Z가 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
    ;
  52. 제 43 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  53. 제 43 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  54. 제 53 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  56. 제 50 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  57. 제 54 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료방법.
  58. 제 54 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  59. 제 34 항에 있어서,
    X가 N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  60. 제 59 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  61. 제 60 항에 있어서,
    R13이 C1-C10직쇄 알킬로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료방법.
  63. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  64. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  65. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  66. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이다.
  67. 제 63 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  68. 제 63 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  69. 제 63 항 내지 제 66 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 경구로 투여될 수 있는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  70. 제 63 항에 있어서,
    X가인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  71. 제 63 항에 있어서,
    X가 NR11R12이고 R11이 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  72. 제 71 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 약제학적조성물.
  73. 제 70 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  74. 제 72 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  75. 제 73 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  76. 제 74 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  77. 제 73 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서,
    R16이 (CH2)m-Z인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  80. 제 79 항에 있어서,
    Z가 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  81. 제 74 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  82. 제 81 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  84. 제 82 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  85. 제 65 항에 있어서,
    X가 N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  86. 제 85 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  87. 제 86 항에 있어서,
    R13이 C1-C10직쇄 알킬로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  88. 제 87 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  89. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬, (C(R19)2)mN(R16)2또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
  90. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 NR11R12;
    이고;
    R11은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R12는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3또는 -(CH2)m-Z이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  91. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 아릴, 아다만틸, 노르아다만틸, C3-C10사이클로알킬, 헤테로아릴, Q1또는 Q2이고;
    아릴은 하나 이상의 C1-C10직쇄 또는 분지된 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 N(R19)-Z로 치환될 수도 있으며;
    Q1은이고;
    Q2는이고;
    각각의 J는 독립적으로 O, S, C(R22)2또는 NR4이고;
    R4는 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    Y는 NR14R15;이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 직쇄 또는 분지된 C3-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    R18은 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl 또는 C1-C4직쇄 또는 분지된 알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 2의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    t는 1 또는 2이다.
  92. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    W는 H, -F, -Cl, -Br, -I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 에톡시이고;
    X는 N(CH3)2또는이고;
    R13은 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    Y는 NR14R15이고;
    R14는 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬, (CH2)q-O-(CH2)m-CH3, C3-C6사이클로알킬 또는 (C(R19)2)m-Z이고;
    R15는 (C(R19)2)m-N(R16)2이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R19는 독립적으로 H, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬이고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    q는 2 내지 4의 정수이다.
  93. 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물 중 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물.
  94. 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물 중 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물.
  95. 제 89 항에 있어서,
    X가인 것을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 88 항에 있어서,
    X가 NR11R12이고 R11이 H 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 96 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 95 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 97 항에 있어서,
    R13이 바이사이클릭 알킬 고리 시스템, 사이클로헥실 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 98 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 99 항에 있어서,
    R14가 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C6알킬 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 98 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 102 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제 103 항에 있어서,
    R16이 (CH2)m-Z인 것을 특징으로 하는 화합물.
  105. 제 104 항에 있어서,
    Z가 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  106. 제 99 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 106 항에 있어서,
    U가 NR16인 것을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 107 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제 107 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제 89 항에 있어서,
    X가 N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제 110 항에 있어서,
    Y가인 것을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제 110 항에 있어서,
    R13이 C1-C10직쇄 알킬로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제 112 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  114. 치료 유효량의 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  115. 치료 유효량의 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 배합시킴으로써 제조된 약제학적 조성물.
  116. 치료 유효량의 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 배합시킴을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  117. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  118. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  119. 우울증과 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증과 불안증을 치료하는데 유효한 양의 제 89 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  120. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    A'는이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  121. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬;
    A'는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상으로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  122. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  123. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
  124. 제 120 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  125. 제 120 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  126. 제 120 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  127. 제 120 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  128. 제 120 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 경구로 투여되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  129. 제 120 항 또는 제 121 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2또는 -CON(R4)2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이다.
  130. 제 120 항, 제 121 항 또는 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  131. 제 120 항 또는 제 121 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  132. 제 131 항에 있어서,
    B가 페닐이고 상기 페닐이 -F, -Cl, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4또는 -CON(R4)2중 하나 이상으로 임의로 치환되어진 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  133. 제 132 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  134. 제 132 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  135. 제 134 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  136. 제 133 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  137. 제 131 항에 있어서,
    A가 A'이고 A'가인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  138. 제 137 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  139. 제 122 항에 있어서,
    B가 Q6인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  140. 제 139 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  141. 제 140 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  142. 제 141 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  143. 제 123 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  144. 제 143 항에 있어서,
    A가 (CHR17)-(CHR17)n-Z인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  145. 제 144 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
  146. 제 120 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 우울증 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    각각의 R24는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3또는 NO2중 하나 이상이고;
    R25는 메틸, 에틸, 알릴, 페닐이고, 이때 상기 페닐은 F, Cl, Br, CF3, NO2로 임의로 치환된 것이다.
  147. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    A'는이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  148. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  149. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는
    이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  150. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
  151. 제 147 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  152. 제 147 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  153. 제 147 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  154. 제 147 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  155. 제 147 항 또는 제 148 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2또는 -CON(R4)2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이다.
  156. 제 147 항 또는 제 148 항에 있어서,
    B가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  157. 제 147 항 또는 제 148 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  158. 제 157 항에 있어서,
    B가 페닐이고 상기 페닐이 -F, -Cl, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4또는 -CON(R4)2중 하나 이상으로 임의로 치환된 것임을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  159. 제 158 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  160. 제 158 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  161. 제 160 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료방법.
  162. 제 159 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  163. 제 157 항에 있어서,
    A가 A'이고, A'가인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  164. 제 163항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료방법.
  165. 제 149 항에 있어서,
    B가 Q6인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  166. 제 165 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  167. 제 166 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  168. 제 167 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  169. 제 150 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  170. 제 169 항에 있어서,
    A가 (CHR17)-(CHR17)n-Z인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  171. 제 170 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
  172. 제 147 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 불안증 환자의 치료 방법.
    상기 식에서,
    각각의 R24는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3또는 NO2중 하나 이상이고;
    R25는 메틸, 에틸, 알릴, 페닐이고, 이때 상기 페닐은 F, Cl, Br, CF3, NO2로 임의로 치환된 것이다.
  173. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    A'는이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  174. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  175. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  176. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
  177. 제 173 항 내지 제 176 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  178. 제 173 항 내지 제 176 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  179. 제 173 항 내지 제 176 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  180. 제 173 항 내지 제 176 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 순수한 E 이민 이성체 또는 순수한 E 알켄 이성체인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  181. 제 173 항 내지 제 176 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 경구로 투여될 수 있는 것임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  182. 제 173 항 또는 제 174 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2또는 -CON(R4)2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이다.
  183. 제 173 항, 제 174 항 또는 제 176 항 중 어느 한 항에 있어서,
    B가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  184. 제 173 항 또는 제 174 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  185. 제 184 항에 있어서,
    B가 페닐이고 상기 페닐이 -F, -Cl, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4또는 -CON(R4)2중 하나 이상으로 임의로 치환되어진 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  186. 제 185 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  187. 제 185 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  188. 제 187 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  189. 제 175 항에 있어서,
    B가 Q6인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  190. 제 189 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  191. 제 190 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  192. 제 191 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  193. 제 176 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  194. 제 193 항에 있어서,
    A가 (CHR17)-(CHR17)n-Z인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  195. 제 194 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  196. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', Q3, Q4, Q5, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    A'는이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    B는 아릴, 헤테로아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 원 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  197. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2또는 -CN이고;
    R3은 H, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R5는 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR6또는 아릴이고;
    R6은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬 또는 아릴이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 4의 정수이다.
  198. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴, 트리사이클릭 헤테로아릴 또는 Q6이고;
    트리사이클릭 헤테로아릴은 고리 중 하나 이상이 헤테로아릴; 카르바졸; 또는 아크리딘인 축합된 3 고리 방향족 시스템이고;
    Q6은이고;
    n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이다.
  199. 화학식이 하기와 같은 구조인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2, 또는 -COOR4; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 Y1, Y2, Y3및 Y4중 임의의 2 개가 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐, 아릴, 또는 아릴(C1-C6)알킬이고;
    A는 Q3, Q4, Q5, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 아릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 치환된 헤테로아릴; 또는 (CHR17)-(CHR17)n-Z이고;
    Q3는이고;
    Q4는이고;
    Q5는이고;
    각각의 R17은 독립적으로 H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)n-O-(CH2)m-CH3이고;
    각각의 R20은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알케닐; -F, -Cl, -Br, 또는 -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, 또는 -COOR21; 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 인접한 탄소 원자 상에 존재하는 2 개의 R20그룹들이 함께 결합하여 메틸렌디옥시 그룹을 형성할 수 있고;
    각각의 R21은 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 모노플루오로알킬 또는 폴리플루오로알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐 또는 알키닐; C3-C7사이클로알킬, C5-C7사이클로알케닐 또는 아릴이고;
    각각의 R22는 독립적으로 H, F, Cl, 또는 직쇄 또는 분지된 C1-C4알킬이고;
    q는 2 내지 4의 정수이고;
    각각의 m은 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 n은 1 내지 4의 정수이고;
    각각의 p는 0 내지 2의 정수이고;
    U는 O, -NR16, S, C(R17)2또는 -NSO2R16이고;
    Z는 C3-C10사이클로알킬, C4-C7사이클릭 에테르, C4-C7사이클릭 티오에테르, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R16은 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7모노플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C1-C7폴리플루오로알킬, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알케닐, 직쇄 또는 분지된 C2-C7알키닐, C5-C7사이클로알케닐, -(CH2)m-Z 또는 (CH2)q-O-(CH2)m-CH3이고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이나; 단 B가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우 이민 결합의 질소 원자에 대해 오르토 위치인 탄소 원자 또는 탄소 원자들은 오직 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, 메틸, 에틸 또는 메톡시 중 하나 이상에 의해서 치환될 수 있다.
  200. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물 중 거울상 이성체적으로 및 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물.
  201. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물 중 거울상 이성체적으로 또는 부분 입체 이성체적으로 순수한 화합물.
  202. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물의 순수한 Z 이민 이성체 또는 순수한 Z 알켄 이성체.
  203. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물의 순수한 E 이민 이성체또는 순수한 E 알켄 이성체.
  204. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 경구로 투여될 수 있는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  205. 제 196 항 또는 제 197 항에 있어서,
    상기 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 화합물.
    상기 식에서,
    Y1, Y2, Y3및 Y4는 각각 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2또는 -CON(R4)2이고;
    각각의 R4는 독립적으로 -H; 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -CF3또는 페닐이고;
    A는 A', 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이고;
    A'는이다.
  206. 제 196 항, 제 197 항 또는 제 199 항에 있어서,
    B가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  207. 제 196 항 또는 제 197 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  208. 제 207 항에 있어서,
    B가 페닐이고 상기 페닐이 -F, -Cl, -Br, -CF3, 직쇄 또는 분지된 C1-C7알킬, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4또는 -CON(R4)2중 하나 이상으로 임의로 치환되어진 것을 특징으로 하는 화합물.
  209. 제 208 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  210. 제 208 항에 있어서,
    A가 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  211. 제 210 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기와 같은 화합물들로부터 선택되어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  212. 제 198 항에 있어서,
    B가 Q6인 것을 특징으로 하는 화합물.
  213. 제 212 항에 있어서,
    A가 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  214. 제 213 항에 있어서,
    상기의 화합물의 화학식이 하기와 같은 구조인 것을 특징으로 하는 화합물.
  215. 제 214 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  216. 제 199 항에 있어서,
    B가 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  217. 제 216 항에 있어서,
    A가 (CHR17)-(CHR17)n-Z인 것을 특징으로 하는 화합물.
  218. 제 216 항에 있어서,
    상기 화합물이인 것을 특징으로 하는 화합물.
  219. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물의 순수한 Z 이민 이성체.
  220. 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물의 순수한 E 이민 이성체.
  221. 치료 유효량의 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  222. 치료 유효량의 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 배합시킴으로써 제조된 약제학적 조성물.
  223. 치료 유효량의 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 배합시킴을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  224. 우울증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증을 치료하는데 유효한 양의 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  225. 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 불안증을 치료하는데 유효한 양의 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  226. 우울증과 불안증을 앓고 있는 환자에게 상기 환자의 우울증과 불안증을 치료하는데 유효한 양의 제 196 항 내지 제 199 항 중 어느 한 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법.
  227. 우울증 환자에게 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하여 구성되되,
    (a) 상기 GAL3 수용체 길항물질이 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하고;
    (b) (1) 상기 GAL3 수용체 길항물질이 10 μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다제 A의 활성을 50% 이상 억제하지 않으며;
    (2) 상기 GAL3 수용체 길항물질이 10 μM의 농도에서 중추 모노아민 옥시다제 B의 활성을 50% 이상 억제하지 않고;
    (c) 상기 GAL3 수용체 길항물질이 각각의 하기 전달체, 즉 세로토닌 전달체, 노르에피네프린 전달체 및 도파민 전달체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  228. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 30 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  229. 제 228 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 50 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  230. 제 229 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 100 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  231. 제 230 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소200 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  232. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  233. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 각각의 인간 5HT1B, 인간 5HT1D, 인간 5HT1E, 인간 5HT1F, 인간 5HT2A, 래트 5HT2C, 인간 5HT6및 인간 5HT7수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  234. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 히스타민 H1수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  235. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 도파민 D1, D2, D3, D4및 D5수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  236. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 α1A아드레날린 수용체, 인간 α1B아드레날린 수용체 및 인간 α1D아드레날린 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  237. 제 227 항에 있어서,
    수용체 길항물질이 인간 α2A아드레날린 수용체, 인간 α2B아드레날린 수용체 및 인간 α2C아드레날린 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  238. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 5HT4수용체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 미만 더 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  239. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 5HT1A수용체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 미만더 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  240. 제 227 항에 있어서,
    수용체 길항물질이 중추 모노아민 옥시다제 A의 활성을 30% 이상 억제하지 않는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  241. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 중추 모노아민 옥시다제 B의 활성을 30% 이상 억제하지 않는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  242. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 중추 모노아민 옥시다제 A의 활성을 15% 이상 억제하지 않는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  243. 제 227 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 중추 모노아민 옥시다제 B의 활성을 15% 이상 억제하지 않는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 우울증 치료 방법.
  244. 불안증 환자에게 치료 유효량의 GAL3 수용체 길항물질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하여 구성되되,
    (a) 상기 GAL3 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하고;
    (b) 상기 GAL3 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 각각의 하기 전달체, 즉 세로토닌 전달체, 노르에피네프린 전달체 및 도파민 전달체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  245. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 30 배 이상 높은 결합 친화도로 인간 GAL3 수용체에 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  246. 제 245 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 50 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  247. 제 246 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 100 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  248. 제 247 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL1 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 200 배 이상 높은 결합 친화도로 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  249. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 GAL2 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  250. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 각각의 인간 5HT1B, 인간 5HT1D, 인간 5HT1E, 인간 5HT1F, 인간 5HT2A, 래트 5HT2C, 인간 5HT6및 인간 5HT7수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  251. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 GAL3 수용체에 인간 히스타민 H1수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  252. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 도파민 D1, D2, D3, D4및 D5수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  253. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 α1A아드레날린 수용체,인간 α1B아드레날린 수용체 및 인간 α1D아드레날린 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  254. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 α2A아드레날린 수용체, 인간 α2B아드레날린 수용체 및 인간 α2C아드레날린 수용체에 결합하는 결합 친화도보다 최소 10 배 이상 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  255. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 5HT4수용체에 결합하는 결합 친화도보다 10 배 미만 더 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
  256. 제 244 항에 있어서,
    상기 수용체 길항물질이 인간 GAL3 수용체에 인간 5HT1A수용체에 결합하는결합 친화도보다 10 배 미만 더 높은 결합 친화도로 또한 결합하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 불안증 치료 방법.
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