EA006486B1 - Применение антагонистов рецептора gal3 при лечении депрессии и/или тревоги и соединения, полезные в таких способах - Google Patents

Применение антагонистов рецептора gal3 при лечении депрессии и/или тревоги и соединения, полезные в таких способах Download PDF

Info

Publication number
EA006486B1
EA006486B1 EA200300850A EA200300850A EA006486B1 EA 006486 B1 EA006486 B1 EA 006486B1 EA 200300850 A EA200300850 A EA 200300850A EA 200300850 A EA200300850 A EA 200300850A EA 006486 B1 EA006486 B1 EA 006486B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
straight
branched
alkyl
aryl
chain
Prior art date
Application number
EA200300850A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300850A1 (ru
Inventor
Томас П. Блэкберн
Майкл Конкель
Лакмал В. Ботеджу
Иан Джеми Талисман
Джон М. Ветцель
Мативанан Пакиараджан
Хейди Чен
Эрмо Жименес
Бхарат Лагу
Китае Лим
Стюарт Ноубл
Original Assignee
Х. Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Х. Лундбекк А/С filed Critical Х. Лундбекк А/С
Priority claimed from PCT/US2002/004608 external-priority patent/WO2002060392A2/en
Publication of EA200300850A1 publication Critical patent/EA200300850A1/ru
Publication of EA006486B1 publication Critical patent/EA006486B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к производным пиримидина и индолона, которые являются селективными антагонистами рецептора GAL3. Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, полученной путем комбинирования терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Данное изобретение, кроме того, относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает комбинирование терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией и/или состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения данного изобретения, эффективного при лечении депрессии и/или тревоги у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения депрессии и/или тревоги у субъекта, который включает введение субъекту композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора GAL3.

Description

В данном описании изобретения к патенту ссылки на различные публикации приведены в круглых скобках с указанием автора и года. Полные ссылки на указанные источники информации можно найти в конце описания непосредственно перед формулой изобретения. Таким образом, описания указанных публикаций включены в данный патент посредством ссылки во всей своей полноте, чтобы более полно описать область техники, к которой относится изобретение.
Депрессия является наиболее распространенным психическим расстройством и все еще часто недостаточно диагностируется и недостаточно лечится, являясь причиной значительно высокой заболеваемости и психосоциальной ущербности пациентов. Депрессия главным образом характеризуется наличием грусти, скуки, утратой чувств, ангедонией (отсутствием желаний), плаксивостью, ажитацией или ретардацией, чувством вины и ненужности; в тяжелых случаях имеют место суицид, галлюцинации и мании.
Депрессию в основном можно разделить на категории биполярных расстройств, идентифицируемых по большим перепадам настроения; основного депрессивного заболевания, характеризующегося тяжелыми депрессивными симптомами, но без маниакальных отклонений; и менее определенных более умеренных форм биполярной и основной депрессии, при которых недостаточно конкретных диагностических критериев, например, дистимическое расстройство (ранее называемое депрессивным неврозом). Симптоматика и диагностические критерии депрессии указаны в руководстве ΌδΜίν (Лшепсаи РкусЫа!пс Л55ос1абои (1994) П1адио5Йс апй 81аЙ5Йса1 Мапиа1 о£ Меи1а1 ОХогйеге). Хотя у многих пациентов имеют место одиночные эпизоды основного депрессивного заболевания, также могут быть рецидивы состояния, и такое рекуррентное состояние часто называют униполярным депрессивным заболеванием.
Ключевыми признаками депрессивного заболевания являются заметно мрачное настроение, при котором отсутствует интерес к жизни, и общее чувство безнадежности и ненужности. Депрессивные симптомы варьируют по тяжести от умеренных перепадов настроения до тяжелых маний, относящихся к самооценке, достоинствам и будущему.
«Мрачность» представлений у депрессивного пациента наиболее часто сопровождается тяжелой моторной заторможенностью с глубоким нарушением сна и аппетита и суицидальным мышлением. Кроме того, депрессивное расстройство также может присутствовать при состоянии высокой тревоги или возбуждения.
Степень, в которой отличаются или перекрываются механизмы головного мозга, лежащие в основе тревоги и депрессии, остается неизвестной. Однако тот факт, что до некоторой степени в депрессию и тревогу вовлечены одни и те же системы нейромедиаторов, не означает, что механизмы являются идентичными. Однако большинство людей при эпизоде либо депрессии, либо тревоги также соответствуют по критериям, по меньшей мере, одному другому психиатрическому расстройству. Но, несомненно, наиболее тесно сочетанными заболеваниями в обоих случаях являются депрессия и тревожные расстройства. Поэтому в настоящее время распространенной клинической практикой становится лечение обоих симптомов антидепрессантами, такими как 88Ш.
Ключевые клинические признаки тревожных расстройств относятся к различным комбинациям психологических и физических проявлений тревоги, которые не имеют отношения к реальной опасности и возникают либо в виде приступов (паническое расстройство - ΡΌ), либо в виде персистирующего состояния (генерализованное тревожное расстройство - ΟΆΌ). Могут присутствовать другие невротические признаки (навязчивые и истерические симптомы), но они не доминируют в клинической картине.
Патофизиология депрессии
Теории, лежащие в основе патофизиологии депрессии, разработаны на основе данных нескольких направлений, включая: 1) изменение уровней нейромедиаторов-моноаминов; 2) эндокринный дисбаланс; и 3) электрофизиологические исследования функций сна.
К доказательствам, свидетельствующим о роли нейромедиаторов в депрессии, в частности, моноаминов серотонина, норадреналина и допамина, относится успешное лечение депрессивных расстройств фармакологическими средствами. Многие из трициклических антидепрессантов (ТСА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88К1) и ингибиторов моноаминоксидазы (ΜΑΟΙ), эффективные при лечении депрессии, повышают доступность катехоламинов (норадреналина и допамина) и индоламинов (серотонина) в центральной нервной системе (ЦНС). Клиническая эффективность указанных средств дала основание для катехоламин-индоламинной гипотезы депрессии. Постулатом данной теории является то, что определенный уровень аминов и/или чувствительности рецепторов к катехоламинам действует, создавая нормальное настроение. Выдвинуто предположение, что нечувствительность рецептора, истощение моноаминов или снижение их высвобождения, синтеза или накопления приводит к депрессии.
Современные способы лечения депрессии
На основании катехоламин-индоламинной гипотезы депрессии использовали множество фармакологических средств при лечении депрессии. Лекарственные средства, используемые при лечении депрессии, включают ΜΑΟΙ, атипичные антипсихотические средства, литий, ТСА и 88К1. Кроме того, при ле- 1 006486 чении депрессии у резистентных к лечению пациентов используют ряд немаркированных средств, таких как противоэпилептические средства.
Трициклические антидепрессанты примерно равны 88ΚΙ по эффективности, направленной против депрессии, поддерживая, таким образом, свидетельства в пользу катехоламин-индоламинной гипотезы депрессии. Однако 88ΚΙ почти совершенно вытеснили ТСА из-за побочных эффектов, связанных с ТСА, и необходимости контролировать ЭКГ и концентрацию лекарственного средства в плазме. Хотя применение 88ΚΙ считают улучшением по сравнению с другими антидепрессантами, оно не лишено клинических проблем. Соответственно сообщалось о неблагоприятных воздействиях на половую функцию, о первичной аноргазмии и замедленной эякуляции. Другие распространенные побочные эффекты включают расстройства сна, зевоту, изменения массы, суицидное мышление и побочные эффекты, подобные экстрапирамидальным, такие как дистонические реакции. Таким образом, в медицине, несомненно, сохраняется необходимость в новых способах лечения депрессии без проявления неблагоприятных побочных эффектов, присущих существующим средствам, и с повышенной эффективностью.
Современные способы лечения тревоги
В настоящее время имеется много прямых доказательств эффективности 88ΚΙ как при депрессии, так и при тревожных расстройствах.
Все современные 88ΚΙ, одобренные для продажи в США, проявляют эффективность, достаточную, чтобы затем одобрить их для лечения, по меньшей мере, одного тревожного расстройства, например, обсессивно-компульсивного расстройства (ОСЭ) и генерализованного тревожного расстройства (ОАЭ). Для лечения панического расстройства (ΡΌ) также показаны такие соединения, как пароксетин и сертралин.
Однако, исходя из результатов, полученных ранее в отношении эффективности и профиля побочных эффектов 88ΚΙ, и в этой связи более широко назначаемых бензодиазепинов, очевидно, что для здравоохранения еще существует реальная потребность в новых способах лечения тревоги и депрессии.
Открытие подтипа рецептора САЬ3 и его роль в депрессии и тревоге
Исследования, которые привели к данному изобретению, являются результатом обнаружения того, что мРНК рецептора ОАЬ3 локализована в области головного мозга крысы, связанной с настроением и эмоциями (см. публикацию международной заявки РСТ \УО 98/15570, опубликованную 16 апреля 1998), свидетельствуя, таким образом, о том, что экспрессия ОАЬ3 осуществляется в указанных областях. Также показано, что белок рецептора ОАЬ3 локализован в областях головного мозга крысы, связанных с настроением и эмоциями (см. таблицу 11 и обсуждение, приведенное в данном описании).
Данное открытие привело к гипотезе, что рецептор ОАЬ3 может играть роль в контролировании активности катехоламинных и индоламинных нейронов в ЦНС. Известно, что галанин гиперполяризует нейроны, включая моноаминэргические нейроны (8сиНп. с! а1., 1989), и обладает ингибирующим действием на 5-НТ-нейроны (Хи, с! а1., 1998) и допаминные нейроны (Оора1ап, с! а1., 1993; Эе \УсП1с. с! а1. 1989; 1апккоп, с! а1., 1989; Ыогбйгот, с! а1., 1987; ^с1кк с! а1., 1998). В свете указанных сообщений проводили серию поведенческих экспериментов ίη νίνο, чтобы оценить антидепрессантные свойства селективных антагонистов рецептора ОАЬ3. Чтобы оценить применение селективных антагонистов рецептора ОАЬ3 при лечении депрессии и тревоги использовали тест принудительного плавания крыс и тест социального взаимодействия у крыс. Эксперты в данной области считают, что указанные модели отражают возможности средств при лечении депрессии и тревоги.
Тест принудительного плавания крыс (Р8Т)
Тест принудительного плавания крыс (Р8Т) является поведенческим тестом, который используют для скрининга соединений в отношении антидепрессантной эффективности (Ротко1! с! а1., 1977, 1978; Ротко1!, 1981). Указанный тест широко используют, так как он параллельно испытан в лабораториях, относительно прост для выполнения и чувствителен к воздействиям некоторых основных классов антидепрессантных лекарственных средств, включая ТСА и МАО1, и различных нетипичных антидепрессантов. Кроме того, указанный тест относительно избирателен в отношении антидепрессантных лекарственных средств, так как несколько психоактивных лекарственных средств оказывают сходные поведенческие действия в Р8Т.
В тесте Р8Т на крысах животных помещают в цилиндр, наполненный водой, из которого они не могут убежать в течение продолжительного периода времени. Обычно животные будут проявлять ряд поведенческих реакций, таких как неподвижность, карабканье, плавание и ныряние, при этом через несколько минут после погружения в воду будет преобладать неподвижность. Поэтому во многих прошлых исследованиях измеряли или оценивали только неподвижность после введения тестируемого средства. К сожалению, указанный способ не оценивает какие-либо другие активные поведенческие реакции, которые могут быть вызваны потенциальными антидепрессантами. Таким образом, если конкретный класс антидепрессантов оказывал очень незначительное действие на неподвижность, однако, вызывал характерные поведенческие реакции во время Р8Т, то указанные поведенческие реакции нельзя было оценить, и можно было прийти к заключению, что данное рассматриваемое соединение не обладает антидепрессантным действием.
- 2 006486
Однако недавно разработан способ выборочного исследования, чтобы дополнительно к оценке неподвижности оценить активные поведенческие реакции в Е8Т, такие как плавание, карабканье и ныряние (Ос1кс. с! а1., 1995; Ьискц 1997; Раде, с! а1., 1999; Рспспе апб Ьискц 1998). Указанный модифицированный способ выборочного исследования показал, что 88К1, такие как флуоксетин, пароксетин и сертралин в значительной степени снижают неподвижность и увеличивают время плавания (Ре1ке. с! а1., 1995; Раде. с! а1., 1999). Напротив, селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (ΝΕ) усиливают поведенческие реакции в виде карабканья, но не изменяют время плавания (ЭсОю, е! а1., 1995; Раде, е! а1., 1999).
Тест социального взаимодействия у крыс (8ΙΤ)
Существует ряд принципов, которые используют, чтобы определить, обладает ли соединение анксиолитическим действием. Ряд указанных тестов включают лишение пищи или воды, наказание или измерение консумматорного поведения (см. Ебе, е! а1., 1980; Ебе, 1985; Робдегх, е! а1., 1997; и Ттей, 1985, для обзора). Кроме того, в указанных моделях предшествующее образование условного рефлекса уменьшает неуверенность или тревогу. В общем, в указанных тестах отсутствует этологическая достоверность.
Одной из моделей, не основанной на условно-рефлекторном ответе, которая не включает наказание или лишение чего-либо, является тест социального взаимодействия (81Т) (Ебс апб Нубе, 1978, 1979). В данной модели крыс, которых предварительно содержали отдельно, помещают в знакомое тускло освещенное место для тестирования с подобранными по массе новыми партнерами. Главным анксиогенным стимулом в таких условиях является новизна партнеров, при этом в возможное лечение вовлечен не условно-рефлекторный ответ. После фармакологических обработок в качестве активного социального взаимодействия оценивают следующие поведенческие реакции: грумминг (гигиенический уход), фырканье, кусание, боксирование, борьбу, слежение, проползание сверху и проползание снизу. В данной системе оценивали широкий ряд психоактивных лекарственных средств и было показано, что в тесте социального взаимодействия можно отличить анксиолитики от антидепрессантов, антипсихотических средств, аналептиков и седативных средств (Ебс, 1985; Оиу апб Сагбиег, 1985). В данном тесте можно выявить анксиолитические средства, такие как бензодиазепины (Ебе апб Нубе, 1978; Ебс апб Нубе, 1979; Ебе, 1980) наряду с не бензодиазепинами, включая пароксетин и другие 88ΡΙ (ЫдЙоМет, е! а1., 1994). Наконец, в тесте социального взаимодействия можно выявить анксиогенные средства, включая обратные агонисты рецептора бензодиазепина (Ебе, е! а1., 1982; Ебе апб РеПоте, 1983; Ебе апб РеПоте, 1984; Ебе, 1985).
В одном воплощении данного изобретения раскрыт синтез новых пиримидинов, которые селективно связываются с клонированным рецептором СЛЬ3 человека по сравнению с другими клонированными связанными с О-белком рецепторами человека, как измерено в анализах ш νί!το. В следующем воплощении данного изобретения раскрыт синтез индолонов, которые селективно связываются с клонированным рецептором СЛЬ3 человека по сравнению с другими клонированными связанными с О-белком рецепторами человека, как измерено в анализах ш νίίτο. Анализ рецепторов ш νί!το, приведенный в данном описании ниже, выполняли с использованием различных культивируемых линий клеток, каждую из которых трансфицировали и экспрессировали в ней только один рецептор галанинового типа.
На основе информации о связывании, описанной ниже, неожиданно было обнаружено, что соединения, которые специфичны по отношению к рецептору САЬЗ человека с аффинностью связывания более чем в десять раз превышающей аффинность связывания, с которой соединения связываются с рецептором САЬ1 человека, являются эффективными на животных моделях депрессии и тревоги, которые являются прогностическими в отношении эффективности для людей. Таким образом, было показано, что антагонисты рецептора САЬ3, которые можно классифицировать как нейтральные антагонисты, обратные агонисты или аллостерические модуляторы, обеспечивают новый способ лечения депрессивных расстройств или тревоги.
Сущность изобретения
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает ΝΚ.ηΚ12;
- 3 006486
где К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т-г;
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10 циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, 91 или 92;
где арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3Сбциклоалкил, (С(К19)2)тМК16)2 или (С(К.19)2)т^;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -№СОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2, -СООК.21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7
- 4 006486 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, Сб-С-алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(6Η;),„-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СНз;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(ί,Ήρ,,,-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СНз;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С-алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С-алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -СЫ; -ОВ21, -ОСОВ21, -СОВ21, -ЫСОВ21, -Ν(Β21)2, -СОЫ(В21)2 или -СООВ21; арил или гетероарил; или две группы В20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый В21 независимо означает -Н; С1-С-алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С-алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый В22 независимо означает Н, Е, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -ΝΒ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2В16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения эффективного при лечении депрессии субъекта, где соединение имеет структуру:
где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает ΝΚ11Β12;
К.п означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К.12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(ОДт-Ζ;
В13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил (С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Β15;
К.14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К.19)2)т^;
- 5 006486
циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Θ2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
где К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С112)1Π-Ζ или (СН2)д-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -№СОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С112)1Π-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(ί.ΊΙ2)ιη-Ζ или (СН2)д-О(СН2)т-СНз;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; ^О2; -Ν3; -ОК21, -ОСОК21,
вующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
где каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ц является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
где означает Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ν( С113)2 или
К13 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, (Д или р2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
С)| означает
С)2 означает
‘20 ‘20
- 6 006486 каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6 циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СИ2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3-С6циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Ο2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С1 Μ,,,-Ζ или (СИ2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОсОК21, -СОК21, ^СОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СИ^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -((ΊΜ,,,-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -С^ -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, ^СОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ц является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
- 7 006486 где означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает Ν(ΟΗ3)2 или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3-С6циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
К15 означает (С^^т-МК^Д;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -((ΊΜ,,,-Ζ или (СИ2)ч-О-(СИ2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ХСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -((ΊΜ,,,-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
где означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СИ метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает ΝΚ11Κ12;
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СНДт-Ζ;
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10 циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, р1 или О2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
- 8 006486
9ι означает
(^2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ЫК4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ЫК14К15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-7;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил, (С(К19)2)тК(К16)2 или (С(К.19)2)т-г;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-7 или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-7 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)т-7 или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОВ21, -ОСОВ21, -СОВ21, -ЫСОВ21, -Ν(Β21)2, -СОЫ(В21)2 или -СООВ21; арил или гетероарил; или две группы В20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый В21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый В22 независимо означает Н, Е, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
- 9 006486 р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Θ2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру х
и где означает Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -СН метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает ΝΒ11Β12;
где В11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
В12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СВДт-Ζ;
В13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΒ14Β15;
где В14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(В19)2)т^;
В15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(В19)2)т^;
и означает О, -ΝΒ16, 8, С(В17)2 или -И8О2В16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
В16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С112)ιη-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый В17 независимо означает Н; -ОВ21, -ОСОВ21, -СОВ21, -ИСОВ21, -Ν(Β21)2, -СОНВ21)2, -СООВ21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С11:)ιη-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
В18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)т-/ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
- 10 006486 каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью; где каждый В20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р. -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -СЫ; -ОВ21. -ОСОВ21. -СОВ21. -ЫСОК.21. -Ν(Β21)2. -СОЫ(В21)2 или -СООВ21; арил или гетероарил; или две группы К.2о. присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый В21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
где означает Н, -Р. -С1. -Вг. -I. -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает И(СН3)2 или
К.13 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, Οι или О2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ.19)-Ζ;
01 означает
О2означает
каждый I независимо означает О, 8. С(В22)2 или ΝΚ4;
В4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Β15;
- 11 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-Я;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-Я;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С112)ιη-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОсОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -№Ν(Κ21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С11:)ιη-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН^-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; -СИ -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОЖ(К:1): или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СИ метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает Н(СН3)2 или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил (С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К.15 означает (С^Ут-НК^Ь;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОН(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвлен
- 12 006486 ной или разветвленной цепью, СгС7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-/ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
X
н где означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает ΝΒ11Β12;
В11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
В12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т-2;
В13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, ^1 или ^2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Β19)-Ζ; Οι означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(В22)2 или ΝΒ4;
Κι означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΒ14Β15;
- 13 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-7;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3-С6 циклоалкил, (С(К19)2)тЫ(К16)2 или (С(К19)2)т-7;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-7 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)т-7 или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОВ21, -ОСОВ21, -СОВ21, -ЫСОВ21, -Ν(Β21)2, -СОЫ(В21)2 или -СООВ21; арил или гетероарил; или две группы В20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый В21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил (С1-С6)алкил;
каждый В22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -ΝΒ16, 8, С(В17)2 или -Ы8О2В16; где Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
означает Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает ΝΒ11Β12;
- 14 006486
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СНЦт-Ζ;
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил (С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К.19)2)т-/;
и означает О, -ΝΚ.16, 8, С(К17)2 или -Ν8Ο2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
В16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый В17 независимо означает Н; -ΟΒ21, -ОСОК2Ь -СОК2Ь -ΝΟΟΚ21, -Ν(Κ21)2, -ΟΟΝ(Κ21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или
К18 означает СгС6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН^-Ζ или (СНЭд-Ο(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -ΟΝ; -ΟΒ21, -ΟСΟΒ21, -ΟΟΚ2ι, -Ν6ΟΚ2ι, -Ν(Κ2ι)2, -ίΌΝ^ι^ или ^ΟΟΗ.^; арил или гетероарил; или две группы В20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый В21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил (С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с] является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
- 15 006486
означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает Ы(СН3)2 или
К43 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, 91 или (^2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
91 означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(В22)2 или ЫЩ;
К4 означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ЫВ14В15;
В14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К.19)2)т^;
В15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3-С6 циклоалкил или (С(К.19)2)т^;
и означает О, -ΝΒ16, 8, С(В17)2 или -Ы8О2В16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
Р|6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый В17 независимо означает Н; -ОВ21, -ОСОВ21, -СОВ21, -ЫСОВ21, -Ы(В21)2, -СОЫ(В21)2, -СООВ21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвлен
- 16 006486 ной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -((ΊΜ,,,-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -((ΊΜ,,,-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -ΟΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -КСОК.21, -Ν(Κ21)21, -СО^К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил (С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно; где ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -6Ν, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает Х(СН3)2 или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил (С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает (С^ЬА-МК^Ь;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -МСОК.21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -((ΊΜ,,,-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно; или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение также относится к соединению, имеющему структуру:
- 17 006486
где означает Н, -Р. -С1. -Вг. -I. -ΟΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; X означает ΝΚ11Κ12;
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т^;
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, 01 или С)2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
О1 означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8. С(К22)2 или ΝΚ4;
Кд означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
- 18 006486
К.|5 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3-С6 циклоалкил, (^Κ^^Ν^Ε или (С(Я19)2)т-г;
К.16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый Я17 независимо означает Н; -ОЯ21, -ОСОЯ21, -СОЯ21, -ЫСОК^, -Ν(Κ21)2, -СОЫ(К21)2, -СООЯ21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
Я18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)т-2 или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый Я19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К.20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -ΟΝ; -ОЯ21, -ОСОЯ21, -СОЯ21, -ЫСОЯ21, -Ν(Κ21)2, -СО^Я21)2 или -СООЯ21; арил или гетероарил; или две группы Я20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый Я21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый Я22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
! равно 1 или 2;
и означает О, -ΝΚ.16, 8, С(Я17)2 или -Н8О2К.16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
X
н означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -6Ν, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает ΝΚ11Κ12;
Я11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
Я12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т^;
Я13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
- 19 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К|6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(ίΉ2)ηι-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК2Ь -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК2Ь -Ν(Κ2ί)2, -СОЫ(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т^ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С4-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)т^ или (СН2)Ч-О(СН2Е-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С|-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -№О2; -Ν3; -С^ -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -№СОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К^Е или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СИ метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ν(С'113)2 или
- 20 006486
К1з означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, или ^2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
р1 означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ4;
К4 означает Н; СгС7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚι4Κι5;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -№8О2К16; где Ζ означает С3-Сюциклоалкил, арил или гетероа рил;
К16 означает СгС7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, СгС7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)д-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК2Ь -ОСОК2Ь -СОК2Ь -№СОК2Ь -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(Ο12)ιη-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН^-Ζ или (СНД-О(СН3)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
- 21 006486 каждый Я20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СК; -ОЯ21, -ОСОЯ21, -СОЯ21, -НСОР2|. -Ν(Κ21)2, <.ΌΝ(Κ.2|)2 или -СООЯ21; арил или гетероарил; или две группы К.20. присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый Я21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый Я22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
где означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СИ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ν(ΟΗ3)2 или
К.13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
Я14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(Я19)2)т^;
Я15 означает (СЩ^т-ЖК^Ъ;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
Я16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый Я17 независимо означает Н; -ОЯ21, -ОСОЯ21, -СОЯ21, -ЫСОК^, -Ν(Κ21)2, -СΟN(Κ21)2, -СООЯ21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К.19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый Я21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно; где с.| является целым числом от 2 до 4 включительно; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
- 22 006486 каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' , 93, р4, р5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК17)п-7;
А' означает
С)3 означает означает
С)5 означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -СЫ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, -ОК* арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -ОКб или арил;
К6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-7 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
- 23 006486 каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Ο2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
Κ16 означает СгС7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С Εί,,,-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
с] является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или С)6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -СН метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
каждый Κ22 независимо означает Н, Е, С1 или СгС4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
каждый из Υι, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -ΟΝ; -ОК4, -8Κ4, -ОСОЮ, -СОЮ -НСОЮ, -Ν(Κ4)2, -СОН(Ю)2 или -СООЮ; арил или гетероарил; или любые два из Υι, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый Ю независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
где каждый Κι и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -\О2 или -СН;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -НО2, -СН, -ОЮ, арил или гетероарил;
К5 означает СгС7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ОК6 или арил;
Κ^ означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
- 24 006486
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы;
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ν(Κ4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' , С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(Сг С6)алкил, гетероарил (С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или р6;
трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или
- 25 006486 разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; ΑΝ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ИСОЩ, -Ν(Κ4)2, -СОНЩ^ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает ^3, р4, р5, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНВ17)-(СНВ17)пА;
С)3 означает
Ο.ι означает
К20 означает
К17 каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)тА или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ΝΘ2; -Ν3; ΑΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОНД21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -И8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)тА или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероари лом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, ΑΝ, метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
- 26 006486
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; -С^ -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ИСОК^ -Ν(Κ4)2, -СО^КДг или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', ^3, ^4, ^5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК.17)-(СНК.17)п^;
А' означает
О3 означает
О4 означает
О5 означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИО2 или -С^
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИО2, -С^ -ОК,, арил или гетероарил;
- 27 006486
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -ОК6 или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(ί,ΉΟ,,,-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СНз;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно; где каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ЫК16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СЩЦ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или О6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы; трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
О6означает
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
- 28 006486
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р. -С1. -Вг. -I. -МО2 или -ΟΝ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р. -С1. -Вг. -I. -МО2. -ΟΝ. -ОК* арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2. -ОК6 или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Р. -С1. -Вг. -I. -ΟΝ, метила, этила или метоксигруппы;
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
где каждый из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7 алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р. -С1. -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -ΟΝ; -ОК4. -8К4. -ОСОК4. -СОК4. -МСОКд. -Ν(Κ4)2. -СОК(К4)2 или -СООЩ; арил или гетероарил; или любые два из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4. присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А'. С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или 96;
трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
- 29 006486 η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру:
где каждый из Υμ Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; Сз-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК4, -8К|. -ОСОК4, -СОКд, -Νί.ΌΚ|. -Ν(Κ4)2, -СО^К^Ь или -СООК.4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает О3, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (ίΉΚ17)-(ίΉΚ17)η-Ζ;
О3означает означает означает
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, (СЩЦ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; -ΟΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К^У или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно; каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
- 30 006486 каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Ο2Κ16; где Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С112)ιη-Ζ или (СН2)^-Ο-(СН2)т-СН3;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероари лом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ϋΝ, метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -СК; -ΟΚ4, -8К4, -Ο6ΟΚ4, -6ΟΚ4, -ΝίΌΚι, -Ν(Κ4)2, -6ΟΝ(Κ4)2 или -(2ΟΟΚ4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', р3, О4, р5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК17)и^;
А' означает
С)3 означает
С)| означает
С)5 означает
- 31 006486
*17 каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1 -С-алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -Ш;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СИ -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ОК6 или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С гО полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -С^ -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОМЕШЕ или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
где каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, ^-^циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, СюСщолифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т^ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или О6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -С^ метила, этила или метоксигруппы;
где трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
где О6 означает
где каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветв- 32 006486 ленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; -С^ -ОК4, -8К4,
-ОСОК4, -СОК4, -ИСОК4, -Ν(Κ4)2, -СО^КдД или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2,
Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИО2 или -С^
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ИО2, -СН -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ОК6 или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -С^ метила, этила или метоксигруппы;
где η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ΝΌ2; -Ν3; ^Ν; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ИСОК4, -Ν(Κ4)2, -СО^ЩД или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или ^6;
- 33 006486 трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру:
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -№О2; -Ν3; -С^ -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -МСОЩ, -Ν(Κ4)2, -СО^Щ)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает 93, 94, 95, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНК17)-(СНК17)п^;
С)3означает
Ο.ι означает
С)5 означает
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ΝΘ2; -Ν3; ^Ν; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -МСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
- 34 006486 каждый К21 независимо означает -Н; СгС7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -И8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает СгС7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДт-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероари лом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СН метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемую соль. Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ΝΘ2; -Ν3; -СИ -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ИСОЩ, -Ν(Κ4)2, -СОНЩД или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', ^3, р4, р5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК17)п^;
А' означает означает
означает
- 35 006486
^20
О5 означает
*17 каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -СЫ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -О1<, или арил;
К6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ЫК16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или 96; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
О6 означает
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
- 36 006486
где каждый из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р. -С1. -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -ΌΝ; -ОК4. -8К4. -ОСОК4. -СОК4. -\СО1<|. -Ν(Κ4)2. -СО^К^г или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' . С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р. -С1. -Вг. -I. ^О2 или -ΌΝ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р. -С1. -Вг. -I. ^О2. -ΌΝ. -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -М(Кд)2. -ОК6 или арил;
К6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Р. -С1. -Вг. -I. -ϋΝ, метила, этила или метоксигруппы;
где η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
где каждый из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7 алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1. -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -ΌΝ; -ОКд. -8К4. -ОСОК4. -СОК4. -ХСОКд -Ν(Η4)2. -СО^Кд^ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4. присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' . С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
- 37 006486
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или 96;
трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру:
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветв ленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает 93, О4, ^5, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНК17)-(СНК17)п-2;
С)3 означает
С)| означает
С)5 означает
- 38 006486 каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СК; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -КСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОМЕ-А- или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -К8О2К16; где Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(ΕΉ-Γ,-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, ΟΝ, метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения депрессии у субъекта, который включает введение субъекту композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора СЛЬ3, где (a) антагонист рецептора СЛЬ3 связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САБ 1 человека;
(b) (1) антагонист рецептора СЛЬ3 не ингибирует активность моноаминоксидазы А центральной нервной системы более чем на 50 процентов при концентрации 10 мкМ; и (2) антагонист рецептора САБ3 не ингибирует активность моноаминоксидазы В центральной нервной системы более чем на 50 процентов при концентрации 10 мкМ; и (c) антагонист рецептора САЬ3 связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из следующих переносчиков: переносчик серотонина, переносчик норэпинефрина и переносчик допамина.
Изобретение относится к способу лечения состояния тревоги у субъекта, который включает введение субъекту композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора САЬ3, где:
(a) антагонист рецептора САЬ3 связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЬ1 человека; и (b) антагонист рецептора САЬ3 связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из следующих переносчиков: переносчик серотонина, переносчик норэпинефрина и переносчик допамина.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 - результаты теста принудительного плавания (неподвижность: нормальные крысы).
Наполнитель (V) и тестируемые соединения (Р10=флуоксетин в дозе 10 мг/кг, в/б; С1, С3, С10 или С30=пример 92, 1, 3, 10 или 30 мг/кг, в/б) инъецировали нормальным крысам путем внутрибрюшинного введения (η=5 для каждого условия обработки). Спустя один час крыс исследовали в 5-минутном тесте принудительного плавания. Для каждого условия обработки получали ряд 5-секундных интервалов до самой высокой точки проявления неподвижности и откладывали на графике в виде средней +/-8ЕМ (стандартная ошибка средней). Значимое снижение неподвижности наблюдали в случае крыс, которым инъецировали флуоксетин в дозе 10 мг/кг или соединение примера 92 в дозе 3 и 10 мг/кг, по сравнению с
- 39 006486 контролями, в которых инъецировали наполнитель (р<0,01, ΑNΟVΑ и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса).
Фиг. 2 - результаты теста принудительного плавания крыс (карабканье: нормальные крысы).
Наполнитель (V) и тестируемые соединения (Е10=флуоксетин в дозе 10 мг/кг, в/б; С1, С3, С10 или С30=пример 92, 1, 3, 10 или 30 мг/кг, в/б) инъецировали нормальным крысам путем внутрибрюшинного введения (η=5 для каждого условия обработки). Спустя один час крыс исследовали в 5-минутном тесте принудительного плавания. Для каждого условия обработки получали ряд 5-секундных интервалов до самой высокой точки проявления карабканья и откладывали на графике в виде средней +/-8ЕМ. Значимое увеличение карабканья наблюдали в случае крыс, которым инъецировали соединение примера 92 в дозе 10 мг/кг, по сравнению с контролями, в которых инъецировали наполнитель (р<0,01, ΑNΟVΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса), но не у крыс, которым вводили дозу 30 мг/кг соединения примера 92 в/б.
Фиг. 3 - результаты теста принудительного плавания (плавание: нормальные крысы).
Наполнитель (V) и тестируемые соединения (Е10=флуоксетин в дозе 10 мг/кг, в/б; С1, С3, С10 или С30=пример 92, 1, 3, 10 или 30 мг/кг, в/б) инъецировали нормальным крысам путем внутрибрюшинного введения (η=5 для каждого условия обработки). Спустя один час крыс исследовали в 5-минутном тесте принудительного плавания. Для каждого условия обработки получали ряд 5-секундных интервалов до самой высокой точки проявления плавания и откладывали на графике в виде средней +/-8ЕМ. Значимое увеличение плавания наблюдали в случае крыс, которым инъецировали флуоксетин в дозе 10 мг/кг в/б или соединение примера 92 в дозе 30 мг/кг, по сравнению с контролями, в которых инъецировали наполнитель (р<0,01, Α^νΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса).
Фиг. 4 - результаты теста социального взаимодействия (социальное взаимодействие: незнакомые крысы).
Наполнитель (V) и тестируемые соединения (СБЭ 5=хлордиазэпоксид в дозе 5 мг/кг, в/б; С10, С30 или С100=пример 92; 10, 30, или 100 мг/кг, в/б) инъецировали нормальным крысам путем внутрибрюшинного введения (η=5 для каждого условия обработки). Спустя один час незнакомых крыс исследовали в 1 5-минутном тесте социального взаимодействия. Для каждого условия обработки получали время, потраченное на социальные взаимодействия, и откладывали на графике в виде средней +/-8ЕМ.
Значимое увеличение социального взаимодействия наблюдали в случае крыс, которым инъецировали хлордиазэпоксид в дозе 5 мг/кг или соединение примера 92 в дозе 10 мг/кг в/б (р<0,05), а также 30 мг/кг (р<0,01). В том случае, когда дозу соединения примера 92 увеличивали до 100 мг/кг, время социального взаимодействия было значимо меньше, чем время, измеренное после 5 мг/кг хлордиазэпоксида в/б или 30 мг/кг соединения примера 92 в/б (р<0,01). Значимость во всех случаях определяли с помощью ΑNΟVΑ и критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Фиг. 5 - результаты Вестерн-блоттинга.
Для того чтобы установить специфичность анти-САЕ3-антисыворотки, мембраны, полученные из клеток СО8-7, временно трансфицированных рекомбинантным 6АЬ3 крысы (Вототеку с1 а1., 1999) (дорожка 2) или ложно-трансфицированных (только вектором) (дорожка 3), наносили на 8Э8-РАСЕ-гель и подвергали блоттингу, используя поликлональное антитело к рецептору САЕ3. Дорожка 1 соответствует маркеру молекулярной массы. Белки, меченые анти-САЕ3-антисывороткой, наблюдали только в мембранах из клеток, трансфицированных САБ3 крысы (дорожка 2); была выражена преобладающая полоса с кажущейся молекулярной массой примерно 56 кД (немного выше, чем значение, полученное на основе аминокислот, равное 40,4 кД). Наиболее вероятно, что кажущаяся высокая молекулярная масса, наблюдаемая для САБ3 крысы, отражает посттрансляционный процессинг, такой как гликозилирование; обратите внимание, что САБ3 крысы содержит множественные сайты Ν-концевого гликозилирования (8шйй с1 а1., 1998). Анти-САЕ3-антисывороткой метились дополнительные виды более высокой молекулярной массы, а также более низкой молекулярной массы относительно преобладающей полосы. Указанные полосы интерпретируют как белковые агрегаты С-концевых фрагментов, так как они отсутствуют в ложнотрансфицированных клетках.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
х
и где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает ΝΚ11Κ12;
- 40 006486
Кп означает Н, С]-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С]-С6)алкил;
К12 означает С]-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СВДт-Ζ;
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С]-С6)алкил, или ^2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
ςι означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил,
К14 означает Н, С]-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т0
К]5 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил, (С^^тЖКщЬ или (С(К.19)2)щ^;
К16 означает С]-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С]-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью,
- 41 006486
С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОN(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СЩЦ-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; ΌΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2; -СО^ЮЩ или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно; каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно; с.| является целым числом от 2 до 4 включительно; ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -И8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру:
У означает Н, -Г, -С1, -Вг, -I, ΌΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; X означает ΝΚ11Κ12;
К-- в..
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т^;
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
- 42 006486
Κι4 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
Κι5 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ΝΚι6, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
Κι6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
Κ17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОН(К21)2, -СООК21, С1С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
Κ18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СНДщ-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый Κ19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый Κ20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СН -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^ЮЩ или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы Κ20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый Κ21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
! равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру
н где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, ΌΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ы(СН3)2 или
Κ13 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, 01 или ф2;
где арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
Οι означает где 02 означает
- 43 006486 каждый I независимо означает О, 8, С(Д22)2 или ΝΚ4;
Д4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
Д14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)тА;
Д15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)тА;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(Д17)2 или -И8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
Д16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)тА или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый Д17 независимо означает Н; -ОД21, -ОСОД21, -СОД21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, АОНДгОг, -СООД21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)тА или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
Д18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)тА или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый Д19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый Д20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; ΑΝ; -ОД21, -ОСОД21, -СОД21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, АОНДгОг или -СООД21; арил или гетероарил; или две группы Д20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый Д21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый Д22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно; каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соеди нение имеет структуру
- 44 006486 где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ы(СН3)2 или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ЫК14К15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
К15 означает (С(К19)2)т-Ы(К16)2;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно; или его фармацевтически приемлемой соли.
В используемом в данном изобретении смысле термин «бициклические алкильные кольцевые системы» включает, но не ограничен указанным, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан и бицикло [2.2.2]октан. Кроме того, бициклические алкильные кольцевые системы могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К21)2, -ОК21, -СОВ21, -СО2К21, -СОЫ(К21)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4, -СОЫ(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклогексил» включает группы циклогексила, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7 циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4, -СОЫ(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7 циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -Ы(К4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4, -СОЫ(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил,
- 45 006486 тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо[Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4, -СОЫ(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Термин «гетероарил», кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К4)2, -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4, -СОЫ(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым. В одном воплощении соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение можно вводить перорально.
В одном воплощении Х означает
В одном воплощении Х означает ЫК11К12 и К11 является Н или С1-С7алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью.
В одном воплощении соединение имеет структуру
н
В одном воплощении К13 является бициклической алкильной кольцевой системой, циклогексилом или арилом.
В одном воплощении К14 является Н, С1-С6алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью или (СН2\-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении К14 является Н, С1-С6алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью или (СН2\-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 46 006486
- 47 006486
- 48 006486
В одном воплощении Υ означает
В одном воплощении и является ΝΚ16. В одном воплощении К16 является (СНДт-Ζ. В одном воплощении Ζ является арилом или гетероарилом. В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 49 006486
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 50 006486
В одном воплощении Υ является
В одном воплощении и является ΝΚ16. В одном воплощении соединение представляет собой
В одном воплощении соединение представляет собой
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 51 006486
В одном воплощении Х является Ы(СН3)2. В одном воплощении Υ является
В одном воплощении К13 означает арил, замещенный С1-С10алкилом с неразветвленной цепью.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 52 006486
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
где означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СИ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает ΝΚ11Κ12;
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т^;
К.|3 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, ф1 или ф2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ; 01 означает
О2означает
каждый 1 независимо означает О, 8, С(Я22)2 или ΝΚ4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН3)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
- 53 006486
Κ15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)^-Ο-(СН2)т-СН3, С3Сбциклоалкил, (^Κ^ΕΥΝ^Ε или (€(£49)2)^;
£16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)^-Ο-(СН2)т-СН3;
каждый £17 независимо означает Н; -Ο£21, -Ο^Κ^, -ΌΟ^ι, -^ΟΚ^, -Ν(£21)2, -СΟN(£21)2, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)η-Ο-(СН2)т-СН3;
£18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СНДщ-Ζ или (СНДд-Ο(СН2)т-СН3;
каждый £19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый £20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -6Ν; -Ο£21, -Ο^Κ^, -^ΟΚ^, -Ν(£21)2, -ΓΟΝ^ιΕ или ^ΟΟΗ^; арил или гетероарил; или две группы £20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый £21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый £22 независимо означает Н, Г, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -Ν£16, 8, С(£17)2 или -Ν8Ο2£16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7 циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
где означает Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -СИ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ν£11£12;
к17
κι· £11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)^-Ο-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
£12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т^;
£13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает Ν£14£15;
- 54 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т-2;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16; где Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СΘN(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СЩЦ-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -ΟΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К^Е или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
X
и означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СК, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает Ν(ί.Ή3)2 или
К13 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, Οι или О2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
01 означает
О2означает
- 55 006486 каждый 1 независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ.4;
К4 означает Н; Ц-Сщлкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К49)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16; где Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К^У, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(ί,Ά,,,-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -С^ -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^К^У или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
- 56 006486 где означает Н, -Р. -С1. -Вг. -I. -СК, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает К(СН3)2 или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С3-С6)алкил;
Υ означает ΝΕ^Η^;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает (СЩ^т-ЖК^Ь;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21. -ОСОК21. -СОК21. -КСОК21. -Ν(Η21)2. -СΟN(К21)2. -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно; или его фармацевтически приемлемой соли.
В используемом в данном изобретении смысле термин «бициклические алкильные кольцевые системы» включает, но не ограничен указанным, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан и бицикло [2.2.2]октан. Кроме того, бициклические алкильные кольцевые системы могут быть замещены одним или более заместителями из -Р. -КО2. -СП. С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Η21)2. -ОК21. -СОК21. -СО2К21. -СО^К^У или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р. -КО2. -СП. С1-С7 алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν^. -ОК4. -СОК4. -ИСОК4. -СО2К4. -СΟN(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклогексил» включает группы циклогексила, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р. -ИО2. -СП. С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7 циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Η4)2. -ОК4. -СОК4. -ИСОК4. -СО2К4. -СО^К^У или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р. С1. -Вг. -I. -ИО2. -СП. С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -ОК4. -СОК4. -ИСОК4. -ССМС. -СΟN(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил,
- 57 006486 тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил», также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΌ2, -ΌΝ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -ЫЩЩ, -ОК.4, -СОН·, -ХСОН., -СО2Я4, -СОХНУ); или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Термин «гетероарил» кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СН С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Η4)2, -ОН4, -§Н4, -ОСОН4, -СОН. АСОН. -СО2Н4, -№Ν(Κ4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым. В одном воплощении соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым.
В одном воплощении соединение можно вводить перорально.
В одном воплощении Х означает
кг
В одном воплощении Х означает ΝΗ11Η1: и Я11 является Н или С1-С7алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью.
В одном воплощении соединение имеет структуру
В одном воплощении Н13 является бициклической алкильной кольцевой системой, цикло гексилом или арилом.
В одном воплощении Н14 является Н, С1-С6алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 58 006486
- 59 006486
- 60 006486
В одном воплощении Υ означает
В одном воплощении и является ЫК16. В одном воплощении Я16 является (СН2)т^. В одном воплощении Ζ является арилом или гетероарилом. В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 61 006486
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 62 006486
В одном воплощении Υ является
В одном воплощении и является ЫК16. В одном воплощении соединение представляет собой
‘Ν'
В одном воплощении соединение представляет собой
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 63 006486
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении Х является Ы(СН3)2. В одном воплощении Υ является
В одном воплощении К13 означает арил, замещенный С1-С10алкилом с неразветвленной цепью.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 64 006486
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СК, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
X означает ΝΚ11Κ12;
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)тК13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, ^1 или ^2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
О1 означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
- 65 006486
Н14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или Υ(Κ19)2%-Ζ;
Ни означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, С3Сбциклоалкил, (С(К19)2)тЫ(К.1б)2 или (С(К.19)2)т^;
Н16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С1 Η,,,-Ζ или (СН2)д-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОН21, -ОСОН21, -СОН21, -ЫСОН21, -Ы(Н21)2, -СОЫ(Н21)2, -СООН21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С1 Η,,,-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
Н18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(С1 Η,,,-Ζ или (СН2)д-О(СН2)т-СН3;
каждый Н19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый Н20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОН21, -ОСОН21,
-СОН21, -ЫСОН21, -Ы(Н21)2, -СОЫ(Н21)2 или -СООН21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый Н21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый Н22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно; р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -ЫН16, 8, С(Н17)2 или -Ы8О2Н16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил; или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру х
н где Ш означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает ЫК11К12;
Н11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
Н12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН3)д-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)т-2;
Н13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ЫК14К15;
- 66 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -М8О2К16;
Ζ означает С3-Сюциклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -МСОК.21, -Ν(Κ21)2, -№Ν(Κ21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН^-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СНз;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -С^ -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -МСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО\(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с] является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
где означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СН метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает \(С113)2 или
- 67 006486
К13 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, О1 или р2;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ы(К19)^;
означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ЫК4;
К4 означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ЫК14К15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2\-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ЫК16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2\-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОсОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(С112)ιη-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(С112)1П-/, или (СН2)д-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
- 68 006486 каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
X
н означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает МСН3); или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚι4Κι5;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает (СЩ^т-ЖК^Ь;
Ζ означает С3-С!0циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К|7 независимо означает Н; -ОК2Ь -ОСОК2Ь -СОК2Ь -ИСОК21, -Ν(Κ2!)2, -^Ν^ι^, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно; или его фармацевтически приемлемую соль.
В используемом в данном изобретении смысле термин «бициклические алкильные кольцевые системы» включает, но не ограничен указанным, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан и бицикло [2.2.2]октан. Кроме того, бициклические алкильные кольцевые системы могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ИО2, -ΟΝ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ21)2, -ОК21, -СОК21, -СО2К21, -СОК(К21)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7 циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ИО2, -ΟΝ, С]-С7 алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью,
- 69 006486
С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила,
-Ν(Κ4)2, -ОК4, -СОК4, -ИСОК4, -СО2К4, -СО^К^ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклогексил» включает группы циклогексила, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -ИО2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7 циклоалкила, С5-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν^Ε, -ОК4, -СОК4, -ЛСОК.4, -СО2К4, -СО^ЕУ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΘ2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1 -С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -Ν^, -ОКъ -СОК4 -ЛСОКь -СО2К4, -ΌΘΝ^Ε или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ЛО2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7 циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -СОК4, -ЛСОКд, -СО2К4, -СО^ЕУ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Термин «гетероарил», кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ЛО2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК. -НСОК4, -СО2К4, -№Ν(Κ4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении любое из приведенных в данном описании фармацевтических композиций соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым. В одном воплощении соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым.
В одном воплощении любое из приведенных в данном описании фармацевтических композиций соединение можно вводить перорально.
В одном воплощении Х означает
В одном воплощении Х означает ΝΚ11Κ12 и К11 является Н или С1-С7алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью. В одном воплощении соединение имеет структуру
- 70 006486
В одном воплощении К13 является бициклической алкильной кольцевой системой, циклогексилом или арилом.
В одном воплощении К14 является Н, С1-С6алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью или (СН2)д-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении Υ означает
В одном воплощении К16 является (СНА-Ζ.
В одном воплощении Ζ является арилом или гетероарилом.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 71 006486
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении Х является Ы(СН3)2. В одном воплощении Υ является
В одном воплощении Κ13 означает арил, замещенный С1-С10алкилом с неразветвленной цепью.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 72 006486
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру х
н где А означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СИ метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; X означает ΝΚ11Κ12;
Κπ означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
Κ12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)тΚ13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, арил, арил(С1-С6)алкил, 91 или 92;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ19)-Ζ;
9ι означает
С)2 означает
каждый I независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ4;
Κ4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
- 73 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2\-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)тА;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил, (СК^тНДщЬ или (С(К19)2)т^;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)тА или (СН2\-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОНК^, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)тА или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН2)тА или (СН2\-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО2; -Ν3; -ΟΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ИСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОК(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -И8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
означает Н, -Г, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает ΝΚ11Κ12;
К11 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3, арил или арил(С1-С6)алкил;
К12 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)д-О-(СН2)т-СН3 или -(СН2)тК13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
- 74 006486
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К.19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К.19)2)т^;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К.17)2 или -К8О2К.16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -КСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОК(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН^-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К.19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -КО2; -Ν3; -СК; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -КСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОМ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
р является целым числом от 0 до 2 включительно;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
означает Н, -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу; Х означает Ы(СН3)2 или
К13 означает арил, адамантил, норадамантил, С3-С10циклоалкил, гетероарил, 91 или 92;
арил может быть замещен одним или более С1-С10алкилами с неразветвленной или разветвленной цепью, арилами, гетероарилами или Ν(Κ.19)-Ζ;
- 75 006486
01 означает
Ο; означает
каждый 1 независимо означает О, 8, С(К22)2 или ΝΚ,4;
К4 означает Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
Υ означает ΝΚ14Κ15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает С3-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -№Ν(Κ21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
К18 означает С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -(СН^-Ζ или (СН2)Ч-О(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СМ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -№Ν(Κ21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
- 76 006486 р является целым числом от 0 до 2 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
ΐ равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
X
где означает Н, -Е, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метил, этил, пропил, метоксигруппу или этоксигруппу;
Х означает Ы(СН3)2 или
К13 означает бициклическую алкильную кольцевую систему, арил или арил(С1-С6)алкил;
Υ означает ЫК14К15;
К14 означает Н, С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3, С3С6циклоалкил или (С(К19)2)т^;
К15 означает (С(К19)2)т-Ы(К16)2;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
каждый К17 независимо означает Н; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2, -СООК21, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7 алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К19 независимо означает Н или С1-С6алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В используемом в данном изобретении смысле термин «бициклические алкильные кольцевые системы» включает, но не ограничен указанным, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[3.1.1]гептан и бицикло [2.2.2]октан. Кроме того, бициклические алкильные кольцевые системы могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К21)2, -ОК21, -СОВ21, -СО2К21, -СОЫ(К21)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ЫО2, -СЫ, С1-С7 алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ы(К4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4, -СОЫ(К4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклогексил» включает группы циклогексила, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью,
- 77 006486
С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила,
-Ν(Κ)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК, -СО;№. -СО^К^ или (С1 Ь),,-С)-(С1 Ь),,, -С 113.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -КО2, -СК, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -ОК* -СОК4, -ЫСОК4, -СО;1С. -СО^К^ или (С1 С),-С)-(С1 К),,, -С 113.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил», также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СП, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК.4, -СОКд, -NСΘК4, -СОЗА. -СО^КУ или (С1 Ь),,-С)-(С11.Α,,,-013.
Термин «гетероарил» кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -КО2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -NСΘК4, -СО2К4, -СО^К^ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании соединений соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым. В одном воплощении соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым.
В одном воплощении Х означает
к1В одном воплощении Х означает ΝΚ11Κ22 и К11 является Н или С1-С7алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью.
В одном воплощении соединение имеет структуру
В одном воплощении К13 является бициклической алкильной кольцевой системой, циклогексилом или арилом.
В одном воплощении К14 является Н, С1-С6алкилом с неразветвленной или разветвленной цепью или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3.
В одном воплощении Υ означает
- 78 006486 ω ω и« « « одном воплощении и является ΝΚ16.
одном воплощении Κ16 является (СН2)т^.
одном воплощении Ζ является арилом или гетероарилом. одном воплощении Υ является
одном воплощении и является ΝΚ16.
одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
и
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 79 006486
В одном воплощении Х является Ν(Ο43)2. В одном воплощении Υ является
•Ν и
В одном воплощении Н13 означает арил, замещенный С1-С10алкилом с неразветвленной цепью.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество любого из соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной комбинированием терапевтически эффективного количества любого из соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему в себя комбинирование терапевтически эффективного количества любого из соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества любого из соединений, приведенных в данном описании, эффективного при лечении депрессии у субъекта.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества любого из соединений, приведенных в данном описании, эффективного при лечении тревоги у субъекта.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией и состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества любого из соединений, приведенных в данном описании, эффективного при лечении депрессии и тревоги у субъекта.
Изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру
- 80 006486 где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОКд, -СОКд, -ШЖ, -Ν^, -СОК(К4)2 или -СООКд; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофтор алкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' , ^3, ^4, ^5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (ΟНΒ17)-(ΟНΒ17)η-Ζ;
А' означает
О3 означает
С)| означает
С)5 означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, ^О2 или -СК;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -МО2, -СМ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν^)^ -ОК6 или арил;
К6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ИО^ -Ν3; ^Ν; -ОК21, -ОСОК21, -ССИЖ, -NСОК21, -Ν(Β21)2, -ΟОN(Β21)2 или -СООВ^; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6) алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
- 81 006486 каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Ο2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-7 или (СН2)^-Ο-(СН2)т-СН3;
ς является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или ^6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ΝΟ2; -Ν3; -СМ; -ΟΚ4, -8К4, -ΟΕΟΗ.ι, -ΕΟΗι, -^Ο^, -Ν(Κ4)2, или -6ΟΟΚ4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2,
Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ2 или -εΝ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ2, -СН ΟΚ6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ΟΚ или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -С^ метила, этила или метоксигруппы;
- 82 006486 η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -НСОК4, -Ν(Κ4)2, -СОН(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или ^6;
трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
С)6 означает
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7 алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7 циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ΝΌ2; -Ν3; -СН; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -МСОК^ -Ν(Κ4)2, -СО^КДг или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
- 83 006486 каждый Β·ι независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает ф3, ф4, ф5, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНК17)-(СНК17)п^;
С); означает
ф4 означает ф5 означает
каждый Κ17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый Κ20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; ΌΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ν(Κ21)2, -СО^ЮЩ или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы Κ20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый Κ21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый Κ22 независимо означает Н, Е, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ26, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16; где Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
Κ16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -СП метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ΝΌ2, -С^ С1-С7 алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью,
- 84 006486
С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОКд, -СОКд, -ЖО^, -СО2Кд, -СОМ^Ь или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -КО2, -ϋΝ, С]-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С]-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОЩ, -СОЩ, -КСОЩ, -СО2Кд, -СО^К^ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо[Ь]тиазолил, имидазо[2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С]-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОКд, -СОК4, -ЖОК^ -СО2К4, -СОМЩЬ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Термин «гетероарил» кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -КО2, -СИ С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5С7циклоалкенила, -Ν^, -ОКд, -8К4, -ОСОК4, -СОКд, -МСОКд, -СО2Кд, -СО^Кд^ или (СН2)п-О-(СН2)тСН3.
Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру
где каждый К24 независимо означает одну или несколько из следующих групп: Н, Р, С1, Вг, I, СР3, ОСН3 или NО2;
К25 означает метил, этил, аллил, фенил и фенил необязательно замещен Р, С1, Вг, СР3, -КО2.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым. В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым.
В одном воплощении соединение является чистым Ζ-изомером имина или чистым Ζ-изомером алкена. В одном воплощении соединение является чистым Е-изомером имина или чистым Е-изомером алкена.
В одном воплощении соединение вводят перорально. В одном воплощении соединение имеет структуру
- 85 006486
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СР3, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОК4, -ЫКЪ или -СОЫ(К4)2;
где каждый Щ независимо означает -Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СР3 или фенил;
где А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил; и где А' означает
В одном воплощении В является гетероарилом. В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении В является фенилом, и фенил необязательно замещен одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -СР3, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4 или -СОЫ(К4)2.
В одном воплощении А является арилом. В одном воплощении А является гетероарилом.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 86 006486
В одном воплощении А означает А'. а А' означает
В одном воплощении соединение представляет собой;
В одном воплощении В означает С)6.
В одном воплощении А является арилом.
В одном воплощении соединение имеет структуру
В одном воплощении соединение представляет собой:
В одном воплощении В является арилом. В одном воплощении А означает (СНК17)-(СНК17)п^.
- 87 006486
В одном воплощении соединение представляет собой:
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОН4, -8Н4, -ОСОН4, -СОН4, -ЫСОН4, -Ы(Н4)2, -СОЫ(Н4)2 или -СООН4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый Н4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' , ^3, ^4, ^5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК17)п^;
А' означает
С)3 означает
означает
С)5 означает
- 88 006486 каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1 -С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -СЫ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -ОК6 или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ЫК16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или 06; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
06означает
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
где каждый из Υμ Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
- 89 006486
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -СЫ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -ОК или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы;
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или 06;
трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
СЕозначает где η является целым числом от 1 до 4 включительно;
- 90 006486 где каждый К22 независимо означает Н, Р. С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру
где каждый из Υμ Υ2. Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р. -С1. -Вг или -I; -КО2; -Ν3; -СК; -ОК4. -8К4. -ОСОК4. -СОК4. -КСОКд. -Ν(Η4)2. -СО^К^Ь или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1. Υ2. Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает 03. 04. 05, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНК17)-(СНК17)п^;
03 означает
Озозначает о5означает
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р. -С1. -Вг или -I; -КО2; -Ν3; ΌΝ; -ОК21. -ОСОК21. -СОК21. -КСОК21. -Ν(Η21)2. -СО^К^У или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20. присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый К22 независимо означает Н, Р. С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΗ16. 8. С(К17)2 или -К8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
- 91 006486
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -ΟΝ, метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -ИО2, -СК, С1-С7 алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОШ, -СОКд, -ЛСОШ, -СО2К4, -СО^ШЕ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7 циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -МО2, -СН С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -СОК4, -МСОК4, -СО2К4, -СО^ШЕ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -С-ИО^ -СИ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -СОК4, -Ж.’ОШ· -СО2К4, -СО^ШЕ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Термин «гетероарил», кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат по меньшей мере один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -МО2, -СИ С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -8К4, -ОСОШ, -СОШ, -ЛСОШ, -СО2К4, -СО^ШЕ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении тревоги у субъекта, где соединение имеет структуру каждый К24 независимо означает одну или несколько из следующих групп: Н, Е, С1, Вг, I, СТ3, ОСН3 или NΟ2;
К25 означает метил, этил, аллил, фенил, и фенил необязательно замещен Е, С1, Вг, СТ3, -МО2.
- 92 006486
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым. В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании способов соединение является чистым Ζ-изомером имина или чистым Ζ-изомером алкена. В одном воплощении соединение является чистым Е-изомером имина или чистым Е-изомером алкена.
В одном воплощении соединение имеет структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СЕ3, -Е, -С1, -Вг, -I, -О1Т. -Ν(Κ|)2 или -СО^К^;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СЕ3 или фенил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил; и
А' означает
В одном воплощении В является гетероарилом. В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении В является фенилом, и фенил необязательно замещен одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -СЕ3, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -СО2К4 или -СО^К^.
В одном воплощении А является арилом. В одном воплощении А является гетероарилом.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
- 93 006486
В одном воплощении А означает А', а А' означает
В одном воплощении соединение представляет собой;
В одном воплощении В означает О6.
В одном воплощении А является арилом.
В одном воплощении соединение имеет структуру
В одном воплощении соединение представляет собой
- 94 006486
В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении А означает (СНК17)-(СНК.17)п^.
В одном воплощении соединение представляет собой
С)
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -КО2; -Ν3; -СК; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -КСОК4, -Ν(Κ4)2, -СО^КУ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А' , О3. О+ С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК.17)п^;
А' означает
О3означает
О4означает
- 95 006486
0,5 означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1 -С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -\О; или -СХ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -МО2, -ΌΝ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν^Ε, -ОКб или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -6Ν; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -МСОК21, -Ν(Κ21)2, -СОМЩгОг или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -№О2И16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНДщ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
где с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
где В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или ф6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в ортоположении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СМ, метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
06означает
каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
- 96 006486 где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -МО2; -Ν3; -СМ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -^СОК, -Ν(Κ4)2, -СО^КЬ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЯО или <Ν;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -^О^ -С^ -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ОК или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -С^ метила, этила или метоксигруппы;
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -^О^ -Ν3; ^Ν; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЖОК, -Ν(Κ4)2, -СО^КЬ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или О6;
- 97 006486 трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
06означает
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, имеющее структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -ЛО2; -Ν3; -СЛ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -Ν^^, -Ν(Ε4)2, -СО^КУ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНК17)-(СНК17)п^;
0.3означает означает означает
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; ^О^ -Ν3; -ΠΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ΝίΌΚ2ι, -Ν(Κ21)2, -СО^ЮЩ или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
- 98 006486 каждый Κ22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной цепью;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΚ16, 8, С(К17)2 или -Ν8Ο2Κ16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН^-Ζ или ^Η^-Ο-^Η^^Η^
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -9Ν, метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, ΝΟ2, -9Ν, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью,С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ΟΚ4, -ίΌΚμ -ΝΠΟΚ^ -ТО^, или (СН2)иΟ-№)ιη^Η3.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ2, -9Ν, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ΟΚ4, ^Ο^, -Ν^Κ^ ^Ο^, -СΟN(Κ4)2 или (СΗ2)η-Ο-(СΗ2)т-СΗ3.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ2, -9Ν, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила,С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ΟΚ4, ^ΟΚ!, -Ν9ΟΚ4, -^Ю, -СΟN(Κ4)2 или (СΗ2)η-Ο-(СΗ2)т-СΗ3.
Термин «гетероарил», кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ2, -9Ν, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -Ν^, -ΟΚ4, -8К4, -ΟСΟΚ4, -^^, -NСΟΚ4, -^Ю, -СΟN(Κ4)2 или (СΗ2)η-Ο-(СΗ2)т-СΗ3.
- 99 006486
В одном воплощении любой из приведенных в данном описании фармацевтических композиций соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым. В одном воплощении соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым.
В одном воплощении соединение является чистым Ζ-изомером имина или чистым Ζ-изомером алкена.
В одном воплощении соединение является чистым Е-изомером имина или чистым Е-изомером алкена.
В одном воплощении композицию можно вводить перорально.
В одном воплощении фармацевтической композиции соединение имеет структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СЕ3, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОН4, -Ы(Н4)2 или -СОЫ(Н4)2;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СЕ3 или фенил;
А означает А' , С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил; и
А' означает
В одном воплощении В является гетероарилом.
В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении В является фенилом, и фенил необязательно замещен одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -СЕ3, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(Н4)2, -ОН4, -СОН4, -ЫСОН4, -СО2Н4 или -СОЫ(Н4)2.
В одном воплощении А является арилом. В одном воплощении А является гетероарилом.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении В является 96.
В одном воплощении А является арилом.
В одном воплощении соединение имеет структуру
В одном воплощении соединение представляет собой
- 100 006486
В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении А означает (СНК17)-(СНК17)п^.
В одном воплощении соединение представляет собой
С1
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ν3; -С^ -ОК4, -8Κ4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ν(Κ4)2, -СО^КУ или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый В4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', ф3, ф4, ф5, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК17)п^;
А' означает
0,3 означает ф4 означает
ф5 означает
- 101 006486
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1 -С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ- или -Ш;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Г, -С1, -Вг, -I, АО^ ΌΝ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Η4)2, -ОК6 или арил;
К6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; ^О^ -Ν3; ΌΝ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, ^^^, -Ν(Η21)2, -СО^К^У или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ΝΗ16, 8, С(К17)2 или
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН 2)ΙΙΊ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или ф6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, ΌΝ, метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
О6означает
каждый К22 независимо означает Н, Г, С1 или С1-С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Г, -С1, -Вг или -I; -Ν^; -Ν3; -С^ -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, ^^^, -Ν(Η4)2, -СО^КА или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
- 102 006486 каждый Кд независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ΝΘ2 или <Ν;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Е, -С1, -Вг, -I, -ХО2, -С^ -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Κ4)2, -ОК или арил;
Кб означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил, гетероарил; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены одним или более заместителями из -Е, -С1, -Вг, -I, -С^ метила, этила или метоксигруппы;
η является целым числом от 1 до 4 включительно; или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ХО2; -Ν3; -С^ -ОКд, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ХСОК4, -Ν^Χ -СО^КЦг или -СООКд; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
А' означает
В означает арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или О6;
трициклический гетероарил является конденсированной трехкольцевой ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
О6 означает η является целым числом от 1 до 4 включительно;
- 103 006486 каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к соединению, имеющему структуру
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из
Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу; каждый Β·ι независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает О3. арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, или (СНЙ.17)-(СНЙ.17)п^;
О3означает
О4означает
означает
каждый К17 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или -полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил или арил;
каждый К22 независимо означает Н, Е, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
где с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
где каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно; где каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно; где каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно; где и означает О, -ЫК16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
- 104 006486
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7 циклический простой эфир, С4-С7циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т^ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
В означает арил или гетероарил, однако, при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в орто-положении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, ΕΝ, метила, этила или метоксигруппы;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкил» включает С3-С7циклоалкильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -МОг, -СМ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОД, -СОК4, -ΝίΌΚι, -СО2К4, -СО^К^ или (С11;)...-СН;.
В используемом в данном изобретении смысле термин «циклоалкенил» включает С5-С7циклоалкенильные фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ЛОг, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7 циклоалкенила, -ЛСДЕ -ОКд, -СОК^ -NСΘК4, -СО2К4, -СОЛСДЪили (СН;)..-О-(С11;)...-СН;.
Используемый в данном изобретении термин «гетероарил» включает пяти- и шестичленные ненасыщенные кольца, которые могут содержать один или более атомов кислорода, серы или азота. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и тиазинил.
Кроме того, используемый термин «гетероарил» включает конденсированные бициклические кольцевые системы, которые могут содержать один или более гетероатомов, таких как кислород, сера и азот. Примеры таких гетероарильных групп включают, но не ограничены указанным, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензо [Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, пуринил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензо [Ь]тиазолил, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, хинолинил, изохинолинил, фталимидил и 2,1,3-бензотиазолил.
Термин «гетероарил» также включает перечисленные выше химические фрагменты, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ЛО2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7 циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Κ4)2, -ОК4, -СОК4, -ЛСОЩ, -СО2К4, -СО^К^ или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
Термин «гетероарил», кроме того, включает Ν-оксиды перечисленных выше химических фрагментов, которые содержат, по меньшей мере, один атом азота.
В данном изобретении термин «арил» означает фенил или нафтил. Термин «арил» также включает фенил и нафтил, которые могут быть замещены одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -I, -ЛО2, -СЛ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν^Ε -ОК4, -8Щ -ОСОК. -СОК. -КСОК4, -ΗΤΙΤ. -СОЛСДЪили (С11;)..-О-(С11.4..-С1 Р.
В одном воплощении любого из приведенных в данном описании соединений соединение является энантиомерно и диастериомерно чистым. В одном воплощении соединение является энантиомерно или диастериомерно чистым.
В одном воплощении соединение является чистым Ζ-изомером имина или чистым Ζ-изомером алкена.
В одном воплощении соединение является чистым Е-изомером имина или чистым Е-изомером алкена.
В одном воплощении соединение можно вводить перорально.
В одном воплощении соединение имеет структуру
- 105 006486
где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СР3, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОК4, -Ν(Κ4)2 или -СОЫ(К4)2;
каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СР3 или фенил;
А означает А', С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил; и
А' означает
В одном воплощении В является гетероарилом.
В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении В является фенилом, и фенил необязательно замещен одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -СР3, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Ε4)2, -ОК4, -СОК4, -ИСОК4, -СО2К4 или -СОНК^.
В одном воплощении А является арилом.
В одном воплощении А является гетероарилом.
В одном воплощении соединение выбрано из группы, состоящей из
В одном воплощении В является ^6.
В одном воплощении А является арилом.
В одном воплощении соединение имеет структуру
В одном воплощении соединение представляет собой
В одном воплощении В является арилом.
В одном воплощении А означает (СНК17)-(СНК17)п^.
В одном воплощении соединение представляет собой
- 106 006486
С1
В одном воплощении соединение является чистым Ζ-изомером имина.
В одном воплощении соединение является чистым Е-изомером имина.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество любого из соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной комбинированием терапевтически эффективного количества любого из соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему в себя комбинирование терапевтически эффективного количества любого из соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества любого из соединений, приведенных в данном описании, эффективного при лечении депрессии у субъекта.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества любого из соединений, приведенных в данном описании, эффективного при лечении тревоги у субъекта.
Изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией и состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества любого из соединений, приведенных в данном описании, эффективного при лечении депрессии и тревоги у субъекта.
Изобретение относится к каждому чистому стереоизомеру любого из приведенных в данном описании соединений. Такие стереоизомеры могут включать энантиомеры, диастереомеры или Е- или Ζизомеры алкена или имина. Изобретение также относится к смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси, смеси диастереомеров или смеси Ε/Ζ-изомеров. Стереоизомеры можно синтезировать в чистой форме (№дгабг М.; 81сгсо5с1ссЕус 8уп111ек1к. (1987) УСН Ебйог ЕЬе1. Н. и Акутте1пс 8уп1Еек1к. Уо1итек 3-5. (1983) Асабетк Ргекк. ЕбНог Моткоп. 1.) или их можно разделить различными способами, такими как кристаллизация и хроматографические способы (басщек. 1.; Со11е1. А.; \Убеп. 8.; ЕпапЕотег. Касета1ек. апб Кеко1иЕопк. 1981. 1о1т ХУбеу апб 8опк и АкуттеПк 8уп1Еек1к. Уо1. 2. 1983. Асабетк Ргекк. Еббог Моткоп. 1).
Кроме того, соединения данного изобретения могут присутствовать в виде энантиомеров, диастереомеров, изомеров или двух или более соединений, которые могут присутствовать в форме рацемической смеси или смеси диастереомеров.
Соединения данного изобретения предпочтительно являются чистыми на 80%. более предпочтительно чистыми на 90% и наиболее предпочтительно чистыми на 95%.
В данное изобретение включены фармацевтически приемлемые соли и комплексы всех приведенных в данном описании соединений. Кислоты и основания, из которых получают указанные соли, включают без ограничения, перечисленные в данном описании кислоты и основания. Кислоты включают, но не ограничены указанными, следующие неорганические кислоты: хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, йодистоводородную кислоту, серную кислоту и борную кислоту. Кислоты включают, но не ограничены указанными, следующие органические кислоты: уксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензойную кислоту, гликолевую кислоту, молочную кислоту и миндальную кислоту. Основания включают, но не ограничены указанным, аммиак, метиламин, этиламин, пропиламин, диметиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этилендиамин, гидроксиэтиламин, морфолин, пиперазин и гуанидин. Данное изобретение, кроме того, относится к гидратам и полиморфным формам всех приведенных в данном описании соединений.
В объем данного изобретения включены пролекарства соединений данного изобретения. В общем, такие пролекарства будут являться функциональными производными соединений данного изобретения, которые легко превращаются ΐπ νίνο в требуемое соединение. Таким образом, в данном изобретении термин «введение» будет охватывать лечение различных описанных состояний соединением, которое конкретно раскрыто, или соединением, которое может быть не раскрыто конкретно, но которое превращается в конкретное соединение ш νίνο после введения пациенту. Обычные способы отбора и получения
- 107 006486 подходящих пролекарственных производных описаны, например, в Эс^ди о£ Ргобгидк, сб. Н. Випбдаагб, ЕЦетюг, 1985.
Данное изобретение, кроме того, включает метаболиты соединений данного изобретения. Метаболиты включают активные формы, получаемые при введении соединений данного изобретения в биологическую среду.
В ходе описания изобретения термин «аффинность связывания» описывает концентрацию соединения, необходимую для того, чтобы занять половину сайтов связывания в популяции рецепторов, что регистрируют по связыванию радиолиганда. Концентрацию в случае аффинного связывания можно представить в виде К1, константы ингибирования, или Кс, константы диссоциации.
Термин «селективность аффинности связывания» относится к способности химического соединения отличать один рецептор от другого. Например, соединение, проявляющее селективность в отношении рецептора А по сравнению с рецептором В, будет связывать рецептор А при более низких концентрациях, чем концентрации, необходимые для того, чтобы связать рецептор В.
Следовательно, утверждение вида «связывается с рецептором САЙ3 с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз большей, чем» с названным рецептором, свидетельствует, что аффинность связывания с рецептором САЕ3, по меньшей мере, в десять раз выше, чем аффинность связывания с названным рецептором, и измерения аффинности связывания (т.е. К1 или Кс) для соединения, по меньшей мере, в десять раз ниже в численном значении.
Данное изобретение относится к способу лечения депрессии у пациента, который включает введение пациенту композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора САЬ3, где:
(a) антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЙ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЙ1 человека;
(b) (1) антагонист рецептора САЙ3 не ингибирует активность моноаминоксидазы А центральной нервной системы более чем на 50 процентов при концентрации 10 мкМ; и (2) антагонист рецептора САЕ3 не ингибирует активность моноаминоксидазы В центральной нервной системы более чем на 50 процентов при концентрации 10 мкМ; и (c) антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЙ-3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из следующих переносчиков: переносчик серотонина, переносчик норэпинефрина и переносчик допамина.
Изобретение относится к способу лечения состояния тревоги у субъекта, который включает введение субъекту композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество антагониста рецептора САЬ3, где:
(a) антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЕ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЕ1 человека; и (b) антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЕ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из следующих переносчиков: переносчик серотонина, переносчик норэпинефрина и переносчик допамина.
В некоторых воплощениях данного изобретения антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЕ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 30 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЕ1 человека.
В следующих воплощениях изобретения антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЕ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 50 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЕ1 человека.
В других воплощениях изобретения антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЕ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 100 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЕ1 человека.
В других воплощениях изобретения антагонист рецептора САЕ3 связывается с рецептором САЕ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 200 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором САЕ1 человека.
В целях данного изобретения термин «фармацевтически приемлемый носитель» был определен в данном описании.
Термин «антагонист» относится к соединению, которое связывается и снижает активность рецептора в присутствии агониста. В случае рецептора, связанного с белком С, активацию можно измерить с использованием подходящей системы вторичного мессенджера, который связан с рецептором в клетке или ткани, в которых рецептор экспрессируется. Некоторыми конкретными, но никоим образом не ограничивающими примерами хорошо известных систем вторичных мессенджеров являются аденилатциклаза, мобилизация внутриклеточного кальция, активация ионного канала, гуанилатциклаза, гидролиз ино
- 108 006486 зитфосфолипида и активация МАР-киназы. Напротив, термин «агонист» относится к соединению, которое связывается и увеличивает активность рецептора по сравнению с активностью рецептора в отсутствии какого-либо агониста. Способы проведения анализов вторичных мессенджеров описаны в публикации международной заявки РСТ №О 97/46250 и в публикации международной заявки РСТ №О 98/15570, содержание которых включено в данное описание посредством ссылки.
В том случае, когда рецептор обладает активностью в отсутствии агониста (конститутивная рецепторная активность), антагонист может действовать как обратный агонист или аллостерический модулятор, который противоположен нейтральному антагонисту и подавляет передачу сигнала рецептором независимо от агониста (Ъи1х апб Кепакш, 1999). Таким образом, считается, что категории «соединения антагонистов» включают 1) нейтральные антагонисты (которые блокируют действия агонистов, но не влияют на конститутивную активность); 2) обратные агонисты (которые блокируют действия агонистов, а также конститутивную активность, стабилизируя конформацию неактивного рецептора; 3) и аллостерические модуляторы (которые блокируют действия агонистов в ограниченной степени и которые также могут блокировать конститутивную активность посредством аллостерической регуляции). Вероятность того, что антагонист является нейтральным и поэтому обладает «нулевой эффективностью», относительно низка, при условии, что для этого необходимы идентичные аффинности по отношению к различным третичным конформациям рецептора. Таким образом, Кепакш в 1996 г. предположил, что «с развитием чувствительных тест-систем для регистрации обратного агонизма произойдет переклассификация многих лекарственных средств. Может оказаться, что многочисленные классифицированные ранее нейтральные антагонисты могут оказаться обратными агонистами» (Кепакт. 1996). Действительно в настоящее время имеются данные исследований известных фармакологических средств, подтверждающие существование обратных агонистов многих рецепторов, включая наряду с другими рецепторы гистамина, 5НТ1А, 5НТ2С, каннабиноида, допамина, кальцитонина и формилпептида человека (бе Ь1§1, еΐ а1, 2000; Негпск-ЭауА еΐ а1, 2000; Ваккег, еΐ а1, 2000). В случае рецептора 5НТ2С клинически эффективные атипичные антипсихотические лекарственные средства, такие как сертиндол, клозапин, олазапин, ципразидон, рисперидон, зотепин, тиоспирон, флуперлапин и тенилапин проявляли сильную обратную активность, тогда как типичные антипсихотические лекарственные средства, такие как хлорпромазин, тиоридазин, спиперон и тиотиксен классифицированы как нейтральные антагонисты (Нетлск-ЭауЦ еΐ а1, 2000). В случае рецептора Н1 гистамина обнаружено, что терапевтически используемые противоаллергические средства цетиризин, лоратадин и эпинастии являются обратными агонистами. Указанные наблюдения затем расширили идею о том, что многие соединения, считавшиеся ранее нейтральными антагонистами, будут подвергнуты переклассификации в качестве обратных агонистов при тестировании в системе конститутивно активных рецепторов (бе еΐ а1, 2000).
В целях заявляемого изобретения антагонистом САЬ3, пригодным при лечении депрессии, является антагонист, который а) селективно связывается с рецептором САЬ3 и Ь) проявляет антидепрессантную активность в тесте принудительного плавания крыс. Кроме того, антагонистом САЬ3, пригодным при лечении состояния тревоги, является антагонист, который а) селективно связывается с рецептором САЬ3 и Ь) проявляет анксиолитическую активность в тесте социального взаимодействия крыс. Также в целях данного изобретения антагонистом САЬ3, пригодным при лечении депрессии и состояния тревоги, является антагонист, который а) селективно связывается с рецептором САЬ3, Ь) проявляет антидепрессантную активность в тесте принудительного плавания крыс и с) проявляет анксиолитическую активность в тесте социального взаимодействия крыс.
Чтобы тестировать соединения в отношении селективного связывания с рецептором САЬ3 человека использовали клонированные кДНК, кодирующие рецепторы САЬ1 и САЬ2 человека и крысы. Способы клонирования и анализа рецепторов САЬ1 человека и крысы можно найти в публикации международной заявки РСТ №О 95/22608, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки. Способы клонирования и анализа рецепторов САЬ2 человека и крысы можно найти в публикации международной заявки РСТ №О 97/26853, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.
Данное изобретение относится к способу определения аффинности связывания антагониста САЬ3, в тех случаях, когда антагонист САЬ3 растворен в «подходящем растворителе». «Подходящий растворитель» означает растворитель, который позволяет измерять аффинность связывания антагониста САЬ3 с рецептором САЬ3 человека при концентрациях менее 1 мкМ, предпочтительно менее 100 нМ. Примеры растворителей включают, но не ограничены указанным, ДМСО, этанол, Ν,Ν-диметилацетамид или воду. В случае индолов предпочтительным растворителем является 3% ДМСО (конечная концентрация в анализе). В случае пиримидинов предпочтительным растворителем является смесь 1% этанол/0,09% полипуроновая кислота Р-127 (конечная концентрация в анализе). Для других типов соединений предпочтительным растворителем является растворитель, который позволяет измерять аффинность связывания антагониста САЬ3 при самых низких концентрациях.
После установления подходящего растворителя для анализа связывания рецептора САЬ3 человека такой же растворитель используют в анализах для определения аффинности связывания с рецептором САЬ1, переносчиком серотонина, переносчиком норэпинефрина и переносчиком допамина. Растворитель 0,4% ДМСО используют при анализе фермента моноаминоксидазы центральной нервной системы.
- 109 006486
В некоторых воплощениях указанный выше антагонист рецептора СЛЬ3, кроме того, связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ2 человека.
В других воплощениях антагонист рецептора СЛЬ3, кроме того, связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 30 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ2 человека.
В других воплощениях антагонист рецептора СЛЬ3, кроме того, связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 50 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ2 человека.
В некоторых воплощениях антагонист рецептора СЛЬ3, кроме того, связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 100 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ2 человека.
В следующих воплощениях антагонист рецептора СЛЬ3, кроме того, связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в 200 раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ2 человека.
В других воплощениях антагонист рецептора также связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из рецепторов 5НТ1В человека, 5НТ1В человека, 5НТ1Е человека, 5НТ1Р человека, 5НТ2А человека, 5НТ2С крысы, 5НТ6 человека и 5НТ7 человека.
В еще одном воплощении антагонист рецептора также связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором Н1 гистамина человека.
В еще одном воплощении антагонист рецептора также связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецепторами допамина Ό1, Ό2, Ό3, Ό4 и Ό5.
В следующем воплощении антагонист рецептора также связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с адреноцептором а1А человека, адреноцептором а1В человека и адреноцептором а1В человека.
В другом воплощении антагонист рецептора также связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания по меньшей мере в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с адреноцептором а2А человека, адреноцептором а2В человека и адреноцептором а2С человека.
В некоторых воплощениях антагонист рецептора САЬ3 также связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания менее чем в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором 5НТ4 человека.
В следующих воплощениях антагонист рецептора САЬ3 также связывается с рецептором САЬ3 человека с аффинностью связывания менее чем в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором 5НТ1А человека.
В некоторых воплощениях антагонист рецептора не ингибирует активность моноаминоксидазы А центральной нервной системы более чем на 30%. В следующих воплощениях антагонист рецептора не ингибирует активность моноаминоксидазы В центральной нервной системы более чем на 30%. В других воплощениях антагонист рецептора не ингибирует активность моноаминоксидазы А центральной нервной системы более чем на 15%. В следующих воплощениях антагонист рецептора не ингибирует активность моноаминоксидазы В центральной нервной системы более чем на 15%. В следующих воплощениях антагонист рецептора не ингибирует активность моноаминоксидазы А и/или моноаминоксидазы В центральной нервной системы более чем на 10%.
Связывающие свойства соединений по отношению к разным рецепторам определяли, используя культивируемые линии клеток, которые селективно экспрессируют представляющий интерес рецептор. Линии клеток получали трансфекцией клонированной кДНК или клонированной геномной ДНК или конструкциями, содержащими как геномную ДНК, так и кДНК, кодирующую рецепторы, как описано ниже в подробном описании экспериментов. Кроме того, определяли взаимодействия соединений при связывании с различными переносчиками и ферментами, используя препараты тканей и специфичные анализы, которые описаны ниже в подробном описании экспериментов.
В связи с данным изобретением получен ряд клонированных рецепторов, обсуждаемых в данном описании, в виде стабильно трансфицированных линий клеток, которые соответствуют и удовлетворяют требованиям Будапештского договора о международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры и получены в американской коллекции типов культур, 10801 ишусгкйу В1уб.. Мапаккак, Уйщша 20110-2209. Конкретно указанным депозитам присвоены инвентарные номера АТСС, которые указаны ниже:
- 110 006486
Депозитивы АТСС
Обозначение Рецептор Инвентарный ΝΟ. АТСС Дата депозитива
ОАЫ человека СЕЬ-1650
(СНО}11Са1Е2- 264 САЬ2 человека СЕЬ 12379 07/22/1997
Ъ-ЬСа1ЕЗ-228 САЬЗ человека СЕЬ-12373 07/01/1997
5НТ1А-3 5-НТ1Д человека СЕЬ 11889 05/11/1995
Ьбк-11 5-НТ1В человека (ранее 5-НТЮ2 человека) СЕЬ 10422 04/17/1990
Ьбк-8-30-84 5-ΗΤΐΒ человека (ранее 5-ΗΤ1ϋ1 человека) СЕЬ 10421 04/17/Ϊ990
5НТ1Е-7 5-ΗΤιε человека СЕЬ 10913 11/06/1991
Ъ-5-НТ1Р 5-ΗΤικ человека СЕЬ 10957 12/27/1991
Ь-МЗС-5НТ2 5-НТ2Д человека (ранее 5-НТ2 человека) СЕЬ 10287 10/31/1989
рЗг-1с 5-НТ2с крысы (ранее 5НТ1С крысы) 67636
рВ1иезсг1ркьзю 5-НТ4 человека 75392 12/22/1992
11-5НТ-4В 5-НТ·? человека (ранее 5 -НТ4Э человека) СЕЪ 11166 10/20/1992
Ь-(Х1С «ία человека (ранее а1С человека) СЕЫ1140 09/25/1992
Ь-ССхв человека СЕЫ1139 09/25/1992
11-СХ1А сею человека (ранее αΙΑ человека) СЕЫ1138 09/25/1992
Ь-ССгд агд человека СЕЫ1180 11/06/1992
Ъ ~ ЫСЗС - СХзв о-гв человека СЕЫ0275 10/25/1989
11-а2С аге человека СКЫ1181 11/06/1992
ρϋορϋι-СЬ-ЗО Όδ человека (ранее Ώΐβ человека) 40839 07/10/1990
рСЕХУ-ГО Н4 человека 75346 11/06/1992
- Рецепторы «5-НТ1С», «5-НТ1О1», «5-НТ1О2», «5-НТ4В» и «5-НТ2» переименованы в рецепторы «5НТ2С», «5-НТ1О», «5-НТ1В», «5-НТ7» и «5-НТ2а» комитетом по номенклатуре серотониновых рецепторов ГОРНАЯ, соответственно.
- «а1С человека», «а1А человека» и «Ό1β человека» переименованы в «а1А человека», «α1Β человека» и «Ό5 человека», соответственно.
Следующие последовательности рецепторов депонированы в базе данных ДНК ОепБапк, которой управляет \аИопа1 Сеп(ег Вю(есйпо1о§у (Ве^езйа, ΜΌ).
Депозиты в СепВапк
Обозначение Рецептор Νο. СепВапк
мРНК рецептора 0-1 человека Ώχ человека (ранее ϋΐα человека) Х58987
Полная кодирующая последовательность мРНК рецептора Э2 допамина человека (ΟΚΏ2) ϋ2 человека М29066
мРНК рецептора допамина ϋ3 крысы Оз крысы Х53944
Последовательность гена (Ώ4.4) рецептора допамина ϋ4 (ΟΚϋ4) человека ϋ4 человека Ь12397
* Рецептор «0χα человека» был переименован в рецептор «ϋχ человека»
- 111 006486
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении количество соединения равно количеству примерно от 0,01 до 800 мг. В другом воплощении количество соединения равно количеству примерно от 0,01 до 500 мг. В другом воплощении количество соединения равно количеству примерно от 0,01 до 250 мг. В другом воплощении количество соединения равно количеству примерно 0,1 до 60 мг. В другом воплощении количество равно количеству примерно от 1 до 20 мг. В следующем воплощении носителем является жидкость, а композиция представляет собой раствор. В другом воплощении носителем является твердое вещество, а композиция представляет собой порошок или таблетку. В следующем воплощении носителем является гель, а композиция представляет собой капсулу или суппозиторий.
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной в результате комбинирования терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
Данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему в себя комбинирование терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя.
В данном изобретении «терапевтически эффективным количеством» является любое количество соединения, которое при введении субъекту, страдающему заболеванием, против которого соединения эффективны, вызывает смягчение, ремиссию или регрессию заболевания. В данной заявке «субъектом» является позвоночное, млекопитающее или человек.
Данное изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, представленного в данном изобретении, эффективного при лечении депрессии у субъекта. Данное изобретение также относится к способу лечения субъекта, страдающего состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, представленного в данном изобретении, эффективного при лечении тревоги у субъекта. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения субъекта, страдающего депрессией и состоянием тревоги, который включает введение субъекту количества соединения, описанного в данном изобретении, эффективного при лечении депрессии и тревоги у субъекта.
Данное изобретение относится к применению любого из химических соединений, раскрытых в данном описании, для получения фармацевтической композиции для лечения отклонения от нормы. Изобретение также относится к применению химического соединения для получения фармацевтической композиции для лечения отклонения от нормы, при этом отклонение от нормы ослабляют путем снижения активности рецептора СЛЬ3 человека. В одном воплощении отклонением от нормы является депрессия. В одном воплощении отклонением от нормы является тревога. В одном воплощении отклонением от нормы является депрессия и тревога.
В одном воплощении химическим соединением является антагонист рецептора СЛЬ3, где:
(a) антагонист рецептора СЛЬ3 связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ1 человека;
(b) (1) антагонист рецептора СЛЬ3 не ингибирует активность моноаминоксидазы А центральной нервной системы более чем на 50 процентов при концентрации 10 мкМ; и (2) антагонист рецептора СЛЬ3 не ингибирует активность моноаминоксидазы В центральной нервной системы более чем на 50 процентов при концентрации 10 мкМ; и (c) антагонист рецептора СЛЬ3 связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из следующих переносчиков: переносчик серотонина, переносчик норэпинефрина и переносчик допамина.
В одном воплощении химическим соединением является антагонист рецептора СЛЬ3, где:
(a) антагонист рецептора СЛЬ3 связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с рецептором СЛЬ1 человека; и (b) антагонист рецептора СЛЬ3 связывается с рецептором СЛЬ3 человека с аффинностью связывания, по меньшей мере, в десять раз более высокой, чем аффинность связывания, с которой он связывается с каждым из следующих переносчиков: переносчик серотонина, переносчик норэпинефрина и переносчик допамина.
В данном изобретении термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает любой фармацевтический носитель, известный специалистам в данной области, который пригоден для получения фармацевтических композиций. Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Министерства здравоохранения и сферы услуг Соединенных штатов 24 декабря 1997 г. опубликовано руководство, озаглавленное «Примеси ф3С: остаточный растворитель». Руководство рекомендует допустимые количества остаточных растворителей в фармацевтических препаратах для безопасности пациента и рекомендует применение менее токсичных растворителей в производстве лекарственных веществ и дозированных
- 112 006486 форм. В табл. 1 руководства перечислены «Растворители класса I». В руководстве утверждается, что применение растворителей класса 1 следует избегать при получении лекарственных веществ, эксципиентов или лекарственных продуктов, если их применение строго не обосновано при оценке соотношения между риском и преимуществами. В руководстве, кроме того, утверждается, что растворители класса 2 следует ограничивать для того, чтобы защитить пациентов от возможных неблагоприятных воздействий. Следующие растворители охарактеризованы в руководстве как растворители класса 1: бензол, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, 1,1-дихлорэтен и 1,1,1-трихлорэтан. Следующие растворители охарактеризованы в руководстве как растворители класса 2: ацетонитрил, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтен, дихлорметан, 1,2-диметоксиэтан, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Ν-диметилформамид, 1,4-диоксан, 2-этоксиэтанол, этиленгликоль, формамид, гексан, метанол, 2-метоксиэтанол, метилбутилкетон, метилциклогексан, Ν-метилпирролидон, нитрометан, пиридин, сульфолан, тетралин, толуол, 1,1,2трихлорэтен и ксилен. В используемый в данном изобретении термин «фармацевтически приемлемый носитель» не следует включать растворители класса 1 или класса 2.
В воплощении данного изобретения фармацевтический носитель может быть жидким, а фармацевтическая композиция может быть в форме раствора. В другом воплощении фармацевтически приемлемый носитель является твердым веществом, а композиция имеет форму порошка или таблетки. В следующем воплощении фармацевтический носитель представляет собой гель, а композиция имеет форму суппозитория или крема. В следующем воплощении соединение может быть изготовлено в виде части фармацевтически приемлемого трансдермального пластыря. Еще в одном воплощении соединение может быть доставлено субъекту с помощью спрея или ингалятора.
Твердый носитель может включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как эндогенные носители (например, носители в виде питательных веществ или питательных микроэлементов), корригенты, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты, наполнители, вещества, придающие скольжение, вспомогательные средства для прессования, связывающие вещества или дезинтегрирующие агенты для таблеток; им также может быть материал для инкапсулирования. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, которое смешано с тонко измельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент в подходящих пропорциях смешан с носителем, обладающим необходимыми свойствами для прессования, и спрессован для получения требуемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат до 99% активного ингредиента. Подходящие носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавкий воск и ионообменные смолы.
Жидкие носители используют при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и композиций под давлением. Активный ингредиент можно растворять или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, смесь обоих растворителей или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (частично содержащую указанные выше добавки, например, производные целлюлозы, предпочтительно раствор натрийкарбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Для парентерального введения носителем также могут быть жирные сложные эфиры, такие как этилолеат или изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применимы в стерильных жидких формах композиций для парентерального введения. Жидким носителем для композиций под давлением может быть галогенизированный углеводород или фармацевтически приемлемый пропелент.
Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, можно применять, например, с помощью внутримышечной, интратекальной, эпидуральной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы также можно вводить внутривенно. Соединения могут быть приготовлены в виде стерильной твердой композиции, которую можно растворять или суспендировать во время введения с использованием стерильной воды, физиологического раствора или другой подходящей стерильной инъекционной среды. Подразумевается, что носители содержат необходимые и инертные связывающие вещества, суспендирующие агенты, вещества, придающие скольжение, корригенты, подсластители, консерванты, красители и покрытия.
Соединение можно вводить перорально в форме стерильного раствора или суспензии, содержащей другие растворенные вещества или суспендирующие агенты (например, достаточно солевого раствора или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоничным), желчные соли, аравийскую камедь, желатин, моноолеат сорбита, полисорбат 80 (сложные эфиры олеиновой кислоты и сорбита и их ангидриды, сополимеризованные с этиленоксидом) и тому подобное.
Соединение также можно вводить перорально, в форме либо жидкой, либо твердой композиции. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, кап
- 113 006486 сулы, гранулы, таблетки и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры и суспензии. Формы, пригодные для парентерального введения включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Оптимальные дозы, которые необходимо вводить, могут определить специалисты в данной области, и дозы будут варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения, силы средства, способа введения и развития состояния заболевания. Дополнительные факторы, зависящие от конкретного субъекта, подвергаемого лечению, включая возраст, массу, пол, питание субъекта и время введения, приведут к необходимости регулирования дозы.
Данное изобретение станет более понятным из подробного описания экспериментов, которое следует ниже. Однако специалист в данной области легко поймет, что конкретные обсуждаемые способы и результаты являются только иллюстративными для изобретения, которое описано более полно в формуле изобретения, которая следует ниже.
Подробное описание экспериментов
I. Синтез химических соединений.
Следующие примеры приведены в целях иллюстрации способов, применяемых для получения соединений данного изобретения.
Общие способы. Все реакции выполняли в атмосфере аргона, и реагенты, неразбавленные или в соответствующих растворителях, переносили в реакционный сосуд, используя шприц или канюлю. Безводные растворители приобретали у Λ1άπο1ι СЬет1са1 Сотрапу и использовали по мере получения. Описанные в патенте примеры называли с использованием программы АСЭ/№те (версия 4.01, ЛШапсеб СЬетШту Эеуе1ортеп1 Шс., Тогойо, Оп1апо, М5Н2Б3, Сапаба). Спектры 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР регистрировали либо при 300 МГц (СЕфЕ Р1ик), либо 400 МГц (Вгикег Луаисе) в СЭС13 в качестве растворителя и с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, если не оговорено особо.
Химические сдвиги (δ) выражены в м.д., константы взаимодействия (1) выражены в Гц, и характер расщепления описан следующим образом: с=синглет; д=дублет; т=триплет; кв=квартет; квинтет; секстет; септет; уш.=уширенный; м=мультиплет; дд=дублет дублетов; дт=дублет триплетов.
Элементные анализы выполнены в КоЬеПкоп МютоШ ЬаБотаШпек, Шс. Если не оговорено особо масс-спектры получали с использованием ионизации в электроспрее (Е8Г Мютотакк Р1а1Гогт II) и указан МН4. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводили на стеклянных пластинах, предварительно покрытых силикагелем 60 Р254 (0,25 мм, ЕМ 8ерагаНоп8 ТесЬ.). Препаративную ТСХ выполняли на стеклянных пластинах, предварительно покрытых силикагелем СР (2 мм, Апа11есЬ). Флэш-хроматографию на колонке выполняли на силикагеле Мегск 60 (230-400 меш). Точки плавления (т.пл.) определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Ме1-Тетр и не корректировали.
Использованы следующие дополнительные сокращения: НОАс, уксусная кислота; ЭГРЕА, диизопропилэтиламин; ДМФА, Ν,Ν-диметилформамид; ЕЮАс, этилацетат; МеОН, метанол; ТЕА, триэтиламин; ТГФ, тетрагидрофуран. Все соотношения растворителей являются соотношением объем/объем, если не оговорено особо.
А. Общие способы получения пиримидинов.
Соединения данного изобретения получали последовательным замещением трех атомов хлора 2,4,6-трихлорпиримидина аминами. Обнаружено, что некоторые амины (например, анилины) селективно замещают хлор в положении 2 2,4,6-трихлорпиримидина, тогда как другие амины (например, пиперидин) селективно замещают хлор сначала в положении 4 или 6 (следует отметить, что положения 4 и 6 являются химически эквивалентными). Некоторые амины реагируют неселективно как по положению 2, так и по положению 4 2,4,6-трихлорпиримидина. Также обнаружено, что если пиримидин замещается амином в положении 4 или 6 (одно- или двухзамещенным или незамещенным), то замещение следующим амином (одно- или двухзамещенным) происходит в положении 2 пиримидина. Таким образом, для получения соединений, описанных в данном изобретении, использовали несколько разных способов. Следующие способы являются типичными способами, которые пригодны для получения соединений данного изобретения.
Способ А.
4.6- Дихлор-Х-фенил-2-пиримидинамин: Раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (5,5 г; 30 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям добавляли к раствору анилина (2,8 мл, 1 эквивалент) в тетрагидрофуране (25 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (5,2 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэшхроматографией на силикагеле. Колонку элюировали 3% этилацетатом в гексане, затем 15% этилацетатом в гексане. Элюент удаляли, получая 4,6-дихлор-№фенил-2-пиримидинамин (1,11 г; 4,6 ммоль, 15%, КГ=0,4 в 3% этилацетате в гексане).
Способ В.
4.6- Дихлор-№(3,4-дихлорфенил)-2-пиримидинамин: Раствор 2,4,6-трихлорпиримидина (5,00 г), 3,4дихлоранилина (4,45 г, 1 эквивалент) в 1,4-диоксане (20 мл) и ^№диизопропилэтиламине (10 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Колонку элюировали градиентом от цикло
- 114 006486 гексана до смеси этилацетат/циклогексан (1:9). Элюент удаляли, получая 4.6-дихлор-№(3.4дихлорфенил)-2-пиримидинамин (1,83 г; 58%, К(=0,39 в смеси этилацетат/циклогексан, 2:3).
Способ С. 6-Хлор-N4,N4-диметил-N2-фенил-2,4-пиримидиндиамин.
Диметиламин в тетрагидрофуране (2М, 15 мл) добавляли к раствору 4,6-дихлор-№фенил-2пиримидинамина (0,715 г; 2,97 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (0,52 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:9). Элюент удаляли, получая 6-хлор-N4,N4-диметил-N2-фенил-2,4-пиримидиндиамин (0,592 г; 2,39 ммоль, 80%, К(=0,3).
Способ Ό. 2,4-Дихлор-6-(1-пиперидинил)пиримидин.
Смесь 2,4,6-трихлорпиримидина (5,0 г; 27 ммоль) и пиперидина (2,3 г; 27 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (3,5 г, 27 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле. Колонку элюировали градиентом от гексана до смеси этилацетат/гексан (1:4). Элюент удаляли, получая 2,4-дихлор-6-(1-пиперидинил)пиримидин (3,67 г; 15,8 ммоль, 59%, К(=0,58 в смеси этилацетат/гексан, 1:4).
Способ Е. 4-Хлор-6-(1-пиперидинил)-2-{4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}пиримидин.
Смесь 2,4-дихлор-6-(1-пиперидинил)пиримидина (100 мг, 0,43 ммоль) и 1-[3-(трифторметил)пирид2-ил] пиперазина (119 мг, 0,52 ммоль) в хлорбензоле (1 мл) нагревали при 140°С в герметичной пробирке в течение 24 ч. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан/этилацетат (9:1). 4-Хлор-6-(1-пиперидинил)-2-{4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1пиперазинил}пиримидин получали в виде твердого вещества (79 мг, 0,19 ммоль, 44%).
Способ Р. №(4-метилфенил)-6-( 1 -пиперидинил)-2-{4-[3 -(трифторметил)-2-пиридинил] -1 -пиперазинил} -4-пиримидинамин.
Смесь 4-хлор-6-( 1 -пиперидинил)-2-{4-[3 -(трифторметил)-2-пиридинил] -1 -пиперазинил}пиримидина (75,0 мг; 0,176 ммоль), паратолуидина (23,1 мг; 0,216 ммоль), 1,1'-(бисдифенилфосфино)-1,1'бинафтола (8,4 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (8,2 мг) и трет-бутоксида натрия (86,4 мг) в безводном толуоле (1 мл) нагревали при 90°С в герметичной пробирке в течение 90 мин. Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1). N-(4-метилфенил)-6-(1-пиперидинил)-2-{4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}-4пиримидинамин получали из полосы при К(=0,4 в виде твердого вещества (59,5 мг; 0,119 ммоль, 68%).
Способ С. N2-Этил-N2-[2-(1Н-3-индолил)этил]-N4-(4-метилфенил)-6-пиперидино-2,4-пиримидиндиамин.
Смесь N-[4-хлор-6-(1-пиперидинил)-2-пиримидинил]-N-этил-N-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]амина (33,4 мг; 0,087 ммоль) и паратолуидина (47 мг; 0,43 ммоль) нагревали в атмосфере аргона при 160°С в герметичной пробирке в течение 12 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан/этилацетат (4:1). N2-этил-N2-[2-(1Н-3-индолил)этил]-N4-(4-метилфенил)-6-пиперидино-2,4пиримидин диамин получали из полосы при К(=0,37 в виде твердого вещества (15 мг; 0,033 ммоль, 38%).
Способ Н. 2,6-Дихлор-^№диметил-4-пиримидинамин.
Гидрид натрия (0,13 г; 0,79 ммоль) добавляли к раствору 2,6-дихлор-4-пиримидинамина (0,40 г; 0,95 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивали в течение 10 мин, в этот момент прекращалось выделение газа. Добавляли метилйодид (0,06 мл; 0,95 ммоль) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Раствор гасили смесью водный хлорид аммония/карбонат аммония. Раствор экстрагировали этилацетатом и экстракты сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли и полученный в результате неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1). Требуемый продукт (К(=0,55) получали в виде белого порошка (70 мг; 0,36 ммоль, 46%).
Способ I. №этил-2-(1Н-индол-3-ил)этанамин.
Стадия 1. Уксусный ангидрид (1,02 г) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору триптамина (1,60 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С и затем доводили до комнатной температуры. Через 2 ч растворитель удаляли и остаток переносили в этилацетат. Раствор фильтровали через слой силикагеля и растворитель удаляли, получая N-2-(1Н-индол-3-ил)этилацетилтриптаминацетамид (1,65 г; 100%).
Стадия 2. Алюмогидрид лития в тетрагидрофуране (1М, 30 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору N-2-(ΓН-индол-3-ил)этилацетилтриптаминацетамида (2,02 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. Затем раствор кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Раствор охлаждали до 0°С и очень осторожно по каплям добавляли воду. Белое твердое вещество отфильтровывали и промывали смесью эфир/метанол (9:1, 2 х 25 мл). Из фильтрата удаляли растворитель, получая №этил-2-(1Ниндол-3-ил)этанамин в виде вязкого бледно-желтого масла (1,75 г; 93%).
Способ 1. 4-Хлор-№|2-(1Н-индол-3 -ил)-1 -метилэтил] -6-( 1 -пиперидинил)-2-пиримидинамин.
Смесь 2,4-дихлор-6-(1-пиперидинил)пиримидина (80 мг; 0,34 ммоль), α-метилтриптамина (59 мг; 0,34 ммоль) и карбоната калия (47 мг; 0,34 ммоль) в хлорбензоле (1 мл) нагревали при 150°С в герметич
- 115 006486 ной пробирке в течение 16 ч. Раствор удаляли и неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью циклогексан/этилацетат (4:1). 4-Хлор-Ы-[2-(1Н-индол-3-ил)-1-метилэтил]-6-(1-пиперидинил)-2-пиримидинамин (К(=0,19) получали в виде твердого вещества (64,5 мг; 51%).
1Н ЯМР (300 МГц, δ 8,29 (уш.с, 1Н), 7,68 (уш.д, 1Н, 1=7,5), 7,32 (д, 1Н, 1=7,8), 7,16 (т, 1Н,
1=7,8), 7,12 (т, 1Н, 1=7,8), 6,95 (д, 1Н, 1=2,1), 5,87 (с, 1Н), 4,89 (уш.д, 1Н, 1=8,1), 4,36 (секстет, 1Н, 1=6,6), 3,58-3,50 (м, 4Н), 3,07 (дд, 1Н, 1=14,4, 5,1), 2,83 (дд, 1Н, 1=14,1, 7,2), 1,70-1,55 (м, 6Н), 1,16 (д, 3Н, 1=6,6).
Способ К. N-(4-Метилфенил)-2-(1-пиперазинил)-6-(1-пиперидинил)-4-пиримидинамин.
Раствор 2-(4-бензил-1 -пиперазинил) -Ν-(4 -метилфенил) -6-( 1 -пиперидинил) -4 -пиримидинамина (0,40 г; 0,90 ммоль) и формиата аммония (0,28 г; 4,5 ммоль) в метаноле перемешивали при 70°С в течение 3 ч над 10% палладием на угле. Раствор охлаждали и пропускали через целит. Растворитель удаляли, получая требуемый продукт в виде твердого вещества (0,21 г; 0,60 ммоль, 66%).
Способ Ь. N-(4-Метилфенил)-2-[4-(3-метил-2-пиридинил)-1-пиперазинил]-6-(1-пиперидинил)-4пиримидинамин.
Смесь N-(4-метилфенил)-2-(1-пиперазинил)-6-(1-пиперидинил)-4-пиримидинамина (100 мг; 0,284 ммоль), 2-бром-3-метилпиридина (54 мг; 0,312 ммоль), 1,1'-(бисдифенилфосфино)-1,1'-бинафтола (13 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (13 мг) и трет-бутоксида натрия (136 мг) в безводном толуоле (4 мл) нагревали при 90°С в герметичной пробирке в течение 2 ч. Реакцию гасили водой и раствор три раза экстрагировали этилацетатом. Растворитель сушили и удаляли. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью гексан/этилацетат (2:1). N-(4-метилфенил)-2-[4-(3-метил-2пиридинил)-1-пиперазинил]-6-(1-пиперидинил)-4-пиримидинамин получали из полосы при К(=0,46 в виде твердого вещества (17,1 мг; 0,0385 ммоль, 14%).
Способ М. 4,6-Дихлор-2-{4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}пиримидин и 2,4дихлор-6 -{4- [3-(трифторметил)-2 -пиридинил]-1 -пиперазинил}пиримидин.
Раствор 4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазина (127 мг; 0,66 ммоль), 2,4,6-трихлорпиримидина (100 мг; 0,55 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (95 мкл) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при 0°С в течение 15 мин. В этот момент исходный материал больше невозможно было зарегистрировать с помощью ТСХ.
Растворитель удаляли и неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:4). Извлекали две полосы, получая 4,6-дихлор-2-{4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил] -1 -пиперазинил(пиримидин (41,7 мг; 0,110 ммоль, 17%, К(=0,41) и 2,4-дихлор-6-{4-[3-(трифторметил)-2-пиридинил]-1-пиперазинил}пиримидин (162 мг; 0,429 ммоль, 65%, К(=0,10).
Способ Ν. 4-{4-[4-Хлор-6-(диметиламино)-2-пиримидинил]-1-пиперазинил}фенол.
ΌΓΡΕΛ (4,535 г; 0,0260 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-Ы,Х-диметиламино-2,6дихлорпиримидина (2,00 г; 0,0104 моль) и 4-(1-пиперазинил)фенола (2,23 г; 0,0125 моль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (100 мл), концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт повторно растворяли в Е1ОАс. Органический слой отделяли и промывали водой (2х100 мл), насыщенным раствором соли (2х100 мл) и очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь Е1ОАс/гексан (1:9), получая требуемый продукт (2,77 г; 80%).
Способ О.
Раствор паратолуидина (0,2 г; 1,87 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли к перемешиваемой суспензии №Н (0,11 г; 2,79 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Полученную в результате смесь нагревали при 40°С в течение 15 мин в атмосфере аргона и охлаждали до комнатной температуры. К указанной выше смеси добавляли 6-хлорпиримидин (0,34 г; 1,03 ммоль) в ТГФ (25 мл) и полученную в результате смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (2 капли). Неочищенный продукт концентрировали при пониженном давлении и повторно растворяли в Е1ОАс. Органический слой отделяли и промывали водным раствором лимонной кислоты (2х100 мл), водой (2х100 мл) и насыщенным раствором соли (2х100 мл). Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь Е1ОАс/гексаны (1:4), получая требуемый продукт (0,23 г; 55%).
Способ Р. 2-(4-Бензил-1-пиперазинил)-N4-(3,4-дихлорфенил)-N6,N6-диметил-4,6-пиримидиндиамин.
Трет-бутоксид калия (1,6 ммоль; 1М в 2-метил-2-пропаноле) добавляли к раствору №[2-(4-бензил1-пиперазинил)-6-хлор-4-пиримидинил]-Н,Х-диметиламина (0,331 г; 0,997 ммоль) и 3,4-дихлоранилина (0,178 г; 1,10 ммоль) в диоксане (2 мл). Затем добавляли трис(дибензилидинацетон)дипалладий (40 мг; 0,04 ммоль) и 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (44 мг; 0,070 ммоль) и смесь перемешивали в течение 7 ч при 110°С. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над №ь8О4. концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ, используя смесь гексан/Е1ОАс, получая требуемый продукт (300 мг, 65%).
Способ О. N-[2-(4-бензил-1-пиперазинил)-6-хлор-4-пиримидинил]-N,N-диметиламин.
- 116 006486
ΌΓΡΕΑ (5,00 г; 40,0 ммоль) по каплям добавляли к раствору Ы-(2,6-дихлор-4-пиримидинил)-Ы,Ыдиметиламина (5,70 г; 29,6 ммоль) и бензилпиперазина (6,00 г; 34,0 ммоль) в метаксилене (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при 130°С, охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и затем экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ха28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь ЕЮАс/гексан (1:3), получая требуемый продукт (6,8 г; 20 ммоль, 67%).
Способ К. Ы4,Ы4-Диметил-Ы6-(4-метилфенил)-Ы2-(2-фенилэтил)-2,4,6-пиримидинтриамин.
Смесь Ы-[4-(диметиламино)-6-(4-толуидино)-2-пиримидинил]-2-фенилацетамида (60 мг; 0,166 ммоль) и ЬЛН (1 мл, 1М в ТГФ) в ТГФ (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (30 мг, 52%).
Способ 8. Ы-[4-(Диметиламино)-6-(4-толуидино)-2-пиримидинил]-2-фенилацетамид.
Смесь Ы4,Ы4-диметил-Н6-(4-метилфенил)-2,4,6-пиримидинтриамина (122 мг; 0,50 ммоль), фенилацетилхлорида (84 мг; 0,55 ммоль) и триэтиламина (100 мг; 1,00 ммоль) в СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (60 мг, 33%).
Способ Т.
Смесь Ы4-(3-метоксифенил)-Ы6,Ы6-диметил-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4,6-пиримидиндиамина (28 мг; 0,06 ммоль) и ЬЛН (300 мкл 1М; 0,3 ммоль) в ТГФ (10 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАе (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (20 мг, 39 %).
Способ и. 2-[4-(3-Метоксибензил)-1 -пиперазинил] -Ы4-(3 -метоксифенил)-Ы6,Ы6-диметил-4,6-пиримидиндиамин.
Раствор Ы4-(3-метоксифенил)-Ы6,Ы6-диметил-2-(1-пиперазинил)-4,6-пиримидиндиамина (36 мг; 0,1 Ммоль), ΌΓΡΕΑ (52 мг; 0,4 ммоль) и 1-(хлорметил)-3-метоксибензола (20 мг; 0,13 ммоль) в 5 мл диоксана перемешивали при 100°С в течение 16 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (32 мг, 70%).
Способ V. 6-Хлор-Ы4-(4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамин.
Смесь 4,6-дихлор-2-пиримидинамина (1,64 г; 0,01 моль), паратолуидина (1,07 г; 0,01 моль) в диоксане (2 мл) нагревали в герметичной пробирке в течение 30 мин при 140°С. Неочищенный продукт обрабатывали ЫаОН (50 мл, 2 М) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (2 г; 78%).
Способ ^. Ы4-(3-Метоксифенил)-Ы6,Ы6-диметил-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1-пиперазинил]-4,6-пиримидиндиамин.
Смесь 2-тиофенкарбоновой кислоты (15 мг; 0,12 ммоль), ΌΡΕΑ (129 мг; 1,00 ммоль) и гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония (44 мг; 0,12 ммоль) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К указанной выше смеси добавляли Ы4-(3метоксифенил)-Х6,Ы6-диметил-2-(1-пиперазинил)-4,6-пиримидиндиамин (36 мг; 0,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенный продукт обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАе (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (25 мг, 57%).
Способ X. 2-(4-Бензил-1 -пиперазинил)-Ы4-(3 -метоксифенил)-Ы6,Ы6-диметил-4,6-пиримидиндиамин.
Смесь Ы4-(3-метоксифенил)-Ы6,Ы6-диметил-2-(1-пиперазинил)-4,6-пиримидиндиамина (36 мг; 0,10 ммоль) и бензальдегида (11 мг; 0,1 ммоль) в растворе метанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К указанному выше раствору добавляли цианборгидрид натрия (7 мг; 0,1 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищен
- 117 006486 ный продукт обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮЛс (1:3), получая требуемый продукт (8 мг, 40%).
Способ Υ. 2-[4-(4-Бромфенил)-1-пиперазинил]-N4-(3-метоксифенил)-Nб,Nб-диметил-4,6-пиримидиндиамин.
Смесь N4-(3-метоксифенил)-Nб,Nб-диметил-2-(1-пиперазинил)-4,6-пиримидиндиамина (36 мг; 0,1 ммоль), 1-бром-4-фторбензола (20 мг; 0,13 ммоль) нагревали при 100°С в течение 1 ч. Неочищенный продукт растворяли в СН2С12 (0,5 мл) и очищали препаративной ТСХ, используя 5% метанол в ЕЮАс, получая требуемый продукт (20 мг, 40%).
Способ Ζ. 2-[4-(2-Метоксибензил)-1-пиперазинил]-N4,N4-диметил-Nб-(4-метилфенил)-4,6-пиримидиндиамин.
Смесь ЖЖ-диметил-Ж-^-метилфенил^-Ц-пиперазинилША-пиримидиндиамина (30 мг; 0,086 ммоль), 1-(хлорметил)-2-метоксибензола (17 мг; 0,1 ммоль) и триэтиламина (200 мг, 2 ммоль) в 1 ДМФА (1 мл) нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 12 мин. Неочищенный продукт обрабатывали насыщенным NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (10 мг, 27%).
Способ АА. Ν4-(3 -Метоксифенил)-Nб,Nб-диметил-2-[4-(2-тиенилкарбонил)-1 -пиперазинил] -4,6пиримидиндиамин.
Раствор N4-(3-метоксифенил)-N6,N6-диметил-2-(1-пиперазинил)-4,б-пиримидиндиамина (33 мг; 0,1 ммоль), 2-тиофенкарбонилхлорида (20 мг; 0,14 ммоль) и триэтиламина (40 мг; 0,4 ммоль) в СН2С12 (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и обрабатывали насыщенным ЫаНСО3 (50 мл) и экстрагировали СН2С12 (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт в виде бледно-красного масла (35 мг; 80%).
Способ ВВ. Х/Ж-ДиметилЖ-Д-метилфенил^Дб-пиримидинтриамин.
Смесь б-хлор-Х4-(4-метилфенил)-2,4-пиримидиндиамина (1,5 г; 6,4 ммоль) и гидрохлорида Ν,Νдиметиламина (0,5б г; 7 ммоль) и триэтиламина (1,4 г; 14 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 170°С в течение 16 ч. Продукт отфильтровывали, органический слой обрабатывали насыщенным ХаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором соли (2х100 мл), сушили над Nа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт (0,6 г; 40%).
Способ СС. N-(4-Метилфенил)-2-[4-( 1 -оксидо-2-пиридинил)-1 -пиперазинил] -6-( 1 -пиперидинил)-4пиримидинамин.
Раствор 3-хлорпербензойной кислоты (450 мг; 2,6 ммоль) и 30% Н2О2 (0,1 мл) в СН2С12 (2 мл) добавляли к раствору N-(4-метилфенил)-6-(1-пиперидинил)-2-[4-(2-пиридинил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинамина (150 мг; 0,300 ммоль) в СН2С12 при 0°С. Полученную в результате смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч, неочищенный продукт обрабатывали насыщенным NаНСО3 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2х50 мл), сушили над №ь8О4. фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на диоксиде кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:3), получая требуемый продукт.
Пиперазины, которые не были доступны из коммерческих источников, синтезировали согласно способу, описанному ранее (Έππίδ апй Сйаха1. 1992).
Нижеследующее представляет собой примеры для иллюстрации соединений данного изобретения. Использовали способы А-ВВ, которые описаны выше, и любые их модификации указаны в круглых скобках.
Пример 1. ^-ЦИКЛОГЕКСИЛ-Ж-МЕТИЛ-Х^Д-МЕТИЛФЕНИЛуб-Ц-ПИПЕРИДИНИЛ^Д
ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, С (в случае замещения циклогексиламином) и С.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,22 (д, 1Н, 1=7,8), 7,12 (д, 2Н, 1=7,8), 5,29 (с, 1Н), 4,43 (уш.с, 1Н), 3,55-
3,44 (м, 5Н), 3,01 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,00-1,05 (м, 1бН).
Пример 2. N2-ЦИКЛОГЕКСИЛ-N2-(2-ΜЕТОКСИЭТИЛ)-N4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, 1 (130°С) и Г (2 ч).
- 118 006486
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,25 (д, 2Н, 1=8,1), 7,10 (д, 2Н, 1=8,1), 6,17 (уш.с, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 4,584,43 (м, 1Н), 3,61-3,57 (м, 4Н), 3,52-3,48 (м, 4Н), 3,39 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,83-1,75 (м, 4Н), 1,70-1,50 (м, 7Н), 1,43-1,37 (м, 4Н), 1,19-1,05 (м, 1Н); Е8ЕМС ш/ζ 424 (МН+).
Пример 3. N4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N2-ФЕНИЛ-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, В (в случае замещения анилином) и Е (100°С в случае замещения пиперидином).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,58 (д, 2Н, 1=8,7), 7,26 (т, 2Н, 1=7,8), 7,19 (д, 2Н, 1=8,7), 7,15 (д, 2Н, 1=7,8), 6,95 (т, 1Н, 1=7,8), 6,82 (уш.с, 1Н), 6,48 (уш.с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 3,56-3,46 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,671,52 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 360 (МН+).
Пример 4. ^Х-Дда-МЕТИЛФЕНИЛЕб-ПИПЕРИДИНО^Д-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό и С (100°С, 12 ч, в случае замещения пара-толуидином в С2 и С4 пиримидина).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,47 (д, 2Н, 1=8,3), 7,20 (д, 2Н, 1=7,8), 7,15 (д, 2Н, 1=8,3), 7,10 (д, 2Н, 1=8,3), 6,79 (уш.с, 1Н), 6,46 (уш.с, 1Н), 5,52 (с, 1Н), 3,51 (т, 4Н, 1=4,6), 2,36 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,69-1,53 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 374 (МН+).
Пример 5. N2-(4-XЛОРФЕНИЛ)-N4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, С (в случае замещения 4-хлоранилином) и С (3,5 ч).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,79 (уш.с, 1Н), 7,72 (уш.с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, 1=8,3), 7,28-7,17 (м, 6Н), 5,36 (с, 1Н), 3,61-3,46 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 1,76-1,53 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 393 (МН+).
Пример 6. N2-МЕΤИЛ-N4-(4-МЕΤИЛФЕНИЛ)-N2-ФЕНИЛ-6-(1-пиперидинил)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, С (140°С, 90 мин, в случае замещения анилином) и С (3,5 ч).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,42-7,33 (м, 4Н), 7,18-7,14 (перекрывающий т в 7,16 и д в 7,15, 3Н), 7,07 (д, 2Н, 1=7,8), 6,25 (уш.с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 3,50-3,42 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,68-1,50 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 374 (МН+).
Пример 7. N2-МЕΤИЛ-N2,N4-ДИ-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, С (180°С, 10 ч, в случае замещения Ν-метил-паратолуидином) и С (140°С).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,27-7,04 (м, 8Н), 6,19 (уш.с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,52 (с, 3Н), 3,48-3,41 (м, 4Н), 2,38 (с,3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,67-1,49 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 388 (МН+).
Пример 8. N2-[2-(5-МЕТИЛ- 1Н-3 -ИНДОЛИЛ)ЭТИЛ]-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, 1 и С (160°С, 12 ч).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,05 (уш.с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,4), 7,15 (д, 2Н, 1=8,4), 7,10 (д, 2Н, 1=8,4), 7,00 (д, 1Н, 1=8,4), 6,98 (с, 1Н), 6,43 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,86 (уш.т, 1Н, 1=7,1), 3,70 (кв, 2Н, 1=7,1), 3,52-3,43 (м, 4Н), 3,02 (т, 2Н, 1=7,1), 2,46 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 1,67-1,49 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 441 (МН+).
Пример 9. N2-[2-(5-МЕТОΚСИ-1Н-3-ИНДОЛИЛ)ЭТИЛ]-N4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 36 ч) и С.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,00 (уш.с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,4), 7,12 (д, 2Н, 1=8,4), 7,08-7,04 (м, 3Н),
6,85 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,6), 6,48 (уш.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,96 (уш.с, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,72-3,67 (м, 2Н), 3,55-
3,45 (м, 4Н), 3,02 (т, 2Н, 1=6,9), 2,32 (с, 3Н), 1,68-1,49 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 457 (МН+).
Пример 10. Ν2-[2-( 1Н-3 -ИН ДОЛИЛ)ЭТИЛ]-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (100°С) и С (150°С).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,34 (уш.с, 1Н), 7,63 (д, 1Н, 1=7,8), 7,31 (д, 1Н, 1=7,8), 7,23-7,09 (м, 6Н),
6,94 (с, 1Н), 6,60 (уш.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,95 (т, 1Н, 1=6,3), 3,68 (дт, 2Н, 1=6,3, 6,9), 3,48-3,44 (м, 4Н), 3,01 (т, 2Н, 1=6,9), 2,31 (с, 3Н), 1,65-1,48 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 427 (МН+).
Пример 11. N2-[2-(1Н-3-ИНДОЛИЛ)ЭТИЛ]-N2-МЕТИЛ-N4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 4 ч) и Е (12 ч).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,02 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,8), 7,36 (д, 1Н, 1=7,8), 7,22 (д, 2Н, 1=7,8), 7,20 (т, 1Н, 1=7,8), 7,17-7,09 (м, 3Н), 7,03 (с, 1Н), 6,40 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,91 (т, 2Н, 1=7,8), 3,56-3,46 (м, 4Н), 3,16 (с, 3Н), 3,09 (т, 2Н, 1=7,8), 2,33 (с, 3Н), 1,70-1,52 (м, 6Н); Е8ЕМС ш/ζ 441 (МН+).
Пример 12. Ν2-[2-( 1Н-ИН ДОЛ-3 -ИЛ)ЭТИЛ]-^-МЕТИЛ-^-ФЕНЕТИЛ-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч) и С.
- 119 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 8,00 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,8), 7,34 (т, 2Н, 1=7,8), 7,24-7,15 (м, 5Н), 7,08 (т, 1Н, 1=7,8), 6,98 (с, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,39 (уш.с, 1Н), 3,88 (т, 2Н, 1=7,8), 3,57-3,48 (м, 6Н), 3,12 (с, 3Н), 3,05 (т, 2Н, 1=7,8), 2,89 (т, 2Н, 1=7,8), 1,68-1,53 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 445 (МН4).
Пример 13. Ν2-[2-( 1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ)ЭТИЛ]А2-МЕТИЛА4-(2-НАФТИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-метилтриптамином) и Е (160°С, 12 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,95 (уш.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,78-7,75 (м, 3Н), 7,72 (д, 1Н, 1=8,1), 7,467,41 (м, 2Н), 7,37 (д, 2Н, 1=8,4), 7,20 (т, 1Н, 1=7,8), 7,11 (т, 1Н, 1=7,8), 7,01 (с, 1Н), 6,42 (уш.с, 1Н), 5,45 (с, 1Н), 3,95 (т, 2Н, 1=7,8), 3,56-3,49 (м, 4Н), 3,19 (с, 3Н), 3,11 (т, 2Н, 1=7,8), 1,62-1,59 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 477 (МН+).
Пример 14. N4-(3-ФТОΡФЕНИЛ)-N2-[2-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-N2-МΕТИЛ-6-(1-ПИПΕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-метилтриптамином) и С.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,97 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,8), 7,41 (дт, 1Н, 1=9,5, 1,0), 7,34 (д, 1Н, 1=7,8), 7,22-7,06 (м, 4Н), 7,02-7,00 (с в 7,02 и д в 7,01 перекрываются, 2Н), 7,01 (с, 1Н), 6,33 (уш.с, 1Н),
5,34 (с, 1Н), 3,90 (т, 2Н, 1=7,8), 3,58-3,50 (м, 4Н), 3,16 (с, 3Н), 3,08 (т, 2Н, 1=7,8), 1,70-1,54 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 445 (МН4).
Пример 15. N4-(3,4-ДИФТОРФΕНИЛ)-N2-[2-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-N2-МΕТИЛ-6-(1-ПИПΕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-метилтриптамином) и С.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 7,99 (уш.с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=7,8), 7,51 (ддд, 1Н, 1=9,5, 7,8, 1,0), 7,35 (д, 1Н, 1=7,8), 7,19 (т, 1Н, 1=7,8), 7,11 (т, 1Н, 1=7,8), 7,07-6,90 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 6,22 (уш.с, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 3,89 (т, 2Н, 1=7,8), 3,57-3,49 (м, 4Н), 3,15 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н, 1=7,8), 1,68-1,53 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 463 (МН4).
Пример 16. Ν4-(3-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-Ы2-[2-( 1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]А2-МЕТИЛ-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-метилтриптамином) и С.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,96 (уш.с, 1Н), 7,69 (д, 1Н, 1=7,5), 7,51 (с, 1Н), 7,36 (д, 1Н, 1=7,8), 7,19 (т, 1Н, 1=7,8), 7,14-7,06 (м, 3Н), 7,01 (с, 1Н), 6,18 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,89 (т, 2Н, 1=7,8), 3,53-3,48 (м, 4Н), 3,13 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н, 1=7,8), 2,31 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 475 (МН4).
Пример 17. N2-[2-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-N4-(3-МЕТОΚСИФЕНИЛ)-N2-МΕТИЛ-6-(1-ПИПΕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-метилтриптамином) и С.
1Н ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,02 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,8), 7,34 (д, 1Н, 1=8,3), 7,25-7,04 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н, 1=7,8), 6,57 (дд, 1Н, 1=8,3), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,42 (с, 1Н), 3,91 (т, 2Н, 1=7,7), 3,76 (с, 3Н), 3,57-3,49 (м, 4Н), 3,16 (с, 3Н), 3,08 (т, 2Н, 1=7,7), 1,70-1,53 (м, 6Н); ЕМ-МС т/ζ 457 (МН4).
Пример 18. ^-ЭТИЛ-М^РД 1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ )ЭТИЛ Ь^-ф-МЕТИЛФЕНИЛ )-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-этилтриптамином) и С.
Ή ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,97 (уш.с, 1Н), 7,71 (д, 1Н, 1=7,8), 7,35 (д, 1Н, 1=7,8), 7,25-7,16 (перекрывающиеся д в 7,23 и т в 7,22, 3Н), 7,14 (т, 1Н, 1=7,8), 7,08 (д, 2Н, 1=7,8), 7,02 (с, 1Н), 6,19 (уш.с, 1Н),
5,34 (с, 1Н), 3,82 (т, 2Н, 1=7,9), 3,61 (кв, 2Н, 1=7,1), 3,55-3,45 (м, 4Н), 3,08 (т, 2Н, 1=7,9), 2,30 (с, 6Н), 1,681,50 (м, 6Н), 1,18 (т, 3Н, 1=7,1); Е8ГМС т/ζ 455 (МН4).
Пример 19. N2-[2-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)ЭТИЛ]-N2-(2-МЕТОΚСИЭТИЛ)-N4-(4-МΕТИЛФΕНИЛ)-6-(1ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν-метоксиэтилтриптамином) и С.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,96 (уш.с, 1Н), 7,72 (д, 1Н, 1=7,5), 7,35 (д, 1Н, 1=7,8), 7,27-7,07 (м, 6Н), 7,02 (с, 1Н), 6,19 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,88 (дд, 2Н, 1=9, 9, 5,4), 3,74 (т, 2Н, 1=6,0), 3,60 (дд, 2Н, 1=10,5, 4,8), 3,57-3,46 (м, 4Н), 3,34 (с, 3Н), 3,12-3,07 (м, 2Н), 2,32 (с, 6Н), 1,70-1,58 (м, 6Н); ЕМ-МС т/ζ 485 (МН4).
Пример 20. N2-[2-(1Н-3-ИНДОЛИЛ)-1-МΕТИЛЭТИЛ]-N4-(4-МΕТИЛФΕНИЛ)-6-(1-ПИПΕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, 1 и С.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 8,10 (уш.с, 1Н), 7,70 (д, 1Н, 1=7,8), 7,36 (д, 1Н, 1=8,1), 7,19-6,98 (м, 7Н), 6,60 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 4,89 (уш.с, 1Н), 4,44-4,36 (м, 1Н), 3,55-3,45 (м, 4Н), 3,14 (дд, 1Н, 1=14,1, 5,1), 2,84 (дд, 1Н, 1=14,1, 7,5), 2,33 (с, 3Н), 1,62-1,50 (м, 6Н), 1,18 (д, 3Н, 1=6,6); Е8ГМС т/ζ 441 (МН4).
Пример 21. N2-[2-(1Н-ИНДОЛ-3-ИЛ)-1-МЕΤИЛЭТИЛ]-N2-МЕТИЛ-N4-(4-МΕТИЛФΕНИЛ)-6-(1ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения Ν,α-диметилтриптамином) и С.
- 120 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,92 (уш.с, 1Н), 7,73 (д, 1Н, 1=7,8), 7,34 (д, 1Н, 1=7,8), 7,19-7,09 (м, 6Н), 7,03 (с, 1Н), 6,17 (уш.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,51-3,44 (м, 5Н), 3,11-3,05 (м, 1Н), 3,02 (с, 2Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=14,7, 7,5), 2,32 (с, 3Н), 1,65-1,49 (м, 6Н), 1,18 (д, 3Н, 1=6,6); Е8ЕМС т/ζ 455 (МН4).
Пример 22. N2-МЕΤИЛ-N4-(4-МЕΤИЛФЕНИЛ)-N2-ФЕНЕТИЛ-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч, в случае замещения в С2 пиримидина) и С.
Е8ЕМС т/ζ 402 (МН4).
Пример 23. 2-(4-БЕНЗИЛ-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ)-Л-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-4ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, I (140°С, в течение ночи, в случае замещения Ν-бензилпиперазином) и Г (2 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,38-7,26 (м, 5Н), 7,18 (д, 1Н, 1=7,8), 7,12 (д, 1Н, 1=7,8), 6,18 (уш.с, 1Н),
5,34 (с, 1Н), 3,93-3,87 (м, 4Н), 3,77 (т, 4Н, 1=5,0), 3,55 (с, 2Н), 3,48-3,42 (м, 4Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,0), 2,31 (с, 3Н), 1,66-1,49 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 443 (МН4).
Пример 24. Щ4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(4-ФЕНИЛ-1-ПИПЕРИДИНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (16 ч, в случае замещения 4-фенилпиперидином) и Г (1 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,34-7,24 (м, 5Н), 7,19 (д, 2Н, 1=7,8), 7,12 (д, 2Н, 1=7,8), 6,22 (уш.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,89 (д с прекрасным дублетным расщеплением, 2Н, 1=13,0), 3,52-3,42 (м, 4Н), 2,86 (дт, 2Н, 1=1,0, 13,0), 2,73 (тт, 1Н, 1=11,6, 1,5), 2,32 (с, 3Н), 1,89 (д с прекрасным дублетным расщеплением, 2Н, 1=12,0), 1,74 (ддд, 2Н, 1=13,0, 12,0, 1,5), 1,67-1,52 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 428 (МН4).
Пример 25. Щ4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(4-ФЕНИЛПИПЕРАЗИНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, С (180°С, 2,5 ч, в случае замещения Ν-фенилпиперазином) и С (140°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,28 (т, 2Н, 1=7,8), 7,19 (д, 2Н, 1=7,8), 7,13 (д, 2Н, 1=7,8), 6,99 (д, 2Н, 1=7,8), 6,89 (т, 1Н, 1=7,8), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,91 (т, 2Н, 1=4,6), 3,54-3,44 (м, 4Н), 3,23 (т, 2Н, 1=4,6), 2,34 (с, 3Н), 1,71-1,51 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 429 (МН4).
Пример 26. 2-[4-(2-ЭТИЛФЕНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-Ы-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (120°С) и Г.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,28 (д, 1Н, 1=7,8), 7,24-7,08 (м, 7Н), 6,37 (уш.с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 3,98-
3,90 (м, 4Н), 3,53-3,47 (м, 4Н), 2,99-2,92 (м, 4Н), 2,80 (кв, 2Н, 1=8,3), 2,35 (с, 3Н), 1,69-1,54 (м, 6Н), 1,31 (т, 3Н, 1=8,3); Е8ЕМС т/ζ 457 (МН4).
Пример 27. 2-[4-(2,6-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] - Л-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (120°С) и Г.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,22 (д, 2Н, 1=7,8), 7,15 (д, 2Н, 1=7,8), 7,05-7,95 (м, 3Н), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,88 (т, 4Н, 1=4,6), 3,53-3,47 (м, 4Н), 3,15 (т, 4Н, 1=4,6), 2,37 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 1,68-1,53 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 457 (МН4).
Пример 28. Щ2-[4-(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)ПИПЕРАЗИНИЛ]-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНИЛ}-Ы-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)АМИН.
Получали способами Ό, Е (150°С, 16 ч) и Г (5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,18 (д, 2Н, 1=8,1), 7,12 (д, 2Н, 1=8,1), 6,88 (д, 1Н, 1=9,0), 6,50 (д, 1Н, 1=2,4), 6,43 (д, 1Н, 1=8,7, 2,4), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 3,94 (т, 4Н, 1=7,5), 3,87 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,52-3,44 (м, 4Н), 3,03 (т, 4Н, 1=7,5), 2,33 (с, 3Н), 1,65-1,52 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 488 (МН4).
Пример 29. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2-{4-[3 -(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-1 ПИПЕРАЗИНИЛ }-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (120°С, 16 ч) и Г.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 7,36 (т, 1Н, 1=7,8), 7,20-7,09 (м, 7Н), 6,25 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 4,93 (т, 4Н, 1=4,6), 3,52-3,45 (м, 4Н), 3,26 (т, 4Н, 1=4,6), 2,34 (с, 3Н), 1,66-1,52 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 497 (МН4).
Пример 30. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-[4-(2-ПИРИДИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, С (120°С, 12 ч, в случае замещения №пирид-2-илпиперазином) и С (140°С).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) δ 8,22 (дд, 1Н, 1=4,4, 1,5), 7,50 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,5), 7,20 (д, 2Н, 1=8,1), 7,13 (д, 2Н, 1=8,1), 6,69 (д, 1Н, 1=7,8), 6,63 (т, 1Н, 1=7,8), 6,26 (уш.с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,89 (т, 4Н, 1=4,8), 3,62 (т, 4Н, 1=4,8), 3,55-3,45 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,70-1,52 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 430 (МН4).
Пример 31. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-[4-(3-МЕТИЛ-2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали из 2-(4-бензил-1 -пиперазинил)-N-(4-метилфенил)-6-( 1 -пиперидинил)-4-пиримидинамина способами К и Ь.
- 121 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСГ) δ 8,19 (дд, 1Н, 1=4,4, 2,2), 7,42 (д, 1Н, 1=7,8, 2,2), 7,19 (д, 2Н, 1=8,1), 7,12 (д, 2Н, 1=8,1), 6,85 (дд, 1Н, 1=7,8, 4,4), 6,20 (уш.с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 3,93-3,87 (м, 4Н), 3,53-3,48 (м, 4Н), 3,24-3,18 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,67-1,53 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 444 (МН+).
Пример 32. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-{4-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (16 ч) и Г.
Е8ЕМС т/ζ 498 (МН+).
Пример 33. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-{4-[6-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (16 ч) и Г.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,56 (д, 1Н, 1=8,1), 7,19 (д, 2Н, 1=8,4), 7,14 (д, 2Н, 1=8,4), 6,94 (д, 1Н, 1=7,2), 6,80 (д, 1Н, 1=8,7), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,90-3,87 (м, 4Н), 3,69-3,66 (м, 4Н), 3,50-3,46 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,67-1,53 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 498 (МН+).
Пример 34. ^(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-{4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, Е (16 ч) и Г.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,43 (дд, 1Н, 1=4,4, 2,2), 7,87 (дд, 1Н, 1=7,8, 2,2), 7,19 (д, 2Н, 1=8,1), 7,13 (д, 2Н, 1=8,1), 6,99 (дд, 1Н, 1=7,8, 4,4), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,89 (т, 4Н, 1=4,8), 3,53-3,48 (м, 4Н), 3,36 (т, 4Н, 1=4,8), 2,33 (с,3Н), 1,67-1,53 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 498 (МН+).
Пример 35. №ЦИКЛОГЕКСИЛ-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-{4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами М, Е (120°С, в случае добавления пиперидина) и Г (3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,43 (д, 1Н, 1=5,6), 7,84 (д, 1Н, 1=7,4), 6,95 (дд, 1Н, 1=7,4, 5,6), 4,95 (с, 1Н), 4,34 (уш.с, 1Н), 3,84 (т, 4Н, 1=5,1), 3,55-3,38 (м, 5Н), 3,34 (т, 4Н, 1=5,1), 2,02 (дд, 2Н, 1=12,0, 1,4), 1,79-1,71 (м, 2Н), 1,69-1,52 (м, 6Н), 1,44-1,10 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 490 (МН+).
Пример 36. №БИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТ-2-ИЛ-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-{4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2ПИРИДИНИЛ] -1 -ПИПЕРАЗИНИЛ }-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами М, Е (1 20°С, в случае добавления пиперидина) и Г (3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,42 (д, 1Н, 1=5,6), 7,86 (д, 1Н, 1=7,4), 6,95 (дд, 1Н, 1=7,4, 5,6), 4,95 (с, 1Н), 4,37 (уш.с, 1Н), 3,84 (т, 4Н, 1=5,1), 3,57-3,47 (м, 4Н), 3,40-3,31 (м, 5Н), 2,25 (уш.с, 2Н), 1,78 (ддд, 2Н, 1=13,0, 4,6, 1,4), 1,67-1,42 (м, 9Н), 1,25-1,12 (м, 4Н); Е8ГМС т/ζ 502 (МН+).
Пример 37. ^(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-[4-(2-ПИРИМИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, С (120°С, 12 ч, в случае замещения №пиримид-2-илпиперизином) и С (150°С, 24 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,33 (д, 2Н, 1=4,9), 7,19 (д, 2Н, 1=7,8), 7,13 (д, 2Н, 1=7,8), 6,50 (т, 1Н, 1=7,8), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,97-3,82 (м, 8Н), 3,56-3,44 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 1,70-1,53 (м, 6Н); Е8Г МС т/ζ 431 (МН+).
Пример 38. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-2-(1-ПИРРОЛИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, С (120°С, 3 ч, в случае замещения пирролидином) и С (140°С, 12 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,20 (д, 2Н, 1=7,8), 7,11 (д, 2Н, 1=7,8), 6,39 (уш.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,56 (т, 4Н, 1=5,6), 3,53-3,44 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 1,91 (квинтет, 4Н, 1=5, 6), 1,67-1,50 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 338 (МН+).
Пример 39. Щ2-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНИЛ]N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)АМИН.
Получали способами Ό, Е (16 ч) и Г.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 8,31 (д, 1Н, 1=7,8), 7,28-7,15 (м, 6Н), 6,86 (т, 1Н, 1=7,8), 6,31 (уш.с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,22 (т, 4Н, 1=8,3), 3,59-3,53 (м, 4Н), 3,13 (т, 4Н, 1=8,3), 2,35 (с, 3Н), 1,70-1,55 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 386 (МН+).
Пример 40. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ )-2-( 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1 -ХИНОЛИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНИЛ]АМИН.
Получали способами Ό, С (180°С, 3 ч, в случае замещения 1,2,3,4-тетрагидрохинолином) и С (140°С, 12 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,87 (д, 1Н, 1=7,8), 7,19 (д, 2Н, 1=7,8), 7,15-7,07 (м, 4Н), 6,93 (т, 1Н, 1=7,8), 6,33 (уш.с, 1Н), 5,49 (с, 1Н), 4,04 (т, 2Н, 1=6,0), 3,54-3,44 (м, 4Н), 2,79 (т, 2Н, 1=6,0), 2,34 (с, 3Н),
1,99 (пентет, 2Н, 1=6,0), 1,69-1,52 (м, 6Н); Е8ГМС т/ζ 400 (МН+).
Пример 41. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N-[6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2-( 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-2-ИЗОХИНОЛИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНИЛ]АМИН.
Получали способами Ό, С (180°С, 3 ч, в случае замещения 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином) и С (140°С, 12 ч).
- 122 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.56 (д, 1Н, 1=7.8). 7.26-7.06 (м, 7Н), 6.37 (уш.с, 1Н). 5.35 (с, 1Н). 4.89 (с, 2Н), 4.00 (т, 2Н, 1=6.0). 3.58-3.44 (м, 4Н), 2.91 (т, 2Н, 1=6.0). 2.32 (с, 3Н), 1.68-1.47 (м, 6Н); Е8РМС т/ζ 400 (МН+).
Пример 42. Щ2-(6,7-ДИМЕТОКСИ-3,4-ДИГИДРО-2(1Н)-ИЗОХИНОЛИНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНИЛ] -К-(4-МЕТИЛФЕНИЛ) АМИН.
Получали способами И, Е (160°С, 12 ч) и Р (5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.19 (д, 2Н, 1=7.8). 7.13 (д, 2Н, 1=7.8). 6.70 (с, 1Н). 6.64 (с, 1Н). 6.25 (уш.с, 1Н). 5.36 (с, 1Н). 4.82 (с, 2Н), 4.01 (т, 2Н, 1=5.9). 3.89 (с, 3Н), 3.87 (с,3Н). 3.58-3.44 (м, 4Н). 2.84 (т, 2Н, 1=5.9). 2.33 (с, 3Н). 1.68-1.52 (м, 6Н); Е8РМС т/ζ 460 (МН+).
Пример 43. Х-|2-(2,3-ДИГИДРО-1Н-БЕНЗО|ОЕ|ИЗОХИНОЛИН-2-ИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4ПИРИМИДИНИЛ] -Ν-14-МЕТИЛФЕНИЛ) АМИН.
Получали способами И. Е (160°С, 12 ч) и С.
Е8РМС т/ζ 436 (МН+).
Пример 44. 4-ФЕНИЛ-1-[4-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-6-(4-ТОЛУИДИНО)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-4-ПИПЕРИДИНОЛ.
Получали способами И. Е (23 ч) и Р.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.51 (д, 2Н, 1=7.5). 7.36 (т, 2Н, 1=7.8). 7.26 (т, 1Н+СНС13. 1=7.8). 7.19 (д, 2Н, 1=8.4). 7.12 (1. 2Н, 1=8.4). 6.20 (уш.с, 1Н). 5.36 (с, 1Н). 4.67 (уш.д, 2Н, 1=13.5). 3.50-3.45 (м, 4Н), 4.67 (уш.т, 2Н, 1=13.1). 2.33 (с, 3Н). 2.10 (дт, 2Н, 1=4.2. 12.6). 1.78 (уш.д, 2Н, 1=13.5). 1.65-1.53 (м, 6Н); Е8РМС т/ζ 444 (МН+).
Пример 45. N2.N2-БИС-(2-МЕТОКСИЭТИЛ)-N4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2.4ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами И. С [140°С. 2 ч, в случае замещения бис(метоксиэтил)амином] и С (140°С,
1.5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.20 (д, 2Н, 1=7.8). 7.10 (д, 2Н, 1=7.8). 6.20 (уш.с, 1Н). 5.33 (с, 1Н). 3.77 (т, 4Н, 1=6.2). 3.59 (т, 4Н, 1=6.3). 3.47-3.40 (м, 4Н), 3.36 (с, 6Н), 1.64-1.49 (м, 6Н); Е8РМС т/ζ 400 (МН+).
Пример 46. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(3-ФЕНИЛ-4-МОРФОЛИНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами И. Е (16 ч) и Р (1 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.51 (д, 2Н, 1=7.8). 7.31 (т, 2Н, 1=7.8). 7.23 (т, 1Н, 1=7.8). 7.15 (д, 2Н, 1=7.8). 7.10 (д, 2Н, 1=7.8). 6.22 (уш.с, 1Н), 5.84 (д, 1Н. 1=1.0). 5.36 (с, 1Н), 4.51-4.42 (м, 2Н), 3.94 (м, 2Н), 3.66 (дт, 1Н. 1=1.0. 11.5). 3.49-3.43 (м, 4Н), 3.24 (дт, 1Н. 1=1.5. 11.5). 2.32 (с, 3Н), 1.64-1.47 (м, 6Н); Е8Р МС т/ζ 430 (МН+).
Пример 47. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(2-ФЕНИЛ-4-МОРФОЛИНИЛ)-6-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами И, Е (14 ч) и Р (100°С, 2 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.46 (д, 2Н, 1=7.8). 7.38 (т, 2Н, 1=7.8). 7.34 (т, 1Н. 1=7.8). 7.18 (д, 2Н, 1=8.7). 7.13 (д, 2Н, 1=8.4). 6.19 (уш.с, 1Н). 5.38 (с, 1Н). 4.70 (уш.д, 1Н. 1=12.6). 4.58-4.51 (м, 1Н). 4.11 (дд, 1Н. 1=10.2. 2.4). 3.80 (дт, 1Н. 1=2.7. 11.7). 3.50-3.43 (м, 4Н), 3.10 (дт, 1Н. 1=2.1. 12.8). 2.89 (дд, 1Н. 1=13.2. 10.2). 2.33 (с, 3Н), 1.66-1.50 (м, 6Н);
Е8РМС т/ζ 430 (МН+).
Пример 48. \-(4-\1ЕТИ/1ФЕНИ/1 )-2-|(28.3К)-4-\1|:|И4-2-ФЕНИ/1\1ОРФО/1ИНИ/11-6-( 1-11И11ЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами И. Е (120°С) и Р (1 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.42 (д, 2Н, 1=7.8). 7.39 (т, 2Н, 1=7.8). 7.27 (т, 1Н. 1=7.8). 7.20 (д, 2Н, 1=7.8). 7.14 (д, 2Н, 1=7.8). 6.25 (уш.с, 1Н). 5.39 (с, 1Н). 4.99-4.90 (м, 1Н). 4.77 (д, 1Н. 1=1.5). 4.39 (дд, 1Н. 1=13.0. 1.5). 4.15 (дд, 1Н. 1=8.3. 1.5). 3.80 (дт, 1Н. 1=3.7. 11.6). 3.53-3.45 (м, 4Н), 3.26 (дт, 1Н. 1=3.7. 13.0).
2.33 (с, 3Н), 1.68-1.52 (м, 6Н). 0.90 (д, 3Н, 1=8.3); Е8РМС т/ζ 444 (МН+).
Пример 49. 2-[(2Я.3Я)-3-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-2-ФЕНИЛМОРФОЛИНИЛ]-К-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-6(1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами И. Е и Р (3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.56 (д, 2Н, 1=7.8). 7.31 (т, 2Н, 1=7.8). 7.27-7.20 (м, 3Н). 7.13 (д, 2Н, 1=7.8). 6.31 (уш.с, 1Н). 5.84 (д, 1Н. 1=1.0). 5.35 (дд, 1Н. 1=9.3. 2.7). 5.11 (с, 1Н), 4.28 (д с дублетным расщеплением, 1Н. 1=13.0). 4.01 (т, 1Н. 1=9.0). 3.58-3.46 (м, 6Н). 3.40 (с, 3Н). 3.27-3.15 (м, 1Н). 2.31 (с, 3Н), 1.69-1.50 (м, 6Н); Е8РМС т/ζ 473 (МН+).
Пример 50. N4.N4-ДИМЕТИЛ-N2.N6-ДИФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (1 40°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7.68 (д, 2Н, 1=7.8). 7.38-7.27 (м, 6Н), 7.11-7.04 (м, 1Н), 6.95 (т, 1Н, 1=7.8). 6.75 (уш.с, 1Н), 6.38 (уш.с, 1Н), 5.45 (с, 1Н), 3.06 (с, 6Н); Е8РМС т/ζ 306 (МН+).
Пример 51. Х/Х^ДИМЕТИ/1-\-(2-МЕТИ/ 1ФЕНИ/1)-\; -ФЕНИЛ -2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (1 40°С, в течение ночи).
- 123 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,63 (д, 2Н, 1=7,5), 7,43 (д, 1Н, 1=7,5), 7,31-7,24 (м, 3Н), 7,21 (д, 1Н, 1=7,8), 7,11 (т, 1Н, 1=7,4), 6,96 (т, 1Н, 1=7,7), 6,73 (уш.с, 1Н), 6,12 (уш.с, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 3,01 (с, 6), 2,29 (с, 3Н); Е8БМС т/ζ 320 (МН+).
Пример 52. ЮХ-ДИМЕТИЛ-ХАЗ-МЕТИЛФЕНИЛуХ^ФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН. Получали способами А, С и 6 (140°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,63 (д, 2Н, 1=7,8), 7,29 (т, 2Н, 1=7,8), 7,21 (д, 2Н, 1=8,1), 7,16-7,11 (м, 2Н), 6,97 (д, 1Н, 1=8,1), 6,91 (т, 1Н, 1=7,5), 6,78 (уш.с, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,05 (с, бН), 2,35 (с, ЗН); Е8ЕМС т/ζ 320 (МН+).
Пример 53. ЮХ-ДИМЕТИЛ-Ю-О-МЕТИЛФЕНИЛуЮ-Ц-МЕТИЛФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,50 (д, 2Н, 1=7,8), 7,25-7,08 (м, 5Н), 6,90 (д, 1Н, 1=7,5), 6,86 (уш.с, 1Н), 6,54 (уш.с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,05 (с, бН), 2,34 (с, ЗН), 2,31 (с, ЗН); Е8ЕМС т/ζ 334 (МН+).
Пример 54. ЮЮ-ДИМЕТИЛ-Х^Ц-МЕТИЛФЕНИЛуХ^ФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН. Получали способами А, С и 6 (140° С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,63 (д, 2Н, 1=7,8), 7,28 (т, 2Н, 1=7,5), 7,21 (д, 2Н, 1=7,8), 7,15 (д, 2Н, 1=8,1), 6,96 (т, 1Н, 1=7,5), 6,71 (уш.с, 1Н), 6,29 (уш.с, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,04 (с, бН), 2,34 (с, ЗН); Е8ЕМС т/ζ 320 (МН+).
Пример 55. ЮДЗДДИХЛОРФЕНИЛуХ4^4-ДИМЕТИЛ-Х6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4, б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами В, С и 6 (180°С, 3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 8,04 (д, 1Н, 1=2,1), 7,27 (д, 1Н, 1=7,8), 7,24 (дд, 1Н, 1=7,8, 2,1), 7,19 (д, 2Н, 1=8,7), 7,15 (д, 2Н, 1=8,7), 7,01 (уш.с, 1Н), 6,59 (уш.с, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 3,04 (с, бН), 2,35 (с, ЗН); ΕδΣМС т/ζ 388 (МН+).
Пример 56. ЮХ-ДИМЕТИЛ-Х/Ю-БИС-Ц-МЕТИЛФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами В, С и 6 (180°С, 3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,49 (д, 2Н, 1=8,7), 7,19 (д, 2Н, 1=8,4), 7,14 (д, 2Н, 1=8,4), 7,08 (д, 2Н, 1=8,4), 6,73 (уш.с, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,02 (с, бН); Е8БМС т/ζ 334 (МН+).
Пример 57. N4-(3-ФТОРФЕНИЛ)-Х6,N6-ДИМЕТИЛ-Х2-ФЕНИЛ-2Д6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и 6 (1 40°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,62 (д, 2Н, 1=7,8), 7,34-7,23 (м, 5Н), 7,01 (т, 1Н, 1=7,4), 6,77 (уш.с, 1Н), 6,38 (уш.с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 3,07 (с, бН); Е8БМС т/ζ 324 (МН+).
Пример 58. Ю-Ц-ХЛОРФЕНИЛуХ^Ю-ДИМЕТИЛ-Х^ФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и 6 (150°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,60 (д, 2Н, 1=7,5), 7,32-7,26 (м, бН), 6,96 (т, 1Н, 1=7,5), 6,77 (уш.с, 1Н),
6,34 (уш.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,04 (с, бН); Е8БМС т/ζ 340 (МН+ с 35С1), 342 (МН+ с 37С1).
Пример 59. Ю-Ц-БРОМФЕНИЛуХ^Ю-ДИМЕТИЛ-Х^ФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и 6 (150°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,59 (д, 2Н, 1=8,5), 7,42 (д, 2Н, 1=8,5), 7,31-7,22 (м, 4Н), 6,98 (т, 1Н, 1=7,2), 6,92 (уш.с, 1Н), 6,48 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,05 (с, бН); Е8БМС т/ζ 384 (МН+ с 79Вг), 386 (МН+ с 81Вг).
Пример 60. ДЧЗДДИХЛОРФЕНИЛуЮХ-ДИМЕТИЛ-Ю-ФЕНИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и 6 (добавляли 0,5 мл диизопропилэтиламина, 150°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,61 (д. с с. в центре, ЗН, 1=7,8), 7,34 (д, 2Н, 1=7,8), 7,29 (д, 1Н, 1=8,7),
7,17 (дд, 1Н, 1=8,7, 2,6), 6,98 (т, 1Н, 1=7,8), 6,80 (уш.с, 1Н), 6,33 (уш.с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 3,07 (с, бН); Е8Е МС т/ζ 373 (МН+).
Пример 61. Ю-Ц-ХЛОР-З-МЕТИЛФЕНИЛУХ6^6- ДИМЕТИЛ -Х2 -ФЕНИЛ -2,4,б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и 6 (150°С, 1 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,61 (дд, 2Н, 1=7,4, 0,9), 7,30-7,25 (м, ЗН), 7,19 (д, 1Н, 1=2,4), 7,12 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,4), 6,97 (т, 1Н, 1=7,4), 6,88 (уш.с, 1Н), 6,44 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,05 (с, бН), 2,35 (с, ЗН); Е8ЕМС т/ζ 454 (МН+).
Пример 62. Ю-О-ХЛОРЧ-МЕТИЛФЕНИЛУХ^Ю-ДИМЕТИЛ-Х2 -ФЕНИЛ-2,4, б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и Е (1 00°С, 3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13) δ 7,63 (д, 2Н, 1=7,8), 7,41 (д, 1Н, 1=1,8), 7,30 (т, 2Н, 1=7,8), 7,18 (д, 1Н, 1=7,8), 7,09 (дд, 1Н, 1=7,8, 1,8), 6,98 (т, 1Н, 1=7,8), 6,67 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,07 (с, бН), 2,37 (с, ЗН); Е8ЕМС т/ζ 454 (МН+).
Пример 63. Ю-Ц-трет-БУТИЛФЕНИЛуХ^Ю-ДИМЕТИЛ-Х2 -ФЕНИЛ -2,4,б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
- 124 006486
Получали способами А, С и С (150°С, 5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,62 (д, 2Н, 1=7,5), 7,36 (д, 2Н, 1=8,7), 7,29 (д, 2Н, 1=7,5), 7,25 (т, 2Н, 1=8,7), 6,95 (т, 1Н, 1=7,4), 6,69 (уш.с, 1Н), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,44 (с, 1Н), 3,05 (с, 6Н), 1,33 (с, 9Н); Е8ЕМС т/ζ 362 (МН4).
Пример 64. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-^-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-№ФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (150°С, 2 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,61 (д, 2Н, 1=7,8), 7,35 (т, 2Н, 1=7,8), 7,31-7,24 (м, 3Н), 7,12 (т, 2Н, 1=7,8), 7,08-7,04 (м, 3Н), 7,12 (т, 2Н, 1=7,8), 7,08-7,04 (м, 3Н), 6,98 (т, 1Н, 1=8,1), 6,74 (уш.с, 1Н), 6,71 (дд, 1Н, 1=7,8, 2,0), 6,43 (уш.с, 1Н), 5,41 (с, 1Н), 3,03 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 398 (МН4).
Пример 65. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-Ц3-(2-НАФТИЛ)-^-ФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (150°С, 2 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,81 (с, 1Н), 7,80 (д, 1Н, 1=7,5), 7,75 (д, 2Н, 1=7,8), 7,65 (д, 2Н, 1=7,5), 7,49-7,37 (м, 3Н), 7,29 (т, 2Н, 1=7,5), 6,98 (т, 1Н, 1=8,1), 6,85 (уш.с, 1Н), 6,59 (уш.с, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 3,06 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 356 (МН4).
Пример 66. Ы4-ЦИКЛОГЕКСИЛ-Ы6,Ы6-ДИМЕТИЛ-Ы2-ФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (140°С, 2 дня).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,62 (д, 2Н, 1=8,1), 7,26 (т, 2Н, 1=8,1), 6,92 (т, 1Н, 1=8,1), 6,64 (уш.с, 1Н),
4,96 (с, 1Н), 4,39 (уш.д, 1Н, 1=8,1), 3,53-3,44 (м, 1Н), 3,05 (с, 6Н), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,80-1,55 (м, 4Н), 1,441,11 (м, 4Н); Е8ЕМС т/ζ 312 (МН4).
Пример 67. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ^6-(4-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)^2-ФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИДИНтриамин.
Получали способами А, С и С (150°С, в течение ночи).
Е8ЕМС т/ζ 326 (МН+).
Пример 68. Ы4-(трет-БУТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)-^,Ы6-ДИМЕТИЛ-^-ФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИдинтриамин.
Получали способами А, С и С (150°С, в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,62 (д, 2Н, 1=8,4), 7,26 (т, 2Н, 1=7,7), 6,92 (т, 2Н, 1=7,1), 6,61 (уш.с, 1Н),
4,96 (с, 1Н), 4,32 (уш.д, 1Н, 1=8,4), 3,46-3,37 (м, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 1,88-1,80 (м, 2Н), 1,29-1,20 (м, 1Н), 1,190,97 (м, 4Н), 0,87 (с, 9Н); Е8ЕМС т/ζ 368 (МН+).
Пример 69. Ы4-БИЦИКЛО[2.2.1]ГЕП-2-ИЛ-Ц5,Ы6-ДИМЕТИЛ-^-ФЕНИЛ-2,4,6-ПИРИМИДИНтриамин.
Получали способами А, С и С (140°С).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,62 (д, 2Н, 1=7,8), 7,26 (т, 2Н, 1=8,0), 6,92 (т, 1Н, 1=7,2), 6,62 (уш.с, 1Н),
4.94 (с, 1Н), 4,42 (уш.д, 1Н, 1=5,4), 3,45-3,37 (м, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 2,33-2,27 (м, 1Н), 1,82 (дд, 1Н, 1=12,3, 6,0), 1,56-1,42 (м, 2Н), 1,30-1,14 (м, 5Н), 0,91-0,85 (м, 1Н); Е8ЕМС т/ζ 324 (МН4).
Пример 70. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ^2-ФЕНИЛ-ЦЧ1,7,7-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2. 1]ГЕПТ-2-ИЛ)2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (в течение ночи).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,62 (д, 2Н, 1=7,8), 7,26 (т, 2Н, 1=7,8), 6,93 (т, 1Н, 1=7,7), 6,87 (уш.с, 1Н),
4.95 (с, 1Н), 4,80 (уш.д, 1Н, 1=6,9), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 2,45-2,34 (м, 1Н), 1,82-1,62 (м, 3Н), 1,461,32 (м, 1Н), 1,29-1,16 (м, 2Н), 0,99 (с, 3Н), 0,90 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 366 (МН4).
Пример 71. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-Ы2-ФЕНИЛ-Ы6-[(2К,38)-3,6,6-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[3.1.1]ГЕПТ-2ИЛ] -2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, С и С (5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,64 (д, 2Н, 1=8,1), 7,26 (т, 2Н, 1=8,1), 6,92 (т, 1Н, 1=7,4), 6,72 (уш.с, 1Н),
4,99 (с, 1Н), 4,47 (уш.д, 1Н, 1=8,4), 4,05-3,91 (м, 1Н), 3,06 (с, 6Н), 2,72-2,62 (м, 1Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,00-
1,45 (м, 5Н), 1,25 (с, 3Н), 1,16 (д, 3Н, 1=7,8), 1,10 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 366 (МН4).
Пример 72. Ы2,Ы4,Ы4-ТРИМЕТИЛ-Ы2,Ы6-БИС-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Ό, Е (150°С, 16 ч) и Р (5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,26 (д, 2Н, 1=8,1), 7,15 (уш.д, 4Н, 1=8), 7,04 (д, 2Н, 1=8,1), 6,19 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,50 (с, 3Н), 2,94 (с, 6Н), 2,36 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 348 (МН4).
Пример 73. Ы2-ЦИКЛОГЕКСИЛ-Ы2,Ы4,Ы4-ТРИМЕТИЛ-Ы6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6-ПИРИМИдинтриамин.
Получали способами Ό, Е (150°С, 12 ч) и Р (5 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС1;) δ 7,25 (д, 2Н, 1=8,4), 7,10 (д, 2Н, 1=8,1), 6,26 (уш.с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,664,52 (м, 1Н), 3,01 (с, 3Н), 2,99 (с, 6Н), 2,32 (с, 3Н), 1,87-1,64 (м, 5Н), 1,52-1,35 (м, 4Н), 1,22-1,06 (м, 1Н); Е8ЕМС т/ζ 340 (МН4).
Пример 74. Ы^ЦИКЛОГЕКСИЛ-^-^-МЕТОКСИЭТИЛУ^Х-ДИМЕТИЛ-Ы^^-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Н, 1 (в течение ночи) и Р (2 ч).
- 125 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ) δ 7,28 (д, 2Н, 1=8,1), 7,11 (д, 2Н, 1=8,1), 6,19 (уш.с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,604,50 (м, 1Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 3,39 (с, 3Н), 2,99 (с, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 1,83-1,75 (м, 4Н), 1,73-1,63 (м, 1Н), 1,52-1,38 (м, 4Н), 1,19-1,05 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 384 (МН+).
Пример 75. 2-(2,3 - ДИГИДРО- 1Н-ИН ДОЛ-1 -ИЛ )-ΝΛ- ДИМЕТИЛ-УЛ(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Н, Е (150°С, 16 ч) и Р (2 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСИ) δ 8,37 (д, 1Н, 1=7,8), 7,26 (д, 2Н, 1=7,8), 7,20-7,11 (м, 4Н), 6,86 (т, 1Н, 1=7,8), 6,31 (уш.с, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,24 (т, 4Н, 1=8,3), 3,13 (т, 4Н, 1=8,3), 3,07 (с, 6Н), 2,35 (с, 3Н); Ε8ΣМС т/ζ 346 (МН+).
Пример 76. Ы2-[2-(1Н-3-ИНДОЛИЛ)ЭТИЛ]-^,Ы4-ДИМЕТИЛ-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Н, 1 и С.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСИ) δ 8,19 (уш.с, 1Н), 7,65 (д, 1Н, 1=7,8), 7,36 (д, 1Н, 1=7,8), 7,21-7,09 (м, 6Н), 7,04 (с, 1Н), 6,52 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,95 (уш.д, 1Н, 1=7,2), 3,72 (кв, 2Н, 1=7,2), 3,06 (т, 2Н, 1=7,8),
2,99 (с, 6Н), 2,32 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 387 (МН4).
Пример 77. Ы2-[2-( 1Н-ИНДОЛ-3 -ИЛ)ЭТИЛ]-^,Ы4,Ы4-ТРИМЕТИЛ-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Н, 1 и С или Р.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСИ) δ 8,14 (уш.с, 1Н), 7,70 (д, 1Н, 1=7,8), 7,32 (д, 1Н, 1=7,8), 7,22 (д, 2Н, 1=7,8), 7,17 (т, 1Н, 1=7,2), 7,12 (т, 1Н, 1=7,2), 7,08 (д, 2Н, 1=7,8), 6,98 (с, 1Н), 6,36 (уш.с, 1Н), 5,25 (с, 1Н),
3,90 (т, 2Н, 1=7,8), 3,14 (с,3Н), 3,07(т, 2Н, 1=7,8), 2,99 (с, 6Н), 2,30 (с, 3Н); Е8ГМС т/ζ 401 (МН+).
Пример 78. Ы4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-Ы2-[2-(1Н-3-ИНДОЛИЛ)ЭТИЛ]-Ы2,Ы6,Ы6-ТРИМЕТИЛ-2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Н, 1 и С.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС1;) δ 8,00 (уш.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,68 (д, 1Н, 1=7,8), 7,35 (д, 1Н, 1=7,8), 7,247,15 (м, 3Н), 7,10 (т, 1Н, 1=7,2), 7,00 (с, 1Н), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,15 (с, 1Н), 3,90 (т, 2Н, 1=7,8), 3,14 (с, 3Н), 3,08 (т, 2Н, 1=7,8), 3,03 (с, 6Н); Е8ГМС т/ζ 455 (МН+).
Пример 79. Ы2-[2-( 1Н-ИН ДОЛ-3 -ИЛ)ЭТИЛ]-^,Ы4,Ы4-ТРИМЕТИЛ-(2-НАФТИЛ)-6-(1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 28 ч) и С.
1Н ЯМР (300 МГц, СИСИ) δ 8,18 (уш.с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,90-7,03 (м, 10Н), 6,95 (с, 1Н), 6,84 (уш.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,90 (т, 2Н, 1=7,8), 3,17 (с, 3Н), 3,07 (т, 2Н, 1=7,8), 2,96 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 437 (МН+).
Пример 80. 1-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-6-(4-ТОЛУИДИНО)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-4-ФЕНИЛ-4ПИПЕРИДИНОЛ.
Получали способами Н, Е (150°С, 10 ч) и Р (3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС1;) δ 7,43 (д, 2Н, 1=7,8), 7,35 (т, 2Н, 1=7,8), 7,27-7,21 (м, 3Н), 7,14 (д, 2Н, 1=7,8), 6,24 (уш.с, 1Н), 6,18 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,43-4,37 (м, 2Н), 4,03 (т, 2Н, 1=5,6), 3,06-2,97 (м. с с. в 3,03, 8Н), 2,66-2,58 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
Пример 81. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-Ы6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(4-ФЕНИЛ-1-ПИПЕРИДИНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Н, Е (150°С, 16 ч) и Р (4 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС1;) δ 7,34-7,18 (м, 7Н), 7,13 (д, 2Н, 1=7,8), 6,25 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,94 (д с прекрасным дублетным расщеплением, 2Н, 1=13,0), 3,01 (с, 6Н), 2,87 (дт, 2Н, 1=1,0, 13,0), 2,74 (тт, 1Н, 1=11,6, 1,5), 2,32 (с, 3Н), 1,90 (д с прекрасным дублетным расщеплением, 2Н, 1=12,0), 1,72 (.ддд, 2Н, 1=13,0, 12,0, 1,5); Е8ЕМС т/ζ 388 (МН+).
Пример 82. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-М6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(3-ФЕНИЛ-4-МОРФОЛИНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Н, Е (150°С, 20 ч) и Р (3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСИ) δ 7,51 (д, 2Н, 1=7,8), 7,32 (т, 2Н, 1=7,8), 7,23 (т, 1Н, 1=7,8), 7,17 (д, 2Н, 1=7,8), 7,09 (д, 2Н, 1=7,8), 6,25 (уш.с, 1Н), 5,88 (д, 1Н, 1=1,0), 5,27 (с, 1Н), 4,49 (т, 2Н, 1=13,2), 3,94 (м, 2Н), 3,66 (дт, 1Н, 1=1,0, 11,5), 3,24 (дт, 1Н, 1=1,5, 11,5), 2,97 (с, 6Н), 2,32 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 390 (МН+).
Пример 83. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(2-ФЕНИЛ-4-МОРФОЛИНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Н, Е (150°С, 20 ч) и Р (3 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СИС1;) δ 7,47 (д, 2Н, 1=7,8), 7,38 (т, 2Н, 1=7,8), 7,33 (т, 1Н, 1=7,8), 7,19 (д, 2Н, 1=7,8), 7,11 (д, 2Н, 1=7,8), 6,22 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,74 (дд, 1Н, 1=13,2, Σ,0), 4,59-4,51 (м, 2Н), 4,164,08 (м, 1Н), 3,80 (дт, 1Н, 1=1,0, П,9), 3,11 (дт, 1Н, 1=1,5, 12,4), 2,98 (с, 6Н), 2,90 (дд, 1Н, 1=10,6, 11,9), 2,33 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 390 (МН+).
Пример 84. Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-{4-[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)СУЛЬФОНИЛ]-1ПИПЕРАЗИНИЛ}-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Н, Е (150°С, в течение ночи) и Р (3 ч).
- 126 006486 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,65 (д, 2Н, 1=8,3), 7,31 (д, 2Н, 1=8,3), 7,15 (д, 2Н, 1=8,4), 7,11 (д, 2Н, 1=7,2), 6,20 (уш.с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 3,87 (т, 4Н, 1=4,2), 3,02 (т, 4Н, 1=4,2), 2,95 (с, 6Н), 2,43 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 467 (МН4).
Пример 85. N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-[4-(2-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч) и Р (12 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,23-7,10 (м, 6Н), 7,02-6,96 (м, 2Н), 6,28 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,95-
3,86 (м, 4Н), 2,99 (с, 6Н), 2,96-2,92 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н); Е8РМС т/ζ 403 (МН4).
Пример 86. N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-[4-(3-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 12 ч) и Р (12 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,19 (д, 2Н, 1=7,8), 7,17 (т, 1Н, 1=7,8), 7,11 (д, 2Н, 1=7,8), 6,91 (с, 1Н),
6.89 (д, 1Н, 1=7,8), 6,69 (д, 1Н, 1=7,8), 6,33 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,93 (т, 4Н, 1=5,1), 3,22 (т, 4Н, 1=5,1), 3,01 (с, 6Н), 2,33 (с, 6Н); Е8РМС т/ζ 403 (МН4).
Пример 87. N4,N4-ДИΜΕΤИЛ-N6-(4-ΜΕΤИЛФΕНИЛ)-2-[4-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Ό, Е (160°С, 36 ч) и Р (8 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7,19 (д, 2Н, 1=9,0), 7,16 (д, 2Н, 1=8,7), 7,10 (д, 2Н, 1=9,0), 6,90 (д, 2Н, 1=8,4), 6,24 (уш.с, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 3,93 (т, 4Н, 1=4,8), 3,18 (т, 4Н, 1=5,1), 3,00 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 403 (МН4).
Пример 88. N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-{4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Н, Е (16 ч) и Р.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,57 (дд, 1Н, 1=4,4, 2,2), 7,87 (дд, 1Н, 1=7,8, 2,2), 7,20 (д, 2Н, 1=8,1), 7,13 (д, 2Н, 1=8,1), 6,98 (дд, 1Н, 1=7,8, 4,4), 6,24 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,90 (т, 4Н, 1=4,8), 3,36 (т, 4Н, 1=4,8), 3,00 (с, 6Н), 2,32 (с, 3Н);
Е8РМС т/ζ 458 (МН4).
Пример 89. №(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-(1-ПИПЕРИДИНИЛ)-6-{4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами М, Е (120°С, в случае добавления пиперидина) и Р.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,43 (д, 1Н, 1=4,4, 2,2), 7,87 (дд, 1Н, 1=7,8, 2,2), 7,19 (д, 2Н, 1=8,1), 7,12 (д, 2Н, 1=8,1), 6,99 (дд, 1Н, 1=7,8, 4,4), 6,28 (уш.с, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 3,77-3,72 (м, 4Н), 3,62 (т, 4Н, 1=4,8),
3,33 (т, 4Н, 1=4,8), 2,33 (с, 3Н), 1,69-1,52 (м, 6Н); Е8РМС т/ζ 498 (МН4).
Пример 90. 6-[2-(МЕТОКСИМЕТИЛ)-1-ПИПЕРИДИНИЛ]-№(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-{4-[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способами Ό, 1 (90°С, в течение ночи) и Р (2 ч).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 8,44 (дд, 1Н, 1=4,4, 2,2), 7,88 (дд, 1Н, 1=7,8, 2,2), 7,20 (д, 2Н, 1=8,1), 7,12 (д, 2Н, 1=8,1), 6,99 (дд, 1Н, 1=7,8, 4,4), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,38 (с, 1Н), 4,68-4,54 (м, 1Н), 4,15-4,03 (м, 1Н),
3.90 (т, 4Н, 1=4,8), 3,57 (т, 1Н, 1=9,7), 3,44-3,35 (м, 5Н), 3,34 (с, 3Н), 2,81 (т, 1Н, 1=12,0), 2,33 (с, 3Н), 1,93-
1,86 (м, 1Н), 1,72-1,41 (м, 3Н), 1,29-1,25 (м, 1Н), 0,91-0,86 (м, 1Н); Е8РМС т/ζ 542 (МН4).
Пример 115. №4-[3-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-№6-,№6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Βί3Ν, Ме3НННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,23-8,19 (м, 1Н), 7,52 (дт, 1Н, 1=1,9, 7,2), 7,43-7,20 (м, 7Н), 6,96 (с, 1Н), 6,88 (д, 1Н, 1=8,0), 6,80 (д, 1Н, 1=8,1), 6,69-6,63 (м, 2Н), 5,34 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,03-3,97 (м, 4Н), 3,66 (т, 4Н, 1=5,2), 3,02 (с, 6Н); Е8РМС т/ζ 482 (МН4).
Пример 116. 4-{4-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-6-(4-ТОЛУИДИНО)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}ФЕНОЛ.
Получали способами А (СН2С12, Еΐ3N, Ме2№ННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,04 (с, 1Н), 7,19-7,14 (м, 4Н), 6,85-6,79 (м, 4Н), 5,31 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 3,96 (т, 4Н, 1=5,1), 3,05 (т, 4Н, 1=5,0), 3,03 (с, 6Н), 2,34 (с, 3Н); Е8РМС т/ζ 405 (МН4).
Пример 117. N4-[4-(БΕНЗИЛОΚСИ)ФΕНИЛ]-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Βί3Ν, Ме2№ННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,21 (дд, 1Н, 1=1,9, 5,6), 7,55-7,27 (м, 7Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 7,04-6,91 (м, 2Н), 6,69-6,64 (м, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 5,05 (с, 1Н), 4,08-3,97 (м, 4Н), 3,69 (т, 4Н, 1=5,1), 3,03 (с, 6Н); Е8Р МС т/ζ 482 (МН4).
- 127 006486
Пример 118. N4-(1,3-БЕНЗΘДИΘКСΘЛ-5-ИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,24-8,18 (м, 1Н), 7,48 (дт, 1Н, 1=1,9, 8,1), 6,92 (д, 1Н, 1=1,9), 6,75 (д, 1Н, 1=8,2), 6,74-6,54 (м, 3Н), 6,41 (уш.с, 1Н), 5,95 (с, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 3,89 (т, 4Н, 1=5,1), 3,60 (т, 4Н, 1=5,3),
2,99 (с, 6Н); Е8РМС т/ζ 420 (МН+).
Пример 119. N4-(2,3-ДИГИДРО-1,4-БЕНЗОДИОКСИН-6-ИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 8,24-8,18 (м, 1Н), 7,49 (дт, 1Н, 1=2,1, 7,1), 6,89 (д, 1Н, 1=2,2), 6,81 (д, 1Н, 1=8,6), 6,76 (д, 1Н, 1=2,4), 6,68 (д, 1Н, 1=8,5), 6,62 (дд, 1Н, 1=4,6, 7,0), 6,18 (уш.с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 4,334,15 (м, 4Н), 3,89 (т, 4Н, 1=5,1), 3,61 (т, 4Н, 1=5,1), 3,00 (с, 6Н); Е8РМС т/ζ 434 (МН+).
Пример 120. Л4-(4-ИЗОХИНОЛИНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 8,93 (д, 1Н, 1=1,5), 8,31 (д, 1Н, 1=2,6), 8,27-8,19 (м, 1Н), 8,01 (д, 1Н, 1=8,2), 7,70 (д, 1Н, 1=7,8), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,51-7,45 (м, 2Н), 6,78 (уш.с, 1Н), 6,68 (д, 1Н, 1=8,6), 6,63 (дд, 1Н, 1=5,0, 7,1), 5,29 (с, 1Н), 3,94 (т, 4Н, 1=5,0), 3,63 (т, 4Н, 1=5,3), 3,01 (с, 6Н); Е8РМС т/ζ 427 (МН+).
Пример 121. Л4-(4-ЦИКЛОГЕКСИЛФЕНИЛ)ХХ-даМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 8,25-8,19 (м, 1Н), 7,49 (дт, 1Н, 1=2,0, 6,9), 7,22 (д, 2Н, 1=6,4), 7,16 (д, 2Н, 1=8,2), 6,68 (д, 1Н, 1=8,6), 6,66-6,60 (м, 1Н), 6,21 (уш.с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 3,99-3,91 (м, 4Н), 3,63 (т, 4Н, 1=5,2), 3,02 (с, 6Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 1,92-1,79 (м, 4Н), 1,48-1,32 (м, 4Н), 1,31-1,19 (м, 2Н); Ε8I-МС т/ζ 458 (МН+).
Пример 122. N4,N4-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-Nб-(5,6,7,8-ТЕТРАГИДРО-1 -НАФТАЛЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 8,20 (дд, 1Н, 1=1,3, 4,9), 7,50 (дт, 1Н, 1=2,2, 6,8), 7,17 (д, 1Н, 1=7,5), 7,09 (т, 1Н, 1=7,6), 6,94 (д, 1Н, 1=7,7), 6,73-6,62 (м, 2Н), 5,06 (с, 1Н), 4,08-3,93 (м, 4Н), 3,66 (т, 4Н, 1=5,3), 3,00 (с, 6Н), 2,79 (т, 2Н, 1=6,0), 2,72 (т, 2Н, 1=5,9), 1,88-1,67 (м, 4Н), ΝΉ (1Н, не наблюдалось);
Ε8I-МС т/ζ 430 (МН+).
Пример 123. Х^З-ДИГИДРО- 1Н-ИН ДЕН-5 -ИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 8,20 (д, 1Н, 1=4,8), 7,51 (дт, 1Н, 1=1,8, 6,9), 7,19 (д, 1Н, 1=7,6), 7,14 (с, 1Н), 7,04 (дд, 1Н, 1=1,7, 7,7), 6,73-6,61 (м, 2Н), 5,23 (с, 1Н), 4,09-3,94 (м, 4Н), 3,68 (т, 4Н, 1=5,9), 3,04 (с, 6Н), 2,89 (т, 4Н, 1=7,8), 2,16-2,01 (м, 2Н), ΝΉ (1Н, не наблюдалось); Ε8I-МС т/ζ 416 (МН+).
Пример 124. N4-(3,4-ДИХЛΘРФЕНИЛ)-N6,Nб-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 8,31-8,20 (м, 1Н), 7,79-7,69 (м, 1Н), 7,61-7,44 (м, 1Н), 7,42-7,28 (м, 1Н), 7,25-7,11 (м, 1Н), 6,79-6,61 (м, 2Н), 6,42 (уш.с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 3,98-3,82 (м, 4Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,02 (с, 6Н); Ε8I-МС т/ζ 444 (МН+ с 35С1, 37С1), 446 (МН4 с 35С1, 37С1), 448 (МН+ с 37С1, 37С1).
Пример 125. N4,N4-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-Nб-[3-(ТРИФТΘРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме2ЛННС1, перемешивали 3,5 ч при -78°С, нагревали до 0°С и перемешивали 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСИ) δ 8,59 (уш.с, 1Н), 8,24-8,18 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,78-7,22 (м, 4Н), 6,65 (т, 2Н, 1=5,0), 5,29 (с, 1Н), 3,96 (т, 4Н, 1=5,5), 3,64 (т, 4Н, 1=5,2), 3,03 (с, 6Н);
Ε8I-МС т/ζ 444 (МН+).
Пример 126. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-[3-(ДИМЕТИЛАМИНΘ)ФЕНИЛ]-Nб,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 95°С, 16 ч), О (диоксан, 120°С) и А.
- 128 006486 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,52-7,37 (м, 7Н), 7,25 (т, 1Н, 1=2,0), 7,14 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,2), 7,05 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,2), 4,36 (с, 2Н), 3,98 (уш.с, 4Н), 3,36 (с, 4Н), 3,11 (с, 6Н), 3,05 (с, 6Н), 2,60 (с, 1Н); Е8ЬМС т/ζ 432 (МН4).
Пример 127. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡΑЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(2-МЕТИЛ-1,3-БЕΗЗОТИАЗОЛ-5-ИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (130°С, 13 ч), О и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,12 (с, 1Н), 7,87 (д, 1Н, 1=8,8), 7,52-7,38 (м, 6Н), 5,58 (с, 1Н), 4,58 (с, 1Н), 4,30 (с, 2Н), 3,79-3,42 (м, 4Н), 3,22-2,91 (м, 4Н), 3,09 (с, 6Н), 2,98 (с, 3Н); Е8ЬМС т/ζ 460 (МН4).
Пример 128. 2-(4-БΕНЗИЛ-1-ПИПΕΡΑЗИНИЛ)-N6-ЦИΚЛОГΕПΤИЛ-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (140°С, толуол, 6 ч), О и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,20-7,09 (м, 5Н), 4,78 (с, 1Н), 4,18 (уш.с, 1Н), 3,74 (т, 4Н, 1=5,2), 3,52 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,1), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,87-1,68 (м, 11Н); Е8ЬМС т/ζ 409 (МН4).
Пример 129. 4-{[2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-6-(ДИМЕТИЛАМИНО)-4-ПИРИМИДИНИЛ] АМИНО}-2-ХЛОРБЕНЗОНИТРИЛ.
Получали способами Р (толуол, 95°С, 16 ч), О (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,88 (д, 1Н, 1=3,1), 7,48 (д, 1Н, 1=8,5), 7,42-7,22 (м, 6Н), 6,45 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,2), 3,55 (с, 2Н), 3,02 (с, 6Н), 2,51 (т, 4Н, 1=5,0);
Е8ЬМС т/ζ 448 (МН4 с 35С1), 450 (МН4 с 37С1).
Пример 130. 2-(4-БЕΗЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИΗИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(1,3,3-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО [2.2.1]ГЕПТ-2-ИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 95°С, 16 ч), О (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,38-7,21 (м, 6Н), 4,87 (с, 1Н), 3,79-3,69 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 3,46 (с, 1Н), 2,98 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,1), 1,71 (с, 1Н), 1,69-1,62 (м, 2Н), 1,48-1,35 (м, 2Н), 1,20 (д, 1Н, 1=10,2),
1,19-1,02 (м, 1Н), 1,14 (с, 3Н), 1,07 (с, 3Н), 0,79 (с, 3Н); Е8ЬМС т/ζ 449 (МН4).
Пример 131. 2-{4-[3-(БЕΗЗИЛОКСИ)ФЕΗИЛ]-1-ПИПЕРАЗИΗИЛ}-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,44 (д, 2Н, 1=7,1), 7,36 (т, 2Н, 1=7,0), 7,29 (д, 1Н, 1=7,1), 7,22-7,04 (м, 5Н), 6,58-6,52 (м, 2Н), 6,48 (д, 1Н, 1=7,2), 5,29 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 3,89-3,80 (м, 4Н), 3,28-3,15 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н), 2,30 (с, 3Н); Е8ЬМС т/ζ 495 (МН4).
Пример 132. N4,N4-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИΗИЛ)-1-ПИПЕРАЗИΗИΗИЛ]-N6-(3-ХИΗОЛИНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН. Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, (Ό(Ί;) δ 8,93 (д, 1Н, 1=2,6), 8,31 (д, 1Н, 1=2,5), 8,26-8,18 (м, 1Н), 8,02 (д, 1Н, 1=8,2), 7,71 (д, 1Н, 1=7,7), 7,57 (дт, 1Н, 1=1,5, 5,3), 7,53-7,46 (м, 2Н), 6,68 (д, 1Н, 1=8,6), 6,64 (дд, 1Н, 1=4,9, 7,1), 5,30 (д, 2Н, 1=3,7), 3,94 (т, 4Н, 1=4,9), 3,64 (т, 4Н, 1=5,4), 3,03 (с, 6Н); Е8ЬМС т/ζ 427 (МН4).
Пример 133. N4-[4-БРОМ-3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕΗИЛ]-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИΗИЛ)1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,23-8,19 (м, 1Н), 8,17 (д, 1Н, 1=2,3), 7,57 (д, 1Н, 1=8,7), 7,53-7,47 (м, 1Н), 7,39 (д, 1Н, 1=5,2), 6,69 (д, 1Н, 1=8,7), 6,64 (т, 1Н, 1=5,0), 6,27 (с, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 3,94-3,87 (м, 4Н), 3,65-3,59 (м, 4Н), 3,04 (с, 6Н); Е8ЬМС т/ζ 522 (МН4 с 75Вг), 524 (МН4 с 81Вг).
Пример 134. N4-{3-ХЛОР-4-[(ТРИФТОРМЕТИЛ) СУЛЬФАНИЛ^ЕНИЛЦ^Х-ДИМЕТИЛ^-Ц(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,23-8,19 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н, 1=2,3), 7,61 (д, 1Н, 1=8,5), 7,50 (дт, 1Н, 1=2,1, 8,5), 7,30-7,20 (м, 1Н), 6,70 (д, 1Н, 1=9,1), 6,64 (дд, 1Н, 1=4,7, 7,1), 6,35 (уш.с, 1Н), 5,26 (с, 1Н), 3,92 (т, 4Н, 1=5,6), 3,64 (т, 4Н, 1=5,0), 3,06 (с, 6Н); Е8ЬМС т/ζ 510 (МН4 с 35С1), 512 (МН4 с 37С1).
Пример 135. Ν4-(3 -ЭТОКСИФЕНИЛ)^6^6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 час при -78°С, затем 3-4 час при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,28-8,19 (м, 1Н), 7,50 (дт, 1Н, 1=2,1, 6,9), 7,19 (т, 1Н, 1=8,1), 6,96 (т, 1Н, 1=2,1), 6,85 (д, 1Н, 1=8,2), 6,68 (д, 1Н, 1=8,6), 6,63-6,56 (м, 1Н), 6,35 (уш.с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,91 (т, 4Н, 1=5,3), 3,61 (т, 4Н, 1=5,1), 3,02 (с, 6Н), 1,39 (т, 3Н, 1=5,7); Е8ЬМС т/ζ 420 (МН4).
Пример 136. ^-р-ХЛОР^ДТРИФТОРМЕТИЛ^ЕНИЛЬ^Х-ДИМЕТИЛ^-Н-^-ПИРИДИНИЛ)1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,23-8,15 (м, 1Н), 8,15 (д, 1Н, 1=2,1), 7,50 (дт, 1Н, 1=2,0, 8,8), 7,42-7,33 (м, 2Н), 6,69 (д, 1Н, 1=8,6), 6,64 (дд, 1Н, 1=4,8, 6,3), 6,28 (с, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 3,91 (т, 4Н, 1=5,0), 3,62 (т, 4Н, 1=5,1), 3,04 (с, 6Н);
- 129 006486
Е8ЕМС т/ζ 478 (МН+ с 35С1), 480 (МН+ с 37С1).
Пример 137. М-4-(2-АДАМАНТИЛ)-2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-М-6-М-6-ДИМЕТИЛ-4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 90°С), О и А.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,39-7,21 (м, 5Н), 4,83 (с, 1Н), 4,72 (уш.с, 1Н), 3,74 (м, 3Н), 3,52 (с, 2Н),
2.98 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,3), 2,05-1,53 (м, 13Н); Е8ЕМС т/ζ 433 (МН4).
Пример 138. Ы-4-(1-НОРАДАМАНТИЛ)-2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-М-6-М-6-ДИМЕТИЛ-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 90°С), О и А.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,38-7,20 (м, 5Н), 4,97 (с, 1Н), 4,67 (уш.с, 1Н), 3,74 (с, 4Н), 3,52 (с, 2Н),
2.99 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,2), 2,32-1,51 (м, 15Н); Е8ЕМС т/ζ 447 (МН4).
Пример 139. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-Ы6-[(18,2К,3К,58)-2,6,6-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[3.1.1]ГЕПТ-3-ИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 150°С, 4 ч), О (без разбавления, 130°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,38-7,21 (м, 5Н), 4,86 (с, 1Н), 4,35 (уш.с, 1Н), 3,75 (т, 4Н, 1=4,6), 3,53 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,66-2,56 (м, 1Н), 2,47 (т, 4Н, 1=4,5), 2,41-2,33 (м, 1Н), 1,98-1,92 (м, 1Н), 1,83 (т, 1Н, 1=5,8), 1,68-1,60 (м, 2Н), 1,23 (с, 3Н), 1,14 (д, 3Н, 1=7,3), 1,05 (с, 3Н), 0,92 (д, 2Н); Е8ЕМС т/ζ 449 (МН4).
Пример 140. 2-[4-(5-БРОМ-2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-Ы6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали с использованием способа Υ (ДМФА).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 8,21 (д, 1Н, 1=2,6), 7,53 (дд, 1Н, 1=2,6, 8,8), 7,19 (д, 2Н, 1=8,5), 7,12 (д, 2Н, 1=8,5), 6,21 (с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,88 (т, 4Н, 1=5,0), 3,58 (т, 4Н, 1=5,2), 3,00 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н); Е8Е МС т/ζ 468 (МН4 с 79Вг), 470 (МН4 с 81Вг).
Пример 141. 6-{4-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-6-(4-ТОЛУИДИНО)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ}НИКОТИНАМИД.
Получали способом Υ (ДМФА).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,13 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 4Н), 7,17 (д, 2Н, 1=8,5), 7,13 (д, 2Н, 1=8,6),
6,18 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 3,82 (т, 2Н, 1=5,1), 3,79 (т, 2Н, 1=5,3), 3,60 (т, 2Н, 1=5,1), 3,41 (т, 2Н, 1=5,3),
2,99 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 433 (МН4).
Пример 142. 2-[4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-Ы4,Ы4-ДИМЕТИЛ-^-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Ζ (ΌΡΑ).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,22 (д, 1Н, 1=6,8), 7,17 (д, 2Н, 1=8,3), 7,10 (д, 2Н, 1=8,2), 6,93 (д, 1Н, 1=2,3), 6,92 (д, 1Н, 1=2,4), 6,80 (дд, 1Н, 1=2,0, 7,6), 6,18 (уш.с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,78 (т, 4Н, 1=5,1), 3,52 (с, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,1), 2,31 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 433 (МН4).
Пример 143. 2-[4-(5-БРОМ-2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-Ы4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-Ы6,Ы6ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Υ.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,21 (д, 1Н, 1=2,4), 7,53 (дд, 1Н, 1=2,5, 9,2), 7,20 (т, 1Н, 1=8,1), 7,00 (т, 1Н, 1=2,0), 6,85 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,0), 6,62-6,54 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 3,89 (т, 4Н, 1=5,1), 3,80 (с, 3Н), 3,58 (т, 4Н, 1=4,9), 3,02 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 484 (МН4 с 79Вг), 486 (МН4 с 81Вг).
Пример 144. Ы4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-Ы6,Ы6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом X.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,61-8,54 (м, 1Н), 7,66 (дт, 1Н, 1=1,8, 7,8), 7,45 (д, 1Н, 1=7,8), 7,23-7,14 (м, 2Н), 7,00 (т, 1Н, 1=2,5), 6,87-6,78 (м, 1Н), 6,61-6,54 (м, 1Н), 6,26 (уш.с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 3,82 (т, 4Н, 1=5,0), 3,78 (с, 3Н), 3,70 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,56 (т, 4Н, 1=5,0); Е8ЕМС т/ζ 420 (МН4).
Пример 145. 2-[4-(ЦИКЛОГЕКСИЛМЕТИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ ]-Ν 4-(3 -МЕТОКСИФЕНИЛ)-Ы6,Ы6ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Т.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,21 (т, 1Н, 1=8,2), 7,00-6,95 (м, 1Н), 6,85 (д, 1Н, 1=8,2), 6,59 (д, 1Н, 1=7,7), 6,32 (с, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 3,82-3,71 (м, 4Н), 3,79 (с, 3Н), 3,69-3,62 (м, 2Н), 3,58-3,50 (м, 2Н), 3,01 (с, 6Н), 2,54-2,45 (м, 1Н), 1,87-1,48 (м, 8Н), 1,45-1,29 (м, 4Н); Е8ЕМС т/ζ 425 (МН4).
Пример 146. Ы4-(3 -МЕТОКСИФЕНИЛ)-^,Ы6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(3 -ТИЕНИЛМЕТИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Т (восстановление 4 ч) и 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,27 (дд, 1Н, 1=3,2, 5,1), 7,19 (т, 1Н, 1=8,0), 7,16-7,11 (м, 1Н), 7,08 (дд, 1Н, 1=1,3, 4,9), 7,00 (т, 1Н, 1=2,3), 6,82 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,3), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,5, 8,2), 6,25 (с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,5), 3,78 (с, 3Н), 3,57 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,48 (т, 4Н, 1=5,2); Е8ЕМС т/ζ 425 (МН4).
Пример 147. Ы4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-^,Ы6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(4-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
- 130 006486
Получали способом Т (ацилирование ЭРЕА).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС'Г) δ 8,55 (дд, 2Н, 1=1,5, 5,8), 7,31 (д, 2Н, 1=6,0), 7,19 (т, 1Н, 1=8,3), 6,99 (т, 1Н, 1=2,1), 6,83 (дд, 1Н, 1=1,5, 7,8), 6,58 (дд, 1Н, 1=2,, 7,8), 6,28 (уш.с, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,80 (т, 4Н, 1=5,2), 3,78 (с, 3Н), 3,54 (с, 2Н), 3,00 (с, 6Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,3); ΕδΣ-МС т/ζ 420 (МН4).
Пример 148. 2-[4-(3-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-N6,N6ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом 8.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,22 (д, 1Н, 1=7,9), 7,17 (т, 1Н, 1=8,2), 6,99 (т, 1Н, 1=2,1), 6,95-6,84 (м, 2Н), 6,86-6,78 (м, 2Н), 6,59-6,55 (м, 1Н), 6,29 (уш.с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,82 (с,3Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,1), 3,77 (с, 3Н), 3,52 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,1); Е8ГМС т/ζ 449 (МН4).
Пример 149. N2-[2-(3-ΜЕΤОΚСИФЕНИЛ)ЭΤИЛ]-N4,N4-ДИΜЕΤИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способом Е (диоксан, трет-бутоксид калия, 120°С, 16 ч), О (толуол, ТЕА, 120°С), А (СН2С12, Δ, ТЕА).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,22 (т, 1Н, 1=7,9), 7,18 (д, 2Н, 1=8,4), 7,12 (д, 2Н, 1=8,3), 6,84 (д, 1Н, 1=7,6), 6,82-6,74 (м, 2Н), 6,28 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,77 (с, 1Н), 3,80 (с, 3Н), 3,63 (кв, 2Н, 1=6,7), 2,99 (с, 6Н), 2,89 (т, 2Н, 1=7,4), 2,32 (с, 3Н); Е8ГМС т/ζ 378 (МН4).
Пример 150. N2-[2-(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)ЭТИЛ]-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали Е (диоксан, трет-бутоксид калия, 140°С, 16 ч), О (толуол) и А (СН2С12, Δ, ТЕА).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС'Г) δ 7,23-7,12 (м, 4Н), 7,12 (д, 2Н, 1=8,1), 6,89 (д, 1Н, 1=7,8), 6,86 (д, 1Н, 1=7,6), 6,61 (д, 1Н, 1=8,0), 6,50 (уш.с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 3,60 (кв, 2Н, 1=7,1), 3,00 (с, 6Н), 2,93 (т, 2Н, 1=7,6), 2,33 (с, 3Н); Е8ГМС т/ζ 378 (МН4).
Пример 151. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡАЗИНИЛ)-N4-(3,4-ДИXЛОΡФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 140°С, 6 ч), О (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СГС1;) δ 7,65 (д, 1Н, 1=2,5), 7,35-7,30 (м, 4Н), 7,29-7,22 (м, 2Н), 7,13 (дд, 1Н, 1=1,5, 8,5), 6,19 (уш.с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,78 (т, 4Н, 1=5,0), 3,55 (с, 2Н), 3,00 (с, 6Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,0); Е8ГМС т/ζ 457 (МН4 с 35С1, 35С1), 459 (МН4 с 35С1, 37С1), 461 (МН4 с 37С1, 37С1).
Пример 152. N4-[4-(БЕНЗИЛОКСИ)ЦИКЛОГЕКСИЛ]-2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N6,N6ДИМЕТИЛ-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (16 ч), О и А.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,42-7,18 (м, 10Н), 4,94 (с, 1Н), 4,61 (д, 1Н, 1=11,8), 4,51 (д, 1Н, 1=11,8), 4,39 (уш.с, 1Н), 3,75 (т, 4Н, 1=5,0), 3,53 (с, 2Н), 3,31 (дт, 1Н, 1=5,3, 8,3), 2,95 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,0),
2,19-2,11 (м, 1Н), 2,07-1,98 (м, 1Н), 1,79-1,56 (м, 3Н), 1,53-1,41 (м, 1Н), 1,40-1,21 (м, 3Н); Е8ГМС т/ζ 501 (МН4).
Пример 153. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡАЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-[(1К,2К,4К)-1,7,7-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТ-2-ИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (90°С, 16 ч), О и А.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,44-7,22 (м, 6Н), 4,81 (с, 1Н), 4,36 (д, 1Н, 1=7,0), 3,74 (с, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 2,98 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,1), 1,84 (дд, 1Н, 1=8,9, 12,9), 1,78-1,52 (м, 4Н), 1,29-1,11 (м, 2Н), 0,97 (с, 3Н), 0,89 (с, 3Н), 0,83 (с, 3Н); Е8ГМС т/ζ 449 (МН4).
Пример 154. ^Х-ДИМЕТИЛ-Ы-^-МЕТИЛФЕНИЛ^-НДТЕТРАГИДРО^-ФУРАНИЛМЕТИЛ)1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, Р (16 ч) и О (диоксан, 120°С).
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,17 (д, 2Н, 1=8,4), 7,11 (д, 2Н, 1=8,0), 6,22 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,124,03 (м, 1Н), 3,91 (кв, 1Н, 1=6,7), 3,80 (т, 4Н, 1=5,1), 3,76 (кв, 1Н, 1=7,0), 2,98 (с, 6Н), 2,57 (т, 4Н, 1=5,0), 2,56-2,40 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,05-1,96 (м, 1Н), 1,94-1,80 (м, 2Н), 1,57-1,45 (м, 1Н); Е8ГМС т/ζ 397 (МН4).
Пример 155. 3-{[2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-6-(ДИМЕТИЛАМИНО)-4-ПИРИМИДИНИЛ] АМИНО}ФЕНОЛ.
Получали способами Р (толуол, 120°С, 40 ч), О (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СГС1;) δ 7,38-7,29 (м, 4Н), 7,28-7,26 (м, 1Н), 7,13 (т, 1Н, 1=8,0), 6,84 (т, 1Н, 1=2,8), 6,80 (ддд, 1Н, 1=0,7, 2,0, 7,9), 6,48 (ддд, 1Н, 1=0,7, 2,1, 8,0), 6,32 (уш.с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,0), 3,55 (с, 2Н), 3,49 (с, 1Н), 2,99 (с, 6Н), 2,50 (т, 4Н, 1=5,0); Е8ГМС т/ζ 405 (МН4).
Пример 156. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡАЗИНИЛ)-N4-(4-ФТОΡФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, трет-бутоксид натрия, 120°С, 16 ч), О (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,37-7,30 (м, 4Н), 7,29-7,21 (м,3Н), 6,99 (т, 2Н, 1=8,6), 6,14 (уш.с, 1Н), 5,13 (с, 1Н), 3,77 (т, 4Н, 1=4,9), 3,54 (с, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 2,48 (т, 4Н, 1=4,9); Е8ГМС т/ζ 407 (МН4).
- 131 006486
Пример 157. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡАЗИНИЛ)-N4,N4-ДИΜЕΤИЛ-N6-(4-МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (трет-бутоксид натрия, толуол, 120°С, 16 ч), Д (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,35-7,10 (м, бН), 4,82 (д, 1Н, 1=4,9), 3,81-3,61 (м, 5Н), 3,53 (с, 2Н), 2,99 (с, бН), 2,46 (т, 4Н, 1=4,5), 1,79-1,46 (м, 7Н), 1,29-0,98 (м, 2Н), 0,90 (д, 3Н, 1=6,6); Е8ЕМС т/ζ 409 (МН4).
Пример 158. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡАЗИНИЛ)-N4-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН. Получали способами Р (трет-бутоксид натрия, толуол, 120°С, 16 ч), Д (без разбавления, 130°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,39-7,22 (м, 5Н), 7,14 (д, 2Н, 1=8,4), 6,71 (д, 2Н, 1=8,8), 6,04 (уш.с, 1Н), 5,08 (с, 1Н), 3,85-3,74 (м, 4Н), 3,54 (с, 2Н), 2,94 (с, бН), 2,93 (с, бН), 2,48 (т, 4Н, 1=5,1); Е8ЕМС т/ζ 432 (МН4).
Пример 159. ЖЖ-ДИМЕТИЛ-ЖД-МЕТИЛФЕНИЛ^-Д-Д-ФЕНИЛЭТИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом 8 (толуол, 120°С).
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,34-7,20 (м, 5Н), 7,18 (д, 2Н, 1=8,5), 7,12 (д, 2Н, 1=8,5), 6,21 (уш.с, 1Н),
5.26 (с, 1Н), 3,88-3,79 (м, 4Н), 2,99 (с, бН), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,68-2,63 (м, 2Н), 2,60 (т, 4Н, 1=4,4), 2,32 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 417 (МН4).
Пример 1б0. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕΡАЗИНИЛ)-N4-(3-XЛΟΡФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, трет-бутоксид натрия, 120°С, 40 ч), Д (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,48 (т, 1Н, 1=1,9), 7,38-7,23 (м, 5Н), 7,20-7,11 (м, 2Н), 6,95 (ддд, 1Н, 1=1,2, 1,9, 7,6), 6,28 (уш.с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,0), 3,54 (с, 2Н), 3,00 (с, бН), 2,49 (т, 4Н, 1=5,0); Е8ЕМС т/ζ 423 (МН+ с 35С1), 425 (МН4 с 37С1).
Пример 161. ЖХЖ-ТРИМЕТИЛ-Ж-Д-МЕТИЛФЕНИЛуЖ-^-Д-ПИРИДИНИЛрТИЛ] -2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Г (диоксан, трет-бутоксид калия, 140°С, 16 ч), Д и А (СН2С12, Δ, ТЕА).
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 8,54 (ддд, 1Н, 1=1,2, 2,1, 5,3), 7,57 (дт, 1Н, 1=1,1, 7,6), 7,23 (д, 2Н, 1=8,6),
7,18 (д, 1Н, 1=7,7), 7,14-7,09 (м, 1Н), 7,10 (д, 2Н, 1=7,7), 6,29 (уш.с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 3,93 (дд, 2Н, 1=5,9, 7,8), 3,11 (дд, 2Н, 1=6,0, 7,7), 3,08 (с, 3Н), 3,00 (с, бН), 2,32 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 363 (МН4).
Пример 162. N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N2-(3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-2,4,б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали с использованием способов К, 8 и V.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,25 (д, 2Н, 1=1,1), 7,22-7,14 (м, 5Н), 7,11 (д, 2Н, 1=8,1), 6,41 (уш.с, 1Н),
5.27 (с, 1Н), 4,76 (т, 1Н, 1=5,7), 3,41 (дд, 2Н, 1=7,0, 12,9), 2,96 (с, бН), 2,70 (т, 2Н, 1=7,7), 2,31 (с, 3Н), 1,91 (т, 2Н, 1=7,5); Е8ЕМС т/ζ 362 (МН4).
Пример 163. 2-(4-ЦИКЛОГЕКСИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали с использованием способов Р (16 час), Д (диоксан, 120°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,11 (т, 1Н, 1=8,3), 6,92 (т, 1Н, 1=2,4), 6,78-6,73 (м, 1Н), 6,53-6,48 (м, 1Н), 6,39 (уш.с, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 3,72 (т, 4Н, 1=5,0), 3,71 (с, 3Н), 2,92 (с, бН), 2,55 (т, 4Н, 1=5,1), 2,28-2,18 (м, 1Н), 1,87-1,79 (м, 2Н), 1,77-1,68 (м, 2Н), 1,56 (д, 1Н, 1=12,4), 1,24-1,08 (м, 4Н), 1,08-0,97 (м, 1Н); Е8Е МС т/ζ 411 (МН4).
Пример 164. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-(3-ФТОРФЕНИЛ)-Nб,N6-ДИМЕТИЛ-4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (140°С, 4 ч), Д (без разбавления, 130°С) и А.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,37-7,31 (м, 5Н), 7,28-7,17 (м, 2Н), 6,98 (ддд, 1Н, 1=0,7, 2,0, 8,1), 6,67 (ддт, 1Н, 1=0,9, 2,0, 8,3), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,1), 3,55 (с, 2Н), 3,00 (с, бН), 2,50 (т, 4Н, 1=5,0); Е8ЕМС т/ζ 407 (МН4).
Пример 165. Ж-Д-МЕТОКСИФЕНИЛЦЖХ-ДИМЕТИЛАД-Д-ТИЕНИЛМЕТИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Т.
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,24 (дд, 1Н, 1=1,2, 5,2), 7,19 (т, 1Н, 1=8,1), 6,99 (т, 1Н, 1=2,0), 6,96-6,91 (м, 2Н), 6,83 (ддд, 1Н, 1=0,8, 1,7, 7,9), 6,57 (дд, 1Н, 1=2,0, 8,2), 6,25 (уш.с, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 3,81 (т, 4Н, 1=5,2), 3,78 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 2,99 (с, бН), 2,53 (т, 4Н, 1=5,1); Е8ЕМС т/ζ 425 (МН4).
Пример 166. 2-[4-(2-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-N6,N6ДИМЕТИЛ-4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Т (восстановление 3 ч).
1Н ЯМР (400 МГц, СДС13) δ 7,40 (дд, 1Н, 1=1,6, 7,6), 7,23 (дд, 1Н, 1=1,2, 7,6), 7,19 (т, 1Н, 1=8,3), 7,01 (т, 1Н, 1=1,9), 6,95 (дт, 1Н, 1=1,0, 7,3), 6,87 (дд, 1Н, 1=1,1, 8,3), 6,82 (ддд, 1Н, 1=1,0, 2,0, 8,2), 6,57 (ддд, 1Н, 1=0,7, 2,5, 8,2), 6,26 (уш.с, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,81 (т, 4Н, 1=5,1), 3,78 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 2,99 (с, бН), 2,55 (т, 4Н, 1=5,0); Е8ЕМС т/ζ 449 (МН4).
- 132 006486
Пример 167. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-[(1К,28)-1,7,7-ТРИМЕТИЛБИЦИКЛО[2.2.1]ГЕПТ-2-ИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 120°С, 16 ч), О (без разбавления, 130°С) и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,37-7,22 (м, 5Н), 4,82 (с, 1Н), 4,51 (уш.с, 1Н), 3,74 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н),
2.97 (с, 6Н), 2,47 (т, 4Н, 1=4,7), 2,39-2,30 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 4Н), 1,66 (т, 1Н, 1=4,7), 1,41-1,31 (м, 2Н), 0,96 (с, 3Н), 0,88 (с, 3Н), 0,86 (с, 3Н); Е8ВМС ш/ζ 449 (МН+).
Пример 168. N4-(2-АДАМАНТИЛ)-2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-Nб,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (90°С, толуол), О и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,39-7,21 (м, 5Н), 4,83 (с, 1Н), 4,72 (уш.с, 1Н), 3,74 (м, 5Н), 3,52 (с, 2Н),
2.98 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=5,3), 2,05-1,53 (м, 14Н); Е8ВМС ш/ζ 447 (МН+).
Пример 169. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-(4-ТΡЕТ-БУТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 16 ч), О (без разбавления, 130°С) и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,36-7,22 (м, 5Н), 4,82 (с, 1Н), 3,74 (т, 4Н, 1=4,7), 3,53 (с, 2Н), 3,33 (с, 1Н), 2,98 (с, 6Н), 2,46 (т, 4Н, 1=4,7), 1,15-0,91 (м, 9Н), 0,86 (с, 9Н); Е8ВМС ш/ζ 451 (МН+).
Пример 170. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-ЦИΚЛООΚТИЛ-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (16 ч), О и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,39-7,21 (м, 5Н), 4,79 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,74 (т, 4Н, 1=4,7), 3,53 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,40 (т, 4Н, 1=4,6), 1,93-1,49 (м, 15Н); Е8ВМС ш/ζ 423 (МН+).
Пример 171. 2-(4-БЕНЗИЛ-1 -ПИПЕРАЗИНИл)-N4-(4-XЛОРФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (140°С), О (без разбавления, 130°С) и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,38-7,22 (м, 9Н), 6,31 (уш.с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,78 (т, 4Н, 1=5,1), 3,55 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,1); Е8ВМС ш/ζ 423 (МН+ с 35С1), 425 (МН+ с 37С1).
Пример 172. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-(3-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 120°С, 16 ч), О (без разбавления, 130°С) и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,43 (д, 1Н, 1=2,1), 7,38-7,09 (м, 5Н), 7,07 (д, 1Н, 1=2,1), 7,05 (д, 1Н, 1=2,6), 6,02 (с, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 3,78 (т, 4Н, 1=5,6), 3,54 (с, 2Н), 2,99 (с, 6Н), 2,49 (т, 4Н, 1=5,0), 2,31 (с, 3Н); Е8ВМС ш/ζ 437 (МН+).
Пример 173. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-2НАФТАЛЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (16 ч), О и А.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,41-7,04 (м, 9Н), 4,99 (с, 1Н), 4,91 (с, 1Н), 3,74 (м, 4Н), 3,53 (с, 2Н), 3,47 (м, 1Н), 2,99 (с, 6Н), 2,90-2,69 (м, 2Н), 2,49 (м, 4Н), 2,09-1,71 (м, 4Н); Е8ЬМС ш/ζ 443 (МН+).
Пример 174. ^Х-ДИМЕТИЛ-^-^-МЕТИЛФЕНИЛ^-Н-^-ТИЕНИЛМЕТИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Х (№1ВН (ОАс)3, СН2С12, молекулярные сита).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,17 (д, 2Н, 1=8,3), 7,15-7,09 (м, 2Н), 7,03-6,94 (м, 3Н), 5,22 (уш.с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 3,86-3,79 (м, 4Н), 3,77 (с, 2Н), 2,98 (с, 6Н), 2,62-2,53 (м, 4Н), 2,32 (с, 3Н); Е8ЬМС ш/ζ 409 (МН+).
Пример 175. 2-[4-(2-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Ζ.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,40 (дд, 1Н, 1=1,6, 7,5), 7,23 (дт, 1Н, 1=1,4, 7,6), 7,17 (д, 2Н, 1=8,4), 7,10 (д, 2Н, 1=8,3), 6,94 (т, 1Н, 1=7,5), 6,87 (д, 1Н, 1=7,6), 6,17 (уш.с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,79 (т, 4Н, 1=5,0), 3,62 (с, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 2,55 (т, 4Н, 1=5,0), 2,31 (с, 3Н); Е8ВМС ш/ζ 433 (МН+).
Пример 176. N2-(2-АНИЛИНОЭТИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, О (толуол, 100°С) и Е (трет-бутоксид калия, 110°С, 16 ч).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,19-7,10 (м, 6Н), 6,67 (дт, 1Н, 1=0,8, 7,3), 6,59 (дд, 2Н, 1=0,8, 8,4), 6,31 (уш.с, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,99 (с, 1Н), 3,66 (кв, 2Н, 1=6,0), 3,49 (с, 1Н), 3,37 (т, 2Н, 1=6,0), 3,00 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н); Е8ВМС ш/ζ 363 (МН+).
Пример 177. N4-(3-МЕТОΚСИФЕНИЛ)-N2,N6,N6-ТРИМЕТИЛ-N2-[2-(2-ПИРИДИНИЛ)ЭТИЛ]-2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами Е (диоксан, 140°С, 15 ч), А (СН2С12, Δ, ТЕА) и О (толуол, ТЕА, Δ, 40 ч).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 8,55 (д, 1Н, 1=4,7), 7,58 (т, 1Н, 1=7,4), 7,25-7,16 (м, 2Н), 7,15-7,06 (м, 2Н), 6,89 (д, 1Н, 1=8,1), 6,57 (д, 1Н, 1=6,7), 6,30 (уш.с, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 3,95 (т, 2Н, 1=6,4), 3,78 (с, 3Н), 3,18-3,06 (м, 5Н), 3,02 (с, 6Н); Е8Т-МС ш/ζ 379 (МН+).
- 133 006486
Пример 178. N4-(4-ЦИΚЛΟГЕΚСИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕΤИЛ-2-[4-(2-ПИРАЗИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме^ННО, -78°С в течение 3,5 ч, нагревали от -78°С до 0°С и перемешивали в течение 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 9,90 (уш.с, 1Н), 8,19-8,16 (м, 1Н), 8,09-8,06 (м, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н),
7,20-7,18 (м, 4Н), 5,28 (с, 1Н), 3,99 (т, 4Н, 1=5,3), 3,73 (т, 4Н, 1=5,3), 3,04 (с, 6Н), 2,53-2,44 (м, 1Н), 1,911,71 (м, 4Н), 1,46-1,71 (м, 6Н); ΕδΣ-МС т/ζ 459 (МН+).
Пример 179. N4-[3-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРАЗИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме^ННО, -78°С в течение 3,5 ч, нагревали от -78°С до 0°С и перемешивали в течение 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 9,82 (уш.с, 1Н), 8,17-8,15 (м, 1Н), 8,09-8,06 (м, 1Н), 7,89 (д, 1Н, 1=2,8), 7,45-7,29 (м, 9Н), 5,32 (с, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,03 (т, 4Н, 1=5,6), 3,74 (т, 4Н, 1=5,0), 3,05 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 483 (МН+).
Пример 180. N4-(2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДЕН-5-ИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРАЗИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме^ННО, -78°С в течение 3,5 ч, нагревали от -78°С до 0°С и перемешивали в течение 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) 10,01 (уш.с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,10-8,97 (м, 1Н), 7,91-7,87 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н, 1=6,3), 7,13 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н, 1=7,6), 5,23 (с, 1Н), 4,03 (т, 4Н, 1=5,2), 3,74 (т, 4Н, 1=5,1), 3,05 (с, 6Н), 2,89 (т, 2Н, 1=6,9), 2,14-2,04 (м, 4Н); Е8ЕМС т/ζ 417 (МН+).
Пример 181. ^Х-ДИМЕТИЛ-МА^-МЕТИЛФЕНИЛ^-Н-^-ПИРАЗИНИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме^ННО, -78°С в течение 3,5 ч, нагревали от -78°С до 0°С и перемешивали в течение 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СЗХ'Е) 10,01 (уш.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,12-8,09 (м, 1Н), 7,90 (д, 1Н, 1=2,6), 7,18 (д, 2Н, 1=8,6), 7,16 (д, 2Н, 1=8,1), 5,19 (с, 1Н), 4,18-4,02 (м, 4Н), 3,77 (т, 4Н, 1=5,1), 3,20 (уш.с, 3Н), 2,99 (уш.с, 3Н), 2,35 (с, 3Н); Ε8I-ΜС т/ζ 391 (МН+).
Пример 183. N4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРАЗИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, Εΐ3Ν, Ме^ННО, -78°С в течение 3,5 ч, нагревали от -78°С до 0°С и перемешивали в течение 3 ч), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) 8,75 (уш.с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 1=1,3), 8,08 (дд, 1Н, 1=1,5, 2,8), 7,88 (д, 1Н, 1=2,5), 7,10 (д, 1Н, 1=7,8), 7,08-7,00 (м, 2Н), 5,26 (с, 1Н), 4,00 (т, 4Н, 1=5,1), 3,72 (т, 4Н, 1=5,0), 3,03 (с, 6Н), 2,24 (с, 6Н); Ε8I-ΜС т/ζ 405 (МН+).
Пример 184. 1-[2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-6-(4-ТОЛУИДИНО)-4-ПИРИМИДИНИЛ]-4ПИПЕРИДИНОН.
Получали способами А (СН2С12, -78°С, 4 ч), Ν (24 ч) и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,38-7,30 (м, 5Н), 7,19-7,10 (м, 4Н), 6,24 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 3,84-3,75 (м, 8Н), 3,56 (с, 2Н), 2,54-2,43 (м, 8Н), 2,32 (с, 3Н); Ε8I-ΜС т/ζ 457 (МН+).
Пример 185. ^Х-ДИМЕТИЛ-М^^-ПРОПИЛФЕНИЛ^-Н-^-ПИРИДИНИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-пиримидиндиамин.
Получали способами А (СН2С12, ТΕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, С12СЕ) δ 8,22-8,18 (м, 1Н), 7,56-7,40 (м, 2Н), 7,25-7,07 (м, 3Н), 6,75-6,60 (м, 2Н), 6,04 (с, 1Н), 5,04 (с, 1Н), 3,91 (м, 4Н), 3,62 (м, 4Н), 2,96 (с, 6Н), 2,60 (т, 2Н, 1=7,5), 1,62 (м, 2Н), 0,96 (т, 3Н, 1=8,8); Ε8I-ΜС т/ζ 418 (МН+).
Пример 186. N4-(2-БЕНЗИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕΤИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТΕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 8,20-8,18 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 2Н), 7,34-7,04 (м, 9Н), 6,73-6,59 (м, 2Н),
5,99 (уш.с, 1Н), 5,01 (с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,93-3,83 (м, 4Н), 3,66-3,57 (м, 4Н), 2,96 (с, 6Н); Ε8I-ΜС т/ζ 466 (МН+).
Пример 187. N4-(4-ГЕΚСИЛФЕНИЛ)-N6,Nб-ДИМЕΤИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТΕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ε8I-ΜС т/ζ 460 (МН+).
Пример 188. N4-(4-БЕНЗИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕΤИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТΕА, 3-4 ч при -78°С, затем 34 ч при 0°С), Ν и О.
- 134 006486 1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,22-8,18 (м, 1Н), 7,52-7,45 (м, 2Н), 7,32-7,09 (м, 9Н), 6,78 (д, 1Н, 1=9,2), 6,65-6,59 (м, 1Н), 6,24 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,91-3,83 (м, 4Н), 3,63-3,55 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 466 (МН4).
Пример 189. N4-(4-ГЕПТИЛФЕНИЛ)-Nб,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,25-8,18 (м, 1Н), 7,57-7,44 (м, 1Н), 7,38-7,08 (м, 4Н), 6,75-6,57 (м, 2Н), 6,26 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 4Н), 3,71-3,56 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н), 2,57 (т, 2Н, 1=5,2), 1,84-1,51 (м, 4Н), 1,40-1,16 (м, 6Н), 0,93-0,82 (м, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 474 (МН4).
Пример 190. N4-(3,4-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,25-8,19 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,31-7,23 (м, 1Н), 7,14-7,02 (м, 2Н), 6,73-6,59 (м, 2Н), 6,18 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 4Н), 3,67-3,55 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н), 2,24 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 404 (МН4).
Пример 191: Ν4-(3 -ИЗΟПΡΟПИЛФΕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,25-8,19 (м, 1Н), 7,54-7,45 (м, 1Н), 7,31-7,21 (м, 2Н), 7,13-7,08 (м, 1Н), 6,95-6,88 (м, 1Н), 6,74-6,60 (м, 2Н), 6,29 (уш.с, 1Н), 5,37-5,34 (м, 1Н), 3,96-3,87 (м, 4Н), 3,68-3,57 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 1,36-1,19 (м, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 418 (МН4).
Пример 192. ХХ-ДИМЕТИЛ^-^-ОКТИЛФЕНИЛ^-^-^-ПИРИДИНИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,22 (с, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 7,37-7,07 (м, 4Н), 6,76-6,59 (м, 2Н), 6,28 (уш.с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,96-3,86 (м, 4Н), 3,69-3,56 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н), 2,57 (т, 2Н, 1=5,1), 1,74-1,51 (м, 4Н), 1,41-1,08 (м, 8Н), 0,93-0,82 (м, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 488 (МН4).
Пример 193. Х(3-ЙО ДФЕНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,29-8,18 (м, 1Н), 8,01-7,93 (м, 1Н), 7,56-7,45 (м, 1Н), 7,39-7,29 (м, 1Н), 7,11-6,95 (м, 2Н), 6,78-6,56 (м, 2Н), 6,42-6,25 (м, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 4Н), 3,65-3,56 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 502 (МН4).
Пример 194. Х(4-ХЛОРФЕНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,28 (с, 1Н), 7,53-7,42 (м, 1Н), 7,35-7,24 (м, 2Н), 7,11-6,95 (м, 2Н), 6,766,57 (м, 2Н), 6,21 (с, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 3,97-3,86 (м, 4Н), 3,67-3,57 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 410 (МН4).
Пример 195. Х-^-ХЛОРФЕНИЛуХХ-ДИМЕТИЛ^-Ц-^-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] 4,5-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,50-8,10 (м, 2Н), 7,55-7,12 (м, 4Н), 7,05-6,90 (м, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 4Н), 3,65-3,54 (м, 4Н), 3-,00 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 410 (МН4).
Пример 196. Х-(3,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-Х,Х-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,31 (м, 1Н), 7,59-6,95 (м, 4Н), 6,68-6,54 (м, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,27 (с, 1Н), 3,94-3,82 (м, 4Н), 3,63-3,51 (м, 4Н), 3,01 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 412 (МН4).
Пример 197. N4-[3-МЕТОКСИ-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-Nб,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,26-8,18 (м, 1Н), 7,58-7,11 (м,3Н), 6,77-6,38 (м, 3Н), 6,34 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,96-3,88 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 3,69-3,55 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 474 (МН4).
Пример 198. N4,N4,-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N6-(2,3,4-ТРИФТОРФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,26-8,18 (м, 1Н), 7,58-7,11 (м, 3Н), 6,77-6,38 (м, 3Н), 6,34 (с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,96-3,88 (м, 4Н), 3,85 (с, 3Н), 3,69-3,55 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н); Е8ЕМС т/ζ 430 (МН4).
Пример 199. Х-(4-БРОМ-2-ФТОРФЕНИЛ)-Х,Х-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
- 135 006486
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСй) δ 8,27-8,17 (м, 1Н), 7,61-7,01 (м, 4Н), 6,75-6,57 (м, 2Н), 6,34 (уш.с, 1Н),
5.23 (с, 1Н), 3,95-3,85 (м, 4Н), 3,68-3,59 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н); ЕМ-МСт/ζ 472 (МН4).
Пример 200. N4-(4-ФТОР-3-МЕТИЛФЕНИЛ)-Nб,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,27-8,17 (м, 1Н), 7,56-7,47 (м, 1Н), 7,21-6,89 (м, 3Н), 6,75-6,58 (м, 2Н),
6.24 (уш.с, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 3,95-3,84 (м, 4Н), 3,69-3,55 (м, 4Н), 3,00 (с, 6Н), 2,25 (с, 3Н); ЕМ-МС т/ζ 408 (МН4).
Пример 201. N4-(2,5-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-N6,Nб-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,27-8,16 (м, 1Н), 7,96-7,86 (м, 1Н), 7,56-7,43 (м, 1Н), 6,93-6,42 (м, 5Н), 5,31 (с, 1Н), 4,01-3,90 (м, 4Н), 3,84 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,70-3,54 (м, 4Н), 3,04 (с, 6Н); ЕМ-МС т/ζ 436 (МН4).
Пример 202. N4-(3,5-ДИМΕТОКСИФΕНИЛ)-N6,N6-ДИМΕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,26-8,17 (м, 1Н), 7,55-7,44 (м, 1Н), 6,73-6,58 (м, 2Н), 6,59-6,53 (м, 2Н), 6,23 (уш.с, 1Н), 5,37 (с, 1Н), 3,98-3,88 (м, 4Н), 3,77 (с, 6Н), 3,62-3,58 (м, 4Н), 3,01 (с, 6Н); ЕМ-МС т/ζ 436 (МН4).
Пример 203. N4-[3-(БΕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-2-[4-(3-БΡОМФΕНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ] -Ν6,Ν6ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν (ТЕА) и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,55-6,26 (м, 14Н), 5,29 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,97-3,82 (м, 4Н), 3,21-3,14 (м, 4Н), 3,01 (с, 6Н); ЕМ-МС т/ζ 560 (МН4).
Пример 204. N4-(2-БΡОМ-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,26-8,16 (м, 1Н), 7,81 (д, 1Н, 1=8,8), 7,52-7,44 (м, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1=8,5), 7,08 (д, 1Н, 1=8,5), 6,72 (м, 2Н), 6,47 (уш.с, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 3,90 (т, 4Н, 1=6,3), 3,61 (т, 4Н, 1=6,4), 3,01 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н); ЕМ-МС т/ζ 468 (МН4).
Пример 205. N4-(2,4-ДИXЛОРФЕНИЛ)-N6,Nб-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,25-8,17 (м, 1Н), 8,21 (д, 1Н, 1=9,2), 7,49 (т, 1Н, 1=9,0), 7,38-7,16 (м, 2Н), 6,71-6,59 (м, 2Н), 6,57 (уш.с, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,93-3,85 (м, 4Н), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,03 (с, 6Н); ЕММС т/ζ 444 (МН4).
Пример 206. N4-(3-ФТОРФΕНИЛ)-N6,N6-ДИМΕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,25-6,39 (м, 9Н), 5,30 (с, 1Н), 3,97-3,85 (м, 4Н), 3,74-3,58 (м, 4Н), 3,01 (с, 6Н); ЕЗБМС т/ζ 394 (МН4).
Пример 207. N4,N4-ДИМΕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-N6-[3-(ТРИФТОРМЕТОКСИ)ФЕНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
ЕМ-МС т/ζ 460 (МН4).
Пример 208. N4-(2,5-ДИXЛОРФЕНИЛ)-N6,Nб-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
ЕМ-МС т/ζ 445 (МН4).
Пример 209. ^Х-ДИМЕТИЛ-^-ф-ПРОПИЛФЕНИЛ^-Н-ф-ПИРИДИНИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
ЕМ-МС т/ζ 418 (МН4).
Пример 210. N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-ПЕНТИЛФЕНИЛ)-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12, ТЕА, 3-4 ч при -78°С, затем 3 ч при 0°С), Ν и О.
ЕМ-МС т/ζ 446 (МН4).
Пример 211: N4-(4-ΒТОР-БУТИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПΕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
- 136 006486
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8ИМС т/ζ 432 (МН+).
Пример 212. N4-(2-ТРΕТ-БУТИЛФΕНИЛ)-N6.N6-ДИМΕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ] -4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 432 (МН4).
Пример 213. N4-(2,5-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-N6.N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 404 (МН4).
Пример 214. N4-(3,5-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)-N6.N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 404 (МН4).
Пример 215. N4-(2,3-ДИΜΕΤИЛФΕНИЛ)-N6.N6-ДИΜΕΤИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 404 (МН4).
Пример 216. N4-(3-БЕНЗИЛФЕНИЛ)-N6.N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-
4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 466 (МН4).
Пример 217. N4-(4-БΡОΜ-2-XЛОΡФΕНИЛ)-Nб.N6-ДИΜΕΤИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН. Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 489 (МН4).
Пример 218. N4-(2,3-ДИXЛОРФΕНИЛ)-N6.Nб-ДИМΕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 445 (МН4).
Пример 219. N4.N4-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N6-(2.4.5-ТРИФТОРФЕНИЛ)-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 430 (МН4).
Пример 220. Х-(5-ХЛОР-2-МЕТОКСИФЕНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 440 (МН4).
Пример 221. N4.N4-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N6-(3.4.5-ТРИФТОРФЕНИЛ)-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 430 (МН4).
Пример 222. N4-(2-ХЛОР-5-ФТОРФЕНИЛ)-N6.N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 428 (МН4).
Пример 223. Х(2-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 424 (МН4).
Пример 224. Х(3-ХЛОРФЕНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -
4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А (СН2С12. ТЕА. 3-4 ч при -78°С, затем 3-4 ч при 0°С), Ν и О.
Е8БМС т/ζ 410 (МН4).
Пример 225. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)Х-[3-МЕТОКСИ-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ХХ-ДИМЕТИЛ -4.6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О (толуол, 75°С), О (толуол, 120°С) и А.
Е8ИМС т/ζ 487 (МН4).
Пример 226. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-Х[2-МЕТОКСИ-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ХХ-ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О, О (диоксан, 120°С) и А.
Е8ИМС т/ζ 487 (МН4).
- 137 006486
Пример 227. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-(2,5-ДИМЕТΘКСИФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О, О (диоксан, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 449 (МН+).
Пример 228. N4-[3-(БЕНЗИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ4, 6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О, О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 495 (МН+).
Пример 229. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол, 105°С), О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 457 (МН+).
Пример 230. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРΑЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(2,3,4-ТРИХЛОРФЕНИЛ)-4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О (60°С), О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 492 (МН+).
Пример 231. 2-[4-(2-ФУРИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами К (16 ч), Р (трет-бутоксид натрия, толуол, 120°С), Ν (ΤΕА, толуол, кипячение с обратным холодильником) и А.
Ε8I-МС т/ζ 393 (МН+).
Пример 232. N2-[2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ЭТИЛ]-N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2,4,6ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами V, К и 8 (ОША, ОМАР).
Ε8I-МС т/ζ 378 (МН+).
Пример 233. N4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(ТЕТРАГИДРО-2-ФУРАНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, Р (16 ч) и О (диоксан, 120°С).
Ε8I-МС т/ζ 413 (МН+).
Пример 235. 2-[4-(4-МЕТОКСИБЕНЗИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-^^4- ДИМЕТИЛ-А(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способом Ζ.
Ε8I-МС т/ζ 433 (МН+).
Пример 237. N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N2-[2-(2-ТИЕНИЛ)ЭТИЛ]-2,4,6-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами К, 8 и V.
Ε8I-МС т/ζ 354 (МН+).
Пример 238. ХХ-ДИМЕТИЛХ-^-МЕТИЛФЕНИЛЩ-Ц-О-ТИЕНИЛМЕТИЛН-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами АА, Т (2 ч) и ^.
Ε8I-МС т/ζ 409 (МН+).
Пример 239. 2-(4-БЕНЗИЛ-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ)-Х-[4-ХЛОР-2-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-Л6ХДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О (100°С, 40 ч), О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 491 (МН+).
Пример 240. N4-(3-БРОМ-4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N6,N6-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О (80°С), О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 469 (МН+).
Пример 241. 2-{4-[4-(ДИМЕТИЛАМИНО)-6-(4-ТОЛУИДИНО)-2-ПИРИМИДИНИЛ]-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)НИКОТИНОНИТРИЛ.
Получали способами О, О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 415 (МН+).
Пример 242. N4,N4-ДИМЕТИЛ-N6-[4-МЕТИЛ-3-(2-ПИРИДИНИЛАМИНО)ФЕНИЛ]-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕР АЗИНИЛ] -4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами Р (толуол), О (толуол, 120°С) и А.
Ε8I-МС т/ζ 482 (МН+).
Пример 243. Ν4-(3 -БРОМФЕНИЛ)ХХ-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ] -
4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами О (85°С), О (толуол, 120°С) и А. Ε8I-МС т/ζ 455 (МН+).
Пример 244. 2-(4-БЕНЗИЛ-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-N4-[2-ХЛОР-4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]-N6,N6ДИМЕТИЛ-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
- 138 006486
Получали способами Р (16 ч, толуол), С (толуол, 120°С) и А. Е8БМС т/ζ 491 (МНД.
Пример 245. N4-(3-МЕТОКСИФЕНИЛ)-Nб,Nб-ДИМЕТИЛ-2-[4-(2-ПИРИДИНИЛ)-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ]-4,6-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р.
Е8НМС т/ζ 406 (МН+).
Пример 246. ^-(З-МЕТОКСИФЕНИЛуХЮ-ДИМЕТИЛ^-^-Р^ТРИФТОРМЕТИЛ^ЕНИЛНПИПЕРАЗИНИЛ} -4,б-ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р. Е8НМС т/ζ 473 (МНД.
Пример 247. ^-(З-МЕТОКСИФЕНИЛу^Х-ДИМЕТИЛ-Ю-^-ФЕНИЛЭТИЛ^Дб-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р. Е8НМС т/ζ 364 (VIII).
Пример 248. N2,N4,N4-ΤРИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N2-(2-ФЕНИЛЭТИЛ)-2,4,б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р. Е8НМС т/ζ 362 (МНД.
Пример 249. N-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-2-{4-[ 1 -ОКСИДО-З -(ТРИФТОРМЕТИЛ)-2-ПИРИДИНИЛ]-1 ПИПЕРАЗИНИЛ} -6-( 1 -ПИПЕРИДИНИЛ)-4-ПИРИМИДИНАМИН.
Получали способом СС. Е8НМС т/ζ 514 (МН).
Пример 250. N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-N2-(2-ФЕНИЛЭТИЛ)-2,4,б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами К и 8. Е8НМС т/ζ 348 (МН').
Пример 251. N4-(3-МЕТОΚСИФЕНИЛ)-N2,Nб,Nб-ТРИМЕТИЛ-N2-(2-ФЕНИЛЭТИЛ)-2,4,б-ПИРИМИДИНТРИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р. Е8НМС т/ζ 378 (МН ').
Пример 252. 2-(4-БЕНЗИЛ-1 -ПИПЕРАЗИНИЛ)^4^ -МЕТОКСИФЕНИЛ)-Nб,Nб-ДИМЕТИЛ-4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р. Е8НМС т/ζ 419 (МН ').
Пример 253. 2-(4-БЕНЗИЛ-1 -ПИПЕРΑЗИНИЛ)-N4,N4-ДИМЕТИЛ-Nб-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-4,6ПИРИМИДИНДИАМИН.
Получали способами А, Ν и Р. Е8НМС т/ζ 403 (МН ').
Примеры 1-90 и 115-253, которые описаны выше, являются только иллюстративными в отношении способов, используемых для синтеза производных пиримидина. Кроме того, производные можно получить с использованием способов, показанных на схемах 1-5Ь. Заместители, указанные на схемах 1-5Ь, описаны в подробном описании.
В описанных выше способах синтеза для образования производных пиримидина необходимым может быть включение стадий защиты и снятия защиты для таких заместителей, как аминогруппы, амидогруппы, группы карбоновой кислоты и гидроксильные группы. Способы защиты и снятия защиты таких групп хорошо известны в данной области, и их можно найти, например, у 6гееп, Т. А. апй Аи(8, Р. О. М. (1991) Рго(есйоп Нгоирз т Огдашс 8уп(йе818, 2пй ЕФйоп ,ΙοΙίιί Айеу апб 8опз, \е\у ¥огк.
Схема 1. Синтез замещенных триаминопиримидинов.
- 139 006486
Схема 2. Альтернативный синтез замещенных триаминопиримидинов
к
к
Х=удаляемая группа, такая как галоген ОТГ или ОТз
Схема 3. Альтернативный синтез замещенных триаминопиримидинов
3. ЫаН
4. К-Х
1. ИаН
2. к-х
X
к
к к^ /К N
К
Х=удаляемая группа, такая как галоген ОТГ или ОК Альтернативно
Схема 4. Синтез промежуточных морфолинов
Схема 5. Синтез промежуточных Ыалкиламинов
О
ЕСОСНО || ЫА1Н,
ΚΝΗ2 ----------- ΚΝΗ--СК ------КИНСН2К “ ог КСОС1
Схема 5а. Синтез триаминопиримидинов из 2-амидопиримидинов
- 140 006486
Схема 5Ь. Замещение в пиперазиновом фрагменте 2-(пиперазии-1-ил)пиримидииов
Х означает удаляемую группу, такую как галоген или тозилат;
НАТи означает гексафторфосфат О-(7-азабеизотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν',Ν'-теΊраметилуроиия; бЬа означает дибензилиденацетон;
ВШАР означает 2,2'-бис(дифеиилфосфиио)-1,1'-бииафтил.
Радиолигандное связывание пиримидинов с клонированными рецепторами галанина.
Оценивали связывающие свойства пиримидинов данного изобретения по отношению к клонированным рецепторам галанина человека, САЬ1, САЬ2 и САЬ3, используя приведеииые в данном описании протоколы.
Результаты анализа радиолигандного связывания
Пиримидины, описанные в примерах 1-90 и 115-253 анализировали с использованием клонированных рецепторов галанина человека. Обнаружено, что соединения селективны в отношении рецептора САЬ3. Аффинности связывания соединения примеров 1-90 и 115-253 показаны в табл. 1-3 а.
- 141 006486
Таблица 1
Замещение Κί (нМ)
Пример К1 Н2 С&1К1 Са1К2 Са1КЗ
1 а. 1 Б Ζ X 66Θ 188 35
2 а. ЛУ 2818 562 26
3 а. ЛУ >5000 >5000 163
4 •X ЛУ >5000 >5000 627
5 °Хк. я 5 1 >5000 >5000 345
6 0, 1 ГЛУ >5000 2157 248
7 л 1107 775 177
В ЪГ н ЛУ >5000 795 264
9 —0 .ΝΗ н ЛУ >5000 2110 568
Замещение ΚΪ (нМ)
Пример Н1 К2 Оа1К1 Са1К2 Са1КЗ
10 X 2 ζΓ ЛУ >5000 В65 100
11 От' н ЛУ >5000 6В1 91
12 Отг' н >5000 1995 322
13 ЛУ5 2065 1413 81
14 4} 2 I >5000 1336 54
15 Ог^ н лУ .2427 624 73
16 От'' я лУ >5000 >5000 33
17 Ог-' н лЬ >5000 2089 87
- 142 006486
Продолжение таблицы 1
Замещение Κί (нМ)
Пример Н1 К2 Са1К1 | Са1К2 Са1НЗ
18 Осэ и ДУ 3589 | 543 40
19 Осо г ..ХУ >5000 1771 79
20 Осо н ду >5000 >5000 164
21 Осо и до 4786 1096 49
22 СС до 442 176 28
23 О- ^-N N V—/ до >5000 >5000 60
24 ОС- до >5000 3961 210
25 о-о до >5000 1497 548
26 6с НН£У 1 >5оо° 4049 85
Замещение Κί (нМ)
Пример К1 К2 Са1К1 Са1К2 Са1К.З
27 фо- ДУ 2692 272 63
28 .ДУ >5000 >5000 270
29 Ъ-о ду 716 359 46
30 о-о Ζ X >5000 2613 197
31 ДУ >5000 3402 174
32 Ас „ХУ >5000 1860 145
33 “6с- Ζ X >5000 >5000 181
34 ся, ^~^~ΝνΖχΝ ДУ 912 168 23
35 СЯ, 6с- 111
36 СР, ЛЛ-СХ V '-г А ΗΝ 442 90 93
- 143 006486
Продолжение таблицы 1
Замещение 1 κί 1 (нМ)
Пример Н1 | К2 (За1Н1 Са1Н2 Оа1КЗ
37 СгО АТ >5000 903 343
38 а хг 2901 516 320
39 Ог АТ >5000 >5000 128
40 г АТ >5000 2623 164
41 со АТ 2131 840 151
42 АТ >5000 1137 275
43 АТ >5000 >5000 107
44 Оо но лт >5000 1023 133
45 N г ^0 АТ >5000 >5000 505
Замещение ΚΪ (нМ)
Пример Н1 | К2 Са1К1 Са1Е2 СЗа1КЗ
46 § АТ >5000 >5000 577
47 АТ >5000 3012 115
48 Од. АТ >5000 4233 120
49 X АТ >5000 3273 211
- 144 006486
Замещение ΚΪ (нМ)
Пример К1 К2 Са1К1 Са1К2 Са1КЗ
50 сс -Х5 >5000 >5000 699
51 а. >5000 >5000 987
52 Р . I А >5000 >5000 570
53 А .ώ >5000 >5000 980
54 а. А >5000 >5000 132
55 ж А >5000 >5000 48
56 .А >5000 >5000 794
57 а. >5000 >5000 360
58 а. >5000 >5000 783
59 а. Ж >5000 >5000 566
60 а. .А >5000 >5000 86
- 145 006486
Продолжение таблицы 2
Замещение ΚΪ (нМ)
Пример К1 К2 (За1К1 Са1К2 Са1КЗ
61 От ..XX >5000 >5000 753
62 от ΗΝ'^^^ΟΙ >5000 >5000 736
63 со >5000 >5000 731
64 а. „Ж >5000 >5000 572
65 а. хо >5000 >5000 329
66 а. >5000 >5000 699
67 От ..ст >5000 >5000 752
68 СТ -К >5000 2155 164
69 ст ΗΝ-/^ >5000 >5000 417
70 а. ΗΝ— >5000 944 476
- 146 006486
Продолжение таблицы 2
Замещение Κΐ (нМ)
Пример К1 К2 Са1К1 (За1Н2 Са1ЕЗ
71 а. >5000 944 72
72 .ХУ >5000 2083 132
73 ц .ХУ >5000 1550 124
74 а. 2291 468 47
75 А ..ХУ 1462 2458 144
76 От^н Н ..ХУ 3802 1657 392
77 От'-- н -ХУ 3802 709 79
78 Ог^ Ν·^ Н гта 4942 1862 41
- 147 006486
Продолжение таблицы 2
Замещение ΚΪ (нМ)
Пример Е1 Е2 Оа1Е1 | Са1В2 Са1ЕЗ
79 н хо 3802 1656 190
80 -0 НО ..0х >5000 2478 615
81 ΟΌ .-σ >5000 4789 160
82 РП ό .XX >5000 >5000 232
83 ..ХУ >5000 >5000 160
84 ^>1-0 .-О' >5000 >5000 261
85 Ζ X >5000 4228 72
86 0-0 .ХУ >5000 >5000 227
87 -ΟΌ -ХУ >5000 4617 157
88 сРс- ..ХУ 2188 355 39
Ключ: РИ=фенил
- 148 006486
Замещение ΚΪ (нМ)
Пример X К1 К2 НЗ Са1Н1 Са1Н2 Са1КЗ
89 Н о 0 Ζ X 1122 1274 . 105
90 Н „ж >5000 2460 105
Таблица 3 а
Пример Структура Κί (нМ) (3а13
115 9 (Г Ν || Гп са' 13
116 Ν ι) σ'4 479
117 γ η 61
118 ί^ίΓθ'Ί 508
- 149 006486
Таблица 3 а
119 Доо 540
120 ζ=Ζ 04 >д О 1 ------------------------------------------------------ 664
121 Л гг° сД 21
122 X а а“^ 65
123 4ΝΖ N^4 4Υλ Л Д к II > сД 61
- 150 006486
Таблица 3 а
124 С1 А АС1 36
125 'ΧΝ/ С1=з νΆχ а ίί 1 к 1] ст7 75
126 ΊΑ 99
127 Ν ΐ ίΎν α.οΛ “ 255
128 'Ν' 249
129 Д. >^Ν 405
- 151 006486
Таблица 3 а
130 '''Ν'' 0005 100
131 Ά όι XX 101 20
132 0Ν0 ΝγΝ 0 Ν ό“ 618
133 0 СЕ3 Ν2^ 1^УВГ <00^ 00 0Ν 60
134 ^0 С1 Ν ιΐ Ηγδ0Ρ3 00 0Ν 25
- 152 006486
Таблица 3 а
135 N 0 νΑ ΜΙ [^νΑΑνΑΑ 4^Ν 100
136 мг N А С1 γγ<*3 25
137 (ХсА^ 124
138 о^гМ-Ж 52
139 Μ , ΟχΑΛ 47
140 νΑ ΜΖ II ж кН .Ж 169
- 153 006486
Таблица 3 а
141 - II к 1) рЖ Η;Ν4Χν 0 509
142 м Υ ? Ν η ГУ 28
143 σ' л а к и ρτΝ^ βΑ*ν 144
144 529
145 ^'Ν'' 155
146 72
- 154 006486
Таблица 3 а
147 СсО'5^·01'0' 640
148 276
149 ό Ух XX 138*
150 1 ? |ХГ° ч ΐ ГХГ 180
151 ΧΝΧ С1 А ότ° ОоУА 11
152 V N-4 СтОА“' 172
153 0.01¾ н 55
* для тестирования данного соединения использовали анализ связывания, обычно используемый для соединений индолона.
- 155 006486
Таблица 3 а
154 Ν ι ςχθΑ- 441
155 0 316
156 ОхД^' 61
157 0x0 273
158 \Κ|/ ? 1 СХОЛ' 941
159 ιι ] к Ι| 0^ν-> 180
- 156 006486
Таблица 3 а
160 С1 26
161 П Ν ΐ 1 114
162 1 1 к Ι| 42
163 ^Ν С< ιι А к н 500
164 N^4 ί^>ι ιι 3 к II исо 60
165 139*
*-Для тестирования данного соединения использовали анализ связывания, обычно используемый для соединений индолона.
- 157 006486
Таблица 3 а
166 ιΙ П 263
167 'АГ СсОЛ 50
168 ΆΓ Х> 50
169 X [X ХОЛ ” 77
170 ΆΓ Л <л ίΧίΓ”' 91
171 Α ^γα ОХА 25
- 158 006486
Таблица 3 а
172 20
173 117
174 325*
175 56
176 Ν Ί 608
177 Γ^Ίΐ Ν ΐ ιϋ 1 142
*-Для тестирования данного соединения использовали анализ связывания, обычно используемый для соединений индолона.
- 159 006486
Таблица 3 а
178 N Д н А к I) Ν'^γΝ^1 Μ 26
179 1 ζΐ к 1 ^/4ΝΛΝΑΝΛ^Ο/γ^ Νν^' Μ 15
180 Чк N^4 (^><\ ιι Ί к II / М'хДжМ^Ч 151
181 эк Ы'Д ί ζΐ к У Ν^γ-Ν^4 Μ 750
183 1 Ν Д гЧ 1! ζΐ к ΰ Ν^χΝ^1 Ο 66
- 160 006486
Таблица 3 а
184 0 0 163
185 365
186 Ν ιΐ А а-'1 Α 69
187 Ν ι) гг“> 4/Ν 19
188 X Ν в (-^мААА> ΥΤΝ^ 4/Ν 27
- 161 006486
Таблица 3 а
189 Ν 1) 26
190 ''Ν^ ι Ν ιΐ ιϊΓ 153
191 Ν η ιϊΙ 4^Ν 75
192 Ν /ΐ Ζ'ίΛΝ ΛΝ'% Гг”> 4χΝ 18
193 ϊ * νΑ ^'νΆΆΑΑ Ггу Χν 244
- 162 006486
Таблица 3 а
194 'X / а 248
195 Ν || 1^ С1 388
196 ЧУ Р р Л о ААЛА7 Ч/Ν 443
197 Х с< Ν 11 ΓΪ |^Ν^Ν'^Νχ'^χΧΡ3 ГГ^ Ч-Ν 666
198 Е Ν ιΐ Ρ|ΊΓΡ ΡνΑΑνΆα1 4/Ν 560
- 163 006486
Таблица 3 а
199 ΐι ТI рМ ЧЛ 199
200 1 Ν II 1»Р ΑζΝ 311
201 Υ ι Α °ΥΊ χ° 566
202 Ν ι1 ΜΙ ХАЛу ΜζΝ 740
203 чг θΜτΜ ΧνΑΑν''^ Вг 52
- 164 006486
Таблица За
204 'Ν'' νΑ Βγγ Гт--’ 269
205 ν Α αγΠΤα к 11 к 1) 193
206 Ε Ν η ΓΙ1 4^Ν 454
207 ОСЕ3 Ν π ιϊΐ г'ААА-1 2'-- Ч/Ν 58
208 мА 0ΙΎ^Ίι к II 1 II Гт’*-'1 4^-Ν 120
- 165 006486
Таблица 3 а
209 Ν ιΐ [-'-'νΑΑν^4·^ ΧΝ 205
210 ο''4 4/Ν 58
211 ι Ν I) (-ν-1 4/Ν 58
212 'Χ Ν ιΐ ί^^Πι “Γ ΧΝ 231
213 X Ν ιΐ ΎΊ1 ГТ”'4 ΥΝ 165
- 166 006486
Таблица 3 а
214 ^0 ι Ν II М гА4 676
215 ^0 ι Ν Η ιΐΐ 00 0Ν 450
216 0 νΑ 0> <0·ΑΑ< 40 50
217 ^0 ν АС1 γνΒΓ 1— ^γ0 0Ν 190
218 0 С1 Ν<ιΙ (-^-010^γ0 0Ν 616
- 167 006486
Таблица 3 а
219 Ι-'-^νΑμ-'^Ν-ΑΑρ аМ 4-Ν 558
220 Υ 1 Α °ΥΊ Ρ''4 чм 708
221 Ε Α Αα к II к II ^γΝχ> 4/Ν 213
222 А ν>ι к £ к 11 ^γΝχ> Μ-Ν 847
223 Λ αγ=ν 4-Ν 559
- 168 006486
Таблица 3 а
- 169 006486
Таблица 3 а
230 АГ 52
231 136
232 • Χ’Ν'ζΖ АхУхг 155*
233 ν*ί ιί! ΟΧΛ 869
235 Ον Ν Ί 114*
237 ζτι ιί 8Ζ\Α^ΝΖ^Ν^Ν /ΑΖ 404*
238 ίΓ Ν Ί 331*
*-Для тестирования данного соединения использовали анализ связывания, обычно используемый для соединений индолона.
- 170 006486
Таблица 3 а
39 СРЗ 59
240 ЧГ ΟτΝχ> 77
241 ί ζ >-ζ^ гЧ> 261
242 мХ| ГУУ Γ^ν^ν^ν'^'^ν (Χ-^ & 166
243 νΧ| ГУ1 Пт-7 46
244 ^Ν''' г> У гГ ^Ν^> έι 55
Таблица 3 а
- 171 006486
245 а'’ 537
246 X е Ν Ί ιιΙΙΙ Ρ--Ρ σ^ 270
247 Γ^ιΙ Ν ι 195
248 Οι Ух XX 1 33
249 0 ν^4 ΑΥ ιι А к 1) СР3 ΥΧΝΧ<Νχ4Ν'ζ4^ <^Νίο. 3Θ6
250 Οι Ух ХУ 119
- 172 006486
Таблица 3 а
251 О 1 σ' ό 54
252 νΑλ 88
£ Ν Ν Ν
кА
253 49
кА
В. Общий способ получения индолонов.
Общий способ синтеза иминоизатинов. Соответствующим образом замещенный изатин (10 мг-10 г) помешали в колбу и добавляли соответствующий анилин (1,0-1,1 эквивалента) и смесь перемешивали до гомогенности. Затем смесь нагревали до 110°С в течение 2-7 ч и затем охлаждали. Твердые вещества кристаллизовали из горячего метанола и фильтровали, получая требуемые продукты (обычно в виде неразделяемой смеси взаимопревращающихся Е^-изомеров).
Способ А. 1-(3-ТИЕНИЛ)-1Н-ИНДОЛ-2,3-ДИОН.
Триэтиламин (56,9 мл; 0,408 моль) добавляли к смеси 1Н-индол-2,3-диона (15,0 г; 0,102 моль), ацетата меди (II) (46,0 г; 0,255 моль) и 3-тиенилбороновой кислоты (19,6 г; 0,153 моль) в СН2С12 (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали через целит, промывали смесью ЕЮАс/гексан (1:1, 300 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния, используя смесь гексан/ЕЮАс (1:1), получая требуемый продукт (1,1 г; 50%).
Способ В. (3 Е)-3 -[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО] -1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Раствор 1-(3-тиенил)-1Н-индол-2,3-диона (20 мг; 0,087 ммоль) в 1% НОАс/МеОН (8 мл) добавляли к раствору пара-толуидина (19 мг; 0,18 ммоль) в 1% НОАс/МеОН (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре, нагревали при 50°С в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ на диоксиде кремния, используя смесь ЕЮАс/гексаны (3:7, 0,1% ТЕА), получая требуемый продукт (14 мг, 50%).
Способ С. (3Ζ)-1 -ФЕНИЛ-3-{ [4-(3-ТИЕНИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО } -1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Смесь (32)-3-[(4-бромфенил)имино]-1-фенил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он (50,0 мг; 0,133 ммоль), тиофен-3-бороновой кислоты (26,0 мг; 0,199 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (31,0 мг; 0,0268 ммоль) в ТГФ (5 мл) и водного \а2СО3 (2М, 100 мкл) нагревали при 67°С в течение 24 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали СН2С12 (3х1 мл) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя 10% метанол в СНС13, получая требуемый продукт (18 мг, 35%).
Способ Ώ. (3Ζ)-5-БРОМ-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ2-ОН.
Смесь 5-бром-1Н-индол-2,3-диона (1,0 г; 0,442 ммоль) и 3-трифторметиланилина (0,993 г; 6,2 ммоль) в растворе 1% уксусной кислоты в метаноле перемешивали при 50°С в течение 12 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме, получая требуемый неочищенный продукт (640 мг, 40%).
Способ Е. (3Ζ)-5 -БРОМ-1 -ФЕНИЛ-3 -{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО }-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Смесь ^)-5-бром-3-{[3-(трифторметил)фенил]имино}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (100 мг; 0,272 ммоль), ацетата меди (II) (54 мг; 0,33 ммоль), триэтиламина (82,8 мг; 0,817 ммоль) и бензолбороновой кислоты (40 мг; 0,325 ммоль) в 5 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ, используя смесь ЕЮАс:гексан (3:7, 1% триэтиламин), получая требуемый продукт (22 мг; 20%).
- 173 006486
Способ Г. ^)-1,5-ДИФЕНИЛ-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Смесь (3х)-5-бром-1 -фенил-3-{ [3-(трифторметил)фенил]имино}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (22 мг; 0,05 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (12,0 мг; 0,01 ммоль), бензолбороновой кислоты (10 мг; 0,08 ммоль) в ТГФ (5 мл) и водного №-ьСО3 (2М, 100 мкл) нагревали при 67°С в течение 24 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали СН2С12 (3х1 мл), концентрировали и очищали препаративной ТСХ, используя 10% метанол в СНС13, получая требуемый продукт (4 мг, 18%).
Способ 6. ЭТИЛ 5-[(2,3-ДИОКСО-2,3-ДИГИДРО-1Н-ИНДОЛ-1-ИЛ)МЕТИЛ]-2-ФУРОАТ.
Смесь этил 5-(хлорметил)-2-фуроата (148 мг; 1,01 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли к смеси ЕаН (48 мг; 1,20 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере аргона при 0°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной ТСХ, используя смесь ЕЮАс/гексан (3:7), получая требуемый продукт (56 мг, 19%).
Способ Н. ЭТИЛ 5-[(^)-2ЮКСО-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-2,3-ДИГИДРО-1НИНДОЛ-1 -ИЛ)МЕТИЛ]-2-ФУРОАТ.
Смесь этил 5-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил)метил]-2-фуроата (60 мг; 0,200 ммоль) и 3трифторметиланилина (32 мг; 0,200 ммоль) нагревали при 140°С в течение 2 ч. Остаток растворяли в СНС13 (1 мл) и очищали препаративной ТСХ, используя смесь ЕЮАс/гексан (6:4), получая требуемый продукт (20 мг, 23%).
Способ I. 6-МЕТОКСИ-1-ФЕНИЛ-1Н-ИНДОЛ-2,3-ДИОН.
Раствор N-(3-метоксифенил)-N-фениламина (1,14 г; 5,72) в эфире (3 мл) добавляли к раствору оксилилхлорида (728 г; 5,75 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали досуха и повторно растворяли в нитробензоле (35 мл). Раствор добавляли к раствору А1С13 в нитробензоле (0,762 г; 5,72 ммоль) и полученную в результате смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке, используя смесь ЕЮАс/гексан (1:1), получая требуемый продукт (60 мг, 50%).
Способ 1. (3Ζ)-1 -(4-БРОМФЕНИЛ)-3 -{[3 -(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО }-1,3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Раствор (3Ζ)-3-{[3-(Ίрифторметил)фенил]имино}-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (100 мг; 0,344 ммоль), ацетата меди(П) (93 мг; 0,516 ммоль), триэтиламина (105 мг; 1,03 ммоль) и 4бромбензолбороновой кислоты (104 мг; 0,516 ммоль) в 5 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и очищали препаративной ТСХ, используя смесь ΕЮАс:гексан (3:7, 1% триэтиламин), получая требуемый продукт (65 мг, 42%).
Способ К. Раствор ^)-1-(4-бромфенил)-3-{[3-(трифторметил)фенил]имино}-1,3-дигидро-2Ниндол-2-она (30 мг; 0,068), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (16,0 мг; 0,014 ммоль), бензолбороновой кислоты (13 мг; 0,101 ммоль) в ТГФ (5 мл) и водного Nа2СΘ3 (0,45 М, 300 мкл) нагревали при 67°С в течение 40 ч. Неочищенный продукт концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали СН2С12 (3х1 мл), концентрировали и очищали препаративной ТСХ, используя 10% метанол в СНС13, получая требуемый продукт (5 мг, 16%).
Соединения примеров 92-107, включительно, приобретали у Вюпе1 Кекеагсй ЬЙ., 3 НщйПей 6161.151па1 ΕδίαΚ, Сате1£ой, Согп\\а11 РЬ32 9ΟΖ, ИК. Данные соединения также синтезировали, используя описанный выше способ.
Пример 91. 3-[(2-МЕТОКСИФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 92. 1-ФЕНИЛ-3-[[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО]-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Пример 93. 3-[(3-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 94. 3-[(3-ХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 95. 1 -ФЕНИЛ-3-[[4-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО]-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Пример 96. 3-[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 97. 3-[(4-ХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 98. 3-[(4-БРОМФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 99. 3-[(4-ФТОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 100. 3-[(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 101. 3-[(4-ЭТОКСИФЕНИЛ)ИМИНО] -1 -ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 102. 3-[(4-МЕТОКСИФЕНИЛ)ИМИНО] -1 -ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 103. 3-[(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 104. 3-[(3,5-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 105. 1 -АЛЛИЛ-3 -[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1,3 -ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Пример 106. 1 -АЛЛИЛ-3 -[(3,5 - ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1,3 - ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
- 174 006486
Пример 107. 3-[(4-БРОМФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ИЗОПРОПИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Способы, которые следуют ниже, иллюстрируют методики, применимые для синтеза соединений данного изобретения (проиллюстрированные на схемах 6 и 7). Замещенные изатины, пригодные при синтезе соединений данного изобретения, альтернативно, можно получить, используя способы, описанные в следующих ссылках:
Сагбеп, 8. 1.; Иа 8Пуа, Ь. Е.; Ρίηΐο, А. С.; 8уп1йебс Соттишсабопк, 1998, 28, 1679-1689.
Сорро1а, С. М.; 1оита1 оГ Не1егосусйс СйетЩгу, 1987, 24, 1249.
Некк, В. А. 1г; СогЫпо, 8.; 1оита1 оГ Не1егосусИс Сйет1к1гу, 1971, 8, 161.
ВгуаШ, У. М. III; Нийп, С. Р.; 1епкеп, 1. Н.; Р1егсе, М. Е.; 81аттЬасй, С.; 8уп1йебс Соттишсабопк, 1993, 23, 1617-1625.
Пример 108. 1-[(5-ХЛОР-2-ТИЕНИЛ)МЕТИЛ]-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Смесь 1-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-2Н-индол-2,3-диона (25 мг; 0,09 ммоль) (полученного как описано ниже) и 3-трифторметиланилина (11,3 мкл; 0,09 ммоль) нагревали без растворения при 140°С в течение 2 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 3:7 этилацетата в гексане, получая требуемый продукт (23 мг; 0,05 ммоль, 61%).
1Н ЯМР (400 МГц) δ (основной изомер) 7,57 (т, 1Н, 1=7,7), 7,53 (т, 1Н, 1=7,8), 7,33 (т, 1Н, 1=7,8),
7,28 (с, 1Н), 7,19 (д, 2Н, 1=7,6), 6,94-6,72 (м, 4Н), 6,56 (д, 1Н, 1=7,7), 5,02 (с, 2Н); Е8ЬМС т/ζ найдено 421 (МН4).
-[(5-ХЛОР-2-ТИЕНИЛ)МЕТИЛ]-2Н-ИНДОЛ-2,3- ДИОН.
Раствор изатина (125 мг; 0,85 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) по каплям добавляли к раствору гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 24 мг; 0,62 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 5 мин и затем к полученной в результате смеси по каплям добавляли 2-хлор-5-(хлорметил)тиофен (0,12 мл; 1,02 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 1:24 метанола в хлороформе, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (53 мг; 0,19 ммоль, 22%).
1Н ЯМР (400 МГц) δ 7,62 (д, 1Н, 1=7,4), 7,56 (т, 1Н, 1=7,8), 7,14 (т, 1Н, 1=7,7), 6,94 (д, 1Н, 1=8,0), 6,90 (д, 1Н, 1=3,2), 6,78 (д, 1Н, 1=3,7), 4,90 (с, 2Н).
Пример 109. 1-(3-ТИЕНИЛ)-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Смесь 1-(3-тиенил)-2Н-индол-2,3-диона (25 мг; 0,11 ммоль) (полученного как описано ниже) и 3трифторметиланилина (14 мкл; 0,11 ммоль) нагревали без растворения при 140°С в течение 2 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 3:7 этилацетата и гексана, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (7,3 мг; 0,02 ммоль, 22%).
1Н ЯМР (400 МГц) δ 7,62-7,19 (м, 9Н), 6,94 (д, 1Н, 1=8,0), 6,76 (т, 1Н, 1=7,6); Е8ЬМС т/ζ найдено 373 (МН4).
1-(3-ТИЕНИЛ)-2Н-ИНДОЛ-2,3 - ДИОН.
Моногидрат ацетата меди (II) (4,25 г; 23,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в уксусном ангидриде (30 мл) в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали безводным эфиром (500 мл). Твердое вещество сушили в вакууме при 55°С в течение 16 ч. Дихлорметан (1 мл) добавляли к смеси ацетата меди (II) (62 мг; 0,34 ммоль), изатина (50 мг; 0,34 ммоль) и тиофен-3-бороновой кислоты (87 мг; 0,68 ммоль), с последующим добавлением триэтиламина (0,10 мл; 0,68 ммоль) в атмосфере аргона. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем в реакционную смесь повторно добавляли 0,10 ммоль ацетата меди(П), 0,10 ммоль 3-тиофенбороновой кислоты и 1 каплю триэтиламина и смесь нагревали при 50°С в течение 6 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 3:97 метанола в хлороформе, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (25 мг; 0,11 ммоль, 33%).
1Н ЯМР (400 МГц) δ 7,70 (д, 1Н, 1=7,5), 7,58 (т, 1Н, 1=7,8), 7,50 (д, 1Н, 1=5,1), 7,48 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н, 1=5,1), 7,18 (т, 1Н, 1=7,51), 7,05 (д, 1Н, 1=8,0).
Пример 110. 2-МЕТИЛ-5-[(2-ОКСО-1-ФЕНИЛ-1,2-ДИГИДРО-ЗН-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН)АМИНО]2Н-ИЗОИНДОЛ-1,3(2Н)-ДИОН.
Смесь 1-фенилизатина (50 мг; 0,22 ммоль) и 4-амино-Ν-метилфталимида (40 мг; 0,22 ммоль) нагревали без растворения при 215°С в течение 2 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 3:7 этилацетата и гексана, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (8 мг; 0,02 ммоль, 10%).
1Н ЯМР (400 МГц) δ 7,88 (д, 1Н, 1=7,8), 7,83-7,80 (м, 1Н), 7,51 (т, 1Н, 1=7,5), 7,47-7,18 (м, 6Н), 7,02 (т, 1Н, 1=8,0), 6,91-6,79 (м, 2Н), 6,58 (д, 1Н, 1=7,5), 3,22 (с, 3Н); Е8ЬМС т/ζ найдено 382 (МН4).
Пример 111. 1 - [(5 -ХЛОР-1 -БЕНЗОТИЕН-3 -ИЛ)МЕТИЛ]-3-{ [3 -(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
- 175 006486
Смесь 1-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]-2Н-индол-2,3-диона (50 мг; 0,15 ммоль) (полученного как описано ниже) и 3-трифторметиланилина (0,020 мл; 0,15 ммоль) нагревали без растворения при 140°С в течение 2 ч. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 1:3 этилацетата и гексана, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (13 мг; 0,030 ммоль, 18%).
1Н ЯМР (400 МГц) δ 7,98 (д, 1Н, 1=2,0), 7,80 (д, 1Н, 1=8,6), 7,58 (т, 1Н, 1=7,7), 7,52 (д, 1Н, 1=8,1), 7,43 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н, 1=8,6, 1,9), 7,31 (перекрывающиеся с и дт, 2Н, 1=1,2, 7,8), 7,24 (д, 1Н, 1=7,8),
6,87 (д, 1Н, 1=7,9), 6,77 (т, 1Н, 1=7,7), 6,59 (д, 1Н, 1=7,7), 5,20 (с, 2Н); Е8ИМС т/ζ найдено 471 (МН4 с 35С1), 473 (МН4 с 37С1).
1-[(5-ХЛОР-1 -БЕНЗОТИЕН-3 -ИЛ)МЕТИЛ]-2Н-ИНДОЛ-2,3-ДИОН.
Раствор изатина (125 мг; 0,85 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) по каплям добавляли к раствору гидрида натрия (60% дисперсия в минеральном масле; 25 мг; 0,62 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 5 мин и затем к реакционной смеси по каплям добавляли раствор 3-(бромметил)-5-хлорбензо[Ь]тиофена (267 мг; 1,02 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 ч и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь 1:24 метанола в хлороформе, получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (125 мг; 0,38 ммоль, 45%).
Ή ЯМР (400 МГц) δ 7,89 (с, 1Н), 7,79 (д, 1Н, 1=8,5), 7,65 (д, 1Н, 1=7,5), 7,54 (т, 1Н, 1=8,0), 7,42 (с, 1Н), 7,38 (д, 1Н, 1=8,5), 7,14 (т, 1Н, 1=7,5), 6,88 (д, 1Н, 1=7,8), 5,13 (с, 2Н).
Пример 112. 3-(1Н-ИНДОЛ-5-ИЛИМИНО)-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
1-фенилизатин (51,8 мг; 0,23 ммоль) и 5-аминоиндол (31 мг; 0,23 ммоль) смешивали и нагревали при 140°С в течение 2 ч. Полученный в результате неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (6:4), получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (10,8 мг; 14%).
Ή ЯМР (400 МГц) δ 8,28 (с, 1Н), 7,57 (т, 2Н, 1=7,7), 7,49-7,40 (м, 6Н), 7,29-7,23 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1Н, 1=8,5, 1,7), 6,98 (д, 1Н, 1=7,6), 6,83 (д, 1Н, 1=8,0), 6,74 (д, 1Н, 1=7,6), 6,59 (с, 1Н); Е8ИМС т/ζ найдено 388 (МН4).
Пример 113. 3-[(6-ХЛОР-3 -ПИРИДИНИЛ)ИМИНО]-1 -ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
1-фенилизатин (23,0 мг; 0,10 ммоль) и 5-амино-2-хлорпиридин (12,8 мг; 0,10 ммоль) смешивали и нагревали при 1 40°С в течение 7 ч. Полученный в результате неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь гексан/этилацетат (8:2), получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (19,7 мг; 59%).
Ή ЯМР (400 МГц) δ 8,15 (д, 1Н, 1=8,1), 7,6-7,2 (м, 9Н), 6,85-6,75 (м, 2Н); Е8ИМС т/ζ найдено 334 (МН4).
Пример 114. 3-[(2-МЕТИЛ-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-5-ИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
5-Амино-2-метилбензотиазол (52,2 мг; 0,31 ммоль) смешивали с 1-фенилизатином (69,7 мг; 0,31 ммоль) и нагревали при 1 40°С в течение 3 ч. Полученный в результате неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (6:4), получая требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (36,9 мг; 32,3%).
Ή ЯМР (400 МГц) δ 7,9-6,7 (м, 12Н), 2,9 (с, 3Н); Е8ИМС т/ζ найдено 370 (МН4).
Пример 254. (32)-3-[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(2-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1,3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами Н и К (в случае замещения 2-пиколилхлорида).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8,51-8,46 (м, 1Н), 7,87-7,78 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=7,1), 7,53-7,31 (м, 5Н),
7,28 (д, 1Н, 1=4,1), 7,12 (д, 1Н, 1=8,1), 6,58-6,53 (м, 1Н), 5,51 (с, 2Н); Е8ИМС т/ζ 381 (МН4).
Пример 255. (3Ζ)-3 -[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО] -1-[(3,5-ДИМЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ)МЕТИЛ] -1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В (нагревание микроволновым излучением).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,63 (д, 1Н, 1=9,1), 7,46 (дт, 1Н, 1=8,1, 2,0), 7,28 (д, 1Н, 1=2,1), 7,02 (д, 1Н, 1=2,0), 6,88 (дт, 1Н, 1=8,0, 2,1), 6,74-6,72 (м, 1Н), 6,72-6,70 (м, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 2,50 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н); Е8ИМС т/ζ 399 (МН4).
Пример 256. (3Ζ)-3 -[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -[3 -(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ] -1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В.
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,90-7,87 (м, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,67 (д, 1Н, 1=8), 7,46-7,40 (м, 1Н),
7,33 (д, 1Н, 1=2), 7,08-7,05 (м, 1Н), 6,96-6,80 (м, 5Н); Е8ИМС т/ζ 435 (МН4).
Пример 257. ^)-1-(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)-3-[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В.
- 176 006486 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,93 (д, 1Н, 1=8,1), 7,79 (д, 1Н, 1=6,0), 7,72-7,68 (м, 1Н), 7,59-7,45 (м, 1Н), 7,46 (д, 1Н, 1=8,1), 7,32 (дт, 1Н, 1=8,0, 2,1), 7,23 (д, 1Н, 1=2,5), 6,97 (дд, 1Н, 1=8,0, 2,1), 6,92-6,87 (м, 1Н), 6,85-6,81 (м, 1Н); Е8ЬМС т/ζ 435 (МН4).
Пример 258. (32)-3-[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-6-МЕТОКСИ-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами К, Ь и В.
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,69-7,54 (м, 1Н), 7,53-7,38 (м, 3Н), 7,29 (д, 1Н, 1=2,0), 7,17 (д, 1Н, 1=8,1), 7,12 (д, 1Н, 1=8,0), 6,84 (д, 1Н, 1=2,5), 6,78 (д, 1Н, 1=8), 6,6 (дд, 2Н, 1=8,0, 2,0), 6,55 (дд, 2Н, 1=8,1, 2,5); Е8НМС т/ζ 398 (МН4).
Пример 259. (3Ζ)-3 -[(4-ХЛОР-3 -МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО] -1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (80°С).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,69-7,62 (м, 2Н), 7,49 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,41 (дт, 1Н, 1=7,1, 1,6), 7,3 (дд, 1Н, 1=5,0, 1,6), 7,05-6,97 (м, 1Н), 6,93-6,86 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 6,56 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 353 (МН4).
Пример 260. (3Ζ)-3 -(2-НАФТИЛИМИНО)-1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН. Получали способами А и В (80°С).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,15 (д, 1Н, 1=9,1), 8,06-7,99 (м, 1Н), 7,89-7,80 (м, 1Н), 7,78-7,71 (м, 1Н), 7,71-7,47 (м, 4Н), 7,41-7,35 (м, 1Н), 7,33 (д, 1Н, 1=5,2), 7,28 (д, 1Н, 1=6,81), 7,00 (д, 1Н, 1=8,0), 6,76 (т, 1Н, 1=7,8), 6,67 (д, 1Н, 1=7,9);
Е8НМС т/ζ 355 (МН4).
Пример 261. ^)-3-[(4-ХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН. Получали способами А и В (80°С).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,69-7,56 (м, 2Н), 7,54-7,48 (м, 1Н), 7,41 (дт, 1Н, 1=8, 2), 7,32-7,28 (м, 1Н), 7,11-6,99 (м,3Н), 6,89 (дт, 1Н, 1=8), 6,77-,6,73 (м, 1Н), 6,66-6,33 (м, 1Н); Е8ЕМС т/ζ 339 (МН4).
Пример 262. ^)-3-[(4-ЙОДФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН. Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,35 (дт, 1Н, 1=8,0, 1,2), 7,29-7,24 (м, 1Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,0), 6,89-6,75 (м, 4Н); Е8ЕМС т/ζ 431 (МН4).
Пример 263. ^)-3-[(4-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,52-7,44 (м, 2Н), 7,35-7,22 (м, 4Н), 6,99-6,93 (м, 3Н), 6,87-6,78 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 319 (МН4).
Пример 264. ^)-3-[(3,5-ДИФТОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,54-7,16 (м, 4Н), 6,99 (дт, 1Н, 1=8,2, 0,8), 6,89 (дт, 1Н, 1=7,7, 1,1), 6,76 (д, 1Н, 1=7,5), 6,71 (тт, 1Н, 1=9,3, 2,3), 6,64-6,57 (м, 2Н); Е8ЕМС т/ζ 341 (МН4).
Пример 265. ^)-3-([1,Г-БИФЕНИЛ]-4-ИЛИМИНО)-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,73-7,12 (м, 13Н), 6,99 (д, 1Н, 1=8,0), 6,89 (д, 1Н, 1=8,0), 6,82 (дт, 1Н, 1=7,6, 1,0); Е8НМС т/ζ 381 (МН4).
Пример 266. ЭТИЛ 3-{[^)-2-ОКСО-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,2-ДИГИДРО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН] АМИНО }БЕНЗОАТ.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,96 (д, 1Н, 1=7,4), 7,75-7,17 (м, 6Н), 6,98 (д, 1Н, 1=8,0), 6,87-6,78 (м, 2Н), 6,63 (д, 1Н, 1=7,8), 4,45-4,32 (м, 2Н), 1,43-1,33 (м, 3Н); Е8ЕМС т/ζ 377 (МН4).
Пример 267. (3Ζ)-3 -[(6-ХЛОР-3 -ПИРИДИНИЛ)ИМИНО] -1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 8,21-6,81 (м, 10Н); Е8ЕМС т/ζ 340,13 (МН4).
Пример 268. ^)-3-[(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,85-6,70 (м, 16Н); Е8ЕМС т/ζ 397 (МН4).
Пример 269. ^)-3-[(4-БРОМФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН. Получали способами А и Н.
'|| ЯМР (400 МГц, СИСЕ) δ 7,82-6,55 (м, 11Н); Е8ЕМС т/ζ 383 (МН4).
Пример 270. ^)-3-[(3-ХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
- 177 006486
Получали способами А и Н.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.55-6.50 (м, 11Н); Е8ИМС т/ζ 339 (МН4).
Пример 271. (32)-3-[(3-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1.3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.67-6.78 (м, 11Н), 2.39 (с, 3Н); Е8ИМС т/ζ 319 (МН4).
Пример 272. ^)-3-[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1.3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами А и В (1% НОАс в МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.82-6.80 (м, 10Н); Е8ИМС т/ζ 373 (МН4).
Пример 273. (3Ζ)-1 -(2-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-3-{ [3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1.3 ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 382 (МН4).
Пример 274. ^)-3-[(3,5-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(2-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1.3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 382 (МН4).
Пример 275. ^)-1-[(3.5-ДИМЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ)МЕТИЛ]-3-{ [3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 400 (МН4).
Пример 276. ^)-3-[(3.4-ДИФТОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1.3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 350 (МН4).
Пример 277. ^)-1-(3-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1.3ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 382 (МН4).
Пример 278. ^)-3-[(3.4-ДИФТОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(2-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1.3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 350 (МН4).
Пример 279. ^)-3-[(3.5-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1.3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 384 (МН4).
Пример 280. ^)-3-[(3.5-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-[(3.5-ДИМЕТИЛ-4-ИЗОКСАЗОЛИЛ)МЕТИЛ]-1.3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ИМС т/ζ 402 (МН4).
Пример 281. ^)-3-[(9-ЭТИЛ-9Н-КАРБАЗОЛ-3 -ИЛ)ИМИНО]-1 -ФЕНИЛ-1.3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом Н.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 8.28-6.66 (м, 16Н). 4.47-4.35 (м, 2Н). 1.55-1.44 (м, 3Н); Е8ИМС т/ζ 416 (МН4).
Пример 282. ^)-1-ФЕНИЛ-3-(5-ХИНОЛИНИЛИМИНО)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом Н.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9.38-9.32 (м, 1Н), 8.55-8.50 (м, 1Н), 8.01-6.62 (м, 12Н), 6.43-6.35 (м, 1Н); Е8ИМС т/ζ 350 (МН4).
Пример 283. ^)-3-[(4-ЙОДФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1.3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В (0.1% НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. КИН2, молекулярные сита 3 А).
Е8ИМС т/ζ 425 (МН4).
Пример 285. ^)-3-[(3.4-ДИФТОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В (0.1% НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. КИН2. молекулярные сита 3 А).
Е8ИМС т/ζ 335 (МН4).
Пример 286. (32)-3-[(2-ХЛОР-4-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1 -ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ2-ОН.
Получали способом В (0.1% НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. КИН2, молекулярные сита 3 А).
Е8ИМС т/ζ 347 (МН4 с 35С1). 349 (МН4 с 37С1).
- 178 006486
Пример 287. ^)-3-[(2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способом В (0,1 % НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. ΚΝΉ2, молекулярные сита 3 А).
Е8ЬМС т/ζ 359 (МН+).
Пример 288. 3-{[(32)-2-ОКСО-1-ФЕНИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН]АМИНО}БЕНЗОНИТРИЛ.
Получали способом В (0,1 % НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. КЫН2, молекулярные сита 3 А).
Е8ЬМС т/ζ 324 (МН+).
Пример 289. ^)-3-{[2-МЕТИЛ-5-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В (0,1% НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. КЫН2, молекулярные сита 3 А).
Е8ЬМС т/ζ 381 (МН+).
Пример 290. (32)-3-[(4-ХЛОР-3-МЕТИЛФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (80°С).
Е8ЬМС т/ζ 353 (МН+).
Пример 291: (32)-3-(б-ХИНОЛИНИЛИМИНО)-1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (80°С).
Е8ЬМС т/ζ 356 (МН+).
Пример 292: ^)-3-[(4-ХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО] -1-(3-ТИЕНИЛ)-1,3 -ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (80°С).
Е8ЬМС т/ζ 339 (МН+).
Пример 295. (3Ζ)-3 -[(З-ИЗОПРОПИЛФЕНИЛ)ИМИНО] -1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (80°С).
Е8ЬМС т/ζ 347 (МН+).
Пример 296. ^)-3-[(4-ЦИКЛОГЕКСИЛФЕНИЛ)ИМИНО] -1 -(3 -ТИЕНИЛ)-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами А и В (80°С).
Е8ЬМС т/ζ 387 (МН+).
Пример 297. (4-{ [^)-2-ОКСО-1-ФЕНИЛ-1,2-ДИГИДРО-3Н-ИНДОЛ-3-ИЛИДЕН] АМИНО}ФЕНИЛ)АЦЕТОНИТРИЛ.
Получали способом В (0,1% НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. ΚΝΉ2, молекулярные сита 3 А).
Е8ЬМС т/ζ 339 (МН+).
Пример 298. ^)-3-[(2,2-ДИФТОР-1,3-БЕНЗОДИОКСОЛ-5-ИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В (0,1% НОАс, 80°С, 92 ч, 4 экв. КЫН2, молекулярные сита 3 А).
Е8ЬМС т/ζ 379 (МН+).
Пример 299. (3Ζ)-3-(1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-б-ИЛИМИНО)-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способом Н.
Е8ЬМС т/ζ 356 (МН+).
Пример 300. ^)-1-ТЕТРАГИДРО-2Н-ПИРАН-4-ИЛ-3-{ [3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами 6 и Н.
Е8ЬМС т/ζ 375 (МН+).
Пример 301. ^)-3-(1Н-ИНДАЗОЛ-б-ИЛИМИНО)-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом Н.
Е8ЬМС т/ζ 339 (МН+).
Пример 302. (3Ζ)-3 -[(3 -ХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО] -б-МЕТОКСИ-1 -ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами I и Н.
Е8ЬМС т/ζ 363 (МН4).
Пример 303. ^)-6-МЕТОКСИ-1 -ФЕНИЛ-3-{ [3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3- ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами I и Н.
Е8ЬМС т/ζ 397 (МН+).
Пример 304. ^)-1-ФЕНИЛ-3-{[4-(3-ТИЕНИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2ОН.
Получали способами Н и С.
Е8ЬМС т/ζ 381 (МН+).
- 179 006486
Пример 305. (32)-1-ФЕНИЛ-3-{[3'-(ТРИФТОРМЕТИЛ)-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ]ИМИНО}-1,3ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами Н и С.
Е8ПМС ш/ζ 443 (МН+).
Пример 306. (3Ζ)-1 -ФЕНИЛ-3-{ [4-(3-ПИРИДИНИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ2-ОН.
Получали способами Н и С.
Е8ПМС ш/ζ 376 (МН+).
Пример 307. ^)-3-[(3-БРОМФЕНИЛ)ИМИНО]-1-ФЕНИЛ-1,3-ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способом В.
Е8ПМС ш/ζ 378 (МН+).
Пример 308. (3Ζ)-1,5-ДИФЕНИЛ-3-{ [3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами I). Е и Е.
Е8ПМС ш/ζ 443 (МН+).
Пример 309.
^)-1-[1,1'-БИФЕНИЛ]-4-ИЛ-3-{[3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО}-1,3-ДИГИДРО-2НИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами Н (6 экв. анилина), I и К.
Е8ПМС ш/ζ 443 (МН+).
Пример 310. (3Ζ)-1 -(4-ГИДРОКСИФЕНИЛ)-3-{ [3-(ТРИФТОРМЕТИЛ)ФЕНИЛ]ИМИНО} -1,3ДИГИДРО-2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами Н (6 экв. анилина) и Е.
Е8ПМС ш/ζ 383 (МН+).
Пример 311. ^)-3-[(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)ИМИНО]-1-(3-ПИРИДИНИЛМЕТИЛ)-1,3-ДИГИДРО2Н-ИНДОЛ-2-ОН.
Получали способами Н (75°С, 2 ч), К (3-пиколилхлорид) и В.
Е8ПМС ш/ζ 383 (МН+).
Примеры 91-114 и 254-311, которые описаны выше, являются только иллюстративными в отношении способов, используемых для синтеза производных индолона. Кроме того, производные можно получить с использованием способов, показанных на схемах 6а, 7а и 8-10. Заместители, указанные на схемах 6а, 7а и 8-10, описаны в разделе «Подробное описание».
В описанных выше способах синтеза для образования производных индолона необходимым может быть включение стадий защиты и снятия защиты для таких заместителей, как аминогруппы, амидогруппы, группы карбоновой кислоты и гидроксильные группы. Способы защиты и снятия защиты таких групп хорошо известны в данной области, и их можно найти, например, у Сгееп, Т. Ш. апб ШиК Р. С. М. (1991) Рго1ес11оп Сгоирз ΐπ Огдашс 8упШе818, 2пб Ебйюп 1оКп Шбеу апб 8опз, №\ν ΥογΠ
Схема 6а
Схема 7а
а Υι, Υ2, Υ3, Υ4, А и В имеют значения, которые указаны выше в описании. Х означает удаляемую группу, такую как С1, Вг, I или ОТз. К означает группу борной кислоты или диалкилбората.
Схема 8а. Синтез изатинов
- 180 006486 а Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, А и В имеют значения, которые указаны выше в описании. Х означает удаляемую группу, такую как С1, Вг, I или ОТ§. К означает группу борной кислоты или диалкилбората.
Схема 9а. Синтез замещенных иминоиндолонов
Х означает удаляемую группу, такую как галоген или тозилат. а Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, А и В имеют определения, которые указаны выше в описании. Х означает удаляемую группу, такую как С1, Вг, I или ОТ§. К означает группу борной кислоты или диалкилбората.
Схема 10а. Синтез арил- или гетероарилзамещенных иминоиндолонов.
а Υ1, Υ2, Υ3, Υ4, А и В имеют определения, которые указаны выше в описании.
Х означает удаляемую группу, такую как С1, Вг, I или ОТ§.
К означает группу борной кислоты или диалкилбората.
Радиолигандное связывание индолонов с клонированными рецепторами галанина.
Оценивали связывающие свойства индолонов данного изобретения по отношению к клонированным рецепторам галанина человека, САЬ1, САЬ2 и САЬ3, используя приведенные в данном описании протоколы.
Результаты анализа радиолигандного связывания.
Индолоны, описанные в примерах 91-114 и 254-311, анализировали с использованием клонированных рецепторов галанина человека. Обнаружено, что соединения селективны в отношении рецептора САЬ3. Аффинности связывания соединений примеров 91-114 и 254-311 показаны в табл. 4 и 4а.
- 181 006486
Таблица 4. Аффинности связывания индолов с рецепторами
Замещение Κί (нМ)
Пример Й1 К2 нз Р4 В5 Са1К1 Са1К2 Са1ВЗ
91 РЬ ОМе н Н Н >10000 >10000 527
92 РЬ Н СР, Н Н >10000 >10000 38
93 РЬ Н Ме н Н >10000 >10000 171
94 РЬ Н С1 н Н >10000 >10000 49
95 РЬ И Н СР, И >10000 >10000 29
96 РЬ И Н Ме н >10000 >10000 111
97 РЬ Н Н С1 н >10000 >10000 51
98 РЬ И Н Вг н >10000 >10000 38
99 РЬ Н Н Р н >10000 >10000 229
100 РЬ Н И ОРЬ н >10000 >10000 90
101 РЬ Н н ОЕС н >10000 >10000 305
102 РЬ Н н ОМе н >10000 >10000 429
103 РЬ Н С1 И С1 >10000 >10000 68
104 РЬ И Ме н Ме >10000 >10000 143
105 ЭЛ лил н С1 С1 Н >10000 >10000 97
106 аллил и С1 н С1 >10000 >10000 62
107 изопропил н И Вг Н >10000 >10000 126
Ключ: РЬ-фенил ОМе= метокси ОЕЕ= этокси
Ме= метил ОРЬ= фенокси
Таблица 4а
Пример Структура Κί (нМ) Са13
108 X СА 84
109 ό 103
110 оа° ° ь 138
111 ср· Му 1178
- 182 006486
Таблица 4а
- 183 006486
Таблица 4а
260 60
261 ^ίΌ01 α>° 34
262 сд=° φ 46
263 νΛ /' СФ 0 136
264 Ε ν-Ο αΡ4 0 27
- 184 006486
Таблица 4а
- 185 006486
Таблица 4а
- 186 006486
Таблица 4а
271
242
226
- 187 006486
- 188 006486
Пероральные композиции
В качестве конкретного варианта пероральной композиции соединения данного изобретения 100 мг одного из соединений, приведенных в данном описании, готовили в композиции с достаточно тонко измельченной лактозой, чтобы получить общее количество от 580 до 590 мг для заполнения твердой гелевой капсулы размера О.
I. Модели ш у1уо А.
Материалы и способы.
Тест принудительного плавания (Е8Т)
Способ, используемый в данном исследовании, подобен способу, описанному ранее (РогаоЙ, е! а1., 1978), за исключением глубины воды (в данном способе 30 см). Большая глубина в данном тесте препятствует тому, чтобы крысы поддерживали себя за счет касания дна цилиндра своими лапами. Сеанс плавания проводили, помещая крыс в отдельные цилиндры из плексигласа (46 см высотой х 20 см в диаметре), наполненные водой до уровня 30 см с температурой 23-25°С (РогкоЙ, е! а1. использовали уровень только 15 см; также см. Эе1ке, е! а1., 1995). Всегда проводили два теста на плавание между 12-00 и 18-00 часами: через 24 ч после начального 15-минутного предварительного теста следовал 5-минутный тест. Лекарственные средства вводили за 60 минут до периода 5-минутного теста. Все другие сеансы тестирования проводили между 13-00 и 17-00 часами. После всех сеансов плавания крыс вынимали из цилиндров, сушили бумажными полотенцами и помещали в подогреваемые клетки на 15 мин и возвращали в клетки их постоянного содержания. Делали видеозаписи всех сеансов тестирования, используя цветную видеокамеру Рапакошс и видеомагнитофон для последующей оценки.
Животные
Во всех экспериментах использовали самцов крыс 8ргадие-Эате1еу (Тасошс Еагтк, ΝΥ). Крыс содержали парами и выдерживали при цикле свет-темнота 12:12 ч. Крыс брали в руки на 5 мин каждый день в течение 5 дней перед тестированием поведения.
Оценка поведения
Поведение крыс оценивали 5-секундными интервалами в течение 5-минутного теста в виде одного из следующих проявлений:
1. Неподвижность - крыса оставалась на плаву в воде, не делая усилий, и только совершала движения, необходимые для поддержания ее головы над водой;
2. Карабканье - крыса совершала активные движения передними лапами в воде и вне воды, обычно направленные на стенки;
3. Плавание - крыса совершала активные движения, более активные чем те, которые необходимые только для поддержания ее головы над водой, например, круговое движение в цилиндре; и
4. Ныряние - тело крысы погружалось целиком.
Все оценки поведения проводил один эксперт, который делал это вслепую, не зная условия обработки. Эксперт также присутствовал в помещении на протяжении всего периода тестирования.
Введение лекарственного средства
Животных распределяли случайным образом для получения однократного в/б-введения соединения примера 92 (1, 3, 10 или 30 мг/кг, растворенного в 100% ДМСО), флуоксетина (10 мг/кг, растворенного в дистиллированной воде) или наполнителя (равная смесь ДМСО и дистиллированной воды) за 30 мин до начала периода 5-минутного тестирования. Все инъекции проводили, используя туберкулиновый шприц 1 сс с иглами калибра 26 3/8 (Вес!оп Пюкткоп, У\УК. 8с1еп!Шс, Впбдерой, Ν1). Объем инъекции составлял 1 мл/кг.
В другой серии экспериментов животных распределяли случайным образом для получения однократного п/о-введения одной из следующих обработок: соединения примера 151 (1, 3 или 10 мг/кг), флуоксетина (5 или 10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% Ν,Ν-диметилацетамида) за 60 минут до начала периода 5-минутного тестирования. Лекарственные средства растворяли в 100% Ν,Ν-диметилацетамиде. Все введения проводили, используя туберкулиновые шприцы 1 сс, с которыми соединяли 3-дюймовую изогнутую стальную иглу для принудительного питания. Объем введения составлял 1 мл/кг.
В других сериях экспериментов животных распределяли случайным образом для получения однократного п/о-введения одной из следующих обработок: соединения из примера 103 (3, 10 и 30 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% Ν,Ν-диметилацетамида) за 60 мин до начала периода 5-минутного тестирования, или соединения из примера 272 (3 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% Ν,Ν-диметилацетамида) за 24 ч до начала периода 5-минутного тестирования, или соединения из примера 98 (3, 10 и 30 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% Ν,Ν-диметилацетамида) за 60 минут до начала периода 5-минутного тестирования, или соединения из примера 34 (0,3, 1, 3 и 10 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% диметилацетамида) за 60 мин до начала периода 5-минутного тестирования, или соединения из примера 49 (3, 10 и 30 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% Ν,Ν-диметилацетамида) за 60 мин до начала периода 5-минутного тестирования, или соединения из примера 22 (3, 10 и 30 мг/кг), флуоксетина (10 мг/кг) или наполнителя (1 мл/кг 100% Ν,Ν-диметилацетамида) за 60 мин до начала периода 5минутного тестирования. Соединения растворяли в 100% Ν,Ν-диметилацетамиде. Все введения прово
- 189 006486 дили, используя туберкулиновые шприцы 1 сс, с которыми соединяли 3-дюймовую изогнутую стальную иглу для принудительного питания. Объем введения составлял 1 мл/кг.
Влияние 5 или 10 мг/кг флуоксетина использовали в Г8Т в качестве позитивного контроля.
Анализ данных
Данные теста принудительного плавания (неподвижность, плавание, карабканье, ныряние) подвергали рандомизации, однофакторному АNОVА и апостериорным тестам («ро§1 йос»), проводимым с использованием критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. Данные анализировали, используя программу СВ8ТАТ, версия 6.5 (Эупат1с5 Мкгокуйетк, Шс., 8Пуег 8рг1пд, МО, 1997). Все данные представлены в виде средних ±8.Е.М.
2. Тест социального взаимодействия (8ГГ).
Крысам давали возможность привыкнуть к условиям ухода за животными в течение 5 дней и содержали поодиночке в течение 5 дней перед тестированием. Животных брали в руки на 5 мин в день. Планирование и способ тестирования социального взаимодействия осуществляли, как описано ранее Кепней, е1 а1. (1997). В день тестирования подобранных по массе пары крыс (±5%), незнакомых друг другу, подвергали идентичной обработке и возвращали в клетки их постоянного содержания. Животных случайным образом разделяли на 5 групп обработки по 5 пар в группе и подвергали одной из следующих в/б-обработок: соединение из примера 92 (10, 30 или 100 мг/кг), наполнитель (1 мл/кг) или хлордиазэпоксид (5 мг/кг). Введение дозы осуществляли за 1 ч перед тестированием. Затем крыс на 15 мин помещали в коробку или на поле для тестирования из белого плексигласа (54х37х2б см), дно которой было разделено на 24 равных квадрата. Кондиционер воздуха использовали для создания фонового шума и для того, чтобы поддержать в комнате температуру примерно 74°Г. Проводили видеозапись всех серий, используя видеокамеру с магнитофоном ШС (модель ΟΒ-8Ζ1, Е1ш\гоой Рагк, Ν1), на 30-минутные видеокассеты либо ТОК (последняя марка НС), либо 8опу. Все серии проводили в период времени между 1:00 и 4:30 дня. Активное социальное взаимодействие, определяемое как грумминг, фырканье, кусание, боксирование, борьба, слежение, проползание сверху или снизу, оценивали с использованием секундомера (модель 8рогкйпе Νο. 226, со способностью различать 1/100 с.). Оценивали количество эпизодов стоек (животное полностью поднимает свое тело на своих задних конечностях), грумминга (облизывание, кусание, царапанье тела) и умывания мордочки (т.е. передние лапы многократно движутся у мордочки) и количество пересекаемых квадратов. Не оценивали пассивное социальное взаимодействие (животные лежат рядом или поверх друг друга). Все поведенческие реакции позже оценивал эксперт, который делал это вслепую в отношении обработки каждой пары. В конце каждого теста коробку тщательно протирали влажными бумажными полотенцами.
Животные
Самцов крыс альбиносов 8ргадие-Эа^1еу (Тасошс Рагтк, ΝΥ) содержали в парах при 12-часовом цикле свет-темнота (свет включали в 07-00 ч) при свободном доступе к корму и воде.
Введение лекарственного средства
Соединение примера 92 растворяли в 100% ДМСО (81дта Сйетка1 Со., 81. Ьошк, МО). Хлордиазэпоксид (приобретенный у 8фта Сйетка1 Со., 81. Ьошк, МО) растворяли в дважды дистиллированной воде. Наполнитель состоял из 50% ДМСО (об./об.). Все растворы лекарственных средств готовили за 10 мин до инъекции и растворы выбрасывали.
Соединение примера 34 растворяли в 5% молочной кислоте, об./об. Наполнитель состоял из 100% диметилацетамида (ОМА) и его использовали для получения всех растворов лекарственных средств. Каждый день готовили свежие растворы всех лекарственных средств и все неиспользованные растворы выбрасывали в конце дня тестирования. Вводимый объем раствора лекарственного средства составлял 1 мл/кг.
Анализ данных
Данные теста социального взаимодействия (время взаимодействия, стойки и пересекаемые квадраты) подвергали рандомизации, однофакторному АNОVА и апостериорным тестам («ро§1 йос»), проводимым с использованием критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса. Данные подвергали тесту на критерий нормальности (критерий Шапиро-Уилка). Данные анализировали, используя программу СВ8ТАТ, версия 6.5 (Пупаткк МкгохуЦету Шс., 8йуег 8ргтд, МО, 1997). Все данные представлены в виде средних ±8.Е.М.
В. Результаты.
1. Тест принудительного плавания.
А. Влияние наполнителя, флуоксетина и соединения примера 92 на неподвижность, карабканье и плавание в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал, что имело место значимое влияние лекарственных средств [Г(4,45)=12,1; р<0,0001] на неподвижность. Последующий апостериорный анализ показал, что однократная в/б-инъекция 10 мг/кг флуоксетина значимо снижала неподвижность до значения 21,0±0,9 (критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса составлял 36,5; р<0,01) по сравнению с контролями, обработанными наполнителем (табл. 5 и фиг. 1). Кроме того, однократная инъекция либо 3, либо 10 мг/кг в/б соединения при
- 190 006486 мера 92 значимо снижала неподвижность (24+1,1 и 24±0,8 единиц счета при каждой дозе, соответственно) по сравнению с контролями при обработке наполнителем 30±1,2 (значения Стьюдента-НьюманаКеулса 16,8 и 15,7, соответственно) (табл. 5 и фиг. 1). Не наблюдалось значимых воздействий на неподвижность в случае соединения примера 92 при 30 мг/кг в/б (табл. 5 и фиг. 1).
Карабканье
Статистический анализ количества единиц счета в случае карабканья показал, что имело место значимое влияние лекарственного средства [Р(4,45)=4,4; р=0,004]. Апостериорный анализ показал, что однократная инъекция 10 мг/кг флуоксетина не изменяла значимо счет в случае карабканья по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5 и фиг. 2). Напротив, однократная инъекция 10 мг/кг соединения примера 92 вызывала значимое увеличение (16,8±0,6) количества единиц счета для карабканья (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса=11,6; р<0,01) по сравнению с животными, обработанными наполнителем (12±0,8). Соединение примера 92, вводимое в дозах 1, 3 и 30 мг/кг, значимо не изменяло карабканье.
Плавание
Статистический анализ результатов плавания показал, что имело место значимое влияние лекарственного средства [Р(4,45)=6,6; р<0,0001] (табл. 5 и фиг. 3). Апостериорный тест показал, что однократная инъекция 10 мг/кг в/б флуоксетина вызывала значимое увеличение (25±1,2) счета для плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем, 18±1 (значение критерия Стьюдента-НьюманаКеулса равно 19,9; р<0,01 ). Напротив, однократная инъекция 1, 3 или 10 мг/кг в/б соединения примера 92 значимо не изменяла количество единиц счета для плавания 20±1,1, 21±0,9 и 18±0,9, соответственно (табл. 5 и фиг. 3). Однако в случае 30 мг/кг в/б соединение примера 92 значимо усиливало поведение крыс в виде плавания по сравнению с флуоксетином в дозе 10 мг/кг в/б (27±2,5 по сравнению с 25±1 ,2, табл. 5 и фиг. 3).
Ныряние
Указанное поведение наблюдалось редко после однократной инъекции наполнителя (0,1±0,1, одно животное ныряло один раз), флуоксетина (0,1±0,1, одно животное из 10 ныряло один раз), 1 мг/кг соединения примера 92 (0,6±0,2; 5 животных имели счет 2, 1, 1, 1 и 1), 3 мг/кг соединения примера 92 (0,6+0,3; 3 животных имели счет 3, 2 и 1) или 10 мг/кг соединения примера 92 (0,5±0,5; замечание: только одно животное при указанной дозе показывало поведение в виде ныряния и счет был равен 5). При 30 мг/кг в/б соединения примера 92 поведение в виде ныряния наблюдали только у двух животных (среднее=0,2±0,2). Таким образом, не было значимого влияния лекарственного средства на ныряние [Р(4,45)=0,77; р=0,55].
Таблица 5. Влияние однократной инъекции наполнителя, флуоксетина и соединения примера 92 на не-
Каждое значение представляет собой среднее количество единиц счета по 5 с ±8.Е.М. в течение периода 5-минутного наблюдения.
аВлияние на результаты подсчета неподвижности значимо меньше, чем в случае наполнителя, р<0,01, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Ь Влияние на результаты подсчета плавания значимо больше, чем в случае наполнителя и 1, 3 и 10 мг/кг соединения примера 92, р<0,01, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Влияние на результаты подсчета карабканья значимо больше, чем в случае наполнителя и дозы 1, 3 и 30 мг/кг соединения примера 92, р<0,01, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
- 191 006486 4 Влияние на подсчет плавания значимо больше, чем в случае наполнителя, 1, 3 и 10 мг/кг в/б соединения примера 92, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Результаты теста принудительного плавания показывают, что при использовании модифицированной версии теста принудительного плавания Ьиск1, однократная инъекция 10 мг/кг флуоксетина в/б приводила к значимому снижению неподвижности и увеличению плавания у самцов крыс 8ргадие-Эа\\'1еу. Это согласуется с наблюдениями предыдущего исследования с использованием версии Ьиск1 (Эе1ке, е! а1., 1995; КпЬу апб Ьиск1, 1997; Ьиск1, 1997; Раде, е! а1., 1999; Репепс апб Ьиск1, 1998). Кроме того, результаты, полученные с использованием флуоксетина согласуются с результатами при использовании других 88ΡΙ (Эе1ке. е! а1., 1995). Таким образом, модифицированная версия теста принудительного плавания Ьиск1 может сходным образом регистрировать антидепрессантное действие 88Ш, таких как флуоксетин.
Интересно, что соединение примера 92 в дозах 3 и 10 мг/кг в/б значимо снижало неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Величина снижения значимо не отличалась от величины в случае флуоксетина. Таким образом, на основании прошлых интерпретаций теста принудительного плавания полученные заявителями результаты свидетельствуют о том, что соединение примера 92 обладает свойствами, подобными свойствам антидепрессантов.
Однократная в/б-инъекция соединения примера 92 либо 1, 3, либо 10 мг/кг значимо не изменяла поведение, выражаемое плаванием. Это отличается от результатов, полученных с флуоксетином, который усиливал плавание при 10 мг/кг в/б. Ранее сообщалось, что соединения, которые селективно блокируют захват серотонина, значимо усиливают плавание, но не карабканье, хотя селективные блокаторы захвата ΝΕ значимо усиливают поведение карабканья, но не плавания (Кепепс апб Ьиск1, 1998). Таким образом, данные наблюдения свидетельствуют, что соединение примера 92 проявляет профиль, сходный с ΝΕ и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (88К1) в зависимости от тестируемой дозы.
Наконец, как сообщалось ранее Ьиск1, поведение в виде ныряния наблюдалось редко у животных, обработанных наполнителем или флуоксетином (1 ныряние у одной крысы в каждой группе). Соединение примера 92 при всех тестированных дозах не оказывало значимого влияния на поведение в виде ныряния. Возможно, что антидепрессантные лекарственные средства не индуцируют поведение, связанное с нырянием.
В заключение, по сравнению с животными, обработанными наполнителем, соединение примера 92 в дозах 3 и 10 мг/кг вызывало значимое уменьшение неподвижности и значимое увеличение карабканья в дозе 10 мг/кг. При 30 мг/кг в/б соединение примера 92 вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с поведением, наблюдаемом в случае антидепрессанта флуоксетина, подтверждая, таким образом, профиль соединения примера 92, подобный антидепрессантному.
В. Влияние соединения примера 151, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность [ΑΝΟνΑ Р(4,45)=3,5; р<0,0095]. Апостериорные анализы показали, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина значимо снижало неподвижность (значение критерия Ь8Р Фишера 2,9) по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5а). В отличие от этого однократное п/о-введение 5 мг/кг флуоксетина значимо не изменяло неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем.
Однократное п/о-введение 1 мг/кг соединения примера 151 значимо не изменяло неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5а). Напротив, однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 151 значимо снижало неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значение критерия Ь8Р Фишера 2,8 и 2,6, соответственно) или 5 мг/кг флуоксетина п/о (значение критерия Ь8Р Фишера 2,6 и 2,4, соответственно). Не было значимого различия в снижении неподвижности между 10 мг/кг флуоксетина и 3 и 10 мг/кг соединения примера 151.
Плавание
Статистический анализ выявил значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (ΑΝΟνΑ, Р(5,46)=5,5; р<0,0005). Апостериорные анализы показали, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса равно 16,8 (табл. 5а)). Напротив, однократное п/о-введение 5 мг/кг флуоксетина значимо не изменяло плавание по сравнению с животными, обработанными наполнителем.
Однократное п/о-введение либо 1, 3, либо 10 мг/кг соединения примера 151 значимо увеличивало плавание (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 6,9, 14,8 и 13,4, соответственно) по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Не было значимого различия в усилении плавания между дозами соединения примера 151. Дозы соединения примера 151, 3 и 10 мг/кг, вызывали значительно большее увеличение плавания по сравнению с животными, обработанными п/о 5 мг/кг флуоксетина. Не
- 192 006486 было значимого различия в увеличении плавания между животными, обработанными 10 мг/кг флуоксетина, и животными, обработанными соединением примера 151.
Поведение в виде карабканья
Статистический анализ показал, что карабканье значимо не изменялось при однократном п/овведении 1, 3 или 10 мг/кг соединения примера 151 или 5 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (ΑΝΟνΑ, Г(5,46)=0,81; р=0,55) (табл. 5а).
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 1, 3 или 10 мг/кг соединения примера 151 или 5 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (ΑΝΟνΑ, Г(5,46)=0,36; р=0,87) (табл. 5а).
Таблица 5 а.
Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 1, 3 и 10 мг/кг соединения примера 151 и 5 и 10 мг/кг флуоксетина на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс 8ргацие-[)а\\'1еу.
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель [46 ± 1,8 2,7 ± 0,7 11,4 ± 1,2 о о 1+
1 мг/кг Пр.151 41 ± 2,0 2,3 ± 0,6 16,8 ± 1,4й 0,2 ± 0,2
3 мг/кг Пр.151 38 ± 2,0а 2,4 ± 0,5 19,5 ± 1,5е 0,3 ± 0,2
10 мг/кг Пр.151 3 9 ± 1,8Ь 2,2 ± 0,5 18,9 ± 1,5* 0,3 ± 0,2
5 мг/кг Флуокс 45 ± 1,3е 1,2 ± 0,4 13,9 ± 1,0 +1 о о о о
10 мг/кг 1 Флуокс 38 ± 2,3е 2,0 ± 0,6 19, 8 ± 1,8е 0,6 ± 0,6
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего
8-9 животных. Т1иох=флуоксетин, ЕХ151=пример 151. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
а Значимо меньше, чем в случае наполнителя (р<0,01), ΑΝΟνΑ и защищенный ΐ-критерий Фишера.
Ь Значимо меньше, чем в случае наполнителя (р<0,05), ΑΝΟνΑ и защищенный ΐ-критерий Фишера. с Значимо больше, чем в случае 3 и 10 мг/кг соединения примера 151 и 10 мг/кг флуоксетина, ΑΝΟνΑ и ΑΝΟνΑ и защищенный ΐ-критерий Фишера.
ά Значимо больше, чем в случае наполнителя (р<0,05) и 5 мг/кг флуоксетина (р<0,05), ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
е Значимо больше, чем в случае наполнителя (р<0,01) и 5 мг/кг флуоксетина (р<0,05), ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Результаты данного исследования показывают, что однократное п/о-введение соединения примера 151 в дозах 1, 3 и 10 мг/кг вызывает значимое усиление поведения в виде плавания. Не было значимого различия величин возрастания плавания между дозами соединения примера 151, хотя доза 1 мг/кг вызывала меньшее увеличение. Напротив, только дозы 3 и 10 мг/кг соединения примера 151 значимо снижали неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Таким образом, из этого явствует, что однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг по сравнению с 1 мг/кг соединения примера 151 дает более сильный антидепрессантный профиль в Г8Т самцов крыс 8рга§ие-Эа^1еу. Полученные результаты также свидетельствуют о том, что соединение примера 151 вызывает изменения в плавании и неподвижности, которые значимо не отличаются от изменений при 10 мг/кг флуоксетина п/о. Это свидетельствует о том, что соединение примера 151 оказывает воздействия на поведение, сходные с воздействием 10 мг/кг флуоксетина в Г8Т.
Однократное п/о-введение 5 мг/кг флуоксетина значимо не изменяло плавание, карабканье, ныряние или неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Указанный результат вместе с данными, свидетельствующими о том, что 10 мг/кг флуоксетина оказывают значимое влияние на плавание и неподвижность в Г8Т, свидетельствуют о том, что пороговая доза флуоксетина больше 5, но меньше 10 мг/кг. Это согласуется с данными ех νίνο, свидетельствующими, что п/о-доза флуоксетина 7 мг/кг необходима для ингибирования захвата 5-НТ в ЦНС на 50% (Ьеопагд, 1996).
- 193 006486
В заключение, результаты данного исследования показывают, что однократное п/о-введение соединения примера 151 (в частности, в дозах 3 и 10 мг/кг) оказывает воздействие на поведение крыс в Р8Т, которое похоже на воздействия антидепрессантов.
С. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 103, флуоксетина и наполнителя на плавание, неподвижность, карабканье и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность [АNОVА Р(4,40)=6,3; р=0,0005]. Апостериорные анализы показали, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина значимо снижало неподвижность (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 8,3) по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5Ь). Уменьшение неподвижности, вызванное флуоксетином, было значимо больше, чем снижение, вызванное либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 103 п/о (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 9,1 и 6,1, соответственно).
Однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 103 значимо не изменяло неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однако доза соединения примера 103, равная 30 мг/кг, вызывала значимое уменьшение неподвижности (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 13,9) по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Кроме того, уменьшение неподвижности, вызванное 30 мг/кг соединения примера 103 было значимо больше, чем уменьшение в случае 3 и 10 мг/кг соединения примера 103 (значения критерия Стьюдента-НьюманаКеулса 14,4 и 10,6, соответственно). Не было значимого различия между флуоксетином и 30 мг/кг соединения примера 103 в снижении неподвижности.
Плавание
Статистический анализ выявил значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (АNОVА, Р(4,40)=9,2; р<0,0001). Апостериорные анализы показали, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем, 3 или 10 мг/кг соединения примера 103 п/о (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 14,9, 15,3 и 11,6, соответственно) (табл. 5Ь).
Однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 103 значимо не изменяло поведение в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однократное п/овведение 30 мг/кг соединения примера 103 вызывало значительно большее усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными либо носителем, 3 или 10 мг/кг соединения примера 103 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 18, 18,6 и 14,5, соответственно).
Поведение в виде карабканья
Статистический анализ показал, что карабканье значимо не изменялось при однократном п/овведении 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 103 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АNОVА, Р( 4,40)=1,2; р=0,31) (табл. 5Ь).
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 103 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АNОVА, Р(4,40)=1,1; р=0,36) (табл. 5Ь).
Таблица 5Ь. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 10 мг/кг флуоксетина и 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 103 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс 8ргадие-ОаМеу
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 44 ± 1,7 2,9 ± 0,7 13,1 ± 1,2 0,4 + 0,2
3 мг/кг Пр.103 44 ± 2,7 2,8 ± 0 ,6 13,2 ± 1,9 0,5 ± 0,4
10 мг/кг Пр.103 42 + 2,2 3,5 ± 0,6 14,3 ± 1,6 0,4 ± 0,2
30 мг/кг Пр.103 32 + 1,8® 4,8 ± 0,7 22,7 ± 1,1е 1,1 ± 0,5
10 мг/кг Флуокс 34 ± 2,3Ь 3,8 ± 0,8 21,8 ± 1,4С ο,ι ± ο,ι
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 8-10 животных. Р1иох=флуоксетин, ЕХ103=пример 103. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
- 194 006486 а Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 3 и 10 мг/кг соединения примера 103, р<0,01, АХОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
ь Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 3 и 10 мг/кг соединения примера 103, р<0,05, АПОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Значимо больше, чем в случае наполнителя, 3 и 10 мг/кг соединения примера 103, р<0,01, АЛОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Результаты данного исследования показывают, что как сообщалось ранее, однократное п/овведение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности у самцов крыс в Е8Т по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Величина указанных изменений сходна с изменениями, которые сообщались в последних исследованиях заявителей в случае 10 мг/кг флуоксетина п/о. Напротив, ни карабканье, ни поведение в виде ныряния не изменялось при однократном п/о-введении 10 мг/кг флуоксетина.
Однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 103 значимо не изменяло плавание, карабканье, неподвижность или ныряние самцов крыс в Е8Т, что свидетельствует о том, что при указанных дозах и использовании п/о-пути соединение примера 103 не проявляет антидепрессантного действия в Е8Т. В отличие от этого однократное п/о-введение 30 мг/кг соединения примера 103 вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем или 10 мг/кг соединения примера 103. Однако п/о-доза соединения примера 103, равная 30 мг/кг, значимо не изменяла счет для ныряния или карабканья по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Увеличение счета для плавания, вызываемое 30 мг/кг соединения примера 103 п/о, было сравнимо с увеличением в случае 10 мг/кг флуоксетина.
В заключение, однократное п/о-введение 30 мг/кг соединения примера 103 (за один час до последнего теста плавания) увеличивает счет при плавании и снижает счет неподвижности в Е8Т, что свидетельствует о том, что соединение примера 103 обладает антидепрессантными свойствами.
Э. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 272, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность (АЛОУА, Е(2,27)=5,2, р=0,0126). Апостериорные анализы показали, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина и 3 мг/кг соединения примера 272 значимо снижало неподвижность (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 5,4 и 9,8, соответственно) по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5с). Не было значимого различия между флуоксетином и 3 мг/кг соединения примера 272 в снижении неподвижности (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 0,53).
Плавание
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (АNОУА, Е(2,27)=9,9, р<0,0007). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина и соединения примера 272 вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия Стьюдента-НьюманаКеулса 11,9 и 17,5, соответственно) (табл. 5с). Не было значимого различия в увеличении плавания между 10 мг/кг флуоксетина и 3 мг/кг соединения примера 272 (значение критерия Стьюдента-НьюманаКеулса 0,42).
Поведение в виде карабканья
Статистический анализ показал, что карабканье значимо не изменялось при однократном п/овведении либо 3 мг/кг соединения примера 272, либо 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АNОУА, Е(2,27)=1,8, р=0,19) (табл. 5с).
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 3 мг/кг соединения примера 272 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АЛОУА, Е(2,27)=0,65, р=0,53) (табл. 5с).
Таблица 5с. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, флуоксетина и соединения примера 272 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс
8ргадие-ОаЩеу
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 43 ± 3,3 2,4 + 0,4 13,4 ± 2,2 0,2 ± 0,1
3 мг/кг Пр.272 33 ± 1,8а 3,9 ± 0,6 22,9 + 1,3Ь 0,6 ± 0,4
10 мг/кг Флуокс 35 + 1,73 3,3 ± 0,6 21,4 + 1,0Ь 0,2 + 0,1
- 195 006486
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего
9-10 животных.
Сокращения: РЬИОХ=флуоксетин, ЕХ272=пример 272.
Животные получали 1 п/о-введение соответствующей обработки за 24 ч до дня тестирования.
а Значимо меньше, чем в случае наполнителя, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
Ь Значимо меньше, чем в случае наполнителя, р<0,01, АЫОУА и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
Результаты данного исследования показывают, что однократное п/о-введение 3 мг/кг соединения примера 272 вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности через 24 ч после введения по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однако введение соединения примера 272 значимо не изменяло карабканье и ныряние по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Полученные результаты сходны с результатами однократного п/о-введения 10 мг/кг флуоксетина. Полученные заявителями данные свидетельствуют о том, что однократное п/о-введение 3 мг/кг соединения примера 272 имеет профиль антидепрессанта в версии Ьиск1 теста Р8Т на самцах крыс 8ргадие-ЭаМеу.
Е. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 98, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность (АЫОУА, Р(4,43)=7,5, р=0,0001). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина значимо уменьшало неподвижность (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 23,8) по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 56).
Однократное п/о-введение 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 значимо уменьшало неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 19,3, 9,7 и 13,7, соответственно). Не было значимого различия между флуоксетином и 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 по величине уменьшения неподвижности. Не было значимых различий между дозами соединения примера 98 в отношении величины уменьшения неподвижности.
Плавание
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (АЫОУА, Р(4,43)=11, р<0,0001). Апостериорные анализы вывили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 35,1) (табл. 56).
Однократное п/о-введение 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 значимо увеличивало плавание по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия Стьюдента-НьюманаКеулса 24,4, 14,7 и 25,1, соответственно) (табл. 56). Не было значимого различия между флуоксетином и 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 по величине усиления плавания. Не было значимых различий между дозами соединения примера 98 в отношении величины увеличения неподвижности.
Поведение в виде карабканья
Имело место значимое влияние обработки на поведение в виде карабканья (АЫОУА, Р(4,43)=2,8, р=0,04) (табл. 56).
Апостериорные тесты показали, что это было результатом введения дозы 3 мг/кг соединения примера 98, вызывающей значительно большее увеличение карабканья по сравнению с 30 мг/кг соединения примера 98 (табл. 56; значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 8,6). Не было значимого различия в количестве единиц счета для карабканья между животными, обработанными наполнителем и соединением примера 98.
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АЫОУА, Р(4,43)=1,29, р=0,29) (табл. 56).
- 196 006486
Таблица 56. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 10 мг/кг флуоксетина и 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте усиленного плавания самцов крыс 8ргадис-1)а\\1су
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 48 ± 1,2 2,5 ± 0,5 8,8 ± 0,9 0 ,4. ± о,з
3 мг/кг Пр. 98 35 ± 2,6& 4,3 ± 0,9Ь 20,4 ± 1,9С ο,ι ± 0,1
10 мг/кг Пр. 98 ,39 ± 1,1а 2,4 ± 0,3 17,6 + 1,ос 0,8 ± 0,4
30 мг/кг Пр. 98 38 + ЗА 2,0 ± 0,3 20,3 ± 2,1С 0,2 ± 0,2
10 мг/кг Флуокс 34 + з,оа 3,4 ± 0,8 22,8 ± 2,2С 0,1 ± 0,1
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 10 животных, за исключением групп для флуоксетина и 3 мг/кг, где всего оценивали 9 животных. Наполнитель=100% ОМА.
Р1иох=флуоксетин, ЕХ98=пример 98. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
а Значимо меньше, чем в случае наполнителя, р<0,01, АNОVА и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
ь Значимо больше, чем в случае 30 мг/кг соединения примера 98, р<0,05, АNОVА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,01, АNОVА и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
Результаты данного исследования ясно свидетельствуют о том, что у самцов крыс 8ргадис-1)а\\'1су однократное п/о-введение 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 98 вызывает значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем, в Р8Т. Кроме того, изменения, индуцированные соединением примера 98, были сходны по величине с изменением при однократном п/о-введении 10 мг/кг флуоксетина. Однако ни флуоксетин, ни соединение примера 98 не вызывали значимого изменения в карабканье или нырянии по сравнению с животными, обработанными наполнителем.
В заключение, полученные результаты свидетельствует, что однократное п/о-введение соединения примера 98 проявляет в модифицированной версии Р8Т Ьиск1 профиль, сходный с профилем клинически установленного антидепрессанта флуоксетина.
Р. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 34, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность (АNОVА, Р(5,44)=18,1; р<0,0001). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина значимо уменьшало неподвижность (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 39,6) по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5е). Флуоксетин также вызывал значимо большее уменьшение неподвижности по сравнению с дозами 0,3 и 10 мг/кг соединения примера 34 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 15,3 и 29,8, соответственно). Не было значимого различия по величине уменьшения неподвижности между флуоксетином и дозами 1 и 3 мг/кг соединения примера
34.
Однократное п/о-введение 0,3, 1 и 3 мг/кг соединения примера 34 значимо уменьшало неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 7,03, 41,6 и 42,0, соответственно) (табл. 5е). Однако однократное п/о-введение 10 мг/кг соединения примера 34 значимо не уменьшало неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Величина уменьшения неподвижности, вызванного дозами 1 и 3 мг/кг соединения примера 34, была значимо больше, чем уменьшение в случае доз 0,3 (значения критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 14,5 и 15,3) и 10 мг/кг (критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 30,6 и 31,3, соответственно) соединения примера 34 (критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 21,3 и 10,8, соответственно).
- 197 006486
Плавание
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (АЫОУА, Р(5,44)=33,0, р<0,0001). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое увеличение плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем, 0,3 или 10 мг/кг соединения примера 34 (значения критерия Стьюдеита-Ньюмаиа-Кеулса 73,7, 30,0 и 53,9, соответственно) (табл. 5е). Не было значимого различия во влиянии на поведение в виде плавания между флуоксетином и 1 и 3 мг/кг соединения примера 34 п/о.
Однократное п/о-введение либо 0,3, 1, либо 3 мг/кг соединения примера 34 вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия Стьюдеита-Ньюмаиа-Кеулса 12,1, 72,1 и 80,3, соответственно) (табл. 5е). Кроме того, величина усиления плавания была больше в случае доз 1 и 3 мг/кг (значения критерия Стьюдеита-Ньюмаиа-Кеулса 50,4 и 57,9, соответственно) по сравнению с 0,3 мг/кг соединения примера 34.
Поведение в виде карабканья
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде карабканья (АЫОУА, Р(5,44)=3,2, р=0,014) (табл. 5е). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/овведение 1 мг/кг соединения примера 34 вызывало значимое увеличение карабканья по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значение критерия Стьюдента-Ныомана-Кеулса 9,2) (табл. 5е).
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 0,3, 1, 3 или 10 мг/кг соединения примера 34 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АЫОУА, Р(5,44)=0,75, р=0,59) (табл. 5е).
Таблица 5е. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 10 мг/кг флуоксетина и соединения примера 34 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс 8ргадие-ОаЩеу
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 52 ± 1,3 2,1 + 0,6 6,0 ± 0,6 0,8 ± 0,7
0.3 мг/кг Пр. 34 45 ± 1,5Э 3,3 + 0,7 11,6 ± 0,9Й 0,2 + 0,1
1 мг/кг Пр. 34 35 ± 1,9° 5,0 + 0,8С 19,6 ± 1,за'е 0,3 ± 0,2
3 мг/кг Пр. 34 35 ± 2,0Й 4,3 + 0,8 20,8 + ι за'е 7 0,3 ± о,з
10 мг/кг Пр. 34 49 ± 1,4 2,0 ± 0,4 8,2 ± 1,2 О о ω 1+
10 мг/кг Флуокс 34 ± 3,3Й 4,5 ± 1,2 21,3 ± 1,0 ± 0,8
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 9 животных, за исключением групп, получавших 3 мг/кг соединения примера 34 и флуоксетин, в которых оценивали всего 8 и 6 животных, соответственно. Ε1иох=флуоксетии, ЕХ34=пример 34. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
а Значимо меньше, чем в случае наполнителя, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдеита-НьюмаиаКеулса.
Ь Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 0,3 и 10 мг/кг соединения примера 34, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдеита-НьюмаиаКеулса.
б Значимо больше, чем в случае наполнителя (р<0,01) и 10 мг/кг соединения 34 (все р<0,01 за исключением 0,3 мг/кг соединения примера 34, р<0,05), АЫОУА и критерий Стьюдеита-Ньюмаиа-Кеулса.
е Значимо больше, чем в случае 0,3 мг/кг соединения примера 34, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Результаты данного исследования показывают, что однократное п/о-введение (за один час до конечного теста плавания) либо 0,3, 1, либо 3 мг/кг соединения примера 34 вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однако однократное п/о-введение 10 мг/кг соединения примера 34 значимо не изменяло плавание
- 198 006486 или карабканье по сравнению с животными, обработанными наполнителем. В настоящее время объяснение отсутствия влияния 10 мг/кг п/о-введенного соединения примера 34 неизвестно. Доза 1 мг/кг соединения примера 34 вызывала значимое увеличение карабканья по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Величина изменений плавания и неподвижности, вызванных 1 и 3 мг/кг соединения примера 34, введенного п/о, была значимо выше, чем в случае доз 0,3 и 10 мг/кг соединения примера 34. Наконец ни одна из доз соединения примера 34 значимо не изменяла поведение в виде ныряния по сравнению с контролями, обработанными наполнителем.
Как сообщалось ранее однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности по сравнению с контролями, обработанными наполнителем. Влияние флуоксетина на плавание и неподвижность сходно с влиянием доз 1 и 3 мг/кг соединения примера 34, но было значимо больше, чем при 0,3 и 10 мг/кг соединения примера 34. Однократное п/овведение 10 мг/кг флуоксетина значимо не изменяло поведение в виде карабканья или ныряния по сравнению с контролями, обработанными наполнителем.
В заключение, полученные результаты свидетельствуют о том, что однократное п/о-введение 0,3, 1 или 3 мг/кг соединения примера 34 оказывает влияние в Е8Т, которое сходно с влиянием антидепрессантов на самцов крыс 8ргадие-ОаМеу.
С. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 49, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность (ΑNΟVΑ, Е(4,41)=6,5, р=0,0004). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина значимо уменьшало неподвижность (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 15,6) по сравнению с животными, обработанным наполнителем (табл. 5ί).
Однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 49 значимо не изменяло неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однако доза 30 мг/кг соединения примера 49 вызывала значимое уменьшение неподвижности (значение критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 8,0) по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Кроме того, уменьшение неподвижности, вызванное либо флуоксетином, либо 30 мг/кг соединения примера 49 было значимо больше, чем в случае дозы 10 мг/кг соединения примера 49. Не было значимого различия между флуоксетином и 30 мг/кг соединения примера 49 в снижении неподвижности.
Плавание
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (АЛОУА, Е(4,41)=16,2; р<0,0001). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое увеличение поведения в виде плавания по сравнению с животными, п/о-обработанными наполнителем, 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 49 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 42,7, 20,9, 47,5 и 8,4, соответственно) (табл. 5ί).
Однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 49 значимо не изменяло поведение в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однократное п/овведение 30 мг/кг соединения примера 49 вызывало значимое большее усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем, 3 или 10 мг/кг соединения примера 49 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 14 и 16,9, соответственно).
Поведение в виде карабканья
Имело место значимое влияние обработки на поведение в виде карабканья (ΑNΟVΑ, Е(4,42)=5,9; р=0,007). Апостериорные тесты показали, что это являлось результатом того, что наполнитель, дозы 3, 10 и 30 мг/кг соединения примера вызывали значимо большее увеличение счета в случае карабканья по сравнению с животными обработанными флуоксетином (табл. 5£; значения критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 7,9, 18,1, 14,05 и 12,9, соответственно). Не было значимого различия в количестве единиц счета в случае карабканья между животными, обработанными наполнителем и соединением примера
49.
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 49 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (ΑNΟVΑ, Е(4,41)=1,06; р=0,38) (табл. 5ί).
- 199 006486
Таблица 5ί. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 10 мг/кг флуоксетина и 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 49 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс 8ргадие-Оам1еу.
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 47 ± 1,2 1,8 ± 0,3 10,6 ± 1,1 0,2 ± 0,2
3 мг/кг Пр. 49 43 ± 1,9 3,0 ± 0,7 13,1 ± 1,4 1,0 ± 0,7
10 мг/кг Пр. 49 48 ± 1,7 2,4 ± 0,7 10,0 ± 1,0 0,0 ± 0,0
30 мг/кг Пр.49 41 ± 2,0а 2,3 ± 0,4 16,7 ± 1,3й о о 1+
10 мг/кг Флуокс 38 ± 1,зь +1 и о о о о 21,6 ± 1,1е о о 1Л 00 1+
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 10 животных, за исключением групп, получавших флуоксетин и 3 мг/кг соединения 49, в которых оценивали всего 9 и 7 животных, соответственно.
Т1иох=флуоксетин, ЕХ49=пример 49. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
а Значимо меньше, чем в случае наполнителя и 10 мг/кг соединения примера 49, р<0,05, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Ь Значимо меньше, чем в случае наполнителя и 10 мг/кг соединения примера 49, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Значимо меньше, чем во всех других группах обработки, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий СтьюдентаНьюмана-Кеулса.
а Значимо больше, чем в случае наполнителя и 10 мг/кг соединения примера 49, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
е Значимо больше, чем во всех других группах обработки, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий СтьюдентаНьюмана-Кеулса.
Результаты данного исследования показывают, что, как сообщалось ранее, однократное п/овведение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности у самцов крыс в Г8Т по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Величина этих изменений сходна с изменениями, о которых сообщалось в прошлых исследованиях заявителей для 10 мг/кг флуоксетина п/о. В отличие от этого поведение в виде карабканья значимо уменьшалось при однократном п/о-введении 10 мг/кг флуоксетина по сравнению со всеми другими группами обработки. Однако это может быть связано с тем фактом, что флуоксетин оказывал гораздо большее влияние на плавание, чем на карабканье, и вероятно, что флуоксетин, в противоположность действительному снижению карабканья, не вызывал карабканья. Наконец флуоксетин, как сообщалось ранее, значимо не изменял ныряние по сравнению с поведением при обработке носителем.
Однократное п/о-введение либо 3, либо 10 мг/кг соединения примера 49 значимо не изменяло плавание, карабканье, неподвижность или ныряние у самцов крыс в Г8Т, что свидетельствует о том, что при использовании п/о-пути указанные дозы соединения примера 49 не проявляют антидепрессантного действия в Г8Т. В отличие от этого, однократное п/о-введение 30 мг/кг соединения примера 49 вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем или 3 и 10 мг/кг соединения примера 49. Однако п/о-доза 30 мг/кг соединения примера 49 значимо не изменяла счет для ныряния или карабканья по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Увеличение счет для плавания, вызванное п/о-дозой 30 мг/кг соединения примера 49 было сравнимо с увеличением в случае 10 мг/кг флуоксетина, хотя соединение примера 49 было менее эффективным, чем флуоксетин в снижении неподвижности.
В заключение, однократное п/о-введение 30 мг/кг соединения примера 49 (за один час до последнего теста плавания) увеличивает счет плавания и снижает счет неподвижности в Г8Т, что свидетельствует о том, что соединение примера 49 может обладать антидепрессантными свойствами в данной модели.
Н. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 22, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Неподвижность
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на неподвижность (ΑΝΟνΑ, Г(4,44)=20,2, р=0,0001 ). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуок
- 200 006486 сетина значимо уменьшало неподвижность (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 20,1) по сравнению с животными, обработанным наполнителем (табл. 5д).
Однократное п/о-введение доз 10 или 30 мг/кг соединения примера 22 вызывало значимое уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 12,2 и 55,0, соответственно). Кроме того, уменьшение неподвижности, вызванное либо флуоксетином, либо дозами 10 и 30 мг/кг соединения примера 22 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 21,2, 13,0 и 56,8, соответственно) было значимо больше, чем в случае дозы 3 мг/кг соединения примера 22. Уменьшение неподвижности, вызванное 30 мг/кг соединения примера 22 п/о, было значимо больше, чем уменьшение в случае дозы 10 мг/кг (значение критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 16,2). Кроме того, величина уменьшения неподвижности, вызванного 30 мг/кг соединения примера 22, была значимо больше, чем уменьшение в случае флуоксетина (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 9,3).
Плавание
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде плавания (АЫОУА, Е(4,44)=35,00; р<0,0001). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое увеличение плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем, 3 или 10 мг/кг соединения примера 22 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 49,6, 51,3 и 5,8, соответственно) (табл. 5д).
Однократное п/о-введение 3 мг/кг значимо не изменяло поведение в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 5д). Однако однократное п/о-введение 30 мг/кг соединения примера 22 вызывало значимое большее усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем, 3 или 10 мг/кг соединения примера 22 и флуоксетином (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 85,9, 88,1, 22,7 и 5,84, соответственно).
Поведение в виде карабканья
Имело место значимое влияние обработки на поведение в виде карабканья (АЫОУА, Е(4,44)=4,1; р=0,0066). Апостериорные тесты показали, что однократное п/о-введение дозы 30 мг/кг соединения примера 22 вызывало значимое увеличение карабканья по сравнению с животными, обработанными носителем. 3 или 10 мг/кг соединения примера 22 и флуоксетином (значения критерия Стьюдента-НьюманаКеулса 10,5, 11,1, 5,8 и 11,8, соответственно).
Ныряние
Статистический анализ показал, что ныряние значимо не изменялось при однократном п/о-введении 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 22 или 10 мг/кг флуоксетина по сравнению с животными, обработанными наполнителем (АЫОУА, Е(4,44)=0,58; р=0,68) (табл. 5д).
Таблица 5д. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 10 мг/кг флуоксетина и соединения примера 22 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс 8ргадие-1)а\\1еу
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 50 ± 1,6 2,1 ± 0,7 7,8 ± 1,0 0,3 ± о,з
3 мг/кг Пр. 22 50 ± 0,9 2,0 ± 0,6 7,6 ± 0,5 о о 4* 4* 1+
10 мг/кг Пр. 22 41 ± 1,3е 2,9 ± 0,5 15,3 ± 0,89 0,4 ± о,з
30 мг/кг Пр. 22 31 ± 2,8Ь 5,2 ± 1,0а 23,2 ± 2,0£ +1 о о о о
10 мг/кг Флуокс 39 ± 1,7й 1,9 ± 0,5 19,2 ± 1,2е +1 о о О О
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 10 животных, за исключением дозы 30 мг/кг соединения примера 22, где оценивали всего 9 животных.
Е1иох=флуоксетин, ЕХ22=пример 22. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
а Значимо больше, чем в случае наполнителя (р<0,01), 3 мг/кг соединения примера 22 (р<0,01), 10 мг/кг соединения примера 22 (р<0,05) и 10 мг/кг флуоксетина (р<0,05), АЫОУА и критерий СтьюдентаНьюмана-Кеулса.
- 201 006486 ь Значимо меньше, чем во всех других группах обработки, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий СтьюдентаНьюмана-Кеулса.
с Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 3 и 30 мг/кг соединения примера 22 (р<0,01) и 10 мг/кг флуоксетина (р<0,05), ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
4 Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 3 и 30 мг/кг соединения примера 22, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
е Значимо больше, чем в случае наполнителя, 3 и 10 мг/кг соединения примера 22, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
г Значимо больше, чем в случае наполнителя, 3 и 10 мг/кг соединения примера 22, р<0,01, и флуоксетина, р<0,05, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
8 Значимо больше, чем в случае наполнителя и 3 мг/кг соединения примера 22, р<0,05, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Результаты данного исследования показывают, что, как сообщалось ранее, однократное п/овведение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности у самцов крыс в Е8Т по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Величина этих изменений сходна с изменениями, о которых сообщалось в прошлых исследованиях заявителей для 10 мг/кг флуоксетина п/о. В отличие от этого ни поведение в виде карабканья, ни поведение в виде ныряния значимо не изменялись при в/б-введении 10 мг/кг флуоксетина.
Однократное п/о-введение 3 мг/кг соединения примера 22 значимо не изменяло плавание самцов крыс в Е8Т. В отличие от этого, однократное п/о-введение 10 или 30 мг/кг соединения примера 22 вызывало значимое увеличение плавания и значимое уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем или 3 мг/кг соединения примера 22. Кроме того, величина усиления поведения в виде плавания, вызванного п/о-дозой 30 мг/кг соединения примера 22, была значимо больше, чем в случае 10 мг/кг соединения примера 22 и 10 мг/кг флуоксетина. Порядок ранжирования обработок в отношении увеличения плавания следующий: 30 мг/кг соединения примера 22>флуоксетина>10 мг/кг соединения примера 22>3 мг/кг соединения примера 22.
Поведение в виде карабканья было значимо больше у животных, обработанных 30 мг/кг соединения примера 22 п/о, по сравнению с животными п/о-обработанными либо наполнителем, 3 или 10 мг/кг соединения примера 22, либо 10 мг/кг флуоксетина. Ни одна из других обработок, кроме 30 мг/кг соединения примера 22 значимо не изменяла поведение в виде карабканья по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Порядок ранжирования обработок в отношении увеличения карабканья следующий: 30 мг/кг соединения примера 22»3 мг/кг соединения примера 22=10 мг/кг соединения примера 22=флуоксетин.
Однократное п/о-ведение 3 мг/кг соединения примера 22 значимо не изменяло плавание по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однако дозы 10 и 30 мг/кг вызывали значимо большее уменьшение неподвижности по сравнению с животными, обработанными наполнителем, при этом влияние 30 мг/кг было больше, чем влияние 10 мг/кг. Более того, п/о-доза 30 мг/кг соединения примера 22 вызывала значимо большее уменьшение неподвижности, чем 10 мг/кг п/о флуоксетина. Порядок ранжирования обработок в отношении уменьшения неподвижности представляет собой 30 мг/кг соединения примера 22>10 мг/кг соединения примера 22=флуоксетин>3 мг/кг соединения примера 22.
В заключение, однократное п/о-введение 10 или 30 мг/кг соединения примера 22 значимо увеличивает плавание и значимо уменьшает неподвижность у самцов крыс 8ргадие-Оате1еу по сравнению с обработкой наполнителем. Это свидетельствует о том, что соединение примера 22 обладает антидепрессантными свойствами.
I. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 95, флуоксетина и наполнителя на плавание, карабканье, неподвижность и ныряние в тесте принудительного плавания.
Статистический анализ показал, что однократное п/о-введение 10 или 30 мг/кг соединения примера 95 значимо увеличивало неподвижность крыс и значимо уменьшало поведение в виде плавания в тесте принудительного плавания крыс при обеих дозах (табл. 51з, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий СтьюдентаНьюмана-Кеулса, соответственно).
- 202 006486
Таблица 511. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, 10 мг/кг флуоксетина и 3, 10 или 30 мг/кг соединения примера 95 на неподвижность, карабканье, ныряние и плавание в тесте принудительного плавания самцов крыс 8ргадие-Па^1еу
Обработка Неподвижность Карабканье Плавание Ныряние
Наполнитель 42 ± 1,7 2,3 ± 0,5 14,7 ± 1,0 θ,ι ± 0,1
3 мг/кг Пр. 95 40 ± 3,3 2,6 ± 0,8 17,1 ± 2,5 0, 0 + 0,0
10 мг/кг Пр. 95 52 ± 1,2а 1,3 ± 0,5 6,9 ± 0,9Ь 0,1 ± 0,1
3 0 мг/кг Пр. 95 54 ± 0,9а 1,0 ± 0,3 4,8 ± 0,7Ь 0,0 ± 0,0
10 мг/кг Флуокс 38 ± 2,2 1,9 ± 0,6 20,0 ± 1,5е 0,1 ± 0,1
Каждое значение представляет собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 8 животных, за исключением наполнителя, где оценивали всего 10 животных. Р1иох=флуоксетин, ЕХ95=пример 95. Эксперименты проводили через 1 ч после соответствующей обработки.
а Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 3 мг/кг соединения примера 95 и 10 мг/кг флуоксетина, р<0,01, АNΟVА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Ь Значимо меньше, чем в случае наполнителя, 3 мг/кг соединения примера 95 и 10 мг/кг флуоксетина, р<0,01, АNΟVА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Значимо больше, чем в случае наполнителя (р<0,05), 10 и 30 мг/кг соединения примера 95 (р<0,01), АNΟVА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
Однократное п/о-введение 10 мг/кг флуоксетина вызывало значимое усиление поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Кроме того, флуоксетин значимо уменьшал неподвижность по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Однократное п/овведение 3 мг/кг соединения примера 95 значимо не изменяло плавание, карабканье, неподвижность или поведение в виде ныряния по сравнению с животными, обработанными наполнителем. В отличие от этого, однократное п/о-введение либо 10, либо 30 мг/кг соединения примера 95 вызывало значимое увеличение неподвижности и значимое уменьшение поведения в виде плавания по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Не было значимого различия в величине изменения плавания и неподвижности между дозами 10 и 30 мг/кг соединения примера 95.
Полученные данные свидетельствуют, что при дозах 10 и 30 мг/кг п/о соединение примера 95 оказывает влияние, которое противоположно влиянию, наблюдаемому в случае антидепрессантов в тесте принудительного плавания крыс, что свидетельствует о том, что соединение примера 95 не оказывает действия подобного антидепрессантному, в тесте принудительного плавания самцов крыс Зргадие-
1)а\\1еу.
2. Тест социального взаимодействия.
А. Влияние соединения примера 92 и хлордиазэпоксида на поведение в тесте социального взаимодействия крыс.
Однократное в/б-введение либо 10, либо 30 мг/кг соединения примера 92 значимо увеличивало социальное взаимодействие (табл. 6 и фиг. 4), также как введение бензодиазепинового анксиолитика, хлордиазэпоксида (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 31,3) по сравнению с животными, обработанными наполнителем [АNΟVА, Р(4,45)=10,3; р<0,0001; значения критерия Стьюдента-НьюманаКеулса для доз 10 и 30 мг/кг составляли 8,61 и 19,55, соответственно]. Однако в/б-доза 100 мг/кг соединения примера 92 значимо не изменяла время социального взаимодействия по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 6 и фиг. 4). Степень социального взаимодействия была выше у животных, обработанных хлордиазэпоксидом, по сравнению с животными, которые получали дозы либо 10, либо 30 мг/кг соединения примера 92.
- 203 006486
Таблица 6. Влияние однократной инъекции наполнителя, хлордиазэпоксида и соединения примера 92 на социальное взаимодействие и стойки незнакомых по содержанию в клетке пар на знакомом поле.
Социально направленная обработка лекарственным средством (в/б) Взаимодействие (сек)а
Наполнитель, 1 мл/кг 96 ± 12
Хлордиазэпоксид, 5 мг/кг 188 ± 15ь
Пример 92, 10 мг/кг 144 ± 12Ь
Пример 92, 30 мг/кг 169 ± 13е
Пример 92, 100 мг/кг 117 ± ба
а Каждое значение представляет собой среднее число секунд социального взаимодействия ±8.Е.М.
Ь Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,05, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
с Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,01, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
б Значимо меньше, чем в случае дозы 30 мг/кг и хлордиазэпоксида, р<0,01 , ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
В. Влияние соединения примера 92 и хлордиазэпоксида на поведение в виде стоек, локомоторную активность и грумминг в тесте социального взаимодействия крыс.
Введение 10 и 30 мг/кг, но не 100 мг/кг соединения примера 92, значимо увеличивало поведение в виде стоек по сравнению либо с наполнителем, либо с хлордиазэпоксидом [ΑΝΟνΑ, Т(4,45)=2,б, р=0,046; см. табл. 13]. Кроме того, количество стоек при дозе 10 мг/кг соединения примера 92 было значимо больше, чем количество, вызванное хлордиазэпоксидом (табл. 13).
Введение либо соединения примера 92, либо хлордиазэпоксида значимо не изменяло количество раз выполнения грумминга по сравнению с животными, обработанными наполнителем [Т(4,45)=0,67, р=0,62].
Однократная инъекция либо 10, либо 30 мг/кг в/б соединения примера 92 или 5 мг/кг в/б хлордиазэпоксида значимо не изменяло количество пересекаемых квадратов (табл. 13). Однако количество пересекаемых квадратов после дозы 100 мг/кг соединения примера 92 было значимо меньше, чем для животных, обработанных либо наполнителем, 10 мг/кг в/б соединения примера 92, 30 мг/кг в/б соединения примера 92, либо 5 мг/кг в/б хлордиазэпоксида [ΑΝΟνΑ, Р(4,43)=6,94, р=0,0002].
Таблица 13. Влияние однократной инъекции наполнителя, хлордиазэпоксида и соединения примера 92 на количество стоек, пересекаемых квадратов и выполнений грумминга в тесте социального взаимодействия крыс
Обработка лекарственным и Пересекаемые Выполнение средством (в/б) Стойки квадраты грумминга
Наполнитель, 1 мл/кг 33 ± 4 393 ± 26 5,1 ± 1,1
Хлордиазэпоксид, 5 мг/кг 30 ± 2 287 + 28 7,3 ± 1,3
Пример 92, 10 мг/кг 47 + 8а 298 + 40 6,1 ± 0,5
Пример 92, 30 мг/кг 45 ± 5Ь 368 ± 36 6,2 ± 0,7
Пример 92, 100 мг/кг 31 ± 4 195 ± 19е 6,8 ± 1,3
Все значения представляют собой среднее ±8.Е.М.
Значимо больше, чем в случае хлордиазэпоксида, р<0,05, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
Значимо больше, чем в случае наполнителя и хлордиазэпоксида, р<0,05, ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
с Значимо меньше, чем в случае 10 и 30 мг/кг соединения примера 92 (р<0,01), наполнителя (р<0,01) и хлордиазэпоксида (р<0,05), ΑΝΟνΑ и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
При дозах 10 и 30 мг/кг в/б соединение примера 92 вызывало значимое увеличение времени социального взаимодействия у самцов крыс по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Анксиолитический агент (5 мг/кг в/б хлордиазэпоксида) также вызывал значимое увеличение времени социального взаимодействия по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Ответ, вызываемый дозой 30 мг/кг соединения примера 92, был сопоставим с ответом на позитивный контроль хлордиазэпоксид. Доза 30 мг/кг соединения примера 92 вызывала значимое увеличение стоек по сравнению с животными, обработанными наполнителем и хлордиазэпоксидом. Ранее было показано, что в тесте соци
- 204 006486 ального взаимодействия психостимуляторы, такие как амфетамин и коффеин, усиливали социальное взаимодействие и локомоторную активность, тогда как анксиолитики увеличивали время социального взаимодействия. (Г11е, 1985; Г11е апй Нуйе, 1979; Сиу апй Сагйпег, 1985). В соответствии с усилением социального взаимодействия соединение примера 92 усиливало поведение, проявляемое стоками. Однако оно не вызывало увеличения горизонтальной локомоторной активности или количество выполнений грумминга. Кроме того, соединение примера 92 не вызывало появления стереотипов или агрессивного поведения. В действительности локомоторная активность, которую измеряли по пересекаемым квадратам, была значимо снижена при дозе 100 мг/кг в/б соединения примера 92 по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Указанное уменьшение локомоторной активности, по-видимому, не сопровождалось атаксией или седативным эффектом. Таким образом, маловероятно, что соединение примера 92 оказывает неспецифичное влияние на социальное взаимодействие посредством моторной стимуляции. Чтобы подтвердить данное заявление в другом исследовании (не сообщается), дозированно воздействовали соединением примера 92 на знакомых по содержанию в клетке партнеров в тесте социального взаимодействия и не наблюдали значимого увеличения взаимодействия в указанной вариации теста социального взаимодействия. В данном тесте анксиогенный стимул нового партнера удаляли и, следовательно, наблюдали только локомоторную активность и нормальное поведение (Сиу апй Оагйпег, 1985). В заключение, результаты данного исследования показывают, что соединение примера 92 в дозах 10 и 30 мг/кг в/б значимо увеличивает время социального взаимодействия, не вызывая увеличения горизонтальной локомоторной активности или количества выполнения грумминга. Кроме того, влияние, вызванное 30 мг/кг соединения примера 92 было сопоставимо с влиянием, наблюдаемым в случае 5 мг/кг хлордиазэпоксида, активного контроля. Не наблюдали увеличения социального взаимодействия при дозе 100 мг/кг соединения примера 92. Однако наблюдали уменьшение количества пересекаемых квадратов. Итак, соединение примера 92 в тесте социального взаимодействия имеет профиль анксиолитического лекарст венного средства.
С. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 34, наполнителя и хлордиазэпоксида на продолжительность социального взаимодействия в тесте социального взаимодействия крыс.
Имело место значимое влияние обработки на продолжительность социального взаимодействия (АNΌVА, Г(5,40)=11,8, р<0,001). Последующие апостериорные анализы показали, что однократное п/овведение любой дозы 0,03, 0,1, 0,3 и 1 мг/кг соединения примера 34 (значения критерия СтьюдентаНьюмана-Кеулса 8,0, 10,6, 4,3 и 13,2, соответственно) значимо увеличивало социальное взаимодействие, также как хлордиазэпоксид (значение критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 57,1), по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. ба). Продолжительность социального взаимодействия, вызванного хлордиазэпоксидом, была значимо больше, чем продолжительность в случае 0,03, 0,1, 0,3 и 1 мг/кг п/о соединения примера 34 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 19,6, 18,6, 26,2 и 17,6, соответственно). Не было значимого различия в продолжительности социального взаимодействия между различными дозами соединения примера 34 (табл. ба).
Таблица 6а. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, хлордиазэпоксида и соединения примера 34 на время социального взаимодействия в незнакомых по содержанию в клетке парах на знакомом поле
Обработка лекарственным Социальное вэаимодействИе (сек)
Наполнитель, 1 мл/кг 27 ± 1,4А
Хлордиазэпоксид, 5 мг/кг 122 ± 185
Пример 34, 0,03 мг/кг 62 ± 11’
Пример 34, 0,1 мг/кг 66 + 7’
Пример 34, 0,3 мг/кг 53 ± 6*
Пример 34, 1 мг/кг 69 ± 6*
Животные получали одно п/о-введение соответствующей обработки, и все эксперименты проводили через один час после последней инъекции.
А Каждое значение представляет собой среднее количества секунд социального взаимодействия ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 6-8 животных.
* Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,05, АNΌVА и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
# Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,01, АNΌVА и критерий Стьюдента-НьюманаКеулса.
$ Значимо больше, чем во всех других группах обработки, р<0,01, АNΌVА и критерий СтьюдентаНьюмана-Кеулса.
- 205 006486
О. Влияние однократного п/о-введения соединения примера 34, наполнителя и хлордиазэпоксида на поведение, выражаемое стойками, локомоторную активность и грумминг в тесте социального взаимодействия.
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде стоек (АЫОУА, Р(5,40)=3,5; р=0,01; табл. 14). Апостериорные анализы выявили, что количество стоек после 0,3 мг/кг соединения примера 34 было значимо меньше, чем количество в случае 0,1 и 1 мг/кг п/о соединения примера 34 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 8,8 и 9,4, соответственно).
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на количество пересекаемых квадратов (Р(5,40)=2,9; р=0,03). Апостериорные анализы выявили, что однократное п/о-введение 0,3 мг/кг соединения примера 34 оказывало значимо большее влияние на количество пересекаемых квадратов по сравнению с животными, обработанными наполнителем (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса
10,4).
Статистический анализ показал значимое влияние обработки на поведение в виде грумминга (Р(5,40)=4,3; р=0,004). Апостериорные анализы показали, что количество эпизодов грумминга было значимо меньше в группе, обработанной 0,03 мг/кг, по сравнению с животными, обработанными 0,1, 0,3 или 1 мг/кг п/о соединения примера 34 (значения критерия Стьюдента-Ньюмана-Кеулса 11,8 и 9,7, соответственно (табл. 14)). Кроме того, количество эпизодов грумминга было значимо больше у животных, обработанных 0,1 мг/кг п/о соединения примера 34, по сравнению с животными, обработанными наполнителем (табл. 14).
Таблица 14. Влияние однократного п/о-введения наполнителя, хлордиазэпоксида и соединения примера на количество стоек, эпизодов грумминга и пересекаемых квадратов в тесте социального взаимодействия незнакомых по содержанию в клетке пар на знакомом поле
Обработка лекарственным ~ Пересекаемые Выполнение средством (в/б) Стойки квадраты грумминга
Наполнитель, 1 мл/кг 34 ± 3 250 ± 31 4,6 ± 0,7
Хлордиазэпоксид, 5 мг/кг 35 ± 2 265 ± 30 5,3 ± 0,7
Пример 34 , 0,03 мг/кг 27 ± 3* 312 + 23 4,0 ± 0,4&
Пример 34, 0,1 мг/кг 40 ± 5 295 ± 40 7,6 ± 0,5*
Пример 34, 0,3 мг/кг 27 ± 2·5 363 ± 17 7,2 ± 1,1
Пример 34, 1 мг/кг 40 ± 1 343 ± 15® 7,3 ± 0,8
Животные получали одно п/о-введение соответствующей обработки, и все эксперименты проводили через один час после последней инъекции. Все значения представляют собой среднее ±8.Е.М. В каждой группе обработки оценивали всего 6-8 животных.
* Значимо меньше, чем в случае 0,1 мг/кг соединения примера 34, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
$ Значимо меньше, чем в случае 0,1 и 1 мг/кг соединения примера 34, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
@ Значимо больше, чем в случае наполнителя, р<0,05, АЫОУА и критерия Стьюдента-НьюманаКеулса.
& Значимо меньше, чем в случае 0,1; 0,3 и 1 мг/кг соединения примера 34, р<0,05, АЫОУА и критерий Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.
4 Значимо меньше, чем в случае наполнителя, р<0,05, АЫОУА и критерия Стьюдента-НьюманаКеулса.
Одним из главных открытий данного исследования было то, что в парах незнакомых самцов крыс 8ргадие-Оау1еу однократное п/о-введение либо 0,03, 0,1, 0,3, либо 1 мг/кг п/о соединения примера 34 вызывало значительное увеличение (2-2,6-кратное) продолжительности социального взаимодействия по сравнению с животными, обработанными наполнителем. Кроме того, не было значимого различия по увеличению социального взаимодействия между различными дозами соединения примера 34, т.е. не было зависимой от дозы взаимосвязи. Как сообщалось ранее, однократное п/о-введение 5 мг/кг хлордиазэпоксида вызвало значимое увеличение продолжительности социального взаимодействия по сравнению с животными, обработанными наполнителем.
Поведение в виде стоек значимо не изменялось при любых дозах соединения примера 34 или при введении хлордиазэпоксида по сравнению с животными, обработанными наполнителем, хотя были раз
- 206 006486 личия между дозами соединения примера 34. Количество пересекаемых квадратов было значимо больше после однократного п/о-введения 1 мг/кг соединения примера 34 по сравнению с животными, обработанными наполнителем, хотя не было значимых различий между другими дозами соединения примера 34 и наполнителем. Таким образом, в общем, соединение примера 34 значимо не изменяет локомоторную активность, что свидетельствует о том, что оно не приводит к локомоторной активации или стимуляции.
Поведение в виде грумминга после однократного п/о-введения имеет тенденцию к увеличению после 0,1, 0,3 и 1 мг/кг соединения примера 34, по сравнению с животными, которые получали наполнитель, хотя это было статистически значимым только в случае дозы 0,1 мг/кг. Коме того, количество эпизодов грумминга было значимо меньше после однократного п/о-введения 0,03 мг/кг соединения примера 34 по сравнению с 0,1, 0,3 и 1 мг/кг соединения примера 34.
В заключение, приведенные выше результаты свидетельствуют, что однократное п/о-введение 0,03, 0,1, 0,3 или 1 мг/кг соединения примера 34 оказывает анксиолитическое действие в тесте социального взаимодействия у самцов крыс 8ргадие-ОаМеу.
III. Связывающие свойства соединения по отношению к клонированным рецепторам.
А. Материалы и способы.
Оценивали связывающие свойства соединений данного изобретения с одним или несколькими клонированными рецепторами или нативными, полученными из тканей переносчиками, используя протоколы, описанные ниже.
Культура клеток
Клетки СО8-7 выращивали на чашках размером 150 мм в Ό-МЕМ с добавками (модифицированная Дульбекко среда Игла с добавлением 10% сыворотки теленка, 4 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при 37°С с 5% СО2. Исходные чашки с клетками СО8-7 трипсинизировали и клетки разделяли 1:6 каждые 3-4 дня. Клетки эмбриональной почки человека 293 выращивали на чашках размером 150 мм в Ό-МЕМ с добавками (минимальная необходимая среда) с солями Хенкса и добавками (модифицированная Дульбекко среда Игла с добавлением 10% сыворотки теленка, 4 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при 37°С с 5% СО2. Исходные чашки с клетками 293 трипсинизировали и клетки разделяли 1:6 каждые 3-4 дня. Клетки фибробластов мышей ЬМ (1к-) выращивали на чашках размером 150 мм в Ό-МЕМ с добавками (модифицированная Дульбекко среда Игла с добавлением 10% сыворотки теленка, 4 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при 37°С с 5% СО2. Исходные чашки с клетками ЬМ (1к-) трипсинизировали и клетки разделяли 1:10 каждые 3-4 дня. Клетки яичника китайского хомячка (СНО) выращивали на чашках размером 150 мм в среде Хама Г12 с (среда Хама Г-12 с добавлением 10% сыворотки теленка, 4 мМ глутамина, 100 единиц/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина) при 37°С с 5% СО2. Исходные чашки клеток СНО трипсинизировали и клетки разделяли 1:8 каждые 3-4 дня.
Клетки ЬМ (1к-) стабильно трансфицировали рецептором САЬ1 или САЬ3 человека. Клетки СНО стабильно трансфицировали рецептором САЬ2 человека.
Стабильная трансфекция кДНК рецепторов САЬ1 человека и крысы и САЬ3 человека и крысы с геном резистентности к С418 трансфицировали в линию клеток фибробластов мышей ЬМ (1к-) способом трансфекции с фосфатом кальция (Си11еп, 1987). Селекцию стабильно трансфицированных клеток проводили с помощью С-418. Подобным образом рецепторы САЬ2 крысы и человека трансфицировали в клетки СНО.
Сбор мембран
Мембраны собирали из стабильно трансфицированных клеток ЬМ (1к-). Слипшиеся клетки дважды промывали охлажденным льдом фосфатно-солевым буфером (138 мМ №С1; 8,1 мМ №2НРО4; 2,5 мМ КС1; 1,2 мМ КН2РО4; 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, рН 7,4) и лизировали при облучении ультразвуком в охлажденном льдом буфере для облучения ультразвуком (20 мМ трис-НС1, 5 мМ ЕОТА, рН 7,7). От крупных частиц и обломков очищали низкоскоростным центрифугированием (200хд, 5 мин, 4°С). Мембраны собирали из фракции надосадка центрифугированием (32000хд, 18 мин, 4°С), промывали охлажденным льдом гипотоническим буфером и снова собирали центрифугированием (32000хд, 18 мин, 4°С). Конечный осадок мембран ресуспендировали при облучении ультразвуком в небольшом объеме охлажденного льдом буфера для связывания (~1 мл на каждые 5 чашек: 10 мМ №С1, 20 мМ НЕРЕ8, 0,22 мМ КН2РО4, 1,26 мМ СаС12, 0,81 мМ Мд8О4, рН 7,4). Концентрацию белка измеряли способом ВгайГогй (ВгайГогй, 1976), используя реагент Вю-Кай и бычий сывороточный альбумин в качестве стандарта. Мембраны держали на льду до одного часа и использовали свежими или мгновенно замораживали и хранили в жидком азоте. Подобным образом готовили мембраны из клеток СНО.
Как описано в разделе «Предпосылки изобретения» соединения, которые блокируют действие галанина на подтип рецептора САЬ3, потенциально можно использовать при лечении депрессии и тревоги. Молекулы-медиаторы биогенных аминов, которые опосредуют сигналы нейронов, в настоящее время известны в данной области и включают, наряду с другими, серотонин (5НТ), норэпинефрин (ΝΉ) и допамин (ОА). Недавние достижения в молекулярных исследованиях механизмов указанных медиаторных молекул наряду с характеристикой их фармакологических свойств обеспечили возможность идентификации многочисленных возможных мишеней для терапевтического вмешательства. Ингибиторы систем
- 207 006486 переносчиков 5НТ, ΝΉ и ИА и ингибиторы фермента моноаминооксидазы широко изучены, и известно, что они усиливают действие нейромедиаторов - биогенных аминов. В настоящее время известны результативные клинически эффективные антидепрессантные лекарственные средства, такие как ТСА, 88К! и МАО! (Та!киш1 е! а1.. 1997; кегкеп. 2000).
В случае галанина доказательство, представленное в данном изобретении, свидетельствует о том, что молекулы, мишенью которых являются СРСК, которые связываются и антагонизируют рецептор САЬ3, можно использовать при лечении депрессии и/или тревожных расстройств. Другой подход может заключаться во введении антагониста рецептора САЬ3. такого как антагонисты, приведенные в данном описании, которые также обладают свойствами антагониста рецептора 5НТ4 (Кеппей е! а1.. 1997). Следующий подход может заключаться во введение антагониста САЬ3. такого как антагонисты, приведенные в данном описании, которые также обладают свойствами связывать рецептор 5НТ1А (Кахаш е! а1.. 1997). Однако в любом случае антагонист(ты) САЬ3 не должен обладать активностью по отношению к рецептору САЬ1 человека и переносчикам 5НТ, ΝΉ и ИА. Кроме того, антагонист(ты) САЬ3 не должен ингибировать ферментативную активность моноаминооксидазы А (МАОа) или моноаминооксидазы В (МАОв), присутствующих в головном мозге (т.е. МАО центральной нервной системы). Дизайн таких соединений можно оптимизировать, определяя аффинности их связывания с рекомбинантными рецепторами САЬ3. САЬ1. 5НТ4 и 5НТ1А; и нативными переносчиками 5НТ, ΝΉ и ИА. Дизайн таких соединения можно затем оптимизировать путем определения их взаимодействия с МАОА центральной нервной системы и МАОВ центральной нервной системы.
Кроме того, антагонист(ты) САЬ3 оптимально не должны связываться со следующими рецепторами вследствие возможных побочных эффектов: рецепторы САЬ2 человека; гистамина Н1 человека; адренэргический а1А человека, адренэргический а1В человека, адренэргический а1В человека, адренэргический а2А человека, адренэргический а2В человека и адренэргический а2С человека; допамина Ό1. Ό2. Ό3. Ό4 и Ό5 человека; и 5НТ1В человека, 5НТ1В человека, 5НТ1Е человека, 5НТ1Р человека, 5НТ2А человека, 5НТ2С крысы, 5НТ6 человека и 5НТ7 человека.
Анализы радиолигандного связывания и ферментные анализы
Способы получения кДНК рецепторов, экспрессии указанных рецепторов в гетерологичных системах и проведения анализов для определения аффинности связывания описаны ниже.
Рецепторы галанина: Анализы связывания выполняли согласно следующим опубликованным способам: САЬ3 человека (международная заявка на выдачу патента РСТ XVО 98/15570). САЬ1 человека (международная публикация заявки РСТ VΟ 95/2260). САЬ2 (международная публикация заявки РСТ \νΌ 97/26853).
Рецепторы 5НТ1В, 5НТ1В. 5НТ1Е. 5НТ1Р и 5НТ7 человека: Клеточные лизаты клональной линии клеток ЬМ (!к-). стабильно трансфицированных генами, кодирующими каждый из указанных подтипов рецепторов 5НТ, готовили как описано выше. Мембраны клеток суспендировали в 50 мМ трис-НС1-буфере (рН 7.4 при 37°С), содержащем 10 мМ МдС12. 0.2 мМ ЕИТА, 10М паргилин и 0.1% аскорбат. Аффинности соединений определяли в анализах конкурентного связывания в равновесии путем инкубации в течение 30 мин при 37°С в присутствии 5 нМ [3Н]-серотонина. Неспецифичное связывание определяли в присутствии 10 мкМ серотонина. Связанный радиолиганд отделяли фильтрованием через фильтры СР/В с использованием устройства для сбора клеток.
Рецептор 5НТ2А человека: Кодирующую последовательность рецептора 5НТ2А человека получали из библиотеки кДНК коры головного мозга человека и клонировали в сайте клонирования эукариотического экспрессирующего вектора рСЕХУ-3. Указанную конструкцию трансфицировали в клетки СО8-7 способом на основе ИЕАЕ-декстрана (СиНеп. 1987). Через 72 ч клетки собирали и облучали ультразвуком в 5 мМ трис-НС1, 5 мМ ЕИТА. рН 7.5. Лизаты клеток подвергали центрифугированию при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С, и надосадок подвергали центрифугированию при 30000хд в течение 20 мин при 4°С. Осадок суспендировали в 50 мМ трис-НС1-буфере (рН 7.7 при комнатной температуре), содержащем 10 мМ Мд§О4. 0.5 мМ ЕИТА и 0.1% аскорбат. Аффинность соединений по отношению к рецепторам 5НТ2А определяли в анализах конкурентного связывания при равновесии, используя [3Н]кетансерин (1 нМ). Неспецифичное связывание определяли добавлением 10 мкМ миансерина. Связанный радиолиганд отделяли фильтрованием через фильтры СР/В, используя устройство для сбора клеток.
Рецептор 5-НТ1А: кДНК, соответствующую открытым рамкам считывания и вариабельным некодирующим 5'- и 3'-областям рецептора 5-НТ1А, клонировали в эукариотическом экспрессирующем векторе рСЕХУ-3. Полученные конструкции временно трансфицировали в клетки СО8-7 способом на основе ИЕАЕ-декстрана (Си11еп. 1987) и собирали через 72 ч. Анализы радиолигандного связывания выполняли как описано выше для рецептора 5-НТ2А, за исключением того что, в качестве радиолиганда использовали 3Н-8-ОН-ОРАТ, и неспецифичное связывание определяли добавлением 10 мкМ миансерина.
Другие рецепторы 5-НТ: Анализы связывания других рецепторов серотонина выполняли согласно опубликованным способам: рецептор 5НТ2С крысы (1и1шк е! а1.. 1988) и 5-НТ6 (Мопкта. е! а1.. 1993). Анализы связывания с использованием рецептора 5-НТ4 выполняли согласно способам, описанным в
- 208 006486 патенте США Νο. 5766879, описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Другие рецепторы: Мембраны клеток, экспрессирующих рецепторы допамина Ό1, Ό2, Ό4 человека и Ό3 крысы, приобретали через Вю81дпа1, Ичс. (Мои1геа1, Саиаба). Анализы связывания с использованием рецептора гистамина Н1; рецепторов допамина и адренэргических рецепторов а1А, а1В и α2 можно проводить согласно способам, описанным в патенте США Νο. 5780485, описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Анализы связывания с использованием рецептора допамина Ό5 можно осуществить согласно способам, описанным в патенте США № 5882855, описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте. Анализы связывания с адренэргическим рецептором α1Β человека можно выполнить согласно способам, описанным в патенте США Νο. 6156518, описание которого включено в данную заявку посредством ссылки во всей своей полноте.
Способы определения аффинности связывания с нативными переносчиками описаны в следующих публикациях: переносчик 5НТ и переносчик № (О^епз е! а1., 1997), и переносчик ОА ЦауйсЬ е! а1, 1984).
Способы определения активности ферментов моноаминооксидаз (например, МАОА и МАОВ) описаны О15ика апб КоЬауазЫ, 1964, и выполнены Nονа8с^ееи (Наиоуег, МО) со следующими модификациями.
Ферментный анализ моноаминооксидазы А центральной нервной системы.
В качестве источника фермента использовали головной мозг крысы. Источник фермента предварительно инкубировали с эталонным соединением (ВО 41-1049), тестируемым соединением (пример 92) и подтипом селективного блокатора (100 нМ депренил) в течение 60 мин при 37°С в 50 мМ КРО4, содержащем 50 мкМ ЕЭТА и 10 мкМ дитиотреитол (рН 7,2 при 25°С). Затем добавляли субстрат ([14С] серотонин, 45-60 кюри/ммоль) и инкубировали в течение 30 мин. Реакцию останавливали добавлением 0,5 мл 1-2М лимонной кислоты. Радиоактивный продукт экстрагировали во флуоресцирующую смесь ксилен/этилацетат и сравнивали с контрольными значениями путем сцинтилляционной спектрофотометрии для того, чтобы установить какие-либо взаимодействия тестируемого соединения с МАОА центральной нервной системы.
Ферментный анализ моноаминооксидазы В центральной нервной системы.
В качестве источника фермента использовали головной мозг крысы. Анализ выполняли как описано выше для МАОА центральной нервной системы, за исключением того, что эталонным соединением был ВО 166491, а селективным блокатором подтипа являлся 100 нМ хлоргилин. Также добавляли субстрат ([14С]фенилэтиламин, 0,056 кюри/ммоль) и инкубировали в течение 10 мин.
Материалы
Среды для культур клеток и добавки были из 8рес1а11у Меб1а (Ьауа11ейе, Ν1). Чашки для культур клеток (150 мм и 96-луночные планшеты для микротитрования) приобретали у Согшпд (Согшпд. ΝΥ). полипропиленовые 96-луночные планшеты для микротитрования были от Со§1аг (СатЬпбде, МА). Бычий сывороточный альбумин (в высокой степени обезжиренный, А-7511) приобретали у 81дта (81. Ьошк, МО). Все радиолиганды были из Νο\ν Еид1аиб М.1с1еаг (Во§1ои, МА). Коммерчески доступные пептиды и пептидные аналоги были либо от ВасЬет СаШогша (Тоггаисе, СА), либо от Решп8и1а (Ве1тои1, СА). Все другие материалы были химически чистыми.
Анализ данных
Данные связывания анализировали с использованием нелинейной регрессии и статистических способов, имеющихся в упаковке СгарНРАЭ РгГт (8аи Э1едо, СА). Данные ферментного анализа получали исходя из стандартной кривой на основе данных для эталонного соединения.
Отношения селективности соединений заявляемого изобретения рассчитывали на основе данных связывания, представленных в табл. 1-4, табл. 7 и табл. 9 данной заявки. Более конкретно, указанные отношения рассчитывали путем деления (а) аффинности связывания (значение К1) указанного соединения с конкретным рецептором или переносчиком на (Ъ) аффинность связывания (значение К1) указанного соединения с рецептором САЬ3 человека. Данные, представленные в таблице 8 и таблице 10 ниже, рассчитывали с использованием описанного выше способа.
Например, указанное в пункте 110 формулы изобретения данной заявки 10-кратное отношение селективности САЬ3/САЬ1 является характеристикой соединения примера 34. Указанное отношение связывания рассчитывали путем деления (а) значения К1 912 для связывания соединения примера 34 с рецептором САШ (см. табл. 1) на (Ъ) значение К1 23 для связывания соединения примера 34 с рецептором САЬ-3 человека, получая, таким образом, результат 39. Следовательно, определили, что отношение связывания САЬ3/САЬ1 для соединения примера 34 больше, чем 10-кратное.
В. Результаты
Соединения, описанные в заявляемом изобретении, анализировали с использованием панели клонированных рецепторов и нативных переносчиков. Обнаружено, что предпочтительные соединения являются селективными антагонистами САЬ3. Аффинности связывания и отношения селективности нескольких соединений показаны в табл. 7-10.
- 209 006486
Таблица 7. Аффинность связывания антагониста (К1) с рецептором САЬ3 человека по сравнению с ре цепторами серотонина и некоторыми переносчиками
Пример НСАЬЗ Ь5НТ1Х И5НТ1В Ь5НТю Ь5НТ1Е Н5НТ1Р Ь5НТ2Х г5НТ2с 115НТ, Ь5НТв И5НТ, г5НТ Захват гЫЕ Захват гОА 1 Захват
Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ)
11 91 4682 101 102 9174 1780 6708 802 1308 800 1012 1595 ★ 5430
15 73 5098 487 1272 11038 4192 11270 572 2301 1457 2527 1737 * 24500
17 87 3477 407 1032 33523 10271 7157 562 2606 711 1797 719 18325 27200
22 28 9714 1981 1852 13230 5773 20689 1717 2457 2264 2672 8483 13085 7480
34 23 ★ 1059 2976 2В282 4803 * 2076 20762 38921 4439 37462 * 3900
49 211 29187 8447 16872 23886 8894 ★ 6687 13230 13 12268 40666 37585 2010
60 86 33666 5461 9198 ПВО 2124 26118 1781 1180 47536 3235 25274 46108 14500
77 79 5472 365 716 5888 3237 2242 456 1324 503 1547 821 28083 2790
92 38 * 11323 32139 18934 5290 * Νβ 72 * Νϋ 45111 33879 17800
94 49 * 3349 10764 25227 5683 ★ 4099 4120 3647 8018 12961 4876 2200
95 29 28288 5226 16018 27211 4446 * 3471 3031 21507 11638 * 6101 12000
97 51 * 5057 14235 22692 4157 ★ 1950 2550 29131 11283 36308 4412 8440
98 38 24576 2419 9118 16240 3359 * 2260 1210 14018 8464 36329 5496 7430
* = >50000
Νϋ - не определяли
Таблица 8. Отношения селективности антагониста, определенные в отношении рецептора САЬ3 человека по сравнению с рецепторами серотонина и некоторыми переносчиками
Пример ЬСАЕЗ Ь5НТ1Х И5НТ1В Н5НТ1П И5НТ1е Н5НТ1, Н5НТ2Х г5НТ2с Н5НТ, Ь5НТ« Ь5НТ г5НТ Захват ΓΝΕ Захват ГМ Захват
11 1 >30 1 1 >100 20 >30 9 14 9 11 18 >100 >30
15 1 >30 7 17 >100 >30 >100 8 >30 20 >3 24 >100 >100
17 1 >30 5 12 >100 >100 >30 6 30 8 21 8 >100 >100
22 1 >100 >30 >30 >100 >100 >100 >30 >30 >30 >30 >100 >100 >100
34 1 >100 >30 >100 >100 >100 >100 >30 >100 >100 >100 >100 >100 >100
49 1 >100 >30 >30 >100 >30 >100 >30 >30 0 >30 >100 >100 10
60 1 >100 >30 >100 14 25 >100 21 14 >100 >30 >100 >100 >100
77 1 >30 5 9 >30 >30 28 6 17 6 20 10 >100 >30
92 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100 Νϋ 2 >100 Νϋ >100 >100 >100
94 1 >100 >30 >100 >100 >100 >100 >30 >30 >30 >100 >100 >30 >130
95 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
97 1 >100 >30 >100 >100 >30 >100 >30 >30 >100 >100 >100 >30 >100
98 1 >100 >30 >100 >100 >30 >100 >30 >30 >100 >100 >100 >100 >100
N0 = не определяли
Таблица 9. Аффинность связывания антагониста (К1) с рецептором САЬ3 человека по сравнению с альфа-адренэргическими рецепторами, рецепторами допамина и и рецепторами гистамина
Пример ЬСАЬЗ Ьа2х Ьа1в Иа10 Иа2х ЬС(.2Н Ъа2с ЫЭ! М>2 т3 Ий, Ы)5 ЬН1
Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) Κί (нМ) κί (нМ) Κί (нМ) κί (НМ) Κί (нМ)
11 91 926 1436 264 1819 10235 3004 79 782 2139 4828 64 Νϋ
15 73 3392 853 480 14413 24515 8202 344 2184 8809 13151 78 Νϋ
17 87 996 1167 221 3523 38732 10269 516 1808 2477 22227 89 Νϋ
22 28 1278 1582 368 906 5757 2737 128 1501 5664 11621 63 Νϋ
34 23 3756 15004 1240 3679 15488 8832 290 2500 9922 18716 111 Νϋ
49 211 6646 18852 678 4731 25374 9244 3781 5940 13964 45824 328 Νϋ
60 86 13604 40615 4231 10838 ♦ ♦ 7200 600 26815 15295 48756 538 39909
77 79 834 452 217 315 7783 634 60 910 2716 504 122 Νϋ
92 38 Νϋ * 17175 21943 ★ ★ * 41369 48180 41369 29290 39909
94 49 12715 31135 4027 12718 45378 47863 2145 6249 423 ★ 727 Νϋ
95 29 13137 32494 3468 30072 ♦ 48552 4394 9716 466 ♦ 2590 Νυ
97 51 16921 45845 6454 13569 ★ * 25115 * 9716 * 10069 Νϋ
98 38 14500 31693 1891 23236 * * 2524 3788 592 * 1199 Νϋ
♦ = >50000
ЫИ = не определяли
- 210 006486
Таблица 10 Отношения селективности антагониста, определенные в отношении рецептора
ОАЪЗ человека по сравнению с альфа-адренергическими рецепторами г рецепторами допамина и рецепторами гист амина
Пример ЫЗАЬЗ Ьа1к И011В Ьащ Ьа2* Ьа2в йа2с Ηϋ2 Ы)5 ЬН1
11 1 10 16 3 20 >100 >30 0.9 9 24 >30 0,7 ΝΏ
15 1 46 12 7 >100 >100 >100 5 30 >100 >30 1 Νϋ
17 1 11 13 3 >30 >100 >100 6 21 28 >100 1 ΝΟ
22 1 >30 >30 13 >30 >100 >100 5 >30 >100 >100 2 ΝΏ
34 1 >100 >100 >30 >100 >100 >100 13 >100 >100 >100 5 Νϋ
49 1 >30 >30 3 22 >100 >30 18 28 >30 >100 2 Νϋ
60 1 >100 >100 >30 >100 >100 >30 7 ;100 >100 >100 6 >100
77 1 11 6 3 4 >30 8 со о 11 >30 6 2 ΝΟ
92 1 ΝΟ >100 >100 >100 >100 >100 >100 5100 >100 >100 >100 >100
94 1 >100 >100 >30 >100 >100 >100 >30 >100 9 >100 15 Νϋ
95 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >1 00 16 >100 >30 Νϋ
97 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 Νΰ
98 1 >100 >100 >30 >100 >100 >100 >30 >100 16 >100 >30 ΝΟ
N0 = не определяли
Активность соединения примера 92 определяли в отношении МАОа центральной нервной системы и МАОВ центральной нервной системы с использованием способов, описанных выше. Результаты, выраженные в виде процента ингибирования, показаны в табл. 11.
Таблица 11. Процент ингибирования соединением примера 92 в ферментном анализе моноаминооксидазы центральной нервной системы
Мишень Вид % Ингибирования
Моноаминооксидаза А (ЦНС) Крыса 10
Моноаминооксидаза В (ЦНС) Крыса 1
IV. Локализация рецептора САБ3.
А. Материалы и способы.
Получение анти-ОАБ3-антисыворотки
Выполняли иммунизацию и содержали кроликов в Вю8оигсе I п1егпа!1опа1, НорктФп, МА. После взятия крови до иммунизации один пептид для каждого рецептора САБ инъецировали паре новозеландских белых кроликов. Пептидные последовательности выбирали на основе специфичности последовательностей и иммуногенности. Анти-ОАБ3-антисыворотку кроликов вырабатывали против С-концевых эпитопов, соответствующих аминокислотам 357-370 (инвентарный номер в СепЬапк АЕ073798). Пептиды конъюгировали с носителем КБН (гемоцианин морского блюдечка «замочная скважина») посредством перекрестно сшивающего агента и инъецировали подкожно кроликам. Для выработки анти-ОАБ3антисыворотки требовался ОУА с последующими тремя сериями инъекций пептидом САБ3, конъюгированным с анатоксином столбняка (ТТОХ). Все инъекции осуществляли с использованием адъювантной системы Фрейнда. После установления иммунореактивности (см. ниже) антисыворотку аффинно очищали, пропуская ее колонку на основе агарозы, связанной посредством тиола с ее антигенным пептидом. Колонку промывали и антисыворотку элюировали с использованием глицинового буфера с низким значением рН. Очищенный материал диализовали, измеряли оптическую плотность при 280 λ и очищенную антисыворотку замораживали.
Характеристика анти-ОАБ3 -антисыворотки
Клетки, трансфицированные рекомбинантным рецептором САБ1, САБ2 и САБ3
Чтобы определить способность САБ3-антисыворотки узнавать только белок рецептора САБ3 т νΐΐτο, клетки СО8-7 выращивали на пластиковых предметных стеклах, покрытых поли-Б-лизином, (Хаььет \ипс ПИегиаиопа!, Nаре^ν^11е, ТБ) и трансфицировали рекомбинантными рецепторами САБ крысы (инвентарные номера в СепЬапк Б30290, АЕ010318, АЕ073798, соответственно) или только экспрессирующим вектором (в случае ложно-трансфицированных клеток), как описано ранее Воишзку е( а1. (1999). Экспрессию рецептора подтверждали связыванием радиолиганда. Коротко, подгруппу покровных стекол три раза промывали буфером для связывания (50 мМ трис, рН 7,5; 5 мМ МдС12, 1 мМ БОТА, 0,1% бычий сывороточный альбумин и 0,1% бацитрацин) и инкубировали в 500 мкл буфера для связывания, содержащего свиной 1251-галанин (625000 имп/мин) плюс или минус 10 мкМ свиного галанина. После инкубации при комнатной температуре в течение 1 часа буфер для связывания отсасывали и покровные стекла три раза промывали в охлажденном льдом 50 мМ Трисе, рН 7,5. Клетки солюбилизировали в 1 мл 0,1Ν №ОН и 0,05% дезоксихолате натрия в течение 30 мин, затем переносили в тестируемые пробирки для
- 211 006486 гамма-счета 125к Чтобы оценить активность антител другую подгруппу покровных стекол промывали фосфатно-солевым буфером (РВ8) (81дта, 81. Ьошк, МО), чтобы удалить среду, и фиксировали 4% параформальдегидом (РРА) (81дта, 81. Ьошк, МО), затем делали проницаемыми, используя 0,2% тритон X100/РВ8 и инкубировали в 3% нормальной сыворотке козы в течение 30 мин, чтобы минимизировать неспецифичное связывание первого антитела. Клетки инкубировали в течение ночи при 4°С с антиСЛЬ3-антисывороткой (разведение 1:1000). Клетки три раза промывали РВ8, инкубировали в течение 30 мин при 25°С с антителом козы против [дС кролика (разведение 1:200) (8ап1а Сгих Вю1ескпо1оду, 8ап1а Сгих, СА), промывали и обрабатывали, используя пероксидазную-антипероксидазную (РАР) реакцию 81егпЬегдег е1 а1. (1982). Контрольные эксперименты в отношении специфичности антител представляли собой (1) инкубацию клеток с первой антисывороткой, которая была предварительно абсорбирована соответствующим антигенным пептидом (20 мкг/мл), (2) инкубацию без первой антисыворотки или (3) инкубацию с заменой первой антисыворотки нормальной сывороткой козы.
Вестерн-блоттинг
Мембраны получали из клеток СО8-7 временно трансфицированных рекомбинантными рецепторами САЬ1, САЬ2 и САЬ3 крысы, как описано ранее (Воготеку е1 а1., 1999). Трансфицированные клетки лизировали при облучении ультразвуком в охлажденном льдом буфере для ультразвукового облучения (20 мМ трис-НС1, рН 1,1; 5 мМ ЕЭТА). Клеточные лизаты подвергали центрифугированию при 4°С в течение 10 мин при 200 д. Затем надосадок фракционировали центрифугированием при 4°С в течение 18 мин при 32000 д. Полученный в результате осадок мембран суспендировали в 50 мМ Трисе, рН 7,5; 5 мМ МдС12, 1 мМ ЕЭТА. Образцы белков (1-10 мкг) солюбилизировали в 2х буфере Лэммли (Вю-Каб, Негси1еь, СА) и фракционировали с помощью 8Э8-РАСЕ в 10% полиакриламидных гелях. Белки переносили на мембраны из поливинилидиндифторида для иммуноблот-анализа в охлажденном льдом 25 мМ трисе, рН 8, 192 мМ глицине, 20% метаноле, как описано ранее Наг1оте апб Ьапе (1999). Блоты инкубировали в течение 1 ч при 25°С в блокирующем буфере, состоящем из 5% обезжиренного сухого молока в ТТВ8 (0,1% Твин-20, 500 мМ №С1, 20 мМ Трис, рН 7,5), затем в течение 16 ч при 25°С со специфичным по отношению к рецептору поликлональным антителом (разведение 1:1000 в буфере для блокирования) (0,25 мг/мл в случае САЬ2 или 1,5 мг/мл в случае САЬ3). Иммунореактивные полосы регистрировали с помощью набора для регистрации РНоЮЮре-НРР для Вестерн-блоттинга (Νον Епд1апб ВюЬаЬ, Веуег1у, МА) согласно протоколу. Коротко, блоты инкубировали с антителом козы против ЦС кролика, конъюгированным с пероксидазой хрена, затем проявляли смесью ЬцтЮЬО плюс пероксид водорода и регистрировали по хемилюминесценции на пленке Кобак Вютах-МЬ (Кобак, Коскейег, ΝΥ).
Иммуногистохимия
Самцов крыс 8ргадие-ИаМеу (200-250 г; СЬаг1е§ Кгуега, Коскейег, ΝΥ) анестезировали внутрибрюшинной инъекцией кетамина 20 мг/кг (РВЕ МШск, МА) и ксилазина 0,2 мг/кг (Вауег, 8На\упее Мтыоп, К8), затем транскардиально перфузировали 200 мл РВ8, рН 7,4, и затем 200 мл 4% РРА в РВ8. Извлекали головной мозг и спинной мозг, блокировали и повторно фиксировали в таком же фиксаторе в течение 4 ч при 4°С, затем криозащищали в 30% сахарозе РВ8 при 4°С в течение 48 ч перед замораживанием на сухом льду. Нарезали корональные срезы головного мозга и поперечные срезы спинного мозга толщиной 30 мкм, используя замораживающий микротом. Тканевые срезы сразу же погружали в РВ8 и хранили при 4°С вплоть до использования. Свободноплавающие срезы обрабатывали согласно протоколу, схематично описанному в наборе для непрямого исследования с Т8А (усиление сигнала тирамидом) ΝΉΝ ЫЕе 8с1епсе РгойисК Коротко, тканевые срезы делали проницаемыми в 0,2% тритоне Х-100 (81дта, 81. Ьошк, МО)/РВ8, инкубировали в 1% пероксиде водорода (81дта, 81. Ьошк, МО)/РВ8, чтобы удалить эндогенную пероксидазную активность, затем блокировали в буфере ТЫВ 0,1М Трис-НС1, рН 7,5; 0,15М №С1 и 0,5% блокирующем реагенте. Срезы инкубировали в течение 24 ч при 4°С либо в анти-САЬ2-, либо в анти-САЬ3-антисыворотке (1:100). После инкубации с первой антисывороткой тканевые срезы промывали в буфере ТОТ (0,1М Трис-НС1, рН 7,4; 0,15М №С1; 0,05% твин 20) с последующей инкубацией при 25°С в течение 30 мин с антителом козы против иммуноглобулина кролика, конъюгированным с пероксидазой хрена (НИР) (1:200) (81егпЬегдег Мопос1опак Шс., ЬиНегуШе, МО). Тканевые срезы промывали в буфере ТОТ и инкубировали в растворе, содержащем биотинилированный тирамид, чтобы усилить сигнал, затем промывали в буфере ТОТ и инкубировали с конъюгированным с НИР стрептавидином при 25°С в течение 30 мин. Иммунопероксидазную реакцию осуществляли путем инкубирования среза в 3,3'диаминобензидине (ЭАВ) (0,05%) в 0,1 мМ трисе, рН 7,4, и добавления пероксида водорода до 0,006% непосредственно перед использованием. Реакцию останавливали в воде и заливали срезы на предметных стеклах для микроскопа с помощью среды для заливки (40% этанол:желатин) и докрашивали крезиловым фиолетовым, затем накрывали покровным стеклом для световой микроскопии.
Оптимальные концентрации СЛЬ3-антитела (1:200) для срезов головного мозга крыс определяли в предварительных экспериментах по титрованию. Экспериментальные контроли тканевых срезов включали (1) инкубацию в нормальной сыворотке кролика или (2) исключение первой антисыворотки.
Анализы
Клетки СО8-7 и тканевые срезы исследовали с использованием аксиоскопа Ζе^88. Всего оценивали 6 самцов крыс с помощью анти-СЛЬ3-антисыворотки. Идентификация САЕ3-М в трансфицированных
- 212 006486 клетках и областях головного мозга была основана на наличии иммунореактивности, проявляющейся в виде коричневатого осадка в отдельных клетках и их отростках или в нейропиле ткани при световой микроскопии. Описания нейроанатомических границ сделаны на основе атласа Рахток апб ХУаСоп (1998).
В. Результаты.
Характеристика САЬ3-антисыворотки
Клетки, трансфицированные рекомбинантными рецепторами САЬ1, САЬ2 и САЬ3.
Способность анти-САЬ3-антисыворотки узнавать только белок рецептора САЬ3 ίη νίίτο устанавливали посредством проведения иммуноцитохимического анализа на клетках СО8-7, временно трансфицированных рекомбинантными белками рецептора для САЬ1, САЬ 2 и САЬ3 крыс или ложнотрансфицированных только вектором. Специфичное связывание 1251-галанина свиньи регистрировали в случае всех трансфектантов, за исключением ложно-трансфицированных клеток. Иммунный ответ регистрировали только в клетках СО8-7, инкубированных с антисывороткой, полученной для конкретного рекомбинантного рецептора. В частности, не наблюдали иммунной реакции с анти-СЛЬ3-антисывороткой (1:1000) в клетках, трансфицированных САЬ1 или САЬ2. Кроме того, не регистрировали видимой реакции в ложно-трансфицированных клетках. Инкубация клеток в первой антисыворотке, которая была предварительно абсорбирована антигенным пептидом (20 мкг/мл), или без первой антисыворотки или при замене первой антисыворотки нормальной сывороткой козы не давала результатов в виде иммунного ответа.
Вместе взятые полученные данные показывают, что анти-САЬ3-антисыворотка узнает рецептор, против которого она было создана и не проявляет перекрестной реакционной способности по отношению к другим известным рецепторам САЬ.
Вестерн-блоты
Чтобы определить специфичность анти-САЬ3-антисыворотки клетки СО8-7 временно трансфицировали либо рекомбинантным рецептором САЬ2 или САЬ3, либо только экспрессирующим вектором; затем выделяли мембраны для оценки посредством иммуноблоттинга (см. фиг. 5). Анти-САЬ3антисыворотка метила белки только в мембранах из клеток, трансфицированных САЬ3 крыс; была видна преобладающая полоса с кажущейся молекулярной массой примерно 56 кД (фиг. 5), немного выше, чем полученное исходя их аминокислот значение 40,4 кД. (Для сравнения кажущиеся молекулярные массы, определяемые с помощью 8Э8-РАСЕ составляют 56 кД (8етуш е1 а1., 1987) или 54 кД (Сйеп е1 а1., 1992) для нативных рецепторов САЬ, очищенных из головного мозга крыс, и 54 кД (Атнапо££ е1 а1., 1989) для нативных рецепторов САЬ, очищенных из клеток К1пт 5Р. Все указанные значения выше, чем полученное исходя из аминокислот значение для любого известного подтипа рецептора САЬ, включая значение 38,9 кД для САЫ крысы (Рагкег е1 а1., 1995). Весьма вероятно, что кажущаяся высокая молекулярная масса, наблюдаемая для САЬ3 крысы, отражает пост трансляционный процессинг, такой как гликозилирование; следует отметить, что САЬ3 крысы содержит множественные сайты Ы-концевого гликозилирования (8ιηί11ι е1 а1., 1998). Относительно преобладающей полосы соответствующей антисывороткой метились дополнительные виды более высокой молекулярной массы, а также более низкой молекулярной массы (фиг. 5). Вероятно, имеются родственные рецепторам виды, состоящие из белковых агрегатов Сконцевых фрагментов, так как они отсутствуют в ложно-трансфицированных клетках.
Иммуногистохимическое распределение САЬ3 -Ы в ЦНС
САЬБ-подобную иммунореактивность (САЬ3-Ы) наблюдали во многих областях головного мозга, в частности, неокортексе, перегородке, гиппокампе, миндалевидном теле и стволе головного мозга (см. табл. 12). Обнаружено, что на всем протяжении головного и спинного мозга САЬ3-Ы ассоциирована с нейронным профилем, однако наблюдалось окрашивание нейропиле в нескольких областях головного мозга. Несколько областей ЦНС экспрессировали почти только САЬ3-Ы, в частности прилежащее ядро, дорзальный шов, вентральная область покрышки (табл. 12). Не было видимого окрашивания волоконных путей.
Специфичность анти-САЬ3-антисыворотки определяли на срезах тканей путем (1) исключения первой антисыворотки или (2) инкубации с нормальной сывороткой кролика. Не наблюдали специфичного окрашивания ни при одном из условий. Предварительная абсорбция первой САЬ3-антисыворотки с помощью антигенного пептида (10 мкг/мл) снижала, но полностью не блокировала окрашивание тканевых срезов, как в трансфицированных клетках. Наиболее вероятно это было связано с различными подходами к локализации. Во временно трансфицированных клетках СО8-7 экспрессия белка рецептора САЬ3 была относительно высокой, поэтому использовали непрямую иммуноцитохимию без усиления. В отличие от этого экспрессия белка рецептора САЬ3 в тканевых срезах вероятно относительно более низкая и по этой причине применяли способ Т8А (усиления). Возможно, что вследствие усиления (1000-кратное) в способе Т8А даже небольшие количества неабсорбированной сыворотки могут давать сигнал.
Распределение САЬ3-Ы в ЦНС крыс
Кора головного мозга
САЬ3-Ы была широко распространена в коре головного мозга, и картина распределения была вытянута рострокаудально. От слабой до умеренной САЬ3-и наблюдали в многочисленных телах клеток в переднем поясе коры головного мозга.
- 213 006486
Область перегородки
Обширную и плотно окрашенную сеть волокон наблюдали на протяжении всего латерального, промежуточного и медиального ядра перегородки. Дорзальный отдел латеральной перегородки содержал редкую сому с умеренной СЛЬЗ-подобной иммунореактивностью.
Базальные ганглии
Многочисленные тела клеток и волокна с умеренной 6ЛЬ3-подобной иммунореактивностью присутствовали в оболочке и центральной части прилежащего ядра. Тела клеток субталамического ядра, релейного ядра базальных ганглиев, содержали слабую 6ЛЬ3-Ы.
Миндалевидное тело и вытянутое миндалевидное тело
В общем, 6АЬ3-Ы была слабой по протяжению миндалевидного тела. Редкие тела клеток и волокна проявляли слабое окрашивание в нескольких ядрах. Очень тонкие волокна с СЛЬЗ-подобной иммунореактивностью с редкими умеренно мечеными клетками выявляли в центральном амигдалоидном ядре.
Средний мозг/мезэнцефалон
Меченые клетки выявляли в дорзальном шве и были видны отростки от данных клеток, сходящиеся к средней линии шва. Редкие умеренно иммунореактивные клетки были видны в вентральной области покрышки.
Ствол головного мозга
Интенсивное окрашивание наблюдали в телах клеток в 1оси8 соеги1еи8.
Распределение белка 6АЬ3 крыс в ЦНС с использованием поликлональных антител, селективных по отношению к подтипам рецепторов, и иммуноцитохимии с усилением сигнала тирамидом (Т8А) показано в табл. 12. Проводили количественные оценки распределения белка рецептора 6АЬ3 крыс на основе относительной интенсивности хромогена (3,3'-диаминобензидина), наблюдаемой в отдельных клетках на микроскопическом уровне.
Для данного исследования анализировали всего 4 головных мозга крыс. Как показано в табл. 12, силу сигнала, полученного в различных областях головного мозга крыс, классифицировали как слабую (+) или умеренную (++), или интенсивную (+++).
Таблица 12
Область клетки волокна Возможное терапевтическое применение
Конечный мозг
Фронтальный кортекс ++ Тревога/Депрессия
Кора поясной извилины ++ Тревога/Депрессия
Базальные ганглии
Прилежащее ядро ++ Лечение положительных симптомов шизофрении. Лечение наркомании. Указанная область особенно чувствительна к психоактивным лекарственным средствам. Тревога/Депрессия
Область перегородки
Латеральное ядро перегородки, дорзальное + ++
Латеральное ядро перегородки, вентральное + ++
Промежуточное ядро перегородки ++
Медиальное ядро перегородки ++
Миндалевидное тело и Лечение тревоги, острого состояния тревоги с реакцией паники и депрессии. Лечение расстройств интегративных поведенческих реакций, таких как защитная реакция, прием пищи, размножение и обучение.
вытянутое миндалевидное
тело
Центральное ядро ++ ++ Состояния страха и тревоги
Мезэнцефалон
Дорзальный шов ++ - Депре ссия/Анальгезия
Вентральная область покрышки ++ Депрессия
Ствол головного
мозга/Мост/Продолговатый
мозг
Ьосиз соегиХеиз +++ Модулирование норадренэргической трансмиссии. Лечение депрессии.
- 214 006486
САЬ3-антисыворотку характеризовали с использованием рекомбинантных рецепторов САЬ во временно трансфицированных клетках СΟ8-7 и Вестерн-блот-анализа, и установили специфичность СЛЬ3антисыворотки в отношении узнавания только родственного рецептора ίπ νίΙΐΌ. Анатомическое распределение белка рецептора САЬ3 в ЦНС крыс определяли с использованием модифицированного иммуногистохимического способа, чтобы повысить чувствительность и регистрирующую способность посредством усиления сигнала тирамидом (Тоба е! а1., 1999).
Результаты свидетельствуют, что экспрессия САЬ3-Ы главным образом была обнаружена в нейронных профилях с регистрируемым мечением нейропиле в нескольких областях. В общем, распределение САЬ3-и хорошо согласуется с сообщенным распределением галанин-Ы, сайтов связывания галанина и САЬ3-мРНК в головном мозге крыс (новый обзор в Вгапсбек е! а1., 2000). В целом, САк-3-Ы была широко распространена по всему головному мозгу. Параллельное распределение сайтов связывания галанина САЬ3-и наблюдали в вентральных областях головного мозга.
Локализация белка САЬ3 в дорзальном шве и 1осиз соеги1еиз свидетельствует о возможном терапевтическом применении антагонистов рецептора галанина при лечении депрессии посредством ослабления ингибирующего характера воздействия галанина на обе указанные области.
Уменьшение центральной нейротрансмиссии серотонина (5-НТ) связывали с депрессией. Антагонисты САЬ3 вероятно могут действовать через рецепторы САЬ3 на тела клеток нейронов дорзального шва, повышая долю работающих нейронов шва, увеличивая, таким образом, высвобождение 5-НТ в конечном мозге и промежуточном мозге. Другое возможное место действия антагониста САЬ3 может быть на постсинаптических рецепторах САЬ3 в лимбической части переднего мозга, чтобы блокировать предполагаемую способность галанина негативно регулировать трансмиссию рецептора 5-НТ1А (М1запе е! а1, 1998).
В отличие от клеток дорзального шва клетки 1осиз соеги1еиз в нормальных условиях экспрессируют большое количество галанина, и было высказано предположение, что галанин может высвобождаться из дендритов и сомы тел норадренэргических клеток (для обзора см. Нок£е1! е! а1., 1998). Восходящие афферентные отростки 1осиз соеги1еи8 широко распространены по всему головному мозгу. Выдвинута гипотеза, что изменения в норадренэргической системе вовлечены в связанное с депрессией поведение и симптомы (для обзора см. \Уе1зз е! а1., 1998). Вентральная область покрышки (УГА) принимает сигналы отростков из 1осиз соеги1еи8, которые, как сообщалось, приводят к совместной локализации галанина и норадреналина. Предположили, что при патологических состояниях центральной нервной системы (например, при индуцированной стрессом депрессии) галанин, высвобождаемый из норадренэргических концов в УТА, ингибирует допаминэргические нейроны в области, что приводит к пониженному высвобождению допамина в областях переднего мозга, в частности в прилежащем ядре и префронтальном кортексе. Указанное уменьшение высвобождения допамина вызывает пониженную моторную активацию и ангедонию. САЬ3 идентифицирован во всех указанных областях и таким образом сам по себе представляет возможную терапевтическую мишень при лечении депрессии. Лекарственные средства, которые могут эффективно снижать высвобождение галанина в УТА либо на уровне 1оси8 соеги1еи8 (соматодендрические рецепторы САЬ3 для снижения активности клеток ЬС), либо в самой УТА (пресинаптически на концах ΝΕ/САЬ в УТА или через рецепторы САЬ3 на нейронах УТА-ΌΑ, чтобы предотвратить гиперполяризацию клеток УТА-ΌΑ высвобождаемым галанином) могут оказывать антидепрессантное влияние.
Ссылки
Атепсап РзусЫабгс Аззотабоп (1994) О1адпозбс апб 8!абзбса1 Мапиа1 о£ Меп!а1 О1зогбегз, Еоибй Нб|боп. Атепсап РзусЫабгс Аззоаабоп, ^азЫпд!оп ОС.
Ат1гапо££, В., е! а1., (1989) Са1апт гесер!ог ш !бе га! рапсгеабс Ье!а се11 бпе К1п т 5Р. Мо1еси1аг сбагас1епхабоп Ьу сбет1са1 сгозз-бпктд. 1. Вю1. Сбет., 264(34): 20714-20717.
Азуттебгс 8уп1без1з (1983) Уо1: 2-5, Асабетю Ргезз, Бб11ог Мотзоп, 1.
Ваккег, К.А., е! а1., (2000) Сопбб!ибуе асбуйу о£ !бе Ыз!атте Ш гесер!ог геуеак туегзе адошзт о£ Ыз!атте Ш гесер!ог ап!адошз!з. Ειιγ. 1. Рбагтасо1., 387: К5-К7.
Воготезку, В., е! а1., (1999) С1оптд апб с11агас1еп/абоп о£ !бе битап да1апт САЙК2 гесер!ог. Рерббез, 19: 1771-1781.
ВгабТогб, М.М. (1976) А гар1б апб зепзШуе те!1об £ог !1е диапй1айоп о£ ткгодгат диапбйез о£ рго!ет и(111х1пд !бе рппар1е о£ !1е рго!ет-буе Ьтбтд. Апа1. Вюсйет., 72: 248-254.
Вгапсйек, Т.А., е! а1., (2000) Са1апт гесер!ог зиЫурез. Тгепбз т Рбагт. 8ск, 21: 109-116.
Вгуап!, ^.М.Ш, е! а1., (1993) 8уп!йейс Соттишсайопз, 23: 1617-1625.
Сбеп, Υ., е! а1., (1992) 8о1иЫ11хаПоп апб то1еси1аг с11агас1еп/абоп о£ асбуе да1апт гесер!огз 1гот га! Ьгат. Вюсйет1з!гу, 31(8): 2415-2422.
Сорро1а, С.М. (1987) 1оигпа1 о£ Не!егосусбс Сйет1з!гу, 24: 1249.
Си11еп, В. (1987) Изе о£ еикагуобс ехргеззюп !есбпо1оду ш !бе £ипс!юпа1 апа1уз1з о£ с1опеб депез. Ме!бобз Εηζуто1., 152: 685-704.
бей1д!, К.А., е! а1., (2000) йкегзе адошзт а! С рго!ет-соир1еб гесер!огз: (ра!йо)рйузю1одюа1 ге1еуапсе апб трбсабопз £ог бгид б1зсоуегу. Вг. 1. РкагтасоЕ 130 (1): 1-12.
- 215 006486
Эе ХУеШе, ГК., е! а1., (1989) Са1ашп 1пН1Ь1!к йоратте кесгекоп апй ас!1уа!ек а ро!акктт сНаппе1 ίη ркеосНготосу!ота се11к. Вгат Кек., 485: 199-203.
Эе1ке. М.Г, е! а1., (1995) ΑαίνΌ Ьекаутгк ίη (Не га! Гогсей к\\!т 1ек( й1ГГегеп!1а11у ргойисей Ьу кего!опегщс апй погайгепегдк ап!1йергеккап!к. Ркускоркагтасо1оду, 121: 66-72.
Ептк, М. Ό. апй СНа/ак Ν. В., (1992) ТНе кугИНекк оГ (+) апй (-)-Г1е81похап: Αрр1^са!^οη оГ еп/утаРс геко1и!юп те!койо1оду. Те!гаНейгоп Ье!!., 33: 6287-6290.
Г11е, 8.Е. (1985) Αη^та1 тойе1к Гог ргейккпд с11шса1 еГПсасу оГ апхю1у!1с йгидк: коаа1 ЬеНауюиг. №игоркускоЬю1оду, 13: 55-62.
Г11е, 8.Е. апй Ге11оте, 8. (1984) ТНе апхюдешс аскоп оГ ГС 7142 т (Не коаа1 т!егас!юп !ек! 1к геуегкей Ьу сН1огй1ахерох1йе апй Ко-15-1788 Ьи! по! Ьу СС8 8216. ΑιόΗκ. 1п!. РНагтасойуп. ТНег., 271: 198-205.
Г11е, 8.Е. апй Ге11оте, 8. (1983) ТНе апхюдешс аскоп оГ а сопуц1кап1 кеп/оШа/ерте: геуегка1 Ьу сН1огй1а/ерох|йе. Вгат Кек., 278: 370-372.
Г11е, 8.Е., е! а1., (1982) ТНе апхтдешс аскоп оГ Ьем/оШа/ерте-Пке ап!адошк!к. №игорНагтасо1оду, 21: 1033-1037.
Г11е, 8.Е. (1980) ТНе ике оГ коаа1 т!егаскоп ак а те!Ной Гог йе!ес!1пд апхю1укс аскуНу оГ сН1огй1а/ерох1йе-11ке йгидк. 1. №игока. Ме!Нойк, 2: 219-238.
Г11е, 8.Е. апй Нуйе, 1.К.С. (1979) Α !ек! оГ апх1е!у !На! й1к!тдшккек Ье1\уееп (Не аскопк оГ Ьеп/оШа/ертек апй !Ноке оГ о!Нег ттог 1гапс.|шКкегк апй оГ к!1ти1ап!к. РНагтасо1. ВеНау. Втскет., 11: 65-69.
Г11е, 8.Е. апй Нуйе, 1.К.С. (1978) Сап кос1а1 т!егаскоп Ье икей !о теакиге апх1е!у? Вг. 1. РНагтасо1., 62: 19-24.
Сагйеп, 8.1., е! а1., (1998). 8уп!Не!1с Соттишсакопк, 28: 1679-1689.
С1оуег, ν. (1998) Гипскоп о Г епйодепоик топоатте ох1йаке 1пН1Ь1!огк (!пЬикп). 1. №ига1. Тгапкт. 8ирр1., 52: 307-13.
Сора1ап, С., е! а1., (1993) Хеи^οсНет^са1 е\айепсе !На! !Не 1пН1Ь1!огу еГГес! оГ да1ашп оп !иЬего1пГипй1Ьи1аг йоратте пеигопк 1к аскуНу йерепйеп!. №игоепйосппо1оду, 58: 287-293.
Сгееп, Т.^. апй ^и!к, Р.С.М. (1991) Рго!ес!юп дгоирк ш Ο^даη^с 8уп1Нек1к, кесопй ЕйШоп 1оНп \УПеу & 8опк, Хе\ν Уогк.
Сиу, Α. Р. апй Сагйпег, С.К. (1985) РНагтасо1од1са1 сНагас!епкакоп оГ а тойШей кос1а1 ш!егас!юп тойе1 оГ апх1е!у. №игоркускоЫо1оду, 13: 194-200.
Наг1оте, Е. апй Ьапе, Ό. (1999) 1ттипоЬ1окшд. 1п: Вагкег, Р. ейког. Икшд Αη!^Ьοй^еκ: Α ЬаЬога!огу Мапиа1. Хе\ν Уогк: Со1й 8рппд НагЬог ЬаЬога!огу Ргекк, р. 267-309.
Нетск-Оау1к, К., е! а1., (2000) 1пуегке адошк! аскуйу о Г а!ур1са1 апкркускокс йгидк а! Нитап 5Нуйгоху!гур!атте2С гесер!огк. 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег., 295(1): 226-32.
Некк, Ε.Α. 1г. апй СогЬто, 8. (1971) 1оигпа1 ог Не!егосус11с СНет1к!гу, 8: 161.
НокГе1!, Т., е! а1., (1998) Са1атп ш Ακсеηй^ηд 8ук!етк. Αηηа1κ оГ (Не Ν.Υ. Αсай. 8ск, Ей. Т. НокГе1!, Татак Ваг!1а1 апй 1. С.’га\у1еу р. 252-263.
Гуег-кеп, Ь. (2000) Хеи^οι^аπκтеιιе^ !гапкрог!егк: Гги11Ги1 !агде!к Гог ΟΝ8 йгид й1ксоуегу. Мо1. РкусЫаку, 5(4): 357-62.
1апккоп, Α., е! а1., (1989) Сеп!га11у айт1тк!егей да1ашп гейисек йоратте и!111ха!1оп ш (Не тей1ап ет1пепсе апй шсгеакек йоратте иНН/акоп ш (Не тей1а1 пеок!па!ит оГ (Не та1е га!. Αα;·ι РНукт1. 8сапй., 135: 199-200.
1ау1!сН, Ι.Α., е! а1, (1984) 3,Н-Ма/тйо1 Ьшйшд аккос1а!ей хуНН пеигопа1 йоратте апй погершерНгте ир!аке ккек. Мо1еси1аг РНагтасо1оду, 26: 35-44.
1ациек, 1., е! а1., (1981) Епапкотег, Касета!ек апй Кеко1и!тпк. 1оНп \УПеу & 8опк.
1и1шк, Ό., е! а1., (1988) Мо1еси1аг сНагас1еп/аРоп оГ а &пс!юпа1 с^NΑ епсойшд !Не кего!отп 1с гесер!ог. 8с1епсе, 241: 558-564.
Кепакт, Т. (1996) ТНе с1аккШсакоп оГ кеуеп !гапктетЬгапе гесер!огк ш гесотЬшап! ехргекктп кук1етк. РНагтасо1. Кеу., 48(3): 413-63.
Кеппе!!, СА, е! а1., (1997) Αηx^ο1у!^с-1^ке аскопк оГ (Не ке1ес!1уе 5-НТ4 гесер!ог ап!адотк! 8В-20470Α апй 8В-20766А т га!к. №игоркагтасо1оду, 36(4-5): 707-712.
К1гЬу, Ь.С. апй Ьиск1, I. (1997) 1п!егаскоп Ье1\уееп (Не Гогсей к\у|тттд !ек! апй Г1иохе!ше !геа!теп! оп ех!гасе11и1аг 5-Нуйгоху!гур!атте апй 5-Нуйгохутйо1еасекс ас1й ш (Не га!. 8!гекк, 2 (4): 251-263.
Ьеопагй ВЕ. (1996) Хе\ν арргоасНек !о (Не !геа!теп! оГ йергеккюп. 1 йт РкусЫаку. 57(4): 26-33.
ЫдЫоШег, 8., е! а1., (1994) Αηx^ο1у!^с-1^ке еГГес! оГ рагохекпе ш а га! коаа1 ш!егас!юп !ек!. РНагтасо1. ВеНау. В1осНет., 49: 281-285.
ЬисИ, I. (1997) ТНе Гогсей к\\!тттд !ек! ак а тойе1 Гог соге апй сотропеп! ЬеНа\'1ога1 еГГес!к оГ ап!1йергеккап! йгидк. ВеНау. РНагтасо1., 8: 523-528.
Ьи!х, М. апй Кепак1п, Т. (1999) ОиапШаРуе Мо1еси1аг РНагтасо1оду апй 1пГогта!1ск ш Эгид Оксоуегу, 1оНп ^11еу & 8опк, ΗΓΌ, Аек1 8иккех, Епд1апй, р. 153.
М1капе, I., е! а1., (1998) Мойи1а!тп оГ а 5-НТА гесер!ог-тей1а!ей Ьеауюга1 гекропке Ьу (Не пеигорер!1йе да1ап1п. Αηη. Ν.Υ. Αсай. 8а., 863: 442-444.
- 216 006486
Мопкта, ЕЛ. 1г., е! а1., (1993) С1оптд апб ехргеккюп оГ а поуе1 кего!опт гесерЮг теДД ЫдД аГПп11у Гог (псусйс ркусДоДорю бгидк. Мо1. РДагтасо1., 43: 320-327.
№дгабг М. (1987) 8!егеоке1есДу 8уп1Дек1к, УСЫ, ЕбДог ЕЬе1, Н.
Хогбк1гот, Ο, е! а1., (1987) Еу1бепсе Гог ап 1пЫЬДогу еГГес! оГ Не рерИбе да1апт оп боратте ге1еаке Ггот Не га! теб1ап еттепсе. №игоксг Ье!!., 73: 21-26.
Ολίν^ М.1. (1997) №иго!гапктД1ег гесер!ог апб !гапкройег Ьтбтд ргоГДе оГ ап!1бергеккап!к апб !ДеД те!аЬоД!ек. 1. РДагт. Ехр. ТДег., 283: 1305-1322.
Ο^Λ^ 8. апб КоЬауакЫ, Υ. (1964) Α габю1ко!орю аккау Гог топоатте ох1баке бе!егтта!юпк т Дитап р1акта. ВюсДет. РДагтасо1., 13: 995-1006.
Раде, М.Е., е! а1., (1999). 8его!опегд1с теб1а!юп оГ Не еГГес!к оГ ДиохеДпе, Ьи! по! беыргатте, ш !Де га! Гогсеб ктепп !ек!. РкусДе-рДагтасо1оду, 147: 162-167.
Рагкег, Е.М., е! а1., (1995) С1оп1пд апб сйагасЮп/аРоп оГ !Де га! СЛЬК1 да1апт гесер!ог Ггот Кт14В шкиНпота се11к. Мо1. Вгат Кек., 34: 179-189.
Рахток, С. апб ^а!коп, С. (1986) ТДе Ка! Вгат т 8!егео!ах1с Соогбта!ек. 8ап Э|едо: Лсабет^с Ргекк, 1пс.
Рогко1!, ΚΌ. (1981) ВеДауюга1 бекрат 1п Еппа, 81 (еб) Лπί^бер^еккап!к: пеигосДетюаД ЬеДауюга1 апб с11шса1 регкресДуек. Кауеп Ргекк, №те Υо^к, рр. 121-139.
Рогко1!, Β.Ό., е! а1., (1978) ВеДауюга1 бекраД т га!к: а пете тобе1 кепкйУе !о апДбергеккап! 1геа!теп!к. Еиг. 1. РДагтасо1., 47: 379-391.
Рогко1!, Β.Ό., е! а1., (1977) Эергеккюп: а пете ашта1 тобе1 кепкДЯе !о апДбергеккап! !геа!теп!к. Ха1иге, 266: 730-732.
Вахапг Н., е! а1., (1997) 5-ΗΤ1Α гесер!ог асРуаДоп:
кДоД-!егт еГГес!к оп !Де тКNΑ ехргеккюп оГ !Де 5-ΗΤ1Α гесер!ог апб да1апт т !Де гарДе пис1е1. №игогероД, 8(16): 3565-3570
Кепепс, 1.Р. апб Ьиск1, I. (1998) Αп!^бер^еккап! ЬеДауюга1 еГГес!к Ьу биа1 шЫЫДоп оГ топоатте геир!аке т !Де га! Гогсеб кте1т !ек!. РкусДорДагтасо1оду, 136: 190-197.
Кобдегк, К.1., е! а1., (1997) Лп^та1 тобе1к оГ апх1е!у: ап е1До1од1са1 регкресДуе. Вгах. 1. Меб. Вю1. Кек., 30: 289-304.
8егу1п, ΑΥ., е! а1., (1987) 1бепДДсаДоп апб то1еси1аг сДагасЮпхаДоп оГ да1апт гесер!ог кДек т га! Ьгат. ВюсДет. ВюрДук. Кек. Соттоп., 144(1): 298-306.
8еиДп, ν., е! а1., (1989) Са1апт бесгеакек !Де асДуйу оГ 1осик соеги1еик пеигопк т уДго. Еиго. 1. РДагтасо1. 164: 373-376.
8тДД, К.Е., е! а1., (1998) С1опеб Дитап апб га! да1ашп СЛ^К3 гесер!огк РДагтасо1оду апб асДуаДоп оГ С-рго!ет ттеагб1у гесПГутд К+ сДаппе1к. 1. Вю1. СДат., 273(36): 23321-223326.
8!етЬегдег, ΚΑ. (1982) №иго1уру: гедюпа1 тбМбиаШу т га! Ьгат бе!ес!еб Ьу 1ттипосу!осДет1к!гу теДД топос1опа1 ап!1Ьоб1ек. Ргос. №!1. Αсаб. 8с1. υ8Α, 79: 1326-1330.
Та!кит1, М., е! а1., (1997) РДагтасо1од1са1 ргоГДе оГ апДбергеккап!к апб ге1а!еб сотроипбк а! Дитап топоатте !гапкроДегк. Еиг. 1. РДагтасоГ, 340(2-3): 249-258.
Тоба, Υ., е! а1., (1999) Αрр1^саДоп оГ 1угат1бе к1дпа1 атрДДсаДоп кук!ет !о 1ттипоЫк!осДет1кДу: а ро!еп! те!Доб !о 1оса1|/е апДдепк !Да! аге по! бе!ес!аЬ1е Ьу огб1пагу те!Доб. Ра!До1. 1п!., 49(5): 479-483.
ТгеД, Ό. (1985) Лп^та1 тобе1к Гог 1Де к!ибу оГ апД-апх1е!у адеп!к: а геу!ете. №игоксг ВюЬеДау. Кеу., 9: 203-222.
^е1кк, 1.М., е! а1., (1998) оГ !Де Ν.Υ. Αсаб. 8сг, (Еб. Т. НокГе1!, Татак ВагЙт апб 1. Сгате1еу) р.
364-382.
Хи, Ζ., е! а1., (1998) Са1апт-5-Дубгоху!гур!атте т!егас!юпк: Е1ес!горДукю1одюа1у 1ттипоЫк!осДет1са1 апб т кДи НуЬг1б1ха11оп к!иб1ек оп га! богка1 гарДе пеигопк теДД а по!е оп да1апт К1 апб К2 гесер!огк. №игокс1епсе, 87: 79-94.

Claims (31)

1. Соединение, имеющее структуру где каждый из Уь Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н, С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил, -Е, -С1, -Вг или -I, -ΝΟ2; -Ν3; -ΟΝ; ЮК4, -8К4, -Ο^^, -ТОЩ -ЫТОЩ -Ν(Ε4)2, -СΟN(К4)2 или -ΓΌΟΗ-ι. арил или гетероарил или любые два из Υι, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу;
- 217 006486 каждый К4 независимо означает -Н, С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С4-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1 С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил;
арил замещен одним или более заместителями, выбранными из -Р, -С1, -Вг, -I, -ΝΟ2, -СЫ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Β4)2, -ОВ4, -8В4, -ОСОВ4, -СОВ4, -ЫСОВ4, -СО2В4, -СОХ(Е 4)2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
А' означает каждый В1 и В2 независимо означает Н, С1 -С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -СЫ;
В3 означает 0-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, -ОВ6, арил или гетероарил;
В5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Β4)2, -ОВ6 или арил, где Не означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
В означает арил или гетероарил;
т является целым числом от 0 до 4 включительно;
η является целым числом от 1 до 4 включительно;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где каждый из Уь Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью; -СР3, -Р, -С1, -Вг, -I, -ОВ4, -Ν(Β4)2 или -СОЫ(Н4)2, где каждый В4 независимо означает -Н; С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -СР3 или фенил;
А означает А', С4-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1С6)алкил или гетероарил(С1-С6)алкил и
А' означает
В1, В2 и В3 имеют значения, указанные в п. 1.
3. Соединение по п.1, где В является арилом.
4. Соединение по п.3, где В является фенилом и фенил необязательно замещен одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -СР3, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ν(Β4)2, -ОВ4, -СОВ4, -ХСОС, -СО2В4 или -СО\(Н4);.
5. Соединение по п.4, где А является арилом, где арил замещен одним или более заместителями, выбранными из -Р, -С1, -Вг, -I, -ИО2, -ΟΝ, С1-С7алкила с неразветвленной или разветвленной цепью; С1-С7монофторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенила с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинила с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкила, С3-С7монофторциклоалкила, С3-С7полифторциклоалкила, С5-С7циклоалкенила, -Ν(Β4)2, -ОВ4, -8В4, -ОСОВ4, -СОВ4, -НСОН4, -СО2В4, -ί.ΌΝ(Κ..·|); или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3.
6. Соединение по п.5, где соединение имеет структуру
- 218 006486
7. Соединение по п.4, где А является гетероарилом.
8. Соединение по п.7, где соединение выбрано из группы, состоящей из
9. Чистый Ζ-изомер имина соединения по пп. 1-8.
10. Чистый Е-изомер имина соединения по пп.1-8.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Фармацевтическая композиция, полученная комбинированием терапевтически эффективного количества соединения по пп. 1-10 и фармацевтически приемлемого носителя.
13. Способ получения фармацевтической композиции, включающий в себя комбинирование терапевтически эффективного количества соединения по пп. 1-10 и фармацевтически приемлемого носителя.
14. Способ лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру где каждый из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 независимо означает -Н, С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Е, -С1, -Вг или -I, -ЫО2; -ЫВ; -СЫ; -ОК4, -8К4, -ОСОК4, -СОК4, -ЫСОК4, -Ы(К4)2, -СОЫ(К4)2 или -СООК4; арил или гетероарил; или любые два из Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4, присутствующие у соседних атомов углерода, могут составлять метилендиоксигруппу; где каждый К4 независимо означает -Н; С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3С7циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
А означает А', С)3, С/, СУ, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, арил, гетероарил, арил(С1-С6)алкил, гетероарил(С1-С6)алкил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом; или (СНК17)-(СНК17)П^; где А' означает
С)3 означает
- 219 006486
Ο.·ι означает
Ο,5 означает каждый К1 и К2 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2 или -СЫ;
К3 означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Р, -С1, -Вг, -I, -ЫО2, -СЫ, -ОК6, арил или гетероарил;
К5 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, -Ы(К4)2, -ОК6 или арил;
К.6 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью или арил;
каждый К17 независимо означает Н, С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7 полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СН2)т-2 или (СН2)п-О-(СН2)т-СН3;
каждый К20 независимо означает -Н, С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью; С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью; С3-С7циклоалкил или С5-С7циклоалкенил; -Р, -С1, -Вг или -I; -ЫО2; -Ы3; -СЫ; -ОК21, -ОСОК21, -СОК21, -ЫСОК21, -Ы(К21)2, -СОЫ(К21)2 или -СООК21; арил или гетероарил; или две группы К20, присутствующие у соседних атомов углерода, могут связываться друг с другом, образуя метилендиоксигруппу;
каждый К21 независимо означает -Н, С1-С7алкил, монофторалкил или полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил или алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С3-С7 циклоалкил, С5-С7циклоалкенил, арил или арил(С1-С6)алкил;
каждый т является целым числом от 0 до 4 включительно;
каждый η является целым числом от 1 до 4 включительно;
каждый р является целым числом от 0 до 2 включительно;
и означает О, -ЫК16, 8, С(К17)2 или -Ы8О2К16;
Ζ означает С3-С10циклоалкил, С4-С7циклический простой эфир, С4-С7 циклический простой тиоэфир, арил или гетероарил;
К16 означает С1-С7алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7монофторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С1-С7полифторалкил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкенил с неразветвленной или разветвленной цепью, С2-С7алкинил с неразветвленной или разветвленной цепью, С5-С7циклоалкенил, -(СНЩ-Ζ или (СН2)ч-О-(СН2)т-СН3;
с.| является целым числом от 2 до 4 включительно;
В означает арил, гетероарил, арил, замещенный арилом или гетероарилом, гетероарил, замещенный арилом или гетероарилом, трициклический гетероарил или Ц6; однако при условии, что если В является арилом или гетероарилом, то атом углерода или атомы углерода, расположенные в ортоположении по отношению к атому азота иминной связи, могут быть замещены только одним или более заместителями из -Р, -С1, -Вг, -I, -СЫ, метила, этила или метоксигруппы;
трициклический гетероарил является конденсированной трехчленной ароматической системой, в которой одно или более колец представляют собой гетероарил, карбазол или акридин;
О6означает каждый К22 независимо означает Н, Р, С1 или С1 -С4алкил с неразветвленной или разветвленной це пью;
или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ по п. 14, где В является гетероарилом.
16. Способ по п.14, где В является арилом.
- 220 006486
17. Способ по п.16, где В является фенилом и фенил необязательно замещен одним или более заместителями из -Г, -С1, -Вг, -СР3, С/А-алкила с неразветвленной или разветвленной цепью, ^(КД, -ОК4, -СОК4, -ХСОКд, -СО2К4 или -СО^КД.
18. Способ по п.17, где А является арилом.
19. Способ по п.17, где А является гетероарилом.
20. Способ по п.18, где соединение выбрано из группы, состоящей из
21. Способ лечения субъекта, страдающего депрессией, который включает введение субъекту количества соединения, эффективного при лечении депрессии у субъекта, где соединение имеет структуру где каждый К24 независимо означает одну или несколько из следующих групп: Н, Г, С1, Вг, I, СР3, ОСН3 или NО2 и
К25 означает метил, этил, фенил и фенил необязательно замещен Г, С1, Вг, СР3 или -ХО2.
22. Способ по п.18, где соединение имеет структуру
23. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение является чистым Ζ-изомером имина.
- 221 006486
24. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение является чистым Е-изомером имина.
25. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соединение вводят перорально.
26. Способ по любому из предыдущих пунктов, где субъектом является человек.
27. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество для лечения депрессии у субъекта составляет примерно от 0,01 до 800 мг.
28. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество для лечения депрессии у субъекта составляет примерно от 0,01 до 500 мг.
29. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество для лечения депрессии у субъекта составляет примерно от 0,01 до 60 мг.
30. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество для лечения депрессии у субъекта составляет примерно от 0,1 до 60 мг.
31. Способ по любому из предыдущих пунктов, где эффективное количество для лечения депрессии у субъекта составляет примерно от 1 до 20 мг.
EA200300850A 2001-01-31 2002-01-31 Применение антагонистов рецептора gal3 при лечении депрессии и/или тревоги и соединения, полезные в таких способах EA006486B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77534101A 2001-01-31 2001-01-31
PCT/US2002/004608 WO2002060392A2 (en) 2001-01-31 2002-01-31 Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300850A1 EA200300850A1 (ru) 2004-06-24
EA006486B1 true EA006486B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=25104097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300850A EA006486B1 (ru) 2001-01-31 2002-01-31 Применение антагонистов рецептора gal3 при лечении депрессии и/или тревоги и соединения, полезные в таких способах

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP2140862A3 (ru)
JP (3) JP4739650B2 (ru)
KR (1) KR20040041092A (ru)
CN (2) CN101406469B (ru)
AU (2) AU2002247149B2 (ru)
BG (1) BG108114A (ru)
BR (1) BR0206844A (ru)
CA (3) CA2438582C (ru)
CZ (1) CZ20032341A3 (ru)
EA (1) EA006486B1 (ru)
HR (1) HRP20030608A2 (ru)
HU (1) HUP0401858A3 (ru)
IL (2) IL157102A0 (ru)
IS (1) IS6880A (ru)
MX (1) MXPA03006812A (ru)
NO (1) NO20033388L (ru)
NZ (1) NZ527163A (ru)
PL (1) PL369270A1 (ru)
SK (1) SK9562003A3 (ru)
UA (1) UA74421C2 (ru)
YU (1) YU60803A (ru)
ZA (1) ZA200305686B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2438582C (en) * 2001-01-31 2012-06-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
IL162859A0 (en) * 2002-02-05 2005-11-20 Novo Nordisk As Novel aryl-and heteroarylpiperazines
CN101973925B (zh) * 2010-10-15 2012-03-28 中国药科大学 具有抗炎活性的2-吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途
CN104903312B (zh) * 2013-10-07 2019-01-29 卡德门企业有限公司 Rho激酶抑制剂
JP7171057B2 (ja) * 2016-12-29 2022-11-15 ミノリックス セラピューティクス エセ．エレ． ヘテロアリール化合物およびその使用
CN116063520A (zh) * 2019-01-30 2023-05-05 真和制药有限公司 抗gal3抗体及其用途
CN113317221B (zh) * 2021-06-18 2023-01-31 青岛百宜电器有限公司 自动梳毛机

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50140441A (ru) * 1974-04-23 1975-11-11
GB1477349A (en) * 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
MA18829A1 (fr) * 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
US4946956A (en) * 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
JPH02300264A (ja) * 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
DK69693D0 (da) * 1993-06-14 1993-06-14 Neurosearch As Farven lilla
CN1104418C (zh) * 1994-06-15 2003-04-02 大塚制药株式会社 苯并杂环衍生物
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
PT765858E (pt) * 1995-04-12 2000-05-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Derivados naftol e processo para a producao dos mesmos
CZ378497A3 (cs) * 1995-06-02 1998-04-15 Synthelabo Deriváty oxazolidinonu, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
WO1998055457A1 (en) * 1995-10-13 1998-12-10 Transitions Optical, Inc. Substituted naphthopyrans
FR2741072B1 (fr) * 1995-11-09 1997-12-12 Synthelabo Derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US6329197B2 (en) 1996-10-09 2001-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding galanin GALR3 receptors and uses thereof
DK0891978T3 (da) * 1997-07-18 2002-07-01 Hoffmann La Roche 5H-Thiazol(3,2-a)pyrimidinderivativer
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
CN1240210A (zh) * 1998-04-17 2000-01-05 伊莱利利公司 取代的三环化合物
AU770309B2 (en) * 1998-06-05 2004-02-19 Regent Court Technologies Monoamine oxidase (MAO) inhibitors and uses thereof
PE20001236A1 (es) * 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
IL146871A0 (en) * 1999-06-02 2002-08-14 Nps Pharma Inc Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
AU2735201A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2438582C (en) * 2001-01-31 2012-06-26 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods

Also Published As

Publication number Publication date
EP2140862A2 (en) 2010-01-06
HUP0401858A2 (hu) 2004-12-28
JP2010006813A (ja) 2010-01-14
IL198759A (en) 2013-06-27
EP1363638A2 (en) 2003-11-26
EP2140862A3 (en) 2010-02-17
CA2672805A1 (en) 2002-08-08
JP4739650B2 (ja) 2011-08-03
JP2004529089A (ja) 2004-09-24
NZ527163A (en) 2006-02-24
AU2008200385A1 (en) 2008-02-21
HRP20030608A2 (en) 2005-06-30
CA2438582C (en) 2012-06-26
CA2438582A1 (en) 2002-08-08
YU60803A (sh) 2006-05-25
CZ20032341A3 (cs) 2004-12-15
ZA200305686B (en) 2004-10-25
IL157102A0 (en) 2004-02-08
CN100446767C (zh) 2008-12-31
CN101406469A (zh) 2009-04-15
KR20040041092A (ko) 2004-05-13
CA2671776A1 (en) 2002-08-08
IS6880A (is) 2003-07-21
AU2008200385B2 (en) 2010-09-09
NO20033388D0 (no) 2003-07-29
CN101406469B (zh) 2012-06-13
CA2671776C (en) 2012-12-18
EP2140864A2 (en) 2010-01-06
EA200300850A1 (ru) 2004-06-24
EP2140864A3 (en) 2010-01-27
PL369270A1 (en) 2005-04-18
AU2002247149B2 (en) 2007-10-25
SK9562003A3 (en) 2004-04-06
UA74421C2 (ru) 2005-12-15
MXPA03006812A (es) 2004-10-15
CN1499970A (zh) 2004-05-26
BG108114A (bg) 2005-03-31
NO20033388L (no) 2003-09-24
BR0206844A (pt) 2005-07-12
EP1363638A4 (en) 2010-01-06
JP2009173657A (ja) 2009-08-06
HUP0401858A3 (en) 2009-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7465750B2 (en) Use of GAL3 antagonist for treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20030078271A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
CN105263915B (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂及使用方法
CN105228982B (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3‑乙酰基氨基‑1‑(苯基‑杂芳基‑氨基羰基或苯基‑杂芳基‑羰基氨基)苯衍生物
US6410792B1 (en) Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US8198313B2 (en) Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
PL180150B1 (pl) Nowi niepeptydowi antagonisci receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
JP2010006813A (ja) うつ病および／又は不安症を治療するためのｇａｌ３受容体アンタゴニストの使用、およびこのような方法において有用な化合物
US7220775B2 (en) Compound useful for the treatment of neuropathic pain
CN101921267A (zh) β-内酰胺后叶加压素V1a拮抗剂
US20050148635A1 (en) 3-imino-2-indolones for the treatment of depression and/or anxiety
US20040110821A1 (en) GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
WO2004014307A2 (en) Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
AU2002247149A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
WO2004014376A1 (en) Gal3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
TW200410937A (en) 3-imino-2-indolones for the treatment of depression and/or anxiety
US20040082587A1 (en) 2,4,6-Triaminopyrimidines for the treatment of depression and/or anxiety
TW200412968A (en) 2,4,6-triaminopyrimidines for the treatment of depression and/or anxiety

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU