PL180150B1 - Nowi niepeptydowi antagonisci receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowi niepeptydowi antagonisci receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180150B1
PL180150B1 PL94331233A PL33123394A PL180150B1 PL 180150 B1 PL180150 B1 PL 180150B1 PL 94331233 A PL94331233 A PL 94331233A PL 33123394 A PL33123394 A PL 33123394A PL 180150 B1 PL180150 B1 PL 180150B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
amino
phenyl
indol
compound
Prior art date
Application number
PL94331233A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Eli Lilly & Co
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly & Co, Lilly Co Eli filed Critical Eli Lilly & Co
Publication of PL180150B1 publication Critical patent/PL180150B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. N ow i niepeptydow i antagonisci receptorów tachykinin o ogólnym w zorze I w którym m oznacza 1; n oznacza 0 lub 1; o oznacza 0, 1 lub 2; R oznacza fenyl ew entualnie podstaw iony jednym lub w ie k sz a lic z b a atom ów chlorow ca, naftyl, benzo[b]tienyl, 2 lub 3-indolinyl podstaw iony C1-C 4-alkanoilem lub 2 lub 3-indo- lil ew entualnie podstaw iony atom em chlorow ca, C 1 -C3-alkoksylem , C 1-C 4-alkilem lub fe nyl o-C 1 -C 3 - alkoksylem ; R 1 ozna- cza piperazynyl podstaw iony fenylem , chlorow cofenyle m, trifluorom etylofenylem , C 1 -C4-alkiIem , C 3-C 8-cykloalkilem . benzylem , pirymidynylem , C 2 -C6-alkanoilem lu b C 1 C4-alkoksykarbonylem, piperydynyl podstaw iony fenylem , piperydyny- lem , g r u p a d i(C 1 -C 4-a lk ilo )am in o w alu b C 2-C 4-a lk a n o ilo am inofenyIem lub fe n y lo -? 3-p ip ery d y n y l; R2 o z n ac za atom w o d o ru , C 1 -C 4-alkil, C 1 -C 4-alkilosulfonyl, karboksy-C 1 -C3-alki],C1-C3-alkoksykarbonylo-C 1 C3-alkil lub grupe o wzorze -C O -R 6; w którym R6 oznacza atom w odoru, C 1-C 4-alkil, C 1-C3-chlorow coalkil, fenyl, C 1 -C4-a lkoksyl, C 1 C 3-hydroksyalkil, grupe C 1-C4-alkiloam inow a lub grupe o w zorze -(C H 2)q-R7; w którym q oznacza 1, a R 7 oznacza karboksyl, C 1-C 4-alkoksy- karbonyl, C 1-C 4-alkilokarbonyloksyl, grupe am inow a, grupe d i(C 1 -C4-alkilo)am inow a lub grupe C 1 -C6-alkoksykarbonylo- am inow a; R 3 oznacza atom wodoru, C 1-C 8-alkil, C3-C 8-cykloalkil, fenyl ew entualnie podstaw iony atom em chlorow ca, trifluorom etylem , C 1 -C 3-alkoksylem , C 1 -C 3-alkilem . g ru p a nitro w a lub g ru p a C 1-C 3-alkilotio lub fcnylo-C 1-C 6-alkil; a R4 oz- nacza atom w odoru lub C 1 -C 3-alkil, a R5 oznacza atom w odoru lub C 1 -C4-alkil; oraz ich farm aceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowi niepeptydowi antagoniści receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny.
Tachykininy to grupa peptydów zawierających taką samą amidowaną końcową sekwencję karboksylową Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2. Jako pierwszy peptyd z tej grupy wyizolowano substancję P, jednak jej oczyszczenia i ustalenia jej podstawowej sekwencji dokonano dopiero we wczesnych latach siedemdziesiątych. Substancja P ma następującą sekwencję aminokwasową: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2.
Wiatach 1983 -1984 było kilka doniesień o wyodrębnieniu z organizmów ssaków dwu nowych tachykinin, zwanych obecnie neurokininą A (a także substancjąK, neuromedynąL i neurokininąa) i neurokininą B (a także neuromedyną K i neurokininą β). Przegląd tych doniesień zamieszczono w pracy J. E. Maggio, Peptides 6 (supplement 3): 237-243 (1985). Neurokininą A
180 150 ma następującą sekwencję aminokwasową: His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2. Neurokinina B ma następującą sekwencję aminokwasową: Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.
Tachykininy znajdują się w dużej ilości w ośrodkowym układzie nerwowym i obwodowym układzie nerwowym, są uwalniane z nerwów i mają różnorodne oddziaływania biologiczne, które w większości przypadków zależą od aktywacji specyficznych receptorów, których ekspresja zachodzi na błonach docelowych komórek. Tachykininy są również produkowane przez pewne tkanki nienerwowe.
Należące do tachykinin ssaków substancja P, neurokinina A i neurokinina B oddziaływują poprzez trzy główne podtypy receptorów oznaczane jako odpowiednio NK-1, NK-2 i NK-3. Te receptory są obecne w wielu narządach.
Uważa się, że substancja P bierze udział między innymi w neuroprzewodzeniu odczuć bólu, w tym bólu związanego z migrenowymi bólami głowy i zapaleniem stawów. Wskazywano także na rolę tych peptydów w zaburzeniach układu żołądkowo-jelitowego i chorobach układu żołądkowo-jelitowego, takich jak zapalenie jelit. Uważa się ponadto, iż tachykininy odgrywają rolę w licznych innych schorzeniach, co omówiono w dalszej części opisu.
Ze względu na to, że wiele chorób wiąże się z nadmiarem tachykinin, dla ich zwalczania jest konieczne opracowanie antagonistów receptorów tachykinin. Najwcześniejszymi antagonistami receptorów tachykinin były pochodne peptydowe, które jednak miały ograniczone zastosowanie farmaceutyczne ze względu na ich metaboliczną nietrwałość.
W późniejszych publikacjach opisano nowe grupy niepeptydowych antagonistów receptorów tachykinin o ogólnie wyższej przyswajalności biologicznej przy podawaniu doustnym i wyższej trwałości metabolicznej niż wcześniej poznane grupy takich antagonistów. Przykłady takich nowszych niepeptydowych antagonistów receptorów tachykinin przedstawiono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 591040 Al z 6.04.1994 r. oraz w publikacjach zgłoszeń PCT nr WO 94/01402 z 20.01.1994 r., WO 94/04494 z 3.03.1994 r. i WO 93/011609 z 21.01.1993 r.
Istnieje nadal zapotrzebowanie na opracowanie silnie działających antagonistów receptorów tachykinin, o dobrej trwałości metabolicznej. Nieoczekiwanie okazało się, że takie zalety wykazują związki według wynalazku.
Związkami według wynalazku są nowi antagoniści receptorów tachykinin o ogólnym wzorze I,.
54
5R
RI 3
R—(CH^—C—CH-N—(CH)0-R
Ii 2
NHR
I
CO I (CH2)m I 1 R w którym m oznacza 1; n oznacza 0 lub 1; o oznacza 0,1 lub 2; R oznacza fenyl ewentualnie podstawionyjednym lub większą liczbą atomów chlorowca, naftyl, benzo[b]tienyl, 2 lub 3-indolinyl podstawiony C]-C4-alkanoilem lub 2 lub 3-indolil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-Cs-alkoksylem, C]-C4-alkilem lub fenylo-Ci-Cj-alkoksylem; R1 oznacza piperazynyl podstawiony fenylem, chlorowcofenylem, trifluorometylofenylem, Ci-C4-alkilem, Cs-Cg-cykloalkilem, benzylem, pirymidynylem, C2-C6-alkanoilem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem, piperydyny! podstawiony fenylem, piperydynylem, grupą di(Ci-C4-alkilo)aminową lub C2-C4-alkanoiloaminofenylem lub fenylo-Δ -piperydyny!; R2 oznacza atom wodom, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkilosulfonyl, karboksy-Ci-Cs-alkil, Ci-Cs-alkoksykarbonylo-Ci-Cs-alkil lub grupę o wzorze -CO-R6; w którym R6 oznacza atom wodom, Ci-C4-alkil, Ci-Cj-chlorowcoalkil, fenyl,
180 150
Ci-C4-alkoksyl, Ci-Ca-hydroksyalkil, grupę Ci-C4-alkiloaminową lub grupę o wzorze -(CH2)q-R7; w którym q oznacza 1, a R7 oznaczakarboksyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkilokarbonyloksyl, grupę aminową, grupę di(Ci-C4-alkilo)aminowąlub grupę Ci-Ćć-alkoksykarbonyłoaminową; R3 oznacza atom wodoru, Cj-Cg-alkil, Cs-Cg-cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, trifluorometylem, Ci-Cs-alkoksylem, Ci-Cs-alkilem, grupąnitrowąlub grupąCi-Cs-alkilotio lub fenylo-Ci-Có-alkil; R4 oznacza atom wodoru lub Ci-Cs-alkil, a R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Zakresem wynalazku objęty jest także sposób wytwarzania nowych antagonistów receptorów tachykinin o ogólnym wzorze
w którym R1 oznacza piperazynyl podstawiony fenylem, chlorowcofenylem, trifluorometylofenylem, Ci-C4-alkilem, Cs-Cs-cykloalkilem, benzylem, pirymidynylem, Ci-Ce-alkanoilem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem, piperydynyl podstawiony fenylem, piperydynylem, grupą di(Ci-C4-alkilo)aminowąlub C2-C4-alkanoiloaminofenylem, lub fenylo-A3-piperydynyl; R2 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkilosulfonyl, karboksy-Ci-Ca-alkil, Ci-C3-alkoksykarbonylo-Ci-Ca-alkil lub grupę o wzorze -CO-R , w którym R6 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-C3-chlorowcoalkil, fenyl, Ci-C4-alkoksyl, Ci-C3-hydroksyalkil, grupę Ci-C4-alkiloaminową lub grupę o wzorze -(CH2)q-R7; w którym q oznacza 1, a R7 oznacza karboksyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkilokarbonyloksyl, grupę aminową, grupę di(Ci-C4-aIkilo)aminową lub grupę Ci-Có-alkoksykarbonyloaminową; i Ra oznacza atom chlorowca, Ci-C3-alkoksyl, grupę Ci-C3-alkilotio, grupę nitrową trifluorometyl lub Ci-C3-alkil, którego cechąjest to, że poddaje się reakcji związek o wzorze
O O
II II .C^ /C /(Ci-Cg-alkil) w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze
w którym R2 i Ra mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Zakresem wynalazku objęty jest także środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, a cechą tego środkajest to, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze I.
Wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza (°C). Wszystkie jednostki miary sąjednostkami wagowymi, z tym wyjątkiem, że dla cieczy podano jednostki objętościowe.
Stosowane tu określenie „C1-C6-alkil” dotyczy prostych lub rozgałęzionych jednowartościowych nasyconych łańcuchów alifatycznych zawierających 1 - 6 atomów węgla, w tym, lecz
180 150 nie wyłącznie metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, izobutylu, t-butylu, pentylu, izopentylu i heksylu. Określenie „CpCg-alkil” obejmuje swą definicją określenie „CpC^alkil”.
„Atom chlorowca” to atomy chloru, fluoru, bromu lub jodu.
,,Chlorowco(Cl-C3-alkil)” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-3 atomach węgla z przyłączonymi doń 1, 2 lub 3 atomami chlorowca. Do typowych chlorowco(CrC3-alkili) należą chlorometyl, 2-bromoetyl, 1-chloroizopropyl lub 3-fluoropropyl itp.
,,Hydroksy(C1-C3-alkil)” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 - 3 atomach węgla z przyłączoną doń grupą hydroksylową. Do typowych hydroksy(C,-C3-alkili) należą hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksyizopropyl lub 2-hydroksypropyl itp.
„Grupa CrC3-alkilotio” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1- 3 atomach węgla z przyłączonym doń atomem siarki. Do typowych grup CrC3-alkilotio należą grupy metylotio, etylotio, propylotio lub izopropylotio itp.
„Grupa C|-C4-alkiloaminowa” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkiloaminowy zawierający 1- 4 atomy węgla połączone z grupą aminową. Do typowych grup C,-C4-alkiloaminowych należą grupy metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, izopropyloaminowa, butyloaminowa, sec-butyloaminowa itp.
„Grupa di(CrC4-alkiloaminowa)” to prosty lub rozgałęziony łańcuch dialkiloaminowy zawierający dwa łańcuchy alkilowe, każdy niezależnie o 1 - 4 atomach węgla, przyłączone do wspólnej grupy aminowej. Do typowych grup di(C]-C4-alkiloaminowych) należą grupy dimetyloaminowa, etylometyloaminowa, metyloizopropyloaminowa, t-butyloizopropyloaminowa, di-t-butyloaminowa itp.
„C1-C4-Alkoksyl” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 - 4 atomach węgla przyłączony do atomu tlenu. Do typowych CrC4-alkoksyli należą metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, t-butoksyl itp.
„C2-C6-Alkanoil” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1 - 5 atomach węgla przyłączony do karbonylu. Typowymi C2-C6-alkanoilami sąetanoil, propanoil, izopropanoil, butanoli, t-butanoil, pentanoil, heksanoil, 3-metylopentanoil itp.
„C]-C6-Alkoksykarbonyl” to prosty lub rozgałęziony łańcuch alkoksylowy o 1 - 4 atomach węgla przyłączony do karbonylu. Typowymi CpCj-alkoksykarbonylann są metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl lub pentyloksykarbonyl itp.
„C3-Cg-Cykloalkil” to nasycony pierścień węglowodorowy zawierający 3-8 atomów węgla. Do typowych C3-C8-cykloalkili należą cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, 3-metylocyklopentyl, 4-etoksycykloheksyl, 4-karboksycykloheptyl, 2-chlorocykloheksyl, cyklobutyl lub cyklooktyl itp.
Stosowane tu określenie „grupa zabezpieczająca grupę aminową” dotyczy podstawników grupy aminowej powszechnie stosowanych w celu zablokowania czyli zabezpieczenia funkcyjnej grupy aminowej w trakcie reakcji innych grup funkcyjnych związku. Do przykładowych grup zabezpieczających grupę aminową należą formyl, trityl, grupa ftalimidowa, trichloroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, jodoacetyl oraz grupy zabezpieczające tworzące ugrupowania typu uretanowego, takie jak benzyloksykarbonyl, 4-fenylobenzyloksykarbonyl, 2-metylobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 4-fluorobenzyloksykarbonyl, 4-chlorobenzyloksykarbonyl, 3-chlorobenzyIoksykarbonyl, 2-chlorobenzyloksykarbonyl, 2,4-dichlorobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 3-bromobenzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbony 1, 4-cyjanobenzyloksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, 1,1 -difenyloet- 1-yloksykarbonyl, 1,1-difenyloprop-l-yloksykarbonyl, 2-fenyloprop-2-yloksykarbonyl, 2-(p-toluilo)prop-2-yloksykarbonyl, cyclopentanyloksykarbonyl, 1 -metylocyklopcntanyloksykarbonyl, cykloheksanyloksykarbonyl, 1-metylocykloheksanyloksykarbonyl, 2-metylocykloheksanyloksykarbonyl, 2-(4-toluiIosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(metylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfino)etoksykarbonyl, fluorenylometoksykarbonyl („FMOC”), 2-(trimetylosiIilo)etoksykarbonyl, alliloksykarbonyl, l-(trimetylosililometylo)prop-l-enyloksykarbonyl, 5-benzizoksalilometoksykarbonyl, 4-acetoksybenzyloksykar
180 150 bonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2-etynylo-2-propoksykarbonyl, cyklopropylometoksykarbonyl, 4-(decyloksy)benzyloksykarbonyl, izobomyloksykarbonyl, 1 -piperydyloksykarbonyl itp.; grupa benzoilometylosulfonylowa, 2-nitrofenylosulfenyl, ugrupowanie oksydodifenylofosfmy itp. Rodzaje stosowanych grup zabezpieczających grupę aminową nie majązwykle decydującego znaczenia, o ile tylko zderywatyzowana grupa aminowa jest trwała w warunkach reakcji prowadzonych następnie w innych miejscach cząsteczki związku pośredniego i o ile można ją selektywnie usunąć w odpowiedniej chwili bez zniszczenia reszty cząsteczki, włącznie z wszelkimi innymi grupami zabezpieczającymi grupę aminową. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi grupę aminową są trityl, t-butoksykarbonyl (t-BOC), alliloksykarbonyl i benzyloksykarbonyL Inne przykłady grup objętych powyższym określeniem opisał E. Haslam w „ Protective Groups in Organie Chemistry ”, (J.G. W. Mc Omie, wyd., 1973) w rozdziale 2; a także T.W. Greene i P.G.M. Wuts w „Protective. Groups in Organie Synthesis ”(1991) w rozdziale 7.
Określenie „grupa zabezpieczająca karboksyl” dotyczy podstawników grupy karboksylowej powszechnie stosowanych w celu zablokowania czyli zabezpieczenia funkcyjnej grupy karboksylowej w trakcie reakcji innych grup funkcyjnych związku. Do przykładowych grup zabezpieczających grupę karboksylową należą metyl, p-nitrobenzyl, p-metylobenzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetoksybenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, pentametylobenzyl, 3,4-metylenodioksybenzyl, benzhydryl, 4,4'-dimetoksybenzhydryl, 2,2',4,4'-tetrametoksybenzhydryl, t-butyl, t-amyl, trityl, 4-metoksytrityl, 4,4'-dimetoksytrityl, 4,4',4-trimetoksytrityl, 2-2-yl, trimetylosilil, t-butylodimetylosilil, fenacyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-[di(n-butylo)metylosililo]etyl, p-toluenosulfonyloetyl, 4-nitrobenzylosulfonyloetył, allil, cynamyl, l-(trimetylosililometylo)prop-l-en-3-yl itp. Korzystnymi grupami zabezpieczającymi karboksyl są allil, benzyl i t-butyl. Dalsze przykłady tych grup można znaleźć w E. Haslam, supra, w rozdziale 5, i w T.W. Greene i inni, supra, w rozdziale 5.
Stosowane tu określenie „grupa odszczepiająca się” oznacza grupę atomów odszczepianych z atomu węgla w wyniku ataku nukleofilu podczas reakcji podstawienia nukleofilowego. Określenie „grupa odszczepiająca się” stosowane w niniejszym opisie obejmuje grupy aktywujące, lecz nie jest do nich ograniczone.
Stosowane tu określenie „grupa aktywująca” oznacza grupę odszczepiającąsię, która wraz z grupąkarbonylową(-C=O), do której jest przyłączona ma większą zdolność wzięcia udziału w reakcji acylowania niż w przypadku nieobecności tej grupy, jak np. w wolnym kwasie. Takie grupy aktywujące są dobrze znane fachowcom i mogą to być np. sukcynimidoksyl, ftalimidoksyl, benzotriazoliloksyl, benzenosulfonyloksyl, metanosulfonyloksyl, toluenosulfonyloksyl, grupa azydo lub -O-CO-C4-C7-alkil.
Związki według wynalazku mająszereg centrów asymetrii. W wyniku obecności tych centrów chiralności związki te mogą występować jako racematy, mieszaniny enancjomerów i poszczególne enancjomery, a także jako diastereoizomery i mieszaniny diastereoizomerów. Wszystkie postacie asymetryczne, poszczególne izomery i ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku.
Stosowane tu określenia „R” i „S” są powszechnie używane w chemii organicznej dla określenia konfiguracji centrum chiralności. Określenie „R” (rectus) dotyczy konfiguracji centrum chiralności o pierwszeństwie grup zgodnym z kierunkiem obrotu wskazówek zegara (od najwyższego do drugiego najniższego), patrząc wzdłuż wiązania ku podstawnikowi o najniższym pierwszeństwie. Określenie „S” (sinister) dotyczy konfiguracji centrum chiralności o pierwszeństwie grup niezgodnym z kierunkiem obrotu wskazówek zegara (od najwyższego do drugiego najniższego), patrząc wzdłuż wiązania ku podstawnikowi o najniższym pierwszeństwie. Pierwszeństwo grup jest ustalane zgodnie z ich liczbą atomową (w kolejności malejących liczb atomowych). Częściowy szereg pierwszeństw i omówienie stereochemii sązawarte w „ Nomenclature of Organie Compounds: Principles and Practice ”, (J.H. Fletcher i inni, wyd. 1974), str. 103-120.
W niniejszym opisie stosuje się oprócz systemu (R) - (S) także starszy system D-L dla określenia konfiguracji absolutnej, zwłaszcza w odniesieniu do aminokwasów. Zgodnie z tym systemem wzór przestrzenny Fischera jest zorientowany tak, że atom węgla C-l głównego łańcucha znajduje się na szczycie. Przedrostek „D” stosuje się dla określenia absolutnej konfiguracji izo
180 150 meru, w przypadku którego funkcyjna (określająca) grupa znajduje się po prawej stronie atomu węgla w centrum chiralności, a „L” dla izomeru, w przypadku którego znajduje się ona po lewej stronie.
Jak już wspomniano, zakresem wynalazku są objęte farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I. Związek według wynalazku może zawierać grupę wystarczająco kwasową, grupę wystarczająco zasadową lub grupy obu tych typów, a zatem wchodzić w reakcje z dowolną zasadą organiczną lub nieorganiczną albo dowolnym kwasem organicznym lub nieorganicznym tworzącymi farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” dotyczy soli związków o powyższym wzorze, które są zasadniczo nietoksyczne wobec organizmów żywych. Do typowych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą sole wytworzone drogą reakcji związków według wynalazku z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami organicznymi lub nieorganicznymi. Takie sole sąznane jako addycyjne sole z kwasami i addycyjne sole z zasadami.
Do kwasów powszechnie stosowanych do wytwarzania addycyjnych soli z kwasami należą kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, itp. oraz kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas szczawiowy, kwas p-bromofenylosulfonowy, kwas węglowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas octowy, itp. Przykładami takich farmaceutycznie dopuszczalnych soli są siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, diwodorofosforan, metafosforan, pirfosforan, bromek, jodek, octan, propionian, dekanian, kaprylan, akrylan, mrówczan, chlorowodorek, dichłorowodorek, izomaślan, kapronian, heptanian, propiolan, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, butyno-l,4-dionian, heksyno-l,6-dionian, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, γ-hydroksymaślan, glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian, migdalan, itp. Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi addycyjnymi solami z kwasami są sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny i kwas bromowodorowy, oraz sole takich kwasów organicznych jak kwas maleinowy i kwas metanosulfonowy.
Do addycyjnych soli z zasadami należą sole pochodzące od zasad nieorganicznych, takie jak wodorotlenki, węglany, wodorowęglany i podobne sole amonowe, metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych. Do zasad użytecznych przy wytwarzaniu soli według wynalazku należą zatem wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek amonowy, węglan potasowy, węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, wodorowęglan potasowy, wodorotlenek wapniowy, węglan wapniowy, itp. Szczególnie korzystne są sole potasowe i sodowe.
Należy wziąć pod uwagę, iż to jaki przeciwjon tworzy część danej soli nie ma decydującego znaczenia, o ile tylko ta sól jest w pełni farmaceutycznie dopuszczalna, a ten przeciwjon nie nadaje niepożądanych właściwości tej soli jako całości.
Wiele związków o wzorze I może łączyć się z rozpuszczalnikami, takimi jak woda, metanol, etanol i acetonitryl, z wytworzeniem farmaceutycznie dopuszczalnych solwatów, takich jak odpowiedni hydrat lub solwat z metanem, etanem i acctonitrylem.
Korzystnymi związkami według wynalazku sąte związki o wzorze I, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony 2- lub 3-indolyl, ewentualnie podstawiony fenyl lub naftyl; n oznacza 1; R2 oznacza -CO-R6, C]-C4-alkilosulfonyl lub C|-C3-alkoksykarbonylo-(C]-C3-alkil)-; R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, C3-C8-cykloalkil; a R5 oznacza atom wodoru lub metyl.
Najkorzystniejszą grupę związków stosowanych w sposobach według wynalazku są związki o wzorze I, w którym R oznacza ewentualnie podstawiony indolil, R3 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza acetyl lub metylosulfonyl. Inną korzystną grupę związków stosowanych w sposobach według wynalazku tworzą związki o wzorze I, w którym R oznacza naftyl, R2 oznacza acetyl lub metylosulfonyl, a R3 oznacza fenyl lub podstawiony fenyl.
Związki według wynalazku można wytworzyć różnymi znanymi sposobami. Określona kolejność etapów wymagana dla wytworzenia związków o wzorze I zależy od określonego syntetyzowanego związku, związku wyjściowego i względnej reaktywności podstawionych cząsteczek.
Przykłady procedur postępowania ilustrują schematy 1 - IV. Sprzęganie podstawionej aminy ze związkiem o wzorze II (Sposób A) można zrealizować wieloma znanymi sposobami, których dobór zależy od konkretnego związku o wzorze II użytego jako związek wyjściowy oraz typu podstawionej aminy użytego w reakcji sprzęgania. W tych reakcjach sprzęgania często stosuje się znane środki sprzęgające, takie jak 1,1-karbonylodiimidazol, dicykloheksylokarbodiimid, azodikarboksylan dietylu, 1-hydroksybenzotriazol, chloromrówczan alkilu i trietyloamina, dichlorofosforan fenylu, izocyjanian chlorosulfonylu. Przykłady tych sposobów opisano poniżej. Po odbezpieczeniu grupy aminowej otrzymuje się związki o wzorze III.
Związki o wzorze ΠΙ redukuje się następnie, przeprowadzając amid w aminę (Sposób B). Amidy można zredukować do amin znanymi sposobami. Te reakcje można prowadzić z użyciem wodorku litowo-glinowego, a także wielu innych różnych wodorków na bazie glinu. Alternatywnie amidy można redukować drogą uwodornienia katalitycznego, jakkolwiek w tym celu trzeba zwykle stosować wysoką temperaturę i wysokie ciśnienie. W celu zredukowania amidu można stosować borowodorek sodu w połączeniu z innymi reagentami. Kompleksy boru, takie jakkompleks boro wodór-siarczek dimetylu, są szczególnie użyteczne w tej reakcji redukcji.
Następny etap ze schematu I (Sposób C) to selektywne acylowanie I-rzędowej aminy znanymi sposobami, dla których sposób C jest typowy. Ze względu na wyższe wymagania steryczne w przypadku II-rzędowej aminy, I-rzędowąaminę łatwiej j est poddać selektywnemu podstawieniu.
Acylowanie można przeprowadzić z użyciem dowolnej z wielu technik powszechnie stosowanych przez fachowców z dziedziny chemii organicznej. Jednym ze schematów takiej reakcji jest podstawienie z użyciem bezwodnika, takiego jak bezwodnik octowy. Inna często stosowana reakcja to acylowanie I-rzędowej aminy z użyciem kwasu karboksylowego, korzystnie w obecności środka aktywującego, takiego jak opisany dla sposobu A powyżej. W reakcji typu odalkoksylowania amin stosuje się estry dla acylowania I-rzędowej aminy. Zaktywowane estry, które mogą zapewnić wyższą selektywność są bardzo skutecznymi środkami acylującymi.
Schemat I
R-iChyn-CH-COjH
NH ।
BOC
R
H2N—(CH)0—R3
1) reakcja sprzęgania
2) odbezpieczanie (Sposób A)
R / 3
N—(CH)0—R H
III redukqa (znane sposoby) (Sposób B)
R-(CHz)n p (Sposób C)
V (CH)0—R ------------NH H N1-acy!owanie i (znane sposoby)
R
I 3
N—(CH)0—R H
IV
N2-acylowanie, alkilowanie lub sutfonylowanie (wiele metod) (Sposób D)
R
I 3
N—(CH)O—R ' z R gdzie:
R oznacza -(CH2)m-R‘, a
R2 ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem atomu wodoru.
180 150
Schemat II
1) redukcja
2) selektywne zabezpieczanie końcowej l-rzędowej aminy
3) reakcja sprzęgania
-------------------------------------------------------6>
(Sposób E) odbezpieczanie (Sposób F)
CH,
N2-acylowanie, alkilowanie lub sulfonylowanie (wiele metod) (Sposób D)
180 150
I-Rzędowe aminy można acylować także z użyciem amidów prowadząc reakcję będącązasadniczo reakcją wymiany. Tę reakcję prowadzi się zasadniczo z użyciem soli aminy. W tej reakcji często stosuje się trifluorek boru, zazwyczaj w postaci kompleksu trifluorku boru z eterem di etylowym, dla skompleksowania wydzielającego się amoniaku.
Następna procedura to podstawienie Π-rzędowej aminy (Sposób D). W przypadku większości związków o wzorze I to podstawienie polega na alkilowaniu, acylowaniu lub sulfonowaniu. Podstawienie prowadzi się zazwyczaj z użyciem znanych środków. Na ogół alkilowanie prowadzi się z użyciem halogenków alkili itp., oraz dobrze znanych metod alkilowania redukcyjnego, jak to przedstawia Sposób G na schemacie Π powyżej, w którym stosuje się aldehydy lub ketony. Wiele z wyżej omówionych procedur acylowania pozwala na skuteczne zacylowanie także Π-rzędowej aminy.
W wielu przypadkach jednym z późniejszych etapów syntezy związków o wzorze I jest usunięcie grupy zabezpieczającej grupę aminową lub karboksylową. Takie procedury, które są zmienne w zależności od typu zastosowanej grupy zabezpieczającej oraz względnej trwałości pozostałych ugrupowań w cząsteczce związku, opisano szczegółowo w wielu znanych źródłach, np. w T.W. Greene i inni, Protective Groups in Organie Syntesis (1991).
Schematy II i ΙΠ przedstawiają alternatywne procedury i strategie syntezy związków o wzorze I. Wiele indywidualnych reakcji jest podobne do tych opisanych w odniesieniu do schematu I, lecz reakcje ze schematów II i III realizuje się według innej kolejności etapów, znanej fachowcom.
Schemat III
O
hu.
NH,
1) tritylowanie
2) redukga
3) redukcyjne alkilowanie (Sposób H)
O
R'
1) tritylowanie
2) sprzęganie z-wytworzeniem amidu
3) redukcja (Sposób J)
OH
NH
I trityl selektywne acylowanie (Sposób K)
trityl detritylowanie (Sposób L)
podstawienie nukleofilowe (Sposób N)
180 150 gdzi e R2a wraz z grupą karbony lo wą, do której ten podstawnik j est przyłączony oznacza R2.
W celu preferencyjnego wytworzenia jednego izomeru optycznego w stosunku do jego enancjomeru, fachowiec zrealizuje jednąz dwu dróg. Praktyk może najpierw wytworzyć mieszaninę enancjomerów, a potem rozdzielić te dwa enancjomery. Powszechnie stosowany sposób rozdzielania mieszaniny racemicznej (lub mieszaniny enancjomerów) na pojedyncze enancjomery to najpierw przemiana enancjomerów w diastereoizomery przez wytworzenie soli z optycznie czynną solą lub zasadą. Te diastereoizomery można następnie rozdzielić wykorzystuj ąc ich różną rozpuszczalność, drogą krystalizacji frakcjonowanej, chromatografii, itp. Dalsze szczegóły dotyczące rozdzielania mieszanin enancjomerycznych można znaleźć w J. Jacąues i inni, „Enantiomers, Racemates, andResolutions”, (1991).
Fachowiec może oprócz sposobów ze schematów opisanych powyżej stosować procedurę enancjospecyficznądla wytworzenia związków o wzorze I. Schemat IV poniżej przedstawia typową taką reakcję syntezy zaprojektowaną tak, by zachować centra chiralności obecne w związku wyjściowym w żądanej orientacji, przy czym w tym przypadku jest to konfiguracja „R”. Przy postępowaniu według takich schematów reakcji zazwyczaj otrzymuje się związki, które w ponad 95% są żądanym enancjomerem tytułowego produktu.
Wiele z etapów syntezy ze schematu IV to etapy użyte w innych schematach, zwłaszcza w schemacie III.
Schemat IV
tritylowanie
(R)-tritylotryptofan
(R)-tritylodiamina sprzęganie
amid (R)-tritylotryptofąnu acylowanie ll-rzędowej aminy
180 150
Alternatywny sposób acylowania I-rzędowej aminy według ostatniego etapu procedury ze schematu IV polega na reakcji związku o wzorze
OCH3
z karboksylanem potasowym o wzorze
O N K + O ^CH^R w obecności chloromrówczanu izobutylu i N-metylomorfoliny. Tę reakcję prowadzi się zwykle w obecności niereaktywnego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, w obniżonej temperaturze, zazwyczaj od -30°C do 10°C, korzystniej od -20°C do 0°C. W tej reakcji stosuje się zazwyczaj równomolowe ilości dwóch reagentów, jakkolwiek można także stosować inne proporcje.
Ze względu na to, że związki o wzorze I są skutecznymi antagonistami receptorów tachykinin, są one cennymi lekami w leczeniu wielu różnych stanów klinicznych charakteryzujących się nadmiarem tachykinin. Tak więc wynalazek umożliwia leczenie i profilaktykę zaburzeń fizjologicznych związanych z nadmiarem tachykinin, przy czym ten sposób polega na podawaniu potrzebującemu tego ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. Określenie „zaburzenie fizjologiczne związane z nadmiarem tachykinin” obejmuje zaburzenia występujące na tle niewłaściwej stymulacji receptorów tachykinin, bez względu na rzeczywistą ilość tachykinin obecną w danym miejscu.
Do tych fizjologicznych zaburzeń mogą należeć zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego, takie jak lęk, depresja, psychoza i schizofrenia, zaburzenia neurodegeneratywne, takie jak otępienie, w tym otępienie starcze typu Alzheimera, choroba Alzheimera, otępienie związane z AIDS i zespół Downa, choroby demielinacyjne, takie jak stwardnienie rozsiane i stwardnienie zanikowe boczne, a także inne zaburzenia neuropatologiczne, takie jak neuropatia obwodowa, np. neuropatia cukrzycowa i po chemioterapii oraz neuralgia poopryszczkowa i inne neuralgie, ostre i przewlekłe choroby dróg oddechowych takie jak zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, odoskrzelowe zapalenie płuc, skurcz oskrzeli, przewlekłe zapalenie oskrzeli, kaszel kierowców i astma, choroby zapalne, takie jak zapalenie jelit, łuszczyca, gościec mięśniowo-ścięgnisty, zapalenie kości i stawów oraz reumatoidalne zapalenie stawów, zaburzenia w układzie mięśniowo-szkieletowym, takie jak osteoporoza, alergie, takie jak wyprysk i zapalenie śluzówki nosa, zaburzenia na skutek nadwrażliwości, np. po kontakcie z sumakiem jadowitym, choroby oczu, takie jak zapalenie spojówek, wiosenne zapalenie spojówek, itp., choroby skóry, takie jak kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, pokrzywka i inne wypryskowe zapalenie skóry, zaburzenia na tle uzależnień, np. w alkoholizmie, zaburzenia somatyczne na skutek stresu, dystrofia odruchowa, np. zespół bark-ręka, zaburzenia umysłowe, szkodliwe reakcje immunologiczne, takie jak odrzucenie przeszczepionych tkanek i zaburzenia związane ze wzmożoną lub zahamowaną odpowiedzią immunologiczną np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia układu jelitowo-żołądkowego lub choroby związane z kontrolą nerwową w jelitach, takie jak wrzodziejące zapalenie jelit, choroba Crohna, wymioty i zespół drażliwej okrężnicy, zaburzenia pracy pęcherza moczowego, takie jak hiperrefleksja wypieracza pęcherza i nietrzymanie moczu, stwardnienie tętnic, choroby włókien i kolagenu, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna, podrażnienie na tle łagodnego przerostu stercza, zaburzenia przepływu krwi powodowane przez skurcz naczyń i choroby naczynio-skurczowe, takie jak dusznica, migrena i choroba Reynauda, a także ból i odczuwanie bodźców urazowych, np. związanych z dowolnym z wyżej wymienionych stanów i z przewodzeniem bólu w migrenie. Przykładowo związki o wzorze I można stosować w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak lęk, depresja, psychoza i schizofrenia, zaburzenia neurodegeneratywne, takie jak choroba Alzheimera i zespół Downa, choroby dróg oddechowych, takie jak skurcz oskrzeli i astma, choroby zapalne, takie jak zapalenie jelit, zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów, szkodliwe reakcje immunologiczne, takie jak odrzucenie przeszczepu tkanek, zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego i choroby związane z kontrolą nerwową w jelitach, takie jak wrzodziejące zapalenie jelit, choroba Crohna, wymioty i zespół drażliwej okrężnicy, nietrzymanie moczu, zaburzenia przepływu krwi na tle skurczu naczyń, a także ból i odczuwanie bodźców urazowych, np. związanych z dowolnym z wyżej wymienionych stanów i z przewodzeniem bólu w migrenie.
Wyniki kilku doświadczeń dowodzą, iż wiele związków o wzorze I jest selektywnymi antagonistami receptorów tachykinin. Te związki preferencyjnie wiążąjeden z podtypów receptorów tachykinin w porównaniu z innymi receptorami. Takie związki są szczególnie korzystne.
Przykładowo związki będące antagonistami NK-1 są szczególnie korzystne w leczeniu bólu, zwłaszcza przewlekłego, takiego jak ból neuropatyczny, ból pooperacyjny i migreny, ból związany z zapaleniem stawów, ból związany z nowotworem, przewlekły ból dolnego odcinka kręgosłupa, klasterowy ból głowy, neuralgia opryszczkowa, bóle fantomowe kończyn, ból centralny, ból zęba, ból neuropatyczny, ból odporny na opioidy, ból jelit, ból po zabiegu chirurgicznym, ból po urazie kości, ból porodowy, ból pooparzeniowy, ból po porodzie, ból dusznicowy i ból przewodów moczowo-płciowych, w tym na tle zapalenia pęcherza.
Oprócz leczenia bólu związki będące antagonistami NK-1 są szczególnie korzystne w leczeniu i profilaktyce nietrzymania moczu, podrażnienia na tle łagodnego przerostu stercza, zaburzeń ruchliwości przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak zespół drażliwej okrężnicy, ostrych i przewlekłych schorzeń dróg oddechowych, takich jak skurcz oskrzeli, odoskrzelowe zapalenie płuc, astma i zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, miażdżycy tętnic, chorób zapalnych, takich jak zapalenie jelit, wrzodziejące zapalenie jelit, choroba Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, zapalenia neurogeniczne, alergie, zapalenie śluzówki nosa, kaszel, zapalenie skóry, pokrzywka, łuszczyca, zapalenie spojówek i zwężenie źrenicy na tle podrażnienia, odrzucenia przeszczepów tkanek; wynaczynienia osocza po chemioterapii cytokininami, itp., urazu rdzenia kręgowego, udaru, udaru mózgu (niedokrwienia), choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, stwardnienia rozsianego, stwardnienia zanikowego bocznego, schizofrenii, lęku i depresji.
Związki będące antagonistami NK-2 są szczególnie użyteczne w leczeniu nietrzymania moczu, skurczu oskrzeli, astmy, zespołu zaburzeń oddechowych dorosłych, zaburzeń ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego, takich jak zespół drażliwej okrężnicy, oraz bólu.
Oprócz opisanych w dalszej części opisu prób wiązania in vitro, wiele związków według wynalazku badano także w układach modeli in vivo w stanach kojarzonych z nadmiarem tachykinin. Wiele z tych związków badanych in vivo wykazało skuteczne działanie przeciw takim stanom.
Związki o wzorze I podaje się zazwyczaj w postaci środków farmaceutycznych. Te związki można podawać różnymi drogami, w tym doustnie, doodbytniczo, poprzez skórę, podskórnie, dożylnie, domięśniowo i donosowo. Działają one skutecznie w postaci preparatów do wstrzyknięć i do podawania doustnego. Takie środki wytwarza się sposobami znanymi w farmacji, przy czym zawierają one co najmniej jeden związek aktywny.
Zakresem wynalazku objęty jest także środek farmaceutyczny zawierający jako substancję czynną związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Dla sporządzenia środka według wynalazku substancję czynną miesza się zazwyczaj z nośnikiem, rozcieńcza się ją nośnikiem lub umieszcza się ją w nośniku, który wówczas może mieć postać kapsułki, saszetki, papierka lub innego pojemnika. Gdy zaróbka służy jako rozcieńczalnik, może to być substancja stała, półstała lub ciekła, działająca jako podłoże, nośnik lub środowisko dla substancji czynnej. Tak więc środki mogą mieć postać tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, sa
180 150 szetek, opłatków, eliksirów, suspensji, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (w stałym lub ciekłym środowisku), maści zawierających np. do 10% wagowych substancji czynnej, miękkich lub twardych kapsułek żelatynowych, czopków, jałowych roztworów do wstrzyknięć i jałowo pakowanych proszków.
Przy wytwarzaniu preparatów konieczne może być zmielenie substancji czynnej dla uzyskania jej cząstek o właściwych rozmiarach przed zmieszaniem tej substancji z innymi składnikami. Gdy substancja czynna jest zasadniczo nierozpuszczalna, miele się ją zazwyczaj do uzyskania cząstek mniejszych niż 200 mesh. Gdy substancja czynna jest zasadniczo rozpuszczalna w wodzie, wielkość cząstek zmienia się przez mielenie dla uzyskania jednorodnego rozprowadzenia w preparacie, np. mielenia do wielkości cząstek około 40 mesh.
Przykładami odpowiednich zarobek są laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, skrobie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, żywica tragakantowa, żelatyna, krzemian wapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, woda, syrop i metyloceluloza. Preparaty mogą także zawierać środki poślizgowe, takie jak talk, stearynian magnezowy i olej mineralny, zwilżacze, emulgatory, środki suspendujące, konserwanty, takie jak metylo- i propylohydroksybenzoesany, środki słodzące i środki smakowo-zapachowe. Środkom według wynalazku można nadawać taką postać by nadawały się do szybkiego, stałego lub opóźnionego uwalniania substancji czynnej po podaniu pacjentowi znanymi sposobami.
Środkom korzystnie nadaje się formę postaci dawkowanych zawierających po około 5 100 mg substancji czynnej, a zazwyczaj około 10-30 mg substancji czynnej. „Postać dawkowana” to fizycznie odrębne jednostki nadające się do podawania jako dawki jednostkowe ludziom i innym ssakom, zawierające określoną ilość substancji czynnej dobraną tak, by osiągnąć pożądany efekt terapeutyczny, oraz odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę.
Omawiane substancje czynne są skuteczne w szerokim zakresie dawek. Przykładowa zwykła dawka dzienna wynosi około 0,5 - 30 mg/kg wagi ciała. W przypadku leczenia ludzi dorosłych szczególnie korzystna dawka wynosi około 1 -15 mg/kg, przy czym podaje się ją w całości lub w dawkach podzielonych. Oczywiście rzeczywistą ilość danego związku ustali lekarz w świetle takich czynników jak leczona choroba, wybrana droga podawania, podawany konkretny związek, wiek, waga i reakcja danego pacjenta oraz nasilenie objawów, tak więc powyższy zakres dawkowania nie stanowi żadnego ograniczenia dla zakresu wynalazku. W niektórych przypadkach dawki niższe niż dolna granica powyższego zakresu mogąbyć całkowicie wystarczające, natomiast w innych przypadkach trzeba będzie stosować dawki wyższe niż górna granica tego zakresu, o ile nie spowodują one żadnych szkodliwych efektów ubocznych, przy czym takie wyższe dawki powinne być podawane w małych porcjach w ciągu całego dnia.
W celu wytworzenia stałych środków, takich jak tabletki, podstawową substancję czynną miesza się z farmaceutyczną zaróbką z wytworzeniem stałej kompozycji wstępnej zawierającej jednorodną mieszaninę związku według wynalazku. Określenie takich kompozycji wstępnych mianem jednorodnych oznacza, że substancja czynna jest zdyspergowana równomiernie w kompozycji, dzięki czemu kompozycję można podzielić na jednakowo skuteczne postacie dawkowane, takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Taką stałą kompozycję wstępną dzieli się następnie postacie dawkowane wyżej opisanego typu zawierające od 0,1 do około 500 mg substancji czynnej.
Tabletki lub kapsułki według wynalazku można powlekać lub łączyć z mnymi materiałami dla uzyskania postaci zapewniającej korzyść przedłużonego uwalniania. Przykładowo kapsułka lub tabletka może zawierać wewnętrzny składnik dawkowany i zewnętrzny składnik dawkowany, przy czym ten drugi stanowi dla pierwszego otoczkę. Dwa składniki mogąbyć przedzielone warstwą dojelitową, która uniemożliwia rozpad w żołądku i pozwala, by wewnętrzny składnik przemieścił się w niezmienionym stanie do dwunastnicy, czyli by jego uwolnienie uległo opóźnieniu. Na takie dojelitowe warstwy czy powłoczki można stosować różne materiały, w tym pewną liczbę polimerycznych kwasów i mieszanin polimerycznych kwasów z takimi materiałami jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.
Ciekłe postacie, których formę można nadawać nowym środkom według wynalazku dla ich podawania doustnego lub przez wstrzyknięcie to wodne roztwory, syropy o nadanym im od
180 150 powiednim smaku, wodne lub olejowe zawiesiny oraz emulsje o nadanym im odpowiednim smaku sporządzone z użyciem jadalnych olejów, takich jak olej z nasion bawełny, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej z orzechów ziemnych, a także eliksiry i podobne nośniki farmaceutyczne.
Środki do inhalacji i wdmuchiwania to roztwory i zawiesiny w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach wodnych lub organicznych oraz ich mieszaniny, a także proszki. Ciekłe lub stałe preparaty mogą zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, opisane powyżej. Korzystnie takie preparaty podaje się doustnie lub wziewnie przez nos dla uzyskania działania miejscowego lub układowego. Preparaty w rozpuszczalnikach, korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnych, można rozpylać na krople z użyciem obojętnych gazów. Roztwory rozpylone na krople można wdychać bezpośrednio z rozpylacza, względnie rozpylacz można połączyć z maską na twarz, namiotem lub aparatem do sztucznego oddychania stosowanym okresowo. Preparaty w postaci roztworu, zawiesiny lub proszku można podawać, korzystnie doustnie lub donosowo, z urządzeń dostarczających preparatu we właściwy sposób.
Do korzystnych preparatów środka farmaceutycznego według wynalazku należą układy do podawania poprzez skórę („plastry”). Takie plastry do podawania poprzez skórę można stosować dla zapewnienia stałej lub okresowej infuzji związku według wynalazku w kontrolowanych ilościach. Budowa i zastosowanie plastrów do podawania środków farmaceutycznych poprzez skórę są dobrze znane, np. z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5023252 z 11.06.1991 r. Takie plastry mogą dostarczać środki farmaceutyczne w sposób ciągły, okresowy lub na żądanie.
Często pożądane lub konieczne jest wprowadzenie środka farmaceutycznego do mózgu, pośrednio lub bezpośrednio. Techniki dostarczania bezpośredniego polegają zazwyczaj na umieszczeniu dostarczającego lek zgłębnika w układzie komorowym pacjenta dla obejścia bariery krew-mózg. Jednym z takich układów dostarczających stosowanych do transportu czynników biologicznych do konkretnych anatomicznych obszarów ciała jest układ znany z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5011472 z 30.04.1991 r.
Techniki pośrednie, które sąz reguły korzystniejsze, polegajązwykle na stosowaniu preparatów ukrywających lek dzięki przemianie leku hydrofitowego w lek lub prolek rozpuszczalny w lipidach. Ukrycie osiąga się zazwyczaj przez zablokowanie grup hydroksylowych, karbonylowych, siarczanowych i I-rzędowych aminowych obecnych w leku dla nadania mu lepszej rozpuszczalności w lipidach i zdolności przedostawania się przez barierę krew-mózg. Alternatywnie dostarczanie hydrofitowych leków można polepszyć przez dotętniczy wlew roztworów hipertonicznych, czasowo otwierających barierę krew-mózg.
Działanie biologiczne związków według wynalazku oceniono z użyciem wstępnej próby skriningowej, pozwalającej na szybki i dokładny pomiar wiązania się badanego związku do znanych miejsc receptorów NK-1 i NK-2. Użyteczne próby służące do oceniania antagonistów receptorów tachykininy są ogólnie znane, np. z prac J. Jukic i inni, Life Sciences, 49, 1463-1469 (1991), N. Kucharczyki inni, JournalofMedicinal Chemistry, 36:1654-1661 (1993) i N. Rouissi i inni, Biochemical andBiophysical Research Communications, 176:894-901 (1991).
Próba wiązania do receptorów NK-1: Próbę wiązania do radioaktywnie znaczonych receptorów przeprowadzono z użyciem zmodyfikowanego protokołu opisanego uprzednio przez D. G. Payan i innych w Journal oflmmunology, 133:3260-3265 (1984). W tej próbie podwielokrotną próbkę komórek IM9 (1 χ 106 komórek/probówkę w pożywce RPMI 1604 uzupełnionej 10% surowicą płodu bydlęcego) inkubowano z 20 pM znaczonej 125I substancji P w obecności środka współzawodniczącego o rosnącym stężeniu przez 45 minut w 4°C.
Linia komórkowa IM9 jest dobrze zdefiniowaną i łatwo dostępną linią opisanąnp. w Annals of theNew York Academy of Science, 190: 221-234 (1972), Naturę (London), 251: 443-444 (1974) i Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 71: 84-88 (1974). Te komórki hodowano rutynowo w RPMI 1640 uzupełnionej 50 pg/mi siarczanu gentamycyny i 10% surowicą płodu bydlęcego.
Reakcję przerywano drogą przesączenia przez układ zbierający z filtrem z włókna szklanego, przy czym stosowano filtry moczone uprzednio przez 20 minut w 0,1% polietylenoiminie.
180 150
Specyficzne wiązanie znaczonej substancji P określano w obecności 20 nM nie znaczonego ligandu.
Próba wiązania do receptorów NK-2; Komórki CHO-hNK-2R (linia komórkowa będąca pochodną CHO transformowaną ludzkim receptorom NK-2) zawierające po około 400000 takich receptorów w jednej komórce, hodowano w 75 cm2 kolbach lub kolbach do hodowli rotacyjnej w minimalnej pożywce podstawowej (modyfikacja alfa) z 10% surowicą płodu bydlęcego. Sekwencję genów ludzkiego receptoraNK-2 podano w pracy N.P. Gerard i inni, Journal ofBiological Chemistry, 265: 20445-20462 (1990).
W celu otrzymania błon 30 zlewających się hodowli z kolb do hodowli rotacyjnej wydobyto przez przemycie każdej z kolb 10 ml zbuforowanej fosforanem solanki Dulbecco (PBS) bez wapnia i magnezu, po czym dodano 10 ml wolnego od enzymów roztworu oddzielającego komórki (na bazie PBS, ze Specialty Media, Inc.). Po upływie 15 minut oddzielone komórki zlano i poddano wirowaniu z prędkością 1000 obrotów/minutę w klinicznej wirówce. Błony otrzymano przez homogenizację pastylek komórek w 300 ml 50 mM buforu Tris (o pH 7,4) w homogenizatorze Tekmar® w ciągu 10-15 sekund, a potem odwirowanie w ciągu 30 minut w prędkością 12000 obrotów/minutę (20000 x g) z użyciem wirnika Beckman JA-14®. Otrzymane pastylki przemyto jednokrotnie wyżej opisanym sposobem i z tak otrzymanych gotowych pastylek ponownie wytworzono zawiesinę w 100-120 ml 50 mM buforu Tris o pH 7,4. Próbki podwielokrotne o objętości 4 ml przechowywano w stanie zamrożonym w -70°C. Stężenie białek w tym preparacie wynosiło 2 mg/ml.
Dla.potrzeb próby wiązania do receptorów jedną czteromililitrową próbkę podwielokrotną błon CHO-hNK-2Rprzeprowadzono w stan suspensji w 40 ml buforu zawierającego 50 mM Tris (pH 7,4), 3 mM.chlorku manganowego, 0,02% surowicy albuminy bydlęcej (BSA) i 4 pg/ml chymostatyny. Na jedną próbkę stosowano homogenizat o objętości 200 μΐ (40 pg białka). Radioaktywnym ligandem była [125I]jodohistydyloneu-rokinina A (New England Nuclear, ΝΕΧ-252), 2200 Ci/mmol. Ligand umieszczono w buforze testowym (20 nCi na 100 μΐ), przy czym końcowe stężenie testowe wynosiło 20 pM. Niespecyficzne wiązanie określano z użyciem 1 μΜ eledoizyny. Dla ustalenia krzywej wzorcowej dawka-reakcja użyto 10 stężeń eledoizyny, od 0,1 do 1000 nM.
Wszystkie próbki i wzorzec inkubowano w 10 μΐ dimetylosulfotlenku (DMSO) do próby skriningowej (pojedyncza dawka) lub w 5 μΐ DMSO do próby mającej na celu wyznaczenie wartości IC50. Kolejność dodawania przy inkubacji była następująca: 190 lub 195 μ! buforu testowego, 200 μΐ homogenizatu, 10 lub 5 μΐ próbki w DMSO i 100 μΐ radioaktywnego ligandu. Próbki inkubowano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie sączono w 48-zagłębieniowym aparacie do zbierania komórek Brandel poprzez filtry GF/B wymoczone uprzednio przez 2 godziny w 50 mM buforu Tris o pH 7,7 zawierającego 0,5% BSA. Filtr przemywano trzykrotnie około 3 ml zimnego 50 mM,buforu Tris o pH 7,7. Krążki filtrów wypychano następnie do polistyrenowych probówek (12 x 75 mm) i zliczano w liczniku gamma.
W tabeli 1 poniżej podano wyniki kilku takich prób wiązania neurokinin. W pierwszej kolumnie podano numery badanych związków antagonistycznych zgodne z numerami w tabelach 2-17 poniżej. W następnych kolumnach podano stężenie badanego związku (w nM) potrzebne dla zahamowania wiązania odpowiedniej neurokininy w 50%, zgodnie z nagłówkiem kolumny, albo procentowe hamowanie takiego wiązania przy podanym stężeniu. Niektóre wartości są wartościami średnimi z więcej niż jednego doświadczenia.
180 150
Tabela 1
Związek nr NK-1 NK-2
IC50 nM IC50 nM
1 2 3
1 53 1700
2 36 -
3 29 -
4 40 1500
5 62 -
6 62% przy 1 μΜ -
7 230 -
8 130 -
9 84 640
10 19 820
11 65 2400
12 1,6 1600
13 1,3 -
14 3,1 1000
15 2,1 -
16 4,2 1200
17 0,85 1600
18 1,1 -
19 434 -
20 6,0 870
21 4,6 1200
22 2,1 3300
23 13 810
24 1,2 640
25 4,4 480
26 0,75 650
27 1,6 710
28 1,7 1000
29 1,5 1500
30 1,0 680
31 9,2 6200
32 0,98 1100
33 1,9 670
34 6,2 590
35 0,89 600
180 150
c. d. tabeli I
1 2 3
36 10 120
37 4,2 600
38 30% przy 5 μΜ 8000
39 139 -
40 21,3 910
41 7,7 930
42 16% przy 1 μΜ 1200
43 179 39
44 25 54% przy 10 μΜ
45 65 5300
46 2,2 2400
47 0,25 1800
48 0,24 -
49 135 -
50 0,25 3400
51 0,37 -
52 250 -
53 58% przy 5μΜ 5200
54 30,1 2100
55 24 3900
56 7,2 600
57 4,6 7200
58 3,8 750
59 0,41 2400
60 5,4 830
61 13 1000
62 7,5 8900
63 0,99 -
64 0,36 1000
65 0,18 850
66 69 1400
67 0,88 630
68 10 2100
69 38 6100
70 19 3400
71 0,36 -
72 0,77 -
c.d. tabeli 1
l 2 3
73 97 6000
74 210 59% przy 10 μΜ
75 82 3700
76 0,62 1600
77 1200 490
78 270 -
79 7,8 1200
80 29,2 940
81 15,4 -
82 58 930
83 33 -
84 310 -
85 9,5 2700
86 2500 -
87 850 -
88 550 -
89 27 2500
90 0,93 1400
91 0,66 2100
92 2,8 3400
93 7,3 3000
94 1,1 -
95 8,5 -
96 19 -
97 67 -
98 0,7 -
99 4,2 -
100 11,6 -
101 75% przy 1 μΜ 430
102 47% przy 1 μΜ 710
103 220 2700
104 770 2500
105 396 580
106 3,1 3000
107 11 260
108 8,6 830
109 7,9
180 150
c.d. tabeli 1
1 2 3
110 52 1200
111 76 1900
112 420 3900
113 196 430
114 24 8500
115 1,2 -
116 45% przy 1 μΜ -
117 1400 1700
118 1200 2000
119 650 540
120 76% przy 1 μΜ 210
121 63% przy 5 μΜ 12200
122 78% przy 5 μΜ 9500
123 88% przy 5 μΜ 2900
124 450 3800
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, przy czym przykłady 1-5 ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, przykłady 6-15 ilustrują wytwarzanie środków farmaceutycznych. Na końcu opisu zamieszczono tabele 2-17 ilustrujące inne związki według wynalazku wytworzone sposobami podanymi w przykładach 1-5.
Przykład 1. Wytwarzanie l-[N-etoksykarbonylo-N-(2-metoksybenzylo)amino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 28)
A. Wytwarzanie 2-t-butoksykarbonylamino-3-( 1 H-indol-3-ilo)-N-(2-metoksybenzylo)propanoamidu (sprzęganie kwasu karboksylowego i I-rzędowej aminy)
Do roztworu N-(t-butoksykarbonylo)tryptofanu (46,4 g, 152,6 mmola) w 500 ml dioksanu dodano porcjami karbonylodiimidazolu (25,4 g, 156 mmoli). Powstałą mieszaninę mieszano przez około 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przez 30 minut w 45°C. Po dodaniu 2-metoksybenzyloaminy (20,7 ml, 158,7 mmola) mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej.
Dioksan usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozdzielono między octan etylu i wodę i całość przemyto kolejno 1N kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i usunięto rozpuszczalnik. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 52,2 g jednorodnego produktu w postaci żółtych kryształów. Wydajność 80,8%. T.t. 157-160°C.
B. Wytwarzanie 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-N-(2-metoksybenzylo)propanoamidu (Odbezpieczanie I-rzędowej aminy)
Do mieszaniny 2-t-butoksykarbonyloamino-3-( lH-indol-3-ilo)-N-(2-metoksybenzylo)propanoamidu wytworzonego jak wyżej (25,1 g, 59,2 mmola) i anizolu (12 ml, 110,4 mmola) wkroplono w 0°C wodny roztwór kwasu trifluorooctowego (118 ml, 1,53 mola) w 50 ml wody. Tę mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°C, a potem przez około 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przechowywano w lodówce przez około 16 godzin.
Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozdzielono między octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodowego, a potem przemyto wodą a następnie solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią a pozostałość poddano rekrystalizacji z roztworu eteru dietylowego i cykloheksanu
180 150 (1:1), w wyniku czego otrzymano 18,0 g (94,2%) jednorodnego produktu w postaci szarawego proszku. T.t. 104-108°C.
C. Wytwarzanie 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]propanu (redukcja grupy karbonylowej amidu)
W trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skrop lin do roztworu 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-N-(2-metoksybenzylo)propanoamidu (9,81 g, 30,3 mmola), wytworzonegojak wyżej, w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono 10 M kompleks borowodór-siarczek metylu (9,1 ml, 91,0 mmola). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i nadmiar borowodoru rozłożono przez dodanie 160 ml metanolu. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut i metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość rozpuszczono w nasyconym roztworze metanolowym kwasu solnego (250 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 1 godzinę. Metanol usunięto pod próżnią i produkt wyodrębniono przez dodanie 5 N wodorotlenku sodowego i ekstrakcję eterem dietylowym. Produkt wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, elucja metanolem :chlorkiem metylenu:wodorotlenkiem amonowym, 10:100:0,5) otrzymano 7,1 g mieszaniny związku tytułowego (75%) i pochodnej indolinowej związku tytułowego (25%) w postaci bursztynowego oleju.
D. Wytwarzanie 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 17) (acylowanie I-rzędowej aminy)
Mieszaninę 2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)octanu sodowego (1,64 g, 6,8 mmola) i bromowodorku trietyloaminy (1,24 g, 6,8 mmola) w 35 ml bezwodnego dimetyloformamidu ogrzano do 50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez około 35 minut. Pozwolono by mieszanina ochłodziła się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodano 1,1-karbonylodiimidazolu (1,05 g, 6,5 mmola) i 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Powstałą mieszaninę mieszano przez około 3 godziny w temperaturze pokojowej.
Roztwór 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]propanu (75%) i pochodnej indolinowej (25%) wytworzonej jak wyżej rozpuszczono w 10 ml bezwodnego dimetyloformamidu i dodano do powyższej mieszaniny reakcyjnej. Powstałą mieszaninę mieszano przez około 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dimetylformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt tytułowy i jego pochodną indolinową rozdzielono między octan etylu i wodę, a następnie przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Otrzymano 3,2 g mieszaniny związku tytułowego i jego pochodnej indolinowej w postaci żółtego oleju. Dwa związki rozdzielono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z użyciem kolumny z odwróconymi fazami, a potem drogą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (wydajność 5,2%) w postaci żółtej piany.
E. Wytwarzanie l-[N-etoksykarbonylo-N-(2-metoksybenzylo)amino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 28) (acylowanie II-rzędowej aminy)
Do roztworu 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]-2-(N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (0,43 g, 0,85 mmola) i trietylaminy (130 μΐ, 0,93 mmola) w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono chloromrówczan etylu (89 μΐ, 0,93 mmola). Powstałą mieszaninę mieszano przez około 16 godzin w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zacylowany produkt rozdzielono między octan etylu i 0,2 N NaOH, a potem przemyto kolejno wodą i solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, metanol:chlorek metylenu, 2,5:97,5) otrzymano 390 mg jednorodnego związku tytułowego w postaci białej piany.
Przykład 2.Wytwarzanie3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)-N-(metyloaminokarbonylo)amino]-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 29)
180 150
W temperaturze pokojowej do roztworu 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu, związku z przykładu 1, etap D, (0,40 g, 0,78 mmola) w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono izocyjanianu metylu (140 μΐ, 2,3 mmola). Powstałąmieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Tetrahydrofuran usunięto pod próżnią a produkt wyodrębniono przez przemycie kolejno octanem etylu, wodą i solanką a następnie wysuszono go nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, metanol:chlorek metylenu 5/95) otrzymano 396 mg jednorodnego produktu w postaci żółtego oleju.
Przykład 3. Wytwarzanie 1 -[N-etylo-N-(2-metoksybenzylo)amino]-3-( 1 H-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-1 -ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 9) (alkilowanie II-rzędowej aminy
W temperaturze pokojowej do roztworu 3-(lH-indol-3-ilo)-l-(N-(2-metoksybenzylo)amino]-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino)propanu, związku z przykładu 1 etap D, (0,41 g, 0,80 mmola) w 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano jodku etylu (120 μΐ, 1,5 mmola) i węglanu potasowego (120 mg, 0,87 mmola). Mieszaninę ogrzano do 50°C i utrzymywano w tej temperaturze przez około 4 godziny, a potem mieszano w temperaturze pokojowej przez około 16 godzin. Dimetylformamid usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozdzielono między octan etylu i wodę, a potem przemyto go solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Drogą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej otrzymano 360 mg związku tytułowego w postaci żółtej piany.
Przykład 4. Wytwarzanie 1 -[N-(2-chlorobenzylo)amino]-3-( 1 H-indol-3-ilo)-2-[N -(2-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 2)
A. Wytwarzanie 1,2-diamino-3-(lH-indol-3-ilo)propanu (Redukcja grupy karbonylowej amidu)
Eterat trifluorku boru (12,3 ml, 0,1 mmola) dodano w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej do tetrahydrofuranowego roztworu (24,4 ml) amidu tryptofanu (20,3 g, 0,1 mola). W trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do roztworu, przy stałym mieszaniu, wkroplono borowodoru-siarczku metylu (32,25 ml, 0,34 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 5 godzin. Ostrożnie wkroplono mieszaninę tetrahydrofuran:woda (26 ml, 1:1). Po dodaniu roztworu wodorotlenku sodowego (160 ml, 5 N) mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 16 godzin.
Warstwy ochłodzonej mieszaniny rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 40 ml tetrahydrofuranu. Połączone ekstrakty tetrahydrofuranowe odparowano. Dodano octanu etylu (800 ml) i roztwór przemyto trzykrotnie 80 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Ekstrakt w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 18,4 g (97%) związku tytułowego.
B. Wytwarzanie 2-amino-l-t-butoksykarbonyloamino-3-(lH-indol-3-ilo)propanu (Zabezpieczanie I-rzędowej aminy)
W temperaturze pokojowej węglan di-t-butylu (0,90 ml, 3,9 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu wkroplono do l,2-diamino-3-(lH-indol-3-ilo)propanu (1,06 g, 5,6 mmola) wytworzonego jak wyżej, rozpuszczonego w 28 ml tetrahydrofuranu. Wkraplanie trwało 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Po chromatografii rzutowej z użyciem etanolu/wodorotlenku amonowego/octanu etylu otrzymano 0,51 g (1,76 mmola, 31%) żądanego karbaminianu.
C. Wytwarzanie l-t-butoksykarbonyloamino-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-1-ylo)acetylo)amino)propanu - związek nr 117 (Acylowanie II-rzędowej aminy)
Zawiesinę kwasu 2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)octowego (2,47 g, 11,2 mmola) i trietyloaminy (3,13 ml, 22,5 mmola) w acetonitrylu (1200 ml) ogrzewano krótko w trakcie mieszania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do powstałego roztworu, jeszcze ciepłego, dodano karbonylo-diimidazolu (1,82 g, 11,2 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie 2-amino-l-t-butoksykarbonyloamino-3-(lH-indol-3-ilo)propanu (3,25 g, 11,2 mmola) w 50 ml acetonitrylu. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano przez 30 minut, a potem mieszano ją w temperaturze pokojowej przez noc.
Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Powstały olej przemyto roztworem węglanu sodowego, a potem sześciokrotnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego. Powstałą ciecz wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i przesączono. Objętość przesączu zmniejszono przez zatężenie i pozostałość częściowo oczyszczono drogą chromatografii. Próbkę po chromatografii połączono z pozostałością na sączku i łącznie otrzymano 3,94 g (72%) związku tytułowego.
D. Wytwarzanie l-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 116) (odbezpieczanie I-rzędowej aminy)
Do lodowatego roztworu 70% wodnego roztworu kwasu trifluorooctowego (2,8 ml kwasu trifluorooctowego w ogólnej objętości 4,0 ml) dodano l-t-butoksykarbonyloamino-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l -ylo)acetylo)amino)propanu (0,80 g, 1,63 mmola) i anizolu (0,4 ml). Mieszaninę mieszano przez 35 minut, w wyniku czego otrzymano przejrzysty roztwór. Ten roztwór mieszano jeszcze przez 1 godzinę, a potem odparowano go.
Do powstałej cieczy dodano octanu etylu, po czym całość przemyto roztworem węglanu sodowego, a następnie trzykrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego. Powstały roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,576 g (90%) związku tytułowego.
E. Wytwarzanie l-[N-(2-chlorobenzylo)amino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 2) (redukcyjne alkilowanie [-rzędowej aminy) 2-Chlorobenzaldehyd (0,112 g, 0,8 mmola) połączono z l-amino-3-(lH-mdol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-l -ylo)acetylo)amino]propanem (0,156 g, 0,398 mmola) w toluenie. Powstałą mieszaninę mieszano i ogrzewano, a potem odparowano. Do pozostałości dodano toluenu i tę mieszaninę ponownie odparowano. Do pozostałości dodano tetrahydrofuranu i mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej.
Dodano cyjanoborowodorku sodowego (0,025 g, 0,4 mmola) i ponad powierzchnię cieczy wprowadzano okresowy gazowy chlorowodór. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie zatężono ją pod próżnią.
Do pozostałości dodano rozcieńczonego roztworu kwasu solnego i roztwór wyekstrahowano dwukrotnie eterem. Wodny ekstrakt eterowy zalkalizowano przez wkroplenie 5 N wodorotlenku sodowego. Zasadowy roztwór wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy octanowe przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, przesączono i odparowano. Po chromatografii otrzymano 0,163 g (79%) związku tytułowego.
Przykład 4. Wytwarzanie l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-cykloheksylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 64)
A. Wytwarzanie 1 -[N-(2-metoksybenzylo)amino]-3-(l H-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanu
Al. Wytwarzanie 3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanamidu (tritylowanie)
Amid tryptofanu (26,43 g, 0,130 mola) przeprowadzono w stan suspensji w 260 ml chlorku metylenu i tę mieszaninę przepłukano azotem, a potem umieszczono w atmosferze argonu. Chlorek tritylu (38,06 g, 0,136 mola) rozpuszczono w 75 ml chlorku metylenu i ten roztwór powoli dodano (w ciągu około 25 minut) do roztworu amidu tryptofanu na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc.
Mieszaninę reakcyjną wlano do rozdzielacza i przemyto 250 ml wody, a potem 250 ml solanki. Fazę organicznąprzesączono przez siarczan sodowy dla jej wysuszenia, w wyniku czego wytrąciła się substancja stała. Substancję stałą odsączono i z przesączu odparowano rozpuszczalnik.
Do połączonych substancji stałych dodano octanu etylu i powstałą mieszaninę poddano mieszaniu, a potem umieszczono na noc w lodówce. Następnego dnia otrzymaną substancję stałą przemyto kilkakrotnie zimnym octanem etylu i wysuszono pod próżnią. Wydajność 49,76 g (85,9%).
A2. Wytwarzanie l-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanu (Redukcja grupy karbonylowej)
180 150
W atmosferze argonu 3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanamid (48,46 g, 0,108 mola) przeprowadzono w stan suspensji w 270 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano powoli kompleksu borowodór/siarczek metylu (41,3 g, 0,543 mola). Cały wyjściowy amid rozpuścił się podczas dodawania kompleksu borowodór-siarczek metylu. Roztwór mieszano przez noc w łaźni olejowej w temperaturze 83°C.
Po ochłodzeniu roztworu dodano doń mieszaninę (1:1) tetrahydrofuran:woda (ogółem 75 ml). Następnie do mieszaniny dodano wodorotlenku sodowego (5 N, 230 ml) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez około 30 minut.
Rozdzielono warstwy i fazę organiczną zachowano, a fazę wodną wyekstrahowano tetrahydrofuranem. Połączone fazy organiczne odparowano dla usunięcia rozpuszczalników. Powstałą ciecz rozdzielono między octan etylu i solankę i przemyto drugi raz solanką. Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 48,68 g żądanego związku pośredniego.
A3. Wytwarzanie l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanu (Podstawienie I-rzędowej aminy)
Do mieszaniny l-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanu (48,68 g, 0,109 mola) rozpuszczonego w toluenie (1,131) dodano 2-metoksybenzaldehydu (23,12 g, 0,169 mola), oczyszczonego uprzednio przez przemycie zasadą. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią.
Uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w 376 ml mieszaniny (1:1) tetrahydrofurammetanol. Do roztworu dodano borowodorku sodowego (6,83 g, 0,180 mola). Mieszaninę mieszano na łaźni lodowej przez około 4 godziny. Rozpuszczalniki odparowano. Ciekłą pozostałość rozdzielono między 1200 ml octanu etylu i 1000 ml mieszaniny (1:1) solanka:20 N wodorotlenek sodowy. Całość wyekstrahowano dwukrotnie 500 ml octanu etylu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalniki odparowano przez noc i otrzymano 67,60 g (>99%) żądanego produktu.
Związek z przykładu 4 części A można również wytworzyć w alternatywny sposób.
Al'. Wytwarzanie kwasu 3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanowego (N-tritylotryptofanu) (tritylowanie)
W trakcie mieszania w atmosferze azotu chlorotrimetylosilan (70,0 ml, 0,527 mola) dodano z umiarkowaną prędkością do zawiesiny tryptofanu (100,0 g, 0,490 mola) w bezwodnym chlorku metylenu (800 ml). Mieszaninę stale mieszano przez 4,25 godziny. Dodano trietyloaminy (147,0 ml, 1,055 mola), a potem roztworu chlorku trifenylometylu (147,0 g, 0,552 mola) w chlorku metylenu (400 ml) z użyciem wkraplacza. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu przez co najmniej 20 godzin. Reakcję przerwano przez dodanie metanolu (500 ml).
Roztwór zatężono w wyparce obrotowej prawie do sucha i mieszaninę rozpuszczono ponownie w chlorku metylenu i octanie etylu. Po obróbce wodnej z użyciem 5% kwasu cytrynowego (2 x) i solanki (2 x) fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce,obrotowej do sucha. Substancję stałą rozpuszczono w ciepłym eterze dietylowym, po czym dodano heksanu dla wywołania krystalizacji. Otrzymano 173,6 g (0,389 mola) analitycznie czystego kwasu 3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanowego w postaci jasnobrunatnej substancji stałej (dwa rzuty, ogółem wydajność 79%).
A2'. Wytwarzanie 3-(lH-indol-3-ilo)-N-(2-metoksybenzylo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanoajnidu (sprzęganie)
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i 0°C do roztworu kwasu 3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanowego (179,8 g, 0,403 mola), 2-metoksybenzyloaminy (56,0 ml, 0,429 mola) i hydratu hydroksybenzotriazolu (57,97 g, 0,429 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,7 1) i bezwodnym dimetylformamidzie (500 ml) dodano trietyloaminy (60,0 ml, 0,430 mola) i chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etoksykarbodiimidu (82,25 g, 0,429 mola). Pozwolono by mieszanina ogrzała się do temperatury pokojowej w atmosferze azotu, w ciągu co najmniej 20 godzin. Mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu, a potem poddano obróbce wodnej z użyciem 5% kwasu cytrynowego (2 x), nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowe go (2 x) i solanki (2 x). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej do sucha. Tytułowy produkt odsączono w postaci różowej substancji stałej (dwie porcje). Wyodrębniono 215,8 g (0,381 mola) analitycznie czystego materiału (95%).
A3'. Wytwarzanie l-[N-(2-metoksybenzylo)amino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanu (Redukcja)
Red-Al® [3,4 M roztwór bis(2-metoksyetoksy)glinowodorku sodowego w toluenie, 535 ml, 1,819 mola) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (400 ml) i powoli dodano z użyciem wkraplacza do roztworu produktu acylowania, 3-(lH-indol-3-ilo)-N-(2-metoksybenzylo)-2-(N-trifenylometyloamino)propanoamidu (228,6 g, 0,404 mola, wytworzonego jak wyżej) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,01), prowadząc dodawanie w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze azotu. Mieszanina reakcyjna przybrała postać fioletowego roztworu. Po upływie co najmniej 20 godzin reakcję przerwano przez powolne dodanie nasyconego roztworu soli Rochelle (tetrahydrat winianu potasowo-sodowego). Fazę organiczną wyodrębniono, przemyto solanką (2 x), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej do postaci oleju. Produkt zastosowano bez oczyszczania bezpośrednio w następnym etapie.
B. Wytwarzanie 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino)-2-(N-trifenylometyloamino]propanu (acylowanie)
W trakcie mieszania do roztworu 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)amino-2-(N-trifenylometyloamino)propanu (0,404 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (1,2 1) dodano w atmosferze azotu i w 0°C trietyloaminy (66,5 ml, 0,477 mola) i bezwodnika octowego (45,0 ml, 0,477 mola). Po 4 godzinach mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej, ponownie rozpuszczono w chlorku metylenu i octanie etylu, przemyto wodą (2 x) i solanką (2 x), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej do uzyskania substancji stałej. Powstałą substancję stałą rozpuszczono w chloroformie i wprowadzono na żel krzemionkowy 60 (230-400 mesh), a potem wyeluowano mieszaniną (1:1) octanu etylu i heksanów.
Produkt poddano krystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksany. Powstały produkt, 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-2-(N-trifenylometyloamino)propan, poddano krystalizacji i wyodrębniono trzy rzuty, w wyniku czego otrzymano 208,97 g (87%) analitycznie czystego materiału.
C. Wytwarzanie 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]propanu (detritylowanie)
Kwas mrówkowy (9,0 ml, 238,540 mmola) dodano w trakcie mieszania do roztworu 3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino)-2-(N-trifenylometyloamino)propanu (14,11 g, 23,763 mmola) w bezwodnym chlorku metylenu, w atmosferze azotu i w 0°C. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjnązatężono w wyparce obrotowej do postaci oleju, który rozpuszczono w eterze dietylowym i 1,0 N kwasie solnym. Fazę wodną przemyto dwukrotnie eterem dietylowym i zalkalizowano z użyciem wodorotlenku sodowego do pH> 12. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu (4 x). Fazy organiczne połączono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej do postaci białej piany. Wyodrębniono 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]propan (7,52 g, 21,397 mmola, wydajność 90%). Dalsze oczyszczanie było zbędne.
D. Wytwarzanie 2-[(2-bromoacetylo)amino]-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]propanu (bromoacetylowanie)
W trakcie mieszania do roztworu 2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]propanu (7,51 g, 21,369 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) dodano w atmosferze azotu i w 0°C diizopropyloetyloaminy (4,1 ml, 23,537 mmola) i bromku bromoacetylu (2,05 ml, 23,530 mmola). Po 2 godzinach dodano octanu etylu i mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą dwukrotnie 1,0 N kwasem solnym, dwukrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono w wyparce obrotowej do postaci brunatnej piany. W ten sposób z ilościową wydajnością otrzymano 2-(2-bromoacetylo)amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-etoksybenzylo)acetyloamino)propan. Dalsze oczyszczanie było zbędne.
180 150
E. Wytwarzanie l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-cykloheksylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (podstawienie nukleofilowe)
1-Cykloheksylopiperazynę (3,65 g, 22,492 mmola) dodano w trakcie mieszania w atmosferze azotu do roztworu 2-[(2-bromoacetylo)amino]-3-(lH-indol-3-iIo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]propanu (21,369 mmola) i sproszkowanego węglanu potasowego (3,56 g, 25,758 mmola) w chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Sole odsączono i mieszaninę zatężono w wyparce obrotowej do postaci brązowej piany. Żądany produkt oczyszczono na kolumnie Prep 500 z użyciem elucji gradientowej (101, zaczynając od 100% chlorku metylenu, kończąc na 5% metanolu/94,5% chlorku metylenu/0,5% wodorotlenku amonowego). Zanieczyszczone frakcje połączono i oczyszczono drogą wysokosprawnej chromatografii cieczowej z użyciem kolumny z odwróconymi fazami (metanol/acetonitryl/woda/octan amonowy). Materiał z dwóch zabiegów oczyszczania chromatograficznego połączono i otrzymano związek tytułowy (10,43 g, 18,663 mmola, wydajność 87%).
Przykład 5.Wytwarzanie(R)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-cykloheksylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propanu (związek nr 65)
Związek tytułowy wytworzono ochłodziwszy najpierw 2-(4-cykloheksylopiperazyn-l-ylo)octan potasowy do temperatury od -8°C do -15°C w 5 objętościach bezwodnego chlorku metylenu. Do tej mieszaniny dodano chloromrówczanu izobutylu z taką prędkością by temperatura nie przewyższyła -8°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez około 1 godzinę, utrzymując temperaturę od -8°C do -15°C.
Do tej mieszaniny dodano następnie dichlorowodorku (R)-2-amino-3-(lH-indol-3-ilo)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]propanu z taką prędkością by temperatura nie przewyższyła 0°C. Następnie do tej mieszaniny dodano N-metylomorfoliny z taką prędkością by temperatura nie przewyższyła 0°C. Mieszaninę mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze od -15°C do -8°C.
Reakcję przerwano przez dodanie 5 objętości wody. Fazę organiczną przemyto raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Następnie fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem potasowym i środek suszący odsączono. Do przesączu dodano 2 równoważniki stężonego kwasu solnego, a potem l objętość alkoholu izopropylowego. Chlorek metylenu wymieniono na alkohol izopropylowy drogą destylacji pod próżnią. Końcową objętość alkoholu izopropylowego zatężono do 3 objętości pod próżnią. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 20 25°C i pozwolono by produkt wykrystalizował w ciągu co najmniej 1 godziny. Żądany produkt wyodrębniono przez odsączenie i przemyto go alkoholem izopropylowym w ilości wystarczającej dla uzyskania bezbarwnego przesączu. Placek filtracyjny z kryształów wysuszono pod próżnią w 50°Ć.
Następujące tabele ilustrują liczne związki wytworzone zasadniczo z użyciem etapów opisanych w odniesieniu do schematów I - IV. Przeciętny fachowiec z łatwością pojmie, że w wielu przypadkach należy zachować pewną kolejność etapów aby uniknąć reakcji innych niż pożądane. Przykładowo, tak jak w powyższych sposobach, często trzeba zastosować grupę zabezpieczającą aby zablokować reakcję konkretnego ugrupowania.
Skróty zastosowane w tabelach 2-17 są powszechnie używane w tej dziedzinie i dla fachowca będą łatwo zrozumiałe. Przykładowo skrót „Ph” oznacza grupę fenylową „i-Pr” oznacza grupę izopropylową, „Me” oznacza grupę metylową „Et” oznacza grupę etylową „t-Bu” oznacza grupę t-butylową itp.
W poniższej tabeli pierwsza kolumna podaje numer związku. Następne kolumny (mogą to być jedna, dwie lub trzy kolumny) opisująukład podstawników w danym przykładzie. Kolumna zatytułowana „T.t. (°C)” podaje temperaturę topnienia związku, gdy jest to substancja stała albo postać substancji w temperaturze pokojowej. Następna kolumna, zatytułowana „MS” podaje masę związku ustaloną drogą spektroskopii masowej. Następna kolumna podaje widmo magnetycznego rezonansu jądrowego otrzymane dla danego zsyntetyzowanego związku. Końcowe kolumny podają wzór cząsteczkowy związku z przykładu oraz jego analizę elementarną.
180 150
Tabela 2
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N oo 1 74,81 7,32 14,54 74,83 7,38 14,67
Wzór r- C30H35N5O
‘HNMR Ό CDCI3 2,28 (m, 1H), 2,32-2,45 (m, 2H), 2,45-2,61 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,79-3,15 (m, 8H), 3,21 (m, 1H), 3,96 (ABq, J=8 Hz, Av=20 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,78-6,99 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,10-7,59 (m, 11H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H), 8,10 (brs, 1H)
MS 481 (M+)
(Do) Tl piana
ćd m
cż Ol K
Numer związku r·—·
180 150
c. d. tabeli 2
oo 72,77 7,29 13,69 72,49 7,33 13,90
t> c31h34f3 n5° C31H37N5O2 i
Ό DMSO-d6 2,33-2,50 (m, 4H), 2,56-2,75 (m, 2H), 2,75-3,09 (m, 8H), 3,20 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 5,21 (m, 1H), 6,78 (t, J=8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8 Hz, 2H), 6,98 (t, J=8 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,13-7,31 (m, 4H), 7,34 (d, J=7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J=2, 6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J=2, 7 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7 Hz, 1H), 10,81 (br s, 1H) CDCI3 2,12 (m, 1H), 2,36-2,44 (m, 2H), 2,44-2,60 (m, 2H), 2,77-3,09 (m, 10H), 4,02 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,73-7,00 (m, 3H), 7,00-7,56 (m, 9H), 7,56-7,85 (m, 3H), 8,16 (br s, 1H) CDCI3 2,30-2,43 (m, 2H), 2,43-2,54 (m, 2H), 2,703,10 (m, 11H), 3,82 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,74-6,94 (m, 6H), 7,04 (m, 1H), 7,07-7,36 (m, 7H), 7,64 (d, J=8 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H)
515, 517 (M+ dla izotopów ci) 549 (M+) Dokładna Masa FAB Teoret.: 550,2794 Stwierdzono: 550,2801 512 (Μ+Γ)
Tf piana piana piana
cn 2-C1 2-CF3 2-OMe (RS)
CM
> < 1____________________________ Ol 'Φ
180 150
c.d. tabeli 2
oo 72,77 7,29 13,69 72,58 7,39 13,65 72,77 7,29 13,69 73,01 7,50 13,69 72,77 7,29 13,69 73,00 7,19 13,91 72,77 7,29 13,69 72,58 7,35 13,70 \
Γ- C31H37N5O2 C31H37N5O2 C31H37N5O2 C3iH37N5O2
Ό CDCI3 2,30-2,43 (m, 2H), 2,43-2,56 (m, 2H), 2,643,12 (m, 11H), 3,59-3,93 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,43 (m, 1H), 6,68-6,96 (m, 6H), 7,03 (m, 1H), 7,07-7,45 (m, 7H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H) CDCty 2,22-2,38 (m, 2H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,503,27 (m, 11H), 3,84 (s, 3H), 3,96 (ABq, J=13 Hz, Δ v=21 Hz, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,75-6,97 (m, 6H), 6,997,39 (m, 8H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 8,12 (br s,lH) CDCI3 7:3 mieszanina rotamerów amidowych 2,203,74 (m, 14H), 3,74 (m, 1H), 3,76 (s, 3/10-3H), 3,80 (s, 7/10°3H), 4,13 (ABq, J=14 Hz, Δν=50 Hz, 7/10·2Η), 4,67 (m, 1H), 4,70 (ABq, J=14 Hz, Δν-160 Hz, 3/10°2H), 6,82-7,00 (m, 6H), 7,00-7,45 (m, 8H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1H), 8,10 (br s, 3/10ΊΗ), 8,41 (br s, 7/1 OH H) CDCI3 2,21-2,63 (m, 4H), 2,63-2,90 (m, 4H), 2,903,40 (m, 6H), 3,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,04 (ABq, J-12 Hz, Δν=54 Hz, 2H), 4,64 (m, 1H), 6,83-6,95 (m, 5H), 6,95-7,48 (m, 8H), 7,50-7,75 (m, 2H), 8,23 (br s, 1H)
ι/Ί 512 (M+l4) 512 (M+l^ + 511(M+)
-<3· piana I piana piana piana
2-OMe (R) (S) 9WO-Z 3-OMe 4-OMe
CM K K
00
180 150 c d. tabeli 2
CO 73,44 7,66 12,98 73,21 7,63 13,14 69,96 7,08 11,99 69,69 6,98 11,87 69,57 6,90 12,29 69,80 6,79 11,99
Γ- C33H41N5°2 C34H41N5O4 ^33^39^5^4
Ό CDCI3 1,04 (t, >8 Hz, 3H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,432,66 (m, 6H), 2,83-2,91 (m, 4H), 2,94 (d, J=5 Hz, 2H), 3,08 (t, >6 Hz, 2H), 3,65 (ABq, J=14 Hz, Δ v=22 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,41 (q, J=6 Hz, 1H), 6,78-6,96 (m, 6H), 7,06-7,29 (m, 6H), 7,33 (d, J=8 Hz, 1H), 7,40 (d, >7 Hz, 1H), 7,64 (d, J=8 Hz, 1H), 7.99 (br s, 1H) CDCI3 2,37-2,47 (m, 2H), 2,50-2,58 (m, 2H), 2,782,98 (m, 6H), 3,00 (s, 2H), 3,12 (t, J=6 Hz, 2H), 3,37 (ABq, J=18 Hz, Δν=26 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 6,80-6,92 (m, 5H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 8H), 7,70 (d, >9 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H) DMSO-d6 2,31-2,49 (m, 4H), 2,75 (d, J=8 Hz, 2H), 2,81-3,05 (m, 7H), 3,13-3,49 (m, 3H), 3,65-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,20 (m, 1H), 6,78 (t, J=8 Hz, 1H), 6,83-6,98 (m, 5H), 7,00-7,10 (m, 2H), 7,21 (t, J=8 Hz, 3H), 7,30 (t, J=9 Hz, 2H), 7,56 (br d, J=8 Hz, 2H), 10,81 (br s, 1H)
540 (Μ+Γ) 584 (Μ+Γ) i 0
1-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------piana piana 95100
m 2-OMe 2-OMe 2-OMe i i
ΓΊ ω MeO(OC)ch2 HO(OC)- -ch2
ł—< O 10 T— 1—-H
180 150
c.d. tabeli 2
oo 73,39 7,12 13,37 73,67 7,23 13,60 68,86 6,50 12,55 69,06 6,48 12,56 73,71 7,31 13,02 74,00 7,37 13,21
r- C32H37N5O2 C32H36C1N5O2 C33H39N5O2
KO DMSO-dfi 1:1 mieszanina rotamerów amidowych 1,99 (s, 1/2°3H), 2,07 (s, 1/2·3Η), 2,20-2,50 (m, 4H), 2,69-2,95 (m, 4H), 2,95-3,12 (m, 4H), 3,12-3,52 (m, 1/2ΊΗ+1Η) 3,63 (m, 1/24H), 4,40 (m, 1H), 4,51 (ABq, J=16 Hz, Δν=140 Hz, 1/2·2Η), 4,54 (ABq, J=16 Hz, Δν=30 Hz, 1/2·2Η), 6,78 (t, >8 Hz, 1H), 6,86-6,94 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,03-7,15 (m, 4H), 7,15-7,38 (m, 6H), 7,50-7,60 (m, 1,5H), 7,74 (d, >8 Hz, 1/2ΊΗ), 10,93 (br s, 1H) DMSO-dfi 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,93 (s, 2/5MH), 2,09 (s, 3/5·3Η), 2,25-2,50 (m, 4H), 2,70-2,96 (m, 4H), 2,96-3,19 (m, 4H), 3,20-3,64 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,59 (ABq, J=16 Hz, Δν=70 Hz, 3/5·2Η), 4,64 (s, 2/5·2Η), 6,78 (t, J=7 Hz, 1H), 6,91 (d, >8 Hz, 2H), 6,98 (t, J=7 Hz, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,16-7,37 (m, 5H), 7,44 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2/5HH+1H), 7,75 (d, J=8 Hz, 3/5ΊΗ), 10,83 (brs, 1H) CDCI3 2,06 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,1-2,6 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 12H), 3,58 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 2H), 6,87,0 (m, 5H), 7,0-7,4 (m, 9H), 7,62 (d, J=7 Hz, 1H), 8,15 (br s, 1H)
un 523 (M+) + 538 (Μ+Γ)
piana piana
cn 2-C1 2-Me
C'l MeCO MeCO MeCO
CM < I cn 14
180 150
c. d. tabeli 2
oo 66,99 6,13 11,84 66,83 6,20 12,10 67,59 6,38 14,78 67,32 6,35 14,56 71,58 7,10 12,65 71,50 7,18 12,73 1
O- Ol O z m o> K m m O C32H36N6°4 C33H39N5O3
CDCI3 2,03 (s, 3H), 2,15-2,80 (m, 5H) 2,80-3,73 (m, 8H), 3,88 (m, 1H), 4,47-4,93 (m, 3H), 6,72-7,03 (m, 4H), 7,03-7,45 (m, 1H), 7,45-7,76 (m, 4H), 8,22 (br s, 1H) CDCI3 2,05 (s, 3H), 2,28 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 4H), 2,8-3,2 (m, 8H), 3,2-3,9 (m, 2H), 4,58 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 6,8-7,0 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H), 7,5-7,7 (m, 2H), 8,12 (d, J=7 Hz, 1H), 8,15 (br s, 1H) DMSO-d^ 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,97 (s, 1,8H), 2,07 (s, 1,2H), 2,26-2,50 (m, 4H), 2,70-2,96 (m, 4H), 2,96-3,16 (m, 4H), 3,16-3,65 (m, 2H), 3,72 (s, 2/5»3H), 3,74 (s, 3/5»3H), 4,40 (m, 1H), 4,42 (ABq, J=18 Hz, Δν=30 Hz, 3/5»2H), 4,46 (ABq, J=16 Hz, Δν=62 Hz, 2/5·2Η), 6,70-7,03 (m, 7H), 7,03-7,13 (m, 2H), 7,13-7,29 (m, 3H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 7,49-7,62 (m, 3/5H+1H), 7,72 (d, >6 Hz, 2/5H), 10,93 (br s, 1H)
592 (Μ+Γ) 569 (Μ+Γ) 553 (M+)
’φ piana _____1 piana piana
cn 2-CF3 ___1 2-NO2 2-OMe (RS)
Ol MeCO ______ i MeCO MeCO
r-Ή --------------------------------------------------------1 15 __ 1 16 17
180 150
c.d. tabeli 2
oo 71,58 7,10 12,65 72,19 7,25 12,93 71,58 7,10 12,65 71,62 7,28 12,38
r- C33H39N5O3 C33H39N5O3
ko CDCI3 2,11 (s, 3H), 2,41-2,43 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 2H), 2,87-3,18 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 4,02 (dd, J-10, 14 Hz, 1H), 4,51 (ABq, J=17 Hz, Δν-42 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 6,80-6,98 (m, 6H), 7,07-7,45 (m, 8H), 7,68 (d, >8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) DMSO-dfi 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,97 (s, 3/5»3), 2,07 (s, 2/5»3H), 2,23-2,60 (m, 4H), 2,71-2,95 (m, 4H), 2,95-3,17 (m, 4H), 3,17-3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3/5’2H), 3,74 (s, 3/5«3H), 4,26 (m, 1H), 4,44 (ABq, J=16 Hz, Δν=26 Hz, 3/5·2Η), 4,45 (ABq, J=16 Hz, Δν=60 Hz, 2/5-2H), 6,70-7,02 (m, 7H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,12-7,30 (m, 3H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 7,56 (d, J=10 Hz, 3/5H+1H), 7,70 (d, J=10 Hz, 2/5ΊΗ), 10,82 (brs, 1H) CDCfy 2,09 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,3-2,7 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 8H), 3,30 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,2-4,7 (m, 3H), 6,7-7,0 (m, 6H), 7,0-7,5 (m, 8H), 7,66 (d, J=7 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H)
un g ® B ~ N 5 CL 3S Λ —1 om o m m 3 553 (M+) 541 (M+)
TT piana piana OO OO 1 OO
co 2-OMe (R) (s) 3WO-3 1
r4 MeCO MeCO i MeCO :
f- 00 σλ 1——< 20
c.d. tabeli!
oo 71,58 7,10 12,65 71,32 7,01 12,65 71,58 7,10 12,65 71,85 7,24 12,65 1 69,57 6,90 12,29 69,86 6,93 12,33
r- C33H39N5O3 C33H39N5O3 C33H39N5O2S
CDCI3 2,08 (s, 3H), 2,15-2,63 (m, 4H), 2,72-3,27 (m, 8H), 3,75 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,51 (ABq, J=16 Hz, Δν=46 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,606,70 (m, 2H), 6,72-6,94 (m, 5H), 7,04-7,46 (m, 7H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H) DMSO-d^ 1:1 mieszanina rotamerów amidowych 2,01 (s, 1/2·3Η), 2,05 (s, 1/2«3H), 2,23-2,60 (m, 4H), 2,74-3,30 (m, 8H), 3,69 (m, 1H), 3,72 (s, 1/2·3Η), 3,74 (s, 1/2GH), 4,23 (ABq, J=16 Hz, Δν=42 Hz, 1/2»2H), 4,52 (m, 1H), 4,36 (ABq, J=14 Hz, Δν=164 Hz, 1/2°2H), 6,70-7,16 (m, 10H), 7,24 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,55 (m, 1/2ΊΗ+1Η), 7,73 (m, 1/24H), 10,84 (br s, 1H) CDCI3 2,09 (s, 3H), 2,1-2,6 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 8H), 3,30 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,47 (ABq, J=12 Hz, Δν=52 Hz, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 3H), 6,95 (d, J=8 Hz, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H)
553 (M+) 553 (M+) 569 (M4)
t piana piana rozkł. 138
cn 3-OMe 4-OMe 4-SMe
CM MeCO MeCO MeCO 1 1
1— 21 ΓΊ Cl 23
180 150
c.d. tabeli 2
oo 71,21 6,91 12,98 70,99 6,96 13,25 71,93 7,28 12,34 72,17 7,42 12,10
O- C32H37N5O3 θ' U-) z 00 co co U !C34H41N5O3
\O CDCI3 2,33-2,47 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 2H), 2,873,10 (m, 9H), 3,75 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 4,40 (ABq, J=15 Hz, Δν=35 Hz, 2H), 4,65 (m, 1H), 6,75-6,95 (m, 6H), 7,03-7,42 (m, 8H), 7,67 (d, J=9 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,33 (s, 1H) CDCI3 2,37-2,47 (m, 2H), 2,53-2,63 (m, 2H), 2,903,17 (m, 8H), 3,80 (s, 3H), 3,95-4,13 (m, 2H), 3,98 (ABq, J=11 Hz, Δν=61 Hz, 2H), 4,57 (ABq, >18 Hz, Δν=80 Hz, 2H), 4,67 (m, 1H), 6,78 (d, J=5 Hz, 1H), 6,80-6,90 (m, 4H), 7,07 (d, J=3 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 6H), 7,37 (d, J=8 Hz, 1H), 7,50 (d, J=10 Hz, 1H), 7,70 (d, J=9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H) CDCI3 1,12 (t, J=9 Hz, 3H), 2,38 (q, J=9 Hz, 2H), 2,3'3-2,60 (m, 4H), 2,83-3,13 (m, 8H), 3,22 (br d, J=13 Hz,' 1H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (br t, J= 13 Hz, 1H), 4,55 (ABq, J=20 Hz, Δν=40 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,836,97 (m, 6H), 7,10-7,57 (m, 8H), 7,68 (d, >8 Hz, 1H), 8,24 (brs, 1H)
uo 540 (M+l) & a < .. (2 O N Ol Έ Ol —· 0 Ol . u 01 -7 o 3 i Έ ™ of '<3 ż U O Ό Z O 568 (M+l4)
^F piana L_____ piana l_____.__ olej
CO 2-OMe 2-OMe 2-OMe
Ol HCO BrCH2CO EtCO
O) 01 26
180 150
c. d. tabeli 2
oo 74,12 6,71 11,37 74,38 6,87 11,32 69,96 7,08 12,00 69,85 7,19 11,98 69,69 7,09 14,78 69,94 7,13 14,83 !
C38H41N5°3 C34H41N5O4 1------------------C33H40N6O3
CDCI3 2,28-2,57 (m, 4H), 2,77-3,17 (m, 9H), 3,65 (s, 3H), 4,22 (t, J=13 Hz, 1H), 4,60 (ABq, J=15 Hz, Δ v=30 Hz, 2H), 4,82 (m, 1H), 6,70-6,92 (m, 5H), 7,027,55 (m, 14H), 7,68 (d, J=7 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H) DMSO-d6 1,05 (t, J=8 Hz, 3H), 2,31-2,45 (m, 4H), 2,73-2,90 (m, 4H), 2,93-3,10 (m, 4H), 3,22-3,48 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,87-4,03 (m, 2H), 4,26-4,55 (m, 3H), 6,77 (t, J=7 Hz, 1H), 6,80-7,00 (m, 6H), 7,05 (t, J=8 Hz, 1H), 7,11 (br s, 1H), 7,20 (t, J=9 Hz, 3H), 7,32 (d, J=10 Hz, 1H), 7,52 (br d, J=6 Hz, 2H) DMSO-d6 2,32-2,46 (m, 4H), 2,55 (d, J=5 Hz, 3H), 2,78-2,90 (m, 4H), 2,96-3,10 (m, 4H), 3,18 (dd, J=5,14 Hz, 1H), 3,44 (dd, J=8,13 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,37 (ABq, J=18 Hz, Δν=42 Hz, 2H), 6,32 (br d, J=5 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7 Hz, 1H), 6,82-7,00 (m, 6H), 7,05 (t, J=8 Hz, 1H), 7,11 (d, >3 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,32 (ds J=9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1H), 7,61 (d, J=9 Hz, 1H), 10,82 (br s, 1H)
615 (M+) 584 (M+l) 568 (M+)
τΓ piana piana 1 olej
(ΤΊ 2-OMe 2-OMe 2-OMe
ΓΊ PhCO EtOCO i___ MeNHCO
T—< 27 28 29
180 150
c. d. tabeli 2
oo 68,72 6,76 11,45 68,44 6,76 11,44 68,72 6,76 11,45 68,50 6,86 11,20
r- C35H41N5°5 C34H39N5O5 C35H41N5O5
•o CDCI3 2,37-2,47 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,823,18 (m, 9H), 3,57 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,02 (dd, J=10,14 Hz, 1H), 4,47 (ABq, J=20 Hz, Δ v=40 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,77-6,92 (m, 6H), 7,037,30 (m, 6H), 7,37 (d, J=7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=10 Hz, 1H), 7,68 (d, J=9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) CDCI3 2,68-2,90 (m, 4H), 2,90-3,37 (m, 9H), 3,57 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,93 (t, J=12 Hz, 1H), 4,53 (ABq, J=17 Hz, Δν=47 Hz, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,77-6,97 (m, 6H), 7,07-7,33 (m, 7H), 7,37 (d, J=8 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85 (br s, 1H), 8,33 (br s, 1H) CDCI3 2,10 (s, 3H), 2,35-2,43 (m, 2H), 2,47-2,57 (m, 2H), 2,90-3,13 (m, 9H), 3,80 (s, 3H), 4,03 (dd, J-10, 15 Hz, 1H), 4,40 (ABq, J=19 Hz, Δν=30 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,85 (ABq, J=15 Hz, Δν=19 Hz, 2H), 6,75-6,90 (m, 6H), 7,03 (d, >2 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,66 (d, J=9 Hz, 1H), 8,32 (brs, 1H)
611 (M+) M CQ 0 οχ ·: Ό + C < S m n β ca 2? ’ο 8 i 2 co 00 σ» χ > χ 0 -i-' 0 612 (Μ+Γ)
piana 103- 107 piana i
m 2-OMe 2-OMe 2-OMe
Ol MeO(OC)CH2CO HO(OC)ch2co Me(CO)och2co
30 32
180 150
c.d. tabeli 2
QO 68,49 6,97 12,10 68,51 6,86 11,91 69,69 7,09 14,78 69,82 7,14 14,49 70,44 7,43 14,08 70,15 7,39 14,02
r- C33H39N5O4 0 0,5 H2O O % 0 m m U C35H44N6O3
CDCI3 2,35-2,57 (m, 4H), 2,80-3,17 (m, 9H), 3,52 (t, J=5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 4,27 (dd, J=5, 10 Hz, 2H), 4,33 (d, J=5 Hz, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,73-6,92 (m, 6H), 7,03 (d, J=3 Hz, 1H), 7,12-7,32 (m, 5H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,67 (d, J=10 Hz, 1H), 8,07 (br s, 1H) CDCI3 2,20 (m, 2H), 2,35-2,45 (m, 2Η), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,80-3,07 (m, 8H), 3,30 (dd, J=5, 15 Hz, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,93 (dd, J=10, 15 Hz, 1H), 4,42 (ABq, J=20 Hz, Δν=30 Hz, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,77-6,90 (m, 5H), 7,03-7,40 (m, 9H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H), 8,12 (br s, 1H) CDCI3 2,30 (s, 6H), 2,32-2,50 (m, 4H), 2,87-3,05 (m, 8H), 3,20 (s, 2H), 3,33 (dd, J=6, 9 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,58 (m, 1H) 4,65 (ABq, J=18 Hz, Δν-42 Hz, 2H), 6,81-6,93 (m, 6H), 7,10-7,40 (m, 8H), 7,65 (d, J=11 Hz, 1H), 8,17 (br s, 1H)
ΙΤΊ 569 (M+) 568 (M+) 596 (M+)
piana piana piana
m 2-OMe 2-OMe 2-OMe
CM hoch2co h2nch2c 0 Me2NCH2 CO \
33 i 34 35
180 150
oo 68,24 7,23 12,57 68,44 7,50 12,61 65,17 6,67 11,88 64,88 6,72 11,60
Γ- O KO Z oo K oo U C32H39N5O4S 1
KO CDCI3 1,43 (s, 9H), 2,33-2,57 (m, 4H), 2,82 -3,12 (m, 8H), 3,17 (dd, J=5, 15 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,934,10 (m, 3H), 4,42 (ABq, J=18 Hz, Δν-41 Hz, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,50 (br s, 1H), 6,73-6,92 (m, 6H), 7,05 (s, 1H), 7,08-7,32 (m, 5H), 7,35 (d, J=10 Hz, 2H), 7,65 (d, J=10 Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H) DMSO-d6 2,28-2,46 (m, 4H), 2,83 (d, J=7 Hz, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,98-3,04 (m, 4H), 3,26-3,34 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,36 (d, J=5 Hz, 2H), 6,77 (t, J=8 Hz, 1H), 6,84-6,92 (m, 3H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,03-7,09 (m, 2H), 7,18-7,30 (m, 4H), 7,33 (d, J=8 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9 Hz, 1H), 10,82 (br s, 1H)
668 (M+) 00
τΤ piana piana
cn 2-OMe 2-OMe
CN t-BuO(CO)nhch2co MeSO2
< 36 37
Tabela 3
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N o- 69,77 7,43 15,65 69,59 7,52 15,65 71,13 8,03 14,30 71,40 8,05 14,41
Wzór C26H33N5O2 C29H39N5°2
^NMR I CDCI3 2,07 (s, 3H), 2,38-2,78 (m, .3H), 2,8-3,3 (m, 11H), 3,42 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 6,87,0 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,68 (d, J=7 Hz, 1H), 8,21 (br s, 1H) 1H CDCI3 0,88 (t, J=6 Hz, 3H), 1,1-1,40 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,8-3,1 (m, 8H), 3,13,4 (m, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (br s, 1H), 6,8-7,0 (m, 3H), 7,07,5 (m, 7H), 7,68 (d, J=6 Hz, 1H), 8,31 (br s, 1H)
MS 447 (M+) 489 (M+)
T.t. °C 128-129 piana
Ol Me n-Bu
Numer związku i·* 38 39
180 150
c. d. tabeli 3
r- 71,92 8,37 13,53 71,85 8,35 13,59 72,56 8,18 13,22 72,46 8,12 13,07 73,04 6,92 13,74 73,30 7,11 13,73
Ό C31H43N5O2 C32H43N5O2 C31H35N5°2
un 1H CDCI3 0,82-0,92 (m, 3H), 1,12-1,36 (m, 6H), 1,401,70 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,31-2,61 (m, 3H), 2,803,11 (m, 8H), 3,11-3,42 (m, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 6,75-6,98 (m, 3H), 7,08-7,48 (m, 7H), 7,7 (m, 1H), 8,1 (br s, 1H) CDCI3 0,65-1,02 (m, 2H), 1,02-1,36 (m, 3H), 1,36-1,87 (m, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,15-3,70 (m, 12H), 3,95 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 6,70-7,03 (m, 4H), 7,03-7,23 (m, 4H), 7,31-7,44 (m, 2H), 7,69 (d, >10 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H) 1H DMSO 1,71 (s, 3Η), 2,23-2,43 (m, 4H), 2,71-2,94 (m, 4H), 2,94-3,10 (m, 4H), 3,61 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 6,77 (t, >8 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 3H), 6,99-7,12 (m, 2H), 7,21 (t, >8 Hz, 2H), 7,24-7,35 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,40-7,54 (m, 4H), 10,92 (br s, 1H)
Tt 517 (M+) ł-H 0 £ £ 509 (M+)
CO piana । i piana 1______ 00 1 OO r—H
ΓΊ n-heksylo (cykloheksylo)ch2 Ph
40 41 42
180 150
73,71 7,31 13,02 73,95 7,45 13,07
KO Ol O Z σ\ c<-> K m O
IR DMSO (3:2 mieszanina rotamerów amidowych) 1,69 (s, 3/5°3H), 2,00 (s, 2/5·3Η), 2,50-2,60 (m, 5H), 2,70-3,05 (m, 5H), 3,05-3,19 (m, 4H), 3,19-3,36 (m, 2H), 3,36-3,64 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 6,76 (t, >8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 2H), 6,95-7,39 (m, 11H), 7,56 (m, 1H), 7,76 (m, 2/5· 1H), 7,92 (m, 3/5· 1H), 10,81 (br s, 2/5°lH), 10,85 (br s, 3/5·1Η)
+ £ Co
PhCH2CH2
43
180 150
Tabela 4
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N oo 71,92 8,31 13,53 71,69 8,25 13,26
Wzór C31H43N5O2
^NMR Ό CDCI3 1,10-2,18 (m, 12H), 2,18-3,18 (m, 14H), 3,61-3,95 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,36 (m, 1H), 6,76-6,96 (m, 3H), 7,04-7,44 (m, 5H), 7,42 (d, J=8 Hz, 1H), 7,65 (d,J=8 Hz, 1Η), 9,13 (br s, 1H)
MS 517 (M+)
Do Tl Tf- piana
CD 2-OMe (R)
ri
Numer związku · 44
c. d. tabeli 4
oo 71,92 8,37 13,53 71,91 8,25 13,42 72,56 8,18 13,22 72,36 8,17 13,12
o- C3iH43N5O2 C32H43N5O2
KO CDCI3 1,13-2,18 (m, 12H), 2,18-3,33 (m, 14H), 3,61-3,96 (m, 2H), 3,85 (s,3H), 4,36 (m, 1H), 6,80-6,97 (m, 3H), 6,97-7,36 (m, 6H), 7,44 (d, J=8 Hz, 1H), 9,60 (br s, 1H) CDCI3 3:1 mieszanina rotamerów amidowych 1,21-1,69 (m, 10H), 1,90-2,19 (m, 3H), 2,07 (s, 3/4»3H), 2,10 (s, 1/4’3H), 2,37-2,55 (m, 5H), 2,65-3,18 (m, 6H), 4,02 (dd, J=13 Hz, J=10 Hz, 1H), 4,50 (ABq, J=17 Hz, Av=52 Hz, 3/4°2H), 4,67 (ABq, J=17 Hz, Δν=228 Hz, 1/4·2Η), 4,55 (m, 1H), 6,94-7,44 (m, 10H), 7,65 (d, J=8 Hz, 3/4ΊΗ), 7,53 (d, J=8 Hz, 1/4ΊΗ), 8,08 (br s, 3/4ΊH), 8,22 (brs, 1/4ΊΗ)
un 517 (M+) 530 (M+l+) I 1
piana piana
2-OMe (S) W
Ol MeCO 1
ł—1 45 46
180 150
c. d. tabeli 4
oo 68,13 7,50 12,41 68,20 7,60 12,17 68,13 7,50 12,41 68,40 7,61 12,60
r~- C32H42C1N5O2 C32H42C1N5O2 1 _______ ___ C32H42C1N5O2
ko CDC13 1,17-1,80 (m, 10H), 1,90-2,27 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,35-2,59 (m, 5H), 2,67-3,23 (m, 6H), 3,97 (dd, J=10, 15 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,58 (ABq, J=17 Hz, Δν=21 Hz, 2H), 6,95-7,29 (m, 6H), 7,34 (d, J=8 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8 Hz, 1H), 8,19 (br s, 1H) ΪΗ CDC13 1,1-1,8 (m, 10H), 1,8-2,3 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,4-2,6 (m, 3H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,8-2,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 3H), 7,0-7,6 (m, 9H), 7,62 (d, J=6 Hz, 1H), 8,32 (br s, 1H) Ih CDC13 1,3-1,8 (m, 6H), 2,04 (s, 3H), 1,82,1 (m, 3H), 2,1-2,3 (m, 3H), 2,4-2,6 (m, 5H), 12,7-2,8 (m, 2H), 2,86 (d, J=2 Hz, 2H), 2,9-3,1 (m, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 3H), 7,0-7,5 (m, 9H), 7,63 (d, J=7 Hz, 1H), 8,38 (br s, 1H)
un 563 (M+) Dokładna Masa FAB Teoret.: 564,3105 Stwierdź.: 564,3130 (M+l+) 563 (M+) 563 (M+)
Tt piana piana piana
cn 2-C1 (RS) 2-C1 (R) 2-C1 (S)
Ol MeCO 1 1 MeCO MeCO \ 1
*—< 47 48 49
180 150
c.d. tabeli 4
00 70,81 8,10 12,51 70,95 8,05 12,45 70,81 8,10 12,51 70,57 8,05 12,39 70,81 8,10 12,51 71,01 8,39 12,63
r-· C33h45NsO3 C33H45N5O3 C33H45N5O3
'-O CDCI3 1,30-1,86 (m, 10H), 1,93-2,32 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,45-2,67 (m, 4H), 2,71-3,18 (m, 5H), 2,87 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,99 (dd, J=14 Hz, J=10 Hz, 1H), 4,49, (ABq, J=17 Hz, Δν =41 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,79-6,93 (m, 3H), 7,06-7,27 (m, 4H), 7,36 (d, J=8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H), 8,28 (br s, 1H) DMSO-df; 3:2 mieszanina rotamerów amidowych, 1,25-1,70 (m, 10H), 1,77-2,00 (m, 3H), 1,95 (s, 3/5»3H), 2,04 (s, 2/5-3H), 2,10-2,97 (m, 9H), 3,10-3,65 (m, 3H), 3,72 (s, 2/5-3H), 3,74 (s, 3/5»3H), 4,26-4,58 (m, 3H), 6,76-7,12 (m, 6H), 7,13-7,35 (m, 2H), 7,42-7,66 (m, 2H), 10,80(brs, 1H) DMSO-dfi 3:2 mieszania rotamerów amidowych, 1,15-1,68 (m, 10H), 1,68-2,20 (m, 3H), 1,95 (s, 3/5°3H), 2,04 (s, 2/5·3Η), 2,20-3,00 (m, 9H), 3,00-3,65 (m, 3H), 3,74 (s, 2/5-3H), 3,76 (s, 3/5·3Η), 4,20-4,60 (m, 3H), 6,75-7,15 (m, 6H), 7,15-7,40 (m, 2H), 7,40-7,68 (m, 2H), 10,78 (br s, 1H)
in 559 (M+) 559 (M+l+) 559 (M+l+)
xf piana
cn 2-OMe (RS) 2-OMe (R) 2-OMe (S)
CM MeCO i MeCO MeCO
Τ~Ί 50 1 52
180 150
Tabela 5
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N r- 72,20 8,01 13,58 71,98 8,07 13,53
Wzór 1 vo C31H41N5O2
^NMR Ir DMSO 1,21-1,58 (m, 10H), 1,70 (s, 3H), 1,87 (ABq, J=8 Hz, Δν=20 Hz, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,29-2,49 (m, 4H), 2,45-2,64 (m, 2H), 2,63-2,79 (m, 2H), 2,79-2,95 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 4,02 (t, >12 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 6,93 (t, J=8 Hz, 1H), 6,98-7,11 (m, 2H), 7,17-7,53 (m, 8H), 10,91 (br s, 1H)
MS 515 (M+)
U O 140-141
C4 CM Ph
Numer związku T—<
180 150
t'' 72,89 8,34 12,88 72,60 8,29 12,64
KO C33H45N5O2
Μη DMSO (3:2 mieszanina rotamerów amidowych) 1,23-1,57 (m, 10H), 1,75-1,97 (m, 2H), 1,84 (s, 3/5·3Η), 1,93 (s, 2/5»3H), 2,05 (m, 1H), 2,23-2,47 (m, 4H), 2,50-2,77 (m, 6H), 2,77-2,95 (m, 2H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,36-3,52 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,02-7,31 (m, 7H), 7,34 (d, >8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8 Hz, 3/5H), 7,53-7,67 (m, 2/5ΊΗ+1Η), 10,84 (br s, 1H)
543 (M+)
en piana
CM CM K ω· CM K 0 us CL
Η -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 54
180 150
Tabela 6
Analiza elementarna % Teoretyczńie/ Stwierdzono C Η N r- 70,56 7,61 11,58 70,68 7,70 11,58
Wzór Ό O Z Ό co K oo Ol O
!HNMR to CDCI3 1,37-1,56 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,30 (br s, 4H), 2,80-3,19 (m, 5H), 3,75 (s, 3H), 3,95 (dd, J=11, 13 Hz, 1H), 4,46 (ABq, J=17 Hz, Δν=44 Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,75-6,88 (m, 3H), 7,04-7,24 (m, 5H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=7 Hz, 1H), 8,04 (br s, 1H)
MS et 476 (M+)
T.t. °C piana
P4 1 -piperydynyl
Numer związku I 1 55
180 150
c.d. tabeli 6
r- 73,89 7,30 10,14 73,69 7,25 10,31 69,34 7,95 13,48 69,58 8,01 13,52
C34H40N4O3 C30H41N5O3
•r) CDCI3 1,50-1,91 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,062,22 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,64 (br d, J=11 Hz, 1H), 2,80 (br d, J=12 Hz, 1H), 2,86-2,98 (m, 3H), 3,04-3,18 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,01 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 4,46 (ABq, J=17 Hz, Δν=45 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 6,76-6,85 (m, 3H), 7,02-7,36 (m, 10H), 7,54 (d, >8 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H) CDCI3 1,26 (m, 1H), 1,48-1,76 (m, 3H), 1,90-2,11 (m, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,51 (br d, J=13 Hz, 1H), 2,73 (br d, J=12 Hz, 1H), 2,85 (s, 2H), 2,85-3,23 (m, 3H), 3,75 (ś, 3H), 3,94 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 4,47 (ABq, J=17 Hz, Δν=43 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 6,77-6,88 (m, 3H),7,01-7,28 (m, 4H), 7,35 (d, J=8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H)
(+w) zęę 519 (M+)
m 1 piana piana
CM l-(4-Phpiperydynyl) l-(4-Me2Npiperydynyl)
r-H 56 57
180 150
c. d. tabeli 6
r~- 73,06 6,81 9,99 73,03 6,95 10,03 70,91 7,11 11,48 70,68 7,13 11,49 67,39 6,51 11,91 67,10 6,77 12,11
ko m O Z oo Z o C36H43N5O4 C33H38N5O3CI
LTi CDCI3 2,12 (s, 3H), 2,21-2,70 (m, 4H), 2,903,25 (m, 7H), 3,77 (s, 3H), 3,95 (dd, >10, 14 Hz, 1H), 4,52 (ABq, >11 Hz, Δν=38 Hz, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,95 (br s, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,00-7,54 (m, 11H), 7,67 (d, >8 Hz, 1H)„8,O8 (br s, 1H) Ih CDCI3 1,87-2,50 (m, 7H), 2,00 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,87-3,19 (m, 5H), 3,73 (s, 3H), 4,06 (dd, >10,14 Hz, 1H); 4,46 (ABq, >17 Hz, Δν =47 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,43 (br s, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,04-7,48 (m, 10H), 7,56 (d, >8 Hz, 1H), 7,69 (d, >8 Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H) CDCI3 2,11 (s, 3H), 2,20-2,42 (m, 2H), 2,422,58 (m, 2H), 2,82-3,20 (m, 9H), 3,76 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,50 (ABq, >16 Hz, Δν =42 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 6,68-6,90 (m, 5H), 7,04-7,32 (m, 6H), 7,35 (d, >8 Hz, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,66 (d, >9 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H)
Tt 550 (M+) 1 1 (+w) 609 587 (M+)
m piana piana piana
ΓΊ l-(4-Ph-A3piperydynyl) 1-(4-AcNH-4-Phpiperydynyl) l-(4-(4-Cl-Ph)piperazynyl)
r1 < 58 59 1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 09
180 150
c.d. tabeli 6
r- 65,69 6,16 11,27 65,47 6,28 11,34 69,34 7,95 13,48 69,60 8,09 13,49
Ό m cn O in Z 00 m Z -gm U C28h37n5°3 C30H41N5O3
CDC13 2,10 (s, 3H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,422,56 (m, 2H), 2,84-3,20 (m, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,01 (m, 1H), 4,49 (ABq, >18 Hz, Δν =42 Hz, 2H), 4,56 (m 1H), 6,76-6,90 (m, 3H), 6,90-7,27 (m, 7H), 7,28-7,46 (m, 3H), 7,66 (d, >7 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H) CDCI3 2,09 (s, 3H), 2,11-2,52 (m, 11H), 2,82-2,97 (m, 3H), 2,99-3,15 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,01 (dd, J=ll, 14 Hz, 1H), 4,45 (ABq, J=16 Hz, Δν=46 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 6,76-6,88 (m, 3H), 7,02-7,24 (m, 4H), 7,34 (d, J=8 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8 Hz, 1H), 8,01 (br s, 1H) CDCI3 1,07 (br d, J=6 Hz, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,20-2,80 (m, 9H), 2,83-3,16 (m, 5H), 3,77 (s, 3H), 4,00 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 4,47 (ABq, J=8 Hz, Δν=42 Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,73-6,94 (m, 3H), 6,94-7,30 (m, 4H), 7,307,42 (m, 2H), 7,65 (d, J=10 Hz, 1H), 8,06 (br s, 1H)
Tj- 621 (M+) 492 (M+l+) Dokładna Masa (M+l) Obliczono: 492,2975 Stwierdź.: 492, 2977 + 0 ID
cn piana piana piana
n l-(4-(3-CF3-Ph)piperazynyl) l-(4-Me-piperazynyl) 1 -(4-i-Pr-piperazynyl)
r—< 62 63
180 150
c.d. tabeli 6
r- 70,81 8,10 12,51 71,10 8,28 12,53 70,81 8,10 12,51 70,71 8,21 12,42
KO C33H45N5O3 C33H45N5O3
un CDCI3 1,05-1,34 (m, 6H), 1,55-1,95 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 9H), 2,90 (s, 2H), 2,85-3,16 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (dd, J=ll, 13 Hz, 1H), 4,47 (ABq, J=16 Hz, Δν =44 Hz, 2H), 4,54 (m, 1H), 6,77-6,88 (m, 3H), 7,05-7,25 (m, 4H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,66 (d, J=7 Hz, 1H), 8,08 (br s, 1H) CDC13 1,09-1,28 (m, 5H), 1,64 (d, J=10 Hz, 1H), 1,80-1,89 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,242,52 (m, 9H), 2,90 (s, 2H), 2,95 (d, J=7 Hz, 1H), 3,02 (d, J=7 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=5, 14 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,01 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 4,49 (ABq, J=17 Hz, Δν=43 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,79-6,87 (m, 3H), 7,05-7,24 (m, 4H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,67 (d, J=8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H)
Tt 559 (M+) 560 (M+l+)
CO piana piana
ΓΊ 1 -(4-cykloheksylopiperazynyl) (RS) 1 -(4-cykloheksylopiperazynyl) (R)
64 65
c.d. tabeli 6
C- 70,81 8,10 12,51 70,99 8,27 12,76 71,93 7,28 12,34 72,15 7.37 12,56
KO C33H45N5°3 c34H41N5O3
un 1H CDCI3 1,05-1,31 (m, 5H), 1,64 (m, 1H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,24-2,52 (m, 9H), 2,87 (s, 2H), 2,95 (d, >7 Hz, 1H), 3,01 (d, J=7 Hz, 1H), 3,12 (dd, J=5, 14 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 4,46 (ABq, J=17 Hz, Δν=43 Hz, 2H), 4,56 (m, 1H), 6,75-6,90 (m, 3H), 7,05-7,24 (m, 4H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,67 (d, >8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) CDCI3 2,08 (s, 3H), 2,16-2,62 m, 8H), 2,822,97 (m, 3H), 2,99-3,18 (m, 2H), 3,41-3,62 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,02 (dd, J=10, 13 Hz, 1H), 4,49 (ABq, J=18 Hz, Δν=48 Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,76-6,88 (m, 3H), 7,06 (d, >3 Hz, 1H), 7,06-7,45 (m, 10H), 7,68 (d, J=8 Hz, 1H), 8,06 (brs, 1H)
559 (M+) 568 (M+l+)
cn piana piana
CM 1 -(4-cykloheksylopiperazynyl) (S) l-(4-PhCH2piperazynyl)
!— 'M 99 67
180 150
c.d. tabeli 6
o- 67,01 6,71 17,64 66,90 6,85 17,43 67,03 7.18 13,48 66,81 7,20 13,30
Ό C31H37N7O3 1 C29H37N5O4
tn CDCI3 2,11 (s, 3H), 2,28-2,55 (m, 4H), 2,883,12 (m, 5H), 3,56-3,86 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,47 (ABq, J=17 Hz, Δν =41 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,50 (br s, 1H), 6,76-6,86 (m, 3H), 7,04-7,28 (m, 4H), 7,36 (d, >7 Hz, 1H), 7,61 (br s,lH), 7,67 (d, J=7 Hz, 1H), 8,10 (br s, 1H), 8,30 (d, >5 Hz, 2H) CDCI3 2,04 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16-2,48 (m, 4H), 2,86-3,11 (m, 4H), 3,21-3,65 (m, 5H), 3,78 1 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,46 (ABq, J=17 Hz, Δν =26 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,76-6,86 (m, 3H), 7,02-7,28 (m, 4H), 7,36 (d, J=7 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,66 (d, J=7 Hz, 1H), 8,11 (brs, 1H)
Tt 555 (M+) 519 (M+), 520 (M+l+)
co piana piana
Ol 1 l-(4-(2-pirymidynylo)piperazynyl) l-(4-MeC0piperazynyl)
r l 1 68 69
180 150
Ο- 65,55 7,15 12,74 65,29 7,19 12,59
Ό C30H39N5O5
ι/ί CDCI3 1,23 (t, J=7 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,12-2,40 (m, 4H), 2,85-2,97 (m, 3H), 2,983,12 (m, 2H), 3,22-3,49 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (m, 1H), 4,11 (q, J=7 Hz, 2H), 4,44 (ABq, J=17 Hz, Av=45 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,76-6,86 (m, 3H), 7,04-7,25 (m, 4H), 7,34 (d, >8 Hz, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H), 8,04 (brs, 1H)
τΤ 549 (M+)
m piana
Ol l-(4-EtO(CO)piperazynyl)
t-“* 70
180 150
Tabela 7
180 150
Tabela 8
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N oo 74,21 8,64 13,96 74,50 8,49 13,94 i
Wzór C31H43N5O
łHNMR CDCI3 1,32 (d, J=7 Hz, 3H), 1,151,91 (m, 11H), 1,91-2,23 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, 6H), 2,65 (dd, J=6, 14 Hz, 1H), 2,72-2,94 (m, 4H), 3,01 (dd, J=6, 14 Hz, 1H), 3,72 (q, J=7 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 6,95 (d, J=2 Hz, 1H), 7,03-7,42 (m, 9H), 7,64 (d, J=8 Hz, 1H), 8,08 (brs, 1H)
MS C w) tos Γ
T.t. °c piana
C4
ΓΊ 1-(4-(1 -piperydynylo)piperydynyl) (RS)
Numer związku 73
180 150
c.d. tabeli 8
CO 74,21 8,64 13,96 73,93 8,65 13,89 72,89 8,34 12,88 73,13 8,27 12,91
o C31H43N5O C33H45N5O2
Ό DMS0-d6 1,23 (d, >6 Hz, 3H), 1,12-1,70 (m, 11H), 1,89-2,01 (m, 2H), 2,01-2,17 (m, 2H), 2,23-2,43 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,75 (ABq, J=I5 Hz, Δν=30 Hz, 2H), 2,83 (dd, J=8, 14 Hz, 1H), 2,95 (dd, J=6, 14 Hz, 1H), 3,66 (q, J=6 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,95 (t, J=8 Hz, 1H), 6,99-7,10 (m, 2H), 7,10-7,41 (m, 6H), 7,49 (d, J=9 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8 Hz, 1H), 10,78 (br s, 1H) CDCI3 1,29-1,88 (m, 12H), 1,882,08 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,36-2,62 (m, 6H), 2,622,88 (m, 4H), 2,96 (dd, J=6, 14 Hz, lH),3,28(dd, J=6,14 Hz, 1H), 3,65 (dd, J=10, 14 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 6,85-7,45 (m, 9H), 7,48-7,59 (m, 2H), 8,10 (br s, 1H)
to 501 (M+) 543 (M+)
piana piana
CO MeCO
ΓΊ 1-(4-(1-piperydynylo)piperydynyl) (RR) 1 -(4-( 1-piperydynylo)piperydynyl) (RS)
r- 4 74 75 i
180 150
c. d. tabeli 8
00 72,89 8,34 12,88 72,65 8,14 12,71
o C33H45N5O2 Π i \
ko DMSO-d^ 2:1 mieszanina rotamerów amidowych, 1,19-1,84 (m, 12H), 1,84-2,16 (m, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,32-2,52 (m, 5H), 2,573,00 (m, 6H), 3,20 (m, 1H), 3,79 (dd, J=ll, 14 Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 5,04 (m, 2/3°lH), 5,49 (m, 1/3ΊΗ), 6,89-7,15 (m, 5H), 7,157,28 (m, 3H), 7,32 (d, J=8 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 8,41 (m, 1H), 10,77 (br s, 1H)
V) 543 (M+) 1
piana
MeCO
η 1 -(4-( 1-piperydynylo)piperydynyl) (RR)
76
180 150
Tabela 9
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N oo 63,05 6,14 11,86 63,21 6,21 11,69
Wzór r- c31H3óN5O2Br
ZHNMR Ό CDC13 2,33-2,45 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 11H), 3,75 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,94 (d, J=4 Hz, 2H), 6,80-6,96 (m, 6H), 7,10 (s,‘ 1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,40 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,20 (s, 1H)
MS un 590, 592 (M+l) dla izotopów Br
U O H olej
m
ri 5-Br
Numer związku V—< 77
180 150
c. d. tabeli 9
oo 73,88 7,02 11,34 74,09 7,03 11,31 71,93 7,28 12,34 71,69 7,36 12,28 71,93 7.28 12,34 71,72 6,99 12,10
r- C38H43N5°3 C34H4łN5O3 C34H41N5O3 1
KO DMSO-d6 2,30-2,65 (m, 8H), 2,80-3,15 (m, 8H), 3,31 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 6,65-6,95 (m, 6H), 7,05 (s, 1H), 7,10-7,25 (m, 5H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,43 (d, J=9 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9 Hz, 1H), 10,70 (s, 1H) CDCI3 2,11 (s, 3H), 2,36-2,60 (m, 3H), 2,85-3,20 (m, 10H), 3,71 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,97 (br s, 1H), 4,36-4,60 (m, 3H), 6,78-7,00 (m, 7H), 7,10 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 6H), 7,66 (d, J=8 Hz, 1H) iH CDCI3 2,10 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,40-2,70 (m, 7H), 2,90-3,10 (m, 7H), 3,16 (dd, J=4,13 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,40-4,70 (m, 3H), 6,80-7,10 (m, 8H), 7,16 (s, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,45 (m, 1H), 7,54 (d, J=8 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H)
617 (M+) 1 1 4s CO un FD-MS 567 (M+)
•^r olej olej olej
cn K MeCO MeCO
CM 5-OCH2Ph 1-Me 1 6-Me
T—H 78 1 79 68
c.d. tabeli 9
QO 71,93 7,28 12,34 71,82 7.31 12,32 62,66 6,05 11,07 62,92 6,04 11,25
0 C34H4iN503 ¢5 O Z 00 u C34H41N5O4
Ό 1H CDCI3 2,08 (s, 3H), 2,35-2,53 (m, 7H), 2,88-3,15 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 4,48 (ABq, J=17,l Hz, Δν=41,2 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,78-6,90 (m, 6H), 6,96-7,08 (m, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H) CDCI3 2,12 (s, 3H), 2,40-2,66 (m, 4H), 2,83-3,20 (m, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 4,43-4,60 (m, 3H), 6,83-6,96 (m, 6H), 7,10 (s, 1H), 7,20-7,33 (m, 5H), 7,46 (br s, 1H), 1,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H) DMSO-dfi 1:1 mieszanina rotamerów amidowych 1,86 (s, 1/2°3H), 1,94 (s, 1/2·3Η), 2,23-2,43 (m, 4H), 2,73-2,93 (m, 4H), 2,93-3,10 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,66 (s, 1/2»3H), 3,69 (s, 1/2»3H), 3,71 (s, 1/2·3Η), 3,72 (s, 1/2-3H), 4,234,60 (m, 3H), 6,66-7,00 (m, 7H), 7,08 (s, 2H), 7,15-7,26 (m, 4H), 7,59 (d, J=8 Hz, 1/2-1H), 7,77 (d, J -8 Hz, 1/2ΊΗ), 10,65 (s, 1H)
on + ^0 631, 633 (M+ dla izotopów Br) Λ έ/ -Ś C-1 · · co nj ·—1 73 /-0 -j-j 01 E 01 ca < P co «2 co CO 0 00 P *-< Λ> oo Δ 00 Q 2 © Η Z in
piana । Ol Ol olej 1
cn MeCO 1 MeCO MeCO
01 7-Me 5-Br 5-OMe i
Y—H γ—< 00 CM OO OO
180 150
οο 72,81 6,87 10,61 72,58 6,85 10,37 1
Γ C4oH45n5°4
Ό DMSO-df, 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,94 (s, 3/5e3H), 2,04 (s, 2/5»3H), 2,23-2,56 (m, 5H), 2,66-2;93 (m, 4H), 2,93-3,13 (m, 3H), 3,30-3,50 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,68 (s, 2/5»3H), 3,70 (s, 3/5»3H), 4,24-4,60 (m, 3H), 6,10-7,00 (m, 7H), 7,06 (s, 1H), 7,13-7,50 (m, 10H), 7,55 (d, J=8 Hz, 3/54H), 7,66 (d, J=8 Hz, 2/5® 1H), 10,70 (s, 1H)
660 (M+l*)
olej
m MeCO
(Μ CL< CM O O in
84
180 150 οι
Tabela 11
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N OO 62,41 7,10 11,74 62,63 6,96 12,01
1 1 Wzór r- CM O u-> m CM K ć?
^HNMR KO DMSO-d6 1,20-1,56 (m, 12H), 1,75-2,00 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 7H), 2,60-2,80 (m, 3H), 2,85 (d, J=6 Hz, 2H), 3,63 (br s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 6,83-6,93 (m, 2H), 7,10-7,23 (m, 3H), 7,237,30 (m, 2H), 7,45 (d, J=8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 11,10 (s, 1H)
MS υη 596, 598 (M+l) dla izotopów Br
Do TI o
on w
a CM 5-Br 1
Numer związku ł—< 86
c.d. tabeli 11
OO 70,17 8,28 12,79 70,29 8,09 12,56 73,16 7,92 11,23 73,45 7,92 11,14 71,17 8,26 12,21 70,89 8,26 11,91
Γ- O Z K CN ω C38H49N5O3 C31H42FN5O2
KO DMSO-d6 1,20-1,70 (m, UH), 1,66-2,20 (m, 4H), 2,20-2,43 (m, 4H), 2,43-2,65 (m, 3H), 2,65-2,90 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,80-7,00 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 3H), 7,45 (d, >8 Hz, 1H), 10,65 (s, 1H) DMSO-d6 1,20-1,33 (m, 11H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,25-2,40 (m, 6H), 2,50-2,60 (m, 3H), 2,65-2,90 (m, 5H), 3,63 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 6,77 (d, >2 Hz, 1H), 6,80-7,00 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,13-7,25 (m, 3H), 7,25-7,50 (m, 7H), 10,70 (s, 1H) 1H CDCI3 1,22-1,78 (m, 12H), 1,95-2,15 (m, 3H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2,69-3,08 (m, 7H), 3,74-3,88 (m, 5H), 4,39 (m, 1H), 6,85-7,13 (m, 5H), 7,217,27 (m, 2H), 7,33 (d, >4,9 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,25 (s, 1H)
547 (M+) 624 (M+l+) 536 (M+l+)
1 olej olej piana i
m K
Ol 5-OMe 5-OCH2Ph 6-F
87 88 89 \
180 150
c.d. tabeli 11
oo 71,17 8,25 12,21 71,30 7,97 12,09 71,17 8,26 12,21 70,84 8,26 11,91 71,17 8,26 12,21 71,45 8,33 11,96
t· C34H47N5O3 C34H47N5O3 C34H47N5O3
KO DMSO-d3 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,30-1,60 (m, 11H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,93 (s, 3/5’3H), 2,03 (s, 2/5«3H), 2,05 (m, 1H), 2,40 (br s, 3H), 2,50-2,86 (m, 6H), 3,14 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,68 (s, 3/5»6H), 3,71 (s, 2/5·6Η), 4,23-4,56 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 6,86-7,28 (m, 5H), 7,34 (d, >8Hz, 1H), 7,53 (m, 3/5·2Η), 7,63 (m, 2/5-2H), 8,30 (s, 1H) Ih CDCI3 1,46 (m, 3H), 1,51-1,81 (m, 7H), 2,012,26 (m, 6H), 2,43-2,68 (m, 5H), 2,70-2,84 (m, 4H), 2,87 (s, 2H), 3,07-3,24 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (dd, >9,8, 13,6 Hz, 1H), 4,45-4,61 (m, 3H), 6,84 (m, 3H), 6;88-6,94 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,15-7,39 (m, 3H), 8,07 (s, 1H) Ih CDCI3 1,25-1,72 (m, 11H), 1,99-2,17 (m, 6H), 2,46 (m, 7H), 2,75 (dd, >1,4, 9,7 Hz, IH), 2,86 (s, 2H), 2,91 (d, >7,0 Hz, IH), 2,99 (d, >6,3 Hz, IH), 3,14 (dd, >4,7, 13,8 Hz, IH), 3,77 (s, 3H), 3,96 (dd, >10,1, 13,8 Hz, IH), 4,49 (ABq, >17,0 Hz, Δν=40,3 Hz, 2H), 4,54 (m, IH), 6,82-6,89 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,23 (d, H=8,l Hz, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,95 (s, IH)
573 (M+) 573 (M+) 573 (M+)
tT olej piana piana
CO MeCO MeCO MeCO
Ol 1-Me 4-Me p 5-Me
\ 06 91 92
180 150
c.d. tabeli 11
oo 71,17 8,26 12,21 70,99 8,05 12,41 71,17 8,26 12,21 71,33 8,20 12,29
C34H47N5O3 C34H47N5O3
Ό 1H CDCI3 1,25-1,40 (m, 2H), 1,40-1,52 (m, 3H), 1,52-1,80 (m, 6H), 2,02 (d, J=12 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,46-2,60 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,90 (d, J=15 Hz, 1H), 2,95 (d, J=15 Hz, 1H), 3,15 (dd, J=9,18 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 6,80-6,93 (m, 3H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,14 (s,lH), 7,25 (s, 1H), 7,42 (d, J=9 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8 Hz, 1H), 8,03 (br s, 1H) ΪΗ CDCI3 1,32-1,41 (m, 4 H), 1,45-1,66 (m, 6 H), l,96-2,07(m, 2 H), 2,09 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,48-2,58 (m, 8H), 2,74 (m, 1H), 2,81-3,07 (m, 4 H), 3,14 (dd, J=4,6, 13,8 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3H), 3,97 (dd, J=10,2, 13,8 Hz, 1H), 4,47 (ABq, J=17,l Hz, Δν=42,3 Hz, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,78-6,87 (m, 3H), 6,96-7,07 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H)
LT) 573 (M+) 573 (M+)
olej piana
ΓΌ MeCO MeCO
CN 6-Me 7-Me
T“< 93 94
180 150
c.d. tabeli 11
oo 69,24 8,03 11,87 69,52 8,14 11,92
o- C33H44BrN5O 3 C34H47N5O4
SD DMSO-d^ 2:1 mieszanina rotamerów amidowych 1,20-1,60 (m, 3H), 1,60-1,90 (m, 6H), 1,95 (s, 2/3·3H), 2,07 (s, 1 /3·3Η), 1,90-2,07 (m, 3H), 2,552,90 (m, 5H), 2,90-3,20 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,20-4,42 (m, 3H), 6,85 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,10-7,30 (m, 4H), 1,50 (m,lH), 7,70 (s, 2/3ΊΗ), 7,75 (s, 1/3ΊΗ), 11,10 (s, 1H) DMSO-dfi 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,20-1,60) (m, 12H), 1,73-1,96 (m, 2H), 1,93 (s, 3/5·3Η), 2,02 (s, 2/5·3Η), 2,33-2,43 (m, 4H), 2,602,90 (m, 6H), 3,57 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,26-4,56 (m, 3H), 6,66 (d, J=6 Hz, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,03 (s, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,44 (d, J=6 Hz, 3/5· 1H), 7,68 (d, J=6 Hz, 2/5» 1H), 10,65 (s, 1H)
UD ca . cq · · O .. O N TF, -O O ii 12 J £ Ή S r-1 o* P2 «5 K 2 oi oo i -g o o i £ °o °o 590 (M+l+)
olej olej
CD MeCO 1 1 _ _________________ MeCO
O) 5-Br 5-OMe
UD O SD CS
180 150
c.d. tabeli 11
oo 72,15 7,72 10,52 71,95 7,66 10,31 68,61 7,68 12,12 68,76 7.86 12,28
o C40H51N5O4 C33H44FN5O3
<o 1 DMSO-d^ 1,16-7,80 (m, 12H), 1,90 (m, 6H), 2,20-2,43 (m, 3H), 2,53-2,90 (m, 6H), 3,16 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,70 (d, >6 Hz, 3H), 4,20-4,60 (m, 3H), 6,73-6,88 (m, 3H), 6,887,00 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,15-7,26 (m, 3H), 7,26-7,40 (m, 3H), 7,40-7,53 (m, 2H), 10,70 (s, 1H) CDCI3 δ 1,32-1,46 (m, 4H), 1,58-1,66 (m, 6H), 1,97-2,08 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,49 (m, 5H), 2,72-3,04 (m, 5H), 3,13 (dd, J=4,5 Hz, Δν=13,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,97 (dd, >10,3 Hz, Δν=13,7 Hz , 1H), 4,47 (ABq, >17,0 Hz, Δν=42,7 Hz, 2H), 4,49 (m 1H), 6,78-6,90 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,04 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,47 (d, >8,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, >5,3 Hz, Δ v=8,7 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H)
666 (M+l+) 577 (M+)
1 olej \ 'l piana
cn MeCO 1 1 MeCO
CM 5-OCH2Ph 6-F
97 86
180 150
Tabela 12
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N 71,17 8,26 12,21 70,94 8,38 12,28 71,93 7,28 12,34 71,68 7,49 12,29
Wzór C34H47N5O3 C34H41N5O3
^NMR lH CDCI3 1,44 (s, 3H), 1,40-2,00 (m, 13H), 2,08 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,45-2,80 (m, 6H), 3,16-3,35 (m, 2H), 3,66 (d, J=14 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,23 (d, J=14 Hz, 1H), 4,60 (ABq, J=14 Hz, Δν 28 Hz, 2H), 6,86 (d, >8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8 Hz, 1H), 7,03-7,20 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 7,40 (d, J=8 Hz, 1H), 7,60 (d, J=6 Hz, 2H) 1R CDCI3 1,56 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,43-2,85 (m, 3H), 2,85-3,20 (m, 7H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (d, J=14 Hz, 1H), 4,60 (ABq, J=18 Hz, Δν=56 Hz, 2H), 6,807,00 (m, 6H), 7,00-7,20 (m, 3H), 7,20-7,36 (m, 5H), 1,59 (d, J=7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H)
MS 574 (M+l+) 568 (M+l+)
0 4-* H O piana piana
l(4-(l-piperydynylo)-piperydynyl) 1 -(4-fenylopiperazynyl)
Numer związku Ch 100
180 150
Tabela 13
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N QO 75,83 7,33 10,72 75,55 7,26 10,60 i
Wzór Γ- CM O «Φ z 00 m K ćP
łHNMR ko CDCty 2,32-2,45 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,45-2,57 (m, 2H), 2,15-3,10 (m, 8H), 3,36 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,92 (ABq, J=12 Hz, Δν=22 Hz, 2H), 4,48 (m, 1H), 6,75-7,00 (m, 5H), 7,15-7,42 (m, 6H), 7,42-7,64 (m, 3H), 7,74 (d, J=8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8 Hz, 1H), 8,28 (d, >8 Hz, 1H)
MS un 523 (M+l+)
T.t. °c piana
cź K
CM CM K 0 1 0 03 Cl 1 .—1
Numer związku — 101
180 150
c.d. tabeli 13
oo 75,83 7,33 10,72 76,07 7,25 10,66 72,48 7,65 13,63 72,57 7,50 13,70
O S oo en K ĆP C31H39N5O2
o CDCI3 2,03 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,35-2,55 (m, 2H), 2,65-2,95 (m, 7H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,18 (dd, J=8, 14 Hz, 1H), 3,74-4,03 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,75 (d, J=9 Hz, 2H), 6,786,97 (m, 3H), 7,03-7,40 (m, 6H), 7,407,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,66-7,83 (m, 3H) DMSO-d(j 1:1 mieszania diastereoizomerów 1,54-1,70 (m, 1H), 1,86-1,98 (m, 1H), 2,52-2,64 (m, 6H), 2,84-3,18 (m, 8H) 3,32 (br s, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,643,70 (m, 2H), 3,76 (s, 1/2-3H), 3,78 (s, 1/2·3Η), 4,03 (m, 1H), 5,40 (br s, 1H), 6,44-6,56 (m, 2H), 6,77 (t, J=7 Hz, 1H), 6,82-6,98 (m, 6H), 7,10-7,24 (m, 3H), 7,30 (br d, >8 Hz, 1H), 7,65 (t, >9 Hz, 1H)
tri 522 (M+) 514 (M+l+)
piana piana
Γ*Ί K K
CM CN K O । 0 Λ C 1 CM 3-indolinylo-CH2 l
102 103
180 150
c.d tabeli 13
oo 71,97 7,25 11,19 71,67 7,29 11,18 63,27 6,02 9,84 63,12 5,82 9,55 72,35 7,44 10,89 72,57 7,47 10,69 i
r- o1 Z m o u C30H34CI2N4O3 C31H38N4O3
md i CDCI3 2,14 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,20-3,43 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,40-4,63 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,80-7,06 (m, 6H), 7,03-7,40 (m, 8H), 8,24 (br s, 1H) 1H CDCI3 2,19 (s, 3H), 2,63-2,83 (m, 2H), 2,93-3,20 (m, 4H), 3,20-3,50 (m, 3H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (m, 1H), 4,30-4,60 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,85-7,06 (m, ,5H), 7,13 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 6H), 8,41 (br s, 1H) DMSO-dfi 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,93 (s, 3/5°3H), 2,09 (s, 2/5-3H), 2,23-2,46 (m, 4H), 2,60-2,90 (m, 4H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,30-3,53 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,20-4,60 (m, 3H), 6,70-7,04 (m, 7H), 7,04-7,30 (m, 7H), 7,57 (d, J=9 Hz, 3/5ΊΗ), 7,71 (d, J=9 Hz, 2/5· 1H)
Ό 500 (M+) 568 (M+) 514 (M+)
Tt olej olej olej
m MeCO MeCO MeCO
CM Ph 3,4-diCl Ph CN O CL,
104 105 105
180 150
c.d. tabeli 13
00 74,44 7,14 9,92 74,50 7,25 9,94 74,44 7,14 9,92 74,46 7,31 9,94
r- C35H40N4O3 cn O Z 0 ’φ K LT) rD O
CDCI3 2,13 (s, 3H), 2,38-2,70 (m, 4H), 2,82-3,07 (m, 4H), 3,07-3,30 (m, 4H), 3,56 (dd, >7,14 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 4,34 (ABq, >16 Hz, Δν =58 Hz, 2H), 4,47 (m, 1H), 6,52-6,67 (m, 2H), 6,73 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77-7,00 (m, 3H), 7,09-7,20 (m, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,73 (d, J=8 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8 Hz, 1H), 8,34 (d, >8 Hz, 1H) CDCI3 2,12 (s, 3H), 2,26-2,50 (m, 4H), 2,59-3,30 (m, 9H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 4,51 (ABq, >17 Hz, Δν=30 Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 6,55-7,03 (m, 6H), 7,05-7,39 (m, 5H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,71-7,85 (m, 3H)
564 (M+) 564 (M+) i
piana i piana
m MeCO 1 MeCO
CN Z U l 0 ę 2-naftylo-CH2
107 108
180 150
c.d. tabeli 13
oo 69,45 6,71 9,82 69,23 6,71 9,77
r- C33H38N4O3S 1 C33H41N5O3
md IR CDCI3 2,15 (s, 3H), 2,44-2,60 (m, 4H), 2,89-3,26 (m, 9H), 3,73 (s, 3H), 4,07 (dd, J=10,4, 13,9 Hz, 1H), 4,43 (ABq, J=16,5 Hz, Δν=45,4 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 6,74-6,92 (m, 6H), 7,15 (s, 1H), 7,18-7,30 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J=7,6 Hz, 1H) CDCI3 1:1 mieszania diastereoizomerów 1,57-2,08 (m, 2H), 2,15 (s, 1/2»3H), 2,17 (s, 1/2°3H), 2,75-3,60 (m, 13H), 3,654,00 (m, 2H), 3,82 (s, 1/2»3H), 3,85 (s, 1/2°3H), 4,18-4,48 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,70-7,40 (m, 13H), 7,67 (m, 1H)
571 (M+l+) .. rU 0 /-s ^ ·: 00 00 + + N CM CM --1 cs < om ω cn Ό ± 5 ± 2 MD” £ md MD 2 5 5 S 'Λ U Z 4- & O IC> W 'Cl
piana 102-105
MeCO MeCO
CM । .. 3-benzo[b]tienylo- ch2 CM K O ό .2 o a
r-H 109 1 011
180 150
OO
r- o »r> Z E <n m U
ko CDCI3 1:1 mieszania diastereoizomeró w 1,70-2,00 (m, 2H), 2,13 (s, 1/2·3Η), 2,17 (s, 1/2·3Η), 2,23 (s, 1/2·3Η), 2,27 (s, 1/2·3Η), 2,57-3,53 (m, 12H), 3,63-4,03 (m, 2H), 3,82 (s, 1/2·3Η), 3,85 (s, 1/2·3Η), 4,03-4,33 (m, 2H), 4,52 (s, 1/2ΊΗ), 4,54 (s, 1/2ΊΗ), 6,80-7,40 (m, 12H), 7,57 (m, 1H), 8,19 (m, 1H)
un 4- · N > + n m m CL o en ω m § 5 i 5 00 οο” σκ m
Tj- 80-84
m MeCO
CM N-Ac-3-idolinyloch2
1—< 111
Tabela 14
OMe
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N r- 71,11 8,35 11,06 71,38 8,25 11,07
Wzór ko C30H42NąO3
s z K 1 i un DMSO-d^ 2:1 mieszanina rotamerów amidowych 1,30-1,76 (m, 11H), 1,90-2,20 (m, 4H), 1,96 (s, 2/3e3H), 2,00 (s, 1/3»3H), 2,352,55 (m, 4H), 2,60-2,95 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,43 (s, 2/3·2Η), 4,43 (ABq, J=15 Hz, Δν=49 Hz, 1/3·2Η), 4,96 (m, 2/3·1Η), 5,24 (m, 1/3ΊΗ), 6,80-7,05 (m, 3H), 7,15-7,40 (m, 6H), 8,26 (d, J=9 Hz, 1H)
MS Tj- 506 (M+)
U O •w H m olej
Pi CM Ph
Numer związku CM 1 (
c.d. tabeli 14
r- 62,60 7,01 9,73 63,05 6,91 9,78 71,51 8,52 10,76 71,50 8,25 10,51
KO C30H40CI2N4O3 IC31H44N4O3 i
iH CDCI3 1,40-1,60 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,80-2,05 (m, 5H), 2,17 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,40-2,80 (m, 5H), 2,80-3,05 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,23 (ABq, J=11 Hz, Δν=14 Hz, 1H), 4,48 (ABq, J=17 Hz, Δν=33 Hz, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,85-7,10 (m, 4H), 7,20-7,40 (m, 3H), 8,35 (m, 1H) DMSO 3:2 mieszanina rotamerów amidowych 1,30-1,63 (m, 10H), 1,73-2,00 (m, 3H), 1,88 (s, 3/5·3Η), 2,07 (s, 2/5·3Η), 2,40 (m, 3H), 2,55-2,80 (m, 4H), 3,15-3,50 (m, 5H), 3,76 (s, 3H), 4,20-4,60 (m, 3H), 6,80-7,00 (m, 3H), 7,05-7,30 (m, 6H), 7,49 (d, >9 Hz, 3/5»lH), 7,62 (d, J=9 Hz, 2/54H)
FD 574 (M+) Dokładna Masa FAB Teoret.: 575,2555; Stwierdź.: 575,2595 (M+l+) 520 (M+) 1
ΟΊ olej olej i
CM 3,4-diCl-Ph PhCH2 \
r—< 113 114
180 150
r— 68,72 7,69 9,71 68,47 7,79 9,77
o C33H44N4O3S
1H CDCI3 1,41-1,73 (m, 9H), 2,00-2,21 (m, 7H), 2,41-2,48 (m, 4H), 2,59 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,74 (d, >12,6 Ήζ· 1H), 2,88 (s 3H), 3,04 (dd, >4,3, 13,9 Hz, 1H), 3,20 (dd, >6,1, 14,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,04 (dd, >10,5, 13,9 Hz, 1H), 4,40 (ABq, >16,5 Hz, Δν=46,1 Hz, 2H) 4,50 (m, 1H), 6,73 (m, 2H), 6,78 (d, >8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,57 (d >8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, >7,5 Ηζ,ΙΗ), 7,96 (d, >7,6 Hz, 1H)
Tt 576 (M+)
cn piana
CM 3-benzo[b]tienyloch2
115
180 150
Tabela 15
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N 00 70,56 7,47 17,89 70,51 7,60 17,91 68,40 7,59 14,25 68,16 7,56 14,05
Wzór r- C23H29N5O C28h37n5°3
^NMR o CDCI3 2,18-2,42 (m, 2H), 2,42-2,77 (m, 4H), 2,77-3,50 (m, 10H), 4,43 (m, 1H), 6,73-7,00 (m, 3H), 7,07-7,59 (m, 7H), 7,64 (d, J=8 Hz, 1H), 8,24 (br s, 1H) CDCI3 1,63 (s, 9H), 2,22-2,67 (m, 4H), 2,75-3,23 (m, 8H), 3,30 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 6,757,00 (m, 4H), 7,07-7,70 (m, 6H), 7,65 (d, J=8 Hz, 1H), 8,18 (brs, 1H)
MS X) 391 (M+) 491 (M+)
T.t. °c 4- — CS CS CS
Ć4 Γ*Ί K K
Pd t-Bu-O(CO)
Numer związku 116 117
oo 72,70 6,71 14,13 72,46 6,71 13,84 73,88 8,47 14,36 73,60 8,36 14,24
ι> Π Ο ζ κ ο cn Ο C30h41N5O
Ό CDCl3/DMSOd6 1,90-2,74 (m, 6Η), 2,743,40 (m, 4Η), 3,11 (d, J=7 Hz, 2H), 3,583,82 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,63-6,96 (m, 3H), 7,00-7,53 (m, 10H), 7,68 (d, >8 Hz, 1H), 7,60-8,00 (m, 3H), 9,28 (br s, 1H) CDCI3 0,73-1,41 (m, 6H), 1,41-2,08 (m, 8H), 2,10-3,38 (m, 14H), 4,56 (m, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1H), 6,81-6,97 (m, 4H), 7,02-7,40 (m, 4H), 7,57-7,73 (m, 2H), 8,10 (brs, 1H)
+ 487 (M+)
Μ oo o 00 oo 1——* piana
(cykloheksylo)- -ch2
<Μ PhCO
»·“< 118 119
9i
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N 68,92 8,13 13,03 68,93 8,28 13,11 i
Wzór C37h52N6O4
Pd S Z Z CDCI3 0,75-1,00 (m, 2H), 1,00-1,94 (m, 10H), 1,44 (s, 9H), 2,40-2,65 (m, 3H), 2,653,66 (m, 11H), 3,76-4,20 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,54 (m, 1H), 6,75-7,05 (m, 3H), 7,057,46 (m, 7H), 7,67 (d, J=8 Hz, 1H), 8,13 (br s, 1H)
MS 644 (M+)
O +-* H U piana
Wydaj -ność % 84 mg, 43 %
Oczyszczanie chrom. (EtOH/ EtOAc)
Pd (cykloheksy1o)CH2
Pd t-BuO(CO)NH CH2CO
Numer przykładu 120
Tabela 17
Analiza elementarna % Teoretycznie/ Stwierdzono C Η N Γ 72,20 8,01 13,58 72,12 8,22 13,58 72,19 6,95 12,38 72,47 7,08 12,63
Wzór ko O Z K r—< U C34H39N5O3
^NMR CDCI3 1,3-2,1 (m, 11H), 2,30 (m, IH), 2,4-3,3 (m, 12H), 3,00 (s, 3H), 4,28 (m, IH), 4,74 (m, IH), 7,1- 7,5 (m, 10H), 7,68 (d, J=8 Hz, IH), 8,83 (br s, IH) CDCI3 1,97 (s, 3H), 2,0-2,6 (m, 8H), 2,8-3,3 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 3,52 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,72 (m, IH), 5,48 (m, IH), 7,0-7,7 (m, 15H), 7,68 (m, IH), 8,41 (brs, IH)
MS M· 515 (M+) 565 (M+)
O O H CO piana 00 σ\ o
CN 1 -(4-( 1-piperydynylo)piperydynyl) 1-(4-AcNH-4-Phpiperydynyl)
Numer związku i—-H 121 122
180 150
Γ~- 73,06 6,92 13,74 72,91 6,96 13,70 72,40 8,00 13,66 72,20 8,01 13,58
Ό C31H35N5O2 C31H41N5O2 1
CDCI3 2,3-2,7 (m, 3Η), 2,7-3,7 (m, 10Η), 3,02 (s, 3H), 4,30 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,1-7,5 (m, 12H), 7,70 (d, >7 Hz, 1H) 8,22 (br s, 1H) CDCI3 1,0-1,3 (m, 6H), 1,6-2,0 (m, 4H), 2,2-2,6 (m, 9H), 2,9-3,2 (m, 5H), 2,99 (s, 3H), 4,38 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,69 (d, J=6 Hz, 1H), 8,23 (br s, 1H)
Μ 509 (M+) 515 (M+)
Γ*Ί piana piana
l-(4-Phpiperazynyl) 1 -(4-cykloheksylopiperazynyl)
ł—< 123 124
180 150
Poniższe przykłady ilustrują preparaty środka farmaceutycznego według wynalazku.
Przykład 6. Twarde kapsułki żelatynowe wytworzono z następujących składników:
Ilość
Składnik mg/kapsułkę
Związek nr 5130,0
Skrobia305,0
Stearynian magnezowy5,0
Powyższe składniki zmieszano i mieszaninąnapełniono twarde kapsułki żelatynowe w ilości po 340 mg.
Przykład 7. Tabletki wytworzono z następujących składników:
Ilość
Składnik Związek nr 57 Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna Kwas stearynowy mg/tabletkę 25,0 200,0 10,0 5,0
Składniki zmieszano i sprasowano w tabletki o wadze 240 mg każda.
Przykład 8. Preparat do inhalacji w postaci suchego proszku wytworzono z następujących składników:
Składnik Związek nr 17 Laktoza % wagowe 5 95
Substancję czynną zmieszano z laktozą i mieszankę umieszczono w inhalatorze do dozowania suchych proszków.
Przykład 9. Tabletki zawierające po 30 mg substancji czynnej wytworzono z nastę-
pujących składników: Ilość
Składnik Związek nr 14 Skrobia Celuloza mikrokrystaliczna mg/tabletkę 30,0 45,0 35,0
Poliwinylopirolidon (10% roztwór wodny) 4,0
Sól sodowa karboksymetyloskrobi Stearynian magnezowy Talk Razem 4,5 0,5 L0 120 mg
Substancję czynną skrobię i celulozę przesiano przez sito nr 20 według norm amerykańskich i dokładnie zmieszano. Wodny roztwór poliwinylopirolidonu zmieszano z otrzymanym proszkiem i mieszaninę przesiano przez sito nr 16 według norm amerykańskich. Granulat wysuszono w 50-60°C i przesiano przez sito nr 16 według norm amerykańskich. Dodano sól sodową karboksymetyloskrobi, stearynian magnezowy i talk, uprzednio przesiane przez sito nr 30 według norm amerykańskich, i po zmieszaniu całość sprasowano w tabletkarce w tabletki o wadze 120 mg każda.
Przykład 10. Kapsułki zawierające po 40 mg leku wytworzono z następujących składników: Ilość
Składnik Związek nr 13 Skrobia Stearynian magnezowy Razem mg/kapsułkę 40,0 109,0 L0 150 mg
180 150
Substancję czynną, skrobię i stearynian magnezowy dokładnie zmieszano i przesiano przez sito nr 20 według norm amerykańskich. Mieszanką napełniono twarde kapsułki żelatynowe (po 150 mg).
Przykład 11. Czopki zawierające po 25 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:
Składnik Ilość
Związek nr 18 25
Glicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych do 2000
Substancję czynną przesiano przez sito nr 60 według norm amerykańskich i wytworzono suspensję w glicerydach nasyconych kwasów tłuszczowych, uprzednio stopionych z użyciem minimalnej ilości ciepła. Mieszaninę wlano do formy czopkowej do wyrobu czopków o nominalnej wadze 2 g i pozwolono, by wystygła.
Przykład 12. Zawiesiny zawierające po 50 mg leku w 5 ml dawce wytworzono z następujących składników:
Związek nr 43 50,0mg
Żywica ksantanowa 4,0mg
Sól sodowa karboksymetylocelulozy (11%)
Celuloza mikrokrystaliczna (89%) 50,0mg
Sacharoza 1,75 g
Benzoesan sodowy 10,0 mg
Środek barwiący i smakowo-zapachowy ile potrzeba
Woda oczyszczona do 5,0 ml
Lek, sacharozę i żywicę.ksantanową zmieszano, przepuszczono przez sito nr 10 według norm amerykańskich i zmieszano z uprzednio przygotowanym roztworem celulozy mikrokrystalicznej i soli sodowej karboksymetylocelulozy w wodzie.- Benzoesan sodowy, środek barwiący i środek smakowo-zapachowy rozcieńczono niewielką ilością wody i dodano w trakcie mieszania. Następnie dodano tyle wody by uzyskać żądaną objętość.
Przykład 13. Kapsułki zawierające po 15 mg leku wytworzono z następujących składników:
Składnik
Związek nr 55
Skrobia
Stearynian magnezowy
Razem
Ilość mg/kapsułkę 15,0
407,0 3,0
425,0 mg
Substancję czynną skrobię i stearynian magnezowy zmieszano i przepuszczono przez sito nr 20 według norm amerykańskich, a następnie mieszaninąnapełniono twarde kapsułki żelatynowe (po 425 mg).
Przykład 14. Preparat do wstrzyknięć dożylnych wytworzono z następujących składników:
Składnik Związek nr 73 Izotoniczna solanka Ilość 250 mg 1000 ml
Przykład 26. Preparat do stosowania miejscowego wytworzono z następujących składników:
Składnik Związek nr 58 Wosk emulgujący Ciekła parafina Biała parafina miękka do Ilość l-10g 30 g 20 g 100 g
180 150
Białą parafinę miękką ogrzano do stopienia. Wprowadzono do niej parafinę ciekłą i wosk emulgujący i całość mieszano do rozpuszczenia. Dodano substancję czynnąi mieszanie kontynuowano do uzyskania jej dyspersji. Mieszaninę ochłodzono do zastygnięcia.
Przykład 15. Tabletki podjęzykowe lub podpoliczkowe zawierające po 10 mg substancji czynnej wytworzono z następujących składników:
Składnik
Substancja czynna
Gliceryna
Woda
Cytrynian sodowy
Polialkohol winylowy Poliwinylopirolidon Razem
Ilość mg/tabletkę
10,0 210,5 143,0
4,5 26,5 15,5
410,0 mg
Glicerynę, wodę, cytrynian sodowy, polialkohol winylowy i poliwinylopirolidon zmieszano razem drogą ciągłego mieszania w temperaturze około 90°C. Gdy polimery przeszły do roztworu roztwór ochłodzono do około 50 - 55°C i powoli domieszano lek. Jednorodną mieszaninę wlano do foremek z obojętnego materiału i otrzymano zawierającą lek matrycę dyfuzyjną o grubości około 2-4 mm. Tę matrycę dyfuzyjną pocięto na poszczególne tabletki o odpowiedniej wielkości.
180 150
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowi niepeptydowi antagoniści receptorów tachykinin o ogólnym wzorze I
    5R ?I 3
    R-(CH2)n-C—CH—N—(CH)o-R
    II 2
    NHR
    CO (CH2)m 11 R w którym m oznacza 1; n oznacza 0 lub 1; o oznacza 0,1 lub 2; R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, naftyl, benzo[b]tienyl, 2 lub 3-indolinyl podstawiony Ci-C4-alkanoilem lub 2 lub 3-indolil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, Ci-Ca-alkoksylem, Ci-C4-alkilem lub fenylo-Ci-Ca-alkoksylem; R1 oznacza piperazynyl podstawiony fenylem, chlorowcofenylem, trifluorometylofenylem, C]-C4-alkilem, Ca-Cs-cykloalkilem, benzylem, pirymidynylem, C2-C6-alkanoilem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem, piperydynyl podstawiony fenylem, piperydynylem, grupą di(Ci-C4-ałkilo)aminową lub Ć2-C4-alkanoiloaminofenylem lub fenylo-A3-piperydynyl; R2 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkilosulfonyl, karboksy-Ci-Cs-alkil, Ci-Cs-alkoksykarbonylo-Ci-Cs-alkil lub grupę o wzorze -CO-R6; w którym R6 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-Cs-chlorowcoalkil, fenyl, Ci-C4-alkoksyl, Ci-Cs-hydroksyalkil, grupę Ci-C4-alkiloaminową lub grupę o wzorze -(CH2)q-R7; w którym q oznacza 1, a R7 oznacza karboksyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkilokarbonyloksyl, grupę aminową, grupę di(C]-C4-alkilo)aminową lub grupę Ci-Có-alkoksykarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru, Ci-Cg-alkil, Cs-Cg-cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, trifluorometylem, Ci-Ca-alkoksylem, Cj-Ca-alkilem, grupą nitrową lub grupą Ci-Cs-alkilotio lub fenylo-Ci-Có-alkil; a R4 oznacza atom wodoru lub Ci-C3-alkil, a R5 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, naftyl lub 2, lub 3-indolil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, C1-C3-alkoksylem, C]-C4-alkilem lub fenylo-C]-C3-alkoksylem.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym n oznacza 1.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R2 oznacza grupę o wzorze -CO-R6 lub CrC4-a]kilosulfonyl.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 oznacza acetyl lub metylosulfonyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 5 o ogólnym wzorze
    w którym Ra oznacza atom chlorowca, Ci-Ca-alkoksyl, grupę Ci-Cs-alkilotio, grupę nitrową, trifluorometyl lub Ci-Cs-alkil.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym Ra oznacza C1-C3-alkoksyl, atom chloru lub atom fluoru, trifluorometyl, lub grupę C]-C3-alkilotio.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R1 oznacza 4-fenylopiperazyn-l-yl, 4-cykloheksylopiperazyn-1-yl, 4-fenylopiperydyn-l-yl, 4-izopropylopiperazyn-l-yl lub 4-(piperydyn1 -ylo)piperydyn-1 -yl.
  9. 9. Związek według zastrz. 8, którym jest:
    (R)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-chlorobenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperazyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-cykloheksylopiperazyn-l-ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-chlorobenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-cykloheksylopiperazyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopipery dyn-1 -ylo)acetylo)amino] propan, (R)-l-[N-(2-chlorobenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-fenylopiperydyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-izopropylopiperazyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-chlorobenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-izopropylopiperazyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan, (R)-l-[N-(2-metoksybenzylo)acetyloamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-(piperydynl-ylo)piperydyn- l-ylo)acetylo)amino]propan lub (R)-l-[N-(2-chlorobenzylo)acetamino]-3-(lH-indol-3-ilo)-2-[N-(2-(4-(piperydyn-lylo)piperydyn-1 -ylo)acetylo)amino]propan.
  10. 10. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze
    w którym R1 oznacza piperazynyl podstawiony fenylem, chlorowcofenylem, trifluorometylofenylem, Ci-C4-alkilem, Cs-Cg-cykloalkilem, benzylem, pirymidynylem, C2-C6-alkanoilem lub Ci-C4-alkoksykarbonylem, piperydynyl podstawiony fenylem, piperydynylem, grupą di(Ci-C4-alkilo)aminowąlub C2-C4-alkanoiloaminofenylem, lub fenylo-AJ-piperydynyl; R2 oznacza atom wodoru, C]-C4-alkil, Ci-C4-alkilosulfonyl, karboksy-Ci-Ca-alkil, Ci-Cs-alkoksykarbonylo-Ci-Cs-alkil lub grupę o wzorze -CO-R , w którym R6 oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, Ci-Cs-chlorowcoalkil, fenyl, Ci-C4-alkoksyl, Ci-Cs-hydroksyalkil, grupę Ci-C4-alkiloaminową lub grupę o wzorze -(CH2)q-R7; w którym q oznacza 1, a R7 oznacza karboksyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkilokarbonyloksyl, grupę aminową, grupę di(Ci-C4-alkilojaminowąlub grupę C i -Ce-alkoksykarbonyloaminową i Ra oznacza atom chlorowca, C i -C3alkoksyl, grupę Ci-Cs-alkilotio, grupę nitrową trifluorometyl lub Ci-Cs-alkil, znamienny tym, że związek o wzorze
    180 150
    ^(C^ą-alkil) οΖ ΧοΖ w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze
    w którym R2 i Ra mają wyżej podane znaczenie, po czym otrzymany związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
  11. 11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I, w którym m oznacza 1; n oznacza 0 lub 1; o oznacza 0,1 lub 2; R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą atomów chlorowca, naftyl, benzo[b]tienyl, 2 lub 3-indolinyl podstawiony C!-C4-alkanoilem lub 2, lub 3-indolil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, CrC3-alkoksylem, C^C^alkilem lub fenyloC1-C3-alkoksylem; R1 oznacza piperazynyl podstawiony fenylem, chlorowcofenylem, trifluorometylofenylem, C]-C4-alkilem, C3-C8-cykloalkilem, benzylem, pirymidynylem, C2-C6-alkanoilem lub CrC4-alkoksykarbonylem, piperydynyl podstawiony fenylem, piperydynylem, grupą di(C1-C4-alkilo)aminową lub C2-C4-alkanoiloaminofenylem lub fenylo-A3-piperydynyl; R2 oznacza atom wodoru, C]-C4-alkil, CrC4-alkilosulfonyl, karboksy-CrC3-alkil, C]-Ć3-alkoksykarbonylo-CrC3-alkil lub grupę o wzorze -CO-R6; w którym R6 oznacza atom wodoru, C1-C4-alkil, C1-C3-chlorowcoalkil, fenyl, CrC4-alkoksyl, CrC3-hydroksyalkil, grupę CrC4-alkiloaminową lub grupę o wzorze -(CH2)q-R7; w którym q oznacza 1, a R7 oznacza karboksyl, Cl-C4-alkoksykarbonyl, CrC4-alkilokarbonyloksyl, grupę aminową, grupę di(CrC4-alkilojaminowąlub grupę C^C^alkoksykarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru, CrC8-alkil, C3-C8-cykloalkil, fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, trifluorometylem, C]-C3-alkoksylem, CrC3-alkilem, grupą nitrową lub grupą CrC3-alkilotio lub fenylo-CrC6-alkil; a R4 oznacza atom wodoru lub CrC3-alkil, a R5 oznacza atom wodoru lub CrC4-alkil; lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
    * * *
PL94331233A 1993-11-17 1994-11-16 Nowi niepeptydowi antagonisci receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL180150B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/153,847 US6403577B1 (en) 1993-11-17 1993-11-17 Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
PCT/US1994/013222 WO1995014017A1 (en) 1993-11-17 1994-11-16 Non-peptide tachykinin receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL180150B1 true PL180150B1 (pl) 2000-12-29

Family

ID=22548995

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314487A PL314487A1 (en) 1993-11-17 1994-11-16 Non-peptidic antagonists of tachykinin receptors
PL94331233A PL180150B1 (pl) 1993-11-17 1994-11-16 Nowi niepeptydowi antagonisci receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314487A PL314487A1 (en) 1993-11-17 1994-11-16 Non-peptidic antagonists of tachykinin receptors

Country Status (28)

Country Link
US (4) US6403577B1 (pl)
EP (1) EP0729468B1 (pl)
KR (1) KR960705816A (pl)
CN (1) CN1078889C (pl)
AT (1) ATE231145T1 (pl)
AU (1) AU1098895A (pl)
BR (1) BR9408063A (pl)
CA (1) CA2176735A1 (pl)
CO (1) CO4290416A1 (pl)
CZ (1) CZ141096A3 (pl)
DE (1) DE69432024T2 (pl)
DK (1) DK0729468T3 (pl)
ES (1) ES2189824T3 (pl)
FI (1) FI962074A (pl)
HU (1) HUT76269A (pl)
IL (1) IL111615A0 (pl)
NO (1) NO306210B1 (pl)
NZ (1) NZ276638A (pl)
PE (1) PE41395A1 (pl)
PL (2) PL314487A1 (pl)
PT (1) PT729468E (pl)
RO (1) RO118372B1 (pl)
RU (1) RU2140921C1 (pl)
SG (1) SG52654A1 (pl)
TW (1) TW412512B (pl)
WO (1) WO1995014017A1 (pl)
YU (1) YU67694A (pl)
ZA (1) ZA948926B (pl)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6869957B1 (en) 1993-11-17 2005-03-22 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6175013B1 (en) * 1994-06-10 2001-01-16 Eli Lilly And Company Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5565568A (en) * 1995-04-06 1996-10-15 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as tachykinin receptor antagonists
WO1996041631A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 Eli Lilly And Company Methods of treating cold and allergic rhinitis
AU6772996A (en) * 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
EP0761219A1 (en) * 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-Acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
AU2243897A (en) * 1996-01-17 1997-08-11 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing pain or nociception
WO1997031633A1 (en) * 1996-03-01 1997-09-04 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
AU2611297A (en) * 1996-04-12 1997-11-07 Eli Lilly And Company Bisindoles for treating pain or nociception
AU4674797A (en) * 1996-10-22 1998-05-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Phenylalaninol derivatives for the treatment of central nervous system disorders
US6030992A (en) * 1997-02-26 2000-02-29 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing sleep apnea
US6239144B1 (en) 1997-04-03 2001-05-29 Eli Lilly And Company Methods of treating bone loss
EP0977572A1 (en) * 1997-04-24 2000-02-09 Merck Sharp & Dohme Ltd. Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
JP2001509484A (ja) * 1997-07-10 2001-07-24 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 好中球が媒介するオキシダント産生の阻害剤
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
CA2298777A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating mania
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
TR200000291T2 (tr) * 1997-08-06 2000-07-21 Eli Lilly And Company Taşikinin reseptör antagonistleri olarak 2-asilaminopropanaminler.
AU8692698A (en) 1997-08-06 1999-03-01 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
US6472418B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Warner-Lambert Company Non-peptide NK1 receptors antagonists
US6455734B1 (en) 2000-08-09 2002-09-24 Magnesium Diagnostics, Inc. Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states
US6372440B2 (en) 1999-03-10 2002-04-16 Magnesium Diagnostics, Inc. Method for detecting deficient cellular membrane tightly bound magnesium for disease diagnoses
DE10051321A1 (de) * 2000-10-17 2002-04-25 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
EP1483283A4 (en) 2002-03-13 2007-04-11 Signum Biosciences Inc MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE
AU2003243353A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-19 The Regents Of The University Of California Antagonizing nk1 receptors inhibits consumption of substances of abuse
EP1732531A2 (en) * 2004-02-25 2006-12-20 La Jolla Pharmaceutical Company Amines and amides for the treatment of diseases
NZ552397A (en) 2004-07-15 2011-04-29 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
BRPI0616463A2 (pt) 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2682727C (en) 2007-04-02 2016-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Indoledione derivative
CA2690191C (en) 2007-06-27 2015-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100126467A (ko) 2008-03-03 2010-12-01 타이거 파마테크 티로신 키나아제 억제제
EP2282735B1 (en) 2008-04-21 2019-01-16 Signum Biosciences, Inc. Pp2a modulators for treating alzheimer, parkinson, diabetes
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
US8802696B2 (en) 2009-05-12 2014-08-12 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoqu inoli and use thereof
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP2584903B1 (en) 2010-06-24 2018-10-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
SI2606134T1 (sl) 2010-08-17 2019-08-30 Sirna Therapeutics, Inc. RNA-INTERFERENČNO POSREDOVANO ZAVIRANJE IZRAŽANJA GENA VIRUSA HEPATITISA B (HBV) Z UPORABO KRATKE INTERFERENČNE NUKLEINSKE KISLINE (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
DK2632472T3 (en) 2010-10-29 2018-03-19 Sirna Therapeutics Inc RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERRING NUCLEIC ACIDS (SINA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
IN2013MN02170A (pl) 2011-04-21 2015-06-12 Piramal Entpr Ltd
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
PL2925888T3 (pl) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kompozycje i sposoby do stosowania w leczeniu nowotworów
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN105906608B (zh) * 2016-05-03 2018-10-19 中山大学 8-氨基喹啉-松果体素杂联体及其药物组合物
US10975084B2 (en) 2016-10-12 2021-04-13 Merck Sharp & Dohme Corp. KDM5 inhibitors
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
US11993602B2 (en) 2018-08-07 2024-05-28 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2634293A (en) 1946-10-04 1953-04-07 Monsanto Chemicals Process of preparing a monobasic salt of a secondary amine
US2876236A (en) 1952-08-26 1959-03-03 American Home Prod Heterocyclic diamines and salts thereof
US3145209A (en) 1961-07-31 1964-08-18 Olin Mathieson Substituted aminophenyl-ethylamine derivatives
AT273969B (de) 1966-08-01 1969-09-10 Miles Lab Verfahren zur Herstellung von neuen N-Aminoalkyl-N-benzylamiden und ihrer Salze
US3975443A (en) 1972-06-06 1976-08-17 Allen & Hanburys Limited 1-(3,4-dichlorobenzamidomethyl)-cyclohexyldimethylamine
FR2518088B1 (fr) 1981-12-16 1987-11-27 Roques Bernard Nouveaux derives d'aminoacides, et leur application therapeutique
GB8320699D0 (en) 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Ethylenediamines
US4751306A (en) 1985-09-09 1988-06-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines
US4757151A (en) 1985-11-14 1988-07-12 Warner-Lambert Company 2-substituted-[2-substituted-amino]-N-arylalkyl-3-[indol-3-yl]
US4814463A (en) 1985-12-31 1989-03-21 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
US5039706A (en) 1987-11-30 1991-08-13 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antiinflammatory PLA2 inhibitors
US5187156A (en) 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0336356A3 (en) 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US5245046A (en) 1988-11-14 1993-09-14 The Upjohn Company α-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
FR2654725B1 (fr) 1989-11-23 1992-02-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB8929070D0 (en) 1989-12-22 1990-02-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide compounds,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232929A (en) 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5137873A (en) 1990-07-27 1992-08-11 The Children's Medical Center Corporation Substance p and tachykinin agonists for treatment of alzheimer's disease
WO1992004038A1 (en) 1990-08-31 1992-03-19 Warner-Lambert Company Pro-drugs for cck antagonists
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5472978A (en) 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
ATE161821T1 (de) 1991-11-12 1998-01-15 Pfizer Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten
US5328927A (en) 1992-03-03 1994-07-12 Merck Sharpe & Dohme, Ltd. Hetercyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA932761B (en) 1992-04-28 1993-10-28 Battelle Memorial Institute Diamine derivatives and application thereof in therapeutic fields
WO1994001402A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Merck Sharp & Dohme Limited Heterocyclic amide derivatives as tachykinin derivatives
US6403577B1 (en) 1993-11-17 2002-06-11 Eli Lilly And Company Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
AU688072B2 (en) 1994-07-12 1998-03-05 Eli Lilly And Company Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO962012D0 (no) 1996-05-15
FI962074A0 (fi) 1996-05-15
NO306210B1 (no) 1999-10-04
PL314487A1 (en) 1996-09-16
JPH09505304A (ja) 1997-05-27
KR960705816A (ko) 1996-11-08
RO118372B1 (ro) 2003-05-30
DK0729468T3 (da) 2003-05-12
US5670499A (en) 1997-09-23
DE69432024D1 (de) 2003-02-20
IL111615A0 (en) 1995-01-24
CN1078889C (zh) 2002-02-06
US6403577B1 (en) 2002-06-11
JP3657982B2 (ja) 2005-06-08
DE69432024T2 (de) 2003-08-14
EP0729468A4 (en) 1996-07-12
AU1098895A (en) 1995-06-06
WO1995014017A1 (en) 1995-05-26
YU67694A (sh) 1997-09-30
PE41395A1 (es) 1995-11-30
FI962074A (fi) 1996-05-15
US6727255B1 (en) 2004-04-27
RU2140921C1 (ru) 1999-11-10
CO4290416A1 (es) 1996-04-17
CA2176735A1 (en) 1995-05-26
ZA948926B (en) 1996-05-10
CZ141096A3 (en) 1996-12-11
EP0729468B1 (en) 2003-01-15
US5684033A (en) 1997-11-04
HU9601304D0 (en) 1996-07-29
BR9408063A (pt) 1999-08-24
NZ276638A (en) 1998-07-28
NO962012L (no) 1996-07-08
CN1141043A (zh) 1997-01-22
ATE231145T1 (de) 2003-02-15
SG52654A1 (en) 1998-09-28
EP0729468A1 (en) 1996-09-04
HUT76269A (en) 1997-07-28
ES2189824T3 (es) 2003-07-16
TW412512B (en) 2000-11-21
PT729468E (pt) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180150B1 (pl) Nowi niepeptydowi antagonisci receptorów tachykinin, sposób ich wytwarzania i srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
CZ132897A3 (en) Antagonist of indolylneuropeptide y receptor
CZ5797A3 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
CA2162786A1 (en) Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
EP0686629A2 (en) Cyclohexyl tachykinine receptor antagonists
EP0699674A1 (en) 1-Aryl-2-acetylamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists
US6358994B1 (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
US6175013B1 (en) Imidazolinyl tachykinin receptor antagonists
US5563133A (en) Hexamethyleneiminyl tachykinin receptor antagonists
US6303610B1 (en) Method of treating gout with certain indole compounds
US6869957B1 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
US6339094B1 (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
BR112014004267B1 (pt) Derivado de ácido pirrolidina-3-ilacético
US5607947A (en) Pyrrolidinyl tachykinin receptor antagonists
JP3657982B6 (ja) 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質
AU721935B2 (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
MXPA00001167A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
CZ2000376A3 (cs) Sloučeniny 2-acylaminopropanaminů jako antagonisté tachykininového receptoru
MXPA00001174A (en) 2-acylaminopropanamines as tachykinin receptor antagonists
CZ2000375A3 (cs) Sloučeniny 2-acylaminopropanaminů jako antagonisté tachykininového receptoru