CN100446767C - Gal3受体拮抗剂在制备治疗抑郁和/或焦虑药物中的应用及在这种方法中有用的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及嘧啶衍生物和吲哚酮衍生物，它们是GAL3受体的选择性拮抗剂。本发明提供了一种药物组合物，其包含一种治疗有效量的本发明化合物和一种药物可接受的载体。本发明还提供了一种药物组合物，其通过将一种治疗有效量的本发明化合物与一种药物可接受的载体组合而生产。本发明还提供了生产一种药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物和一种药物可接受的载体。本发明还提供了治疗患有抑郁症和/或焦虑症患者的方法，包括为患者施用治疗其抑郁症和/或焦虑症有效量的本发明化合物。本发明还提供了治疗患有抑郁症和/或焦虑症患者的方法，包括为患者施用一种组合物，该组合物包含一种药物可接受的载体和一种治疗有效量的GAL3受体拮抗剂。

Description

GAL3受体拮抗剂在制备治疗抑郁和/或焦虑药物中的应用及在这种方法中有用的化合物
发明背景
在本申请中，参考了许多出版物，在括号中表示作者和年份。这些参考文献的完整引证见于说明书后。这些出版物的全文在本申请中并入参考，以更充分阐述本发明涉及的现有技术。
抑郁是最常见的精神疾病，而且至今通常诊断不足和治疗不足，造成很高的发病率和患者社会心理损伤。抑郁主要特征在于悲伤，淡漠，感觉丧失，快感缺乏(没有快乐)，哭泣，激动或迟钝，内疚感，及无价值感；严重情况下出现自杀，幻觉和错觉。
抑郁可以主要分为双相性精神障碍(bipolar disorders)，表现为情绪波动剧烈；单向抑郁症(Major Depressive Disorder)，表现为严重抑郁综合征，但不具有狂躁情绪；及尚未完全阐明的程度较轻的双相(bipolar)抑郁和单向抑郁，这类抑郁未达到特异性诊断标准，例如心情恶劣(dysthymic disorder，以前称为抑郁性神经衰弱)。抑郁的症候学和诊断标准见于DSMIV指南(美国精神病学协会(1994)，精神疾病的诊断和统计学指南)。尽管许多病人具有单向抑郁症的单发症状，但该病症也可以反复，而且这个周期发生的病症通常称为单相性抑郁症(unipolar depression)。
抑郁症的关键特点是明显沮丧情绪，失去对生活的兴趣，而且通常感觉无助和无价值。抑郁综合征严重性范围从轻度情绪波动至对于自身价值，成就和未来的严重错觉。
抑郁症患者表现的“晦暗性”最常见的是严重行动迟缓，伴有酣睡，食欲不振及有自杀想法。另外，抑郁症还可以表现为极度焦虑或激动状态。
焦虑症和抑郁症患者的根本中枢机制的不同或重叠程度还未知。然而，事实上焦虑症和抑郁症涉及一定程度相同的神经递质系统不意味着机制是相同的。然而，大多数具有抑郁症或焦虑症的一个症状的人也符合至少一个其它精神疾病的标准。但在这两种情况中共同发病率最高的是抑郁症和焦虑症。因此，目前用抗抑郁药如SSRI治疗这两种疾病成为最通常的临床实践。
焦虑症的关键临床特征涉及焦虑症的精神和体征的多种组合，不是因为真正危险，而是在攻击中发作(恐慌症-PD)或作为持续状态存在(广泛性焦虑症-GAD)。可以存在其它神经学特征(强迫症或歇斯底里综合征)，但在临床表现中不占优势。
抑郁症的病理学
抑郁症的病理学基本理论已经从一些证据中揭示：1)神经递质单胺水平改变；2)内分泌不均衡；及3)对睡眠功能的电子生理学研究。
表明抑郁症中神经递质尤其单胺5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺作用的证据包括药理学制剂成功用于治疗抑郁症。在治疗抑郁症中有效的许多三环抗抑郁药(TCA)，选择性5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，能提高中枢神经系统(CNS)中儿茶酚胺(去甲肾上腺素和多巴胺)及吲哚胺(5-羟色胺)的利用度。这些制剂的临床效力导致了抑郁症的儿茶酚胺-吲哚胺假说。这个理论提出一定水平的胺和/或受体对儿茶酚胺的敏感性产生正常情绪。已提出受体不敏感性，单胺耗竭，或其释放、合成或贮存减少会导致抑郁。
抑郁症的当前治疗方法
基于抑郁症的儿茶酚胺-吲哚胺假说，已经应用了许多药物学制剂治疗抑郁症。用于治疗抑郁症的药物包括MAOI，非典型安定药，锂剂，TCA和SSRI。另外，在治疗抗性患者中，使用许多标注外(off-label)制剂如抗癫痫药治疗抑郁症。
三环抗抑郁药在抗抑郁有效性方面与SSRI大致相同，因此提供了支持抑郁症的儿茶酚胺-吲哚胺假说的证据。然而，因为与TCA相关的副作用及需要监测EKG和血浆药物浓度，SSRI已经在很大程度上替代了TCA。尽管认为SSRI比其它抗抑郁药有所改良，但它们不是没有临床问题。一向已报道它们对性功能的不利作用，性快感缺乏和射精延迟。其它常见副作用包括睡眠失调，打呵欠，体重改变，自杀想法及锥体外系副作用，如肌张力异常反应。因此，明显需要抑郁症的一种新治疗制剂，其没有现有制剂的副作用而且效力改良。
焦虑症的当前治疗
目前相当多的直接证据表明SSRI在抑郁症和焦虑症中均有效。
当今在美国准许销售的SSRI均已示出足够的效力使得能进一步被准许治疗至少一种焦虑症，例如强迫症(OCD)及广泛性焦虑症(GAD)。化合物如帕罗西汀(paroxetine)和舍曲林(sertraline)也表明可以治疗恐慌症(PD)。
然而，从早期关于SSRI效力和副作用出现的问题以及更广泛处方应用的苯并二氮
Figure C0280775400491
(benzodiazapine)中了解到，仍真正需要治疗焦虑症和抑郁症的新方法。
GAL3受体亚型的揭示及其在抑郁症和焦虑症中的作用
导致本发明的研究源自这样的发现，即GAL3受体的mRNA位于与情绪和情感相关的大鼠脑部区域(见PCT国际出版物No.WO98/15570，1998年4月16日公布)，因此表明GAL3在那些区域中表达。GAL3受体的蛋白质也示出位于与情绪和情感相关的大鼠脑部区域(见表11和本文的讨论)。
这一发现产生这样的假说，即GAL3受体可能在控制CNS中儿茶酚胺和吲哚胺神经元活性中起作用。已知甘丙素(Galanin)使神经元超包括单胺能神经元极化(Seutin等，1989)，而且对5-HT神经元(Xu等，1998)和多巴胺神经元(Gopalan等，1993；De Weille等，1989；Jansson等，1989；Nordstrom等，1987；Weiss等，1998)具有抑制作用。根据这些报道，进行一系列体内行为实验，以评价选择性GAL3受体拮抗剂的抗抑郁性质。使用大鼠强迫游泳试验和大鼠群居相互作用试验(Social Interaction Test)评价选择性GAL3受体拮抗剂在治疗抑郁症和焦虑症中的应用。本领域专家认为这些模型可反映制剂治疗抑郁症和焦虑症的潜力。
大鼠强迫游泳试验(FST)
大鼠强迫游泳试验(FST)是一个行为测试，用于筛选抗抑郁有效的化合物(Porsolt等，1977，1978；Porsolt，1981)。这个试验广泛使用，因为其在各实验室间均可靠，相对易于进行，而且对一些主要类别的抗抑郁药物包括TCA和MAOI，及多种非典型抗抑郁药物的作用敏感。另外，这个试验针对抗抑郁药物是相对选择性的，因为在FST中很少有精神药物(psychoactive drug)产生相似行为活动。
在大鼠FST中，将动物置于没有出口的圆桶内的水中，持续一段时间。典型地，动物将表现一系列行为如静止不动，攀爬，游泳，及潜水，在水中沉浸几分钟之后，主要表现为静止不动。结果许多过去的研究只在施用测试剂之后测定或记录了静止不动行为。令人遗憾地，这种方法未记录也许由潜在抗抑郁药物产生的任何其它主动行为。因此，如果一种特殊类别的抗抑郁药物对静止不动行为具有非常小作用，然而在FST期间产生特征性行为，则这些行为将不被记录，结论将是所述化合物不具有抗抑郁作用。
然而，最近开发了一种取样技术以记录在FST中的主动行为，如除静止不动之外还有的游泳，攀爬和潜水行为(Detke等，1995；Lucki，1997；Page等，1999；Reneric和Lucki，1998)。这种修改的取样技术表明SSRI如氟西汀(fluoxetine)，帕罗西汀和舍曲林，明显降低静止不动行为并增加游泳时间(Detke等，1995；Page等，1999)。相反，去甲肾上腺素(NE)的选择性重吸收抑制剂增加攀爬行为但不改变游泳时间(Detake等，1995；Page等，1999)。
大鼠群居相互作用试验(SIT)
有许多范例用于确定一种化合物是否具有抗焦虑作用。许多这些试验包括食物或水的剥夺，惩罚或行为完成测定(参见File等，1980；File，1985；Rodgers等，1997；及Treit，1985)。另外，在这些模型中，先前的训练降低不确定性或焦虑。
基于不包括惩罚或剥夺的非条件应答的一个模型是群居相互作用试验(SIT)(File和Hyde，1978，1979)。在这个模型中，将预先单独圈养的大鼠置于熟悉的，暗光下，有重量相当的新伙伴的测试台中。在这些条件下刺激的主要焦虑是伙伴新，这包括对潜在威胁的一种非条件应答。在经药物处理后，记录了以下行为作为主动的群居相互作用：梳理毛发，不屑一顾，啮咬，拳击，摔跤，随从，上下爬行。在这个范例中测试了许多精神药物，并示出群居相互作用试验可以从抗抑郁药物，安定药，兴奋剂和镇静剂中区分抗焦虑药物(File，1985；Guy和Gardner，1985)。这个试验可以检测除了非苯并二氮之外的抗焦虑药物如苯并二氮
Figure C0280775400512
(benzodiazepine)(File和Hyde，1978；File和Hyde，1979；File，1980)，包括帕罗西汀及其它SSRI(Lightowler等，1994)。最后，群居相互作用试验可以检测产生焦虑的(anxiogenic)制剂，包括反向苯并二氮
Figure C0280775400513
受体兴奋剂(File等，1982；File和Pellow，1983；File和Pellow，1984；File，1985)。
在本发明的一个实施方案中，揭示了体外分析测定的与其它克隆的人G-蛋白偶联的受体相比选择性结合克隆的人GAL3受体的新嘧啶的合成。在本发明的另一个方案中，揭示了体外分析测定的与其它克隆的人G-蛋白偶联的受体相比选择性结合克隆的人GAL3受体的吲哚酮的合成。在后文阐述的体外受体分析施用各种培养的细胞系进行，每种细胞系均用一种单一甘丙素型受体转染并只表达该受体。
从后文阐述的结合信息中，出乎意料地发现结合亲和性比结合人GAL1受体的化合物高10倍的特异于人GAL3受体的化合物，在抑郁症和焦虑症的动物模型中有效力，推定在人体内有效力。因此，我们证实GAL3受体拮抗剂提供了治疗抑郁症和/或焦虑症的一种新方法，所述GAL3受体拮抗剂可分为中性拮抗剂，反向兴奋剂或变构调节剂。
发明概述
本发明提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗患者抑郁症的量的化合物，或者其药物可接受盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400514
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；其中X是NR11R12；
Figure C0280775400521
其中R11是H，直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775400522
其中Q2是
Figure C0280775400531
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基；
其中每个R21独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基。
本发明提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗患者抑郁症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400551
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775400552
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400561
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H，-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7的环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21；-NCOR21，-N(R21)2；CON(R21)2或COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的-个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400571
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或丙氧基；
其中X是N(CH3)2或
其中R13是芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是：
其中Q2是
Figure C0280775400583
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400591
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C5环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2；或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7-氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是-H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-C1，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400601
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400611
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，(CH2)m-Z，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H，-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明还提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物，或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400621
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是：
Figure C0280775400631
其中Q2是：
Figure C0280775400632
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400641
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，-氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；或-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基。
本发明提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗患者焦虑症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775400661
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400662
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H，-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7-氟烷基，直链或支链的多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7的环烷基或C5-C7环烯基；-F，-C1，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21；-NCOR21，-N(R21)2；CON(R21)2或COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明还提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物，或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400681
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400682
其中R13是芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775400691
其中Q2是
Figure C0280775400692
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400701
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；或-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗患者焦虑症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400711
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400721
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(CR19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H，-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受载体和一种化合物，或者其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400731
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775400732
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
其中Q2是
Figure C0280775400742
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；或-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受载体和一种化合物，或者其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400761
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775400771
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400772
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；或-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受载体和一种化合物，或者其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400791
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400792
其中R13是芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775400793
其中Q2是
Figure C0280775400801
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775400802
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受载体和一种化合物，或者其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400822
其中R13是双环烷基环系统，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7-氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775400841
其中R11是H，直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775400842
其中Q2是
Figure C0280775400851
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的-个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775400872
其中R11是H，直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链的C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7-氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400891
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400901
其中R13是芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链的烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775400902
其中Q2是：
Figure C0280775400903
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链的C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链的C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起，形成一个亚甲基二氧基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400921
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775400931
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链的C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7的环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链的C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的-个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明还提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基：直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775400942
Figure C0280775400951
其中Q3是
Figure C0280775400952
其中Q4是
Figure C0280775400953
其中Q5是
Figure C0280775400961
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链Cl-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中一个三环杂芳基是一个稠环三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775400971
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775400981
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
Figure C0280775400991
其中A’是
Figure C0280775400992
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的一或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明还提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401001
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401011
其中B是用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401012
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链的C1-C4烷基。
本发明还提供了治疗抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401013
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C0280775401021
其中Q4是
Figure C0280775401022
其中Q5是
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明还提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构
Figure C0280775401041
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775401051
其中Q3是
Figure C0280775401052
其中Q4是
Figure C0280775401053
其中Q5是
Figure C0280775401061
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的一或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中一个三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401071
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401081
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401082
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的一或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明还提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401091
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401101
其中B是用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中一个三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401102
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物，或者其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构；
Figure C0280775401111
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C0280775401112
其中Q4是
Figure C0280775401121
其中Q5是
Figure C0280775401122
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401131
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775401141
其中Q3是
Figure C0280775401142
其中Q4是
其中Q5是
Figure C0280775401152
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接一起，形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中一个三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401161
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构
Figure C0280775401171
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401181
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401191
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401192
Figure C0280775401201
其中B是用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中一个三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401202
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401203
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3  -CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C0280775401211
其中Q4是
其中Q5是
Figure C0280775401221
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明还提供了一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401231
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775401241
其中Q3是
其中Q4是
其中Q5是
Figure C0280775401252
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基或杂芳基；用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中一个三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401261
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401272
其中R1和R2各自独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明还提供了一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401281
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C3-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775401291
其中B是用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中一个三环杂芳基是一个稠合的三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775401292
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明还提供了一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401301
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4均独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4；-SR4；-OCOR4；-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
其中Q4是
Figure C0280775401311
其中Q5是
Figure C0280775401312
其中每个R17独立地是H；直链或支链的C1-C7烷基，直链或支链的C1-C7一氟烷基，直链或支链的C1-C7多氟烷基，直链或支链的C2-C7链烯基，直链或支链的C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链的C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链的C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-N3；-CN；-OR21；-OCOR21；-COR21，-NCOR21；-N(R21)2；-CON(R21)2；-COOR21；芳基或杂芳基；或者在相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则与亚胺键的氮原子相邻的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代；-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明提供了一种治疗抑郁症患者的方法，包括为患者施用一种组合物，所述组合物其中包含一种药物可接受的载体和一种治疗有效量的GAL3受体拮抗剂，其中
a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高10倍；
b)(1)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶A活性的抑制程度不超过50％；
(2)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度中枢单胺氧化酶B活性的抑制程度不超过50％；
c)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白的结合亲和性均高至少10倍：5-羟色胺转运蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白及多巴胺转运蛋白。
本发明提供了一种治疗焦虑症患者的方法，包括为患者施用一种组合物，所述组合物其中包含一种药物可接受的载体和一种治疗有效量的GAL3受体拮抗剂，其中
a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高10倍；
b)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白的结合亲和性均高至少10倍：5-羟色胺转运蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白及多巴胺转运蛋白。
附图简述
图1：大鼠强迫游泳试验结果(静止不动：正常大鼠)
将运载体(V)和测试化合物(F10＝以10mg/kg腹膜内注射氟西汀(fluoxetine)；Cl，C2，C3，C10或C30＝以1，3，10或30mg/kg腹膜内注射实施例92)经腹膜内注射入正常大鼠体内(每个处理条件大鼠数目为5只)。1小时后，将大鼠在一5分钟强迫游泳试验中测试。针对每次处理条件，得出直至显示出静止不动行为时的5秒间隔数并以平均值+/-S.E.M.作图。在用10mg/kg的氟西汀或用3mg/kg和10mg/kg实施例92注射的大鼠中，观测到与用运载体注射的对照组相比静止不动行为明显降低(p＜0.01，ANOVA及Student-Nerman-Keuls)。
图2：大鼠强迫游泳结果(攀爬：正常大鼠)
将运载体(V)和测试化合物(F10＝以10mg/kg腹膜内注射氟西汀；Cl，C2，C3，C10或C30＝以1，3，10或30mg/kg腹膜内注射实施例92)经腹膜内注射入正常大鼠体内(每个处理条件大鼠数目为5只)。1小时后，将大鼠在一5分钟强迫游泳试验中测试。针对每次处理条件，得出直至显示出静止不动行为时的5秒间隔数并以平均值+/-S.E.M.作图。在用10mg/kg实施例92注射的大鼠中，观测到与用运载体注射的对照组相比攀爬行为明显提高(p＜0.01，ANOVA及Student-Nerman-Keuls)，但在用30mg/kg剂量的实施例2腹膜内注射的大鼠中无此表现。
图3：大鼠强迫游泳试验结果(游泳：正常大鼠)
将运载体(V)和测试化合物(F10＝以10mg/kg腹膜内注射氟西汀；C1，C2，C3，C10或C30＝以1，3，10或30mg/kg腹膜内注射实施例92)经腹膜内注射入正常大鼠体内(每个处理条件大鼠数目为5只)。1小时后，将大鼠在5分钟强迫游泳试验中测试。针对每次处理条件，得出直至显示出静止不动行为时的5秒间隔数并以平均值+/-S.E.M.作图。在用10mg/kg的氟西汀或用30mg/kg实施例92注射的大鼠中，观测到与用运载体注射的对照组相比游泳行为明显增加(p＜0.01，ANOVA及Student-Nerman-Keuls)。
图4：群居相互作用试验结果(群居相互作用：不熟悉的大鼠)
将运载体(V)和测试化合物(CLD 5＝用5mg/kg利眠宁腹膜内注射；C10，C30或C100＝用10，30或100mg/kg实施例2腹膜内注射)腹膜内注射至正常大鼠内(每次处理条件大鼠数目为5只)。1小时后，将不熟悉的大鼠在一15分钟群居相互作用试验中测试。针对每个处理条件，获得群居相互作用所花费的时间，并绘制平均值+/-S.E.M.图。在用5mg/kg利眠宁或10mg/kg(p＜0.05)以及30mg/kg(p＜0.01)实施例92腹膜内注射的大鼠中观测到群居相互作用行为明显增加。当实施例2的剂量增加至100mg/kg时，群居相互作用时间明显低于在用5mg/kg利眠宁或30mg/kg实施例92腹膜内注射测定的数值(p＜0.01)。通过ANOVA和Student-Nerman-Keuls确定在所有情况中的显著性。
图5：Western印迹结果
为确定抗GAL3抗血清的特异性，将制备自用大鼠重组GAL3(Borowsky等，1999)瞬时转染(泳道2)或模拟转染(只用载体转染)(泳道3)的COS-7细胞的膜制备物上样于SDS-PAGE凝胶并用GAL3受体多克隆抗体进行印迹。泳道1相当于分子量标记。膜中抗GAL3抗血清标记的蛋白质只来自大鼠GAL3转染的细胞(泳道2)；一条主带显示具有大约56kDa的表观分子量(略高于从氨基酸推算的值40.4kDa)。大鼠GAL3观测的表观高分子量很可能反映了翻译后加工如糖基化；注意大鼠GAL3含有多个N-末端糖基化位点(Smith等，1998)。相对于主带，通过GAL3抗血清还标记了较高分子量以及较低分子量的另外条带。这些据认为是C-末端片段的蛋白质聚集体，因为其在模拟转染的细胞中不存在。
发明详述
本发明提供了治疗患有抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401351
其中W是-H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775401352
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是一个双环烷基环系统(bicyclic alkyl ring system)，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
其中Q2是
Figure C0280775401362
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401371
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H，直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基。
本发明提供了治疗患有抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401381
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基。
其中X是NR11R12；
Figure C0280775401391
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401392
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H，直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
本发明提供了治疗患有抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775401412
其中R13是芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775401413
其中Q2是
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401422
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基， C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H，直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是I或2。
本发明提供了治疗患有抑郁症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775401442
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
本本发明所用术语“双环烷基环系统”包括但非限于双环[2.2.1]庚烷，双环[3.1.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。另外，该双环烷基环系统可以用一或多个以下基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-N(R21)2，-OR21，-COR21，-CO2R21，-CON(R21)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烷基”包括可以用一或多个以下基团取代的C3-C7环烷基组分：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环己基”包括可以用以下一或多个基团取代的环己基基团：-F，-NO2，-CN，  直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括可以用一或多个以下基团取代的C5-C7环烯基组分：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7链烯基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“杂芳基”包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括但非限于呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，所用术语“杂芳基”包括稠合双环环系统，其可以含有一或多个杂原子如氧，硫和氮原子。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚胺和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7氮氟基烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7氮氟基环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明所述任何方法的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯和非对映异构体纯的。在一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯的。
在本发明所述任何方法的一个实施方案中，所述化合物可以口服施用。
在一个实施方案中，X是：
Figure C0280775401471
在一个实施方案中，X是NR11R12及R11是H或直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401472
在一个实施方案中，R13是一个双环烷基环系统，环己基或芳基。
在一个实施方案中，R14是H，直链或支链C1-C6烷基或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3。
在一个实施方案中，R14是H，直链或支链C1-C6烷基或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401481
Figure C0280775401511
在一个实施方案中，Y是：
Figure C0280775401521
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，R16是(CH2)m-Z。
在一个实施方案中，Z是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401522
Figure C0280775401531
Figure C0280775401541
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401551
Figure C0280775401561
在一实施方案中，Y是
Figure C0280775401571
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775401572
在一个实施方案中，所述化合物是
Figure C0280775401581
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401591
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401601
在一个实施方案中，X是N(CH3)2。
在一个实施方案中，Y是：
Figure C0280775401611
在一个实施方案中，R13是用C1-C10直链烷基取代的芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401612
本发明提供了治疗焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401621
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775401622
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是一个双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775401631
其中Q2是
Figure C0280775401632
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401633
Figure C0280775401641
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H，直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基或杂芳基。
本发明提供了治疗患有焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401651
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基。
其中X是NR11R12；
Figure C0280775401652
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401661
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H，直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了治疗患有焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401671
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775401681
其中R13是一个芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775401682
其中Q2是
Figure C0280775401683
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401691
其中R14是H；直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H，直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了治疗患有焦虑症患者的一种方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401701
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明所用术语“双环烷基环系统”包括但非限于双环[2.2.1]庚烷，双环[3.1.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。另外，该双环烷基环系统可以用以下一或多个基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-N(R21)2，-OR21，-COR21，-CO2R21，-CON(R21)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烷基”包括可以用以下一或多个基团取代的C3-C7环烷基组分：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环己基“包括可以用以下一或多个基团取代的环己基基团：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括可以用以下一或多个基团取代的C5-C7环烯基组分：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括但非限于呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外术语“杂芳基”用于包括稠合的双环环系统，其可以含有一或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并恶唑基，苯并异恶唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚胺和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明所述任何方法的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体和非对映异构体纯的。在一个实施方案中，所述化合物是对映异构体或非对映异构体纯的。
在一个实施方案中，所述化合物可以口服施用。
在一个实施方案中，X是：
Figure C0280775401731
在一个实施方案中，X是NR11R12及R11是H或直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401741
在一个实施方案中，R13是一个双环烷基环系统，环己基或芳基。
在一个实施方案中，R14是H，直链或支链C1-C6烷基或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3。
在一个实施方案中，  所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401751
Figure C0280775401761
Figure C0280775401781
在一个实施方案中，Y是：
Figure C0280775401791
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，R16是(CH2)m-Z。
在一个实施方案中，Z是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401792
Figure C0280775401801
Figure C0280775401811
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401821
在一个实施方案中，Y是：
Figure C0280775401841
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，所述化合物是
Figure C0280775401842
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775401851
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
在一个实施方案中，X是N(CH3)2。
在一个实施方案中，Y是：
Figure C0280775401881
在一个实施方案中，R13用C1-C10直链烷基取代的芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775401882
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775401892
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是一个双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个以下基团取代：C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基，或N(R19)-Z；
其中Q1是：
Figure C0280775401901
其中Q2是：
Figure C0280775401902
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401903
Figure C0280775401911
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401921
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775401922
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401931
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401941
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775401951
其中R13是芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用以下一或多个基团取代：C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基，或N(R19)-Z；
其中Q1是
Figure C0280775401952
其中Q2是
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775401961
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775401971
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775401981
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明所用术语“双环烷基环系统”包括但非限于双环[2.2.1]庚烷，双环[3.1.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。另外，所述双环烷基环系统可以用以下一或多个基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-N(R21)2，-OR21，-COR21，-CO2R21，-CON(R21)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烷基”包括C3-C7环烷基组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-NS(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环己基”包括可以由以下一或多个基团取代的环己基基团：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括C5-C7环烯基组分，其可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，术语“杂芳基”用于包括稠合双环环系统，其可以含有一或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
本发明中术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明所述任何药物组合物的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯和非对映异构体纯的。在一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯的。
在本发明所述任何药物组合物的一个实施方案中，所述化合物可以口服施用。
在一个实施方案中，X是：
Figure C0280775402001
在一个实施方案中，X是NR11R12及R11是H或直链或支链C1-C7烷基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402011
在一个实施方案中，R13是一个双环烷基环系统，环己基或芳基。
在一个实施方案中，R14是H，直链或支链C1-C6烷基或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3。
在一个实施方案中，Y是
Figure C0280775402012
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，R1是(CH2)m-Z。
在一个实施方案中，Z是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，Y是
Figure C0280775402013
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402021
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402031
在一个实施方案中，X是N(CH3)2.
在一个实施方案中，Y是：
Figure C0280775402032
在一个实施方案中，R13是用C1-C10直链烷基取代的芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自：
Figure C0280775402041
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402042
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775402051
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是双环烷基环系统，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基，或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775402052
其中Q2是
Figure C0280775402061
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是H：直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775402062
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，(C(R19)2)mN(R16)2或(C(R19)2)m-Z；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基，或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402081
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是NR11R12；
Figure C0280775402082
其中R11是H，直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中R12是直链或支链C1-C7烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，或-(CH2)m-Z；
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
Figure C0280775402091
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775402111
其中R13是一个芳基，金刚烷基，正金刚烷基，C3-C10环烷基，杂芳基，Q1或Q2；
其中芳基可以用一或多个C1-C10直链或支链烷基，芳基，杂芳基，或N(R19)-Z取代；
其中Q1是
Figure C0280775402112
其中Q2是
Figure C0280775402113
其中每个J独立地是O，S，C(R22)2或NR4；
其中R4是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是直链或支链C3-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中R18是直链或支链C1-C6烷基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl或C1-C4直链或支链烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中t是1或2。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402131
其中W是H，-F，-Cl，-Br，-I，CN，甲基，乙基，丙基，甲氧基或乙氧基；
其中X是N(CH3)2或
Figure C0280775402141
其中R13是一个双环烷基环系统，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中Y是NR14R15；
其中R14是H，直链或支链C1-C6烷基，(CH2)q-O-(CH2)m-CH3，C3-C6环烷基，或(C(R19)2)m-Z；
其中R15是(C(R19)2)m-N(R16)2；
其中Z是C3-C10环烷基，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R17独立地是H；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，-COOR21，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R19独立地是H，或直链或支链C1-C6烷基；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数。
本发明所用术语“双环烷基环系统”包括但非限于双环[2.2.1]庚烷，双环[3.1.1]庚烷和双环[2.2.2]辛烷。另外，所述双环烷基环系统可以用以下一或多个基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，-N(R21)2，-OR21，-COR21，-CO2R21，-CON(R21)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烷基”包括可以用以下一或多个基团取代的C3-C7环烷基：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环己基”包括可以用以下一或多个基团取代的环己基基团：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括可以用以下一或多个基团取代的C5-C7环烯基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括但非限于呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，术语“杂芳基”用于包括稠合双环环系统，其可以含有一或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基或萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明所述任何化合物的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯的。在本发明所述任何化合物一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯和非对映异构体纯的。
在一个实施方案中，X是：
在一个实施方案中，X是NR11R12及R11isH或直链或支链C1-C7烷基。在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402171
在一个实施方案中，R13是一个双环烷基环系统，环己基或芳基。
在一个实施方案中，R14是H，直链或支链C1-C6烷基或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3。
在一个实施方案中，Y是
Figure C0280775402172
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，R16是(CH2)m-Z。
在一个实施方案中Z是芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，Y是
Figure C0280775402173
在一个实施方案中，U是NR16。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402181
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
在一个实施方案中，X是N(CH3)2。
在一个实施方案中，Y是
在一个实施方案中，R13是一个用C1-C10直链烷基取代的芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402201
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种治疗有效量的本发明所述任何化合物及一种药物可接受的载体。
本发明提供了一种药物组合物，其通过将一种治疗有效量的本发明所述任何化合物和一种药物可接受的载体组合而制备。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括将一种治疗有效量的本发明所述任何化合物与一种药物可接受的载体组合而进行。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的本发明所述任何化合物。
本发明提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的本发明所述任何化合物。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症和焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症和焦虑症的量的本发明所述任何化合物。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402211
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775402221
其中Q3是
Figure C0280775402222
其中Q4是
其中Q5是
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775402241
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402242
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中任两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是：
Figure C0280775402251
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402261
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402271
其中B是用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402273
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
其中Q4是
Figure C0280775402282
其中Q5是
Figure C0280775402283
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明所用术语“环烷基”包括可以用以下一或多个基团取代的C3-C7环烷基组分：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括可以用以下一或多个基团取代的C5-C7环烯基组分：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，术语“杂芳基”用于包括稠合双环环系统，其可以含有一或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其至少包括一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明还提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中每个R24独立地是以下一或多个基团：H，F，Cl，Br，I，CF3，OCH3或NO2；
其中R25是甲基，乙基，烯丙基，苯基，所述苯基任选用F，Cl，Br，CF3，NO2基团取代。
在本发明所述任一方法的一个实施方案中，所示化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯的。在本发明所述任一方法的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯和非对映异构体纯的。
在一个实施方案中，所述化合物是纯Z亚胺异构体或纯Z烯异构体。在一个实施方案中，所述化合物是纯E亚胺异构体或纯E烯异构体。
在一个实施方案中，所述化合物是口服施用的。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402322
在一个实施方案中，B是杂芳基。在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，B是苯基，所述苯基任选用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
在一个实施方案中，A是芳基。在一个实施方案中，A是杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402331
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402351
Figure C0280775402361
在一个实施方案中，A是A’，A’是
Figure C0280775402362
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402363
在一个实施方案中，B是Q6。
在一个实施方案中，A是芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402371
在一个实施方案中，所述化合物是：
在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
在一个实施方案中，所述化合物是：
本发明提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402382
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775402391
其中Q3是
其中Q4是
Figure C0280775402401
其中Q5是
Figure C0280775402402
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用芳基或杂芳基取代的芳基，杂用芳基或杂芳基取代的芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775402411
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402421
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402422
Figure C0280775402431
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以用以下一或多个基团取代；-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402441
其中B是用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775402442
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402451
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C0280775402452
其中Q4是
Figure C0280775402461
其中Q5是
Figure C0280775402462
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明所用术语“环烷基”包括C3-C7环烷基组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括C5-C7环烯基组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，术语“杂芳基”用于包括稠合双环环系统，其可以含有一或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的那些化学组分：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明还提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的一种化合物或其药物可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中每个R24独立地是以下一或多个基团：H，F，Cl，Br，I，CF3，OCH3或NO2；
其中R25是甲基，乙基，烯丙基，苯基，而且该苯基任选用F，Cl，Br，CF3，NO2取代。
在本发明所述任何方法的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯和非对映异构体纯的。在本发明所述任何方法的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯的。
在本发明所述任何方法的一个实施方案中，所述化合物是纯Z亚胺异构体或纯Z烯异构体。在一个实施方案中，所述化合物是纯E亚胺异构体或纯E烯异构体。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
在一个实施方案中，B是杂芳基。在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，B是苯基，而且该苯基任选由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
在一个实施方案中，A是芳基。在一个实施方案中，A是杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402502
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402511
Figure C0280775402521
Figure C0280775402531
在一个实施方案中，A是A’及A’是
Figure C0280775402532
在一个实施方案中，所述化合物是：
在一个实施方案中，B是Q6。
在一个实施方案中，A是芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402541
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402542
在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402551
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402552
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775402561
其中Q3是
Figure C0280775402562
其中Q4是
Figure C0280775402571
其中Q5是
其中R1和R2均独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOr21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用芳基或杂芳基取代的芳基，杂用芳基或杂芳基取代的芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775402581
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402591
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402592
其中R1和R2均独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是，如果B是芳基或杂芳基则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402611
其中B是用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775402612
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C0280775402622
其中Q4是
其中Q5是
Figure C0280775402632
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明所用术语“环烷基”包括C3-C7环烷基组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括C5-C7环烯基组分，其可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，术语“杂芳基”用于包括稠合双环环系统，其可以含有以或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明所述任何药物组合物的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体和非对映异构体纯的。在一个实施方案中，所述化合物是对映异构体或非对映异构体纯的。
在一个实施方案中，所述化合物是一个纯Z亚胺异构体或一个纯Z烯异构体。
在一个实施方案中，所述化合物是一个纯E亚胺异构体或一个纯E烯异构体。
在一个实施方案中，所述化合物可以口服施用。
在所述药物组合物的一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402661
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402662
在一个实施方案中，B是杂芳基。
在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，B是苯基，而且该苯基任选由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
在一个实施方案中，A是芳基。在一个实施方案中，A是杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402671
在一个实施方案中，B是Q6。
在一个实施方案中，A是芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402681
在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402682
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4.Q5.直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C0280775402691
其中Q3是
Figure C0280775402692
其中Q4是
Figure C0280775402701
其中Q5是
Figure C0280775402702
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402721
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402722
其中R1和R2均独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402731
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C0280775402741
其中B是用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中一个三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；咔唑；或吖啶；
其中Q6是
Figure C0280775402742
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基。
本发明提供了一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402751
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个可以组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C0280775402752
其中Q4是
Figure C0280775402761
其中Q5是
Figure C0280775402762
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或相邻碳原子上存在的两个R20基团可以连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，一氟烷基或多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子只可以由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基。
本发明所用术语“环烷基”包括C3-C7环烷基组分，其可以用以下一或多基团取代：-F，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
本发明所用术语“环烯基”包括C5-C7环烯基组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明中，术语“杂芳基”用于包括五和六元不饱和环，其可以含有一或多个氧，硫或氮原子。杂芳基基团例如包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，及三嗪基。
另外，术语“杂芳基”用于包括稠合双环环系统，其可以含有以或多个杂原子如氧，硫和氮。这种杂芳基基团例如包括但非限于indolizinyl，吲哚基，异氮杂茚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]苯硫基，吲唑基，苯并咪唑基，嘌呤基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并[b]噻唑基，咪唑[2，1-b]噻唑基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，喹啉基，异喹啉基，苯邻二甲酰亚氨基和2，1，3-苯并噻唑基。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分，其可以用以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
术语“杂芳基”还包括上述那些化学组分的N-氧化物，其包括至少一个氮原子。
在本发明中，术语“芳基”是苯基或萘基。术语“芳基”还包括可以用以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
在本发明所述任何化合物的一个实施方案中，所述化合物是对映异构体和非对映异构体纯的。在一个实施方案中，所述化合物是对映异构体或非对映异构体纯的。
在一个实施方案中，所述化合物是一个纯Z亚胺异构体或一个纯Z烯异构体。
在一个实施方案中，所述化合物是一个纯E亚胺异构体或一个纯E烯异构体。
在一个实施方案中，所述化合物可以口服施用。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402781
其中每个Y1，Y2，Y3和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
在一个实施方案中，B是杂芳基。
在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，B是苯基，而且该苯基任选由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
在一个实施方案中，A是芳基。
在一个实施方案中，A是杂芳基。
在一个实施方案中，所述化合物选自以下一组：
Figure C0280775402801
在一个实施方案中，B是Q6。
在一个实施方案中，A是芳基。
在一个实施方案中，所述化合物具有以下结构：
Figure C0280775402802
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402811
在一个实施方案中，B是芳基。
在一个实施方案中，A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
在一个实施方案中，所述化合物是：
Figure C0280775402812
在一个实施方案中，所述化合物是一个纯Z亚胺异构体。
在一个实施方案中，所述化合物是一个纯E亚胺异构体。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种治疗有效量的本发明所述任何化合物和一种药物可接受的载体。
本发明提供了一种药物组合物，其通过将一种治疗有效量的本发明所述任何化合物与一种药物可接受的载体组合而制备。
本发明提供了一种制备药物组合物的方法，包括将治疗有效量的本发明所述任何化合物与一种药物可接受的载体组合而进行。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的本发明所述任何化合物。
本发明提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的本发明所述任何化合物。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症和焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症和焦虑症的量的本发明所述任何化合物。
本发明提供了本发明所述任何化合物每种纯立体异构体。这些立体异构体可以包括对映异构体，非对映异构体，或E或Z烯或亚胺异构体。本发明还提供了立体异构体混合物，包括外消旋混合物，非对映异构体混合物，或E/Z异构体混合物。立体异构体可以纯化形式合成(Nógrádi，M.；立体选择性合成，(1987)VCH Editor Ebel，H.；不对称合成，第3-5卷，(1983)学术出版杜，编辑Morrison，J.)，或者它们可以通过许多方法分辨拆解，如结晶和层析方法(Jaques，J.；Collet，A.；Wilen，S.；对映异构体，外消旋体及拆解，1981，John Wiley and Sons及不对称合成，第2卷，1983，学术出版社，编辑Morrison，J)。
另外，本发明化合物可以以对映异构体，非对映异构体，异构体形式存在，或者可以存在两或多个化合物以形成一个外消旋或非对映异构体混合物。
本发明混合物优选80％纯，更优选90％纯，最优选95％纯。
本发明包括本发明所述所有化合物的药物可接受的盐和复合物。制备这些盐所用的酸和碱包括但非限于在此所列出的酸和碱。所述酸包括但非限于以下无机酸：盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和硼酸。所述酸包括但非限于以下有机酸：乙酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，甲磺酸，安息香酸，乙醇酸，乳酸和扁桃酸。所述碱包括但非限于氨水，甲胺，乙胺，丙胺，二甲胺，二乙胺，三甲胺，三乙胺，乙二胺，羟基乙胺，吗啉，哌嗪和胍。本发明还提供了本发明所述所有化合物的水合物和多晶型物。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前体药物。通常地，这种前体药物是本发明化合物的功能衍生物，其在体内易于转变为所需化合物。因此在本发明中，术语“施用”涵盖了用特别揭示的或者非特别揭示的化合物治疗各种所述疾病，但所述非特别揭示的化合物在施用于患者后在体内可以转变为特异的化合物。选择和制备合适的前体药物衍生物的常规方法见例如《前体药物设计》，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明还包括本发明化合物的代谢物。代谢物包括基于将本发明化合物导入生物环境中产生的活性物质。
在本发明中，术语“结合亲和性”描述了占据受体群中的一半结合位点所必需的化合物浓度，其可通过放射性配体结合检测。结合亲和性浓度可以表示为抑制常数Ki，或解离常数KD。
术语“结合亲和性的选择性”是指一种化合物将一种受体与另一种受体区分开的能力。例如，示出相对于受体B对受体A具有选择性的化合物，在低于结合受体B所需浓度的浓度下结合受体A。
因此，“与GAL3受体的结合亲和性至少10倍高于”其与指定受体的结合亲和性，是指与GAL3受体的结合亲和性至少高于其与指定受体结合亲和性的10倍，所述化合物的结合亲和性测量(即Ki或KD)的数值是至少低10倍。
本发明提供了一种治疗抑郁症患者的方法，包括为患者施用一种组合物，所述组合物包含一种药物可接受的载体和一种治疗有效量的GAL3受体拮抗剂，其中：
(a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高10倍；
(b)(1)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶A活性的抑制程度不超过50％(does not inhibit the activity of central monoamineoxidase A greater than 50 percent)；
(2)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶B活性的抑制程度不超过50％；
(c)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白的结合亲和性至少高10倍：5-羟色胺转蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白，多巴胺转运蛋白。
本发明提供了一种治疗焦虑症患者的方法，包括为患者施用一种组合物，所述组合物包含一种药物可接受的载体和一种治疗有效量的GAL3受体拮抗剂，其中：
(a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高10倍：
(b)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白的结合亲和性至少高10倍：5-羟色胺转蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白，多巴胺转运蛋白。
在本发明的一些实施方案中，所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高30倍。
在本发明另外的实施方案中，所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高50倍。
在本发明的其它实施方案中，所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高100倍。。
在本发明的另一些实施方案中，所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高200倍。
针对本发明的目的，本文描述了术语“药物可接受载体”的含义。
术语“拮抗剂”是指一种化合物，其在存在兴奋剂的情况下结合受体并降低受体的活性。在G-蛋白偶联受体情况中，可以使用一种适当的第二信使系统测定激活情况，所述第二信使系统与表达受体的细胞或组织中的受体偶联。熟知的第二信使系统的一些具体的但非限制性实例是腺苷酸环化酶，胞内钙离子移动，离子通道激活，鸟苷酸环化酶，肌醇磷脂水解，及MAP激酶激活。相反术语“兴奋剂”是指一种化合物，其结合受体，并与在没有任何兴奋剂情况下受体活性相比提高受体活性。进行第二信使分析的方法如PCT国际出版物No.97/46250和PCT国际出版物No.98/15570所述，所述文献内容在此全部并入参考。
在受体在没有兴奋剂时具有活性的情况下(组成型受体活性)，拮抗剂可以作为与中性拮抗剂相反的反向兴奋剂或变构调节剂，并抑制不依赖于兴奋剂的受体信号化(Lutz和Kenakin，1999)。“拮抗剂化合物”的范畴因此可以认为包括1)中性拮抗剂(其阻断兴奋剂作用，但不影响组成型活性)；2)反向兴奋剂(inverseantagonist)(其通过稳定一种失活的受体构象而阻断兴奋剂作用和组成型活性)；3)变构调节剂(其阻断兴奋剂作用至限定程度，而且还可以通过变构调节而阻断组成型活性)。拮抗剂是中性的并因此“零作用”的可能性相对较低，因为这要求对受体的不同三维构象的亲和性相同。因此，Kenakin在1996年提示：“检测反向兴奋剂的敏感测试系统的开发将开始对许多药物重新分类。可以观测到许多先前分类为中性拮抗剂也许是反向兴奋剂”(Kenakin，1996)。确实，对已知药物学制剂的研究有一些新迹象支持许多受体反向兴奋剂的存在，这些受体包括组胺，5HT1A，5HT2C，大麻素，多巴胺，降钙素和人甲酰肽受体等(de Ligt等，2000；Herrick-Davis，等，2000；Bakker，等，2000)。在5HT2C受体情况中，临床有效的非典型安定药物如舍吲哚(sertindole)，氯氮平(clozapine)，奥氮平(olanzapine)，齐拉西酮(ziprasidone)，利培酮(risperidone)，佐替平(zotepine)，tiospirone，fluperlapine和tenilapine呈现有力的反向活性，而典型的安定药物如氯丙嗪，甲硫哒嗪，螺哌隆(spiperone)和氨砜噻吨被归类为中性拮抗剂(Herrick-Davis等，2000)。在组胺H1受体的情况中，发现治疗上应用的抗过敏药物西替利嗪(cetirizine)，氯雷他定(loratadine)和依匹斯汀(epinastine)是反向兴奋剂。这些发现进一步延伸了这样的观点，即当在一种组成型激活的受体系统中测试时，先前认为是中性拮抗剂的许多化合物被重新分类为反向兴奋剂(deLigt等，2000)。
针对本发明的目的，用于治疗抑郁症的GAL3拮抗剂是这样的拮抗剂，其a)选择性结合GAL3受体，b)在大鼠强迫游泳试验中呈现抗抑郁活性。另外，用于治疗焦虑症的GAL3拮抗剂是这样的拮抗剂，其a)选择性结合GAL3受体，b)在大鼠群居相互作用中呈现抗焦虑活性。同样在本发明中，用于治疗抑郁症和焦虑症的GAL3拮抗剂是这样的拮抗剂，其a)选择性结合GAL3受体，b)在大鼠强迫游泳试验中呈现抗抑郁活性，c)在大鼠群居相互作用中呈现抗焦虑活性。
为测试选择性结合人GAL3受体的化合物，使用编码人和大鼠GAL1和GAL2受体的克隆的cDNA。人和大鼠GAL1受体的克隆和分析方法可见于PCT国际出版物No.WO 95/22608所述，在此以其全文并入参考。人和大鼠GAL2受体的克隆和分析方法见于PCT国际出版物No.WO 97/26853所述，在此以其全文并入参考。
本发明提供了一种确定GAL3拮抗剂的结合亲和性的方法，其中将GAL3拮抗剂溶解于“合适的溶剂”中。“合适的溶剂”是指能使得在低于1μM，优选低于100nM的浓度测定GAL3拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性的溶剂。合适的溶剂例如包括但非限于DMSO，乙醇，N，N-二甲基乙酰胺，或水。针对吲哚酮，优选的溶剂是3％DMSO(在分析中的终浓度)。针对嘧啶，优选的溶剂是1％乙醇/0.09％polypuronic acid F-127(在分析中的终浓度)。针对任何其它类型的化合物，优选的溶剂是使得可在最低浓度测定GAL3拮抗剂的结合亲和性的溶剂。一旦确定人GAL3受体结合分析的合适溶剂，在分析中使用同样的溶剂测定GAL1受体，5-羟色胺转运蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白，和多巴胺转运蛋白的结合亲和性。在中枢单胺氧化酶分析中使用一种0.4％DMSO溶剂。
在一些实施方案中，前述GAL3受体拮抗剂另外与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL2受体的结合亲和性至少高10倍。
在其它实施方案中，GAL3受体拮抗剂另外与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL2受体的结合亲和性至少高30倍。
在另一些实施方案中，GAL3受体拮抗剂另外与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL2受体的结合亲和性至少高50倍。
在一些实施方案中，GAL3受体拮抗剂另外与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL2受体的结合亲和性至少高100倍。
在另外的实施方案中，GAL3受体拮抗剂另外与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL2受体的结合亲和性至少高200倍。
在其它的实施方案中，所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种受体的结合亲和性至少高10倍：人5HT1B，人5HT1D，人5HT1E，人5HT1F，人5HT2A，大鼠5HT2C，人5HT6和人5HT7受体。
在另外的实施方案中，所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人组胺H1受体的结合亲和性至少高10倍。
在又一个实施方案中，所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人多巴胺D1，D2，D3，D4和D5受体的结合亲和性至少高10倍。
在另外一个实施方案中，所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人α1A肾上腺素受体，人α1B肾上腺素受体，人α1D肾上腺素受体的结合亲和性至少高10倍。
在另一个实施方案中，所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人α2A肾上腺素受体，人α2B肾上腺素受体和人α2C肾上腺素受体的结合亲和性至少高10倍。
在一些实施方案中，GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人5HT4受体的结合亲和性至少高10倍。
在另外的实施方案中，GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人5HT1A受体的结合亲和性至少高10倍。
在一些实施方案中，所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶A活性的抑制程度不超过30％。在另外的实施方案中，所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶B活性的抑制程度不超过30％。在其它实施方案中，所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶A活性的抑制程度不超过15％。在又一些实施方案中，所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶B活性的抑制程度不超过15％。在再一些实施方案中，所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶A和/或中枢单胺氧化酶B活性的抑制不超过10％。
化合物与不同受体的结合性质使用培养的选择性表达相应受体的细胞系测定。细胞系通过转染克隆的cDNA或克隆的基因组DNA或含有编码所述受体的基因组DNA和cDNA的构建体而制备，详见以下实施例所述。另外，化合物与不同转运蛋白和酶的结合作用使用组织制备物和特异分析测定，详见以下实施例所述。
在本发明中，本文讨论的许多克隆的受体，作为稳定转染的细胞系已经依据用于专利程序的微生物保藏国际认可的布达佩斯条约，保藏在美国典型培养物保藏中心(ATCC)，美国弗吉尼亚州马纳萨斯市大学道20110-2209，邮编10801。特别地，这些保藏物的ATCC保藏号如下：
Figure C0280775402881
·通过IUPHAR的5-羟色胺受体命名分类委员会将“5-HT1C”，″5-HT1D1″，″5-HT1D2″，″5-HT4B″，和″5-HT2″受体分别重命名为“5-HT2C”，″5-HT1D″，″5-HT1B″，″5-HT7″，和″5-HT2A″受体。
·“人α1C”，“人α1A”，和“人D1β”分别重命名为“人α1A”，“人α1D”，和“人D5”。
以下受体序列保藏在由国家生物技术中心(Bethesda，MD)管理的GenBankDNA数据库中。
*“人D1α”受体重命名为“人D1”受体。
本发明提供了一种药物组合物，其包含一种治疗有效量的本发明化合物和一种药物可接受的载体。在一个实施方案中，所述化合物的数量是大约0.01mg-800mg。在另一个实施案中，所述化合物的量是大约0.01mg-500mg。在又一个实施方案中，所述化合物的量是大约0.01mg-250mg。在再一个实施方案中，所述化合物的量是大约0.1mg-60mg。在另一个实施方案中，所述化合物的量是大约1mg-20mg。在再一个实施方案中，所述载体是液体，所述组合物是溶液。在另一个实施方案中，所述载体是固体，所述组合物是粉末或片剂。在另一个实施方案中，所述载体是凝胶，所述组合物是胶囊或栓剂。
本发明提供了一种药物组合物，其通过将一种治疗有效量的本发明化合物与一种药物可接受的载体组合而生产。
本发明提供了一种生产药物组合物的方法，包括将一种治疗有效量的本发明化合物与一种药物可接受的载体组合而进行。
在本发明中，“治疗有效量”是指针对疾病有效的化合物当施用于患者时使疾病减轻，消除或衰退的任何量。在应用于患者时，“患者”是脊椎动物，哺乳动物或人。
本发明提供了一种治疗患有抑郁症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症的量的本发明化合物。本发明还提供了一种治疗患有焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其焦虑症的量的本发明化合物。本发明另外提供了一种治疗患有抑郁症和焦虑症患者的方法，包括为患者施用有效治疗其抑郁症和焦虑症的量的本发明化合物。
本发明提供了本发明揭示的任何化合物在制备治疗异常情况的药物组合物中的应用。本发明还提供了一种化合物在制备治疗异常情况的药物组合物中的应用，其中所述异常情况通过降低人GAL3受体的活性而减轻。在一个实施方案中，所述异常情况是抑郁症。在一个实施方案中，所述异常情况是焦虑症。在一个实施方案中，所述异常情况是抑郁症和焦虑症。
在一个实施方案中，所述化合物是一种GAL3受体拮抗剂，其中：
(a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体的结合亲和性至少高10倍：
(b)(1)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶A活性的抑制不超过50％；
(2)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶B活性的抑制不超过50％；
(c)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白的结合亲和性至少高10倍：5-羟色胺转运蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白。
在一个实施方案中，所述化合物是GAL3受体拮抗剂，其中：
(a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体结合亲和性至少高10倍；
(b)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白的结合亲和性至少高10倍：5-羟色胺转运蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白和多巴胺转运蛋白。
在本发明中术语“药物可接受的载体”是本领域技术人员已知的用于配制药物组合物的任何药物载体。在1997年12月24日，美国健康和公共事业部食品和药物管理局公布一项指导，题目为“Q3C杂质：残余溶剂”。该指导介绍了药物中相对于患者是安全的可接受的残余溶剂数量，并介绍了低毒性溶剂在生产药物和剂型中的应用。该指导的表1列出了“1类溶剂”。该指导然后陈述了1类溶剂应避免用于药物物质，赋形剂或药物产品的生产中，除非在风险-收益评估中可以证明其应用是非常正确的。该指导还陈述了对2类溶剂应加以限制，以保护患者免于潜在的副作用。该指导将以下溶剂定性为1类溶剂：四氯化碳，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烯，和1，1，1-三氯乙烷。该指导将以下溶剂定性为2类溶剂：乙腈，氯苯，氯仿，环己烷，1，2-二氯乙烯，二氯甲烷，1，2-二甲氧基乙烷，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷，2-乙氧基乙醇，1，2-亚乙基二醇，甲酰胺，己烷，甲醇，2-甲氧基乙醇，甲基丁基酮，甲基环己烷，N-甲基吡咯烷酮，硝基甲烷，嘧啶，环丁砜，萘满，甲苯，1，1，2-三氯乙烯和二甲苯。本发明所用术语“药物可接受的载体”应不包括1类或2类溶剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药物载体可以是液体，所述药物组合物是溶液形式。在另一个实施方案中，所述药物可接受的载体是固体，所述组合物是粉末或片剂形式。在又一个实施方案中，所述药物载体是凝胶，所述组合物是栓剂或乳液形式。在再一个实施方案中，所述化合物可以配制为药物可接受的经皮药贴的一部分。在另一个实施方案中，所述化合物可以通过喷雾或吸入应用于患者。
固体载体可以包括一或多种物质，其也可以作为内源载体(例如营养素或微量营养素载体)，调味剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填充剂，助流剂，压缩剂，粘合剂或片剂崩解剂；其也可以是胶囊化材料。在粉末中，所述载体是细分散的固体，其与细分散的活性成分组成混合物。在片剂中，所述活性成分与具有必需的压缩性质的载体以一定比例混合，并压缩成所需形状和大小。所述粉末和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，明胶，纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，低熔点蜡及离子交换树脂。
液体载体用于制备乳液，悬浮液，乳状液，糖浆，酏剂，和加压的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于一种药物可接受的液体载体中，如水，有机溶剂，两者的混合物，或药物可接受的油或脂类中。液体载体可以含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，甜料，调味料，悬浮剂，增稠剂，色素，粘性调节剂，稳定剂或渗透调节剂。用于口服和非肠道施用的液体载体的适当实例包括水(部分含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，乙醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物，油(例如分级椰子油和花生油)。针对肠道外施用，所述载体也可以是油脂如油酸乙酯或异丙基肉豆蔻酸酯。无菌液体载体用于无菌液体形式组合物中以肠道外施用。加压组合物的液体载体可以是卤代烃或其它药物可接受的推进剂。
无菌溶液或悬浮液形式的液体药物组合物可以通过例如肌内，鞘内，硬脑膜外，腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液也可以静脉注射施用。所述混合物可以制备为无菌固体组合物，其在施用时可以用无菌水，盐水或其它适当的无菌可注射介质溶解或悬浮。载体还包括必需的和惰性粘合剂，悬浮剂，润滑剂，香料，甜料，防腐剂，染料和涂层。
所述化合物可以无菌溶液或悬浮液形式口服施用，其含有其它溶质或悬浮剂(例如足够的盐水或葡萄糖以产生等渗溶液)，胆盐，阿拉伯树胶，明胶，脱水山梨糖醇单油酸酯，聚山梨醇酯80(山梨醇的油酸酯及其与环氧乙烷共聚的酐)等。
所述化合物还可以以液体或固体形式口服施用。适于口服的组合物包括固体形式如药丸，胶囊，颗粒，片剂和粉末，及液体形式如溶液，糖浆，酏剂和悬浮液。适于肠道外施用的形式包括无菌溶液，乳状液和悬浮液。
施用的最佳剂型可以通过本领域技术人员确定，并随着所用具体化合物，制品浓度，施用模式及病情进展而变化。根据所治疗的具体患者的额外因素需要调节剂量，所述因素包括患者年龄，体重，性别，饮食和施用时间。
本发明通过以下实验详细资料得以更好的理解。然而，本领域技术人员易于意识到揭示的特异方法和结果只是例证了本发明，更充分的阐述在以下权利要求书中阐述。
实验详细资料
化合物的合成
以下实施例例证了生产本发明化合物的方法。
一般方法：所有反应均在氩氛下进行，将纯试剂，或在适当溶剂中的试剂通过注射器和套管技术移至反应容器中。无水溶剂购自Aldrich化学公司并直接使用。专利中阐述的实施例使用ACD/命名程序(版本4.01，Advanced ChemistryDevelopment Inc.，Toronto，Ontario，M5H2L3，Canada)命名。除非特别指出，以CDCl3作为溶剂及四甲基硅烷作为内标，在300MHz(GEQE Plus)或400MHz(Bruker Avance)记录1H NMR和13C NMR光谱。化学位移(δ)以ppm表示，偶联常数(J)以Hz表示，分裂模式如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；五重峰；六重峰；七重峰；br＝宽峰；m＝多重峰；dd＝双峰的双峰；dt＝三重峰的双峰。由Robertson Microlit实验室有限公司进行元素分析。除非另外说明，使用电雾化电离(ESI，Micromass Platform II)获得质谱并报道MH+。在用硅胶60 F254(0.25mm，EM Separations Tech.)预先包被的玻璃平板上进行薄层层析(TLC)。在用硅胶GF(2mm，Analtech)预先包被的玻片上进行制备TLC。在Merck硅胶60(230-400mesh)上进行闪蒸塔色谱。在Mel-Temp仪器上的开口毛细管中测定熔点(mp)，该熔点未校准。
使用以下另外的缩写形式：HOAc，乙酸；DIPEA，二异丙基乙胺；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc，乙酸乙酯；MeOH，甲醇；TEA，三乙胺；THF，四氢呋喃；除非特别说明，所有溶剂比是体积/体积比。
A.制备嘧啶的一般程序
本发明化合物通过用胺依次置换2，4，6-三氯嘧啶的三个氯原子而制备。发现一些胺(即苯胺)选择性置换2，4，6-三氯嘧啶的2-位氯原子，而其它胺(例如哌啶)首先选择性取代4-或6-位氯原子(注意4-和6-位是化学等价的)。一些胺与2，4，6-三氯嘧啶的2-和4-位均非选择性反应。还发现如果该嘧啶在4-或6-位用胺(单或双取代的或未取代的)置换，则下一个胺(单或双取代的)在该嘧啶的2-位进行取代。因此，使用一些不同的程序以获得本发明所述化合物。以下程序是用于生产本发明化合物的代表性程序。
程序A：
4，6-二氯-N-苯基-2-嘧啶胺：将于四氢呋喃(15mL)中的2，4，6-三氯嘧啶(5.5g，30mmol)溶液滴加至于四氯呋喃(25mL)中的苯胺(2.8mL，1当量)溶液中。加入N，N-二异丙基丙胺(5.2mL)并将该溶液在室温搅拌过夜。除去溶剂，将粗制物质在硅胶通过快速色谱(flash chromatography)纯化。将色谱柱用于己烷中的3％乙酸乙酯洗脱，随后用于己烷中的15％乙酸乙酯洗脱。除去洗脱液，提供4，6-二氯-N-苯基-2-嘧啶胺(1.11g，4.6mmol，15％，在于己烷中的3％乙酸乙酯中Rf＝0.4)。
程序B：
4，6-二氯-N-(3，4-二氯苯基)-2-嘧啶胺：将于1，4-二噁烷(20mL)和N，N-二异丙基乙胺(10mL)中的2，4，6-三氯嘧啶(5.00g)，3，4-二氯苯胺(4.45g，1当量)溶液搅拌回流加热3小时。除去溶剂，将粗制物质在硅胶上通过快速色谱纯化。将色谱柱用环己烷至乙酸乙酯/环己烷(1∶9)梯度洗脱。除去洗脱液，提供4，6-二氯-N-(3，4-二氯苯基)-2-嘧啶胺(1.83g，58％，在乙酸乙酯/环己烷2∶3中Rf＝0.39)。
程序C：
6-氯-N 4 ，N 4 -二甲基-N 2 -苯基-2，4-嘧啶胺：将于四氢呋喃中的二甲胺溶液(2M，15mL)加入于四氢呋喃(30mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.52mL)中的4，6-二氯-N-苯基-2-嘧啶胺(0.715g，2.97mmol)中。将所得混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，将粗制物质在硅胶上通过快速色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱。除去洗脱液，提供6-氯-N4，N4-二甲基-N2-苯基-2，4-嘧啶二胺(0.592g，2.39mmol，80％，Rf＝0.3)。
程序D：
2，4-二氯-6-(1-哌啶基)嘧啶：将于四氢呋喃(50mL)和N，N-二异丙基乙胺(3.5g，27mmol)中的2，4，6-三氯嘧啶(5.0g，27mmol)和哌啶(2.3g，27mmol)的混合物在室温搅拌24小时。除去溶剂，将粗制物质在硅胶上通过快速色谱纯化。将色谱柱用己烷梯度洗脱，产生乙酸乙酯/己烷(1∶4)。除去洗脱液，提供2，4-二氯-6-(1-哌啶)嘧啶(3.67g，15.8mmol，59％，在乙酸乙酯/己烷1∶4中Rf＝0.58)。
程序E：
4-氯-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟基甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}嘧啶：将于氯苯(1mL)中的2，4-二氯-6-(1-哌啶基)嘧啶(100mg，0.43mmol)和1-[3-(三氟基甲基)吡啶-2-基]哌嗪(119mg，0.52mmol)的混合物在密封管中在140℃加热24小时。除去溶剂，将粗制物质通过制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱。获得固体形式的4-氯-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}嘧啶(79mg，0.19mmol，44％)。
程序F：
N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶胺：将于无水甲苯(1mL)中4-氯-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基-1-哌嗪基]嘧啶(75.0mg，0.176mmol)，p-甲苯胺(23.1mg，0.216mmol)，1，1’-(双二苯膦)-1，1’-联萘酚(8.4mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.2mg)和叔丁氧化钠(86.4mg)在90℃在密封管中加热90分钟。除去溶剂，将粗制物质通过制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。从Rf＝0.4条带中获得固体形式的N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶胺(59.5mg，0.119mmol，68％)。
程序G：
N 2 -乙基-N 2 -[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-N 4 -(4-甲基苯基)-6-哌啶子基-2，4-嘧啶胺：将N-[4-氯6-(1-哌啶基)-2-嘧啶基-N-乙基-N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]胺(33.4mg，0.087mmol)与p-甲苯胺(47mg，0.43mmol)的混合物在密封管中在纯氩气下在160℃加热12小时。将粗制物质通过制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)梯度洗脱。从Rf＝0.37的条带中获得固体形式的N2-乙基-N2-[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-N4-(4-甲基苯基)-6-哌啶子基-2，4-嘧啶胺(15mg，0.033mmol，38％)。
程序H：
2，6-二氯-N，N-二甲基-4-嘧啶胺：将氢化钠(0.13g，0.79mmol)加入于无水四氢呋喃(5mL)中的2，6-二氯-4-嘧啶胺溶液(0.40g，0.95mmol)中，搅拌10分钟，此时已经停止气体发生。加入甲基碘(0.06mL，0.95mmol)，并将所得溶液在室温搅拌3小时。将该溶液用氯化铵/碳酸铵水溶液骤冷。将该溶液用乙酸乙酯提取，并将提取物经过硫酸钠干燥。除去溶剂，将所得粗制品通过在硅胶上快速色谱而纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。获得白色粉末形式的所需产物(Rf＝0.55)(70mg，0.36mmol，46％)。
程序I：
N-乙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺：步骤1：在0℃将乙酐(1.02g)滴加至搅拌中的于四氢呋喃(5mL)中的色胺(1.60g)溶液中，然后置于室温下。2小时后，除去溶剂，将残渣置于乙酸乙酯中。将该溶液经过硅胶塞过滤，除去溶剂，提供N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基乙酰基色胺乙酰胺(1.65g，100％)。
步骤2：在0℃将于四氢呋喃中的氢化铝钾(1M，30mL)滴加至搅拌中的于四氢呋喃(10mL)中的N-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基乙酰基色胺乙酰胺(2.02g)溶液中。然后将该溶液回流加热过夜。将该溶液冷却至0℃并非常小心地滴加水。过滤白色固体并用乙醚/甲醇漂洗(9∶1，2×25mL)。从滤物中除去溶剂，提供粘性淡黄色油状物质N-乙基-2-(1H-吲哚-3-基)乙胺(1.75g，93％)。
程序J：
4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-(1-哌啶基)-2-嘧啶胺：将于氯苯(1mL)中的2，4-二氯-6-(1-哌啶基)嘧啶(80mg，0.34mmol)，α-甲基色胺(59mg，0.34mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)的混合物在密封管中在150℃加热16小时。除去溶剂，将粗制物质通过制备TLC纯化，用环己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱。获得固体形式的4-氯-N-[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-6-(1-哌啶基)-2-嘧啶胺(Rf＝0.19)(64.5mg，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(br s，1H)，7.68(brd，1H，J＝7.5)，7.32(d，1H，J＝7.8)，7.16(t，1H，J＝7.8)，7.12(t，1H，J＝7.8)，6.95(d，1H，J＝2.1)，5.87(s，1H)，4.89(br d，1H，J＝8.1)，4.36(sextet，1H，J＝6.6)，3.58-3.50(m，4H)，3.07(dd，1H，J＝14.4，5.1)，2.83(dd，1H，J＝14.1，7.2)，1.70-1.55(m，6H)，1.16(d，3H，J＝6.6)。
程序K：
N-(4-甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：将于甲醇中10％以上钯/活性炭中的2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺(0.40g，0.90mmol)和甲酸铵(0.28g，4.5mmol)溶液在70℃搅拌3小时。将该溶液冷却并流经过C盐。除去溶剂，提供固体形式的所需产物(0.21g，0.60mmol，66％)。
程序L：
N-(4-甲基苯基)-2-[4-(3-甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：将于无水甲苯(4mL)中的N-(4-甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺(100mg，0.284mmol)，2-溴-3-甲基吡啶(54mg，0.312mmol)，1，1’-(双二苯膦)-1，1’-联萘酚(13mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(13mg)和叔丁氧化钠(136mg)的混合物在密封管中在90℃加热2小时。用水将反应骤冷，并将该溶液用乙酸乙酯提取3次。干燥溶剂并除去。将粗制物质通过制备TLC纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱。从Rf＝0.46的条带中获得固体形式的N-(4-甲基苯基)-2-[4-(3-甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺(17.1mg，0.0385mmol，14％)。
程序M：
4，6-二氯-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}嘧啶和2，4-二氯-6-{4-[3-(三氟 甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}嘧啶：将于四氢呋喃(1mL)中的4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪(127mg，0.66mmol)，2，4，6-三氯嘧啶(100mg，0.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(95μL)的溶液在0℃甲苯15分钟。此时，通过TLC不再能检测到起物质。除去溶剂，将粗制物质通过制备TLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱。取两个条带，获得4，6-二氯-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}嘧啶(41.7mg，0.110mmol，17％，Rf＝0.41)和2，4-二氯-6-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}嘧啶(162mg，0.429mmol，65％，Rf＝0.10)。
程序N：
4-{4-[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}苯酚：在室温在氩气下将DIPEA(4.535g，0.0260mol)加入搅拌中的于THF(50mL)中的4-N，N-二甲基氨基-2，6-二氯嘧啶(2.00g，0.0104mol)和4-(1-哌嗪基)苯酚(2.23g，0.0125mol)的溶液中。将所得混合物回流加热48小时，冷却至室温，用水(100mL)骤冷，在减压下浓缩，并将粗制物质再溶解于EtOAc中。分离有机层并用水(2×100mL)，盐水(2×100mL)洗涤，在硅胶上使用EtOAc/己烷(1∶9)通过柱层析纯化，获得所需产物(2.77g，80％)。
程序O：
在室温将于THF(2mL)中的p-甲苯胺(toludine)(0.2g，1.87mmol)溶液加入搅拌中的于无水THF(2mL)中的NaH悬浮液(0.11g，2.79mmol)中。将所得混合物在氩气下在40℃加热15分钟，并冷却至室温。向上述混合物中加入于THF(25mL)中的6-氯嘧啶(0.34g，1.03mmol)，并将所得混合物回流加热15小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用饱和的NH4Cl(2滴)骤冷。在减压下浓缩粗制物质并再溶解于EtOAc中。分离有机层，并用柠檬酸水溶液(2×100mL)，水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。粗制物质在硅胶上使用EtOAc/己烷(1∶4)通过柱层析纯化，获得所需产物(0.23g，55％)。
程序P：
2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-N 4 -(3，4-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：将叔丁氧化钾(1.6mmol，1M于2-甲基2-丙醇中)加入于二氧环己烷(2mL)中的N-[2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-6-氯-4-嘧啶基]-N，N-二甲基胺(0.331g，0.997mmol)和3，4-二氯苯胺(0.178g，1.10mmol)的溶液中。随后，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.04mmol)和2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘酚(44mg，0.070mmol)，并将该混合物在110℃搅拌7小时。将所得混合物冷却至室温，在减压下浓缩。剩余部分用饱和的NaHCO3(50mL)处理并用CH2Cl2(3×50mL)提取。用盐水(2×100mL)洗涤有机层，经过Na2SO4干燥，真空浓缩，并使用己烷/EtOAc通过制备TLC纯化，获得所需产物(300mg，65％)。
程序Q：
N-[2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-6-氯-4-嘧啶基]-N，N-：将DIPEA(5.00g，4滴加至于m-二甲苯(15mL)中的N-(2，6-二氯-4-嘧啶基)-N，N-二甲胺(5.70g，29.6mmol)和苯甲基哌嗪(6.00g，34.0mmol)溶液中。将该混合物在130℃搅拌过夜，冷却至室温，用饱和的NaHCO3(50mL)处理，然后用CH2Cl2(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，及真空浓缩。粗制物质通过在硅石上使用EtOAc/己烷(1∶3)层析而纯化，获得所需产物(6.8g，20mmol，67％)。
程序R：
N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -(2-苯基乙基)-2，4，6-嘧啶三胺：将于THF(10mL)中的N-[4-(二甲基氨基)-6-(4-甲苯胺)-2-嘧啶基]-2-苯基乙酰胺(60mg，0.166mmol)和LAH(1mL，1M于THF中)的混合物回流加热3小时。真空浓缩粗制物质，用饱和的NaHCO3(50mL)处理及用CH2Cl2(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质使用己烷/EtOAc(1∶3)通过制备TLC纯化，获得所需产物(30mg，52％)。
程序S：
N-[4-(二甲基氨基)-6-(4-甲苯胺)-2-嘧啶基]-2-苯基乙酰胺：将于CH2Cl2中的N4，N4-二甲基-N6-(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺(122mg，0.50mmol)，苯基乙酰氯(84mg，0.55mmol)和三乙胺(100mg，1.00mmol)的混合物在室温搅拌16小时。真空浓缩粗制物质，用饱和的NaHCO3(50mL)处理及用CH2Cl2(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质使用己烷/EtOAc(1∶3)通过制备TLC纯化，获得所需产物(60mg，33％)。
程序T：
将于THF(10mL)中的N4-(3-甲氧基苯基)-N6，N6-二甲基-2-[4-(2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺(28mg，0.06mmol)和LAH(300uL 1M，0.3mmol)的混合物回流加热16小时。真空浓缩粗制物质，用饱和的NaHCO3(50mL)处理及用EtOAc(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质使用己烷/EtOAc(1∶3)通过制备TLC纯化，获得所需产物(20mg，39％)。
程序U：
2-[4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：将于5mL二噁烷中的N4-(3-甲氧基苯基)-N6，N6-二甲基-2-(1-哌嗪基)-4，6-嘧啶二胺(36mg，0.1mmol)，DIPEA(52mg，0.4mmol)和1-(氯甲基)-3-甲氧基苯(20mg，0.13mmol)的溶液在100℃搅拌16小时。真空浓缩粗制物质，用饱和的NaHCO3(50mL)处理及用CH2Cl2(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥并真空浓缩。粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物(32mg，70％)。
程序V：
6-氯-N 4 -(4-甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺：将于二噁烷(2mL)中的4，6-二氯-2-嘧啶胺(1.64g，0.01mol)，p-甲苯胺(1.07g，0.01mol)的混合物在密封管中在140℃加热30分钟。将粗制物质用NaOH(50ml，2M)处理并用CH2Cl2(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物(2g，78％)。
程序W：
N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：将于DMF(5mL)中的2-噻吩羧酸(15mg，0.12mmol)，DIPEA(129mg，1.00mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N’，N’-四甲基脲(uronium)六氟磷酸盐(44mg，0.12mmol)的混合物在室温搅拌30分钟。向所述混合物中加入N4-(3-甲氧基苯基)-N6，N6-二甲基-2-(1-哌嗪基)-4，6-嘧啶二胺(36mg，0.10mmol)，在室温搅拌16小时。粗制物质用饱和的NaHCO3(50mL)处理并用EtOAC(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物(25mg，57％)。
程序X：
2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：将于甲醇(5mL)和乙酸(0.5mL)溶液中的N4-(3-甲氧基苯基)-N6，N6-二甲基-2-(1-哌嗪基)-4，6-嘧啶二胺(36mg，0.10mmol)和苯甲醛(11mg，0.1mmol)的混合物在室温搅拌1小时。向上述溶液中加入氰硼氢化钠(sodium cyanoborohydride)(7mg，0.1mmol)，在室温搅拌16小时。粗制物质用饱和的NaHCO3(50mL)处理并用EtOAC(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物(8mg，40％)。
程序Y：
2-[4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：将N4-(3-甲氧基苯基)-N6，N6-二甲基-2-(1-哌嗪基)-4，6-嘧啶二胺(36mg，0.1mmol)，1-溴-4-氟苯(20mg，0.13mmol)的混合物在100℃加热1小时。将粗制物质溶解于CH2Cl2(0.5mL)中，使用于EtOAc中的5％甲醇通过制备TLC纯化，获得所需产物(20mg，40％)。
程序Z：
2-[4-(2-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-4，6-嘧啶二胺：将于1DMF(1mL)中的N4，N4-二甲基-N6-(4-甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)-4，6-嘧啶二胺(30mg，0.086mmol)，1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(17mg，0.1mmol)和三乙胺(200mg，2mmol)的混合物通过微波在200℃加热12分钟。将粗制物质用饱和的NaHCO3(50mL)处理并用EtOAC(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物(10mg，27％)。
程序AA：
N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-噻吩基羰基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：将于CH2Cl2(5mL)中的N4-(3-甲氧基苯基)-N6，N6-二甲基-2-(1-哌嗪基)-4，6-嘧啶二胺(33mg，0.1mmol)，2-噻吩碳酰氯(20mg，0.14mmol)和三乙胺(40mg，0.4mmol)的溶液在室温搅拌16小时。真空浓缩粗制物质，用饱和的NaHCO3(50mL)处理并用CH2Cl2(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得淡红色油状形式的所需产物(35mg，80％)。
程序BB：
N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺：将于DMF(2mL)中的6-氯-N4-(4-甲基苯基)-2，4-嘧啶二胺(1.5g，6.4mmol)和N，N-盐酸二甲胺(0.56g，7mmol)和三乙胺(1.4g，14mmol)的混合物在170℃加热16小时。过滤产物，将有机层用饱和的NaHCO3(50mL)处理并用EtOAC(3×50mL)提取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗制物质在硅石上用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物(0.6g，40％)。
程序CC：
N-(4-甲基苯基)-2-[4-(1-氧-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：将于CH2Cl2(2mL)中的3-氯过苯甲酸(450mg，2.6mmol)和30％H2O2(0。1mL)的溶液加入在0℃的于CH2Cl2中的N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶胺(150mg，0.300mmol)溶液中。将所得混合物逐步加温至室温，搅拌24小时，将粗制物质用饱和的NaHCO3(50mL)处理，并用EtOAC(3×50mL)提取。组合的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，并在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶3)通过层析纯化，获得所需产物。
不能商购的哌嗪根据先前所述方法合成(Ennis和Ghazal，1992)。
以下实施例例证了本发明化合物。使用上述程序A-BB，任何修改之处均在括号中注明。
实施例1：N 2 -环己基-N 2 -甲基-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，G(用环己胺进行取代(for substitution with cyclohexylamine))和G制备.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7.8)，7.12(d，2H，J＝7.8)，5.29(s，1H)，4.43(br s，1H)，3.55-3.44(m，5H)，3.01(s，3H)，2.33(s，3H)，2.00-1.05(m，16H)。
实施例2：N 2 -环己基-N 2 -(2-甲氧基乙基)-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2，4- 嘧啶二胺：通过程序D，J(130℃)和F(2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8.1)，7.10(d，2H，J＝8.1)，6.17(brs，1H)，5.31(s，1H)，4.58-4.43(m，1H)，3.61-3.57(m，4H)，3.52-3.48(m，4H)，3.39(s，3H)，2.31(s，3H)，1.83-1.75(m，4H)，1.70-1.50(m，7H)，1.43-1.37(m，4H)，1.19-1.05(m，1H)；ESI-MS m/z 424(MH+)。
实施例3：N 4 -(4-甲基苯基)-N 2 -苯基-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序A，B(用苯胺进行取代)和E(100℃，用哌啶进行取代)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58(d，2H，J＝8.7)，7.26(t，2H，J＝7.8)，7.19(d，2H，J＝8.7)，7.15(d，2H，J＝7.8)，6.95(t，1H，J＝7.8)，6.82(br s，1H)，6.48(br s，1H)，5.49(s，1H)，3.56-3.46(m，4H)，2.34(s，3H)，1.67-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 360(MH+)。
实施例4：N 2 ，N 4 -二(4-甲基苯基)-6-哌啶子基-2，4-嘧啶二胺：通过程序D和G(100℃，12小时，在嘧啶的C2和C4取代p-甲苯胺).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H，J＝8.3)，7.20(d，2H，J＝7.8)，7.15(d，2H，J＝8.3)，7.10(d，2H，J＝8.3)，6.79(br s，1H)，6.46(br s，1H)，5.52(s，1H)，3.51(t，4H，J＝4.6)，2.36(s，3H)，2.31(s，3H)，1.69-1.53(m，6H)；ESI-MSm/z 374(MH+)。
实施例5：N 2 -(4-氯苯基)-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，G(用4-氯苯胺进行取代)和G(3.5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(br s，1H)，7.72(br s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.3)，7.28-7.17(m，6H)，5.36(s，1H)，3.61-3.46(m，4H)，2.36(s，3H)，1.76-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 393(MH+ with 35Cl)，395(MH+ with 37Cl)。
实施例6：N 2 -甲基-N 4 -(4-甲基苯基)-N 2 -苯基-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，G(140℃，90分钟，用苯胺进行取代)和G(3.5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，4H)，7.18-7.14(overlapping t at 7.16 & dat 7.15，3H)，7.07(d，2H，J＝7.8)，6.25(br s，1H)，5.41(s，1H)，3.54(s，3H)，3.50-3.42(m，4H)，2.33(s，3H)，1.68-1.50(m，6H)；ESI-MS m/z374(MH+).
实施例7：N 2 -甲基-N 2 ，N 4 -DI(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，G(180℃，10小时，用N-甲基-p-甲苯胺进行取代)和G(140℃)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.27-7.04(m，8H)，6.19(br s，1H)，5.38(s，1H)，3.52(s，3H)，3.48-3.41(m，4H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.67-1.49(m，6H)；ESI-MS m/z 388(MH+).
实施例8：N 2 -[2-(5-甲基-1H-3-吲哚基)乙基]-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，J和G(160℃，12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.23(d，1H，J＝8.4)，7.15(d，2H，J＝8.4)，7.10(d，2H，J＝8.4)，7.00(d，1H，J＝8.4)，6.98(s，1H)，6.43(br s，1H)，5.37(s，1H)，4.86(br t，1H，J＝7.1)，3.70(q，2H，J＝7.1)，3.52-3.43(m，4H)，3.02(t，2H，J＝7.1)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.67-1.49(m，6H)；ESI-MS m/z 441(MH+)。
实施例9：N 2 -[2-(5-甲氧基-1H-3-吲哚基)乙基]-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，36小时)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(br s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4)，7.12(d，2H，J＝8.4)，7.08-7.04(m，3H)，6.85(dd，1H，J＝8.8，2.6)，6.48(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.96(br s，1H)，3.85(s，3)，3.72-3.67(m，2H)，3.55-3.45(m，4H)，3.02(t，2H，J＝6.9)，2.32(s，3H)，1.68-1.49(m，6H)；ESI-MS m/z 457(MH+)。
实施例10：N 2 -[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶 二胺：通过程序D，E(100℃)和G(150℃)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(br s，1H)，7.63(d，1H，J＝7.8)，7.31(d，1H，J＝7.8)，7.23-7.09(m，6H)，6.94(s，1H)，6.60(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.95(t，1H，J＝6.3)，3.68(dt，2H，J＝6.3，6.9)，3.48-3.44(m，4H)，3.01(t，2H，J＝6.9)，2.31(s，3H)，1.65-1.48(m，6H)；ESI-MS m/z 427(MH+)。
实施例11：N 2 -[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-N 2 -甲基-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，4小时)和F(12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8)，7.36(d，1H，J＝7.8)，7.22(d，2H，J＝7.8)，7.20(t，1H，J＝7.8)，7.17-7.09(m，3H)，7.03(s，1H)，6.40(br s，1H)，5.35(s，1H)，3.91(t，2H，J＝7.8)，3.56-3.46(m，4H)，3.16(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7.8)，2.33(S，3H)，1.70-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 441(MH+)。
实施例12：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 -甲基-N 4 -苯乙基-6-(1-哌啶基)-2，4- 嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时)和G制备 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8)，7.34(t，2H，J＝7.8)，7.24-7.15(m，5H)，7.08(t，1H，J＝7.8)，6.98(s，1H)，4.95(s，1H)，4.39(br s，1H)，3.88(t，2H，J＝7.8)，3.57-3.48(m，6H)，3.12(s，3H)，3.05(t，2H，J＝7.8)，2.89(t，2H，J＝7.8)，1.68-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 455(MH+)。
实施例13：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 -甲基-N 4 -(2-萘基)-6-(1-哌啶基)-2，4- 嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-甲基色胺进行取代)和E(160℃，12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.78-7.75(m，3H)，7.72(d，1H，J＝8.1)，7.46-7.41(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.4)，7.20(t，1H，J＝7.8)，7.11(t，1H，J＝7.8)，7.01(s，1H)，6.42(br s，1H)，5.45(s，1H)，3.95(t，2H，J＝7.8)，3.56-3.49(m，4H)，3.19(s，3H)，3.11(t，2H，J＝7.8)，1.62-1.59(m，6H)；ESI-MS m/z 477(MH+)。
实施例14：N 4 -(3-氟苯基)-N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 -甲基-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-甲基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8)，7.41(dt，1H，J＝9.5，1.0)，7.34(d，1H，J＝7.8)，7.22-7.06(m，4H)，7.02-7.00(s at 7.02 & d at 7.01 overlapping，2H)，7.01(s，1H)，6.33(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.90(t，2H，J＝7.8)，3.58-3.50(m，4H)，3.16(s，3H)，3.08(t，2H，J＝7.8)，1.70-1.54(m，6H)；ESI-MS m/z 445(MH+)。
实施例15：N 4 -(3，4-二氟苯基)-N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 -甲基-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-甲基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(br s，1H)，7.68(d，1H，J＝7.8)，7.51(ddd，1H，J＝9.5，7.8，2.3)，7.35(d，1H，J＝7.8)，7.19(t，1H，J＝7.8)，7.11(t，1H，J＝7.8)，7.07-6.90(m，3H)，7.01(s，1H)，6.22(br s，1H)，5.23(s，1H)，3.89(t，2H，J＝7.8)，3.57-3.49(m，4H)，3.15(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.8)，1.68-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 463(MH+)。
实施例16：N 4 -(3-氯-4-甲基苯基)-N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 -甲基-6-(1- 哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-甲基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(br s，1H)，7.69(d，1H，J＝7.5)，7.51(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.8)，7.19(t，1H，J＝7.8)，7.14-7.06(m，3H)，7.01(s，1H)，6.18(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.89(t，2H，J＝7.8)，3.53-3.48(m，4H)，3.13(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.8)，2.31(s，3H)，1.70-1.55(m，6H)；ESI-MS m/z 475(MH+)。
实施例17：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 2 -甲基-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-甲基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8)，7.34(d，1H，J＝8.3)，7.25-7.04(m，4H)，7.01(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.8)，6.57(dd，1H，J＝8.3，2.4)，6.30(br s，1H)，5.42(s，1H)，3.91(t，2H，J＝7.7)，3.76(s，3H)，3.57-3.49(m，4H)，3.16(s，3H)，3.08(t，2H，J＝7.7)，1.70-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 457(MH+)。
实施例18：N 2 -乙基-N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-乙基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(br s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.8)，7.35(d，1H，J＝7.8)，7.25-7.16(重叠d在7.23 & t在7.22，3H)，7.14(t，1H，J＝7.8)，7.08(d，2H，J＝7.8)，7.02(s，1H)，6.19(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.82(t，2H，J＝7.9)，3.61(q，2H，J＝7.1)，3.55-3.45(m，4H)，3.08(t，2H，J＝7.9)，2.30(s，6H)，1.68-1.50(m，6H)，1.18(t，3H，J＝7.1)；ESI-MS m/z 455(MH+)。
实施例19：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 -(2-甲氧基乙基)-N 4 -(4-甲基苯 基)-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N-甲氧基乙基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3δ7.96(br s，1H)，7.72(d，1H，J＝7.5)，7.35(d，1H，J＝7.8)，7.27-7.07(m，6H)，7.02(s，1H)，6.19(br s，1H)，5.35(s，1H)，3.88(dd，2H，J＝9.9，5.4)，3.74(t，2H，J＝6.0)，3.60(dd，2H，J＝10.5，4.8)，3.57-3.46(m，4H)，3.34(s，3H)，3.12-3.07(m，2H)，2.32(s，6H)，1.70-1.58(m，6H)；ESI-MS m/z485(MH+)。
实施例20：N 2 -[2-(1H-3-吲哚基)-1-甲基乙基]-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶 基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，J和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(br s，1H)7.70(d，1H，J＝7.8)，7.36(d，1H，J＝8.1)，7.19-6.98(m，7H)，6.60(br s，1H)，5.35(s，1H)，4.89(br s，1H)，4.44-4.36(m，1H)，3.55-3.45(m，4H)，3.14(dd 1H，J＝14.1，5.1)，2.84(dd，1H，J＝14.1，7.5)，2.33(s，3H)，1.62-1.50(m，6H)，1.18(d，3H，J＝6.6)；ESI-MS m/z 441(MH+)。
实施例21：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基乙基]-N 2 -甲基-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1- 哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，用N，α-二甲基色胺进行取代)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(br s，1H)7.73(d，1H，J＝7.8)，7.34(d，1H，J＝7.8)，7.19-7.09(m，6H)，7.03(s，1H)，6.17(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.51-3.44(m，5H)，3.11-3.05(m，1H)，3.02(s，2H)，2.90(dd，1H，J＝14.7，7.5)，2.32(s，3H)，1.65-1.49(m，6H)，1.18(d，3H，J＝6.6)；ESI-MS m/z 455(MH+)。
实施例22：N 2 -甲基-N 4 -(4-甲基苯基)-N 2 -苯乙基-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时，在嘧啶的C2取代)和G制备。ESI-MS m/z 402(MH+)。
实施例23：2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序D，I(140℃，过夜，用N-苯甲基哌嗪进行取代)和F(2小时)制备。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.26(m，5H)7.18(d，1H，J＝7.8)，7.12(d，1H，J＝7.8)，6.18(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.93-3.87(m，4H)，3.77(t，4H，J＝5.0)，3.55(s，2H)，3.48-3.42(m，4H)，2.49(t，4H，J＝5.0)，2.31(s，3H)，1.66-1.49(m，6H)；ESI-MS m/z 443(MH+)。
实施例24：N-(4-甲基苯基)-2-(4-苯基-1-哌啶基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序D，E(16小时，用4-苯基哌啶进行取代)和F(1小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.24(m，5H)，7.19(d，2H，J＝7.8)，7.12(d，2H，J＝7.8)，6.22(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.89(d with fine splitting，2H，J＝13.0)，3.52-3.42(m，4H)，2.86(dt，2H，J＝1.0，13.0)，2.73(tt，1H，J＝11.6，1.5)，2.32(s，3H)，1.89(d with fine splitting，2H，J＝12.0)，1.74(ddd，2H，J＝13.0，12.0，1.5)，1.67-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 428(MH+)。
实施例25：N-(4-甲基苯基)-2-(4-苯基哌嗪基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序D，G(180℃，2.5小时，用N-苯基哌嗪进行取代)和G(140℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(t，2H，J＝7.8)，7.19(d，2H，J＝7.8)，7.13(d，2H，J＝7.8)，6.99(d，2H，J＝7.8)，6.89(t，1H，J＝7.8)，6.23(brs，1H)，5.38(s，1H)，3.91(t，2H，J＝4.6)，3.54-3.44(m，4H)，3.23(t，2H，J＝4.6)，2.34(s，3H)，1.71-1.51(m，6H)；ESI-MS m/z 429(MH+)。
实施例26：2-[4-(2-乙基苯基)-1-哌嗪基]-N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶 胺：通过程序D，E(120℃)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，1H，J＝7.8)，7.24-7.08(m，7H)，6.37(br s，1H)，5.41(s，1H)，3.98-3.90(m，4H)，3.53-3.47(m，4H)，2.99-2.92(m，4H)，2.80(q，2H，J＝8.3)，2.35(s，3H)，1.69-1.54(m，6H)，1.31(t，3H，J＝8.3)：ESI-MS m/z 457(MH+)。
实施例27：2-[4-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-4- 嘧啶胺：通过程序D，E(120℃)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.22(d，2H，J＝7.8)，7.15(d，2H，J＝7.8)，7.05-7.95(m，3H)，6.30(br s，1H)，5.39(s，1H)，3.88(t，4H，J＝4.6)，3.53-3.47(m，4H)，3.15(t，4H，J＝4.6)，2.37(s，6H)，2.34(s，3H)，1.68-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 457(MH+)。
实施例28：N-{2-[4-(2，4-DI甲氧基苯基)哌嗪基]-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶 基}-N-(4-甲基苯基)胺：通过程序D，E(150℃，16小时)和F(5小时)制备。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(d，2H，J＝8.1)，7.12(d，2H，J＝8.1)，6.88(d，1H，J＝9.0)，6.50(d，1H，J＝2.4)，6.43(dd，1H，J＝8.7，2.4)，6.23(brs，1H)，5.36(s，1H)，3.94(t，4H，J＝7.5)，3.87(s，3H)，3.79(s，3H)，3.52-3.44(m，4H)，3.03(t，4H，J＝7.5)，2.33(s，3H)，1.65-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 488(MH+)。
实施例29：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪 基}-4-嘧啶胺：通过程序D，E(120℃，16小时)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(t，1H，J＝7.8)，7.20-7.09(m，7H)，6.25(br s，1H)，5.37(s，1H)，4.93(t，4H，J＝4.6)，3.52-3.45(m，4H)，3.26(t，4H，J＝4.6)，2.34(s，3H)，1.66-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 497(MH+)。
实施例30：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶 胺：通过程序D，G(120℃，12小时，用N-吡啶-2-基哌嗪进行取代)和G(140℃)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(dd，1H，J＝4.4，1.5)，7.50(dd，1H，J＝7.8，1.5)，7.20(d，2H，J＝8.1)，7.13(d，2H，J＝8.1)，6.69(d，1H，J＝7.8)，6.63(t，1H，J＝7.8)，6.26(br s，1H)，5.38(s，1H)，3.89(t，4H，J＝4.8)，3.62(t，4H，J＝4.8)，3.55-3.45(m，4H)，2.33(s，3H)，1.70-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 430(MH+)。
实施例31：N-(4-甲基苯基)-2-[4-(3-甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-6-(1-哌啶基)-4- 嘧啶胺：通过程序K和L，从2-(4-苯甲基-1-哌嗪基)-N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺中制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(dd，1H，J＝4.4，2.2)，7.42(dd，1H，J＝7.8，2.2)，7.19(d，2H，J＝8.1)，7.12(d，2H，J＝8.1)，6.85(dd，1H，J＝7.8，4.4)，6.20(br s，1H)，5.38(s，1H)，3.93-3.87(m，4H)，3.53-3.48(m，4H)，3.24-3.18(m，4H)，2.33(s，3H)，1.67-1.53(m，6H)；ESL-MS m/z 444(MH+)。
实施例32：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-{4-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌 嗪基}-4-嘧啶胺：通过程序D，E(16小时)和F制备。ESI-MS m/z 498(MH+)。
实施例33：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-{4-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌 嗪基}-4-嘧啶胺：通过程序D，E(16小时)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝8.1)，7.19(d，2H，J＝8.4)，7.14(d，2H，J＝8.4)，6.94(d，1H，J＝7.2)，6.80(d，1H，J＝8.7)，6.23(br s，1H)，5.37(s，1H)，3.90-3.87(m，4H)，3.69-3.66(m，4H)，3.50-4.46(m，4H)，2.34(s，3H)，1.67-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 498(MH+)。
实施例34：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌 嗪基}-4-嘧啶胺：通过程序D，E(16小时)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(dd，1H，J＝4.4，2.2)，7.87(dd，1H，J＝7.8，2.2)，7.19(d，2H，J＝8.1)，7.13(d，2H，J＝8.1)，6.99(dd，1H，J＝7.84.4)，6.23(br s，1H)，5.37(s，1H)，3.89(t，4H，J＝4.8)，3.53-3.48(m，4H)，3.36(t，4H，J＝4.8)，2.33(s，3H)，1.67-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 498(MH+)。
实施例35：N-环己基-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪 基}-4-嘧啶胺：通过程序M，E(120℃，添加哌啶)和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(d，1H，J＝5.6)，7.84(d，1H，J ＝7.4)，6.95(dd，1H，J＝7.4，5.6)，4.95(s，1H)，4.34(br s，1H)，3.84(t，4H，J＝5.1)，3.55-3.38(m，5H)，3.34(t，4H，J＝5.1)，2.02(dd，2H，J＝12.0，1.4)，1.79-1.71(m，2H)，1.69-1.52(m，6H)，1.44-1.10(m，6H)；ESI-MS m/z 490(MH+)。
实施例36：N-二环[2.2.1]庚-2-基-6-(1-哌啶基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶 基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶胺：通过程序M，E(120℃，添加哌啶)和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，1H，J＝5.6)，7.86(d，1H，J＝7.4)，6.95(dd，1H，J＝7.4，5.6)，4.95(s，1H)，4.37(br s，1H)，3.84(t，4H，J＝5.1)，3.57-3.47(m，4H)，3.40-3.31(m，5H)，2.25(br s，2H)，1.78(ddd，2H，J＝13.0，4.6，1.4)，1.67-1.42(m，9H)，1.25-1.12(m，4H)；ESI-MSm/z 502(MH+)。
实施例37：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-4-嘧啶 胺：通过程序D，G(120℃，12小时，用N-嘧啶-2-基哌嗪进行取代)和G(150℃，24小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(d，2H，J＝4.9)，7.19(d，2H，J＝7.8)，7.13(d，2H，J＝7.8)，6.50(t，1H，J＝7.8)，6.23(br s，1H)，5.37(s，1H)，3.97-3.82(m，8H)，3.56-3.44(m，4H)，2.34(s，3H)，1.70-1.53(m，6H)：ESI-MS m/z 431(MH+)。
实施例38：N-(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2-(1-吡咯烷基)-4-嘧啶胺：通过程序D，G(120℃，3小时，用吡咯烷进行取代)和G(140℃，12小时)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H，J＝7.8)，7.11(d，2H，J＝7.8)，6.39(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.56(t，4H，J＝5.6)，3.53-3.44(m，4H)，2.33(s，3H)，1.91(quintet，4H，J＝5.6)，1.67-1.50(m，6H)；ESI-MS m/z 338(MH+)。
实施例39：N-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶基]-N-(4-甲基 苯基)胺：通过程序D，E(16小时)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(d，1H，J＝7.8)，7.28-7.15(m，6H)，6.86(t，1H，J＝7.8)，6.31(br s，1H)，5.49(s，1H)，4.22(t，4H，J＝8.3)，3.59-3.53(m，4H)，3.13(t，4H，J＝8.3)，2.35(s，3H)，1.70-1.55(m，6H)；ESI-MS m/z 386(MH+)。
实施例40：N-(4-甲基苯基)-N-[6-(1-哌啶基)-2-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)-4-嘧啶 基]胺：通过程序D，G(180℃，3小时，用1，2，3，4-四氢喹啉进行取代)和G(140℃，12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，1H，J＝7.8)，7.19(d，2H，J＝7.8)，7.15-7.07(m，4H)，6.93(t，1H，J＝7.8)，6.33(br s，1H)，5.49(s，1H)，4.04(t，2H，J＝6.0)，3.54-3.44(m，4H)，2.79(t，2H，J＝6.0)，2.34(s，3H)，1.98(pentet，2H，J＝6.0)，1.69-1.52(m，6H)；ESI-MSm/z400(MH+)。
实施例41：N-(4-甲基苯基)-N-[6-(1-哌啶基)-2-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉基)-4- 嘧啶基]胺：通过程序D，G(180℃，3小时，用1，2，3，4-四氢异喹啉进行取代)和G(140℃，12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，1H，J＝7.8)，7.26-7.06(m，7H)，6.37(br s，1H)，5.35(s，1H)，4.89(s，2H)，4.00(t，2H，J＝6.0)，3.58-3.44(m，4H)，2.91(t，2H，J＝6.0)，2.32(s，3H)，1.68-1.47(m，6H)；ESI-MS m/z 400(MH+)。
实施例42：N-[2-(6，7-DI甲氧基-3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基)-6-(1-哌啶基)-4- 嘧啶基]-N-(4-甲基苯基)胺：通过程序D，E(160℃，12小时)和F(5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H，J＝7.8)，7.13(d，2H，J＝7.8)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，6.25(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.82(s，2H)，4.01(t，2H，J＝5.9)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.58-3.44(m，4H)，2.84(t，2H，J＝5.9)，2.33(s，3H)，1.68-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 460(MH+)。
实施例43：N-[2-(2，3-二氢-1H-苯甲酰[DE]异喹啉-2-基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧 啶基]-N-(4-甲基苯基)胺：通过程序D，E(160℃，12小时)和G制备。ESI-MSm/z 436(MH+)。
实施例44：4-苯基-1-[4-(1-哌啶基)-6-(4-甲苯氨基)-2-嘧啶基]-4-哌啶子基L：通过程序D，E(23小时)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝7.5)，7.36(t，2H，J＝7.8)，7.26(t，1H+CHCl3，J＝7.8)，7.19(d，2H，J＝8.4)，7.12(d，2H，J＝8.4)，6.20(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.67(br d，2H，J＝13.5)，3.50-3.45(m，4H)，4.67(br t，2H，J＝13.1)，2.33(s，3H)，2.10(dt，2H，J＝4.2，12.6)，1.78(br d，2H，J＝13.5)，1.65-1.53(m，6H)；ESI-MS m/z 444(MH+)。
实施例45：N 2 ，N 2 -双(2-甲氧基乙基)-N 4 -(4-甲基苯基)-6-(1-哌啶基)-2，4-嘧啶 二胺：通过程序D，G[140℃，2小时，用双(甲氧基乙基)胺进行取代]和G(140℃，1.5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20(d，2H，J＝7.8)，7.10(d，2H，J＝7.8)，6.20(br s，1H)，5.33(s，1H)，3.77(t，4H，J＝6.2)，3.59(t，4H，J＝6.3)，3.47-3.40(m，4H)，3.36(s，6H)，1.64-1.49(m，6H)；ESI-MS m/z 400(MH+)。
实施例46：N-(4-甲基苯基)-2-(3-苯基-4-吗啉基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序D，E(16小时)和F(1小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝7.8)，7.31(t，2H，J＝7.8)，7.23(t，1H，J＝7.8)，7.15(d，2H，J＝7.8)，7.10(d，2H，J＝7.8)，6.22(br s，1H)，5.84(d，1H，J＝1.0)，5.36(s，1H)，4.51-4.42(m，2H)，3.94(m，2H)，3.66(dt，1H，J＝1.0，11.5)，3.49-3.43(m，4H)，3.24(dt，1H，J＝1.5，11.5)，2.32(s，3H)，1.64-1.47(m，6H)；ESI-MS m/z 430(MH+)。
实施例47：N-(4-甲基苯基)-2-(2-苯基-4-吗啉基)-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序D，E(14小时)和F(100℃，2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(d，2H，J＝7.8)，7.38(t，2H，J＝7.8)，7.34(t，1H，J＝7.8)，7.18(d，2H，J＝8.7)，7.13(d，2H，J＝8.4)，6.19(br s，1H)，5.38(s，1H)，4.70(br d，1H，J＝12.6)，4.58-4.51(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝10.2，2.4)，3.80(dt，1H，J＝2.7，11.7)，3.50-3.43(m，4H)，3.10(dt，1H，J＝2.1，12.8)，2.89(dd，1H，J＝13.2，10.2)，2.33(s，3H)，1.66-1.50(m，6H)；ESI-MS m/z 430(MH+)。
实施例48：N-(4-甲基苯基)-2-[(2S，3R)-3-甲基-2-苯基吗啉基]-6-(1-哌啶基)-4- 嘧啶胺：通过程序D，E(120℃)和F(1小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(d，2H，J＝7.8)，7.39(t，2H，J＝7.8)，7.27(t，1H，J＝7.8)，7.20(d，2H，J＝7.8)，7.14(d，2H，J＝7.8)，6.25(br s，1H)，5.39(s，1H)，4.99-4.90(m，1H)，4.77(d，1H，J＝1.5)，4.39(dd，1H，J＝13.0，1.5)，4.15(dd，1H，J＝8.3，1.5)，3.80(dt，1H，J＝3.7，11.6)，3.53-3.45(m，4H)，3.26(dt，1H，J＝3.7，13.0)，2.33(s，3H)，1.68-1.52(m，6H)，0.90(d，3H，J＝8.3)；ESI-MS m/z 444(MH+)。
实施例49：2-[(2R，3R)-3-(甲氧基甲基)-2-苯基吗啉基]-N-(4-甲基苯基)-6-(1- 哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序D，E和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H，J＝7.8)，7.31(t，2H，J＝7.8)，7.27-7.20(m，3H)，7.13(d，2H，J＝7.8)，6.31(br s，1H)，5.84(d，1H，J＝1.0)，5.35(dd，1H，J＝9.3，2.7)，5.11(s，1H)，4.28(d with splitting，1H，J＝13.0)，4.01(t，1H，J＝9.0)，3.58-3.46(m，6H)，3.40(s，3H)，3.27-3.15(m，1H)，2.31(s，3H)，1.69-1.50(m，6H)；ESI-MS m/z 473(MH+)。
实施例50：N 4 ，N 4 -二甲基-N 2 ，N 6 -二苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(d，2H，J＝7.8)，7.38-7.27(m，6H)，7.11-7.04(m，1H)，6.95(t，1H，J＝7.8)，6.75(br s，1H)，6.38(br s，1H)，5.45(s，1H)，3.06(s，6H)；ESI-MS m/z 306(MH+)。
实施例51：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(2-甲基苯基)-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.5)，7.43(d，1H，J＝7.5)，7.31-7.24(m，3H)，7.21(d，1H，J＝7.8)，7.11(t，1H，J＝7.4)，6.96(t，1H，J＝7.7)，6.73(br s，1H)，6.12(br s，1H)，5.16(s，1H)，3.01(s，6H)，2.29(s，3H)；ESI-MS m/z 320(MH+)。
实施例52：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(3-甲基苯基)-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，7.29(t，2H，J＝7.8)，7.21(d，1H，J＝8.1)，7.16-7.11(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.1)，6.91(d，1H，J＝7.5)，6.78(br s，1H)，6.38(br s，1H)，5.44(s，1H)，3.05(s，6H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z 320(MH+)。
实施例53：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(3-甲基苯基)-N 2 -(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(过夜)制备。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(d，2H，J＝7.8)，7.25-7.08(m，5H)，6.90(d，1H，J＝7.5)，6.86(br s，1H)，6.54(brs，1H)，5.44(s，1H)，3.05(s，6H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)；ESI-MSm/z 334(MH+)。
实施例54：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，7.28(t，2H，J＝7.5)，7.21(d，2H，J＝7.8)，7.15(d，2H，J＝8.1)，6.96(t，1H，J＝7.5)，6.71(br s，1H)，6.29(br s，1H)，5.39(s，1H)，3.04(s，6H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z 320(MH+)。
实施例55：N 2 -(3，4-二氯苯基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三 胺；通过程序B，C和G(180℃，3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，1H，J＝2.1)，7.27(d，1H，J＝7.8)，7.24(dd，1H，J＝7.8，2.1)，7.19(d，2H，J＝8.7)，7.15(d，2H，J＝8.7)，7.01(br s，1H)，6.59(br s，1H)，5.39(s，1H)，3.04(s，6H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z 388(MH+ with35Cl，35Cl)，390(MH+ with 35Cl，37Cl)，392(MH+ with 37Cl，37Cl)。
实施例56：N 4 ，N 4 -二甲基-N 2 ，N 6 -双(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序B，C和G(180℃，3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(d，2H，J＝8.7)，7.19(d，2H，J＝8.4)，7.14(d，2H，J＝8.4)，7.08(d，2H，J＝8.4)，6.73(br s，1H)，6.39(br s，1H)，5.37(s，1H)，3.02(s，6H)；ESI-MS m/z334(MH+)。
实施例57：N 4 -(3-氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝7.8)，7.34-7.23(m，5H)，7.01(t，1H，J＝7.4)，6.77(br s，1H)，6.38(br s，1H)，5.43(s，1H)，3.07(s，6H)；ESI-MS m/z 324(MH+)。
实施例58：N 2 -(4-氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H，J＝7.5)，7.32-7.26(m，6H)，6.96(t，1H，J＝7.5)，6.77(br s，1H)，6.34(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.04(s，6H)；ESI-MS m/z 340(MH+ with 35Cl)，342(MH+with 37Cl)。
实施例59：N 4 -(4-溴苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝8.5)，7.42(d，2H，J＝8.5)，7.31-7.22(m，4H)，6.98(t，1H，J＝7.2)，6.92(br s，1H)，6.48(br s，1H)，5.35(s，1H)，3.05(s，6H)，ESI-MS m/z 384(MH+ with 79Br)，386(MH+ with 81Br)。
实施例60：N 4 -(3，4-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(0.5mL，加入二异丙基乙胺，150℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d在中心具有s，3H，J＝7.8)，7.34(d，2H，J＝7.8)，7.29(d，1H，J＝8.7)，7.17(dd，1H，J＝8.7，2.6)，6.98(t，1H，J＝7.8)，6.80(br s，1H)，6.33(br s，1H)，5.33(s，1H)，3.07(s，6H)；ESI-MSm/z 373(MH+)。
实施例61：N 4 -(4-氯-3-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，1小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(dd，2H，J＝7.4，0.9)，7.30-7.25(m，3H)，7.19(d，1H，J＝2.4)，7.12(dd，1H，J＝8.5，2.4)，6.97(t，1H，J＝7.4)，6.88(br s，1H)，6.44(br s，1H)，5.35(s，1H)，3.05(s，6H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z 454(MH+with 35Cl)，456(MH+with 37Cl)。
实施例62：N 4 -(3-氯-4-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和F(100℃，3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝7.8)，7.41(d，1H，J＝1.8)，7.30(t，2H，J＝7.8)，7.18(d，1H，J＝7.8)，7.09(dd，1H，J＝7.8，1.8)，6.98(t，1H，J＝7.8)，6.67(br s，2H)，5.35(s，1H)，3.07(s，6H)，2.37(s，3H)；ESI-MS m/z 454(MH+ with 35Cl)，456(MH+ with 37Cl)。
实施例63：N 4 -(4-叔丁基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝7.5)，7.36(d，2H，J＝8.7)，7.29(d，2H，J＝7.5)，7.25(t，2H，J＝8.7)，6.95(t，1H，J＝7.4)，6.69(br s，1H)，6.30(br s，1H)，5.44(s，1H)，3.05(s，6H)，1.33(s，9H)；ESI-MS m/z 362(MH+)。
实施例64：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-苯氧基苯基)-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H，J＝7.8)，7.35(t，2H，J＝7.8)，7.31-7.24(m，3H)，7.12(t，2H，J＝7.8)，7.08-7.04(m，3H)，6.98(t，1H，J＝8.1)，6.74(br s，1H)，6.71(dd，1H，J＝7.8，2.0)，6.43(br s，1H)，5.41(s，1H)，3.03(s，6H)；ESI-MS m/z398(MH+)。
施例65：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(2-萘基)-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.5)，7.75(d，2H，J＝7.8)，7.65(d，2H，J＝7.5)，7.49-7.37(m，3H)，7.29(t，2H，J＝7.5)，6.98(t，1H，J＝8.1)，6.85(br s，1H)，6.59(br s，1H)，5.51(s，1H)，3.06(s，6H)；ESI-MS m/z 356(MH+)。
实施例66：N 4 -环己基-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃，2天)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝8.1)，7.26(t，2H，J＝8.1)，6.92(t，1H，J＝8.1)，6.64(br s，1H)，4.96(s，1H)，4.39(br d，1H，J＝8.1)，3.53-3.44(m，1H)，3.05(s，6H)，2.09-1.99(m，2H)，1.80-1.55(m，4H)，1.44-1.11(m，4H)；ESI-MS m/z 312(MH+)。
实施例67：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基环己基)-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，过夜)制备。ESI-MS m/z 326(MH+)。
实施例68：N 4 -(4-叔丁基环己基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(150℃，过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝8.4)，7.26(t，2H，J＝7.7)，6.92(t，1H，J＝7.1)，6.61(br s，1H)，4.96(s，1H)，4.32(br d，1H J＝8.4)，3.46-3.37(m，1H)，3.06(s，6H)，1.88-1.80(m，2H)，1.29-1.20(m，1H)，1.19-0，97(m，4H)，0.87(s，9H)；ESI-MS m/z 368(MH+)。
实施例69：N 4 -双环[2.2.1]庚-2-基L-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -苯基-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(140℃)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝7.8)，7.26(t，2H，J＝8.0)，6.92(t，1H，J＝7.2)，6.62(br s，1H)，4.94(s，1H)，4.42(br d，1H，J＝5.4)，3.45-3.37(m，1H)，3.06(S，6H)，2.33-2.27(m，1H)，1.82(dd，1H，J＝12.3，6.0)，1.56-1.42(m，2H)，1.30-1.14(m，5H)，0.91-0.85(m，1H)；ESI-MS m/z 324(MH+)。
实施例70：N 4 ，N 4 -二甲基-N 2 -苯基-N 6 -(1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)-2，4，6- 嘧啶三胺：通过程序A，C和G(过夜)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，2H，J＝7.8)，7.26(t，2H，J＝7.8)，6.93(t，1H，J＝7.7)，6.87(br s，1H)，4.95(s，1H)，4.80(br d，1H，J＝6.9)，3.94-3.84(m，1H)，3.06(s，6H)，2.45-2.34(m，1H)，1.82-1.62(m，3H)，1.46-1.32(m，1H)，1.29-1.16(m，2H)，0.99(s，3H)，0.90(s，3H)，0.89(s，3H)；ESI-MS m/z 366(MH+)。
实施例71：N 4 ，N 4 -二甲基-N 2 -苯基-N 6 -[(2R，3S)-3，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚-2- 基]-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，C和G(5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d，2H，J＝8.1)，7.26(t，2H，J＝8.1)，6.92(t，1H，J＝7.4)，6.72(br s，1H)，4.99(s，1H)，4.47(br d，1H，J＝8.4)，4.05-3.91(m，1H)，3.06(s，6H)，2.72-2.62(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.00-1.45(m，5H)，1.25(s，3H)，1.16(d，3H，J＝7.8)，1.10(s，3H)；ESI-MS m/z 366(MH+)。
实施例72：N 2 ，N 4 ，N 4 -三甲基-N 2 ，N 6 -双(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序D，E(150℃，16小时)和F(5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26(d，2H，J＝8.1)，7.15(br d，4H，J～8)，7.04(d，2H，J＝8.1)，6.19(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.50(s，3H)，2.94(s，6H)，2.36(s，3H)，2.29(s，3H)；ESI-MS m/z 348(MH+)。
实施例73：N 2 -环己基-N 2 ，N 4 ，N 4 -三甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序D，E(150℃，12小时)和F(5小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8.4)，7.10(d，2H，J＝8.1)，6.26(br s，1H)，5.22(s，1H)，4.66-4.52(m，1H)，3.01(s，3H)，2.99(s，6H)，2.32(s，3H)，1.87-1.64(m，5H)，1.52-1.35(m，4H)，1.22-1.06(m，1H)；ESI-MS m/z340(MH+)。
实施例74：N 2 -环己基-N 2 -(2-甲氧基乙基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序H，J(过夜)和F(2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，2H，J＝8.1)，7.11(d，2H，J＝8.1)，6.19(br s，1H)，5.22(s，1H)，4.60-4.50(m，1H)，3.64-3.55(m，4H)，3.39(s，3H)，2.99(s，6H)，2.31(s，3H)，1.83-1.75(m，4H)，1.73-1.63(m，1H)，1.52-1.38(m，4H)，1.19-1.05(m，1H)；ESI-MS m/z 384(MH+)。
实施例75：2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-4，6-嘧 啶二胺：通过程序H，E(150℃，16小时)和F(2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.37(d，1H，J＝7.8)，7.26(d，2H，J＝7.8)，7.20-7.11(m，4H)，6.86(t，1H，J＝7.8)，6.31(br s，1H)，5.39(s，1H)，4.24(t，4H，J＝8.3)，3.13(t，4H，J＝8.3)，3.07(s，6H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z 346(MH+)。
实施例76：N 2 -[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6- 嘧啶三胺：通过程序H，J和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(br s，1H)，7.65(d 1H，J＝7.8)，7.36(d，1H，J＝7.8)，7.21-7.09(m，6H)，7.04(s，1H)，6.52(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.95(br d，1H，J＝7.2)，3.72(q，2H，J＝7.2)，3.06(t，2H，J＝7.8)，2.99(s，6H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z387(MH+)。
实施例77：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 ，N 4 ，N 4 -三甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序H，J和G或F制备1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(br s，1H)，7.70(d 1H，J＝7.8)，7.32(d，1H，J＝7.8)，7.22(d，2H，J＝7.8)，7.17(t，1H，J＝7.2)，7.12(t，1H，J＝7.2)，7.08(d，2H，J＝7.8)，6.98(s，1H)，6.36(br s，1H)，5.25(s，1H)，3.90(t，2H，J＝7.8)，3.14(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.8)，2.99(s，6H)，2.30(s，3H)；ESI-MS m/z 401(MH+)。
实施例78：N 4 -(3，4-二氯苯基)-N 2 -[2-(1H-3-吲哚基)乙基]-N 2 ，N 6 ，N 6 -三甲基 -2，4，6-嘧啶三胺：通过程序H，J和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(br s，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d 1H，J＝7.8)，7.35(d，1H，J＝7.8)，7.24-7.15(m，3H)，7.10(t，1H，J＝7.2)，7.00(s，1H)6.23(br s，1H)，5.15(s，1H)，3.90(t，2H，J＝7.8)，3.14(s，3H)，3.08(t，2H，J＝7.8)，3.03(s，6H)；ESI-MS m/z 455(MH+ with 35Cl)，457(MH+ with 37Cl)。
实施例79：N 2 -[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-N 2 ，N 4 ，N 4 -三甲基-(2-萘基)-6-(1-哌啶 基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序D，E(160℃，28小时)和G制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.18(br s，1H)，7.92(s，1H)，7.90-7.03(m，10H)，6.95(s，1H)6.84(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.90(t，2H，J＝7.8)，3.17(s，3H)，3.07(t，2H，J＝7.8)，2.96(s，6H)；ESI-MS m/z 437(MH+)。
实施例80：1-[4-(二甲基氨基)-6-(4-甲苯氨基)-2-嘧啶基]-4-苯基-4-哌啶醇：通过程序H，E(150℃，10小时)和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(d，2H，J＝7.8)，7.35(t，2H，J＝7.8)，7.27-7.21(m，3H)，7.14(d，2H，J＝7.8)，6.24(br s，1H)，6.18(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.43-4.37(m，2H)，4.03(t，2H，J＝5.6)，3.06-2.97(m with s at 3.03，8H)，2.66-2.58(m，2H)，2.34(s，3H)。
实施例81：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-(4-苯基-1-哌啶基)-4，6-嘧啶二 胺：通过程序H，E(150℃，16小时)和F(4小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.18(m，7H)，7.13(d，2H，J＝7.8)，6.25(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.94(d with fine splitting，2H，J＝13.0)，3.01(s，6H)，2.87(dt，2H，J＝1.0，13.0)，2.74(tt，1H，J＝11.6，1.5)，2.32(s，3H)，1.90(d with finesplitting，2H，J＝12.0)，1.72(ddd，2H，J＝13.0，12.0，1.5)；ESI-MS m/z388(MH+)。
实施例82：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-(3-苯基-4-吗啉基)-4，6-嘧啶二 胺：通过程序H，E(150℃，20小时)和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H，J＝7.8)，7.32(t，2H，J＝7.8)，7.23(t，1H，J＝7.8)，7.17(d，2H，J＝7.8)，7.09(d，2H，J＝7.8)，6.25(br s，1H)，5.88(d，1H，J＝1.0)，5.27(s，1H)，4.49(t，2H，J＝13.2)，3.94(m，2H)，3.66(dt，1H，J＝1.0，11.5)，3.24(dt，1H，J＝1.5，11.5)，2.97(s，6H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z 390(MH+)。
实施例83：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-(2-苯基-4-吗啉基)-4，6-嘧啶二 胺：通过程序H，E(150℃，20小时)和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，2H，J＝7.8)，7.38(t，2H，J＝7.8)，7.33(t，1H，J＝7.8)，7.19(d，2H，J＝7.8)，7.11(d，2H，J＝7.8)，6.22(br s，1H)，5.29(s，1H)，4.74(dd，1H，J＝13.2，1.0)，4.59-4.51(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.80(dt，1H，J＝1.0，11.9)，3.11(dt，1H，J＝1.5，12.4)，2.98(s，6H)，2.90(dd，1H，J＝10.6，11.9)，2.33(s，3H)；ESI-MS m/z 390(MH+)。
实施例84：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-{4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-哌嗪 基}-4，6-嘧啶二胺：通过程序H，E(150℃，过夜)和F(3小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(d，2H，J＝8.3)，7.31(d，2H，J＝8.3)，7.15(d，2H，J＝8.4)，7.11(d，2H，J＝7.2)，6.20(br s，1H)，5.22(s，1H)，3.87(t，4H，J＝4.2)，3.02(t，4H，J＝4.2)，2.95(s，6H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)；ESI-MS m/z 467(MH+)。
实施例85：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时)和F(12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.10(m，6H)，7.02-6.96(m，2H)，6.28(br s，1H)，5.28(s，1H)，3.95-3.86(m，4H)，2.99(s，6H)，2.96-2.92(m，4H)，2.36(s，3H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z 403(MH+)。
实施例86：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，12小时)和F(12小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H，J＝7.8)，7.17(t，1H，J＝7.8)，7.11(d，2H，J＝7.8)，6.91(s，1H)，6.89(d，1H，J＝7.8)，6.69(d，1H，J＝7.8)，6.33(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.93(t，4H，J＝5.1)，3.22(t，4H，J＝5.1)，3.01(s，6H)，2.33(s，6H)；ESI-MS m/z 403(MH+)。
实施例87：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序D，E(160℃，36小时)和F(8小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.19(d，2H，J＝9.0)，7.16(d，2H，J＝8.7)，7.10(d，2H，J＝9.0)，6.90(d，2H，J＝8.4)，6.24(br s，1H)，5.27(s，1H)，3.93(t，4H，J＝4.8)，3.18(t，4H，J＝5.1)，3.00(s，6H)，2.33(s，3H)，2.28(s，3H)；ESI-MS m/z 403(MH+)。
实施例88：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1- 哌嗪基}-4，6-嘧啶二胺：通过程序H，E(16小时)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(dd，1H，J＝4.4，2.2)，7.87(dd，1H，J＝7.8，2.2)，7.20(d，2H，J＝8.1)，7.13(d，2H，J＝8.1)，6.98(dd，1H，J＝7.8，4.4)，6.24(br s，1H)，5.28(s，1H)，3.90(t，4H，J＝4.8)，3.36(t，4H，J＝4.8)，3.00(s，6H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z 458(MH+)。
实施例89：N-(4-甲基苯基)-2-(1-哌啶基)-6-{4-[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌 嗪基}-4-嘧啶胺：通过程序M，E(120℃，添加哌啶)和F制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(dd，1H，J＝4.4，2.2)，7.87(dd，1H，J＝7.8，2.2)，7.19(d，2H，J＝8.1)，7.12(d，2H，J＝8.1)，6.99(dd，1H，J＝7.8，4.4)，6.28(brs，1H)，5.35(s，1H)，3.77-3.72(m ，4H)，3.62(t，4H，J＝4.8)，3.33(t，4H，J＝4.8)，2.33(s，3H)，1.69-1.52(m，6H)；ESI-MS m/z 498(MH+)。
实施例90：6-[2-(甲氧基甲基)-1-哌啶基]-N-(4-甲基苯基)-2-{4-[3-(三氟甲 基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基}-4-嘧啶胺：通过程序D，J(90℃，过夜)和F(2小时)制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(dd，1H，J＝4.4，2.2)，7.88(dd，1H，J＝7.8，2.2)，7.20(d，2H，J＝8.1)，7.12(d，2H，J＝8.1)，6.99(dd，1H，J＝7.8，4.4)，6.23(br s，1H)，5.38(s，1H)，4.68-4.54(m，1H)，4.15-4.03(m，1H)，3.90(t，4H，J＝4.8)，3.57(t，1H，J＝9.7)，3.44-3.35(m，5H)，3.34(s，3H)，2.81(t，1H，J＝12.0)，2.33(s，3H)，1.93-1.86(m，1H)，1.72-1.41(m，3H)，1.29-1.25(m，1H)，0.91-0.86(m，1H)；ESI-MS m/z 542(MH+)。
实施例115：N-4-[3-(苄氧基)苯基]-N-6-，N-6-二甲基-2-[4-(2-吡啶基L)-1-哌 嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，7.52(dt，1H，J＝1.9，7.2)，7.43-7.20(m，7H)，6.96(s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.0)，6.80(d，1H，J＝8.1)，6.69-6.63(m，2H)，5.34(s，1H)，5.03(s，2H)，4.03-3.97(m，4H)，3.66(t，4H，J＝5.2)，3.02(s，6H)；ESI-MSm/z 482(MH+)。
实施例116：4-{4-[4-(二甲基氨基)-6-(4-甲苯氨基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}苯酚：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.19-7.14(m，4H)，6.85-6.79(m，4H)，5.31(s，1H)，5.22(s，1H)，3.96(t，4H，J＝5.1)，3.05(t，4H，J＝5.0)，3.03(s，6H)，2.34(s，3H)；FIAMS m/z 405(MH+)。
实施例117：N 4 -[4-(苄氧基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(dd，1H，J＝1.9，5.6)，7.55-7.27(m，7H)，7.24-7.16(m，2H)，7.04-6.91(m，2H)，6.69-6.64(m，2H)，5.06(s，2H)，5.05(s，1H)，4.08-3.97(m，4H)，3.69(t，4H，J＝5.1)，3.03(s，6H)；ESI-MS m/z 482(MH+)。
实施例118：N 4 -(1，3-苯并二氧杂环己烯-5-基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.18(m，1H)，7.48(dt，1H，J＝1.9，8.1)，6.92(d，1H，J＝1.9)，6.75(d，1H，J＝8.2)，6.74-6.54(m，3H)，6.41(br s，1H)，5.95(s，2H)，5.16(s，1H)，3.89(t，4H，J＝5.1)，3.60(t，4H，J＝5.3)，2.99(s，6H)；ESI-MS m/z 420(MH+)。
实施例119：N 4 -(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯(benzodioxin)-6-基)-N 6 ，N 6 -二甲基 -2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24-8.18(m，1H)，7.49(dt，1H，J＝2.1，7.1)，6.89(d，1H，J＝2.2)，6.81(d，1H，J＝8.6)，6.76(d，1H，J＝2.4)，6.68(d，1H，J＝8.5)，6.62(dd，1H，J＝4.6，7.0)，6.18(br s，1H)，5.21(s，1H)，4.33-4.15(m，4H)，3.89(t，4H，J＝5.1)，3.61(t，4H，J＝5.1)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z 434(MH+)。
实施例120：N 4 -(4-异喹啉基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，1H，J＝1.5)，8.31(d，1H，J＝2.6)，8.27-8.19(m，1H)，8.01(d，1H，J＝8.2)，7.70(d，1H，J＝7.8)，7.59-7.52(m，1H)，7.51-7.45(m，2H)，6.78(br s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.6)，6.63(dd，1H，J＝5.0，7.1)，5.29(s，1H)，3.94(t，4H，J＝5.0)，3.63(t，4H，J＝5.3)，3.01(s，6H)；ESI-MS m/z 427(MH+)。
实施例121：N 4 -(4-环己基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.19(m，1H)，7.49(dt，1H，J＝2.0，6.9)，7.22(d，2H，J＝6.4)，7.16(d，2H，J＝8.2)，6.68(d，1H，J＝8.6)，6.66-6.60(m，1H)，6.21(br s，1H)，5.30(s，1H)，3.99-3.91(m，4H)，3.63(t，4H，J ＝5.2)，3.02(s，6H)，2.53-2.42(m，1H)，1.92-1.79(m，4H)，1.48-1.32(m，4H)，1.31-1.19(m，2H)；ESI-MS m/z 458(MH+)。
实施例122：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -(5，6，7，8-四氢-1-萘基 (naphthalenyl))-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(dd，1H，J＝1.3，4.9)，7.50(dt，1H，J＝2.2，6.8)，7.17(d，1H，J＝7.5)，7.09(t，1H，J＝7.6)，6.94(d，1H，J＝7.7)，6.73-6.62(m，2H)，5.06(s，1H)，4.08-3.93(m，4H)，3.66(t，4H，J＝5.3)，3.00(s，6H)，2.79(t，2H，J＝6.0)，2.72(t，2H，J＝5.9)，1.88-1.67(m，4H)，NH(1H，未观测到)；ESI-MS m/z 430(MH+)。
实施例123：N 4 -(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，1H，J＝4.8)，7.51(dt，1H，J＝1.8，6.9)，7.19(d，1H，J＝7.6)，7.14(s，1H)，7.04(dd，1H，J＝1.7，7.7)，6.73-6.61(m，2H)，5.23(s，1H)，4.09-3.94(m，4H)，3.68(t，4H，J＝5.9)，3.04(s，6H)，2.89(t，4H，J＝7.8)，2.16-2.01(m，2H)，NH(1H，未观测到)；ESI-MS m/z 416(MH+)。
实施例124：N 4 -(3，4-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31-8.20(m，1H)，7.79-7.69(m，1H)，7.61-7.44(m，1H)，7.42-7.28(m，1H)，7.25-7.11(m，1H)，6.79-6.61(m，2H)，6.42(br s，1H)，5.22(s，1H)，3.98-3.82(m，4H)，3.65-3.56(m，4H)，3.02(s，6H)；ESI-MS m/z 444(MH+ with 35Cl，35Cl)，446(MH+ with35Cl，37Cl)，448(MH+ with37Cl，37Cl)。
实施例125：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -[3-(三氟甲基)苯 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃搅拌3.5小时，加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(brs，1H)，8.24-8.18(m，1H)，7.86(s，1H)，7.78-7.22(m，4H)，6.65(t，2H，J＝5.0)，5.29(s，1H)，3.96(t，4H，J＝5.5)，3.64(t，4H，J＝5.2)，3.03(s，6H)；ESI-MS m/z 444(MH+)。
实施例126：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -[3-(二甲基氨基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6- 嘧啶二胺：通过程序P(甲苯，95℃，16小时)，Q(二噁烷，120℃)和A制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-737(m，7H)，7.25(t，1H，J＝2.0)，7.14(dd，1H，J＝1.5，8.2)，7.05(dd，1H，J＝2.5，8.2)，4.36(s，2H)，3.98(br s，4H)，3.36(s，4H)，3.11(s，6H)，3.05(s，6H)，2.60(s，1H)；ESI-MS m/z 432(MH+)。
实施例127：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5- 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(130℃，13小时)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.87(d，1H，J＝8.8)，7.52-7.38(m，6H)，5.58(s，1H)，4.58(s，1H)，4.30(s，2H)，3.79-3.42(m，4H)，3.22-2.91(m，4H)，3.09(s，6H)，2.98(s，3H)；ESI-MS m/z 460(MH+)。
实施例128：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -环庚基-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(140℃，甲苯，6小时)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.09(m，5H)，4.78(s，1H)，4.18(br s，1H)，3.74(t，4H，J＝5.2)，3.52(s，2H)，2.99(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.1)，2.03-1.92(m，2H)，1.87-1.68(m，11H)；ESI-MS m/z 409(MH+)。
实施例129：4-{[2-(4-苄基-1-哌嗪基)-6-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]氨基}-2-氯苄 腈：通过程序P(甲苯，95℃，16小时)，Q(二噁烷，120℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，J＝3.1)，7.48(d，1H，J＝8.5)，7.42-7.22(m，6H)，6.45(s，1H)，5.20(s，1H)，3.79(t，4H，J＝5.2)，3.55(s，2H)，3.02(s，6H)，2.51(t，4H，J＝5.0)；ESI-MS m/z 448(MH+ with 35Cl)，450(MH+ with 37Cl)。
实施例130：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(1，3，3-三甲基双环[2.2.1]庚 -2-基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(甲苯，95℃，16小时)，Q(二噁烷，120℃)，和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.21(m，6H)，4.87(s，1H)，3.79-3.69(m，4H)，3.53(s，2H)，3.46(s，1H)，2.98(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.1)，1.71(s，1H)，1.69-1.62(m，2H)，1.48-1.35(m，2H)，1.20(d，1H，J＝10.2)，1.19-1.02(m，1H)，1.14(s，3H)，1.07(s，3H)，0.79(s，3H)；ESI-MS m/z 449(MH+)。
实施例131：2-{4-[3-(苄氧基)苯基]-1-哌嗪基}-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H，J＝7.1)，7.36(t，2H，J＝7.0)，7.29(d，1H，J＝7.1)，7.22-7.04(m，5H)，6.58-6.52(m，2H)，6.48(d，1H，J＝7.2)，5.29(s，1H)，5.21(s，1H)，5.03(s，2H)，3.89-3.80(m，4H)，3.28-3.15(m，4H)，3.00(s，6H)，2.30(s，3H)；ESI-MS m/z 495(MH+)。
实施例132：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -(3-喹啉基)-4，6-嘧啶 二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，at-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，1H，J＝2.6)，8.31(d，1H，J＝2.5)，8.26-8.18(m，1H)，8.02(d，1H，J＝8.2)，7.71(d，1H，J＝7.7)，7.57(dt，1H，J＝1.5，5.3)，7.53-7.46(m，2H)，6.68(d，1H，J＝8.6)，6.64(dd，1H，J＝4.9，7.1)，5.30(d，2H，J＝3.7)，3.94(t，4H，J＝4.9)，3.64(t，4H，J＝5.4)，3.03(s，6H)；ESI-MSm/z 427(MH+)。
实施例133：N 4 -[4-溴-3-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌 嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，8.17(d，1H，J＝2.3)，7.57(d，1H，J＝8.7)，7.53-7.47(m，1H)，7.39(d，1H，J＝5.2)，6.69(d，1H，J＝8.7)，6.64(t，1H，J＝5.0)，6.27(s，1H)，5.19(s，1H)，3.94-3.87(m，4H)，3.65-3.59(m，4H)，3.04(s，6H)；ESI-MS m/z 522(MH+ with 79Br)，524(MH+ with 81Br)。
实施例134：N 4 -{3-氯-4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.19(m，1H)，7.91(d，1H，J＝2.3)，7.61(d，1H，J＝8.5)，7.50(dt，1H，J＝2.1，8.5)，7.30-7.20(m，1H)，6.70(d，1H，J＝9.1)，6.64(dd，1H，J＝4.7，7.1)，6.35(br s，1H)，5.26(s，1H)，3.92(t，4H，J＝5.6)，3.64(t，4H，J＝5.0)，3.06(s，6H)；ESI-MS m/z 510(MH+ with 35Cl)，512(MH+ with 37Cl)。
实施例135：N 4 -(3-乙氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-8.19(m，1H)，7.50(dt，1H，J＝2.1，6.9)，7.19(t，1H，J＝8.1)，6.96(t，1H，J＝2.1)，6.85(d，1H，J＝8.2)，6.68(d，1H，J＝8.6)，6.63-6.56(m，1H)，6.35(br s，1H)，5.36(s，1H)，4.09-3.98(m，2H)，3.91(t，4H，J＝5.3)，3.61(t，4H，J＝5.1)，3.02(s，6H)，1.39(t，3H，J＝5.7)；ESI-MS m/z 420(MH+)。
实施例136：N 4 -[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌 嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23-8.15(m，1H)，8.15(d，1H，J＝2.1)，7.50(dt，1H，J＝2.0，8.8)，7.42-7.33(m，2H)，6.69(d，1H，J＝8.6)，6.64(dd，1H，J＝4.8，6.3)，6.28(s，1H)，5.18(s，1H)，3.91(t，4H，J＝5.0)，3.62(t，4H，J＝5.1)，3.04(s，6H)；ESI-MS m/z 478(MH+ with 35Cl)，480(MH+ with37Cl)。
实施例137：N-4-(2-金刚烷基)-2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N-6-N-6-二甲基-4，6-嘧啶 二胺：通过程序P(甲苯，90℃)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，5H)，4.83(s，1H)，4.72(br s，1H)，3.74(m，3H)，3.52(s，2H)，2.98(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.3)，2.05-1.53(m，13H)；ESI-MS m/z：433(MH+)。
实施例138：N-4-(1-正金刚烷基)-2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N-6-N-6-二甲基-4，6-嘧 啶二胺：通过程序P(甲苯，90℃)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.20(m，5H)，4.97(s，1H)，4.67(br s，1H)，3.74(s，4H)，3.52(s，2H)，2.99(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.2)，2.32-1.51(m，15H)；ESI-MS m/z：447(MH+)。
实施例139：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -[(1S，2R，3R，5S)-2，6，6-三甲 基双环[3.1.1]庚-3-基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(甲苯，150℃，4小时)，Q(neat，130℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.21(m，5H)，4.86(s，1H)，4.35(br s，1H)，3.75(t，4H，J＝4.6)，3.53(s，2H)，2.99(s，6H)，2.66-2.56(m，1H)，2.47(t，4H，J＝4.5)，2.41-2.33(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.83(t，1H，J＝5.8)，1.68-1.60(m，2H)，1.23(s，3H)，1.14(d，3H，J＝7.3)，1.05(s，3H)，0.92(d，2H)；ESI-MS m/z：449(MH+)。
实施例140：2-[4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过使用程序Y(DMF)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝2.6)，7.53(dd，1H，J＝2.6，8.8)，7.19(d，2H，J＝8.5)，7.12(d，2H，J＝8.5)，6.21(s，1H)，5.28(s，1H)，3.88(t，4H，J＝5.0)，3.58(t，4H，J＝5.2)，3.00(s，6H)，2.33(s，3H)；ESI-MS m/z：468(MH+ with 79Br)，470(MH+ with 81Br)。
实施例141：6-{4-[4-(二甲基氨基)-6-(4-甲苯氨基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}烟酰 胺：通过程序Y(DMF)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.17(d，2H，J＝8.5)，7.13(d，2H，J＝8.6)，6.18(br s，1H)，5.28(s，1H)，3.82(t，2H，J＝5.1)，3.79(t，2H，J＝5.3)，3.60(t，2H，J＝5.1)，3.41(t，2H，J＝5.3)，2.99(s，6H)，2.33(s，3H)；ESI-MS m/z：433(MH+)。
实施例142：2-[4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序Z(DIEA)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，1H，J＝6.8)，7.17(d，2H，J＝8.3)，7.10(d，2H，J＝8.2)，6.93(d，1H，J＝2.3)，6.92(d，1H，J＝2.4)，6.80(dd，1H，J＝2.0，7.6)，6.18(br s，1H)，5.25(s，1H)，3.82(s，3H)，3.78(t，4H，J＝5.1)，3.52(s，2H)，2.97(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.1)，2.31(s，3H)；ESI-MS m/z：433(MH+)。
实施例143：2-[4-(5-溴-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基 -4，6-嘧啶二胺：通过程序Y制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21(d，1H，J＝2.4)，7.53(dd，1H，J＝2.5，9.2)，7.20(t，1H，J＝8.1)，7.00(t，1H，J＝2.0)，6.85(dd，1H，J＝2.0，8.0)，6.62-6.54(m，2H)，6.29(s，1H)，5.36(s，1H)，3.89(t，4H，J＝5.1)，3.80(s，3H)，3.58(t，4H，J＝4.9)，3.02(s，6H)；ESI-MS m/z：484(MH+ with 79Br)，486(MH+ with 81Br)。
实施例144：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序X制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61-8.54(m，1H)，7.66(dt，1H，J＝1.8，7.8)，7.45(d，1H，J＝7.8)，7.23-7.14(m，2H)，7.00(t，1H，J＝2.5)，6.87-6.78(m，1H)，6.61-6.54(m，1H)，6.26(br s，1H)，5.33(s，1H)，3.82(t，4H，J＝5.0)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)，2.99(s，6H)，2.56(t，4H，J＝5.0)；ESI-MSm/z：420(MH+)。
实施例145：2-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基 -4，6-嘧啶二胺：通过程序T制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t，1H，J＝8.2)，7.00-6.95(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.2)，6.59(d，1H，J＝7.7)，6.32(s，1H)，5.36(s，1H)，3.82-3.71(m，4H)，3.79(s，3H)，3.69-3.62(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，3.01(s，6H)，2.54-2.45(m，1H)，1.87-1.48(m，8H)，1.45-1.29(m，4H)；ESI-MS m/z：425(MH+)。
实施例146：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序T(减少4小时)和W制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(dd，1H，J＝3.2，5.1)，7.19(t，1H，J＝8.0)，7.16-7.11(m，1H)，7.08(dd，1H，J＝1.3，4.9)，7.00(t，1H，J＝2.3)，6.82(dd，1H，J＝2.0，8.3)，6.57(dd，1H，J＝2.5，8.2)，6.25(s，1H)，5.33(s，1H)，3.79(t，4H，J＝5.5)，3.78(s，3H)，3.57(s，2H)，2.99(s，6H)，2.48(t，4H，J＝5.2)ESI-MS m/z：425(MH+)。
实施例147：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(4-吡啶基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序T(用DIPEA酰化)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(dd，2H，J＝1.5，5.8)，7.31(d，2H，J＝6.0)，7.19(t，1H，J＝8.3)，6.99(t，1H，J＝2.1)，6.83(dd，1H，J＝1.5，7.8)，6.58(dd，1H，J＝2.0，7.8)，6.28(br s，1H)，5.34(s，1H)，3.80(t，4H，J＝5.2)，3.78(s，3H)，3.54(s，2H)，3.00(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.3；ESI-MS m/z：420(MH+)。
实施例148：2-[4-(3-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基 -4，6-嘧啶二胺：通过程序S制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(d，1H，J＝7.9)，7.17(t，1H，J＝8.2)，6.99(t，1H，J＝2.1)，6.95-6.84(m，2H)，6.86-6.78(m，2H)，6.59-6.55(m，1H)，6.29(br s，1H)，5.32(s，1H)，3.82(s，3H)，3.79(t，4H，J＝5.1)，3.77(s，3H)，3.52(s，2H)，2.99(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.1)；ESI-MS m/z：449(MH+)。
实施例149：N 2 -[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6- 嘧啶三胺：通过程序F(二噁烷，叔-丁氧化钾，120℃，16小时)，Q(甲苯，TEA，120℃)和A(CH2Cl2，Δ，TEA)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(t，1H，J＝7.9)，7.18(d，2H，J＝8.4)，7.12(d，2H，J＝8.3)，6.84(d，1H，J＝7.6)，6.82-6.74(m，2H)，6.28(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.77(s，1H)，3.80(s，3H)，3.63(q，2H，J＝6.7)，2.99(s，6H)，2.89(t，2H，J＝7.4)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z：378(MH+)。
实施例150：N 2 -[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6- 嘧啶三胺：通过程序F(二噁烷，叔丁氧化钾，140℃，16小时)，Q(甲苯)和A(CH2Cl2，Δ，TEA)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.12(m，4H)，7.12(d，2H，J＝8.1)，6.89(d，1H，J＝7.8)，6.86(d，1H，J＝7.6)，6.61(d，1H，J＝8.0)，6.50(brs，1H)，5.25(s，1H)，3.84(s，3H)，3.60(q，2H，J＝7.1)，3.00(s，6H)，2.93(t，2H，J＝7.6)，2.33(s，3H)；ESI-MS m/z：378(MH+)。
实施例151：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(3，4-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二 胺：通过程序P(甲苯，140℃，6小时)，Q(二噁烷，120℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65(d，1H，J＝2.5)，7.35-7.30(m，4H)，7.29-7.22(m，2H)，7.13(dd，1H，J＝1.5，8.5)，6.19(br s，1H)，5.21(s，1H)，3.78(t，4H，J＝5.0)，3.55(s，2H)，3.00(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.0)；ESI-MS m/z：457(MH+ with 35Cl，35Cl)，459(MH+ with 35Cl，37Cl)，461(MH+ with 37Cl，37Cl)。
实施例152：N 4 -[4-(苄氧基)环己基]-2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧 啶二胺：通过程序P(16小时)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.18(m，10H)，4.94(s，1H)，4.61(d，1H，J＝11.8)，4.51(d，1H，J＝11.8)，4.39(br s，1H)，3.75(t，4H，J＝5.0)，3.53(s，2H)，3.31(dt，1H，J＝5.3，8.3)，2.95(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.0)，2.19-2.11(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.79-1.56(m，3H)，1.53-1.41(m，1H)，1.40-1.21(m，3H)，ESI-MS m/z：501(MH+)。
实施例153：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -[(1R，2R，4R)-1，7，7-三甲基 双环[2.2.1]庚-2-基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(90℃，16小时)，Q和A制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.22(m，6H)，4.81(s，1H)，4.36(d，1H，J＝7.0)，3.74(s，4H)，3.53(s，2H)，2.98(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.1)，1.84(dd，1H，J＝8.9，12.9)，1.78-1.52(m，4H)，1.29-1.11(m，2H)，0.97(s，3H)，0.89(s，3H)，0.83(s，3H)；ESI-MS m/z：449(MH+)。
实施例154：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(四氢-2-呋喃基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A，P(16小时)和Q(二噁烷，120℃)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.4)，7.11(d，2H，J＝8.0)，6.22(br s，1H)，5.29(s，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.91(q，1H，J＝6.7)，3.80(t，4H，J＝5.1)，3.76(q，1H，J＝7.5)，2.98(s，6H)，2.57(t，4H，J＝5.0)，2.56-2.40(m，2H)，2.32(s，3H)，2.05-1.96(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.57-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z：397(MH+)。
实施例155：3-{[2-(4-苄基-1-哌嗪基)-6-(二甲基氨基)-4-嘧啶基]氨基}苯酚：通过程序P(甲苯，120℃，40小时)，Q(二噁烷，120℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，4H)，7.28-7.26(m，1H)，7.13(t，1H，J＝8.0)，6.84(t，1H，J＝2.8)，6.80(ddd，1H，J＝0.7，2.0，7.9)，6.48(ddd，1H，J＝0.7，2.1，8.0)，6.32(brs，1H)，5.32(s，1H)，3.79(t，4H，J＝5.0)，3.55(s，2H)，3.49(s，1H)，2.99(s，6H)，2.50(t，4H，J＝5.0)；ESI-MS m/z：405(MH+)。
实施例156：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(4-氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(甲苯，叔丁氧化钠，120℃，16小时)，Q(二噁烷，120℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.30(m，4H)，7.29-7.21(m，3H)，6.99(t，2H，J＝8.6)，6.14(br s，1H)，5.13(s，1H)，3.77(t，4H，J＝4.9)，3.54(s，2H)，2.97(s，6H)，2.48(t，4H，J＝4.9)；ESI-MS m/z：407(MH+)。
实施例157：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基环己基)-4，6-嘧啶 二胺：通过程序P(叔丁氧化钠，甲苯，120℃，16小时)，Q(二噁烷，120℃)，和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.10(m，6H)，4.82(d，1H，J＝4.9)，3.81-3.61(m，5H)，3.53(s，2H)，2.99(s，6H)，2.46(t，4H，J＝4.5)，1.79-1.46(m，7H)，1.29-0.98(m，2H)，0.90(d，3H，J＝6.6)；ESI-MS m/z：409(MH+)。
实施例158：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -[4-(二甲基氨基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6- 嘧啶二胺：通过程序P(叔丁氧化钠，甲苯，120℃，16小时)，Q(neat，130℃)，和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.22(m，5H)，7.14(d，2H，J＝8.4)，6.71(d，2H，J＝8.8)，6.04(br s，1H)，5.08(s，1H)，3.85-3.74(m，4H)，3.54(s，2H)，2.94(s，6H)，2.93(s，6H)，2.48(t，4H，J＝5.1)；ESI-MS m/z：432(MH+)。
实施例159：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序S(甲苯，120℃)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.20(m，5H)，7.18(d，2H，J＝8.5)，7.12(d，2H，J＝8.5)，6.21(br s，1H)，5.26(s，1H)，3.88-3.79(m，4H)，2.99(s，6H)，2.90-2.83(m，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.60(t，4H，J＝4.4)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z：417(MH+)。
实施例160：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(3-氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(甲苯，叔丁氧化钠，120℃，40小时)，Q(二噁烷，120℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，1H，J＝1.9)，7.38-7.23(m，5H)，7.20-7.11(m，2H)，6.95(ddd，1H，J＝1.2，1.9，7.6)，6.28(br s，1H)，5.24(s，1H)，3.79(t，4H，J＝5.0)，3.54(s，2H)，3.00(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.0)；ESI-MS m/z：423(MH+ with35Cl)，425(MH+ with 37Cl)。
实施例161：N 2 ，N 4 ，N 4 -三甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -[2-(2-吡啶基)乙基]-2，4，6- 嘧啶三胺：通过程序F(二噁烷，叔丁氧化钾，140℃，16小时)，Q和A(CH2Cl2，Δ，TEA)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(ddd，1H，J＝1.2，2.1，5.3)，7.57(dt，1H，J＝1.7，7.6)，7.23(d，2H，J＝8.6)，7.18(d，1H，J＝7.7)，7.14-7.09(m，1H)，7.10(d，2H，J＝7.7)，6.29(br s，1H)，5.24(s，1H)，3.93(dd，2H，J＝5.9，7.8)，3.11(dd，2H，J＝6.0，7.7)，3.08(s，3H)，3.00(s，6H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z：363(MH+)。
实施例162：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -(3-苯基丙基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过使用程序R，S和V制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝7.7)，7.22-7.14(m，5H)，7.11(d，2H，J＝8.1)，6.41(br s，1H)，5.27(s，1H)，4.76(t，1H，J＝5.7)，3.41(dd，2H，J＝7.0，12.9)，2.96(s，6H)，2.70(t，2H，J＝7.7)，2.31(s，3H)，1.91(t，2H，J＝7.5)；ESI-MS m/z：362(MH+)。
实施例163：2-(4-环己基-1-哌嗪基)-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧 啶二胺：通过使用程序P(16小时)，Q(二噁烷，120℃)和制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(t，1H，J＝8.3)，6.92(t，1H，J＝2.4)，6.78-6.73(m，1H)，6.53-6.48(m，1H)，6.39(br s，1H)，5.27(s，1H)，3.72(t，4H，J＝5.0)，3.71(s，3H)，2.92(s，6H)，2.55(t，4H，J＝5.1)，2.28-2.18(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.56(d，1H，J＝12.4)，1.24-1.08(m，4H)，1.08-0.97(m，1H)；ESI-MS m/z：411(MH+)。
实施例164：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(3-氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(140℃，4小时)，Q(neat，130℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m，5H)，7.28-7.17(m，2H)，6.98(ddd，1H，J＝0.7，2.0，8.1)，6.67(ddt，1H，J＝0.9，2.0，8.3)，6.30(br s，1H)，5.27(s，1H)，3.79(t，4H，J＝5.1)，3.55(s，2H)，3.00(s，6H)，2.50(t，4H，J＝5.0)；ESI-MS m/z：407(MH+)。
实施例165：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序T制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(dd，1H，J＝1.2，5.2)，7.19(t，1H，J＝8.1)，6.99(t，1H，J＝2.0)，6.96-6.91(m，2H)，6.83(ddd，1H，J＝0.8，1.7，7.9)，6.57(dd，1H，J＝2.0，8.2)，6.25(br s，1H)，5.33(s，1H)，3.81(t，4H，J＝5.2)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，2.99(s，6H)，2.53(t，4H，J＝5.1)；ESI-MS m/z：425(MH+)。
实施例166：2-[4-(2-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲 基-4，6-嘧啶二胺：通过程序T(还原3小时)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，1H，J＝1.6，7.6)，7.23(dd，1H，J＝1.2，7.6)，7.19(t，1H，J＝8.3)，7.01(t，1H，J＝1.9)，6.95(dt，1H，J＝1.0，7.3)，6.87(dd，1H，J＝1.1，8.3)，6.82(ddd，1H，J＝1.0，2.0，8.2)，6.57(ddd，1H，J＝0.7，2.5，8.2)，6.26(br s，1H)，5.32(s，1H)，3.82(s，3H)，3.81(t，4H，J＝5.1)，3.78(s，3H)，3.62(s，2H)，2.99(s，6H)，2.55(t，4H，J＝5.0)；ESI-MS m/z：449(MH+)。
实施例167：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -[(1R，2S)-1，7，7-三甲基双环 [2.2.1]庚-2-基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(甲苯，120℃，16小时)，Q(neat，130℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.22(m，5H)，4.82(s，1H)，4.51(br s，1H)，3.74(m，4H)，3.53(s，2H)，2.97(s，6H)，2.47(t，4H，J＝4.7)，2.39-2.30(m，1H)，1.76-1.68(m，4H)，1.66(t，1H，J＝4.7)，1.41-1.31(m，2H)，0.96(s，3H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；ESI-MS m/z：449(MH+)。
实施例168：N 4 -(2-金刚烷基)-2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二 胺：通过程序P(90℃，甲苯)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，5H)，4.83(s，1H)，4.72(br s，1H)，3.74(m，5H)，3.52(s，2H)，2.98(s，6H)，2.46(t，4H，J＝5.3)，2.05-1.53(m，14H)；ESI-MS m/z：447(MH+)。
实施例169：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(4-叔丁基环己基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧 啶二胺：通过程序P(甲苯，16小时)，Q(neat，130℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.22(m，5H)，4.82(s，1H)，3.74(t，4H，J＝4.7)，3.53(s，2H)，3.33(s，1H)，2.98(s，6H)，2.46(t，4H，J＝4.7)，1.15-0.91(m，9H)，0.86(s，9H)；ESI-MS m/z：451(MH+)。
实施例170：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -环辛基-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(16小时)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.21(m，5H)，4.79(s，1H)，4.34(s，1H)，3.74(t，4H，J＝4.7)，3.53(s，2H)，2.99(s，6H)，2.40(t，4H，J＝4.6)，1.93-1.49(m，15H)；ESI-MS m/z：423(MH+)。
实施例171：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(4-氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(140℃，Q(neat，130℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.22(m，9H)，6.31(br s，1H)，5.21(s，1H)，3.78(t，4H，J＝5.1Hz)，3.55(s，2H)，2.99(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.1)；ESI-MS m/z：423(MH+ with 35Cl)，425(MH+ with37Cl)。
实施例172：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(3-氯-4-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧 啶二胺：通过程序P(甲苯，120℃，16小时)，Q(neat，130℃)和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-(d，1H，J＝2.1)，7.38-7.09(m，5H)，7.07(d，1H，J＝2.1)，7.05(d，1H，J＝2.6)，6.02(s，1H)，5.21(s，1H)，3.78(t，4H，J＝5.6)，3.54(s，2H)，2.99(s，6H)，2.49(t，4H，J＝5.0)，2.31(s，3H)；ESI-MS m/z：437(MH+ with 35Cl)，439(MH+ with 37Cl)。
实施例173：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(1，2，3，4-四氢-2-萘基)-4，6- 嘧啶二胺：通过程序P(16小时)，Q和A制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.04(m，9H)，4.99(s，1H)，4.91(s，1H)，3.74(m，4H)，3.53(s，2H)，3.47(m，1H)，2.99(s，6H)，2.90-2.69(m，2H)，2.49(m，4H)，2.09-1.71(m，4H)；ESI-MS m/z：443(MH+)。
实施例174：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(2-噻吩基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序X(NaBH(OAc)3，CH2Cl2，分子筛)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H，J＝8.3)，7.15-7.09(m，2H)，7.03-6.94(m，3H)，5.22(br s，1H)，4.85(s，1H)，3.86-3.79(m，4H)，3.77(s，2H)，2.98(s，6H)，2.62-2.53(m，4H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z：409(MH+)。
实施例175：2-[4-(2-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序Z制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd，1H，J＝1.6，7.5)，7.23(dt，1H，J＝1.4，7.6)，7.17(d，2H，J＝8.4)，7.10(d，2H，J＝8.3)，6.94(t，1H，J＝7.5)，6.87(d，1H，J＝7.6)，6.17(br s，1H)，5.24(s，1H)，3.82(s，3H)，3.79(t，4H，J＝5.0)，3.62(s，2H)，2.97(s，6H)，2.55(t，4H，J＝5.0)，2.31(s，3H)；ESI-MS m/z：433(MH+)。
实施例176：N 2 -(2-苯胺基乙基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6-嘧啶三 胺：通过程序A，Q(甲苯，100℃)和F(叔丁氧化钾，110℃，16小时)制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.19-7.10(m，6H)，6.67(dt，1H，J＝0.8，7.3)，6.59(dd，2H，J＝0.8，8.4)，6.31(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.99(s，1H)，3.66(q，2H，J＝6.0)，3.49(s，1H)，3.37(t，2H，J＝6.0)，3.00(s，6H)，2.33(s，3H)；ESI-MS m/z：363(MH+)。
实施例177：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 2 ，N 6 ，N 6 -三甲基-N 2 -[2-(2-吡啶基)乙 基]-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序F(二噁烷，140℃，15小时)，A(CH2Cl2，Δ，TEA)和Q(甲苯，TEA，Δ，40小时)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H，J＝4.7)，7.58(t，1H，J＝7.4)，7.25-7.16(m，2H)，7.15-7.06(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.1)，6.57(d，1H，J＝6.7)，6.30(br s，1H)，5.31(s，1H)，3.95(t，2H，J＝6.4)，3.78(s，3H)，3.18-3.06(m，5H)，3.02(s，6H)；ESI-MS m/z：379(MH+)。
实施例178：N 4 -(4-环己基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃进行3.5小时，从-78℃加温至0℃并搅拌3小时)，N和O。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(br s，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.20-7.18(m，4H)，5.28(s，1H)，3.99(t，4H，J＝5.3)，3.73(t，4H，J＝5.3)，3.04(s，6H)，2.53-2.44(m，1H)，1.91-1.71(m，4H)，1.46-1.71(m，6H)；ESI-MS m/z：459(MH+)。
实施例179：N 4 -[3-(苄氧基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃进行3.5h，从-78℃加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(br s，1H)，8.17-8.15(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.89(d，1H，J＝2.8)，7.45-7.29(m，9H)，5.32(s，1H)，5.05(s，2H)，4.03(t，4H，J＝5.6)，3.74(t，4H，J＝5.0)，3.05(s，6H)；ESI-MS m/z：483(MH+)。
实施例180：N 4 -(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃进行3.5小时，从-78℃加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(br s，1H)，8.16(s，1H)，8.10-8.97(m，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.19(d，1H，J＝6.3)，7.13(s，1H)，7.04(d，1H，J＝7.6)，5.23(s，1H)，4.03(t，4H，J＝5.2)，3.74(t，4H，J＝5.1)，3.05(s，6H)，2.89(t，2H，J＝6.9)，2.14-2.04(m，4H)；ESI-MS m/z：417(MH+)。
实施例181：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃进行3.5小时，从78℃加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.01(s，1H)，8.17(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.90(d，1H，J＝2.6)，7.18(d，2H，J＝8.6)，7.16(d，2H，J＝8.1)，5.19(s，1H)，4.18-4.02(m，4H)，3.77(t，4H，J＝5.1)，3.20(br s，3H)，2.99(br s，3H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z：391(MH+)。
实施例183：N 4 -(3，4-二甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Et3N，Me2NHHCl，在-78℃进行3.5小时，从-78℃加温至0℃并搅拌3小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(br s，1H)，8.16(d，1H，J＝1.3)，8.08(dd，1H，J＝1.5，2.8)，7.88(d，1H，J＝2.5)，7.10(d，1H，J＝7.8)，7.08-7.00(m，2H)，5.26(s，1H)，4.00(t，4H，J＝5.1)，3.72(t，4H，J＝5.0)，3.03(s，6H)，2.24(s，6H)；ESI-MS m/z：405(MH+)。
实施例184：1-[2-(4-苄基-1-哌嗪基)-6-(4-甲苯氨基)-4-嘧啶基]-4-哌啶酮：通过程序A(CH2Cl2，-78℃，4小时)，N(24小时)和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，5H)，7，19-7，10(m，4H)，6.24(s，1H)，5.40(s，1H)，3.84-3.75(m，8H)，3.56(s，2H)，2.54-2.43(m，8H)，2.32(s，3H)；ESI-MS m/z：457(MH+)。
实施例185：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(2-丙基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，Tea，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.18(m，1H)，7.56-7.40(m，2H)，7.25-7.07(m，3H)，6.75-6.60(m，2H)，6.04(s，1H)，5.04(s，1H)，3.91(m，4H)，3.62(m，4H)，2.96(s，6H)，2.60(t，2H，J＝7.5)，1.62(m，2H)，0.96(t，3H，J＝8.8)；ESI-MS M/Z：418(MH+)。
实施例186：N 4 -(2-苄基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2CL2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHZ，CDCL3)δ8.20-8.18(M，1H)，7.54-7.45(M，1H)，7.34-7.04(M，9H)，6.73-6.59(M，2H)，5.99(BR S，1H)，5.01(S，1H)，3.99(S，2H)，3.93-3.83(M，4H)，3.66-3.57(M，4H)，2.96(S，6H)；ESI-MSM/Z：466(MH+)。
实施例187：N 4 -(4-己基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：460(MH+)。
实施例188：N 4 -(4-苄基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.18(m，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.32-7.09(m，9H)，6.78(d，1H，J＝9.2)，6.65-6.59(m，1H)，6.24(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.96(s，2H)，3.91-3.83(m，4H)，3.63-3.55(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：466(MH+)。
实施例189：N 4 -(4-庚基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.18(m，1H)，7.57-7.44(m，1H)，7.38-7.08(m，4H)，6.75-6.57(m，2H)，6.26(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.95-3.85(m，4H)，3.71-3.56(m，4H)，3.00(s，6H)，2.57(t，2H，J＝5.2)，1.84-1.51(m，4H)，1.40-1.16(m，6H)，0.93-0.82(m，3H)；ESI-MS m/z：474(MH+)。
实施例190：N 4 -(3，4-二甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.19(m，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.14-7.02(m，2H)，6.73-6.59(m，2H)，6.18(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.95-3.85(m，4H)，3.67-3.55(m，4H)，3.00(s，6H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，ESI-MS m/z：404(MH+)。
实施例191：N 4 -(3-异丙基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.19(m，1H)，7.54-7.45(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，7.13-7.08(m，1H)，6.95-6.88(m，1H)，6.74-6.60(m，2H)，6.29(br s，1H)，5.37-5.34(m，1H)，3.96-3.87(m，4H)，3.68-3.57(m，4H)，3.00(s，6H)，2.95-2.85(m，1H)，1.36-1.19(m，6H)；ESI-MSm/z：418(MH+)。
实施例192：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-辛基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)，7.55-7.44(m，1H)，7.37-7.07(m，4H)，6.76-6.59(m，2H)，6.28(br s，1H)，5.29(s，1H)，3.96-3.86(m，4H)，3.69-3.56(m，4H)，3.00(s，6H)，2.57(t，2H，J＝5.1)，1.74-1.51(m，4H)，1.41-1.08(m，8H)，0.93-0.82(m，3H)；ESI-MS m/z：488(MH+)。
实施例193：N 4 -(3-碘苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶 二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29-8.18(m，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.56-7.45(m，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.11-6.95(m，2H)，6.78-6.56)(m，2H)，6.42-6.25(m，1H)，5.34(s，1H)，3.95-3.85(m，4H)，3.65-3.56(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：502(MH+)。
实施例194：N 4 -(4-氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶 二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.53-7.42(m，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.11-6.95(m，2H)，6.76-6.57(m，2H)，6.21(s，1H)，5.29(s，1H)，3.97-3.86(m，4H)，3.67-3.57(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：410(MH+)。
实施例195：N 5 -(2-氯苯基)-N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，5-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.10(m，2H)，7.55-7.12(m，4H)，7.05-6.90(m，2H)，6.61(s，1H)，5.31(s，1H)，3.95-3.85(m，4H)，3.65-3.54(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：410(MH+)。
实施例196：N 4 -(3，4-二氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N，和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.59-6.95(m，4H)，6.68-6.54(m，2H)，6.29(s，1H)，5.27(s，1H)，3.94-3.82(m，4H)，3.63-3.51(m，4H)，3.01(s，6H)；ESI-MS m/z：412(MH+)。
实施例197：N 4 -[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶 基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-8.18(m，1H)，7.58-7.11(m，3H)，6.77-6.38(m，3H)，6.34(s，1H)，5.25(s，1H)，3.96-3.88(m，4H)，3.85(s，3H)，3.69-3.55(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：474(MH+)。
实施例198：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -(2，3，4-三氟苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-8.18(m，1H)，7.58-7.11(m，3H)，6.77-6.38(m，2H)，6.34(s，1H)，5.25(s，1H)，3.96-3.88(m，4H)，3.85(s，3H)，3.69-3.55(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：430(MH+)。
实施例199：N 4 -(4-溴-2-氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.17(m，1H)，7.61-7.01(m，4H)，6.75-6.57(m，2H)，6.34(br s，1H)，5.23(s，1H)，3.95-3.85(m，4H)，3.68-3.59(m，4H)，3.00(s，6H)；ESI-MS m/z：472(MH+)。
实施例200：N 4 -(4-氟-3-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.17(m，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.21-6.89(m，3H)，6.75-6.58(m，2H)，6.24(br s，1H)，5.18(s，1H)，3.95-3.84(m，4H)，3.69-3.55(m，4H)，3.00(s，6H)，2.25(s，3H)；ESI-MS m/z：408(MH+)。
实施例201：N 4 -(2，5-二甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27-8.16(m，1H)，7.96-7.86(m，1H)，7.56-7.43(m，1H)，6.93-6.42(m，5H)，5.31(s，1H)，4.01-3.90(m，4H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.70-3.54(m，4H)，3.04(s，6H)；ESI-MS m/z：436(MH+)。
实施例202：N 4 -(3，5-二甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-8.17(m，1H)，7.55-7.44(m，1H)，6.73-6.58(m，2H)，6.59-6.53(m，2H)，6.23(br s，1H)5.37(s，1H)，3.98-3.88(m，4H)，3.77(s，6H)，3.62-3.58(m，4H)，3.01(s，6H)；ESI-MSm/z：436(MH+)。
实施例203：N 4 -[3-(苄氧基)苯基]-2-[4-(3-溴苯基)-1-哌嗪基]-N 6 ，N 6 -二甲基 -4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N(TEA)和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-6.26(m，14H)，5.29(s，1H)，5.06(s，2H)，3.97-3.82(m，4H)，3.21-3.14(m，4H)，3.01(s，6H)；ESI-MS m/z：560(MH+)。
实施例204：N 4 -(2-溴-4-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26-8.16(m，1H)，7.81(d，1H，J＝8.8)，7.52-7.44(m，1H)，7.38(d，1H，J＝8.5)，7.08(d，1H，J＝8.5)，6.72(m，2H)，6.47(br s，1H)，5.24(s，1H)，3.90(t，4H，J＝6.3)，3.61(t，4H，J＝6.4)，3.01(s，6H)，2.28(s，3H)；ESI-MS m/z：468(MH+)。
实施例205：N 4 -(2，4-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-8.17(m，1H)，8.21(d，1H，J＝9.2)，7.49(t，1H，J＝9.0)，7.38-7.16(m，2H)，6.71-6.59(m，2H)，6.57(br s，1H)，5.25(s，1H)，3.93-3.85(m，4H)，3.65-3.55(m，4H)，3.03(s，6H)；ESI-MS m/z：444(MH+)。
实施例206：N 4 -(3-氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶 二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25-6.39(m，9H)，5.30(s，1H)，3.97-3.85(m，4H)，3.74-3.58(m，4H)，3.01(s，6H)；ESI-MS m/z：394(MH+)。
实施例207：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -[3-(三氟甲氧基)苯 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：460(MH+)。
实施例208：N 4 -(2，5-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：445(MH+)。
实施例209：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-丙基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：418(MH+)。
实施例210：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-戊基苯基)-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时C)，N和O制备。ESI-MS m/z：446(MH+)。
实施例211：N 4 -(4-仲丁基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：432(MH+)。
实施例212：N 4 -(2-叔丁基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：432(MH+)。
实施例213：N 4 -(2，5-二甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：404(MH+)。
实施例214：N 4 -(3，5-二甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：404(MH+)。
实施例215：N 4 -(2，3-二甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：404(MH+)。
实施例216：N 4 -(3-苄基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：466(MH+)。
实施例217：N 4 -(4-溴-2-氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：489(MH+)。
实施例218：N 4 -(2，3-二氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：445(MH+)。
实施例219：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -(2，4，5-三氟苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：430(MH+)。
实施例220：N 4 -(5-氯-2-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：440(MH+)。
实施例221：N 4 ，N 4 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-N 6 -(3，4，5-三氟苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时C)，N和O制备。ESI-MS m/z：430(MH+)。
实施例222：N 4 -(2-氯-5-氟苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：428(MH+)。
实施例223：N 4 -(2-氯-4-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：424(MH+)。
实施例224：N 4 -(3-氯苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶 二胺：通过程序A(CH2Cl2，TEA，在-78℃进行3-4小时，然后在0℃进行3-4小时)，N和O制备。ESI-MS m/z：410(MH+)。
实施例225：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲 基-4，6-嘧啶二胺：通过程序O(甲苯，75℃)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MSm/z：487(MH+)。
实施例226：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲 基-4，6-嘧啶二胺：通过程序O，Q(二噁烷，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：487(MH+)。
实施例227：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(2，5-二甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧 啶二胺：通过程序O，Q(二噁烷，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：449(MH+)。
实施例228：N 4 -[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶 二胺：通过程序O，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：495(MH+)。
实施例229：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -[4-(三氟甲基)苯基]-4，6-嘧 啶二胺：通过程序P(甲苯，105℃)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：457(MH+)。
实施例230：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(2，3，4-TRI氯苯基)-4，6-嘧 啶二胺：通过程序O(60℃)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：492(MH+)。
实施例231：2-[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序R(16小时)，P(叔丁氧化钠，甲苯，120℃)，N(TEA，甲苯回流加热)和A制备。ESI-MS m/z：393(MH+)。
实施例232：N 2 -[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2，4，6- 嘧啶三胺：通过程序V，R和S(DIEA，DMAP)制备。ESI-MS m/z：378(MH+)。
实施例233：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(四氢-2-呋喃基甲基)-1-哌 嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序A，P(16小时)和Q(二噁烷，120℃)制备。ESI-MSm/z：413(MH+)。
实施例235：2-[4-(4-甲氧基苄基)-1-哌嗪基]-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯 基)-4，6-嘧啶二胺：通过程序Z制备。ESI-MS m/z：433(MH+)。
实施例237：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -[2-(2-噻吩基)乙基]-2，4，6-嘧啶 三胺：通过程序R，S和V制备。ESI-MS m/z：354(MH+)。
实施例238：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-2-[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序AA，T(2小时)和W制备。ESI-MS m/z：409(MH+)。
实施例239：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基 -4，6-嘧啶二胺：通过程序O(100℃，40小时)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MSm/z：491(MH+)。
实施例240：N 4 -(3-溴-4-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪 基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序O(80℃)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：469(MH+)。
实施例241：2-{4-[4-(二甲基氨基)-6-(4-甲苯氨基)-2-嘧啶基]-1-哌嗪基}烟酰 腈(nicotinonitrile)：通过程序O，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：415(MH+)。
实施例242：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -[4-甲基-3-(2-吡啶基氨基)苯基]-2-[4-(2-吡啶 基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶二胺：通过程序P(甲苯)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：482(MH+)。
实施例243：N 4 -(3-溴苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6-嘧啶 二胺：通过程序O(85℃)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MS m/z：455(MH+)。
实施例244：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N 6 ，N 6 -二甲基 -4，6-嘧啶二胺：通过程序P(16小时，甲苯)，Q(甲苯，120℃)和A制备。ESI-MSm/z：491(MH+)。
实施例245：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-4，6- 嘧啶二胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：406(MH+)。
实施例246：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-2-{4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌 嗪基}-4，6-嘧啶二胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：473(MH+)。
实施例247：N 4 -(3-甲基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-N 2 -(2-苯基乙基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：364(MH+)。
实施例248：N 2 ，N 4 ，N 4 -三甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -(2-苯基乙基)-2，4，6-嘧啶三 胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：362(MH+)。
实施例249：N-(4-甲基苯基)-2-{4-[1-氧-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪 基}-6-(1-哌啶基)-4-嘧啶胺：通过程序CC制备。ESI-MS m/z：514(MH+)。
实施例250：N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-N 2 -(2-苯基乙基)-2，4，6-嘧啶三胺：通过程序R和S制备。ESI-MS m/z：348(MH+)。
实施例251：N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 2 ，N 6 ，N 6 -三甲基-N 2 -(2-苯基乙基)-2，4，6-嘧啶 三胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：378(MH+)。
实施例252：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 -(3-甲氧基苯基)-N 6 ，N 6 -二甲基-4，6-嘧啶 二胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：419(MH+)。
实施例253：2-(4-苄基-1-哌嗪基)-N 4 ，N 4 -二甲基-N 6 -(4-甲基苯基)-4，6-嘧啶二 胺：通过程序A，N和P制备。ESI-MS m/z：403(MH+)。
上述实施例1-90和115-253只是用于合成嘧啶衍生物的方法的举例。进一步的衍生物可以利用方案1-5b所示方法获得。方案1-5b中的取代基在详述章节中阐述。
在上述合成方法中针对取代基如氨基，酰氨基，羧酸，和羟基，可能必需掺入保护和去保护策略，以形成嘧啶衍生物。本领域熟知这种基团的保护和去保护方法，可见于例如Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)，有机合成中的保护基团，第2版，John Wiley & Sons，纽约。
方案1：取代的三氨基嘧啶的合成
Figure C0280775403461
X＝离去基团如卤素OTf或OTs
方案2：取代的三氨基嘧啶的另一种合成途径
X＝离去基团如卤素OTf或OTs
方案3：取代的三氨基嘧啶的另一种合成途径
Figure C0280775403481
X＝离去基团如卤素OTf或OTs
或者，
Figure C0280775403482
方案4：吗啉中间体的合成
Figure C0280775403491
方案5：N-烷基胺中间体的合成
Figure C0280775403492
方案5a：从2-酰氨基嘧啶合成三氨基嘧啶
Figure C0280775403501
方案5b：在2-(哌嗪-1-基)嘧啶的哌嗪部分上的取代
Figure C0280775403511
X是一个离去基团如卤素或甲苯磺酸酯；HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；dba是二亚苄基丙酮；BINAP是2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘。
在克隆的甘丙素受体进行的嘧啶的放射性配体结合
使用本发明所述方法，在克隆的人甘丙素受体GAL1，GAL2和GAL3上评价本发明嘧啶的结合性质。
放射性配体结合分析结果
使用人甘丙素受体分析实施例1-90和115-253中描述的嘧啶。发现所述化合物针对GAL3受体是选择性的。实施例1-90和115-253的化合物的结合亲和性在表1-3a中示出。
表1
Figure C0280775403532
Figure C0280775403541
Figure C0280775403551
Figure C0280775403552
Figure C0280775403561
Figure C0280775403571
续表1
Figure C0280775403572
Figure C0280775403581
续表1
Figure C0280775403591
表2
Figure C0280775403601
表2续
Figure C0280775403602
表2续
Figure C0280775403612
Figure C0280775403621
续表2
Figure C0280775403622
Ph＝苯基
表3
Figure C0280775403631
Figure C0280775403632
Figure C0280775403651
Figure C0280775403661
Figure C0280775403681
Figure C0280775403691
                          
＊使用正常用于吲哚酮化合物的结合分析测试这一化合物.
Figure C0280775403701
Figure C0280775403711
                            
＊使用正常用于吲哚酮化合物的结合分析测试这一化合物.
Figure C0280775403721
Figure C0280775403731
                        
＊使用正常用于吲哚酮化合物的结合分析测试这一化合物.
Figure C0280775403741
Figure C0280775403751
Figure C0280775403761
Figure C0280775403771
Figure C0280775403781
Figure C0280775403791
Figure C0280775403801
Figure C0280775403811
Figure C0280775403821
                        
＊使用正常用于吲哚酮化合物的结合分析测试这一化合物.
Figure C0280775403831
Figure C0280775403841
B.制备吲哚酮的一般程序
合成亚氨基靛红一般程序.将适当取代的靛红(10mg-10g)置于烧瓶中，加入适当的苯胺(1.0-1.1当量)，将该混合物搅拌均匀。将该混合物加热至110℃进行2-7小时，然后冷却。从热甲醇中结晶固体，过滤，获得所需产物(通常是E/Z异构体的不可分离的互换混合物)。
程序A：
1-(3-噻吩基)-1H-吲哚-2，3-二酮：将乙胺(56.9mL，0.408mol)加入于CH2Cl2(500mL中的1H-吲哚-2，3-二酮(15.0g，0.102mol)，乙酸铜(II)(46.0g，0.255mol)和3-噻吩基硼酸(19.6g，0.153mol)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜，通过C盐过滤，用EtOAc/烷(1∶1，300mL)漂洗并真空浓缩。粗制物质在硅石上使用己烷/EtOAc(1∶1)通过柱层析纯化，获得所需产物(1.1g，50％)。
程序B：
(3E)-3-[(4-甲基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将于1％HOAc/MeOH(8mL)中的1-(3-噻吩基)-1H-吲哚-2，3-二酮(20mg，0.087mmol)溶液加入于1％HOAc/MeOH(8mL)中的p-甲苯胺(19mg，0.18mmol)溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时，在50℃加热1小时并真空浓缩。残渣在硅石上使用EtOAc/己烷(3∶7，0.1％TEA)通过制备TLC纯化，提供所需产物(14mg，50％)。
程序C：
(3Z)-1-苯基-3-{[4-(3-噻吩基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将于THF(5mL)中的(3Z)-3-[(4-溴苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(50.0mg，0.133mmol)，噻吩-3-硼酸(26.0mg，0.199mmol)，四(三苯膦)钯(0)(31.0mg，0.0268mmol)和Na2CO3水溶液(2M，100μL)的混合物在67℃加热24小时。真空浓缩粗制物质，残渣用CH2Cl2(3×1ml)提取并浓缩。粗制物质使用于CHCl3中的10％甲醇通过制备TLC纯化，获得所需产物(18mg，35％)。
程序D：
(3Z)-5-溴-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将于甲醇中1％乙酸溶液中的5-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(1.0g，0.442mmol)和3-三氟甲基苯胺(0.993g，6.2mmol)的混合物在50℃搅拌12小时。真空浓缩粗制物质，获得所需粗制产物(640mg，40％)。
程序E：
(3Z)-5-溴-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将于5mL的CH2Cl2中的(3z)-5-溴-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮(100mg，0.272mmol)，乙酸铜(II)(54mg，0.33mmol)，三乙胺(82.8mg，0.817mmol)和苯硼酸(40mg，0.325mmol)的混合物在室温搅拌12小时。真空浓缩粗制混合物，使用EtOAc∶己烷(3∶7，1％三乙胺)通过制备TLC纯化获得所需产物(22mg，20％)。
程序F：
(3Z)-1，5-二苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将于THF(5mL)中的(3z)-5-溴-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(22mg，0.05mmol)，四(三苯膦)钯(0)(12.0mg，0.01mmol)，苯硼酸(10mg，0.08mmol)和Na2CO3水溶液(2M，100μL)的混合物在67℃加热24小时。真空浓缩粗制物质，残渣用CH2Cl2(3×1ml)提取，浓缩，并使用于CHCl3中的10％甲醇通过制备TLC纯化，获得所需产物(4mg，18％)。
程序G：
乙基5-[(2，3-二氧-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]-2-糠酸酯：在0℃在氩气下将于二噁烷(15ml)中的乙基5-(氯甲基)-2-糠酸酯(148mg，1.01mmol)加入于二噁烷(10mL)中的NaH(48mg，1.20mmol)混合物中。将此混合物在室温搅拌1小时，在氩气下回流加热16小时，冷却至室温，然后真空浓缩。残渣使用EtOAc/己烷(3∶7)通过制备TLC纯化，获得所需产物(56mg，19％)。
程序H：
乙基5-[((3Z)-2-氧-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲 基]-2-糠酸酯：将乙基5-[(2，3-二氧-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)甲基]2-糠酸酯(60mg，0.200mmol)和3-三氟甲基苯胺(32mg，0.200mmol)的混合物在140℃加热2小时。残渣溶解于CHCl3(1mL)中，使用EtOAc/己烷(6∶4)通过制备TLC纯化，获得所需产物(20mg，23％)。
程序I：
6-甲氧基-1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮：将于乙醚(3mL)中的N-(3-甲氧基苯基)-N-苯胺(1.14g，5.72)加入oxylyl chloride溶液(728g，5.75mmol)中，回流加热1小时。所得混合物冷却至室温，浓缩干燥，并再溶解于硝基苯(35mL)中。将此溶液加入于硝基苯中的AlCl3溶液(0.762g，5.72mmol)中，所得混合物在70℃加热16小时。真空浓缩粗制物质，使用EtOAc/己烷(1∶1)通过柱层析纯化，获得所需产物(60mg，50％)。
程序J：
(3Z)-1-(4-溴苯基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将于5mL的CH2Cl2中的(3Z)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(100mg，0.344mmol)，乙酸铜(II)(93mg，0.516mmol)，三乙胺(105mg，1.03mmol)和4-溴苯硼酸(104mg，0.516mmol)的溶液在室温搅拌12小时。真空浓缩粗制物质，使用EtOAc∶己烷(3∶7，1％三乙胺)通过制备TLC纯化，获得所需产物(65mg，42％)。
程序K：
将于THF(5mL)中的(3Z)-1-(4-溴苯基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.068)，四(三苯膦)钯(0)(16.0mg，0.014mmol)，苯硼酸(13mg，0.101mmol)与Na2CO3水溶液(0.45M，300μL)的溶液在67℃加热40小时。真空浓缩粗制物质，残渣用CH2Cl2(3×1ml)提取，浓缩，并使用于CHCl3中的10％甲醇通过制备TLC纯化，获得所需产物(5mg，16％)。
实施例92-107的化合物购自Bionet Research Ltd.，3 Highfield IndustrialEstate，Camelford，Cornwall PL32 9QZ，UK。这些化合物也可以使用上述程序合成。
实施例91：3-[(2-甲氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例92：1-苯基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例93：3-[(3-甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例94：3-[(3-氯苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例95：1-苯基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例96：3-[(4-甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例97：3-[(4-氯苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例98：3-[(4-溴苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例99：3-[(4-氟苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例100：3-[(4-苯氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例101：3-[(4-乙氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例102：3-[(4-甲氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例103：3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例104：3-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例105：1-ALLYL-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例106：1-ALLYL-3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
实施例107：3-[(4-溴苯基)亚氨基]-1-异丙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
以下方法证实了用于合成本发明化合物的程序(在方案6和7中例证)。用于合成本发明化合物的取代的靛红另外可以使用在以下参考文献中所述方法获得：
Garden，S.J.；Da Silva，L.E.；Pinto，A.C.；Synthetic Communications，1998，28，1679-1689。
Coppola，G.M.；Journal of Heterocyclic Chemistry，1987，24，1249。
Hess，B.A.Jr；Corbino，S.；Journal of Heterocyclic Chemistry，1971，8，161。
Bryant，W.M.III；Huhn，G.F.；Jensen，J.H.；Pierce，M.E.；Stammbach，C.；Synthetic Communications，1993，23，1617-1625。
实施例108：1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮：将1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2H-吲哚-2，3-二酮(25mg，0.09mmol)(如下述制备)和3-三氟甲基苯胺(11.3μL，0.09mmol)的混合物在140℃加热2小时。粗制物质使用乙酸乙酯/己烷(3∶7)作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得所需产物(23mg 0.05mmol，61％)。1H NMR(400MHz)：δ(major isomer)7.57(t，J＝7.7，1H)，7.53(t，J＝7.8，1H)，7.33(t，J＝7.8，1H)，7.28(s，1H)，7.19(d，J＝7.6，2H)，6.94-6.72(m，4H)，6.56(d，J＝7.7，1H)，5.02(s，2H)；ESI-MS m/zfound 421(MH+)。
1-[(5-氯-2-噻吩基)甲基]-2H-吲哚-2，3-二酮：在0℃在氩气下将于无水二噁烷(10mL)中的靛红溶液(125mg，0.85mmol)滴加入于无水二噁烷(10mL)中的氢化钠溶液中(在矿物油中60％分散液，24mg，0.62mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后将于二噁烷(10mL)中的2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.12mL，1.02mmol)滴加入所得混合物中。将反应混合物在氩气下回流加热16小时并真空浓缩。粗制物质使用1∶24的甲醇/氯仿作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式的所需产物(53mg，0.19mmol，22％)。1H NMR(400MHz)：δ7.62(d，J＝7.4，1H)，7.56(t，J＝7.8，1H)，7.14(t，J＝7.7，1H)，6.94(d，J＝8.0，1H)，6.90(d，J＝3.2，1H)，6.78(d，J＝3.7，1H)，4.90(s，2H)。
实施例109：1-(3-噻吩基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：将1-(3-噻吩基)-2H-吲哚-2，3-二酮(25mg，0.11mmol)(如下述制备)和3-三氟甲基苯胺(14uL，0.11mmol)的混合物在140℃加热2小时。粗制物质使用3∶7的乙酸乙酯/己烷混合物作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式的所需产物(7.3mg，0.02mmol，22％)。1H NMR(400MHz)δ7.62-7.19(m，9H)，6.94(d，J＝8.0，1H)，6.76(t，J＝7.6，1H)；ESI-MS m/z found 373(MH+)。
1-(3-噻吩基)-2H-吲哚-2，3-二酮：将乙酸铜(II)一水合物(4.25g，2.34mmol)在乙酐(30mL)中回流加热2小时。将此混合物过滤并用无水乙醚(500mL)洗涤。将固体在55℃真空干燥16小时。在氩气下将二氯甲烷(1mL)加入乙酸铜(II)(62mg，0.34mmol)，靛红(50mg，0.34mmol)和噻吩-3-硼酸(87mg，0.68mmol)的混合物中，随后加入三乙胺(0.10mL，0.68mmol)。将所得溶液在室温搅拌16小时。然后向反应混合物中再加入0.10mmol乙酸铜(II)，0.10mmol的3-噻吩硼酸，和1滴三乙胺，并将此混合物在50℃加热6小时。粗制物质使用3∶97的甲醇/氯仿作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式的所需产物(25mg，0.11mmol，33％)。1H NMR(400MHz)：δ7.70(d，J＝7.5，1H)，7.58(t，J＝7.8，1H)，7.50(d，J＝5.1，1H)，7.48(s，1H)，7.24(d，J＝5.1，1H)，7.18(t，J＝7.51，1H)，7.05(d，J＝8.0，1H)。
实施例110：2-甲基-5-[(2-氧-1-苯基-1，2-二氢-3H-二氢亚吲哚-3-基)氨 基]-2H-异吲哚-1，3(2H)-二酮：将1-苯基靛红(50mg，0.22mmol)和4-氨基-N-甲基萘亚酰胺(methylpthalimide)(40mg，0.22mmol)的混合物在215℃加热2小时。粗制物质使用3∶7的乙酸乙酯/己烷的混合物作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式所需产物(8mg，0.02mmol，10％)。1H NMR(400MHz)：δ7.88(d，J＝7.8，1H)，7.83-7.80(m，1H)，7.51(t，J＝7.5，1H)，7.47-7.18(m，6H)，7.02(t，J＝8.0，1H)，6.91-6.79(m，2H)，6.58(d，J＝7.5，1H)，3.22(s，3H)：ESI-MS m/zfound 382(MH+)。
实施例111：1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨 基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2H-吲哚-2，3-二酮(50mg，0.15mmol)(如下述制备)和3-三氟甲基苯胺(0.020mL，0.15mmol)的混合物在140℃加热2小时。粗制物质使用1∶3的乙酸乙酯/己烷的混合物作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式的所需产物(13mg，0.030mmol，18％)。1H NMR(400MHz)：δ7.98(d，J＝2.0，1H)，7.80(d，J＝8.6，1H)，7.58(t，J＝7.7，1H)，7.52(d，J＝8.1，1H)，7.43(s，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.9，1H)，7.31(重叠单峰和dt，J＝1.2，7.8，2H)，7.24(d，J＝7.8，1H)，6.87(d，J＝7.9，1H)，6.77(t，J＝7.7，1H)，6.59(d，J＝7.7，1H)，5.20(s，2H)。ESI-MS m/z found 471(MH+ with 35Cl)，473(MH+ with 37Cl)。
1-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲基]-2H-吲哚-2，3-二酮：在0℃在氩气下将于无水二噁烷(10mL)中的靛红溶液(125mg，0.85mmol)滴加入于无水二噁烷(10mL)中的氢化钠溶液(在矿物油中60％分散液，25mg，0.62mmol)中。将此混合物搅拌5分钟，然后在反应混合物中滴加于二噁烷(10mL)中的3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩溶液(267mg，1.02mmol)。将反应混合物在氩气下回流加热16小时并真空浓缩。粗制物质使用1∶24的甲醇/氯仿作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式的所需产物(125mg，0.38mmol，45％)。1H NMR(400MHz)：δ7.89(s，1H)，7.79(d，J＝8.5，1H)，7.65(d，J＝7.5，1H)，7.54(t，J＝8.0，1H)，7.42(s，1H)，7.38(d，J＝8.5，1H)，7.14(t，J＝7.5，1H)，6.88(d，J＝7.8，1H)，5.13(s，2H)。
实施例112：3-(1H-吲哚-5-基亚氨基)-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将1-苯基靛红(51.8mg，0.23mmol)与5-氨基吲哚(31mg，0.23mmol)混合，并在140℃加热2小时。所得粗制物质使用乙酸乙酯/己烷(6∶4)作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式所需产物(10.8mg，14％)。1H NMR(400MHz)：δ8.28(s，1H)，7.57(t，J＝7.7，2H)，7.49-7.40(m，6H)，7.29-7.23(m，1H)，7.03(dd，J＝8.5，1.7，1H)，6.98(d，J＝7.6，1H)，6.83(d，J＝8.0，1H)，6.74，J＝7.6，1H)，6.59(s，1H)；ESI-MS m/z 338(MH+)。
实施例113：3-[(6-氯-3-吡啶基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：将1-苯基靛红(23.0mg，0.10mmol)与5-氨基-2-氯吡啶(12.8mg，0.10mmol)混合，在140℃加热7小时。所得粗制物质使用己烷/乙酸乙酯(8∶2)作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式所需产物(19.7mg，59％)。1H NMR(400MHz)δ8.15(d，J＝8，1H)，7.6-7.2(m，9H)，6.85-6.75(m，2H)；ESI-MS m/z334(MH+)。
实施例114：3-[(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：将5-氨基-2-甲基苯并噻唑(52.2mg，0.31mmmol)与1-苯基靛红(69.7mg，0.31mmol)混合，在140℃加热3小时。所得粗制物质使用乙酸乙酯/己烷(6∶4)作为洗脱液通过制备TLC纯化，获得黄色固体形式所需产物(36.9mg，32.3％)。1H NMR Data：δ7.9-6.7(m，12H)，2.9(s，3H)。ESI-MS m/z 370(MH+)。
实施例254：(3Z)-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1-(2-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序H和K制备(用2-吡啶甲基氯代替)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51-8.46(m，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.64(d，1H，J＝7.1)，7.53-7.31(m，5H)，7.28(d，1H，J＝4.1)，7.12(d，1H，J＝8.1)，6.58-6.53(m，1H)，5.51(s，2H)；ESI-MS m/z 381(MH+)。
实施例255：(3Z)-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1-[(3，5-二甲基-4-异唑基)甲 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B(微波加热)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7，63(d，1H，J＝9.1)，7.46(dt，1H，J＝8.1，2.0)，7.28(d，1H，J＝2.1)，7.02(d，1H，J＝2.0)，6.88(dt，1H，J 8.0，2.1)，6.74-6.72(m，1H)，6.72-6.70(m，1H)，5.53(s，2H)，2.50(s，3H)，2.24(s，3H)；ESI-MS m/z 399(MH+)。
实施例256：(3Z)-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮：通过程序A和B制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.87(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8)，7.46-7.40(m，1H)，7.33(d，1H，J＝2)，7.08-7.05(m，1H)，6.96-6.80(m，5H)；ESI-MS m/z 435(MH+)。
实施例257：(3Z)-1-(3，5-二氯苯基)-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮：通过程序A和B制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝8.1)，7.79(d，1H，J＝6.0)，7.72-7.68(m，1H)，7.59-7.45(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.1)，7.32(dt，1H，J＝8.0，2.1)，7.23(d，1H，J＝2.5)，6.97(dd，1H，J＝8.0，2.1)，6.92-6.87(m，1H)，6.85-6.81(m，1H)；ESI-MS m/z 435(MH+)。
实施例258：(3Z)-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-6-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮：通过程序K，L和B制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.54(m，1H)，7.53-7.38(m，3H)，7.29(d，1H，J＝2.0)，7.17(d，1H，J＝8.1)，7.12(d，1H，J＝8.0)，6.84(d，1H，J＝2.5)，6.78(d，1H，J＝8)，6.6(dd，2H，J＝8.0，2.0)，6.55(dd，2H，J＝8.1，2.5)；ESI-MS m/z(398MH+)。
实施例259：(3Z)-3-[(4-氯-3-甲基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.62(m，2H)，7.49(s，1H)，7.47(s，1H)，7.41(dt，1H，J＝7.1，1.6)，7.3(dd，1H，J＝5.0，1.6)，7.05-6.97(m，1H，6.93-6.86(m，1H)，6.77(m，1H)，6.56(m，1H)，2.53(s，3H)；ESI-MS m/z 353(MH+)。
实施例260：(3Z)-3-(2-萘基亚氨基)-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H，J＝9.1)，8.06-7.99(m，1H)，7.89-7.80(m，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.71-7.47(m，4H)，7.41-7.35(m，1H)，7.33(d，1H，J＝5.2)，7.28(d，1H，J＝6.8.1)，7.00(d，1H，J＝8.0)，6.76(t，1H，J＝7.8)，6.67(d，1H，J＝7.9)；ESI-MS m/z 355(MH+)。
实施例261：(3Z)-3-[(4-氯苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.56(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.41(dt，1H，J＝8，2)，7.32-7.28(m，1H)，7.11-6.99(m，3H)，6.89(dt，1H，J＝8)，6.77-6.73(m.1H)，6.66-6.33(m，1H)；ESI-MS m/z 339(MH+)。
实施例262：(3Z)-3-[(4-碘苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.74(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.35(dt，1H，J＝8.0，1.2)，7.29-7.24(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.0)，6.89-6.75(m，4H)；ESI-MS m/z 431(MH+)。
实施例263：(3Z)-3-[(4-甲基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.44(m，2H)，7.35-7.22(m，4H)，6.99-6.93(m，3H)，6.87-6.78(m，2H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z 319(MH+)。
实施例264：(3Z)-3-[(3，5-二氟苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.16(m，4H)，6.99(dt，1H，J＝8.2，0.8)，6.89(dt，1H，J＝7.7，1.1)，6.76(d，1H，J＝7.5)，6.71(tt，1H，J＝9.3，2.3)，6.64-6.57(m，2H)；ESI-MS m/z 341(MH+)。
实施例265：(3Z)-3-([1，1′-联苯基]-4-YL亚氨基)-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73-7.12(m，13H)，6.99(d，1H，J＝8.0)，6.89(d，1H，J＝8.0)，6.82(dt，1H，J＝7.6，1.0)；ESI-MS m/z 381(MH+)。
实施例266：乙基3-{[(3Z)-2-氧-1-(3-噻吩基)-1，2-二氢-3H-吲哚-3-亚基]氨基} 苯甲酸酯：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，1H，J＝7.4)，7.75-7.17(m，6H)，6.98(d，1H，J＝8.0)，6.87-6.78(m，2H)，6.63(d，1H，J＝7.8)，4.45-4.32(m，2H)，1.43-1.33(m，3H)；ESI-MS m/z377(MH+)。
实施例267：(3Z)-3-[(6-氯-3-吡啶基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-6.81(m，10H)；ESI-MS m/z 340.13(MH+)。
实施例268：3Z)-3-[(4-苯氧基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-6.70(m，16H)；ESI-MS m/z 397(MH+)。
实施例269：(3Z)-3-[(4-溴苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A和H制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-6.55(m，11H)；ESI-MS m/z 383(MH+)。
实施例270：(3Z)-3-[(3-氯苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A和H制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-6.50(m，11H)；ESI-MS m/z 339(MH+)。
实施例271：(3Z)-3-[(3-甲基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67-6.78(m，11H)，2.39(s，3H)；ESI-MS m/z 319(MH+)。
实施例272：(3Z)-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序A和B(于MeOH中的1％HOAc)制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82-6.80(m，10H)；ESI-MS m/z 373(MH+)。
实施例273：(3Z)-1-(2-吡啶基甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 382(MH+)。
实施例274：(3Z)-3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1-(2-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 382(MH+)。
实施例275：(3Z)-1-[(3，5-二甲基-4-异唑基)甲基]-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨 基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 400(MH+)。
实施例276：(3Z)-3-[(3，4-二氟苯基)亚氨基]-1-(3-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 350(MH+)。
实施例277：(3Z)-1-(3-吡啶基甲基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 382((MH+)。
实施例278：(3Z)-3-[(3，4-二氟苯基)亚氨基]-1-(2-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 350(MH+)。
实施例279：(3Z)-3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1-(3-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 384(MH+)。
实施例280：(3Z)-3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1-[(3，5-二甲基-4-异唑基)甲 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 402(MH+)。
实施例281：(3Z)-3-[(9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：通过程序H制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-6.66(m，16H)，4.47-4.35(m，2H)，1.55-1.44(m，3H)；ESI-MS m/z 416(MH+)。
实施例282：(3Z)-1-苯基-3-(5-喹啉基亚氨基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序H制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38-9.32(m，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.01-6.62(m，12H)，6.43-6.35(m，1H)；ESI-MS m/z 350(MH+)。
实施例283：(3Z)-3-[(4-碘苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B制备。(0.1％HOAc，80℃，92h，4eq RNH2，3
Figure C0280775403941
分子筛)。ESI-MS m/z425(MH+)。
实施例285：(3Z)-3-[(3，4-二氟苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92小时，4eq RNH2，3
Figure C0280775403942
分子筛)制备。ESI-MSm/z 335(MH+)。
实施例286：(3Z)-3-[(2-氯-4-甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92小时，4eq RNH2，3
Figure C0280775403943
分子筛)。ESI-MS m/z347(含35Cl的MH+)，349(含37Cl的MH+)。
实施例287：(3Z)-3-[(2，4-二甲氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92小时，4eq RNH2，3
Figure C0280775403944
分子筛)制备。ESI-MS m/z 359(MH+)。
实施例288：3-{[(3Z)-2-氧-1-苯基-1，2-二氢-3H-二氢亚吲哚-3-基]亚氨基}苄 腈：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92小时，4eq RNH2，3
Figure C0280775403945
分子筛)制备。ESI-MS m/z 324(MH+)。
实施例289：(3Z)-3-{[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1-苯基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92h，4eq RNH2，3
Figure C0280775403946
分子筛)制备。ESI-MS m/z 381(MH+)。
实施例290：(3Z)-3-[(4-氯-3-甲基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。ESI-MS m/z 353(MH+).
实施例291：(3Z)-3-(6-喹啉基亚氨基)-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。ESI-MS m/z 356(MH+).
实施例292：(3Z)-3-[(4-氯苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序A and B(80℃).ESI-MS m/z 339(MH+).
实施例295：(3Z)-3-[(3-异丙基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。ESI-MS m/z 347(MH+).
实施例296：(3Z)-3-[(4-环己基苯基)亚氨基]-1-(3-噻吩基)-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：通过程序A和B(80℃)制备。ESI-MS m/z 387(MH+)。
实施例297：(4-{[(3Z)-2-氧-1-苯基-1，2-二氢-3H-二氢亚吲哚-3-基]氨基}苯基) 乙腈：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92小时，4eq RNH2，3
Figure C0280775403951
分子筛)制备。ESI-MS m/z 339(MH+)。
实施例298：(3Z)-3-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧-5-基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮：通过程序B(0.1％HOAc，80℃，92小时，4eq RNH2，3
Figure C0280775403952
分子筛)制备。ESI-MS m/z 379(MH+)。
实施例299：(3Z)-3-(1，3-苯并噻唑-6-基亚氨基)-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮：通过程序H制备。ESI-MS m/z 356(MH+)。
实施例300：(3Z)-1-四氢-2H-吡喃-4-基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序G和H制备。ESI-MS m/z 375(MH+)。
实施例301：(3Z)-3-(1H-吲唑-6-基亚氨基)-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序H制备。ESI-MS m/z 339(MH+)。
实施例302：(3Z)-3-[(3-氯苯基)亚氨基]-6-甲氧基-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序I和H制备。ESI-MSm/z 363(MH+)。
实施例303：(3Z)-6-甲氧基-1-苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮：通过程序I和H制备。ESI-MS m/z 397(MH+)。
实施例304：(3Z)-1-苯基-3-{[4-(3-噻吩基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序H和C制备。ESI-MS m/z 381(MH+)。
实施例305：(3Z)-1-苯基-3-{[3′-(三氟甲基)[1，1′-联苯基]-4-基]亚氨基}-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序H和C制备。ESI-MS m/z443(MH+)。
实施例306：(3Z)-1-苯基-3-{[4-(3-吡啶基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮：通过程序H和C制备。ESI-MS m/z 376(MH+)。
实施例307：(3Z)-3-[(3-溴苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序B制备。ESI-MS m/z 378(MH+)。
实施例308：(3Z)-1，5-DI苯基-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮：通过程序D，E和F制备。ESI-MS m/z 443(MH+)。
实施例309：(3Z)-1-[1，1′-二苯基]-4-YL-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮：通过程序H(6eq苯胺)，J和K制备。ESI-MS m/z 443(MH+)。
实施例310：(3Z)-1-(4-羟基苯基)-3-{[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基}-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮：通过程序H(6eq苯胺)和E制备。ESI-MS m/z383(MH+)。
实施例311：(3Z)-3[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1-(3-吡啶基甲基)-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮：通过程序H(75℃，2小时)，K(3-吡啶甲基氯)和B制备。ESI-MS m/z 383(MH
上述实施例91-114和254-311只是用于合成吲哚酮衍生物的方法的例证。进一步的衍生物可以利用方案6a，7a和8-10所示方法获得。方案6a，7a和8-10中的取代见于详细阐述章节所述。
在上述合成方法中针对取代基团如氨基，酰氨基，羧酸和羟基基团必需掺入保护和去保护策略，以形成吲哚酮衍生物。本领域熟知这种基团的保护和去保护方法，而且可见于例如Green，T.W.和Wuts，P.G.M.(1991)有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley & Sons，纽约所述。
方案6a
aY1，Y2，Y3，Y4，A和B的定义如说明书中所述。X是一离去基团如Cl，Br，I和OTs。R是硼酸或二烷基硼酸酯基团。
方案8a：靛红的合成
Figure C0280775403981
aY1，Y2，Y3，Y4，A和B的定义如说明书中所述。X是一离去基团如Cl，Br，I和OTs。R是硼酸或二烷基硼酸酯基团。
方案9a：取代的亚氨基吲哚酮的合成
Figure C0280775403991
X是一离去基团如卤素或甲苯磺酸酯。
aY1，Y2，Y3，Y4，A和B的定义如说明书中所述。X是一离去基团如Cl，Br，I和OTs。R是硼酸或二烷基硼酸酯基团。
方案10a：芳基或杂芳基取代的亚氨基吲哚酮的合成
Ar＝芳基或杂芳基：
aY1，Y2，Y3，Y4，A和B的定义如说明书中所述。X是一离去基团如Cl，Br，I和OTs。R是硼酸或二烷基硼酸酯基团。
在克隆的受体甘丙素上吲哚酮的放射配体结合
本发明的吲哚酮的结合性质在克隆的人甘丙素受体，GAL1，GAL2和GAL3上评价，使用本发明所述方法。
放射配体结合分析结果
使用克隆的人甘丙素受体分析实施例91-114和254-311中所述吲哚酮。发现所述化合物针对GAL3受体是选择性的。实施例91-114和254-311所述化合物的结合亲和性示于表4和4a。
Figure C0280775404021
表4a
Figure C0280775404031
Figure C0280775404041
Figure C0280775404061
Figure C0280775404071
Figure C0280775404081
Figure C0280775404111
Figure C0280775404121
Figure C0280775404131
Figure C0280775404141
Figure C0280775404151
口服组合物
作为本发明化合物的一种口服组合物的具体实施方案，将100mg本文所述的一种化合物与足够细分散的乳糖一起调配，以提供总量为580-590mg的适于口服大小的硬凝胶胶囊。
I.体内模型
A.材料和方法
1.强迫游泳试验(FST)
此项研究使用的方法除了水深度之外与前述相似(Porsolt等，1978)(在此方法中水深为30cm)。在此试验中水深度较深防止大鼠通过用其爪子抓住圆桶底部而支持自身。将大鼠置于单个的树脂玻璃圆桶(46cm高×20cm直径)中进行游泳试验，圆桶内含有30cm深的23-25℃的水(Porsolt等使用的深度仅为15cm；也见于Detke等，1995)。始终在1200-1800小时之间进行两次游泳试验：初始预备15分钟，随后24小时后进行5分钟测试。在5分钟测试周期之前给予药物处理60分钟。所有其它试验在1300-1700小时之间进行。在所有游泳试验后，将大鼠从圆桶中取出，用纸巾擦干，置于加热的笼子中15分钟，再送回其原来居住的笼子中。所有试验均使用Panasonic彩色摄像机录像并随后刻录。
动物
在所有试验中均使用雄性Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)。将大鼠成对圈养，保持12:12光照-黑暗循环。在行为测试之前将大鼠每天持握5分钟共5天。
行为记录
在5分钟测试期间对大鼠行为以5秒间隔进行评价：
1.静止不动-大鼠在水中保持漂浮状态而不挣扎，只做出使其头部高于水面所必需的动作；
2.攀爬-大鼠做出其前肢进进出出水面的主动行为，通常直接靠着圆桶壁；
3.游泳-大鼠做出主动游泳行为，比只保持其头部高于水面所必需的行为更进一步，例如在圆桶内到处移动；
4.潜水-大鼠的整个身体全部没入水中。
用对处理条件完全不知晓的专一记录者记录所有行为。该记录者在整个测试期间始终在房间内。
药物施用
在开始进行5分钟测试之前30分钟，随机经i.p.给予动物一次实施例92(1，3，10或30mg/kg，溶解于100％DMSO)，氟西汀(10mg/kg，溶解于蒸馏水中)或运载体(DMSO与蒸馏水的等量混合物)。所有注射均使用具有263/8规格针头的1cc结核菌素注射器进行(Becton-Dickinson，VWR Scientific，Bridgeport，NJ)。注射体积为1ml/kg。
在另一系列试验中，在开始进行5分钟测试之前60分钟，随机经p.o.给予动物一次以下处理之一：实施例151(1，3或10mg/kg)，氟西汀(5或10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％N，N-二甲基乙酰胺)。将药物溶解于100％N，N-二甲基乙酰胺中。所有施用品均使用1cc结核菌素注射器注射，注射器上附有3英寸弯曲的不锈钢管饲针头。施用体积为1ml/kg。
在另一系列试验中，在开始进行5分钟测试之前60分钟，随机经p.o.给予动物一次以下处理之一：实施例103(3，10和30mg/kg)，氟西汀(10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％N，N-二甲基乙酰胺)；或者在开始进行5分钟测试之前24小时给予实施例272(3mg/kg)，氟西汀(10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％N，N-二甲基乙酰胺)；或者在开始进行5分钟测试之前60分钟给予实施例98(3，10和30mg/kg)，氟西汀(10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％N，N-二甲基乙酰胺)；或者在开始进行5分钟测试之前60分钟给予实施例34(0.3，1，3和10mg/kg)，氟西汀(10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％二甲基乙酰胺溶液)；或者在开始进行5分钟测试之前60分钟给予实施例49(3，10和30mg/kg)，氟西汀(10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％N，N-二甲基乙酰胺)；或者在开始进行5分钟测试之前60分钟给予实施例22(3，10和30mg/kg)，氟西汀(10mg/kg)或运载体(1ml/kg的100％N，N-二甲基乙酰胺)。所述化合物溶解于100％N，N-二甲基乙酰胺中。所有施用品均使用1cc结核菌素注射器注射，注射器上附有3英寸弯曲的不锈钢管饲针头。施用体积为1ml/kg。
在FST中利用5或10mg/kg的氟西汀的结果作为阳性对照。
数据分析
将强迫游泳试验数据(静止不动，游泳，攀爬，潜水)进行随机单向ANOVA，使用Student-Newman-Keuls检验进行post hoc检验。数据使用GBSTAT程序，版本6.5(Dynamics Microsystems，Inc.，Silver Spring，MD，1997)进行分析。所有数据均以平均值±S.E.M.表示。
2.群居相互作用试验(SIT)
让大鼠对动物照管设备适应5天，并在试验前单独圈养5天。每天握持动物5分钟。群居相互作用试验的设计和方法如Kennett等(1997)所述进行。在试验当天，将体重相近的彼此不熟悉的一对大鼠(±5％)给予相同处理，并再送回其居住笼子中。随机将动物分为5个处理组，每组5对大鼠，并经i.p.给予以下处理之一：实施例92(10，30或100mg/kg)，运载体(1ml/kg)或利眠宁(5mg/kg)。在试验之前1小时定量给予。随后将大鼠置于白色有机玻璃测试箱或测试台(54×37×26cm)中15分钟，测试的底部分为24个相等的方块。使用空调设施产生背景噪音，并保持大约74°F室温。对所有试验情况使用JVC便携式摄像机(GR-SZ1型，Elmwood Park，NJ)摄像，该摄像机内是TDK(HG ultimate brand)或Sony 30分钟磁带。所有试验均在1:00-4:30P.M.进行。使用秒表(Sportsline型号no.226，1/100秒辨别力)记录表现为梳毛，嗅，咬，拳击，摔跤，上下追逐爬行的群居相互作用行为。记录动物直立(动物用其后肢完全举起其身体)，梳毛(舔，咬，搔抓身体)及洗脸(即在脸上反复移动手)等表现的次数，及越过方块的数目。未记录被动群居相互作用(动物彼此躺在旁边或躺在上面)。随后由对每一对处理均不知晓的观测者评价所有行为。在试验结束时，将箱子用湿纸巾彻底揩擦。
动物
将雄性白化Sprague-Dawley大鼠(Taconic Farms，NY)成对在12小时光照-黑暗循环下圈养(在0700hrs光照)，自由摄取食物和水。
药物施用
将实施例92溶解于100％DMSO(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)中。将利眠宁(购自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)溶解于双倍的蒸馏水中。运载体由50％DMSO(v/v)组成。所有药物溶液均在注射前10分钟制备，并将溶液弃去。
将实施例34溶解于5％v/v乳酸中。运载体由100％二甲基乙酰胺(DMA)组成，并用其制备所有药物溶液。所有药物溶液均每天新鲜制备，任何未使用的溶液在试验当天结束时弃去。所给予的药物溶液的体积为1ml/kg。
数据分析
将群居相互作用数据(相互作用时间，直立时间及越过的方块数)进行随机单向ANOVA，及使用Student-Newman-Keuls检验进行post hoc检验。将数据进行标准化检验(Shapiro-Wilk测试)。数据使用GBSTAT程序，版本6.5(DynamicsMicrosystems，Inc.，Silver Spring，MD，1997)。所有数据均以平均值±S.E.M.表示。
B.结果
1.强迫游泳试验
A.在强迫游泳试验中运载体，氟西汀和实施例92对静止不动行为，攀爬行为和游泳行为的作用
静止不动
对静止不动行为数据统计学分析示出存在明显药物作用[F(4，45)＝12.1，p＜0.0001]。post hoc分析表明经i.p.注射一次10mg/kg的氟西汀与运载体处理的对照组相比明显降低静止不动行为至21.0±0.9(Student-Newman-Keuls值为36.5，p＜0.01)(表5和图1)。另外，经i.p.注射一次3或10mg/kg的实施例92与运载体处理的对照组30±1.2相比明显降低静止不动行为(在每种剂量分别为24±1.1及24±0.8)(Student-Newman-Keuls值分别为16.8和15.7，)(表5和图1)。经i.p.注射30mg/kg的实施例92对静止不动行为没有明显作用(表5和图1)。
攀爬行为
对攀爬数据的统计学分析示出存在明显的药物作用[F(4，45)＝4.4，p＝0.004]。post hoc分析表明注射一次10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比不明显改变攀爬行为(表5和图2)。相反，注射一次10mg/kg的实施例92与运载体处理的动物(12±0.8)相比明显增加(16.8±0.6)攀爬行为(Student-Newman-Keuls值＝11.6，p＜0.01)。剂量为1，3和30mg/kg的实施例92不明显改变攀爬行为。
游泳行为
对游泳数据的统计学分析示出存在明显的药物作用[F(4，45)＝6.6，p＜0.0001](表5和图3)。随后的试验示出经i.p.注射一次10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物(18±1)相比明显增加(25±1.2)游泳行为(Student-Newman-Keuls值为19.9，p＜0.01)。相反经i.p.注射一次1，3或10mg/kg的实施例92不明显改变游泳行为，分别为20±1.1，21±0.9及18±0.9(表5和图3)。(然而，经i.p.注射30mg/kg的实施例92明显增加大鼠游泳行为，可与经i.p.注射10mg/kg的氟西汀相比(27±2.5对25±1.2，表5和图3)。
潜水行为
这种行为在经以下处理后很少能观测到，所述处理即即注射一次运载体(0.1±0.1，一只动物潜水一次)，氟西汀(0.1±0.1，10只动物中有一只潜水一次)，1mg/kg的实施例92(0.6±0.2；5只动物潜水次数分别为2，1，1，1和1)，3mg/kg的实施例92(0.6±0.3；3只动物潜水次数分别为3，2和1)或10mg/kg的实施例92(0.5±0.5；注意：在此剂量只有一只动物示出潜水行为，此记录为5)。在经i.p.注射30mg/kg的实施例92的剂量，潜水行为只在两只动物中观测到(平均值＝0.2±0.2)。因此，对潜水行为没有明显药物作用[F(4，45)＝0.77，p＝0.55]。
表5：在强迫游泳试验中为大鼠注射一次运载体，氟西汀和实施例92对其静止不动行为，攀爬行为和游泳行为的作用
处理        剂量(mg/kg) 静止不动行为    攀爬行为     游泳行为
  运载体 ---------  30±1.2   12.0±0.8   18±1
  氟西汀 10   21±0.9<sup>a</sup>   14.3±0.9   25±1.2<sup>b</sup>
  实施例92 1   28±1.0   11.7±1.1   20±1.1
  实施例92 3   24±1.1<sup>a</sup>   14.6±1.5   21±0.9
  实施例92 10   24±0.8<sup>a</sup>   16.8±0.6<sup>c</sup>   18±0.9
  实施例92 30   25±3.5   8.6±1.7   27±2.5<sup>d</sup>
每个数值均表示在5分钟观测期间每5秒行为计数平均值±S.E.M。
a明显低于运载体对静止不动行为的作用，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显高于运载体及1，3和10mg/kg的实施例92对游泳行为的作用，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显高于运载体及1，3和30mg/kg的实施例92对攀爬行为的作用，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
d  明显高于经i.p.注射运载体及1，3和10mg/kg的实施例92对游泳行为的作用，p＜0.01，ANOVA and Student-Newman-Keuls检验。
强迫游泳试验结果表明使用Lucki强迫游泳试验的修改版本，经i.p.注射一次10mg/kg的氟西汀在雄性Sprague-Dawley大鼠中明显降低静止不动行为及增加游泳行为。这与使用Lucki版本的先前研究结果一致(Detke等，1995；Kirby和Lucki，1997；Lucki，1997；Page等，1999；Reneric和Lucki，1998)。另外，使用氟西汀获得的结果与使用其它SSRIs(Detk等，1995)的结果一致。因此，Lucki强迫游泳试验的一种修改版本可以一致地检测SSRIs如氟西汀的抑郁作用。
令人感兴趣地，经i.p.注射剂量为3和10mg/kg的实施例92与运载体处理的动物相比明显降低静止不动行为。降低的程度与氟西汀的结果无明显差异。因此，基于以往对强迫游泳试验的解释，我们的结果提示实施例92具有类似抗抑郁性质。
经i.p.注射一次1，3或10mg/kg的实施例92不明显改变游泳行为。这与用氟西汀获得的结果相反，经i.p.注射10mg/kg的氟西汀增加游泳行为。先前已经报道选择性阻断5-羟色胺吸收的化合物明显增加游泳行为，但不增加攀爬行为，而选择性NE吸收阻断剂明显增加攀爬行为但不增加游泳行为(Reneric和Lucki，1998)。因此，此发现提示实施例92基于测试剂量呈现类似于NE和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)的表现。
最后，如先前Lucki所报道的，潜水行为在运载体或氟西汀处理的动物中很少观测到(每组中一只大鼠潜水一次)。在所有测试剂量的实施例92对潜水行为均无明显作用。可能抗抑郁药物不诱导潜水行为。
总之，与运载体处理的动物相比，剂量为3和10mg/kg的实施例92明显降低静止不动行为及在10mg/kg剂量明显增加攀爬行为。经i.p.注射剂量为30mg/kg的实施例92明显增加游泳行为，可与抗抑郁药物氟西汀的结果相比，因此支持了实施例92的类似抗抑郁作用。
B.在强迫游泳试验中，实施例151、氟西汀和运载体对游泳行为，攀爬行为，静 止不动行为，潜水行为的作用
静止不动
统计学分析示出处理对静止不动行为的明显作用[ANOVA，F(5，46)＝3.5，p＝0.0095]。post hoc分析表明经p.o.给予一次10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比明显降低静止不动行为(Fisher’s LSD值为2.9)(表5a)。相反，经p.o.给予一次5mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比不明显改变静止不动行为。
经p.o.给予一次1mg/kg的实施例151与运载体(Fisher’s LSD值分别为2.8和2.6)或5mg/kg的氟西汀处理的动物相比不明显改变静止不动行为(表5a)。相反，经p.o.给予一次3或10mg/kg的实施例151与运载体处理的动物相比明显降低静止不动行为(Fisher’s LSD值分别为2.6和2.4)。10mg/kg的氟西汀与3和10mg/kg的实施例151在降低静止不动行为方面无明显差异。
游泳行为
统计学分析示出对游泳行为的明显处理作用[ANOVA，F(5，46)＝5.5，p＝0.0005]。随后的试验示出经p.o.给予一次10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比明显增加游泳行为(Student-Newman-Keuls值为16.8)，(表5a)。相反经p.o.给予一次5mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比不明显改变游泳行为。
经p.o.给予一次1，3或10mg/kg实施例151与运载体处理的动物相比明显增加游泳行为(Student-Newman-Keuls值分别为6.9，14.8和13.4)。在实施例151的所测试剂量之间对增加游泳行为无明显差异。3和10mg/kg剂量的实施例151与经p.o.给予5mg/kg的氟西汀处理的动物相比明显较高程度地增加游泳行为。在用10mg/kg的氟西汀及用实施例151处理的动物之间，游泳行为的增加无明显差异。
攀爬行为
统计学分析示出经p.o.给予一次1，3或10mg/kg的实施例151或者5或10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比，对攀爬行为无明显改变(ANOVA，F(5，46)＝0.81，p＝0.55)(表5a)。
潜水行为
统计学分析示出经p.o.给予一次1，3或10mg/kg的实施例151或者5或10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比，潜水行为无明显改变(ANOVA，F(5，46)＝0.36，p＝0.87)(表5a)。
表5a.在强迫游泳试验中，经p.o.给予一次运载体，1，3和10mg/kg的实施例151及5和10mg/kg的氟西汀对雄性Sprague-Dawley大鼠的静止不动行为，攀爬行为，潜水行为和游泳行为的作用
处理               静止不动行为    攀爬行为       游泳行为      潜水行为
  运载体   46±1.8   2.7±0.7   11.4±1.2   0.4±0.4
  1mg/kg EX151   41±2.0   2.3±0.6   16.8±1.4<sup>d</sup>   0.2±0.2
  3mg/kg EX151   38±2.0<sup>a</sup>   2.4±0.5   19.5±1.5<sup>e</sup>   0.3±0.2
  10mg/kg EX151   39±1.8<sup>b</sup>   2.2±0.5   18.9±1.5<sup>e</sup>   0.3±0.2
  5mg/kg Fluox   45±1.3<sup>c</sup>   1.2±0.4   13.9±1.0   0.0±0.0
  10mg/kg Fluox   38±2.3<sup>a</sup>   2.0±0.6   19.8±1.8<sup>e</sup>   0.6±0.6
每个数值均以平均值±S.E.M表示。每个处理组有8-9只动物。Fluox＝氟西汀，EX151＝实施例151。在适当处理后进行1小时试验。
a-明显低于运载体(p＜0.01)处理结果，ANOVA及Fisher’s保护t检验。
b-明显低于运载体(p＜0.05)处理结果，ANOVA和Fisher’s保护t检验。
c-明显高于3和10mg/kg的实施例151及10mg/kg的氟西汀处理结果，ANOVA及ANOVA和Fisher’s保护t检验。
d-明显高于运载体(p＜0.05)及5mg/kg的氟西汀(p＜0.05)处理结果，ANOVA及Student-Newman-Keuls检验。
e-明显高于运载体(p＜0.01)及5mg/kg的氟西汀(p＜0.05)处理结果，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究结果表明经p.o.给予一次剂量为1，3和10mg/kg的实施例151明显增加游泳行为。在实施例151的所用剂量之间对游泳行为的增加无明显差异，尽管1mg/kg剂量的作用略低一些。相反，只是3和10mg/kg剂量的实施例151与运载体处理的动物相比明显降低静止不动行为。因此，看来经p.o.给予一次3或10mg/kg的实施例151与注射1mg/kg的实施例151相比，在FST中对雄性Sprague-Dawley大鼠具有更强的抗抑郁作用。我们的结果还表明实施例151在游泳和静止不动行为中的作用产生的变化与经p.o.给予10mg/kg的氟西汀的作用无明显差异。这提示实施例151在FST中产生的行为作用与10mg/kg的氟西汀相似。
经p.o.给予一次5mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比不明显改变游泳，攀爬，潜水或静止不动行为。这个发现结合10mg/kg的氟西汀在FST中对游泳和静止不动行为具有明显作用的数据，提示氟西汀的阈剂量高于5但低于10mg/kg。这与来自体内的数据一致，表明经p.o.给予7mg/kg的氟西汀是在CNS中半数抑制5-HT吸收所需的(Leonard，1996)。
总之，此项研究的结果表明经p.o.给予一次实施例151(特别是剂量为3和10mg/kg)在FST中对大鼠产生类似抗抑郁性质的行为作用。
C.在FST中经p.o.给予一次实施例103，氟西汀和运载体对游泳，静止不动，攀 爬和潜水行为的作用
静止不动行为
统计学分析示出对静止不动行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，40)＝6.3，p＝0.0005)。post hoc分析表明经p.o.给予一次10mg/kg的氟西汀与运载体处理的动物相比明显降低静止不动行为(Student-Newman-Keuls值为8.3)(表5b)。由氟西汀产生的静止不动行为的降低明显高于3或10mg/kg的实施例103的作用结果(Student-Newman-Keuls值分别为9.1和6.1)。
经p.o.施用一次3或10mg/kg的实施例103与经运载体处理的动物相比不明显改变静止不动行为。然而，施用30mg/kg剂量的实施例103与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值为13.9)。另外，施用30mg/kg实施例103产生的静止不动行为减少明显高于施用3和10mg/kg实施例103的结果(Student-Newman-Keuls值分别为14.4和10.6)。氟西汀和30mg/kg实施例103在减少静止不动行为方面没有明显差异。
游泳行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，40)＝9.2，p＜0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体，3或10mg/kg实施例103处理的动物相比游泳行为明显提高(Student-Newman-Keuls值分别为14.9，15.3和11.6)(表5b)。
经p.o.施用一次3或10mg/kg实施例103与经运载体处理的动物相比不明显改变游泳行为。经p.o.施用一次30mg/kg实施例103与经运载体，3或10mg/kg实施例103处理的动物相比明显提高游泳行为(Student-Newman-Keuls值分别为18，18.6和14.5)。
攀爬行为
统计学分析表明经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例103或10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比攀爬行为无明显改变(ANOVA，F(4，40)＝1.2，p＝0.31)(表5b)。
潜水行为
统计学分析表明经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例103或10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比潜水行为无明显改变(ANOVA，F(4，40)＝1.1，p＝0.36)(表5b)。
表5b：在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强制试验中，经p.o.施用一次运载体，10mg/kg的氟西汀和3，10或30mg/kg实施例103对静止不动行为，攀爬行为，潜水行为和游泳行为的作用
处理                静止不动行为    攀爬行为     游泳行为        潜水行为
  运载体   44±1.7   2.9±0.7   13.1±1.2   0.4±0.2
  3mg/kg EX103   44±2.7   2.8±0.6   13.2±1.9   0.5±0.4
  10mg/kg EX103   42±2.2   3.5±0.6   14.3±1.6   0.4±0.2
  30mg/kg EX103   32±1.8<sup>a</sup>   4.8±0.7   22.7±1.1<sup>c</sup>   1.1±0.5
  10mg/kg Fluox   34±2.3<sup>b</sup>   3.8±0.8   21.8±1.4<sup>c</sup>   0.1±0.1
每个数值均以平均值±S.E.M.表示。每个处理组共测试了8-10只动物。Fluox＝氟西汀，EX103＝实施例103。在适当处理后将试验进行1小时。
a明显低于经运载体，3和10mg/kg实施例103处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显低于经运载体，3和10mg/kg实施例103处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显高于经运载体，3和10mg/kg实施例103处理结果，P＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究结果表明正如先前所报道的那样，在对雄性大鼠进行的FST试验中，经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比提高游泳行为及明显减少静止不动行为。这些变化的程度与经p.o.施用的10mg/kg的氟西汀的结果相似。相反，经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀既不明显改变攀爬行为也不明显改变潜水行为。
在对雄性大鼠进行的FST中，经p.o.施用一次3或10mg/kg的实施例103不明显改变游泳，攀爬，静止不动或潜水行为，表明在这些剂量经p.o.施用实施例103在FST中不呈现抗抑郁作用。相反，经p.o.施用一次30mg/kg的实施例103与经运载体或10mg/kg实施例103处理的动物相比明显提高抑郁行为及明显减少静止不动行为。然而，经p.o.施用30mg/kg实施例103与经运载体处理的动物相比不明显改变潜水或攀爬次数。经p.o.施用30mg/kg实施例103产生的抑郁次数增加可与10mg/kg的氟西汀相比。
总之，在FST中经p.o.施用一次30mg/kg实施例103(在最后的游泳测试之前1小时施用)增加游泳次数及减少静止不动行为次数，提示实施例103具有抗抑郁性质。
D.在强迫游泳试验中经p.o.施用一次实施例272，氟西汀和运载体对游泳，攀爬， 静止不动和潜水行为的作用
静止不动行为
统计学分析表明对静止不动行为的明显处理作用(ANOVA，F(2，27)＝5.2，p＝0.0126)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀和3mg/kg实施例272与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值分别为5.4和9.8)(表5c)。在减少静止不动行为方面，氟西汀和3mg/kg实施例272之间无明显差异(Student-Newman-Keuls值为0.53)。
游泳行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(2，27)＝9.9，p＜0.0007)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀和实施例272与经运载体处理的动物相比明显提高游泳行为(Student-Newman-Keuls值分别为11.9和17.5)(表5c)。10mg/kg的氟西汀和3mg/kg实施例272在提高游泳行为方面无明显差异(Student-Newman-Keuls值为0.42)。
攀爬行为
统计学分析表明经p.o.施用一次3mg/kg实施例272或10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比不明显改变攀爬行为(ANOVA，F(2，27)＝1.8，p＝0.19)(表5c)。
潜水行为
统计学分析表明经p.o.施用一次3mg/kg实施例272或10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比不明显改变潜水行为(ANOVA，F(2，27)＝0.65，p＝0.53)(表5c)。
表5c：在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳实验组中，经p.o.施用一次运载体，氟西汀和实施例272对静止不动，攀爬，潜水和游泳行为的作用
处理             静止不动行为   攀爬行为       游泳行为       潜水行为
  运载体   43±3.3   2.4±0.4   13.4±2.2   0.2±0.1
  3mg/kgEX272   33±1.8<sup>a</sup>   3.9±0.6   22.9±1.3<sup>b</sup>   0.6±0.4
  10mg/kgFLUOX   35±1.7<sup>a</sup>   3.3±0.6   21.4±1.0<sup>b</sup>   0.2±0.1
每个数值均以平均值±S.E.M.表示。每个处理组共测试9-10只动物。缩写：FLUOX＝氟西汀，EX272＝实施例272。在测试日之前24小时经p.o.对动物施用一次适当处理。
a明显低于经运载体处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显低于经运载体处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls测试。
此项研究发现表明经p.o.施用一次3mg/kg实施例272化合物，在施用后24小时与经运载体处理的动物相比游泳行为明显提高，静止不动行为明显减少。然而，施用实施例272与经运载体处理的动物相比不明显改变攀爬或潜水行为。这些结果与经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀的结果相似。我们的发现提示在FST的Lucki版本中对雄性Sprague-Dawley大鼠经p.o.施用一次3mg/kg实施例272具有抗抑郁效果。
E.在强迫游泳试验中经p.o.施用一次实施例98，氟西汀和运载体对游泳，攀爬， 静止不动和潜水行为的作用
静止不动行为
统计学分析表明对静止不动行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，43)＝7.5，p＝0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值为23.8)(表5d)。
经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例98与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值分别为19.3，9.7和13.7)。氟西汀和3，10或30mg/kg实施例98在减少静止不动行为量级方面无明显差异。实施例98的剂量在减少静止不动行为的量级方面无明显差异。
游泳行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，43)＝11，p＜0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值为35.1)(表5d)。
经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例98与经运载体处理的动物相比明显增加游泳行为(Student-Newman-Keuls值分别为24.4，14.7和25.1)(表5d)。氟西汀与3，10或30mg/kg实施例98在增加游泳行为量级方面无明显差异。实施例98的剂量在增加游泳行为量级方面无明显差异。
攀爬行为
对攀爬行为具有明显处理作用(ANOVA，F(4，43)＝2.8，p＝0.04)(表5d)。随后的测试表明3mg/kg剂量的实施例98与30mg/kg实施例98相比攀爬行为明显增加(表5d；Student-Newman-Keuls值为8.6)。用运载体和实施例98处理的动物在攀爬次数上无明显差异。
潜水行为
统计学分析表明经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例98或者10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比潜水行为无明显改变(ANOVA，F(4，43)＝1.29，p＝0.29)(表5d)。
表5d：在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳试验中，经p.o.施用一次运载体，10mg/kg的氟西汀和3，10或30mg/kg实施例98对静止不动，攀爬，潜水和游泳行为的作用
处理               静止不动行为     攀爬行为      游泳行为         潜水行为
  运载体   48±1.2   2.5±0.5   8.8±0.9   0.4±0.3
  3mg/kg EX98   35±2.6<sup>a</sup>   4.3±0.9<sup>b</sup>   20.4±1.9<sup>c</sup>   0.1±0.1
  10mg/kg EX98   39±1.1<sup>a</sup>   2.4±0.3   17.6±1.0<sup>c</sup>   0.8±0.4
  30mg/kg EX98   38±2.3<sup>a</sup>   2.0±0.3   20.3±2.1<sup>c</sup>   0.2±0.2
  10mg/kg Fluox   34±3.0<sup>a</sup>   3.4±0.8   22.8±2.2<sup>c</sup>   0.1±0.1
每个数值均以平均值±S.E.M表示。每个处理组共测试10只动物，除了氟西汀和3mg/kg处理组，其中共测试9只动物。运载体＝100％DMA。Fluox＝氟西汀，EX98＝实施例98.在适当处理后将试验进行1小时。
a明显低于运载体处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显高于30mg/kg实施例98处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显高于运载体处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究结果表明在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的FST中，经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例98与经运载体处理的动物相比静止不动行为明显减少。另外，实施例98产生的变化与经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀的结果在量级方面相似。然而，氟西汀或实施例98与经运载体处理的动物相比均不明显改变攀爬或潜水行为。
总之，这些结果表明进行FST的经修改的Lucki版本中经p.o.施用一次实施例98产生的结果与经临床确定的抗抑郁药物氟西汀的结果相似。
F.在其中游泳试验中经p.o.施用一次实施例34，氟西汀和运载体对游泳，攀爬， 静止不动和潜水行为的作用
静止不动行为
统计学分析表明对静止不动行为的明显处理作用(ANOVA，F(5，44)＝18.1，p＜0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值为39.6)(表5e)。氟西汀与0.3和10mg/kg剂量的实施例34相比也明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值分别为15.3和29.8)。氟西汀与1和3mg/kg剂量的实施例34相比在减少静止不动行为量级方面无明显不同。
经p.o.施用一次0.3，1和3mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值分别为7.03，41.6和42.0)(表5e)。然而，经p.o.施用一次10mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比不明显减少静止不动行为。1和3mg/kg剂量的实施例34产生的静止不动行为减少的量级方面明显高于0.3(Student-Newman-Keuls值为14.5和15.3)和10mg/kg(Student-Newman-Keuls值分别为30.6和31.3)剂量的实施例34处理结果(Student-Newman-Keuls值分别为21.3和10.8)。
游泳行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(5，44)＝33.0，p＜0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与用运载体，0.3或10mg/kg实施例34相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为73.7，30.0和53.9)(表5e)。经p.o.施用氟西汀与1和3mg/kg实施例34在游泳行为方面无明显差异。
经p.o.施用一次0.3，1或3mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为12.1，72.1和80.3)(表5e)。另外，1和3mg/kg剂量的实施例34(Student-Newman-Keuls值分别为50.4和57.9，)与0.3mg/kg实施例34相比游泳行为增加的量级较大。
攀爬行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(5，44)＝3.2.，p＝0.014)(表5e)。post hoc分析表明经p.o.施用一次1mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比攀爬行为明显增加(Student-Newman-Keuls值为9.2)(表5e)。
潜水行为
统计学分析表明经p.o.施用一次0.3，1，3或10mg/kg实施例34或者10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比潜水行为无明显差异(ANOVA，F(5，44)＝0.75，p＝0.59)(表5e)。
表5e：在对攀性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳试验中，经p.o.施用一次运载体，10mg/kg的氟西汀和实施例34对静止不动，攀爬，潜水和游泳行为的作用。
处理               静止不动行为    攀爬行为       游泳行为          潜水行为
  运载体   52±1.3   2.1±0.6   6.0±0.6   0.8±0.7
  0.3mg/kg EX34   45±1.5<sup>a</sup>   3.3±0.7   11.6±0.9<sup>d</sup>   0.2±0.1
  1mg/kg EX34   35±1.9<sup>b</sup>   5.0±0.8<sup>c</sup>   19.6±1.3<sup>d，e</sup>   0.3±0.2
  3mg/kg EX34   35±2.0<sup>b</sup>   4.3±0.8   20.8±1.3<sup>d，e</sup>   0.3±0.3
  10mg/kg EX34   49±1.4   2.0±0.4   8.2±1.2   0.4±0.3
  10mg/kg Fluox   34±3.3<sup>b</sup>   4.5±1.2   21.3±1.8<sup>d，e</sup>   1.0±0.8
每个数值均以平均值±S.E.M表示。每个测试组共测试9只动物，除了3mg/kg实施例34和氟西汀处理组分别共测试8和6只动物。Fluox＝氟西汀，EX34＝实施例34。在适当处理后进行试验1小时。
a明显低于运载体处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显低于运载体处理结果，0.3和10mg/kg实施例34，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显高于运载体处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
d明显高于运载体(p＜0.01)和10mg/kg实施例34处理结果(所有p＜0.01，除了0.3mg/kg实施例34为p＜0.05)，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
e明显高于0.3mg/kg实施例34处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究结果表明经p.o.施用一次(在最后游泳测试之前1小时)0.3，1或3mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比游泳行为明显增加及静止不动行为明显减少。然而，经p.o.施用一次10mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比不明显改变游泳行为或攀爬行为。目前还未知经p.o.施用10mg/kg实施例34无作用的原因。施用1mg/kg剂量的实施例34与经运载体处理的动物相比攀爬行为明显增加。由经p.o.施用1和3mg/kg实施例34产生的游泳和静止不动行为的改变量级明显高于施用0.3和10mg/kg剂量的实施例34所产生的结果。最后，与经运载体处理的对照组相比，实施例34无一剂量明显改变潜水行为。
如前报道，经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的对照组相比游泳行为明显增加，静止不动行为明显减少。氟西汀对游泳和静止不动行为的作用与1和3mg/kg剂量的实施例34的作用结果相似，但明显高于0.3和10mg/kg实施例34的作用结果。经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的对照组相比不明显改变攀爬行为或潜水行为。
总之，这些结果表明在FST中经p.o.施用一次0.3，1或3mg/kg实施例34产生的作用与抗抑郁剂在雄性Sprague-Dawley大鼠中的作用相似。
G.在强迫游泳试验中，经p.o.施用一次实施例49，氟西汀和运载体对游泳，攀爬， 静止不动和潜水行为的作用
静止不动行为
统计学分析表明对静止不动行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，41)＝6.5，p＝0.0004)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的fluoxe与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值为15.6)(表5f)。
经p.o.施用一次3或10mg/kg实施例49与经运载体处理的动物相比不明显改变静止不动行为。然而，施用30mg/kg剂量的实施例49与经运载体处理的动物相比静止不动行为明显减少(Student-Newman-Keuls值为8.0)。另外，由氟西汀或30mg/kg实施例49产生的静止不动行为减少明显高于10mg/kg实施例49的作用结果。氟西汀和30mg/kg实施例49在减少静止不动行为方面无明显差异。
游泳行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，41)＝16.2，p＜0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体，3，10或30mg/kg实施例49处理的动物相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为42.7，20.9，47.5和8.4)(表5f)。
经p.o.施用一次3或10mg/kg实施例49与经运载体处理的动物相比不明显改变游泳行为。经p.o.施用一次30mg/kg实施例49与经运载体，3或10mg/kg实施例49处理的动物相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为14和16.9)。
攀爬行为
对攀爬行为具有明显处理作用(ANOVA，F(4，42)＝5.9，p＝0.007)。随后的测试表明运载体，3，10和30mg/kg剂量的实施例49与经氟西汀处理的动物相比攀爬行为次数明显增加(表5f；Student-Newman-Keuls值分别为7.9，18.1，14.05和12.9)。用运载体和实施例49处理的动物在攀爬行为次数方面无明显差异。
潜水行为
统计学分析表明经p.o.施用一次3，10或30mg/kg实施例49或者10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比潜水行为方面无明显改变(ANOVA，F(4，41)＝1.06，p＝0.38)(表5f)。
表5f：在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳试验中，经p.o.施用一次运载体，10mg/kg的氟西汀和3，10或30mg/kg实施例49对静止不动，攀爬，潜水和游泳行为的作用
处理              静止不动行为    攀爬行为      游泳行为      潜水行为
  运载体   47±1.2   1.8±0.3   10.6±1.1   0.2±0.2
  3mg/kg EX49   43±1.9   3.0±0.7   13.1±1.4   1.0±0.7
  10mg/kg EX49   48±1.7   2.4±0.7   10.0±1.0   0.0±0.0
  30mg/kg EX49   41±2.0<sup>a</sup>   2.3±0.4   16.7±1.3<sup>d</sup>   0.4±0.4
  10mg/kg Fluox   38±1.3<sup>b</sup>   0.0±0.0<sup>c</sup>   21.6±1.1<sup>e</sup>   0.8±0.5
每个数值均以平均值±S.E.M表示。每个处理组共测试10只动物，除了氟西汀和3mg/kg处理组分别共测试9和7只动物。
Fluox＝氟西汀，EX49＝实施例49。在适当处理后进行试验1小时。
a明显低于运载体和10mg/kg实施例49处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显低于运载体和10mg/kg实施例49处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显低于所有其它处理组，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
d明显高于运载体和10mg/kg实施例49处理组，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
e明显高于所有其它处理组，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究的结果表明如前所报道那样，在对雄性大鼠进行的FST中，经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比游泳行为明显增加，静止不动行为明显减少。这些改变的量级与在过去用10mg/kg的氟西汀进行研究所报道结果相似。相反，经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与所有其它处理组相比攀爬行为明显减少。然而，这可以与氟西汀对游泳和攀爬行为作用更强这一事实相关，而且很可能氟西汀不产生攀爬行为，反而实际上减少攀爬行为。最后，如前所述氟西汀与经运载体处理的动物行为相比不明显改变潜水行为。
在对大鼠进行的FST中，经p.o.施用一次3或10mg/kg实施例49不明显改变游泳，攀爬，静止不动行为或潜水行为，这表明在这些剂量经p.o.施用实施例49在FST中不呈现抗抑郁作用。相反，经p.o.施用一次30mg/kg实施例49与经运载体，或者3和10mg/kg实施例49处理的动物相比，游泳行为明显增加，静止不动行为明显减少。然而，经p.o.施用30mg/kg剂量的实施例49与经运载体处理的动物相比不明显改变潜水或攀爬行为次数。经p.o.施用30mg/kg实施例49产生的游泳行为次数增加可与10mg/kg的氟西汀的作用结果相比，尽管实施例49在减少静止不动行为方面较氟西汀效力略低。
总之，在FST中经p.o.施用一次30mg/kg实施例49(在最后游泳测试之前1小时)增加游泳行为及减少静止不动行为次数，提示实施例49在该模型中可以具有抗抑郁作用。
H.在强迫游泳试验中，经p.o.施用一次实施例22，氟西汀和运载体对游泳，攀爬， 静止不动和潜水行为的作用t
静止不动行为
统计学分析表明对静止不动行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，44)＝20.2，p＜0.0001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为(Student-Newman-Keuls值为20.1)(表5g)。
经p.o.施用一次10或30mg/kg剂量的实施例22与经运载体处理的动物相比静止不动行为明显减少(Student-Newman-Keuls值分别为12.2和55.0)。另外，氟西汀或10和30mg/kg剂量的实施例22产生的静止不动行为减少(Student-Newman-Keuls值分别为21.2，13.0和56.8)明显高于3mg/kg剂量的实施例22的作用结果。经i.p.施用30mg/kg实施例22产生的静止不动行为减少明显高于10mg/kg剂量的作用结果(Student-Newman-Keuls值为16.2)。另外，由30mg/kg实施例22产生的静止不动行为减少的量级明显高于氟西汀的作用结果(Student-Newman-Keuls值为9.3)。
游泳行为
统计学分析表明对游泳行为的明显处理作用(ANOVA，F(4，44)＝35.00，p＜0.0001)。post hoc分析表明经i.p.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体，3或10mg/kg实施例22处理的动物相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为49.6，51.3和5.8)(表5g)。
经p.o.施用一次3mg/kg与经运载体处理的动物相比不明显改变游泳行为(表5g)。然而，经p.o.施用一次30mg/kg实施例22与用运载体，3或10mg/kg实施例22和氟西汀处理的动物相比游泳行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为85.9，88.1，22.7和5.84)。
攀爬行为
对攀爬行为具有明显处理作用(ANOVA，F(4，44)＝4.1，p＝0.0066)。随后的测试表明经p.o.施用一次30mg/kg剂量的实施例22与用运载体，3或10mg/kg实施例22和氟西汀处理的动物相比攀爬行为明显增加(Student-Newman-Keuls值分别为10.5，11.1，5.8和11.8)。
潜水行为
统计学分析表明经i.p.施用3，10或30mg/kg实施例22或者10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比潜水行为无明显改变(ANOVA，F(4，44)＝0.58，p＝0.68)(表5g)。
表5g：在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳试验中，经p.o.施用一次运载体，10mg/kg的氟西汀和实施例22对静止不动，攀爬，潜水和游泳行为的作用
处理              静止不动行为      攀爬行为       游泳行为        潜水行为
  运载体   50±1.6   2.1±0.7   7.8±1.0   0.3±0.3
  3mg/kg EX22   50±0.9   2.0±0.6   7.6±0.5   0.4±0.4
  10mg/kg EX22   41±1.3<sup>c</sup>   2.9±0.5   15.3±0.8<sup>g</sup>   0.4±0.3
  30mg/kg EX22   31±2.8<sup>b</sup>   5.2±1.0<sup>a</sup>   23.2±2.0<sup>f</sup>   0.0±0.0
  10mg/kg Fluox   39±1.7<sup>d</sup>   1.9±0.5   19.2±1.2<sup>e</sup>   0.0±0.0
每个数值均以平均值±S.E.M表示。每个处理组共测试10只动物，除了30mg/kg实施例22处理组共测试9只动物。
Fluox＝氟西汀，EX22＝实施例22。在适当处理后进行试验1小时。
a明显高于运载体(p＜0.01)，3mg/kg实施例22(p＜0.01)，10mg/kg实施例22(p＜0.05)和10mg/kg的氟西汀(p＜0.05)处理结果，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显低于所有其它处理组，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显低于运载体，3和30mg/kg实施例22(p＜0.01)及10mg/kg的氟西汀(p＜0.05)处理结果，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
d明显低于运载体，3和30mg/kg实施例22测试结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
e明显高于运载体，3和10mg/kg实施例22处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
f明显高于运载体，3和10mg/kg实施例22，p＜0.01和氟西汀，p＜0.05处理结果，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
g明显高于运载体，3mg/kg实施例22处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究结果表明正如前所述，在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的FST中，经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比游泳行为明显增加，静止不动行为明显减少。这些变化的量级与过去经p.o.施用10mg/kg的氟西汀的研究结果相似。相反，经i.p.施用10mg/kg的氟西汀攀爬行为或潜水行为均无明显变化。
在对雄性大鼠进行的FST中，经p.o.施用一次3mg/kg实施例22不明显改变游泳行为。相反，经p.o.施用一次10或30mg/kg实施例22与用运载体或3mg/kg实施例22处理的动物相比游泳行为明显增加，静止不动行为明显减少。另外，经p.o.施用30mg/kg实施例22产生的游泳行为增加的量级明显高于10mg/kg实施例22和10mg/kg的氟西汀的作用结果。游泳行为增加的处理等级顺序是：30mg/kg实施例22＞氟西汀＞10mg/kg实施例22＞3mg/kg实施例22。
在经p.o.施用30mg/kg实施例22处理的动物中与经p.o.施用运载体，3或10mg/kg实施例22或者10mg/kg的氟西汀处理的动物相比攀爬行为明显增加。除了30mg/kg实施例22之外，与经运载体处理的动物相比其它处理无一明显改变攀爬行为。增加攀爬行为的处理等级顺序是：30mg/kg实施例22＞＞3Mg/kg实施例22＝10mg/kg实施例22＝氟西汀。
经p.o.施用一次3mg/kg实施例22与经运载体处理的动物相比不明显改变游泳行为。然而，10和30mg/kg剂量与经运载体处理的动物相比静止不动行为明显减少，30mg/kg比10mg/kg作用强。另外，经p.o.施用30mg/kg实施例22比与10mg/kg的氟西汀相比静止不动行为明显减少。静止不动行为减少的处理等级顺序是：30mg/kg实施例22＞10mg/kg实施例22＝氟西汀＞3mg/kg实施例22。
总之，在用运载体处理的雄性Sprague-Dawley大鼠中，经p.o.施用一次10或30mg/kg实施例22明显增加游泳行为，及明显减少静止不动行为。这提示这些剂量的实施例22具有抗抑郁作用。
I.在强迫游泳试验中，经p.o.施用一次实施例95，氟西汀和运载体对游泳，攀爬， 静止不动和潜水行为的作用
统计学分析表明在大鼠强迫游泳试验中，经p.o.施用一次10或30mg/kg实施例95，在这两种剂量均明显增加大鼠的静止不动行为，及明显减少游泳行为(表5h，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验)。
表5h：在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳试验中，经p.o.施用一次运载体，10mg/kg的氟西汀和3，10或30mg/kg实施例95对静止不动行为，攀爬行为，潜水行为和游泳行为的作用
处理               静止不动行为      攀爬行为       游泳行为       潜水行为
  运载体   42±1.7   2.3±0.5   14.7±1.0   0.1±0.1
  3mg/kg EX95   40±3.3   2.6±0.8   17.1±2.5   0.0±0.0
  10mg/kg EX95   52±1.2<sup>a</sup>   1.3±0.5   6.9±0.9<sup>b</sup>   0.1±0.1
  30mg/kg EX95   54±0.9<sup>a</sup>   1.0±0.3   4.8±0.7<sup>b</sup>   0.0±0.0
  10mg/kg Fluox   38±2.2   1.9±0.6   20.0±1.5<sup>c</sup>   0.1±0.1
每个数值均以平均值±S.E.M表示。每个处理组共测试8只动物，除了运载体除了组之外，其共测试10只动物。Fluox＝氟西汀；EX95＝实施例95.。在适当处理后进行1小时试验。
a明显低于运载体，3mg/kg实施例95和10mg/kg的氟西汀的处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显低于运载体，3mg/kg实施例95和10mg/kg的氟西汀的处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显高于运载体(p＜0.05)，10和30mg/kg实施例95(p＜0.01)处理结果，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
经p.o.施用一次10mg/kg的氟西汀与经运载体处理的动物相比游泳行为明显增加。另外，氟西汀与经运载体处理的动物相比明显减少静止不动行为。经p.o.施用一次3mg/kg实施例95与经运载体处理的动物相比不明显改变游泳，攀爬，静止不动或潜水行为。相反，经p.o.施用一次10或30mg/kg实施例95与经运载体处理的动物相比静止不动行为明显增加，游泳行为明显减少。10和30mg/kg剂量的实施例95在游泳和静止不动行为改变的量级方面无明显差异。
这些数据表明在大鼠强迫游泳试验中，经p.o.施用10和30mg/kg剂量的实施例95产生的作用与抗抑郁剂的作用相反，提示实施例95在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的强迫游泳试验中不产生类似抗抑郁作用。
2.群居相互作用试验
A.实施例92和利眠宁在大鼠群居相互作用试验中对行为的作用
经i.p.施用一次10或30mg/kg实施例92与经运载体处理的动物相比明显提高群居相互作用(表6和图4)，如苯并二氮抗焦虑药，利眠宁的作用相似(Student-Newman-Keuls值为31.3)[ANOVA，F(4，45)＝10.3，p＜0.0001；针对10 30mg/kg剂量的Student-Newman-Keuls值分别为8.61和19.55]。然而，经i.p.施用100mg/kg剂量的实施例92与经运载体处理的动物相比不明显改变群居相互作用时间(表6和图4)。与接受10或30mg/kg剂量的实施例92相比，在利眠宁处理的动物中群居相互作用的程度较高。
表6：单一注射运载体，利眠宁和实施例92对群居相互作用和在熟悉平台中陌生的笼中伙伴以后肢直立站起的作用
药物群居处理(i.p.)     相互作用(秒)a
  运载体，1ml/kg   96±12
  利眠宁，5mg/kg   188±15<sup>b</sup>
  实施例92，10mg/kg   144±12<sup>b</sup>
  实施例92，30mg/kg   169±13<sup>c</sup>
  实施例92，100mg/kg   117±6<sup>d</sup>
a每个数值均以群居相互作用的平均时间(秒)±S.E.M表示。
b明显高于运载体处理组，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显高于运载体处理组，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
d明显低于30mg/kg剂量和利眠宁处理组，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
B.在大鼠相互作用试验中，实施例92和利眠宁对后肢直立站起行为，运动和梳 毛行为的作用
施用10和30mg/kg而非100mg/kg实施例92与运载体或利眠宁相比明显增加后肢直立站起行为[ANOVA，F(4，45)＝2.6，p＝0.046；见表13]。另外，10mg/kg剂量实施例92产生的后肢直立站起的次数明显高于利眠宁作用结果(表13)。
施用实施例92或利眠宁与经运载体处理的动物相比不明显改变梳毛回合的次数[F(4，45)＝.67，p＝0.62]。
单一经i.p.注射10或30mg/kg实施例92或者5mg/kg利眠宁不明显改变越过的方格数(表13)。然而，施用100mg/kg剂量的实施例92越过的方格数明显少于经i.p.用运载体，10mg/kg实施例92，30mg/kg实施例92或者5mg/kg利眠宁处理的动物[ANOVA，F(4，43)＝6.94，p＝0.0002]。
表13：在大鼠群居相互作用试验中，单一注射运载体，利眠宁和实施例92对后肢直立站起，越过方格和梳毛回合次数的作用
药物处理(i.p.)       后肢直立站起次数 越过方格数  梳毛回合次数
  运载体，1ml/kg   33±4   393±26   5.1±1.1
  利眠宁，5mg/kg   30±2   287±28   7.3±1.3
  实施例92，10mg/kg   47±8<sup>a</sup>   298±40   6.1±0.5
  实施例92，30mg/kg   45±5<sup>b</sup>   368±36   6.2±0.7
  实施例92，100mg/kg   31±4   195±19<sup>c</sup>   6.8±1.3
所有数值均以平均值±S.E.M表示。
a明显高于利眠宁处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
b明显高于运载体和利眠宁处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
c明显低于10和30mg/kg实施例92(p＜0.01)，运载体(p＜0.01)和利眠宁(p＜0.05)处理结果，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
经i.p.施用10和30mg/kg实施例92与经运载体处理的动物相比，明显提高雄性大鼠群居相互作用时间。同样，抗焦虑剂(经i.p.施用5mg/kg利眠宁)与经运载体处理的动物相比也明显提高群居相互作用时间。由30mg/kg实施例92产生的作用可与阳性对照利眠宁作用结果相比。30mg/kg实施例92与运载体和利眠宁处理的动物相比后肢直立站起次数明显增加。先前已经示出在群居相互作用试验中，心理刺激剂如安非他明和咖啡因提高群居相互作用和运动活性，而抗焦虑剂提高群居相互作用时间(File，1985；File和Hyde，1979；Guy和Gardner，1985)。与群居相互作用提高相一致，实施例92提高后肢直立站起行为。然而，其不产生水平运动活性或梳毛回合提高。另外，实施例92不激发老套(steorotypes)的行为或者产生攻击行为。事实上，经i.p，施用100mg/kg剂量的实施例92与经运载体处理的动物相比，通过越过方格数测定的运动活性明显降低。运动活性的这种降低非伴随共济失调或镇静而出现。因此，实施例92不太可能通过运动刺激产生对群居相互作用的非特异性作用。为证实这个陈述是正确的，在另一个研究中(未报道)，观测到实施例92在群居相互作用试验中对熟悉的笼中伙伴的剂量作用，在这种变化的群居相互作用试验中相互作用无明显提高。在这个试验中，除去新伙伴的焦虑刺激并因此只观测到运动活性和正常行为(Guy和Gardner，1985)。总之，此项研究结果表明经i.p.施用10和30mg/kg实施例92明显提高群居相互作用时间，而不产生水平运动活性或梳毛回合增加。另外，由30mg/kg实施例92产生的作用可与阳性对照物5mg/kg利眠宁的作用结果相比。在100mg/kg剂量的的实施例92观测到无群居相互作用提高。然而，观测到越过的方格数减少。概括而言，实施例92在群居相互作用试验中具有抗焦虑药物的性质。
C.在大鼠群居相互作用试验中，经p.o.施用一次实施例34，运载体和利眠宁对群 居相互作用持续时间的作用
对群居相互作用持续时间具有明显处理作用(ANOVA，F(5，40)＝11.8，p＜0.001)。post hoc分析表明经p.o.施用一次0.03，0.1，0.3和1mg/kg实施例34(Student-Newman-Keuls检验值分别为8.0，10.6，4.3和13.2)与经运载体处理的动物相比明显提高群居相互作用，如利眠宁的作用结果相似(Student-Newman-Keuls值为57.1)(表6a)。由利眠宁产生的群居相互作用持续时间明显高于经p.o.施用0.03，0.1，0.3和1mg/kg实施例34的作用结果(Student-Newman-Keuls值分别为19.6，18.6，26.2和17.6)。各种剂量的实施例34对群居相互作用持续时间的作用无明显差异(表6a)。
表6a：经p.o.施用一次运载体，利眠宁和实施例34对在熟悉平台中陌生的笼中伙伴群居相互作用时间的作用
药物处理(p.o.)           群居相互作用(秒)
  运载体，1ml/kg   27±1.4<sup>A</sup>
  利眠宁，5mg/kg   122±18<sup>$</sup>
  实施例34，0.03mg/kg   62±11<sup>*</sup>
  实施例34，0.1mg/kg   66±7<sup>*</sup>
  实施例34，0.3mg/kg   53±6<sup>*</sup>
  实施例34，1mg/kg   69±6<sup>#</sup>
动物经p.o.接受一次适当处理，所有试验均在最后注射后1小时进行。
A每个数值均以群居相互作用时间平均值(秒)±S.E.M表示。每个处理组共测试6-8只动物。
*明显高于运载体处理结果，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
#明显高于运载体处理结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
$明显高于所有其它处理组结果，p＜0.01，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
D.在群居相互作用试验中，经p.o.施用一次实施例34，运载体和利眠宁对后肢直 立站起，运动活性和梳毛行为的作用
统计学分析表明对后肢直立站起行为的明显处理作用(ANOVA，F(5，40)＝3.5，p＝0.01；表14)。post hoc分析表明在施用0.3mg/kg实施例34后后肢直立站起行为的次数明显低于0.1和1mg/kg实施例34作用结果(Student-Newman-Keuls值分别为8.8和9.4)。
统计学分析表明对越过方格数的明显处理作用(F(5，40)＝2.9，p＝0.03)。posthoc分析表明经p.o.施用一次0.3mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比，对越过方格数的作用明显提高(Student-Newman-Keuls值为10.4)。
统计学分析表明对梳毛行为的明显处理作用(F(5，40)＝4.3，p＝0.004)。posthoc分析表明经p.o.施用0.03mg/kg实施例34与经0.1，0.3或1mg/kg实施例34处理的动物相比，梳毛行为的次数明显较低(Student-Newman-Keuls值分别为11，8和9.7)(表14)。另外，经p.o.施用0.1mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比，梳毛行为的次数明显较高(表14)。
表14：在对熟悉平台中陌生的笼中伙伴进行的群居相互作用试验中，经p.o.施用一次运载体，利眠宁和实施例34对后肢直立站起次数，梳毛次数和越过方格数的作用
药物处理(p.o.)          后肢直立站起    越过方格数       梳毛
  运载体，1ml/kg   34±3   250±31   4.6±0.7
  利眠宁，5mg/kg   35±2   265±30   5.3±0.7
  实施例34，0.03mg/kg   27±3<sup>*</sup>   312±23   4.0±0.4<sup>&amp;</sup>
  实施例34，0.1mg/kg   40±5   295±40   7.6±0.5<sup>+</sup>
  实施例34，0.3mg/kg   27±2<sup>$</sup>   363±17   7.2±1.1
  实施例34，1mg/kg   40±1   343±15<sup>@</sup>   7.3±0.8
动物经p.o.接受一次适当处理，在最后注射后1小时进行所有试验。所有数值均以平均值±S.E.M表示。每个处理组共测试6-8只动物。
*明显低于0.1mg/kg实施例34处理组，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
$明显低于0.1和1mg/kg实施例34处理组，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
@明显高于运载体处理组，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
&明显低于0.1，0.3和1mg/kg实施例34处理组，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
+明显高于运载体处理组，p＜0.05，ANOVA和Student-Newman-Keuls检验。
此项研究的主要发现之一是在成对的陌生雄性Sprague-Dawley大鼠中，经p.o.施用一次0.03，0.1，0.3或1mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比，群居相互作用持续时间明显增加(2-2.6倍)。另外，各种剂量的实施例34在对群居相互作用提高的量级方面无明显差异，即无剂量依赖性关系。如前所报道，经p.o.施用一次5mg/kg利眠宁与经运载体处理的动物相比群居相互作用持续时间明显增加。
通过任何剂量的实施例34或通过利眠宁处理与经运载体处理的动物相比，后肢直立站起行为无明显改变，尽管在实施例34的剂量之间有差异。经p.o.施用一次1mg/kg实施例34与经运载体处理的动物相比越过的方格数明显增加，而在其它剂量的实施例34和运载体无明显差异。因此，总而言之实施例34不明显改变运动活性，提示其不产生运动激活或刺激。
在经p.o.施用0.1，0.3和1mg/kg实施例34后，与接受运载体处理的动物相比梳毛行为更趋明，尽管这只是针对0.1mg/kg剂量具有统计学意义。另外，经p.o.施用一次0.03mg/kg实施例34后与施用0.1，0.3和1mg/kg实施例34相比，梳毛行为的次数明显较低。
总之，上述结果提示在对雄性Sprague-Dawley大鼠进行的群居相互作用试验中，经p.o.施用一次0.03，0.1，0.3或1mg/kg实施例34产生抗焦虑作用。
III化合物与克隆的受体的结合性质
A.材料和方法
本发明化合物在一或多个克隆受体或天然的组织衍生的转运蛋白上的结合性质使用下述方法评价。
细胞培养
将COS-7细胞在150mm平板上，在37℃在5％CO2条件下生长，所述平板中具有含有补加物的D-MEM(具有10％胎牛血清，4mM谷氨酰胺，100单位/ml青霉素，100μg/ml链霉素的Dulbecco′s Modified Eagle培养基)。每3-4天将COS-7细胞的原种平板用胰蛋白酶消化并分裂为1∶6。将人胚肾293细胞在37℃在5％CO2条件下，在150mm平板中生长，所述平板中具有含有Hanks′盐和补加物的D-MEM(基本必需培养基)(具有10％胎牛血清，4mM谷氨酰胺，100单位/ml青霉素，100μg/ml链霉素的Dulbecco′s Modified Eagle培养基)。每3-4天将293细胞的原种平板用胰蛋白酶消化并分裂为1∶6。将小鼠成纤维细胞LM(tk-)在37℃在5％CO2条件下在150mm平板中生长，所述平板中具有含有补加物的D-MEM(具有10％胎牛血清，4mM谷氨酰胺，100单位/ml青霉素，100μg/ml链霉素的Dulbecco′s Modified Eagle培养基)。每3-4天将LM(tk-)细胞的原种平板用胰蛋白酶消化并分裂为1∶10。将中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在37℃在5％CO2条件下在150mm平板中生长，所述平板中具有含有补加物的HAM’s F12培养基(具有10％胎牛血清，4mM谷氨酰胺，100单位/ml青霉素，100μg/ml链霉素的HAM’s F-12培养基)。每3-4天将CHO细胞的原种平板用胰蛋白酶消化并分裂为1∶8。
LM(tk-)细胞用人GAL1或GAL3受体稳定转染。CHO细胞用人GAL2受体稳定转染。
稳定转染
通过磷酸钙转染方法将人和大鼠GAL1及人和大鼠GAL3受体的cDNAs用G-418抗性基因转染入小鼠成纤维细胞LM(tk-)细胞系中(Cullen，1987)。稳定转染的细胞用G-418选择。将人和大鼠GAL2受体相似转染入CHO细胞中。
膜收获
从稳定转染的LM(tk-)细胞中收获膜。贴壁细胞在冰冻的磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次(138mM NaCl，8.1mM Na2HPO4，2.5mM KCl，1.2mM KH2PO4，0.9mMCaCl2，0.5mM MgCl2，pH 7.4)，并在冰冻的超声缓冲液中通过超声裂解(20mMTris-HCl，5mM EDTA，pH 7.7)。通过低速离心清除大颗粒和碎片(200×g，5分钟，4℃)。从离心上清中收集膜(32,000×g，18分钟，4℃)，用冰冻的低渗缓冲液洗涤，并通过离心再次收集(32,000×g，18分钟，4℃)。将最终的膜沉淀通过超声再悬浮于小体积的冰冷的结合缓冲液中(每5个平板～1ml；10mM NaCl，20mM HEPES，0.22mM KH2PO4，1.26mM CaCl2，0.81mM MgSO4，pH 7.4)。蛋白质浓度通过Bradford方法(Bradford，1976)，使用Bio-Rad试剂测定，牛血清白蛋白作为标准。将膜在冰上放置1小时并新鲜使用，或者在液氮中速冻并贮存。从CHO细胞中相似制备膜。
如发明背景中所述，阻断GAL3受体亚型上甘丙素作用的化合物可以潜在用于治疗抑郁症和焦虑症。本领域通常已知介导神经元信号的生物胺递质分子，包括5-羟色胺(5HT)，去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)。针对这些递质分子机制的分子学研究进展结合对其药理学性质的定性，已经能鉴别用于治疗干涉的许多潜在对象。已经充分研究了5HT，NE和DA转运系统的抑制剂和所述酶单胺氧化酶的抑制剂，并已知其增强生物胺神经递质的作用。目前已知的具有临床疗效的抗抑郁药物是TCAs，SSRIs和MAOIs.(Tatsumi等，1997；Iversen，2000)。
在甘丙素情况中，在本发明中存在的迹象提示结合并对抗GAL3受体的GPCR定向的分子可以用于治疗抑郁症和/或焦虑症。另一种方法可包括施用GAL3受体拮抗剂，如在本文所述那些，其也具有5HT4受体拮抗剂性质(Kennett等，1997)。另外的方法可包括施用GAL3拮抗剂，如本文所述那些，其也具有5HT1A受体结合性质(Razani等，1997)。然而，在任何情况中，GAL3拮抗剂对人GAL1受体及5HT，NE和DA转运蛋白应没有活性。另外，GAL3拮抗剂应不抑制脑中存在的(即中枢MAO)单胺氧化酶A(MAOA)或单胺氧化酶B(MAOB)的酶活性。这种化合物的设计可以通过测定其与重组GAL3，GAL1，5HT4和5HT1A受体及天然5HT，NE和DA转运蛋白的结合亲和性而最佳化。这种化合物的设计还可以通过测定其与中枢MAOA和中枢MAOB的相互作用而最佳化。
另外，GAL3拮抗剂由于可能的副作用而最好不结合以下受体：人GAL2；人H1组胺；人α1A肾上腺素能，人α1B肾上腺素能，人α1D肾上腺素能，人α2A肾上腺素能，人α2B肾上腺素能，和人α2C肾上腺素能；人多巴胺D1，D2，D3，D4和D5；及人5HT1B，人5HT1D，人5HT1E，人5HT1F，人5HT2A，大鼠5HT2C，人5HT6和人5HT7受体。
放射性配体结合分析和酶分析
以下阐述了获得所述受体cDNA，在异源系统中表达所述受体及进行测定结合亲和性分析的方法。
甘丙素受体：根据以下公布的方法进行结合分析：人GAL3(PCT国际出版物No.WO 98/15570)，人GAL1(PCT国际出版物No.WO 95/2260)，人GAL2(PCT国际出版物No.WO 97/26853)。
人5HT 1B ，5HT 1D ，5HT 1E ，5HT 1F 和5HT 7 受体：如上所述制备用编码每种这些5HT受体亚型的基因稳定转染的LM(tk-)克隆细胞系的细胞裂解物。将细胞膜悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液中(pH 7.4at 37℃)，所述缓冲液中含有10mM MgCl2，0.2mM EDTA，10M巴吉林(pargyline)和0.1％抗坏血酸盐。化合物的亲和性在均衡竞争结合分析中，通过在37℃在存在5nM[3H]-5-羟色胺的情况下温育30分钟而测定。非特异性结合在存在10μM 5-羟色胺的情况下测定。结合的放射配体使用细胞收获仪通过GF/B滤膜过滤而分离。
人5HT 2A 受体：人5HT2A受体的编码序列得自人脑皮质cDNA文库，并克隆入pCEXV-3真核表达载体的克隆位点中。将这个构建体通过DEAE-葡聚糖方法(Cullen，1987)转染入COS-7细胞中。72小时后收获细胞，并在5mM Tris-HCl，5mM EDTA，pH 7.5中通过超声裂解。将细胞裂解物在4℃以1000rpm离心5分钟，并将上清在4℃以30,000×g离心20分钟。将沉淀悬浮于含有10mM MgSO4，0.5mM EDTA和0.1％抗坏血酸盐的50mM Tris-HCl缓冲液中(pH7.7，室温)。化合物与5HT2A受体的亲和性在平衡竞争结合分析中，使用[3H]酮色林(ketanserin)(1nM)测定。非特异性结合通过加入10μM米安色林(mianserin)测定。结合的放射配体使用细胞收获仪通过GF/B滤膜过滤而分离。
5-HT 1A 受体：将相当于5-HT1A受体开放读框和可变非编码5’和3’区域的cDNA克隆入真核表达载体pCEXV-3中。通过DEAE-葡聚糖方法(Cullen，1987)将这些构建体瞬时转染入COS-7细胞中，72小时后收获。如上针对5-HT2A受体所述进行放射配体结合分析，除了使用3H-8-OH-DPAT作为放射配体之外，非特异性结合通过加入10μM米安色林测定。
其它5-HT受体：根据公布的方法进行其它5-羟色胺受体结合分析：大鼠5HT2C受体(Julius等，1988)；5-HT6(Monsma等，1993)。使用5-HT4受体的结合分析根据美国专利No.5,766,879所述方法进行，其内容在此以其全文并入参考。
其它受体：表达人多巴胺D1，D2，D4和大鼠D3受体的细胞膜购自BioSignal公司(蒙特利尔，加拿大)。使用组胺H1受体；多巴胺受体及α1A，α1B和α2肾上腺素能受体的结合分析可以根据美国专利No.5,780,485所述方法进行，其内容在此以其全文并入参考。使用多巴胺D5受体的结合分析可以根据美国专利No.5,882,855所述方法进行，其内容在此以其全文并入参考。人1D肾上腺素能受体结合分析根据美国专利No.6,156,518所述方法进行，其内容以其全文并入参考。
确定与天然转运蛋白结合亲和性的方法见于以下出版物所述：5HT转运蛋白和NE转运蛋白(Owens等，1997)及DA转运蛋白(Javitch等，1984)。
确定单胺氧化酶(例如中枢MAOA和MAOB)活性的方法见Otsuka和Kobayashi，1964所述，并可以经以下修改通过NovaScreen(Hanover，MD)所述方法进行。
中枢单胺氧化酶A分析：使用大鼠脑作为酶来源。将该酶来源用参考化合物(RO 41-1049)，测试化合物(实施例92)和亚型选择性阻断剂(100nM丙炔苯并胺(deprenyl))，在37℃在含有50μM EDTA和10μM二硫苏糖醇(pH 7.2，25℃)的50mM KPO4中预温育60分钟。然后加入底物([14C]5-羟色胺，45-60Ci/mmol)并温育60分钟。加入0.5ml的1-2M柠檬酸终止反应。将放射性产物在二甲苯/乙酸乙酯氟中提取并与通过闪烁分光光度测定的对照值对比，以确定测试化合物与中枢MAOA的任何相互作用。
中枢单胺氧化酶B分析：使用大鼠脑作为酶来源。如上针对中枢MAOA所述进行此分析，除了参考化合物为RO 166491及亚型选择性阻断剂为100nM clorgyline。同样，也加入底物([14C]苯乙胺，0.056Ci/mmol)并温育10分钟。
材料
细胞培养基和补加物得自Specialty Media(Lavallette，NJ)。细胞培养平板(150mm，96-孔微滴定)得自Corning(Corning，NY)。聚丙烯96孔微滴定平板得自Co-star(Cambridge，MA)。牛血清白蛋白(ultra-fat free，A-7511)得自Sigma(St.Louis，MO)。所有放射配体均得自New England Nuclear(Boston，MA)。可商购的肽或肽类似物得自Bachem California(Torrance，CA)或Peninsula(Belmont，CA)。所有其它材料均是试剂级的。
数据分析
使用可在GraphPAD Prism程序包(San Diego，CA)中获得的非线性回归和统计学方法分析结合数据。酶分析数据得自参考化合物数据的标准曲线。
本发明权利要求的化合物的选择性比率从表1-4，表7和表9所示结合数据中计算。更特别地，这些比率通过将(a)所述化合物与特定受体或转运蛋白的结合亲和性(Ki值)除以所述化合物与人GAL3受体的结合亲和性(Ki值)而计算。表8和表10所示数据使用上述方法计算。
例如，本申请权利要求110所限定的GAL3/GAL1选择性比率为10倍是实施例34的特征。这个结合比率是通过将(a)实施例34与GAL1受体的结合Ki值912(见表1)除以(b)实施例34与人GAL3受体的结合值23而计算出，获得结果为39。因此确定实施例34的GAL3/GAL1结合比率高于10倍。
B.结果
本发明所述化合物使用一组克隆的受体和天然转运蛋白分析。优选的化合物发现是选择性GAL3拮抗剂。一些化合物的结合亲和性和选择性比率示于表7-10。
Figure C0280775404501
Figure C0280775404511
Figure C0280775404521
实施例92对中枢MAOA和中枢MAOB的活性使用上述方法测定。以抑制百分率表示的结果示于表11。
表11：实施例92在中枢单胺氧化酶分析中的抑制百分率
  对象   物种   ％抑制
 单胺氧化酶A(中枢)   大鼠   10
 单胺氧化酶B(中枢)   大鼠   1
IV.GAL3受体定位
A.材料和方法
制备抗GAL3抗血清
BioSource International，Hopkinton，MA完成对兔的免疫和养护。在预免疫引流血液后，将每种GAL受体的一种肽注射入一对新西兰白兔中。基于序列特异性和免疫原性选择肽序列。产生对抗相当于357-370位氨基酸(Genbank登记号AF073798)的C末端表位的兔抗GAL3血清。将所述肽通过交联剂缀合于载体KLH(匙孔血蓝蛋白)，经皮下注射入兔中。抗GAL3抗血清的产生需要OVA，随后用缀合破伤风类毒素(TTOX)的GAL3肽连续注射三次所有注射均使用Freund’s佐剂系统进行。一旦确定免疫反应性(见下文)，将抗血清通过将其经过基于琼脂糖层析柱偶联其抗原肽的硫醇亲和纯化。洗涤此层析柱，并使用低pH甘氨酸缓冲液洗脱抗血清。透析纯化的物质，光密度为280λ，并将纯化的抗血清冷冻。
抗GAL3抗血清的鉴定
重组GAL1，GAL2和GAL3受体转染的细胞
为确定GAL3抗血清在体外只识别GAL3受体蛋白的能力，将COS-7细胞生长于聚-L-赖氨酸包被的塑料培养片(chamber slide)(Nalge Nunc International，Naperville，IL)上，并用重组大鼠GAL受体(Genbank登记号分别为U30290，AF010318，AF073798)或表达载体(只针对模拟转染的细胞)转染，如Borowsky等(1999)所述。受体表达通过放射配体结合证实。简而言之，将培养片在结合缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，5mM MgCl2，1mM EDTA，0.1％牛血清白蛋白和0.1％杆菌肽)中洗涤三次，并在含有猪125I-甘丙素(625,000dpm)加上或减去10μM猪甘丙素的500μl结合缓冲液中温育。在室温温育1小时后，吸出结合缓冲液并将培养片在冰冷的50mM Tris，pH 7.5中漂洗三次。将细胞溶解于1ml的0.1NNaOH和0.05％脱氧胆酸钠中30分钟，然后移至测试管中进行γ计数125I。为评价抗体活性，将另一系列培养片用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Sigma，St.Louis，MO)洗涤以除去培养基，并用4％多聚甲醛(PFA)(Sigma，St.Louis，MO)固定，然后用0.2％Triton X-100/PBS透化，并在3％正常山羊血清温育30分钟以将初级抗体的非特异性结合最小化。细胞在4℃用抗GAL3抗血清(1∶1000稀释)温育过夜。将细胞用PBS漂洗三次，在25℃用山羊抗兔IgG(1∶200稀释)(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)温育30分钟，漂洗并使用Sternberger等(1982)所述过氧化酶-抗氧化酶(PAP)反应处理。抗体特异性的对照试验是(1)在已经用各自的抗原肽(20μg/ml)预吸附的初级抗血清中温育细胞，(2)不用初级抗血清温育，或者(3)用初级抗血清代替正常山羊血清温育。
Western印迹
如前所述(Borowsky等，1999)从用大鼠重组受体GAL1，GAL2，和GAL3瞬时转染的COS-7细胞中制备膜。将转染的细胞在冰冻的超声缓冲液(20mMTris-HCl，pH 7.7，5mM EDTA)中通过超声裂解。将细胞裂解物在4℃以200g离心10分钟。然后在4℃以32，000g离心18分钟分级分离上清。将所得膜沉淀悬浮于50mM Tris，pH 7.5，5mM MgCl2，1mM EDTA中。将蛋白质样品(1-10μg)溶解于2×Laemmli缓冲液中(Bio-Rad，Hercules，CA)，并通过SDS-PAGE在10％聚丙烯酰胺凝胶中分级分离。将蛋白质移至聚偏二氟乙烯膜上，在冰冻的25mMTris，pH 8，192mM甘氨酸，20％甲醇中进行免疫印迹，如Harlow和Lane(1999)所述。将印迹在25℃在封阻缓冲液中温育1小时，所述缓冲液由TTBS中5％无脂奶粉组成(TTBS为0.1％Tween-20，500mM NaCl，20mM Tris，pH 7.5)，然后在25℃用受体特异性多克隆抗体(在辅助缓冲液中1∶1000小时)(针对GAL2为0.25mg/ml，针对GAL3为1.5mg/ml)温育16小时。免疫反应性条带用Western印迹Phototope-HRP检测试剂盒检测(New England BioLab，Beverly，MA)。简而言之，将印迹用辣根过氧化物酶缀合的山羊抗兔IgG温育，然后用LumiGLO加上过氧化氢的混合物揭示，并通过化学发光记录在Kodak Biomax-ML胶片上(Kodak，Rochester，NY)。
免疫组织化学
将雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g；Charles Rivers，Rochester，NY)通过腹膜内注射20mg/kg克他命(ketamine)(RBI，Natick，MA)和0.2mg/kg甲苯噻嗪(Bayer，Shawnee Mission，KS)麻醉，然后用200ml PBS，pH 7.4随后用200ml于PBS中4％PFA穿心灌注。切除脑和脊髓，封阻并在4℃在相同固定剂中后固定小时，然后在4℃在于PBS中30％蔗糖中低温防护48小时，之后在干冰上冷冻。将脑冠状切片和脊髓横断切片使用冷冻显微切片机切成30μm。将组织切片立即浸入PBS中并在4℃贮存直至使用。根据NEN Life Science Products TSA(酪胺Signal Amplification)间接试剂盒所述方法将切片处理为不再漂浮。简而言之，将组织切片在0.2％Triton X-100(Sigma，St.Louis，MO)/PBS中透化，在1％过氧化氢(Sigma，St.Louis，MO)/PBS中温育以除去内源过氧化酶活性，然后在TNB缓冲液(0.1M Tris-HCl，pH 7.5，0.15M NaCl和0.5％封阻试剂)中封阻。将切片在4℃在抗GAL2或抗GAL3抗血清(1∶100)中温育24小时。在用初级抗血清温育后，将组织切片在TNT缓冲液(0.1M Tris-HCl，pH 7.4，0.15M NaCl，0.05％Tween 20)中洗涤，随后在25℃用辣根过氧化物酶(HRP)-缀合的山羊抗兔免疫球蛋白(1∶200)(Sternberger Monoclonals Inc.，Lutherville，MD)温育30分钟。将组织切片在TNT缓冲液中漂洗，并在含有生物素酰化的酪胺的溶液中温育，以扩增该信号，然后在TNT缓冲液中漂洗并用缀合于链亲和素的HRP在25℃温育30分钟。免疫过氧化酶反应通过将切片在于0.1mM Tris，pH 7.4中的3，3’-二氨基联苯胺(DAB)(0.05％)中温育，并在马上使用之前加入过氧化氢至0.006％而进行。将反应在水中终止，并将切片用封固剂(40％乙醇:凝胶)封固在显微培养片上，用Cresyl紫罗兰色复染，然后制备为光学显微镜盖培养片。
针对大鼠脑切片的最佳GAL3抗体浓度(1∶200)在预备滴定试验中确定。组织切片的试验对照包括(1)在正常兔血清中温育或(2)省略初级抗血清。
分析
将COS-7细胞和组织切片使用Zeiss Axioscope检测。用抗GAL3抗血清共检测6只雄性大鼠。转染的细胞和脑区域中GAL3-LI的鉴别基于免疫反应性的存在，表现为通过光学显微镜观测到在各个细胞及其投射纤维中或组织的神经纤维网中的褐色沉淀。神经解剖学范畴的阐述基于Paxinos和Watson(1998)的图册。
B.结果
GAL3抗血清的特性
重组GAL1，GAL2和GAL3受体转染的细胞
抗GAL3抗血清在体外只识别GAL3受体蛋白的能力，通过对用大鼠GAL1，GAL2和GAL3的重组受体蛋白瞬时转染或者只用载体模拟转染的COS-7细胞进行免疫细胞化学分析而确定。对所有转染物除了模拟转染的细胞之外进行特异性猪125I-甘丙素结合检测。只在用特殊重组受体产生的抗血清温育的COS-7细胞中检测到免疫应答。特异地，在GAL1或GAL2转染的细胞中用抗GAL3抗血清(1∶1000)未观测到免疫反应。另外，在模拟转染的细胞中未检测到明显的免疫反应。在已经用抗原肽(20μg/ml)预吸附的初级抗血清中，或者不用初级抗血清或用正常山羊血清代替初级抗血清温育细胞不产生免疫应答。
总而言之，这些数据表明抗GAL3抗血清识别受体，所述抗血清对抗所述受体而产生，而且抗GAL3抗血清不示出与其它已知GAL受体的交叉反应性。
Western印迹
为确定抗GAL3抗血清的特异性，将COS-7细胞用重组大鼠GAL2或GAL3受体或者只用表达载体瞬时转染；然后分离细胞膜以通过免疫印迹评价(见图5)。抗GAL3抗血清标记只来自大鼠GAL3转染的细胞膜中的蛋白质；主要条带显然具有大约56kDa的表观分子量(图5)，略高于氨基酸衍生的数值40.4kDa。对比而言，通过SDS-PAGE测定的纯化自大鼠脑的天然GAL受体的表观分子量为56kDa(Servin等，1987)或54kDa(Chen等，1992)，纯化自Rin m 5F细胞的天然GAL受体的表观分子量为54kDa(Amiranoff等，1989)。这些数值均高于任何已知GAL受体亚型氨基酸衍生的数值，包括针对大鼠GAL1的38.9kDa(Parker等，1995)。针对大鼠GAL3观测到的高表观分子量很可能反映翻译后处理如糖基化；注意大鼠GAL3含有多个N-末端糖基化位点(Smith等，1998)。相当于主要条带，较高分子量以及较低分子量的其它物种通过相应抗血清标记(图5)。这些大概是由C-末端片段的蛋白质聚集体组成的受体相关的物种，因为它们在模拟转染的细胞中不存在。
CNS中GAL3-LI的免疫组织化学分布
在脑的许多部位观测到类GAL3免疫反应性(GAL3-LI)，特别是在皮质，隔膜(septum)，海马，杏仁核和脑干(见表12)。发现遍及脑和脊髓的GAL3-LI与神经元构造相关，然而，在一些脑部区域观测到神经纤维网染色。CNS的一些区域几乎专门表达GAL3-LI，特别是边缘核，背侧缝，腹侧大脑脚盖区域(表12)。在纤维束无可观测到的染色。
在组织切片中测定抗GAL3抗血清的特异性，通过(1)省略初级抗血清或(2)用正常兔血清温育。在每种条件下均观测到非特异性染色。如在转染的细胞中一样，用抗原肽(10μg/ml)预吸附GAL3初级抗血清降低但不完全阻断在组织切片中染色。这很可能与不同定位方法相关。在瞬时转染的COS-7细胞中，GAL3受体蛋白的表达相对高，因此使用不用扩增的间接免疫细胞化学。相反，推测在组织切片中GAL3受体蛋白表达相对较低，因此使用TSA(扩增)方法。因为在TSA方法中的扩增(1000倍)，即使少量的未吸收的抗血清也可以产生信号。
大鼠CNS中GAL3-LI的分布
大脑皮质
GAL3-LI广泛分布于大脑皮质中，而且分布模式呈rostrocaudally延伸。在前扣带回皮质的许多细胞体内见到微弱至中等的GAL3-LI。
隔膜区
遍及全部侧面，中间和内侧隔核可见广泛和浓密染色的纤维网。侧隔核的背侧边界含有不到中等程度的类GAL3免疫反应性胞体。
基底神经节
许多中等程度类GAL3免疫反应性细胞体和纤维存在于伏隔核的外壳和核心中。下丘脑核的细胞体含有微弱的GAL3-LI，下丘脑核是基底神经节中的越过中继核。
脑杏仁核(杏仁核)和延伸的脑杏仁核
通常地，GAL3-LI在杏仁核中很微弱。在一些核中分散的细胞体和纤维呈现若染色。在中枢杏仁核中检测到具有分散的中等标记的细胞的非常好的类GAL免疫反应性纤维。
中脑
在背侧缝内检测到标记的细胞，而且可见这些细胞的突起朝向缝的中线。中等免疫反应性分散的细胞在腹侧被盖区域显而易见。
脑干
在蓝斑内细胞体中观测到强染色。
使用受体亚型选择性多克隆抗体和酪胺信号扩增(TSA)免疫细胞组织化学分析测定大鼠GAL3蛋白在CNS中的分布示于表12。这些是基于在显微水平在各个细胞中观测到的色原(3，3’-二氨基联苯胺)的相对强度对大鼠GAL3受体蛋白分布的定性评价。
此项研究共分析了4只大鼠脑。如表12所示，在大鼠脑部不同区域获得的信号强度以弱(+)或中等(++)或强梯度(+++)表示。
表12
  区域   细胞   纤维   潜在治疗应用
  端脑
  额叶皮质   ++   焦虑症/抑郁症
  扣带回皮质   ++   焦虑症/抑郁症
  基底核
  边缘核   ++    -   治疗精神分裂症阳性症状，治疗药物上瘾。这个区域对精神药物特别敏感。焦虑症/抑郁症
  隔区   减轻恐惧
  侧隔核，背侧   +   ++
  侧隔核，腹侧   +   ++
  中间隔核   -   ++
  内侧隔核   ++
  杏仁核和延伸的杏仁核   治疗焦虑症，恐慌发作和抑郁症。治疗统合行为失调如防御，摄食，复现和认知失调
  中央核   ++   ++   恐惧和焦虑症
  中脑
  背侧中缝核   ++   -   抑郁症/痛觉丧失
  腹侧被盖区   ++   -   抑郁症
  脑干/脑桥/延髓
  蓝斑   +++   -   调节去甲肾上腺素能传递，治疗抑郁症
GAL3抗血清使用在瞬时转染的COS-7细胞中的重组GAL受体和Western印迹分析定性，并确定GAL3抗血清在体外只识别同类受体的特异性。GAL3受体蛋白在大鼠CNS中的解剖学分布使用一种修改的免疫组织化学技术确定，以通过酪胺信号扩增增强敏感性和可检测性(Toda等，1999)。
结果表明GAL3-LI表达最初在具有在一些区域中可检测的神经网标记的神经元中发现。通常GAL3-LI的分布与所报道的甘丙素-LI，甘丙素结合位点和GAL3mRNA在大鼠脑中的分布非常一致(参见Branchek等，2000)。总而言之，GAL3-LI广泛分布于整个脑部。在脑的腹侧区域观测到甘丙素结合位点GAL3-LI的平行分布。
GAL3蛋白定位于背侧中缝核和蓝斑提示甘丙素受体拮抗剂在治疗抑郁症中的潜在应用，通过减弱甘丙素对这两个区域的抑制状况而进行。
中枢5-羟色胺(5-HT)的神经传递的降低与抑郁症相关联。GAL3拮抗剂可能通过GAL3受体作用于背侧中缝核神经元细胞体，提高中缝核神经元的发放率，因此提高端脑和间脑中5-HT释放。GAL3拮抗剂的另一个可能作用位点可以是针对边缘叶前脑的突触后GAL3受体，阻断认定的甘丙素阴性调节5-HT1A受体传递的能力(Misane等，1998)。
与背侧中缝核细胞不同，蓝斑的细胞在正常条件下表达大量甘丙素，而且已经提出甘丙素可以从去甲肾上腺素能细胞体的突起和胞体中释放(参见
Figure C0280775404591
等，1998)。蓝斑的上行投射广泛遍及于脑。去甲肾上腺素能系统中的变化已经推测参与抑郁症相关的行为和症状(参见Weiss等，1998)。腹侧被盖区(VTA)接受来自蓝斑的投射，据报道甘丙素和去甲肾上腺素共同定位于其。已经提出在一些病理学状态中(例如应激产生的抑郁)，释放自VTA中去甲肾上腺素能终端的甘丙素抑制该区域中的多巴胺能神经元，导致前脑区域特别是伏隔核及额叶前部皮质中多巴胺释放降低。这种多巴胺释放降低产生运动能力降低和快感缺乏。在所有这些区域中均已经鉴别了GAL3，因此其自身在抑郁症的治疗中作为潜在治疗靶位。有效降低VTA中甘丙素释放的药物将产生抗抑郁作用，无论在蓝斑水平(体-树突触GAL3受体降低LC细胞活性)或在VTA自身(在突触前作用于VTA中NE/GAL末端或通过GAL3受体作用于VTA-DA神经元以通过释放甘丙素预防VTA-DA细胞超极化)。
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Claims (104)

1.一种治疗有效量的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540002C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C028077540002C2
Figure C028077540003C1
或
Figure C028077540003C2
其中Q3是
Figure C028077540003C3
其中Q4是
其中Q5是
Figure C028077540003C5
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键的氮原子邻位的该一个或多个碳原子由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；
其中Q6是
Figure C028077540005C1
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
2.权利要求1的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540005C2
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
或
Figure C028077540006C3
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子由一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
3.权利要求1的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540007C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C028077540008C1
或
Figure C028077540008C3
其中B是用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；
其中Q6是
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
4.权利要求1的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540009C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C028077540010C1
其中Q4是
Figure C028077540010C2
其中Q5是
Figure C028077540010C3
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
5.权利要求1，2，3或4的应用，其中所述化合物是对映异构体纯和非对映异构体纯的。
6.权利要求1，2，3或4的应用，其中所述化合物是对映异构体纯或非对映异构体纯的。
7.权利要求1，2，3或4的应用，其中所述化合物是纯Z亚胺异构体或纯Z烯异构体。
8.权利要求1，2，3或4的应用，其中所述化合物是纯E亚胺异构体或纯E烯异构体。
9.权利要求1，2，3或4的应用，其中所述化合物是口服施用的。
10.权利要求1或2的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540012C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；及
其中A’是
11.权利要求1，2或4的应用，其中B是杂芳基。
12.权利要求1或2的应用，其中B是芳基。
13.权利要求12的应用，其中B是苯基，而且该苯基任选地由一或多个以下基团取代-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
14.权利要求13的应用，其中A是芳基。
15.权利要求13的应用，其中A是杂芳基。
16.权利要求15的应用，其中所述化合物选自如下一组：
Figure C028077540013C1
和
Figure C028077540013C2
17.权利要求14的应用，其中所述化合物选自如下一组：
Figure C028077540014C1
Figure C028077540015C1
和
Figure C028077540016C1
18.权利要求12的应用，其中A是A’，A’是
19.权利要求18的应用，其中所述化合物是：
Figure C028077540016C3
或
Figure C028077540016C4
20.权利要求3的应用，其中B是Q6。
21.权利要求20的应用，其中A是芳基。
22.权利要求21的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540017C1
23.权利要求22的应用，其中所述化合物是：
Figure C028077540017C2
24.权利要求4的应用，其中B是芳基。
25.权利要求24的应用，其中A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
26.权利要求25的应用，其中所述化合物是：
Figure C028077540017C3
27.权利要求1的应用，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540018C1
其中每个R24独立地是一或多个以下基团：H，F，Cl，Br，I，CF3，OCH3或NO2；及
其中R25是甲基，乙基，烯丙基，苯基，而且该苯基任选由F，Cl，Br，CF3，NO2取代。
28.一种药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，  用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C028077540019C1
Figure C028077540019C2
或
Figure C028077540019C3
其中Q3是
Figure C028077540019C4
其中Q4是
Figure C028077540020C1
其中Q5是
Figure C028077540020C2
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环，其中一或多个环是杂芳基；
其中Q6是
Figure C028077540021C1
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
29.权利要求28的药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540022C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C028077540023C1
Figure C028077540023C2
或
Figure C028077540023C3
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，  直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
30.权利要求28的药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3，及Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C028077540025C1
Figure C028077540025C2
或
Figure C028077540025C3
其中B是用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；
其中Q6是
Figure C028077540025C4
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
31.权利要求28的药物组合物，其包含一种药物可接受的载体和一种化合物或其药物可接受的盐，所述化合物具有以下结构：
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，或用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C028077540026C2
其中Q4是
Figure C028077540027C1
其中Q5是
Figure C028077540027C2
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
32.权利要求28，29，30，或31的药物组合物，其中所述化合物是对映异构体和非对映异构体纯化合物。
33.权利要求28，29，30，或31的药物组合物，其中所述化合物是对映异构体或非对映异构体纯化合物。
34.权利要求28，29，30，或31的药物组合物，其中所述化合物是纯Z亚胺异构体或纯Z烯异构体。
35.权利要求28，29，30，或31的药物组合物，其中所述化合物是纯E亚胺异构体或纯E烯异构体。
36.权利要求28，29，30，或31的药物组合物，其中所述化合物可以口服施用。
37.权利要求28或29的药物组合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540029C1
其中每个Y1，Y2，Y3，及Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；及
其中A’是
Figure C028077540029C2
38.权利要求28，29，或31的药物组合物，其中B是杂芳基。
39.权利要求28或29的药物组合物，其中B是芳基。
40.权利要求39的药物组合物，其中B是苯基及该苯基任选由一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
41.权利要求40的药物组合物，其中A是芳基。
42.权利要求40的药物组合物，其中A是杂芳基。
43.权利要求42的药物组合物，其中所述化合物选自如下一组：
和
Figure C028077540030C2
44.权利要求30的药物组合物，其中B是Q6。
45.权利要求44的药物组合物，其中A是芳基。
46.权利要求45的药物组合物，其中所述化合物具有以下结构：
47.权利要求46的药物组合物，其中所述化合物具有以下结构：：
48.权利要求31的药物组合物，其中B是芳基。
49.权利要求48的药物组合物，其中A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
50.权利要求49的药物组合物，其中所述化合物是：
Figure C028077540031C1
51.一种化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540031C2
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，Q3，Q4，Q5，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基，杂芳基(C1-C6)烷基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基；或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中A’是
Figure C028077540032C1
Figure C028077540032C2
或
Figure C028077540032C3
其中Q3是
Figure C028077540032C4
其中Q4是
Figure C028077540033C1
其中Q5是
Figure C028077540033C2
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6，芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7_链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中B是芳基，杂芳基，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中三环杂芳基是一个稠合三元芳环，其中一或多个环是杂芳基；
其中Q6是
Figure C028077540034C1
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中所述化合物不是选自如下一组中的化合物：1-苯基-3-[[3-(三氟甲基)苯基]亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(3-甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(3-氯苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、1-苯基-3-[[4-(三氟甲基)苯基]亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-氯苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-溴苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-氟苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-苯氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-乙氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-甲氧基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、1-ALLYL-3-[(3，4-二氯苯基)亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、1-ALLYL-3-[(3，5-二氯苯基)亚氨基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮、3-[(4-溴苯基)亚氨基]-1-异丙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
52.权利要求51的化合物的药物可接受的盐。
53.一种化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540035C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
或
Figure C028077540036C3
其中R1和R2独立地是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，或-CN；
其中R3是H，直链或支链C1-C7烷基，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，-OR6芳基或杂芳基；
其中R5是直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR6或芳基；
其中R6是直链或支链C1-C7烷基或芳基；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基；
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
54.权利要求53的化合物的药物可接受的盐。
55.一种化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540037C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；
其中A’是
Figure C028077540038C1
或
其中B是用芳基或杂芳基取代的芳基，用芳基或杂芳基取代的杂芳基，三环杂芳基或Q6；
其中三环杂芳基是一个稠合芳环系统，其中一或多个环是杂芳基；
其中Q6是
Figure C028077540038C4
其中n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
56.权利要求55的化合物的药物可接受的盐。
57.一种化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540039C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-N(R4)2，-CON(R4)2，或-COOR4；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的Y1，Y2，Y3和Y4中的任意两个组成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基，芳基或芳基(C1-C6)烷基；
其中A是Q3，Q4，Q5，用一个芳基或杂芳基取代的芳基，用一个芳基或杂芳基取代的杂芳基，或(CHR17)-(CHR17)n-Z；
其中Q3是
Figure C028077540040C1
其中Q4是
其中Q5是
Figure C028077540040C3
其中每个R17独立地是H；直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3；
其中每个R20独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基或C5-C7环烯基；-F，-Cl，-Br，或-I；-NO2；-N3；-CN；-OR21，-OCOR21，-COR21，-NCOR21，-N(R21)2，-CON(R21)2，或-COOR21；芳基或杂芳基；或者相邻碳原子上存在的两个R20基团连接在一起形成一个亚甲基二氧基基团；
其中每个R21独立地是-H；直链或支链C1-C7一氟烷基；直链或支链C1-C7多氟烷基；直链或支链C2-C7链烯基或炔基；C3-C7环烷基，C5-C7环烯基或芳基；
其中每个R22独立地是H，F，Cl，或直链或支链C1-C4烷基；
其中q是包括端值在内的2-4之间的一个整数；
其中每个m是包括端值在内的0-4之间的一个整数；
其中每个n是包括端值在内的1-4之间的一个整数；
其中每个p是包括端值在内的0-2之间的一个整数；
其中U是O，-NR16，S，C(R17)2，或-NSO2R16；
其中Z是C3-C10环烷基，C4-C7环醚，C4-C7环硫醚，芳基，或杂芳基；
其中R16是直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C5-C7环烯基，-(CH2)m-Z，或(CH2)q-O-(CH2)m-CH3；
其中B是芳基，或杂芳基；然而条件是如果B是芳基或杂芳基，则亚胺键氮原子邻位的该一个或多个碳原子用一或多个以下基团取代：-F，-Cl，-Br，-I，-CN，甲基，乙基或甲氧基，
其中芳基是苯基或萘基，或由以下一或多个基团取代的苯基和萘基：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-SR4，-OCOR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3，
其中杂芳基是含有一或多个氧、硫或氮原子的五和六元不饱和环或者是含有一或多个杂原子氧、硫或氮的稠合双环环系统，或由以下一或多个基团取代的所述五和六元不饱和环或者所述稠合双环环系统：-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，直链或支链C1-C7烷基，直链或支链C1-C7一氟烷基，直链或支链C1-C7多氟烷基，直链或支链C2-C7链烯基，直链或支链C2-C7炔基，C3-C7环烷基，C3-C7一氟环烷基，C3-C7多氟环烷基，C5-C7环烯基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，-CON(R4)2或(CH2)n-O-(CH2)m-CH3。
58.权利要求57的化合物的药物可接受的盐。
59.权利要求51，53，55或57的一种对映异构体纯的化合物。
60.权利要求51，53，55或57的一种对映异构体纯的化合物。
61.权利要求51，53，55，或57的化合物的一种纯Z亚胺异构体。
62.权利要求51，53，55，或57的化合物的一种纯Z烯异构体。
63.权利要求51，53，55，或57的化合物的一种纯E亚胺异构体。
64.权利要求51，53，55，或57的化合物的一种纯E烯异构体。
65.权利要求51，53，55，或57的化合物，其中所述化合物口服施用。
66.权利要求51或53的化合物，所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540042C1
其中每个Y1，Y2，Y3，和Y4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，-F，-Cl，-Br，-I，-OR4，-N(R4)2，或-CON(R4)2；
其中每个R4独立地是-H；直链或支链C1-C7烷基，-CF3，或苯基；
其中A是A’，直链或支链C1-C7烷基，芳基，杂芳基，芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基；及
其中A’是
Figure C028077540042C2
67.权利要求66的化合物的药物可接受的盐。
68.权利要求51，53或57的化合物，其中B是杂芳基。
69.权利要求51或53的化合物，其中B是芳基。
70.权利要求69的化合物，其中B是苯基，而且该苯基任选由以下一或多个基团取代：-F，-Cl，-Br，-CF3，直链或支链C1-C7烷基，-N(R4)2，-OR4，-COR4，-NCOR4，-CO2R4，或-CON(R4)2。
71.权利要求70的化合物，其中A是芳基。
72.权利要求70的化合物，其中A是杂芳基。
73.权利要求72的化合物，其中所述化合物选自如下一组：
Figure C028077540043C1
和
Figure C028077540043C2
74.权利要求55的化合物，其中B是Q6。
75.权利要求74的化合物，其中A是芳基。
76.权利要求75的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
Figure C028077540043C3
77.权利要求76的化合物，其中所述化合物是：
Figure C028077540044C1
78.权利要求57的化合物，其中B是芳基。
79.权利要求78的化合物，其中A是(CHR17)-(CHR17)n-Z。
80.权利要求78的化合物，其中所述化合物是：
81.权利要求51，53，55或57的化合物的一种纯Z亚胺异构体。
82.权利要求51，53，55或57的化合物的一种纯E亚胺异构体。
83.权利要求28的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求51，53，55或57的化合物，及一种药物可接受的载体。
84.权利要求28的药物组合物，通过将治疗有效量的权利要求51，53，55或57的化合物与一种药物可接受的载体组合而生产。
85.一种生产药物组合物的方法，包括将权利要求51，53，55或57的化合物，及一种药物可接受的载体组合。
86.权利要求1的应用，其中所述化合物为权利要求51，53，55或57的化合物。
87.权利要求51，53，55或57的化合物在制备用于治疗抑郁症和焦虑症的药物中的应用。
88.一种组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用，其中所述组合物包含一种药物可接受的载体和一种治疗有效量的GAL3受体拮抗剂，其中GAL3受体拮抗剂为权利要求1-82任一项中所限定的化合物，其中：
(a)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体结合亲和性至少高10倍；
(b)(1)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶A活性的抑制不超过50％；及
(2)所述GAL3受体拮抗剂在10μM浓度对中枢单胺氧化酶B活性的抑制不超过50％；及
(c)所述GAL3受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与以下每种转运蛋白结合亲和性至少高10倍：5-羟色胺转运蛋白，去甲肾上腺素转运蛋白，及多巴胺转运蛋白。
89.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体结合亲和性至少高30倍。
90.权利要求89的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体结合亲和性至少高50倍。
91.权利要求90的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体结合亲和性至少高100倍。
92.权利要求91的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性比其与人GAL1受体结合亲和性至少高200倍。
93.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人GAL2受体结合亲和性至少高10倍。
94.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与以下受体结合亲和性至少高10倍：人5HT1B，人5HT1D，人5HT1E，人5HT1F，人5HT2A，大鼠5HT2C，人5HT6和人5HT7受体。
95.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人组胺H1受体结合亲和性至少高10倍。
96.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人多巴胺D1，D2，D3，D4和D5受体结合亲和性至少高10倍。
97.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人α1A肾上腺素受体，人α1B肾上腺素受体和人α1D肾上腺素受体结合亲和性至少高10倍。
98.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人α2A肾上腺素受体，人α2B肾上腺素受体和人α2C肾上腺素受体结合亲和性至少高10倍。
99.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人5HT4受体结合亲和性高10倍以下。
100.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂与人GAL3受体的结合亲和性还比其与人5HT1A受体结合亲和性高10倍以下。
101.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶A活性的抑制不超过30％。
102.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶B活性的抑制不超过30％。
103.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶A活性的抑制不超过15％。
104.权利要求88的应用，其中所述受体拮抗剂对中枢单胺氧化酶B活性的抑制不超过15％。
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