SK9562003A3 - Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods - Google Patents

Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods Download PDF

Info

Publication number
SK9562003A3
SK9562003A3 SK956-2003A SK9562003A SK9562003A3 SK 9562003 A3 SK9562003 A3 SK 9562003A3 SK 9562003 A SK9562003 A SK 9562003A SK 9562003 A3 SK9562003 A3 SK 9562003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
branched
straight
alkyl
aryl
heteroaryl
Prior art date
Application number
SK956-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas P Blackburn
Michael J Konkel
Lakmal W Boteju
Ian Jamie Talisman
John M Wetzel
Mathivanan Packiarajan
Heidi Chen
Hermo Jimenez
Bharat Lagu
Kitae Lim
Stewart Noble
Original Assignee
Synaptic Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synaptic Pharma Corp filed Critical Synaptic Pharma Corp
Priority claimed from PCT/US2002/004608 external-priority patent/WO2002060392A2/en
Publication of SK9562003A3 publication Critical patent/SK9562003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Použitie antagonistov GAL3 receptora, antagonisty GAL3 receptora a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia antagonistov GAL3 receptora na liečenie depresie a/alebo úzkosti, zlúčenín, ktoré sú antagonistami AGL3 receptora a farmaceutického prostriedku s ich obsahom.
Doterajší stav techniky
V rámci tejto prihlášky vynálezu sa uvádzajú odkazy na rôzne publikácie v zátvorkách uvedením autora a roka. Plné citácie týchto odkazov sa nachádzajú na konci špecifikácie ihneď pred patentovými nárokmi. Zistenia týchto publikácií sú v celistvosti včlenené do tejto prihlášky ako odkaz, čím sa úplnejšie opisuje oblasť, do ktorej tento vynález patrí.
Depresia je najbežnejšou z mentálnych porúch a stále je často nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená. Tým, čo ňou trpia spôsobuje podstatnú chorobnosť a zhoršenie psychosociálneho stavu. Depresia je hlavne charakterizovaná smútkom, nezáujmom, stratou cítenia, anhedóniou (neschopnosťou prežívať radosť), plačlivosťou, znepokojením alebo utlmením, pocitom viny a bezcennosti; v ťažkých prípadoch samovraždou, halucináciami a preludmi.
Depresia môže byť hlavne kategorizovaná na bipolárne poruchy, kde sa rozlišujú veľké zmeny nálady; ťažká depresívna choroba, význačná ťažkými depresívnymi symptómami, ale bez manických premien; a menej definované miernejšie formy bipolárnej a ťažkej depresie, ktoré nedosiahnu špecifické diagnostické kritériá napríklad dystymická porucha (dávnejšie nazývaná depresívna neuróza). Symptomatológia a diagnostické kritériá depresie sú uvedené v DSMIV smerniciach (Američan Psychiatrie Association (1994) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders). Hoci mnohí pacienti majú jednotlivé epizódy ťažkej depresívnej choroby, stav sa môže tiež opakovať a tento opakovaný stav sa často
-2nazýva unipolárna depresívna choroba.
Kľúčovými rysmi depresívnej choroby sú významne ponurá nálada, pri ktorej je strata záujmu o život a všeobecné pocity beznádejnosti a bezvýznamnosti. Depresívne symptómy sú v rozsahu od miernych kolísaní nálady po ťažké preludy o vlastnej hodnote, spoločenskom uplatnení a budúcnosti.
Černota prezentácie u depresívnych pacientov je najčastejšie sprevádzaná ťažkým motorickým útlmom s vážnymi poruchami spánku a chuti a samovražedným myslením. Depresívna choroba ďalej môže tiež byť ako vysoko úzkostný stav alebo stav znepokojenia.
Stupeň, do ktorého sa základné mozgové mechanizmy pri úzkosti a depresii líšia alebo prekrývajú zostáva neznámy. Skutočnosťou však je, že istý rozsah rovnakých neurotransmiterových systémov zahrnutý pri depresii a úzkosti neznamená, že mechanizmy sú rovnaké. Väčšina ľudí s epizódou buď depresie alebo úzkosti však tiež splnila kritériá pre najmenej jednu ďalšiu psychiatrickú poruchu. Ale ďaleko najsilnejšie spolu choroby v oboch prípadoch sú spomedzi depresie a úzkostných porúch. Preto sa stalo teraz bežnou klinickou praxou liečiť obe indikácie antidepresívami, ako sú napríklad SSRI-látky.
Kľúčové klinické rysy úzkostných porúch sa týkajú rôznych kombinácií psychologických a fyzických prejavov úzkosti, nepriraditeľnej reálnemu nebezpečenstvu a vyskytujúcej sa buď ako záchvaty (panická porucha PD) alebo ako pretrvávajúci stav (generalizovaná úzkostná porucha-GAD). Môžu byť prítomné aj ďalšie neurotické rysy (obsedantné alebo hysterické symptómy), ale nedominujú klinickému obrazu.
Patofyziológia depresie
Teórie o základoch patofyziológie depresie sú vyvinuté na základe viacerých smerov dôkazov zahrnujúcich: 1) zmeny hladín neurotransmiterových monoamínov; 2) endokrinná nerovnováha; a 3) elektrofyziologické štúdie o funkciách spánku.
Dôkaz vplyvnej úlohy neurotransmiterov pri depresii, zvlášť monoamínov serotonínu, noradrenalínu a dopamínu, zahrnuje úspech farmakologických činidiel pri liečení depresívnych porúch. Mnohé z tricyklických antidepresív (TCA-látky),
-3selektívnych inhibítorov spätného zachytenia serotonínu (SSRI-látky) a inhibítorov monoamín-oxidázy (MAOl-látky) účinných pri liečení depresie, zvyšujú dostupnosť katecholamínov (noradrenalín a dopamín) a indolamínov (serotonín) v centrálnom nervovom systéme (CNS). Klinická účinnosť týchto činidiel umožnila vznik katecholamínovej-indolamínovej hypotézy depresie. Táto teória postuluje, že určitá hladina amínov a/alebo citlivosti receptora k činnosti katecholamínov, vytvára normálnu náladu. Bolo postulované, že necitlivosť receptora a vyčerpanie monoamínov alebo pokles ich uvoľnenia, syntézy alebo zásob, vedú k depresii.
Súčasné liečenie depresie
Na liečenie depresie boli použité rôzne farmakologické činidlá na základe katecholamín-indolamínovej hypotézy depresie. Lieky používané na liečenie depresie zahrnujú MAOl-látky, atypické antipsychotiká, lítium, TCA-látky a SSRIlátky. Okrem toho sa početné neznačkové činidlá, ako napríklad antiepileptiká, používajú na liečenie depresie u pacientov s rezistenciu k liečeniu.
Tricyklické antidepresíva sú proti depresii približne rovnako účinné ako SSRI-látky, čím poskytujú podporný dôkaz katecholamín-indolamínovej hypotézy depresie. SSRI-látky však široko nahradili TCA-látky pre vedľajšie účinky spojené s TCA-látkami a potrebu monitorovať EKG a plazmovú koncentráciu liečiva. Hoci SSRI-látky sú považované za zlepšenie oproti iným antidepresívam, nie sú bez klinických problémov. Boli konzistentne opísané nepriaznivé účinky na sexuálne funkcie, primárna anorgazmia a oneskorená ejakulácia. Bežné vedľajšie účinky ďalej zahrnujú poruchy spánku, zívanie, zmeny hmotnosti, samovražedné myslenie a vedľajšie účinky podobné na extrapyramidálne reakcie, ako napríklad dystonické reakcie. Jasne teda zostáva medicínska potreba nových liečiv depresie, bez nepriaznivého profilu vedľajších účinkov existujúcich činidiel a so zlepšenou účinnosťou.
Súčasné liečenie úzkosti
V súčasnosti existujú značne priame dôkazy účinnosti SSRI-látok aj pri depresii a aj pri úzkostných poruchách.
Všetky súčasné SSRI-látky povolené na predaj v USA preukázali
-4dostatočnú účinnosť na to, aby sa ďalej osvedčili na liečenie najmenej jednej úzkostnej poruchy, napríklad obsedantno-kompulzívnej poruchy (OCD) a generalizovanej úzkostnej poruchy (GAD). Zlúčeniny, ako napríklad paroxetín a sertralín, sú tiež indikované na liečenie panickej poruchy (PD).
Z publikovaných informácií, ktoré vyšli skôr, týkajúcich sa účinnosti a profilu vedľajších účinkov SSRI-látok a pre z toho dôvodu širšie predpisované benzodiazapíny, je však jasné, že stále existuje reálna medicínska potreba nových prístupov liečenia úzkosti a depresie.
Nájdenie GAL3 receptorového subtypu a jeho úloha pri depresii a úzkosti
Výskumy vedúce k tomuto vynálezu vznikli zo zistenia, že mRNA pre GAL3 receptor je lokalizovaná na oblasti mozgu potkanov spojené s náladou a emóciami (pozri PCT medzinárodnú publikáciu č. WO 98/15570, publikovanú 16. apríla, 1998), čo podporuje expresia GAL3 v týchto oblastiach. Tiež sa ukázalo, že proteín pre GAL3 receptor je lokalizovaný na oblasť mozgu potkana spojenú s náladou a emóciami (pozri Tabuľka 11a tam uvedená diskusia).
Toto zistenie viedlo k hypotéze, že GAL3 receptor môže hrať úlohu pri riadení aktivity katecholamínových a indolamínových neurónov v CNS. Je známe, že galanín hyperpolarizuje neuróny, vrátane monoamínergických neurónov (Seutin, a spol., 1989) a má inhibičné účinky na 5-HT neuróny (Xu, a spol., 1998), a dopamínové neuróny (Gopalan, a spol., 1993; De Weille, a spol., 1989; Jansson, a spol., 1989; Nordstrom, a spol., 1987; Weiss, a spol., 1998). Vo svetle týchto zistení, sa uskutočnila séria experimentov in vivo správania sa na vyhodnotenie antidepresívnych vlastností selektívnych antagonistických látok GAL3 receptora. Na vyhodnotenie použitia selektívnych antagonistických látok GAL3 receptora na liečenie depresie a úzkosti sa použili Test vynúteného plávania potkanov a Test sociálnej interakcie. Tieto modely sa považujú odborníkmi v tejto oblasti za testy odrážajúce potenciál činidiel liečiť depresiu a úzkosť.
Test vynúteného plávania potkanov (FST)
Test vynúteného plávania potkanov (FST) je test správania sa, ktorý sa používa na vyhľadávanie zlúčenín s antidepresívnou účinnosťou (Porsolt a spol.,
-51977, 1978; Porsolt, 1981). Tento test sa široko používa, pretože je spoľahlivý medzi laboratóriami, relatívne jednoduchý na uskutočnenie a je citlivý k účinkom niektorých hlavných tried antidepresívnych liečiv, vrátane TCA-látok a MAOl-látok, a rôznych atypických antidepresív. Ďalej je tento test relatívne selektívny pre antidepresívne liečivá, pretože len málo psychoaktívnych liečiv spôsobuje podobné správanie sa v FST.
Pri FST s potkanmi sa zvieratá umiestnia na dlhú dobu vo valci s vodou, z ktorého nie je únik. Typicky vykazujú zvieratá isté správanie sa, ako napríklad nehybnosť, vyliezanie, plávanie a potápanie, pričom nehybnosť je prevládajúca po viacerých minútach ponorenia do vody. Preto mnohé minulé štúdie merali alebo získavali len skóre nehybnosti po podaní testovaného činidla. Nanešťastie, tento spôsob neposkytuje skóre akéhokoľvek iného správania sa, ktoré môže byť vyvolané potenciálnym antidepresívom. Ak teda určitá trieda antidepresív má veľmi malý účinok na nehybnosť, ešte stále vyvoláva charakteristické správanie sa pri FST, toto správanie sa by nemohlo byť hodnotené pomocou skóre a záver by bol taký, že sledovaná zlúčenina nemá antidepresívne vlastnosti.
Nedávno však bola vyvinutá technika pozorovania, ktorou sa okrem skóre nehybnosti získa skóre správania sa pri FST, ako napríklad plávania, vyliezania a ponárania (Detke, a spol., 1995; Lucki, 1997; Page, a spol., 1999; Reneric a Lucki, 1998). Táto modifikovaná technika vzorkovania indikovala, že SSRI-látky, ako napríklad fluoxetín, paroxetín a sertralén, signifikantne znížili nehybnosť a zvyšujú dobu plávania (Detke, a spol., 1995; Page, a spol., 1999). Naproti tomu, inhibítory selektívneho spätného zachytenia norepinefrínu (NE) zvyšujú správanie sa vyliezaním, ale nemenia čas plávania (Detke, a spol., 1995; Page, a spol., 1999).
Test sociálnej interakcie potkanov (SIT)
Existujú početné paradigmy, ktoré sa používali na určenie toho, či zlúčenina má anxiolytické vlastnosti. Početné z týchto testov zahrnujú odňatie potravy alebo vody, trest alebo meranie konzumácie (pozri Filé, a spol., 1980; Filé, 1985; Rodgers, a spol., 1997; a Treit, 1985, ako prehľad). Okrem toho pri týchto modeloch predkondiciovanie znižuje neistotu alebo úzkosť. Vo všeobecnosti, tieto testy nemajú etologickú validitu.
-6Modelom, ktorý je založený na nepodmienenej odozve, ktorý nezahrnuje trestanie alebo odopieranie potravy, je Test sociálnej interakcie (SIT) (Filé a Hyde, 1978, 1979). V tomto modeli sa potkany, ktoré boli predtým umiestnené samostatne, umiestnia do dobre známej, slabo osvetlenej, testovacej arény s hmotnostne rovnakými, novými partnermi. Hlavný anxiogenický podnet za týchto podmienok je novosť partnera, ktorý zahrnuje nepodmienenú odozvu na potenciálnu hrozbu. Po farmakologickom pôsobení sa nasledujúce správanie sa hodnotí pomocou skóre ako aktívna sociálna interakcia: „čistenie sa“, oňuchávanie, hryzenie, boxovanie, zápasenie, sledovanie, preliezanie a podliezanie. V rámci tejto paradigmy bol skúmaný široký rozsah psychoaktívnych liečiv a zistilo sa, že Test sociálnej interakcie môže odlíšiť anxiolytiká od antidepresív, antipsychotík, analeptík a sedatívnych činidiel (Filé, 1985; Guy a Gardner, 1985). Tento test môže detegovať anxiolytické činidlá, ako napríklad benzodiazepíny (Filé a Hyde, 1978; Filé a Hyde, 1979; Filé, 1980), okrem nebenzodiazepínov, vrátane paroxetínu a iných SSRI-látok (Lightowler, a spol., 1994). Nakoniec, Test sociálnej interakcie môže detegovať anxiogenické činidlá, vrátane agonistických látok inverzného benzodiazepínového receptora (Filé, a spol., 1982; Filé a Pellow, 1983; Filé a Pellow, 1984; Filé, 1985).
Podstata vynálezu
V jednom uskutočnení opisuje tento vynález syntézu nových pyrimidínov, ktoré sa viažu selektívne na klonovaný ľudský GAL3 receptor v porovnaní s inými klonovanými ľudskými G-proteín-viazanými receptormi, podľa merania pri in vitro skúškach. V ďalšom uskutočnení tento vynález opisuje syntézu indolónov, ktoré sa viažu selektívne na klonovaný ľudský GAL3 receptor v porovnaní s inými klonovanými ľudskými G-proteín-viazanými receptormi, podľa merania pri in vitro skúškach. In vitro skúšky receptora opísané v tomto dokumente sa uskutočnili použitím rôznych kultivovaných bunkových kmeňov, transfekovaných a exprimujúcich len jediný receptor galanínového typu.
Z informácií opísaných v tomto dokumente o tomto viazaní sa neočakávane zistilo, že zlúčeniny, ktoré sú špecifické pre ľudský GAL3 receptor s väzbovou
-7 afinitou väčšou než desaťnásobok väzbovej afinity, s ktorou sa tieto zlúčeniny viažu na ľudský GAĽ1 receptor, sú účinné pri modeloch depresie a úzkosti na zvieratách, ktoré majú prediktívne vlastnosti pre účinnosť u ľudí. Ukázalo sa teda, že antagonistické látky GAL3 receptora, ktoré môžu byť klasifikované ako neutrálne antagonistické látky, inverzne agonistické látky alebo alosterické modulátory, poskytujú nový spôsob liečenia depresívnych porúch a/alebo úzkosti.
Podstatou vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie .w
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo •N
-8kde R11 je H, C-i-C7alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je CrC7alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-Cw cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C-10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
-9alebo
kde R14 je H, C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ΟτΟ7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo
- 10-COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobu, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie .w kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde R12 je C^-Cy alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
R17
alebo
kde R14 je H, C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-12kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, Cs-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo je to jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 13Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R
kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
R17
---N U
VK
IV— ''rH alebo /
----N \
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
- 15kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-Cz polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, θ!-θ7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ο-ι-Οβ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; 0^07 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od O do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od O do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
- 16 kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-Cio cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 pol yfl u oral kyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)21
-17-CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti x
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxy skupina; kde X je NR11R12;
- 18alebo
R17
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R )-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným
-19reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl; kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21 -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo
-20-(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -OR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cio cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti y
H
-21 kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina; kde X je NR11 R12;
alebo
kde R11 je H, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(Chhjm-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ci-Cô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(Chhjm-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
-23kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčenín všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti x
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-i-C-ιο alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C^-Cy alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Ο2-Ογ alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C-rC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-25kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC? monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
-26kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo 17
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-Ci0 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2,
-27-CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Vynález tiež poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina; kde X je NR11R12;
-28alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(C-i-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 a alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným
-29reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl; kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, CrCy alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-3018 kde R je C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo
-(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-i-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Ci0 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
N
H
-31 kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina; kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde R12 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl; kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
-32kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-Cio cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C^Cy alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cí-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ο-ι-Οθ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo Cs-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-i-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
-33kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca x
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, CtCô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-35kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -CI, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, CI alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
-36kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje tiež farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo 17 kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, C-I-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)mN(R16)2;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, CON(R21)2, -COOR21, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7
-37monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo je to jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález ďalej poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca •VI
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
kde R je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)-Z;
kde R je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-Ci0 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
alebo
kde R14 je H, C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -40(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-j-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2 -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca x
N
H
-41 kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina; kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryKCrCeJalkyl;
kde R12 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl; kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
-42kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C!-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3 -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
-43kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca x
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R17
kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl; kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C-1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-45kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)mZ, -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
-46kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje tiež zlúčeninu všeobecného vzorca x
v?
.R13
R
I H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15, kde R14 je H, C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-Ci0 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným
-47reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález tiež poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)
-48alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroarylíC-i-Cejalkyl, aryl substituovaný s arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný s arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde A' je o
CR2R3 alebo kde Q3 je
kde Q4 je
kde Q5 je
-49R17
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
-50kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-C monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný s arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný s arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je
kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
-52kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález tiež poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie uvedenej depresie
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
-53kde A je A’, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl;
kde A' je o
alebo
----( ch2 )-------=- R4 kde B je aryl substituovaný s arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje aj použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto depresie
nezávisle
H;
C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C-|-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný s arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je kde Q4 je
-55kde Q5 je
R17
R17 kde každý R17 je nezávisle H; C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2i -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R15;
kde Z je C3-C-io cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
-56C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje ďalej použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo Cs-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(CrC6)alkyl, heteroaryl(C-i-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)-57(CHR,7)„-Z; kde A'je
kde Q3 je
kde Q4 je
kde Q5 je
-58kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
z* kde R je C7-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z
-59alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s
-60priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je
alebo
(CH2)t---ΞΞ~~Ξ.....R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je 0^7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
-61 Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -1; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je o o
alebo
CR2R3 (ch2)~
-62kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C-1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
-63kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je
kde Q4 je
R17
R17 kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cyklo
-64alkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)21 -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Ci0 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
B
Y1 / N
Y2 A \=O
V \
Y4 \ A
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo
polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(CrC6)alkyl, heteroaryKCrCeJalkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)„-Z;
kde A' je
kde Q3 je
R17
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, CľC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, 0^07 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cyklo
-67alkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -CI, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN;OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -CI, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
-68kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje tiež farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-Ce)alkyl alebo heteroaryl(C-i-C6)alkyl;
kde A' je
kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
j· A fi kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R )2, -OR alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
-70kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl alebo heteroaryl(C1-C6)alkyl;
kde A' je o
CR2R3 alebo (ch2)-z---=~3-R4 kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
O R22
-71 kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je
-72kde Q4 je
kde Q5 je
kde každý R17 je nezávisle H; C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CľC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-0 -(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN;OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
-73kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo
-74rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(C1-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je
kde Q3 je
kde Q4 je
-75kde Q5 je
R
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3, kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-76kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C!-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C-1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
-77kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, arylíCrCgjalkyl alebo heteroarylíCrCeJalkyl;
kde A' je
kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C;-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej
-78väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
B
Ϊ *
Y2 J. //
f X/=o
Y3^ T \
Ý
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo
polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je o
kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo Cs-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br, alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
-80kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je
kde Q5 je
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-81 kde každý R20 je nezávisle -H; CrCz alkyl monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cio cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia depresie u subjektu, ktorý zahrnuje podávanie tomuto subjektu prípravku, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo antagonistu GAL3 receptora, kde:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor;
(b) (1) antagonista GAL3 receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoaminoxidázy
A viac než 50 percent, pri koncentrácii 10 pmol/l; a (2) antagonista GAL3 receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoaminoxidázy B viac než 5Ό percent, pri koncentrácii 10 μπηοΙ/Ι; a (c) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: serotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
Vynález poskytuje spôsob liečenia úzkosti u subjektu, ktorý zahrnuje podávanie tomuto subjektu prípravku, ktorý zahrnuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo antagonistickej látky GAL3 receptora, kde:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor; a (b) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: serotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto depresie x
N
E
-83kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl; kde YjeNR14R15;
alebo
kde R14 je H, C-i-Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R15)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je Cľ-07 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluór
-85alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)rn-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, s priamym alebo rozvetveným reťazcom -C1-C7 alkyl, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CI-l3;
kde R18 je C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-86kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto depresie
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, CľC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)n-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-88kde R18 je alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo
-(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrCe)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto depresie x
N
E
-89kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R17
kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cw cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-91 kde R18 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto depresie
-92kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo •N kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-Ci0 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C-|-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cs-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
-93kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane; alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Pojem bicyklické alkylové kruhové systémy” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje, ale nie je na ne obmedzený, bicyklo[2.2.1]heptán, bicyklo[3.1.1]heptán a bicyklo[2.2.2]oktán. Okrem toho, bicyklické alkylové kruhové systémy môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R21)2, -OR21, -COR21, -CO2R21, -CON(R21)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkyl” sa používa v tomto vynáleze ta, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cyklohexyl” sa používa v tomto vynáleze ta, že zahrnuje cyklohexylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze ta, že zahrnuje Cs-C7 cykloalkenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z
-94nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3benzotiazolyl.
Pojem heteroaryl tiež zahrnuje chemické skupiny uvedené vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C^Cy alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín uvedených vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente, je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente sa zlúčenina môže podávať orálne.
V jednom uskutočnení X je:
V jednom uskutočnení X je NR11R12 a R11 je H alebo C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
Jedno uskutočnenie poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
H
V jednom uskutočnení R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
V jednom uskutočnení R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
Jedno uskutočnenie poskytuje zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z:
-100 V jednom uskutočnení, Y je
V jednom uskutočnení U je NR16.
V jednom uskutočnení R16 je -(CH2)m-Z.
V jednom uskutočnení Zje aryl alebo heteroaryl.
Jedno uskutočnenie poskytuje zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej
-101 -
-102Jedno uskutočnenie poskytuje zlúčeninu vybranú zo skupiny pozostávajúcej z:
-103 alebo
V jednom uskutočnení, Y je
V jednom uskutočnení U je NR16.
V jednom uskutočnení zlúčenina je
- 104-
V jednom uskutočnení zlúčeninou je
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-105 V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
V jednom uskutočnení X je N(CH3)2-
V jednom uskutočnení Y je
-106 -
V jednom uskutočnení R13 je aryl substituovaný s C1-C10 alkylom s priamym reťazcom.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
H
-107 kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-Cio cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými CrC10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R15)-Z;
kde Q1 je
kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2), -CH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
- 109kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo (CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C^Cs alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
-110kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti x
E kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11 R12;
R17
kde R21 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
-111 -
alebo
kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je CrCz alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-112kde R18 je CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny nižšie uvedeného všeobecného vzorca na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti x
-113kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R17
kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-Cw cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými Ci-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
-114alebo
kde R14 je H, C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Ci0 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)n-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-115 kde R18 je C^Ce alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -CI, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, CI alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie, na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti •W x
-116 kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo r17
N kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je-(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
-117kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane; alebo je to jej farmaceutický prijateľná soľ.
Pojem bicyklické alkylové kruhové systémy” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje, ale nie je na ne obmedzený, bicyklo[2.2.1]heptán, bicyklo[3.1.1Jheptán a bicyklo[2.2.2]oktán. Okrem toho, bicyklické alkylové kruhové systémy môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, Cs-C7 cykloalkenyl, -N(R21)2, -OR21, -COR21, CO2R21, -CON(R21)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)mCH3.
Pojem cykloalkyl sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylové skupiny, ktoré môže byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cyklohexyl sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje cyklohexylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, Cs-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z
-nenasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrCz monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3benzotiazolyl.
Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
-119-
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl” tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení sa zlúčenina môže podávať orálne.
V jednom uskutočnení X je:
V jednom uskutočnení, X je NR11R12 a R11 je H alebo C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
V jednom uskutočnení má zlúčenina štruktúru:
H
-120 -
V jednom uskutočnení R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
V jednom uskutočnení R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
’N
- 121 -
-122 -
N
-123-
- 124V jednom uskutočnení Y je
R17
V jednom uskutočnení U je NR16.
V jednom uskutočnení R16 je -(CH2)m-Z.
V jednom uskutočnení Zje aryl alebo heteroaryl.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-125-
- 126V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N
N
-127-
-128V jednom uskutočnení Y je
R17
V jednom uskutočnení U je NR16.
V jednom uskutočnení je zlúčenina alebo
V jednom uskutočnení je zlúčeninou
-129V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
- 130-
V jednom uskutočnení X je N(CH3)2.
V jednom uskutočnení Y je
V jednom uskutočnení R13 je aryl substituovaný s C1-C10 alkylom s priamym reťazcom.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N
-131 -
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
- 132-
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C1o cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19) -Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
-133kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, C^Cô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C!-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo
-134-(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Ci0 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca x
E
-135 kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
alebo
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z·,
- 13615 · kde R je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3i C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C^-Cy alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ο-ι-Οβ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C^C? alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
-137kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje tiež farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
H
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými Ci-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným alebo reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl; kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, CrCg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-139kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3, kde každý R19 je nezávisle H alebo C-1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo arylíCí-Cs)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
-140kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu, ktorá má štruktúru:
x
E kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo 17 kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s
-141 priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-j-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane; kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane; kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane; alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Pojem bicyklické alkylové kruhové systémy” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje, ale nie je na ne obmedzený, bicyklo[2.2.1]heptán, bicyklo[3.1.1jheptán a bicyklo[2.2.2]oktán. Okrem toho, tieto bicyklické alkylové kruhové systémy môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R21)2, -OR21, -COR21, CO2R21, -CON(R21)2 alebo -(CH2)n-O(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
-142 Pojem cyklohexyl sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje cyklohexylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ο^Ογ monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3benzotiazolyl.
-143Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl” tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4,SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení ktoréhokoľvek z farmaceutických prípravkov opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení táto zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení ktoréhokoľvek z farmaceutických prípravkov opísaných v tomto dokumente sa táto zlúčenina môže podávať orálne.
V jednom uskutočnení X je:
-144-
V jednom uskutočnení X je NR11R12 a R11 je H alebo CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina štruktúru:
H
V jednom uskutočnení je R13 bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
V jednom uskutočnení R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení Y je
V jednom uskutočnení U je NR16.
V jednom uskutočnení R16 je -(CH2)m-Z.
V jednom uskutočnení Zje aryl alebo heteroaryl.
V jednom uskutočnení Y je
R17
V jednom uskutočnení U je NR16.
-145V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
- 146V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-147-
V jednom uskutočnení X je N(CH3)2.
V jednom uskutočnení Y je
V jednom uskutočnení R13 je aryl substituovaný s Ci-C10 alkylom s priamym reťazcom.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-148 -
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)-q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-Cio cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(C-i-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R )-Z;
-149kde Q1 je kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
-150 kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; 0^07 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od O do 4 vrátane;
-151 kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina; kde X je NR11R12;
alebo
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
-152 alebo
kde R14 je H, CtCô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-Cw cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-153kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-Ce alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR2, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxy skupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
-154kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými Ci-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
kde Q2 je
kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; CrCz alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
-155-
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-i-Cz alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-Cô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo
- 156-COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo je to jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca x
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O
-157(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-Cw cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C!-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo je to jej farmaceutický prijateľná soľ.
Pojem bicyklické alkylové kruhové systémy sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje, ale nie je na ne obmedzený, bicyklo[2.2.1]heptán, bicyklo[3.1.1]heptán a bicyklo[2.2.2]oktán. Okrem toho, tieto bicyklické alkylové kruhové systémy môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C5-C7
-158 cykloalkenyl, -N(R21)2, -OR21, -COR21, CO2R21, -CON(R21)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)mCH3.
Pojem cykloalkyl“ sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylová skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C-|-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cyklohexyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje cyklohexylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem „cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, - Br, -I, -NO2, -CN, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jednom alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na
- 159ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhový systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3benzotiazolyl.
Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s priamym alebo rozvetveným reťazcom C1-C7 polyfluóralkyl, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2-OR4, COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)mCH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl” tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, - SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení ktorákoľvek z zlúčenín opísaných v tomto
-160- dokumente je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení ktorákoľvek z zlúčenín opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení X je:
V jednom uskutočnení X je NR11R12 a R11 je H alebo C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina štruktúru
V jednom uskutočnení R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
V jednom uskutočnení R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení Y je
R17
V jednom uskutočnení U je NR16.
-161 -
V jednom uskutočnení R16 je -(CHžjm-Z.
V jednom uskutočnení Zje aryl alebo heteroaryl.
V jednom uskutočnení Y je
R17
V jednom uskutočnení U je NR16.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
- 162-
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
V jednom uskutočnení X je N(CH3)2.
V jednom uskutočnení Y je
- 163 -
V jednom uskutočnení R13 je aryl substituovaný s C1-C10 alkylom s priamym reťazcom.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok vyrobiteľný pomocou spojenia terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente a farmaceutický prijateľného nosiča.
Vynález poskytuje spôsob výroby farmaceutického prípravku, ktorý zahrnuje spojenie terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente a farmaceutický prijateľného nosiča.
- 164Vynález poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva uvedenej zlúčeniny na liečenie tejto depresie.
Vynález poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu množstva účinného na liečenie tejto úzkosti subjektu.
Vynález poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente na výrobu lieku na liečenie depresie a úzkosti u subjektu trpiaceho týmito chorobami, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu množstva účinného na liečenie depresie a úzkosti subjektu.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho depresiou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto depresie
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
-165 kde A je A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(C-i-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je
alebo ----^7.---ΞΞΞΞΞΞ—R4 kde Q3 je
kde Q4 je
kde Q5 je
-166R'7
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -ΝΟ2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryKCrCe)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo
-167heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho depresiou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto depresie
- 168kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(CrC6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl; kde A' je
alebo
(CH2)----ľ---Z R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je CrC? alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich
-169substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho depresiou, ktoré zahrnuje
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde A je A', Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je
- 170-
cr2r3 alebo kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho depresiou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto depresie
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3
-171 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu; kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je kde Q4 je kde Q5 je
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-Cy monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným
-172 reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN;OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cio cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Pojem cykloalkyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z
-173nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s priamym alebo rozvetveným reťazcom C2-C7 alkinyl, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylová skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3 benzotiazolyl.
Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich
-174substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl” tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Tento vynález tiež poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho depresiou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto depresie
-175kde každý R24 je nezávisle jeden alebo viaceré z nasledujúcich substituentov: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3 alebo NO2;
kde R25 je metyl, etyl, alyl, fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný s F, Cl, Br, CF3, no2.
V jednom uskutočnení ktoréhokoľvek z použití opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér. V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý E imínový izomér alebo a čistý E alkénový izomér.
V jednom uskutočnení sa zlúčenina podáva orálne.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina štruktúru:
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A’, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryKCrCeJalkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl; a kde A' je
R
-176-
V jednom uskutočnení B je heteroaryl.
V jednom uskutočnení B je aryl.
V jednom uskutočnení B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení A je heteroaryl.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
- 177-
Br
- 178-
V jednom uskutočnení A je A' a A' je
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
alebo
V jednom uskutočnení B je Q6.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina vzorec:
-179-
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
V jednom uskutočnení B je aryl.
V jednom uskutočnení A je -(CHR17)-(CHR17)n-Z.
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho úzkosťou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
-180kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je
kde Q3 je
kde Q4 je
-181 kde Q5 je
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, 0)-07 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -N02; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od O do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od O do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-182 kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
1R kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridin;
kde Q6 je
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho úzkosťou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
B
-183 kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Cí-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-Ce)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl;
kde A' je
(CH2)t---=ľ~H--R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2i -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich
- 184 substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina; kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo je to jej farmaceutický prijateľná soľ.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho úzkosťou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
B
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl alebo heteroaryl(C-|-C6)alkyl;
kde A' je o
-185-
CR2R3 alebo (ch2)t---ΞΞ~Ξ R4 kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho úzkosťou, ktoré zahrnuje
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -1; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3
- 186a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu; kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je kde Q4 je kde Q5 je
R17
R17 kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s
-187 priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CHO -(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo je to jej farmaceutický prijateľnej soli.
Pojem cykloalkyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7
- 188 cykloalkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2-OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylová skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, ^-Ο7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhové systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3benzotiazolyl.
Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie,
- 189 ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Tento vynález tiež poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho úzkosťou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu účinného množstva zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti
- 190 kde každý R24 je nezávisle jeden alebo viaceré z nasledujúcich substituentov: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3 alebo NO2;
kde R25 je metyl, etyl, alyl, fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný s F, Cl, Br, CF3, no2.
V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení niektorého z použití opísaných v tomto dokumente je zlúčenina čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér. V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina štruktúru:
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', C^-Ci alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl; a kde A' je
CR2R3
V jednom uskutočnení B je heteroaryl.
V jednom uskutočnení B je aryl.
-191 -
V jednom uskutočnení B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení A je heteroaryl.
V jednom uskutočnení táto zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
'0
- 192-
Ό
-193-
V jednom uskutočnení táto zlúčenina je:
alebo
V jednom uskutočnení B je Q6.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina štruktúru:
-194-
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
V jednom uskutočnení B je aryl.
V jednom uskutočnení A je -(CHR17) -(CHR17)n-Z.
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
-195kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(CrC6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)-(CHR,7)„-Z;
kde A' je
-196kde Q4 je
R17
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO21 -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
-197kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ο2-Ο7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
- 198Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C-j-C? alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -CI, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce) alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je
alebo
CR2R3 (ch2)-----R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -CI, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
-199 kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-|-C6)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl;
-200-
kde A' je
CR2R3 alebo kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
-201 kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17) -(CHR17)n-Z;
kde Q3 je kde Q4 je kde Q5 je
-202kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3·, kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cw cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
-203alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Pojem cykloalkyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhový systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzofb]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3-benzotiazolyl.
-204Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl” tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C3-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4) z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V jednom uskutočnení ktoréhokoľvek z farmaceutických prípravkov opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér.
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér.
V jednom uskutočnení sa tento prípravok môže podávať orálne.
V jednom uskutočnení farmaceutického prípravku táto zlúčenina má všeobecný vzorec
-205-
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-Ce)alkyl alebo heteroaryl(Ci-Ce)alkyl; a kde A' je
CR2R3
V jednom uskutočnení B je heteroaryl.
V jednom uskutočnení B je aryl.
V jednom uskutočnení B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, 0)-07 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2.
V jednom uskutočnení A je aryl. V jednom uskutočnení A je heteroaryl.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-206-
V jednom uskutočnení B je Q6.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina všeobecný vzorec
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
V jednom uskutočnení B je aryl.
V jednom uskutočnení A je -(CHR17)-(CHR17)n-Z.
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
-207 -
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
B
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)„-Z;
kde A' je
-208kde Q3 je kde Q4 je
R20 kde Q5 je
R17
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, ΝΟ2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 polyfluóralkyl s
-209priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cio cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom
-210jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín; kde Q6 je
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo a ry 1(0^06)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-Ce)alkyl;
kde A' je
-211 -
alebo (CH2 h. - R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s
-212priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryKCrCeJalkyl;
kde A' je
kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný e
arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q ;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
-213kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca
B
kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je
kde Q4 je
-214-
kde Q5 je
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo CDC cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
-215kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane; kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
Pojem cykloalkyl sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C3-C7 cykloalkylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem cykloalkenyl” sa používa v tomto vynáleze tak, že zahrnuje C5-C7 cykloalkenylové skupiny, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, CO2R4, -CON(R4)2
-216alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
V tomto vynáleze sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje päť a šesťčlenné nenasýtené kruhy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré atómy kyslíka, síry alebo dusíka. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, furanyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a triazinyl.
Okrem toho sa pojem heteroaryl používa tak, že zahrnuje kondenzované bicyklické kruhový systémy, ktoré môžu obsahovať jeden alebo viaceré heteroatómy, ako napríklad kyslík, síra a dusík. Príklady takýchto heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzo[b]tiazolyl, imidazo[2,1-b]tiazolyl, cinolinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, chinolinyl, izochinolinyl, ftalimidyl a 2,1,3benzotiazolyl.
Pojem heteroaryl” tiež zahrnuje chemické skupiny vymenované vyššie, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3.
Pojem heteroaryl ďalej zahrnuje N-oxidy chemických skupín vymenovaných vyššie, ktoré zahrnujú najmenej jeden atóm dusíka.
V tomto vynáleze pojem “aryl” znamená fenyl alebo naftyl. Pojem aryl” tiež zahrnuje fenyl a naftyl, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo
-217- rozvetveným reťazcom, C3-C7 cykloalkyl, C3-C7 monofluórcykloalkyl, C3-C7 polyfluórcykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4, -CON(R4)2 alebo -(CH2)n-O-(CH2)rn-CH3.
V jednom uskutočnení ktorákoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente je zlúčenina enantiomericky a diastereomericky čistá. V jednom uskutočnení je zlúčenina enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér.
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér.
V jednom uskutočnení sa táto zlúčenina môže podávať orálne.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina všeobecný vzorec kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
kde každý R4 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl; a kde A' je
R
V jednom uskutočnení B je heteroaryl.
V jednom uskutočnení B je aryl.
-218-
V jednom uskutočnení B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení A je heteroaryl.
V jednom uskutočnení je zlúčenina vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
V jednom uskutočnení B je Q6.
V jednom uskutočnení A je aryl.
V jednom uskutočnení má táto zlúčenina všeobecný vzorec
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je:
-219-
V jednom uskutočnení B je aryl.
V jednom uskutočnení A je -(CHR17) -(CHR17)n-Z.
V jednom uskutočnení touto zlúčeninou je
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý Z imínový izomér.
V jednom uskutočnení je zlúčenina čistý E imínový izomér.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente a farmaceutický prijateľný nosič.
Vynález poskytuje farmaceutický prípravok vyrobiteľný pomocou spojenia terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente a farmaceutický prijateľného nosiča.
Vynález poskytuje spôsob výroby farmaceutického prípravku, ktorý zahrnuje spojenie terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente a farmaceutický prijateľného nosiča.
Vynález poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho depresiou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu množstva účinného na liečenie tejto depresie.
-220Vynález poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho úzkosťou, ktoré zahrnuje podávanie tomuto subjektu množstva účinného na liečenie tejto úzkosti subjektu.
Vynález poskytuje použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných v tomto dokumente na výrobu lieku na liečenie depresie a úzkosti u subjektu trpiaceho depresiou a úzkosťou, ktorý zahrnuje podávanie tomuto subjektu množstva účinného na liečenie depresie a úzkosti subjektu.
Vynález sa týka všetkých čistých stereoizomérov ktorejkoľvek z opisovaných zlúčenín. Stereoizoméry môžu zahŕňať enantioméry, diastereoméry, E alebo Z alkénové alebo imínové izoméry. Vynález sa týka tiež stereoizomérnych zmesí vrátane racemických zmesí, diastereomérnych zmesí, alebo E/Z zmesí izomérov. Stereoizoméry možno syntetizovať v čistej forme (Nôgrádi M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. a Asymmetric Synthesis, Volumes 3-5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.) alebo sa môžu deliť rôznymi spôsobmi ako je kryštalizácia alebo chromatografická technika (Jaques J.; Collet A.; Wilen S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J.).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť ďalej prítomné ako enantioméry, diastereoméry, izoméry; dve alebo viac z uvedených zlúčenín môže byť prítomných tak, že tvoria formu racemickej alebo diastereomérnej zmesi.
Je výhodné, ak zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú čistotu 80 %, výhodnejšie 90 % a najvýhodnejšie 95 %.
V rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté farmaceutický prípustné soli všetkých z uvedených zlúčenín. Kyseliny a zásady, z ktorých sa soli pripravia, zahŕňajú ďalej uvedené kyseliny a zásady, ale nie sú na ne obmedzené; vhodné kyseliny zahŕňajú nasledujúce anorganické kyseliny, ale nie sú na uvedené obmedzené: kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyseliny jodovodíková, kyselina sírová a kyselina boritá. Uvedené kyseliny zahŕňajú ďalej uvedené organické kyseliny, ale nie sú na uvedené obmedzené: kyselina octová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina maleínová, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzoová, kyselina glykolová, kyselina
-221 mliečna a kyselina α-hydroxyfenyloctová. Zásady zahŕňajú, ale nie sú na ďalej uvedené obmedzené: amoniak, metylamín, etylamín, propylamín, dimetylamín, dietylamín, trimetylamín, trietylamín, etyléndiamín, hydroxyetylamín, morfolín, piperazín a guanidín. Vynález sa ďalej týka hydrátov a polymorfných foriem všetkých z uvedených zlúčenín.
V rozsahu tohto vynálezu sú ďalej zahrnuté prekurzory zlúčenín nárokovaných podľa tohto vynálezu. Vo všeobecnosti prekurzormi budú funkčné deriváty zlúčenín nárokovaných podľa tohto vynálezu, ktoré sú ľahko premeniteľné in vivo na vyžadované zlúčeniny. Tak v tomto vynáleze výraz podávanie alebo užívanie zahŕňa liečbu rôznych stavov opísaných špecifickou zlúčeninou, alebo zlúčeninou, ktorá nemusí byť jednotlivo opísaná, ale ktorá sa po podaní pacientovi premení in vivo na špecifickú zlúčeninu. Bežné postupy na výber a prípravu vhodných prekurzorových derivátov sa opisujú napríklad v Design and Prodrugs, ed.
H. Bunngaard, Elsevier,1985.
Vynález ďalej zahŕňa metabolity zlúčenín podľa tohto vynálezu. Metabolity zahŕňajú aktívne druhy látok, produkované po zavedení zlúčenín podľa tohto vynálezu do biologického prostredia.
V tomto vynáleze výraz väzbová afinita vyjadruje koncentráciu zlúčeniny, ktorá je potrebná na obsadenie poloviny väzbových miest v populácii receptora, čo sa určuje väzbou rádioligandu. Väzbovú afinitnú koncentráciu možno vyjadriť ako K (inhibičná konštanta) alebo Kd (disociačná konštanta).
Výraz selektívnosť väzbovej afinity sa vzťahuje na schopnosť chemickej zlúčeniny diskriminovať jeden receptor vzhľadom na iný receptor. Napríklad zlúčenina selektívna pre receptor A vzhľadom na receptor B bude viazať receptor A pri nižších koncentráciách ako sú potrebné na väzbu k receptoru B.
Preto vyjadrenie vo forme viaže sa na GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako na iný menovaný receptor znamená, že väzbová afinita na GAL3 receptor je najmenej desať ráz väčšia ako afinita k inému menovanému receptoru a číselné hodnoty miery väzbovej aktivity (to znamená K, a KD) uvedenej zlúčeniny sú najmenej desať ráz nižšie.
Vynález sa týka spôsobu liečby depresie subjektu; uvedený spôsob liečby zahŕňa podávanie prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a
-222 terapeuticky účinné množstvo GAL3 receptorového antagonistu uvedenému subjektu, pričom:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor;
(b) (1) GAL3 receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy A viac ako o 50 % pri koncentrácii 10 μΜ; a (2) GAL3 receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy B viac ako 50 % pri komcentrácii 10 μΜ ; a (c) GAL3 receptorový antagonista sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: sérotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
Vynález sa týka spôsobu liečby anxiózneho stavu (stavu úzkosti) subjektu; uvedený spôsob liečby zahŕňa podávanie prostriedku obsahujúceho farmaceutický prípustný nosič a terapeuticky účinné množstvo GAL3 receptorového antagonistu uvedenému subjektu, pričom:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor;
(b) GAL3 receptorový antagonista sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: sérotonínový transportér, norepihefrínový transportér a dopamínový transportér.
V niektorých uskutočneniach podľa tohto vynálezu sa antagonista GAL3 receptora viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou najmenej 30 krát vyššou ako je väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL1.
V ďalších uskutočneniach tohto vynálezu sa antagonista GAL3 receptora viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou najmenej 50 ráz vyššou ako je väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL1.
V ešte ďalších uskutočneniach tohto vynálezu sa antagonista GAL3 receptora viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou najmenej 100 násobne
-223- vyššou ako je väzbová afinita, ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL1.
V ďalších uskutočneniach tohto vynálezu sa antagonista GAL3 receptora viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou najmenej 200 krát vyššou ako je väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL1.
Na účely podľa tohto vynálezu sa ďalej určuje výraz farmaceutický prípustný nosič.
Výraz antagonista sa vzťahuje na zlúčeninu, ktorá sa v prítomnosti agonistu viaže na receptor a znižuje aktivitu tohto receptora. V prípade receptora viazaného G-proteínom, aktiváciu možno merať použitím vhodného druhého mediátorového systému, ktorý sa viaže na uvedený receptor v bunke alebo v tkanive, v ktorých je receptor exprimovaný. Niektoré jednotlivé, ale nie obmedzujúce príklady dobre známych mediátorových systémov sú adenylátová cykláza, vnútorná vápniková mobilizácia, aktivácia iónových kanálov, gaunylátová cykláza, hydrolýza inozitolového fosfolipidu a aktivácia MAP kinázy. Na druhej strane výraz agonista sa vzťahuje na zlúčeninu, ktorá sa viaže na receptor a zvyšuje jeho aktivitu v porovnaní s aktivitou receptora v neprítomnosti akéhokoľvek agonistu. Spôsoby uskutočnenia analýzy s druhým mediátorovým systémom sa opisujú v PCT číslo 97/46250 a v PCT číslo 98/15570; obsah týchto zverejnení sa tu zahŕňa týmto odkazom.
V prípade, že receptor má v neprítomnosti agonistu určitú aktivitu (konštitutívnu receptorovú aktivitu), potom antagonista môže pôsobiť ako inverzný agonista alebo ako alosterický (regulačný) modulátor naproti neutrálnemu antagonistovi, a potláčať receptorovú signalizáciu nezávisle od agonistu (Lutz a Kenakin, 1999). Kategórie antagonistické zlúčeniny sa preto chápu tak, že zahŕňajú (1) neutrálne antagonisty (ktoré blokujú účinky agonistov, ale neovplyvňujú konštitutívnu aktivitu); (2) inverzné agonisty (ktoré blokujú agonistové účinky ako aj konštitutívnu aktivitu stabilizáciou inaktívnej konformácie receptora); (3) a alosterické modulátory (ktoré v obmedzenom rozsahu blokujú agonistové účinky a ktoré môžu blokovať tiež konštitutívnu aktivitu cez alosterickú reguláciu). Pravdepodobnosť, že antagonista bude neutrálny a preto s nulovým účinkom je pomerne nízka, čo je dané skutočnosťou, že vyžaduje identické afinity pre rôzne terciárne konformácie receptora. Tak Kenakin v roku 1996 navrhol, že s rozvojom
-224- citlivých testovacích systémov na detekciu iverzného agonizmu nastane preklasifikovanie mnohých liečiv. Možno pozorovať, že mnohé látky doteraz označované ako neutrálne antagonisty môžu byž inverzné agonisty (Kenakin, 1996). Skutočne, zo štúdií so známymi farmakologickými látkami sú dnes známe dôkazy, ktoré podporujú jestvovanie inverzných agonistov mnohých receptorov, vrátane histamínových, 5HTiA, 5HT2c. kanabinoidných, dopamínových, kalcitonínových a ľudských formyl peptidových receptorov (de Light a ďalší, 2000; Herricj-Davis a ďalší, 2000; Bakker a ďalší, 2000). V prípade 5HT2c receptora, klinicky účinné atypické antipsychotické liečivá ako sertindol, clozapín, olanzapín, ziprasidón, risperidón, zotepín, tiospirón, fluperlapín a tenilapín majú silné inverzné aktivity, kým typické antipsychotické liečivá ako je chlórpromazín, trioridazín, spiperón a tiotixén boli zaradené ako neutrálne antagonisty (Herrick-Davis a ďalší, 2000). V prípade histamínového Hi receptora sa zistilo, že terapeuticky používané protialergiká cetirizín, loratadín a epinastín sú inverzné agonisty. Tieto poznatky ďalej rozšírili myšlienku, že mnohé zlúčeniny predbežne považované za neutrálne antagonisty budú preklasifikované na inverzné agonisty, ak sa skúšajú v konštitučné aktívnom receptorovom systéme (de Light a ďalší, 2000).
Na účely podľa tohto vynálezu GAL3 antagonista, užitočný v liečbe depresie je antagonista, ktorý sa (a) selektívne viaže na GAL3 receptor a (b) vykazuje antidepresívnu aktivitu u potkana v skúške s núteným plávaním. Ďalej, GAL3 antagonista, užitočný v liečbe anxióznych stavov je antagonista, ktorý sa (a) selektívne viaže na GAL3 receptor a (b) vykazuje anxiolytickú aktivitu u potkana pri skúške sociálnej interakcie. Teda na účely tohto vynálezu, GAL3 antagonista, užitočný v liečbe depresie a anxiózneho stavu je antagonista, ktorý sa (a) selektívne viaže na GAL3 receptor, (b) vykazuje antidepresívnu aktivitu v skúške núteného plávania a (c) vykazuje anxiolytickú aktivitu u potkana v skúške sociálnej interakcie.
Na hodnotenie zlúčenín podľa selektívnej väzby k ľudskému GAL3 receptoru sa použili klonované cDNA kódované ľudskými a potkaními GAL1 a GAL2 receptormi. Klonovanie a spôsoby skúšania ľudských a potkaních GAL1 a GAL2 receptorov možno nájsť v PCT WO 95/22608, ktorého obsah sa tu zahŕňa týmto odkazom. Klonovanie a spôsoby skúšania ľudských a potkaních GAL2 receptorov
-225možno nájsť v PCT WO 97/26853, ktorého obsah sa tu zahŕňa týmto odkazom.
Vynález sa ďalej týka spôsobu stanovenia väzbovej afinity GAL3 antagonistu, pričom GAL3 antagonista sa rozpustí vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlo znamená rozpúšťadlo, ktoré umožňuje meranie väzbovej afinity GAL3 antagonistu k ľudskému GAL3 receptoru pri koncentráciách menších ako 1 μΜ, výhodne menších ako 100 nM. Príklady rozpúšťadiel zahŕňajú, ale nie sú na uvedené obmedzené: DMSO, etanol, /V,/\/-dimetylacetamid alebo vodu. Pre indolóny je výhodným rozpúšťadlom 3%-ný DMSO (konečná koncentrácia pri analýze). Pre pyrimidíny je výhodné rozpúšťadlo 1%-ný etanol/0,09%-ná kyselina polypurónová F-127 (konečná koncentrácia pri analýze). Pre ďalšie typy zlúčenín je výhodným rozpúšťadlom také rozpúšťadlo, ktoré umožňuje meranie väzbovej afinity GAL3 antagonistu v najnižších koncentráciách. Keď sa vyberie vhodné rozpúšťadlo pre väzbovú skúšku, rovnaké rozpúšťadlo sa použije v skúškach pri určovaní väzbovej afinity na GAL1 receptor, serotonínový transportér, norepinefrínový transportér a na dopamínový transportér. Rozpúšťadlo 0,4%-ný DMSO sa použilo pri enzýmovej analýze centrálnej monoamínovej oxidázy.
V niektorých uskutočneniach sa uvedený GAL3 receptorový antagonista viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL2.
V ďalších uskutočneniach sa uvedený GAL3 receptorový antagonista viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 30 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL2.
V ešte ďalších uskutočneniach sa uvedený GAL3 receptorový antagonista viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 50 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL2.
V niektorých uskutočneniach sa uvedený GAL3 receptorový antagonista viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 100 násobne vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL2.
V iných uskutočneniach sa uvedený GAL3 receptorový antagonista viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 200 násobne vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský receptor GAL2.
V ďalších uskutočneniach sa uvedený receptorový antagonista viaže tiež na
-226- ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou najmenej 10 ráz vyššou ako je väzbová afinita ktorou sa viaže na každý receptor zo skupiny: ľudský 5HT1B, ľudský 5HTid, ľudský 5HTiE, ľudský 5HT-|F, ľudský 5HT2a, potkaní 5HT2c, ľudský 5HT6 a ľudský 5HT7 receptor.
V ešte ďalšom uskutočnení sa receptorový antagonista tiež viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský histamínový H-ι receptor.
V ešte ďalšom uskutočnení sa receptorový antagonista tiež viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudské dopamínové Di, D2, D3, D4 a D5 receptory.
V ešte ďalšom uskutočnení sa receptorový antagonista tiež viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita, ktorou sa viaže na ľudský a1A adrenoceptor, ľudský a-is adrenoceptor a ľudský ccid adrenoceptor.
V inom uskutočnení sa receptorový antagonista tiež viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský a2A adrenoceptor, ľudský cc2b adrenoceptor a ľudský a2c adrenoceptor.
V niektorých uskutočneniach sa receptorový antagonista tiež viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský 5HT4 receptor.
V ďalších uskutočneniach sa receptorový antagonista tiež viaže na ľudský GAL3 receptor väzbovou afinitou, ktorá je najmenej 10 ráz vyššia ako väzbová afinita ktorou sa viaže na ľudský 5HTia receptor.
V niektorých uskutočneniach uvedený receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy A viac ako o 30 %. V ďalších uskutočneniach uvedený receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy B viac ako o 30 %. V iných uskutočneniach uvedený receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy A viac ako o 15 %. V ešte ďalších uskutočneniach uvedený receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy B viac ako o 15 %. V ešte ďalších uskutočneniach uvedený receptorový antagonista neinhibuje aktivitu
-227- centrálnej monoamínovej oxidázy A a/alebo centrálnej monoamínovej oxidázy B viac ako o 10 %.
Väzbové vlastnosti zlúčenín k rôznym receptorom sa stanovovali s použitím kultivovaných bunkových línií, ktoré selektívne exprimujú vyžadovaný receptor. Bunkové línie sa pripravovali transfekciou klonovanej cDNS, alebo klonovanej genómovej DNA alebo konštruktov obsahujúcich obidve genómovú DNA a cDNA kódujúce uvedené receptory, ako sa ďalej opisuje v nasledujúcej časti Experimentálne podrobnosti. Ďalej, väzbové interakcie zlúčenín v rôznych transportéroch a enzýmoch sa stanovovali použitím tkanivových preparátov a špecifickými analýzami ako sa opisuje v časti Experimentálne podrobnosti..
V spojitosti s týmto vynálezom značný počet tu diskutovaných klonovaných receptorov, ako sú stabilné transfektované bunkové línie, sa pripravil v zhode a v súlade s Budapešťanskou dohodou o medzinárodnom uznávaní uložených mikroorganizmov na účely patentových postupov a pripravil sa v spolupráci s Američan Type Culture Collection, 10801 University Blvd., Manassas, Virgínia 20110-2209. Podrobnejšie, uložené línie sú zaznamenané ATCC prístupovými číslami nasledovne:
ATCC deponát
Označenie Receptor ATCC prístupové číslo Dátum uloženia
ľudský GAL1 CRL-1650
(CHO) hGalR2- 264 ľudský GAL2 CRL 12379 07/22/1997
L-hGalR3-228 ľudský GAL3 CRL-12373 07/01/1997
5HT1A-3 ľudský 5-HT-ia CRL 11889 05/11/1995
Ltk-11 ľudský 5-HT-ib (pred tým ľudský 5-HT1D2) CRL 10422 04/17/1990
Ltk-8-30-84 ľudský 5-HT-id (pred tým ľudský 5-HTidi) CRL 10421 04/17/1990
5HT1E-7 ľudský 5-HT-ie CRL 10913 11/06/1991
-228-
L-5-HT1f ľudský 5-HT-if CRL 10957 12/27/1991
L-NGC-5HT2 ľudský 5-ΗΪ2Α (pred tým ľudský 5-HT2) CRL 10287 10/31/1989
pSr-lc potkaní 5-HT2C(pred tým potkaní SHTic) 67636
pBluescript- hS1O ľudský 5-HT4 75392 12/22/1992
L-5HT-4B ľudský 5-HTy (pre tým ľudský 5-HT4B) CRL 11166 10/20/1992
L-a-ic ľudský aiA (pred tým ľudský Oic) CRL11140 09/25/1992
ľ-o-ib ľudský aiB CRL11139 09/25/1992
L-Oia ľudský α-iD (pred tým ľudský ocia) CRL11138 09/25/1992
L-C(2A ľudský a2A CRL11180 11/06/1992
L-NGC-cc2b ľudský a2B CRL10275 10/25/1989
L-C12C ľudský a2c CRL11181 11/06/1992
pDopD1-GL-30 ľudský D5 (pred tým hum D1p) 40839 07/10/1990
pCEXV-H1 ľudský H-i 75346 11/06/1992
# Receptory 5-HT1C, 5-HT1D1, 5-HT1D2, 5-HT4B, a 5-HT2 receptory boli premenované na 5-HT2C, 5-HT1 D, 5-HT1 B, 5-HT7, and 5-HT2A receptory komisiou Serotonin Receptor Nomenclature Committee of the lUPHAR.
# Uvedené ľudský a1C, ľudský a1A, a ľudský D1p boli premenované na ľudský a1A, ľudský a1D, a ľudský D5.
Nasledujúce receptorové sekvencie sú uložené v GenBank DNA databáze, ktorá je riadená Národným strediskom pre biotechnológiu (National Center for Biotechnology, MD).
-229-
Deponáty v GenBanke
Označenie Receptor Číslo v GenBanke
ľudský mRNA pre receptor D1 ľudský D1 (pred tým ľudský D 1a. X58987
ľudský dopamínový D2 receptor (DRD2) mRNA úplný cds ľudský D2 M29066
Potkaní mRNA pre dopamínový D3 receptor potkaní D3 X53944
Homo sapiens dopamínový D4 receptor (DRD4) génová (D4.4) sekvencia ľudský D4 L12397
Uvedený ľudský D1a receptor bol premenovaný na receptor ľudský D1.
Vynález sa ďalej týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu a farmaceutický prípustný nosič. V jednom uskutočnení je množstvo uvedenej zlúčeniny približne od 0,01 mg do približne 800 mg. V inom uskutočnení je množstvo zlúčeniny približne od 0,01 mg do približne 500 mg. V ďalšom uskutočnení je množstvo zlúčeniny približne od 0,01 mg do približne 250 mg. V inom uskutočnení je množstvo zlúčeniny približne od 0,1 mg do približne 60 mg. V ďalšom uskutočnení je množstvo zlúčeniny približne od 1 mg do približne 20 mg. V ďalšom uskutočnení je nosičom kvapalina a prostriedok je roztok. V inom uskutočnení je nosičom tuhá látka a prostriedok je prášok alebo tableta. V ďalšom uskutočnení je nosičom gél a prostriedok je kapsula alebo čapík.
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku pripraveného združením terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu a farmaceutický prípustného nosiča.
Vynález sa týka spôsobu prípravy farmaceutického prostriedku; uvedený spôsob zahŕňa združenie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu a farmaceutický prípustného nosiča.
V tomto vynáleze výraz terapeuticky účinné množstvo je také množstvo
-230zlúčeniny, ktoré po podaní subjektu trpiacemu ochorením proti ktorému sú uvedené zlúčeniny účinné, spôsobuje zníženie, remisiu alebo regresiu ochorenia. V tejto prihláške sa výrazom subjekt rozumie stavovec, cicavec alebo človek.
Vynález sa týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie subjektu trpiaceho depresiou; uvedené použitie zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, účinného na liečbu depresie subjektu, ktorému sa uvedená zlúčenina podáva. Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie subjektu trpiaceho úzkosťou; uvedené použitie zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, účinného na liečbu anxiózneho stavu subjektu, ktorému sa uvedená zlúčenina podáva. Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu na výrobu lieku na liečenie subjektu trpiaceho depresiou a úzkosťou; uvedené použitie zahŕňa podávanie množstva zlúčeniny podľa tohto vynálezu, účinného na liečbu depresie a anxiózneho stavu subjektu, ktorému sa uvedená zlúčenina podáva.
Vynález sa týka použitia niektorej z chemických zlúčenín, opísaných v tomto vynáleze, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečbu abnormálneho stavu. Vynález sa tiež týka použitia niektorej z chemických zlúčenín, opísaných v tomto vynáleze, na prípravu farmaceutického prostriedku na liečbu abnormálneho stavu, pričom abnormálny stav sa zmierni znížením aktivity ľudského GAL3 receptora. V jednom uskutočnení uvedená abnormalita je depresia. V jednom uskutočnení uvedená abnormalita je anxiózny stav. V jednom uskutočnení uvedená abnormalita je depresia a anxiózny stav.
V jednom uskutočnení chemickou zlúčeninou je GAL3 receptorový antagonista, pričom:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor;
(b) (1) GAL3 receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy A viac ako o 50 % pri koncentrácii 10 μΜ; a (2) GAL3 receptorový antagonista neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínovej oxidázy B viac ako o 50 % pri komcentrácii 10 μΜ; a
-231 - (c) GAL3 receptorový antagonista sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: sérotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
V jednom uskutočnení chemická zlúčenina je GAL3 receptorový antagonista, pričom:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor; a (b) GAL3 receptorový antagonista sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desať ráz vyššou ako je väzbová afinita s ktorou sa viaže na niektorý z nasledujúcich transportérov: sérotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
V tomto vynáleze výraz farmaceutický prípustný nosič znamená ktorýkoľvek farmaceutický nosič, známy odborníkovi v danej oblasti ako vhodný do formulácií farmaceutických prostriedkov. 24. decembra 1997 zverejnil Úrad pre potraviny a liečivá (Food and Drug Administration) ministerstva zdravotníctva a starostlivosti o ľudí Spojených štátov príručku nazvanú Q3C Impurities: Residual Solvent. V príručke sa uvádzajú a odporúčajú prípustné množstvá zvyškov rozpúšťadiel vo farmaceutických prostriedkoch vzhľadom na bezpečnosť pacienta a odporúča sa použitie menej toxických rozpúšťadiel pri výrobe liečivých látok a dávkových foriem. V Tab. 1 uvedenej príručky je zoznam rozpúšťadiel 1. triedy (Class 1 Solvents). Príručka potom uvádza, že na prípravu liečivých látok, pomocných látok alebo liečivých výrobkov by sa rozpúšťadlá 1. triedy nemali používať, pokiaľ ich použitie nemôže byť prísne doložené ako bezrizikové. V uvedenej príručke sa ďalej uvádza, že treba obmedzovať aj použitie rozpúšťadiel 2. triedy, aby sa pacienti chránili pred potenciálne škodlivými účinkami. V príručke sa uvádzajú nasledujúce rozpúšťadlá ako rozpúšťadlá 1. triedy: benzén, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1-dichlóretén, a 1,1,1-trichlóretán. Príručka zaraďuje nasledujúce rozpúšťadlá ako rozpúšťadlá 2. triedy: acetonitril, chlórbenzén, chlóroform, cyklohexán, 1,2-dichlóretén, dichlórmetán, 1,2-dimetoxyetán, N,Ndimetylacetamid, A/,/\/-dimetylformamid, 1,4-dioxán, 2-etoxyetanol, etylénglykol,
-232 formamid, hexán, metanol, 2-metoxyetanol, metylbutyl ketón, metylcyklohexán, Nmetylpyrolidón, nitrometán, pyridín, sulfolán, tetralín, toluén, 1,1,2- trichlóretén a xylén. Výraz farmaceutický prípustný nosič v tomto vynáleze nezahŕňa rozpúšťadla 1. ani 2. triedy.
V uskutočnení tohto vynálezu môže farmaceutický nosič mať tekutú liekovú formu a farmaceutický prostriedok môže byť vo forme roztoku. V inom uskutočnení môže byť farmaceutický prípustným nosičom tuhá látka a prostriedok je vo forme prášku alebo tablety. V ďalšom uskutočnení je uvedený farmaceutický nosič gél a prostriedok je vo forme čapíka alebo krému. Zlúčeninu podľa tohto vynálezu možno v ďalšom uskutočnení formulovať ako súčasť farmaceutický prípustnej transdermálnej náplasti. V ešte ďalšom uskutočnení sa zlúčenina podľa tohto vynálezu môže dodávať do subjektu sprejom alebo ako inhalant.
Tuhý nosič môže zahŕňať jednu alebo viac látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako andogénne nosiče (napríklad výživové alebo mikrovýživové nosiče), ďalej chuťové prísady, mastivá, solubilizátory, látky podporujúce vznik a stálosť suspenzií, plnivá, kĺzne látky, látky uľahčujúce lisovanie, spojivá alebo rozvoľňovadlá tabliet; môže to byť tiež enkapsulačný materiál. V práškoch je nosičom jemne rozotretá tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne rozotretou účinnou látkou. V tabletách je účinná látka vo vhodných pomeroch zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné lisovacie vlastnosti a zmes je stlačená na vyžadovaný tvar a veľkosť. Prášky a tablety výhodne obsahujú až do 99 % účinnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahŕňajú napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, polyvinylpyrolidón, vosky s nízkou teplotou topenia a ionomeničové živice.
Tekuté nosiče sa používajú na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov, elixírov a prostriedkov pod tlakom plynu. Účinná zložka môže byť rozpustená alebo suspendovaná v farmaceutický prípustnom tekutom nosiči ako je voda, organické rozpúšťadlo alebo ich zmes, alebo v nosičoch ako sú farmaceutický prípustné oleje alebo tuky. Tekutý nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické pomocné látky a prísady ako sú látky podporujúce rozpustnosť, emulgátory, tlmivé látky, konzervačné látky, sladidlá, príchute, látky podporujúce vznik a stálosť suspenzií, zahusťovadlá farbivá, regulátory viskozity,
-233stabilizátory alebo osmoregulátory. Príklady vhodných tekutých nosičov na orálne a parenterálne podávanie zahŕňajú vodu (čiastočne obsahujúcu prísady ako sa uvádzajú hore, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (vrátane mono- a polyalkoholov, napríklad glykoly) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a podzemnicový olej). Na parenterálne podávanie sú vhodné nosiče typu mastných esterov ako je etyloleát alebo izopropylmyristát. Sterilné tekuté nosiče sú vhodné do sterilných kvapalných foriem prostriedkov na parenterálne podávanie. Tekutý nosič pre prostriedky pod tlakom plynu môže byť halogénovaný uhľovodík alebo iný farmaceutický prípustný propelant.
Tekuté farmaceutické prostriedky, ktoré sú vo forme sterilných roztokov alebo suspenzií možno použiť napríklad na intramuskulárne, intratekálne, epidurálne, intraperitoneálne alebo subkutánne injekčné podávanie. Sterilné roztoky možno podávať tiež intravenózne. Zlúčeniny možno pripraviť tiež ako sterilné tuhé prostriedky, ktoré možno rozpustiť alebo suspendovať v čase podávania s použitím sterilnej vody, roztoku soli alebo iného vhodného sterilného injektovateľného prostredia. Nosiče môžu zahŕňať nevyhnutné a inertné spojivá, látky podporujúce vznik a stálosť suspenzií, mastivá, príchute, sladidlá, konzervačné látky, farbivá a povlaky.
Uvedené zlúčeniny možno podávať perorálne vo forme sterilného roztoku alebo suspenzie, obsahujúcich ďalšie rozpustené alebo suspendované látky (napríklad dostatok soli alebo glukózy, aby bol roztok izotonický), žlčové soli, akáciu, želatínu, monooleát sorbitanu, polysorbát 80 (oleátové estery sorbitolu a jeho anhydridy kopolymerizované etylénoxidom) a podobné.
Uvedené zlúčeniny možno podávať tiež perorálne ako kvapaliny alebo ako tuhé formy prostriedkov. Prostriedky vhodné na perorálne podávanie zahŕňajú tuhé formy ako sú tablety, kapsuly, granuláty a prášky a tekuté formy, ako sú roztoky, sirupy, elixíry a suspenzie. Formy vhodné na parenterálne podávanie zahŕňajú sterilné roztoky a suspenzie.
Optimálne podávané dávky môže určiť skúsený odborník v tejto oblasti; dávky sa budú meniť podľa jednotlivo použitej zlúčeniny, sily prípravku, spôsobu podávania a postupu chorobného stavu. Ďalšie faktory pre stanovenie dávky závisia
-234od jednotlivého liečeného subjektu, vrátane jeho veku, hmotnosti, pohlavia, diéty a času podávania.
Vynález možno lepšie objasniť a porozumieť pomocou Experimentálnych podrobností, ktoré nasledujú. Odborníkovi v danej oblasti je ale zrejmé, že jednotlivé spôsoby a diskutované výsledky majú viac menej vysvetľujúci význam k vynálezu, ktorý je úplnejšie opísaný v nárokoch, ktoré potom nasledujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje výsledky testu vynúteného plávania potkanov (Nehybnosť: Normálne potkany). Vehikulum (V) a testované zlúčeniny (F10 = fluoxetín pri 10 mg/kg ip; C-ι, C3, Ci0 alebo C30 = Príklad 92 pri 1,3, 10 alebo 30 mg/kg ip) sa podávali injekciou normálnym potkanom intraperitoneálnym podávaním (n = 5 pre každé podmienky liečby). O hodinu neskôr sa potkany sledovali v 5 minútovom teste vynúteného plávania. Pre každé liečebné podmienky sa získal počet 5-sekundových intervalov vrcholiacich prejavom nehybnosti a nakreslil sa ako graf priemernej hodnoty +/- št. od. priem. Pozoroval sa významný pokles nehybnosti u potkanov po injekcii fluoxetínu pri 10 mg/kg alebo látky z Príkladu 92 pri 3 a 10 mg/kg, vzhľadom na kontrolnú skupinu po injekcii vehikula (p < 0,01, ANOVA a Student-Nerman-Keuls).
Obrázok 2 znázorňuje výsledky testu vynúteného plávania potkanov (Vyliezanie: Normálne Potkany). Vehikulum (V) a testované zlúčeniny (F10 = fluoxetín pri 10 mg/kg ip; C-ι, C3, C10 alebo C30 = Príklad 92 pri 1,3, 10 alebo 30 mg/kg ip) sa podávali injekciou normálnym potkanom intraperitoneálnym podávaním (n = 5 pre každé podmienky liečby). O hodinu neskôr sa potkany sledovali v 5 minútovom teste vynúteného plávania. Pre každé liečebné podmienky sa získal počet 5-sekundových intervalov vrcholiacich prejavom vyliezania a nakreslil sa ako graf priemernej hodnoty +/- št. od. priem. Pozoroval sa významný pokles vyliezania u potkanov po injekcii fluoxetínu pri 10 mg/kg alebo látky z Príkladu 92 pri 10 mg/kg, vzhľadom na kontrolnú skupinu po injekcii vehikula (p < 0,01, ANOVA a Student-Nerman-Keuls), ale nie u potkanov s dávkou látky z Príkladu 92 pri 30 mg/kg ip.
-235Obrázok 3 znázorňuje výsledky testu vynúteného plávania potkanov (Plávanie: Normálne Potkany). Vehikulum (V) a testované zlúčeniny (F10 = fluoxetín pri 10 mg/kg ip; Ci, C3, C10 alebo C30 = Príklad 92 pri 1, 3, 10 alebo 30 mg/kg ip) sa podávali injekciou normálnym potkanom intraperitoneálnym podávaním (n = 5 pre každé podmienky liečby). O hodinu neskôr sa potkany sledovali v 5 minútovom teste vynúteného plávania. Pre každé liečebné podmienky sa získal počet 5-sekundových intervalov vrcholiacich prejavom plávania a nakreslil sa ako graf priemernej hodnoty +/- št. od. priem. Pozoroval sa významný pokles plávania u potkanov po injekcii fluoxetínu pri 10 mg/kg alebo látky z Príkladu 92 pri 30 mg/kg, vzhľadom na kontrolnú skupinu po injekcii vehikulá (p < 0,01, ANOVA a Student-Nerman-Keuls).
Obrázok 4 znázorňuje výsledky testu sociálnej interakcie (Sociálna interakcia: nepoznajúce sa potkany). Vehikulum (V) a testované zlúčeniny (CLD 5 = chlórdiazepoxid pri 5 mg/kg ip; C10, C3o alebo C-ιοο = Príklad 92 pri 10, 30 alebo 100 mg/kg ip) sa podávali injekciou normálnym potkanom pri intraperitoneálnom podávaní (n = 5 pre každé podmienky liečenia). O hodinu neskôr sa nepoznajúce sa potkany skúmali v 15 minútovom teste sociálnej interakcie. Pre každé podmienky liečenia sa získala doba strávená v sociálnej interakcii a nakreslila sa ako priemerná hodnota +/- št. od. priem. Pozorovalo sa významné zvýšenie sociálnej interakcie u potkanov s injekciou chlórdiazepoxidu pri 5 mg/kg i. p. alebo látky z Príkladu 92 pri 10 mg/kg ip (p < 0,05) ako aj 30 mg/kg (p < 0,01). Keď sa dávka látky z Príkladu 92 zvýšila na 100 mg/kg, rozsah času sociálnej interakcie bol významne menší než nameraný po chlórdiazepoxide pri 5 mg/kg ip alebo po látke z Príkladu 92 pri 30 mg/kg ip (p < 0,01). Významnosť sa vo všetkých prípadoch určila pomocou analýzy ANOVA a testu Student-Nerman-Keuls.
Obrázok 5 znázorňuje výsledky Western Blot testu. Aby sa určila špecificita anti-GAL3 antiséra, membrány pripravené z COS-7 buniek prechodne transfekovaných s potkaním rekombinantným GAL3 (Borowsky a spol., 1999) (Pás 2) alebo nepravo-transfekovaným (len vektor) (Pás 3) sa použili na SDS-PAGE géli a pijakovali sa použitím GAL3 receptorových polyklonálnych protilátok. Pás 1 zodpovedá markeru molekulovej hmotnosti. Anti GAL3 antisérom označené proteíny v membránach iba z potkaních GAL3-transfekovaných buniek (Pás 2);
-236prevládajúci pás bol zrejmý so zdanlivou molekulovou hmotnosťou približne 56 kDa, (o niečo vyššia než aminokyselinová hodnota 40,4 kDa). Zdanlivá vysoká molekulová hmotnosť pozorovaná pre potkaní GAL3 veľmi pravdepodobne odráža post-translačné spracovanie, ako napríklad glykozylácia; poznamenajme, že potkaní GAL3 obsahuje viacnásobné N-terminálne glykozylačné miesta (Smith a spol., 1998). Čo sa týka prevládajúceho pása, ďalšie látky vyššej molekulovej hmotnosti ako aj nižšej molekulovej hmotnosti boli označené GAL3 antisérom. Tieto látky sú interpretované ako proteínové agregáty C-terminálnych fragmentov, pretože sú neprítomné u nepravo-transfekovaných buniek.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálne podrobnosti
I. Syntéza chemických zlúčenín
Nasledujúce príklady majú za cieľ ilustrovať vhodné spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Použité všeobecné spôsoby prípravy
Všetky reakcie sa uskutočnili v ochrannej atmosfére argónu. Všetky reakčné zložky sa prenášali do reakčnej nádoby ako také alebo v príslušnom rozpúšťadle použitím pipety alebo technikou s kanylou. Bezvodé rozpúšťadlá sa zakúpili od spoločnosti Aldrich Chemical Company a použili sa v dodanom stave. Príklady opísané v patente sa označili s použitím ACD/Name Program (verzia 4.01, od Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Kanada). 1H NMR a 13C NMR spektrá sa zaznamenali alebo pri 300 MHz (GEQE Plus) alebo pri 400 MHz (Bruker Avance)v prostredí CDCI3 ako rozpúšťadle a stetrametylsilánom ako vnútorným štandardom, pokiaľ sa neuvádza jednotlivo inak. Chemické posuny (δ) sú vyjadrené v ppm, väzbové konštanty (J) sú vyjadrené v Hz a štiepenie píkov sa opisuje nasledovne: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, kvintet, sextet, septet, br = široký, m = multiplet, dd = dublet dubletov, dt = dublet tripletov. Prvkové analýzy sa uskutočnili v laboratóriách firmy Robertson Microlit Laboratories, Inc. Pokiaľ sa neuvádza jednotlivo inak, hmotnostné spektrá sa
-237zaznamenali s použitím elektrosprejovej ionizácie (ESI, Micromass Platform II) a udávajú sa MH+. Chromatografia v tenkej vrstve (TLC) sa uskutočnila na sklenných platničkách vopred pokrytých gélom kyseliny kremičitej 60 F254 (0,25 mm, EM Separations Tech.). Preparatívna TLC sa uskutočnila na sklenných listoch vopred pokrytých gélom kyseliny kremičitej GF (2 mm, Analtech). Rýchla stĺpcová chromatografia sa robila na géli kyseliny kremičitej (Merck silica gel 60, 0,04 až 0,063 mm, 230 až 400 mesh). Teploty topenia sa stanovovali v otvorených kapilárach na zariadení Mel-Temp a nie sú korigované.
Používajú sa nasledujúce skratky: HOAc, kyselina octová; DIPEA, diizopropyletylamín; DMF, /V,A/-dimetylformamide; EtOAc, etylacetát; MeOH, metanol; TEA, trietylamín; THF, tetrahydrofurán; všetky pomery rozpúšťadiel sú vyjadrené vo forme objem/objem, pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak.
A) Všeobecné postupy prípravy pyrimidínov
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravovali postupným nahrádzaním troch chlórových atómov v 2,4,6-trichlórpyrimidíne amínmi. Zistilo sa, že niektoré amíny (napríklad anilíny) selektívne nahrádzajú chlór v polohe 2- 2,4,6-trichlórpyrimidínu, zatiaľ čo iné amíny (napríklad piperidín) selektívne nahrádza najprv chlór v polohe 4- alebo 6- (poznámka: polohy 4- a 6- sú chemicky rovnocenné). Niektoré amíny reagujú neselektívne v obidvoch 2- a 4- polohách 2,4,6-trichlórpyrimidínu. Zistilo sa tiež, že ak je pyrimidín substituovaný v polohe 4- alebo 6amínom (mono- alebo disubstituovaným, alebo nesubstituovaným) potom ďalší amín (mono- alebo di-substituovaný) substituuje v polohe 2- pyrimidínu. Na získanie zlúčenín opísaných v tomto vynáleze sa tak použili rôzne postupy. Nasledujúce príklady postupov sú predstaviteľmi spôsobov, ktoré sú vhodné na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Postup A
4,6-Dichlór-A/-fenyl-2-pyrimidínamín
Roztok 2,4,6-trichlórpyrimidínu (5,5 g, 30 mmol) in tetrahydrofuráne (15 ml) sa po kvapkách pridal do roztoku anilínu (2,8 ml, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuráne
-238- (25 ml). Pridal sa A/,/\/-diizopropyletylamín (5,2 ml) a roztok sa miešal pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej. Stĺpec sa eluoval 3%-ným etylacetátom v hexáne, následne 15%-ným etylacetátom v hexáne. Elučné činidlo sa odstránilo, čím sa získal 4,6-dichlór-A/-fenyl-2-pyrimidínamín (1,11 g, 4,6 mmol, 15 % teoretického výťažku), Rf = 0,4 v 3%-nom etylacetáte v hexáne.
Postup B
4,6-Dichlór-/V-(3,4-dichlórfenyl)-2-pyrimidínamín
Roztok 2,4,6-trichlórpyrimidínu (5,00 g), 3,4-dichlóranilínu (4,45 g, 1 ekvivalent) v 1,4-dioxáne (20 ml) a A/,A/-diizopropyletylamín (10 ml) sa zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej. Stĺpec sa eluoval s použitím gradientu cyklohexánu v etylacetáte/cyklohexáne (1:9). Elučné činidlo sa odstránilo, čím sa získal 4,6-dichlór-A/-(3,4-dichlórfenyl)-2-pyrimidínamín (1,83 g, 58 % teoretického výťažku), Rf = 0,39 v zmesi etylacetát/cyklohexán (2:3).
Postup C e-Chlór-A/X-dimetyl-Xfenyl-ž^-pyrimidíndiamín
Roztok dimetylamínu v tetrahydrofuráne (2M roztok, 15 ml) sa pridal do roztoku 4,6-dichlór-/V-fenyl-2-pyrimidínamínu (0,715 g, 2,97 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) a A/,/V-diizopropyletylamín (0,52 ml). Výsledná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej, s použitím elučného činidla etylacetát/hexán (1:9). Elučné činidlo sa odstránilo, čím sa získal e-chlór-AA/V4dimetyl-A/2-fenyl-2,4-pyrimidíndiamín (0,592 g, 2,39 mmol, 80 % teoretického výťažku), Rf = 0,3.
Postup D
2,4-Dichlór-6-(1 -piperidinyl)pyrimidín
-239-
Zmes 2,4,6-trichlórpyrimidínu (5,0 g, 27 mmol) a piperidínu (2,3 g, 27 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) s A/,/V-diizopropyletylamínom (3,5 g, 27 mmol) sa miešala pri teplote miestnosti 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej. Stĺpec sa eluoval s použitím gradientu hexánu v etylacetáte/hexáne (až 1:4). Elučné činidlo sa odstránilo, čím sa získal 2,4-dichlór-6-(1 -piperidinyl)pyrimidín (3,67 g, 15,8 mmol, 59 % teoretického výťažku), Rf = 0,58 v etylacetáte/hexáne (1:4).
Postup E 4-Chlór-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyI]-1 -piperazinyl} pyrimidín
Zmes 2,4-dichlór-6-(1-piperidinyl)pyrimidínu (100 mg, 0,43 mmol) a 1-[3(trifluórmetyl)pyrid-2-yl] piperazínu (119 mg, 0,52 mmol) v chlórbenzéne (1 ml) sa zahrievala 24 hodín na 140 °C v uzavretej skúmavke. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím elučného činidla hexán/etylacetát (9:1). 4-Chlór-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 - piperazinyljpyrimidín sa získal vo forme tuhej látky (79 mg, 0,19 mmol, 44 % teoretického výťažku).
Postup F /V-(4-Metylfenyl )-6-(1 -piperidinyl )-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}-4pyrimidínamín
Zmes 4-chlór-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}pyrimidínu (75,0 mg, 0,176 mmol), p-toluidínu (23,1 mg, 0,216 mmol), 1,ľ-(bisdifenylfosfino)-1,ľ-binaftolu (8,4 mg), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia (8,2 mg) a terc-butoxid sodný (86,4 mg) v suchom toluéne (1 ml) sa zahrievala v uzavretej skúmavke 90 minút na 90 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím elučného činidla hexánu/etylacetátu (4:1). A/-(4-metylfenyl )-6-(1 -piperidinyl )-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}-4-pyrimidínamín sa získal z pásu pri Rf = 0,4 vo forme tuhej látky (59,5 mg, 0,119 mmol, 68 % teoretického výťažku).
-240Postup G A/2-etyl-/\/2-[2-(1/-/-3-indolyl)etyl]-A/4-(4-metylfenyl)-6-piperidino-2,4-pyrimidíndiamín
Zmes A/-[4-chlór-6-( 1 -piperidinyl)-2-pyrimidínyl]-/V-etyl-A/-[2-( 1 /7-indol-3-yl)etyljamínu (33,4 mg, 0,087 mmol) a p-toluidínu (47 mg, 0,43 mmol) sa zahrievala 12 hodín v ochrannej atmosfére argónu v uzavretej skúmavke na 160 °C. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC, s použitím elučného činidla hexánu/etylacetátu (4:1). /V2-Etyl-/V2-[2-(1/-/-3-indolyl)etyl]-/\/4-(4-metylfenyl)-6-piperidino-2,4-pyrimidíndiamín sa získal z pásu pri Rf = 0,37 vo forme tuhej látky (15 mg, 0,033 mmol, 38 % teoretického výťažku).
Postup H
2,6-Dichlór-A/,A/-dimetyl-4-pyrimidínamín
Do roztoku 2,6-dichlór-4-pyrimidínamínu (0,40 g, 0,95 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (5 ml) sa pridal hydrid sodný (0,13 g, 0,79 mmol) a zmes sa miešala 10 minút, pričom sa prestal vyvíjať plyn. Pridal sa metyljodid (0,06 ml, 0,95 mmol) a výsledný roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakcia v roztoku sa zastavila pridaním vodného roztoku chloridu amónneho/uhličitanu amónneho. Roztok sa extrahoval etylacetátom; extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstránilo a výsledný surový produkt sa čistil rýchlou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím elučného činidla hexánu/etylacetátu (2:1). Vyžadovaný produkt (Rf = 0. 55) sa získal vo forme bieleho prášku (70 mg, 0,36 mmol, 46 % teoretického výťažku).
Postup I A/-Etyl-2-(1/-/-indol-3-yl)etánamín
Reakčný krok 1. Do roztoku tryptamínu (1,60 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri 0 °C a za miešania po kvapkách pridal anhydrid kyseliny octovej (1,02 g). Teplota zmesi sa potom nechala vystúpiť na teplotu miestnosti. Po dvoch hodinách sa rozpúšťadlo odstránilo a zvyšok sa rozmiešal v etylacetáte. Roztok sa filtroval
-241 vrstvou silikagélu a rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal A/-[2-(1/-/-indol-3-yl) etylacetyltryptamínacetamid (1,65 g, 100 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2. Hydrid hlinitolítny v tetrahydrofuráne (1M roztok, 30 ml) sa pri 0 °C a za miešania po kvapkách pridal do roztoku Λ/-[2-(1 /7-indol-3-yl) etylacetyltryptamínacetamidu (2,02 g) v tetrahydrofuráne (10 ml). Roztok sa potom cez noc zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Roztok sa ochladil na 0 °C a s veľkou pozornosťou sa po kvapkách pridala voda. Biely tuhý podiel sa odfiltroval a premyl zmesou éteru s etanolom (9:1, 2 x 25 ml). Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstránilo, čím sa získal A/-etyl-2-(1/-/-indol-3-yl)etánamín ako viskózna, svetložltá olejovitá látka (1,75 g, 93 % teoretického výťažku).
Postup J 4-Chlór-/V-[2-(7H-indol-3-yl)-1-metyletyl]-6-(1-piperidinyl)-2-pyrimidínamín
Zmes 2,4-dichlór-6-(1-piperidinyl)pyrimidínu (80 mg, 0,34 mmol), a-metyltryptamínu (59 mg, 0,34 mmol) a uhličitanu draselného (47 mg, 0,34 mmol) v chlórbenzéne (1 ml) sa zahrievala 16 hodín v uzavretej skúmavke na 150 °C. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil preparačnou TLC, s použitím elučného činidla cyklohexán/etylacetát (4:1). 4-Chlór-/V-[2-(1/-/-indol-3-yl)-1- metyletyl]-6-(1-piperidinyl)-2-pyrimidínamín (Rf = 0,19) sa získal vo forme tuhej látky (64,5 mg, 51 % teoretického výťažku).
1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ: 8,29 (br s, 1H), 7,68 (br d, 1H, J = 7,5), 7,32 (d, 1H, J = 7,8), 7,16 (t, 1H, J = 7,8), 7,12 (t, 1H, J = 7,8), 6,95 (d, 1H, J = 2,1), 5,87 (s, 1H), 4,89 (br d, 1H, J = 8,1), 4,36 (sextet, 1H, J = 6,6), 3,58 - 3,50 (m, 4H), 3,07 (dd, 1H, J = 14,4, 5,1), 2,83 (dd, 1H, J = 14,1, 7,2), 1,70- 1,55 (m, 6H), 1,16 (d, 3H, J = 6,6).
Postup K /V-(4-Metylfenyl)-2-(1-piperazinyl)-6-(1 -piperidinyl )-4-pyrimidínamín
Roztok 2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-/V-(4-metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-4-pyrimidínamínu (0,40 g, 0,90 mmol) a mravčanu amónneho (0,28 g, 4,5 mmol) v metanole sa
-242spolu s 10%-ným paládiom na aktívnom uhlí 3 hodiny miešal pri 70 °C. Roztok sa ochladil a filtroval vrstvou celitu. Rozpúšťadlo sa odstránilo, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme tuhej látky (0,21 g, 0,60 mmol, 66 % teoretického výťažku).
Postup L /V-(4-Metylfenyl)-2-[4-(3-metyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-6-(1-piperidinyl)-4pyrimidínamín
Zmes A/-(4-metylfenyl)-2-(1-piperazinyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínamínu (100 mg, 0,284 mmol), 2-bróm-3-metylpyridínu (54 mg, 0,312 mmol), 1,ľ- (bisdifenylfosfino)-1,ľ-binaftolu (13 mg), tris(dibenzylidénacetón)dipaládia (13 mg), a terc-butoxidu sodného (136 mg) v suchom toluéne (4 ml) sa 2 hodiny zahrievala na 90 °C v uzavretej skúmavke. Reakcia sa ukončila pridaním vody a roztok sa tri razy extrahoval etylacetátom. Organický podiel sa sušil a rozpúšťadlo sa odstránilo. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím elučného činidla hexán/etylacetát (2:1). A/-(4-Metylfenyl)-2-[4-(3-metyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-6-(1piperidinyl)-4-pyrimidínamín sa získal z pásu pri Rf = 0,46 vo forme tuhej látky (17,1 mg, 0,0385 mmol, 14 % teoretického výťažku).
Postup M
4.6- Dichlór-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyljpyrimidín a 2, 4-dichlór-6-(4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl} pyrimidín
Roztok 4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinu (127 mg, 0,66 mmol),
2.4.6- trichlórpyrimidínu (100 mg, 0,55 mmol) a /V,A/-diizopropyletylamínu (95 μΙ) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa 15 minút miešal pri 0 °C. V tomto čase už nebolo možné pomocou TLC preukázať prítomnosť východiskového materiálu v reakčnej zmesi. Rozpúšťadlo sa odstránilo a surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím elučného činidla etylacetát/hexán (1:4). Odobrali sa 2 pásy, čím sa získali 4,6dichlór-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyljpyrimidín (41,7 mg, 0,110 mmol, 17 % teoretického výťažku, Rf = 0, 41), a 2,4-dichlór-6-{4-[3- (trifluórmetyl)-2
-243- pyridinyl]-1 -piperazinyljpyrimidín (162 mg, 0,429 mmol, 65 % teoretického výťažku, Rf = 0,10).
Postup N 4-{4-[4-Chlór-6-(dimetylamino)-2-pyrimidínyl]-1-piperazinyl}fenol
Do roztoku 4-/V,/V-dimetylamino-2,6-dichlórpyrimidínu (2,00 g, 0,0104 mol) a 4-(1-piperazinyl)fenolu (2,23 g, 0,0125 mol) v THF (50 ml) sa pri teplote miestnosti za miešania v ochrannej atmosfére argónu pridal DIPEA (4,535 g, 0,0260 mol). Výsledná zmes sa 48 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladila na teplotu miestnosti, reakcia sa ukončila pridaním vody (100 ml), zmes sa skoncentrovala pri zníženom tlaku a surový produkt sa znova rozpustil v EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla vodou (2 x 100 ml), roztokom soli (2 x 100 ml) a čistila stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím EtOAc/hexánu (1:9), čím sa získal vyžadovaný produkt (2,77 g, 80 % teoretického výťažku).
Postup O
Roztok p-toluidínu (0,2 g, 1,87 mmol) v THF (2 ml) sa pri teplote miestnosti a za miešania pridal do suspenzie NaH (0,11 g, 2,79 mmol) v bezvodom THF (2 ml). Výsledná zmes sa zahrievala 15 minút na 40 °C v ochrannej atmosfére argónu a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa 6-chlórpyrimidín (0,34 g, 1,03 mmol) v THF (25 ml) a výsledná zmes sa 15 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti a reakcia sa ukončila pridaním nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho (2 kvapky). Surový produkt sa skoncentroval pri zníženom tlaku a znova rozpustil v EtOAc. Organická vrstva sa oddelila a premyla vodným roztokom kyseliny citrónovej (2 x 100 ml), vodou (2 x 100 ml) a roztokom soli (2 x 100 ml). Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím EtOAc/hexánu (1:4) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (0,23 g, 55 % teoretického výťažku).
-244Postup P
2-(4-Benzyl-1-piperazinyl )-//-(3,4-dichlórfenyl)-/X/6,/V6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Do roztoku A/-[2-(4-benzyl-1 -piperazinyl )-6-chlór-4-pyrimid ínyl]-/V, /\/-d imetylamínu (0,331 g, 0,997 mmol) a 3,4 dichlóranilínu (0,178 g, 1,10 mmol) v dioxáne (2 ml) sa pridal ŕerc-butoxid draselný (1,6 mmol, 1 M roztok v 2-metyl-2-propanole). Potom sa pridalo tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (40 mg, 0,04 mmol) a 2,2'bis(difenylfosfino)-1 ,ľ-binaftyl (44 mg, 0,070 mmol) a zmes sa 7 hodín miešala pri 110 °C. Výsledná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a skoncentrovala pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovala vo vákuu, a čistila preparačnou TLC s použitím hexánu/EtOAc ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (300 mg, 65 % teoretického výťažku).
Postup Q /V-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6-chlór-4-pyrimidínyl]-N,/V-dimetylamín
Do roztoku A/-(2,6-dichlór-4-pyrimidínyl)-A/,/\/-dimetylamínu (5,70 g, 29,6 mmol) a benzylpiperazínu (6,00 g, 34,0 mmol) v m-xyléne (15 ml) sa po kvapkách pridal DIPEA (5,00 g, 40,0 mmol). Zmes sa cez noc miešala pri 130 °C, potom sa ochladila na teplotu miestnosti a spracovala s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a potom extrahovala dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím EtOAc/hexánu (1:3) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (6,8 g, 20 mmol, 67 % teoretického výťažku).
Postup R N4,N4-dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-/V2-(2-fenyletyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
-245Zmes A/-[4-(dimetylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidínyl]-2-fenylacetamidu (60 mg, 0,166 mmol), a ĽAH (1 ml, 1M roztok v THF) v THF (10 ml) sa 3 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a spracoval s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala, a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparačnou TLC s použitím hexánu/EtOAc (1:3) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (30 mg, 52 % teoretického výťažku).
Postup S A/-[4-(dimetylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidínyl]-2-fenylacetamid
Zmes /\^/V4-dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamínu (122 mg, 0,50 mmol), fenylacetylchloridu (84 mg, 0,55 mmol), a trietylamínu (100 mg, 1,00 mmol) v dichlórmetáne sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparačnou TLC s použitím elučného činidla hexán/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (60 mg, 33 % teoretického výťažku).
Postup T
Zmes /V4-(3-metoxyfenyl)-/\/6,/\/6-dirnetyl-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1-piperazinyl]-
4,6-pyrimidíndiamínu (28 mg, 0,06 mmol) a LAH (300 μΙ 1M roztoku, 0,3 mmol) v THF (10 ml) sa 16 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval EtOAc (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil preparačnou
-246-
TLC s použitím elučného činidla hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (20 mg, 39 % teoretického výťažku).
Potup U 2-[4-(3-Metoxybenzyl)-1-piperazinyl]-/V4-(3-metoxyfenyl)-/\/6 A/6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
Roztok /^-(S-metoxyfenyO-N^A/^dimetyl-ž-íl-piperazinylH.e-pyrimidíndiamínu (36 mg, 0,1 mmol), DIPEA (52 mg, 0,4 mmol) a 1-(chlórmetyl)-3metoxybenzénu (20 mg, 0,13 mmol) v 5 ml dioxánu sa 16 hodín miešal pri 100 °C. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím elučného činidla hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (32 mg, 70 %).
Postup V
6-Chlór-/V4-(4-metylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Zmes 4,6-dichlór-2-pyrimidínamínu (1,64 g, 0,01 mol), p-toluidínu (1,07 g, 0,01 mol) v dioxáne (2 ml) sa 30 minút zahrievala v uzavretej skúmavke pri 140 °C. Surový produkt spracoval s roztokom hydroxidu sodného (50 ml, 2M roztok) a extrahoval dichlórmetánom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím elučného činidla hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (2 g, 78 % teoretického výťažku).
Postup W A/^(3-Metoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-tienylkarbonyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
-247Zmes kyseliny 2-tiofénkarboxylovej (15 mg, 0,12 mmol), DIPEA (129 mg, 1,00 mmol) a O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,/\/,/\/,,A/-tetrametylurónium hexafluórfosfátu (44 mg, 0,12 mmol) v DMF (5 ml) sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do zmesi sa potom pridal A/4-(3-metoxyfenyl)-/Ve,/\/6-dimetyl-2-(1-piperazinyl)-4,6pyrimidíndiamín (36 mg, 0,10 mmol) a reakčná zmes sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Surový produkt sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval EtOAC (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím elučného činidla hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (25 mg, 57 % teoretického výťažku).
Postup X 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V-(3-metoxyfenyl)-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Zmes //-(S-metoxyfenyO-A/^A^-dimetyl-ž-íl-piperazinylH.e-pyrimidíndiamínu (36 mg, 0,10 mmol) a benzaldehydu (11 mg, 0,1 mmol) v roztoku metanolu (5 ml) a kyseliny octovej (0.5 ml) sa hodinu miešala pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridal kyanobórhydrid sodný (7 mg, 0,1 mmol) a roztok sa 16 hodín miešal pri teplote miestnosti. Surový produkt sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval EtOAC (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 50 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím elučného činidla hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (8 mg, 40 % teoretického výťažku).
Postup Y 2-[4-(4-Brómfenyl)-1-piperazinyl]-/V4-(3-metoxyfenyl)-/\/6,/V6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
Zmes /V4-(3-metoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-(1-piperazinyl)-4,6-pyrimidíndiamínu (36 mg, 0,1 mmol) a 1-bróm-4-fluórbenzénu (20 mg, 0,13 mmol) sa hodinu
-248zahrievala na 100 °C. Surový produkt sa rozpustil v dichlórmetáne (0.5 ml) a čistil preparačnou TLC s použitím 5 % metanolu v EtOAc, čím sa získal vyžadovaný produkt (20 mg, 40 % teoretického výťažku).
Postup Z
2-[4-(2-Metoxybenzyl)-1 -pÍperazinyl]-A/4,/V4-dimetyl-A/6-(4-metylfenyl )-4,6pyrimidíndiamín
Zmes /V4,/V4-dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-2-(1-piperazinyl)-4,6-pyrimidíndiamínu (30 mg, 0,086 mmol), 1-(chlórmetyl)-2-metoxybenzénu (17 mg, 0,1 mmol) a trietylamínu (200 mg, 2 mmol) v DMF (1 ml) sa 12 minút zahrievala v mikrovlnej rúre na 200 °C. Surový produkt sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval EtOAC (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (10 mg, 27 % teoretického výťažku).
Postup AA /V4,/\/4-Dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Zmes 6-chlór-W4-(4-metylfenyl)-2,4-pyrimidíndiamínu (1,5 g, 6,4 mmol) a hydrochloridu /V,A/-dimetylamínu (0,56 g, 7 mmol) a trietylamínu (1,4 g, 14 mmol) v DMF (2 ml), sa 16 hodín zahrievala na 170 °C. Surový produkt sa odfiltroval a organická vrstva sa spracovala s nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a extrahovala EtOAC (3 x 50 ml). Organická vrstva sa premyla roztokom soli (2 x 100 ml), sušila nad bezvodým síranom sodným, filtrovala a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil chromatograficky na oxide kremičitom s použitím hexánu/EtOAc (1:3), čím sa získal vyžadovaný produkt (0.6 g, 40 % teoretického výťažku).
-249Postup CC A/-(4-Metylfenyl)-2-[4-(1-oxido-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-6-(1-piperidinyl)-4pyrimidínamín
Roztok kyseliny 3-chlórperbenzoovej (450 mg, 2,6 mmol) a 30%-ného roztoku peroxidu vodíka (0,1 ml) v dichlórmetáne (2 ml) sa pri 0 °C pridal do roztoku /\/-(4-metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl )-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidínamínu (150 mg, 0,300 mmol) v dichlórmetáne. Výsledná zmes sa postupne zohriala na teplotu miestnosti a 24 hodín miešala, surový produkt sa spracoval s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a extrahoval EtOAC (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli roztokom soli (2 x 50 ml), sušili nad bezvodým síranom sodným, filtrovali, skoncentrovali vo vákuu a čistili chromatograficky na oxide kremičitom s použitím hexánu/EtOAc (1:3) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt.
Piperazíny, ktoré neboli komerčne dostupné sa syntetizovali spôsobmi, ktoré už boli zverejnené (Ennis a Ghazal, 1992).
Nasledujú príklady zlúčenín, ktoré majú umožniť lepšie objasnenie tohto vynálezu. Na prípravu uvedených zlúčenín sa použili hore opísané postupy A až BB, pričom zmeny alebo úpravy sa uvádzajú v zátvorkách.
Príklad 1 /V2-Cyklohexyl-/V2-metyl-/V4-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (na substitúciu cyklohexylamínom), a G. 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,22 (d, 2H, J =
7,8), 7,12 (d, 2H, J = 7,8), 5,29 (s, 1H), 4,43 (br s, 1H), 3,55 - 3,44 (m, 5H), 3,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,00 -1,05 (m, 16H).
Príklad 2 /\/2-Cyklohexyl-/\/2-(2-metoxyetyl)-/\/4-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
-250Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, J (130 °C), a F (2 hodiny). 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,25 (d, 2H, J = 8,1), 7,10 (d, 2H, J = 8,1), 6,17 (br s, 1H), 5,31 (s, 1 H), 4,58 - 4,43 (m, 1H), 3,61 -3,57 (m, 4H), 3,52 3,48 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 4H), 1,70 - 1,50 (m, 7H),
1,43 - 1,37 (m, 4H), 1,19 -1,05 (m, 1 H); ESI-MS m/z 424 (MH+).
Príklad 3 /V4-(4-Metylfenyl)-/V2-fenyl-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, B (na substitúciu anilínom), a E (100 °C, na substitúciu piperidínom). 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,58 (d, 2H, J = 8,7), 7,26 (t, 2H, J = 7,8), 7,19 (d, 2H, J = 8,7), 7,15 (d, 2H, J = 7,8), 6,95 (t, 1 H, J = 7,8), 6,82 (br s, 1 H), 6,48 (br s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,56 3, 46 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,67 - 1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 360 (MH+).
Príklad 4
N2, /V4-Di-(4-metylfenyl)-6-piperidino-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D a G (100 °C, 12 hodín, na substitúciu p-toluidínu v polohe C2 a C4 pyrimidínu). 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,47 (d, 2H, J = 8, 3), 7,20 (d, 2H, J = 7,8), 7,15 (d, 2H, J = 8, 3),
7,10 (d, 2H, J = 8,3), 6,79 (br s, 1H), 6,46 (br s, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,51 (t, 4H, J =
4,6), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,69 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 374 (MH+).
Príklad 5
A/2-(4-Chlórfenyl)-/V4- (4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (na substitúciu 4-chlóranilínom) a G (3,5 hodiny). 1HNMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,79 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,54 (d, 2H, J = 8,3), 7,28-7,17 (m, 6H), 5,36 (s, 1H), 3,61 3,46 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,76 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 393 (MH+ s 35CI), 395 (MH+ s 37CI).
-251 Príklad 6
A/2-Metyl-/V4-(4-metylfenyl)-A/2-fenyl-6-(1-piperidinyl )-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (140 °C, 90 minút, na substitúciu anilínom) a G (3,5 hodiny). 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ
7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,18 - 7,14 (prekrývajúci t pri 7,16 a d pri 7,15, 3H), 7,07 (d, 2H, J = 7, 8), 6,25 (br s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 3,54 (s, 3H), 3,50 - 3,42 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,68 - 1,50 (m, 6H); ESI-MS m/z 374 (MH+).
Príklad 7 A/2-Metyl-A/2,A/4-di-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (180 °C, 10 hodín, na substitúciu A/-metyl-p-toluidínom) a G (140 °C). 1HNMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,27 - 7,04 (m, 8H), 6,19 (br s, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 3,52 (s, 3H), 3,48 - 3,41 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,67 - 1,49 (m, 6H); ESI-MS m/z 388 (MH+).
Príklad 8
A/2-[2-(5-Metyl-1 /7-3-indolyl)etyl]-/V#-(4-metylfenyl )-6-(1 -piperidinyl )-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, J, a G (160 °C, 12 hodín). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,05 (br s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (d, 1H, J = 8,4), 7,15 (d, 2H, J = 8,4), 7,10 (d, 2H, J = 8,4), 7,00 (d, 1H, J = 8,4), 6,98 (s, 1H), 6,43 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,86 (br t, 1H, J = 7,1), 3,70 (q, 2H, J = 7,1),
3,52 - 3,43 (m, 4H), 3,02 (t, 2H, J = 7,1), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,67 - 1,49 (m, 6H); ESI-MS m/z 441 (MH+).
Príklad 9 A/2-[2-(5-Metoxy-1H-3-indolyl)etyl]-/V4-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
-252Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 36 hodín), a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (br s, 1H), 7,15 (d, 2H, J = 8,4),
7,10 (d, 2H, J = 8,4), 7,12 (d, 1H, J = 8,4), 7,08 - 7,04 (m, 3H), 6,85 (dd, 1H, J = 8,8,
2,6), 6,48 (br s, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 4,96 (br s, 1 H), 3,85 (s, 3H), 3,72 - 3,67 (m, 2H),
3,55 - 3,45 (m, 4H), 3,02 (t, 2H, J = 6,9), 2,32 (s, 3H), 1,68 - 1,49 (m, 6H); ESI-MS m/z 457 (MH+).
Príklad 10
A/2-[2-(1 Η-3-lndolyl) etyl]-/V4-(4-metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-2, 4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (100 °C), a G (150 °C). 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,34 (br s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 7,8),
7,31 (d, 1H, J = 7,8), 7,23 - 7,09 (m, 6H), 6,94 (s, 1H), 6,60 (br s, 1H), 5,36 (s, 1H),
4,95 (t, 1H, J = 6,3), 3,68 (dt, 2H, J = 6,3, 6,9), 3 48 - 3,44 (m, 4H), 3,01 (t, 2H, J =
6,9), 2,31 (s, 3H), 1,65 -1,48 (m, 6H); ESI-MS m/z 427 (MH+).
Príklad 11
A/2-[2-(1 /-/-3-lndolyl)etyl]-A/2-metyl-/V4-(4-metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 4 hodiny), a F (12 hodín). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,02 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8), 7,36 (d, 1H, J = 7,8), 7,22 (d, 2H, J = 7,8), 7,20 (t, 1H, J = 7,8), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 7,8), 3,56 - 3,46 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,09 (t, 2H, J = 7,8), 2,33 (s, 3H), 1,70 - 1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 441 (MH+).
Príklad 12 A/2-[2-(1/-/-lndol-3-yl)etyl]-/\/2-metyl-/V4-fenetyl-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, hodín), a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8),
-253-
7,34 (t, 2H, J = 7,8), 7,24 - 7,15 (m, 5H), 7,08 (t, 1H, J = 7,8), 6,98 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,39 (br s, 1H), 3,88 (t, 2H, J = 7,8), 3,57 - 3,48 (m, 6H), 3,12 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 7,8), 2,89 (t, 2H, J = 7,8), 1,68 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 455 (MH+).
Príklad 13 /V2-[2-(1H-lndol-3-yl)etyl]-/V2-metyl-/V4-(2-naftyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín, na substitúciu s /V-metyltryptamínom) a E (160 °C, 12 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,95 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78-7,75 (m, 3H), 7,72 (d, 1H, J = 8,1), 7,46 - 7, 41 (m, 2H), 7,37 (d, 2H, J = 8,4), 7,20 (t, 1H, t = 7,8), 7,11 (t, 1H, J = 7,8), 7,01 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,95 (t, 2H, J = 7,8), 3,56 - 3,49 (m, 4H), 3,19 (s, 3H), 3,11 (t, 2H, J = 7,8), 1,62 - 1,59 (m, 6H); ESI-MS m/z 477 (MH+).
Príklad 14 /V4-(3-Fluórfenyl)-/V2-[2-(1/7-indol-3-yl)etyl]-/V2-metyl-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín, na substitúciu /V-metyltryptamínom) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ
7,97 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8), 7,41 (dt, 1H, J = 9,5,1,0), 7,34 (d, 1H, J = 7,8),
7,22 - 7,06 (m, 4H), 7,02-7,00 (s pri 7,02 a d pri 7,01 prekrývanie, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,33 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,90 (t, 2H, J = 7,8), 3,58 - 3,50 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 7,8), 1,70 -1,54 (m, 6H); ESI-MS m/z 445 (MH+).
Príklad 15 /V4-(3,4-Difluórfenyl)-/V2-[2-(1/7-indol-3-yl)etyl]-/V2-metyl-6-(1-piperidinyl)-2,4pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, hodín, na substitúciu /V-metyltryptamínom) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ
-2547,99 (br s, 1 H), 7,68 (d, 1 H, J = 7,8), 7,51 (ddd, 1 H, J = 9,5, 7,8, 2,3), 7,35 (d, 1 H, J = 7,8), 7,19 (t, 1H, J = 7,8), 7,11 (t, 1H, J = 7,8), 7,07 - 6,90 (m, 3H), 7,01 (s, 1H),
6,22 (br s, 1 H), 5, 23 (s, 1 H), 3,89 (t, 2H, J = 7,8), 3,57 - 3,49 (m, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 7,8), 1,68 - 1, 53 (m, 6H); ESI-MS m/z 463 (MH+).
Príklad 16 /\/4-(3-Chlór-4-metylfenyl)-/V2-[2-(1/-/-indol-3-yl)etyl]-A/2-metyl-6-(1-piperidinyl)-2,4pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín, na substitúciu /V-metyltryptamínom) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ
7,96 (br s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,5), 7,51 (s, 1H), 7,36 (d, 1H, J = 7,8), 7,19 (t, 1H, J = 7,8), 7,14-7,06 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 6,18 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,89 (t, 2H, J = 7,8), 3,53 - 3,48 (m, 4H), 3,13 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 7,8), 2,31 (s, 3H), 1,70 -
1,55 (m, 6H); ESI-MS m/z 475 (MH+).
Príklad 17
A/2-[2-(1H-lndol-3-yl)etyl]-A/4-(3-metoxyfenyl)-A/2-metyl-6-(1 -piperidinyl )-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160° C, 12 hodín, na substitúciu /V-metyltryptamínom) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,02 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8), 7,34 (d, 1H, J = 8,3), 7,25 - 7,04 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 7,8), 6,57 (dd, 1H, J = 8,3, 2,4), 6,30 (br s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 7,7), 3,76 (s, 3H), 3,57 - 3,49 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 7,7), 1,70 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 457 (MH+).
Príklad 18
A/2-Etyl-A/2-[2-(1 /-/-indol-3-yl)etyl]-A/4-(4-metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl )-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160° C,
-25512 hodín, na substitúciu A/-etyltryptamínom) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,97 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 7,8), 7,35 (d, 1H, J = 7,8), 7,25 - 7,16 (prekrývanie d pri t
7,23 a t pri 7,22, 3H), 7,14 (t, 1H, J = 7,8), 7,08 (d, 2H, J = 7,8), 7,02 (s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,82 (t, 2H, J = 7,9), 3,61 (q, 2H, J = 7,1), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 3,08 (t, 2H, J = 7, 9), 2,30 (s, 6H), 1,68 - 1,50 (m, 6H), 1,18 (t, 3H, J = 7, 1); ESI-MS m/z 455 (MH+).
Príklad 19 /V2-[2-(1H-lndol-3-yl)etyl]-A/2-(2-metoxyetyl)-/V4-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín, na substitúciu /V-metoxyetyltryptamínom) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,96 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 7,5), 7,35 (d, 1H, J = 7,8), 7,27 - 7,07 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,88 (dd, 2H, J = 9,9, 5,4), 3,74 (t, 2H, J = 6, 0), 3,60 (dd, 2H, J = 10,5, 4,8), 3,57 - 3,46 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,12 3,07 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 1,70 - 1,58 (m, 6H); ESI-MS m/z 485 (MH+).
Príklad 20
Λ/2-[2-(1 /-/-3-lndolyl)-1 -metyletyl]-/\T*-(4-metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, J, a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,10 (br s, 1H) 7,70 (d, 1H, J = 7,8), 7,36 (d, 1H, J =
8,1), 7,19 - 6,98 (m, 7H), 6,60 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,89 (br s, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 3,14 (dd 1H, J = 14,1, 5,1), 2,84 (dd, 1H, J = 14,1,
7,5), 2,33 (s, 3H), 1,62 -1,50 (m, 6H), 1,18 (d, 3H, J= 6,6); ESI-MS m/z 441 (MH+).
Príklad 21
Λ/2-[2-(1/7-lndol-3-yl)-1-metyletyl]-A/2-metyl-/V4-(4-metylfenyl )-6-(1-piperidinyl)-2,4pyrimidíndiamín
-256Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín, na substitúciu Λ/,α-dimetyltryptamínom), a G; 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ 7,92 (br s, 1H) 7,73 (d, 1 H, J = 7,8), 7,34 (d, 1H, J = 7,8), 7,19 - 7,09 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 6,17 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 5H), 3,11 - 3,05 (m, 1H), 3,02 (s, 2H), 2,90 (dd, 1H, J = 14,7, 7,5), 2,32 (s, 3H), 1,65 - 1,49 (m, 6H), 1,18 (d, 3H, J = 6,6); ESI-MS m/z 455 (MH+).
Príklad 22 /^-Metyl-AČ-^-metylfenylJ-A/Xenetyl-e-íl-piperidinyl^Apyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín, na substitúciu v polohe C2 pyrimidínu) a G; ESI-MS m/z 402 (MH+).
Príklad 23 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, I (140 °C, cez noc, na substitúciu /V-benzylpiperazínom) a F (2 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,26 (m, 5H) 7,18 (d, 1H, J = 7,8), 7,12 (d, 1H, J = 7, 8), 6,18 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 4H), 3,77 (t, 4H, J = 5,0), 3,55 (s, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 4H), 2,49 (t, 4H, J = 5,0), 2,31 (s, 3H), 1,66 - 1,49 (m, 6H); ESI-MS m/z 443 (MH+).
Príklad 24 /V-(4-Metylfenyl)-2-(4-fenyl-1-piperidinyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (16 hodín, na substitúciu 4-fenylpiperidínom) a F (1 hodina); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,34 - 7, 24 (m, 5H), 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,12 (d, 2H, J = 7,8), 6,22 (br s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,89 (d s jemným štiepením, 2H, J = 13,0), 3,52 - 3,42 (m, 4H),
2,86 (dt, 2H, J = 1,0, 13,0), 2,73 (tt, 1H, J = 11,6, 1,5), 2,32 (s, 3H), 1,89 (d s
-257- jemným štiepením, 2H, J = 12,0), 1,74 (ddd, 2H, J = 13,0, 12,0, 1,5), 1,67 - 1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 428 (MH+).
Príklad 25 /V-(4-Metylfenyl)-2-(4-fenylpiperazinyl)-6-(1 -piperidinyl )-4-pyrimidinamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (180 °C,
2,5 hodiny, na substitúciu /V-fenylpiperazínom) a G (140 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (t, 2H, J = 7,8), 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,13 (d, 2H, J = 7,8), 6,99 (d, 2H, J = 7,8), 6,89 (t, 1H, J = 7,8), 6,23 (br s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J =
4,6), 3,54 - 3,44 (m, 4H), 3,23 (t, 2H, J = 4,6), 2,34 (s, 3H), 1,71 -1,51 (m, 6H); ESIMS m/z 429 (MH+).
Príklad 26 2-[4-(2-Etylfenyl)-1-piperazinyl]-n-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (120 °C) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 1H, J = 7,8), 7,24 - 7,08 (m, 7H), 6,37 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 4H), 3,53 - 3, 47 (m, 4H), 2,99 - 2,92 (m, 4H),
2,80 (q, 2H, J = 8,3), 2,35 (s, 3H), 1,69 - 1,54 (m, 6H), 1,31 (t, 3H, J = 8,3); ESI-MS m/z 457 (MH+).
Príklad 27
2-(4-(2,6-Dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-/\/-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (120 °C) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,22 (d, 2H, J = 7,8), 7,15 (d, 2H, J = 7,8), 7,05 7,95 (m, 3H), 6,30 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,88 (t, 4H, J = 4,6), 3,53 - 3,47 (m, 4H), 3,15 (t, 4H, J =4,6), 2,37 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 1,68 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 457 (MH+).
-258Príklad 28 /V-2-[4-(2,4-Dimetoxyfenyl)piperazinyl]-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínyl}-A/-(4-metylfenyl)amín
Na prípravu zlúčeniny z nadpisu sa použili postupy D, E (150 °C, 16 hodín) a F (5 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,18 (d, 2H, J = 8,1), 7,12 (d, 2H, J =
8,1), 6,88 (d, 1H, J = 9,0), 6,50 (d, 1H, J = 2,4), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7, 2,4), 6,23 (br s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,94 (t, 4H, J = 7,5), 3,87 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,52 - 3,44 (m, 4H), 3,03 (t, 4H, J = 7,5), 2,33 (s, 3H), 1,65 - 1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 488 (MH+)· Príklad 29 /\/-(4-Metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1 -piperazinyl}-4pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (120 °C, 16 hodín) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,36 (t, 1H, J = 7,8), 7,20 - 7,09 (m, 7H), 6,25 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,93 (t, 4H, J = 4,6), 3,52 - 3, 45 (m, 4H), 3,26 (t, 4H, J = 4,6), 2,34 (s, 3H), 1,66 - 1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 497 (MH+).
Príklad 30 AF(4-Metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (120 °C, 12 hodín, na substitúciu /V-pyrid-2-yl-piperazinom) a G (140 °C); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,22 (dd, 1H, J = 4,4, 1,5), 7,50 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5), 7,20 (d, 2H, J = 8, 1), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,69 (d, 1H, J = 7,8), 6,63 (t, 1H, J = 7,8), 6,26 (br s, 1H),
5,38 (s, 1H), 3,89 (t, 4H, J = 4,8), 3,62 (t, 4H, J = 4,8), 3,55 - 3,45 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,70-1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 430 (MH+).
Príklad 31
A/-(4-Metylfenyl)-2-[4-(3-metyl-2-pyridinyl)-1 -piperazinylj-6-(1 -piperidinyl)-4pyrimidínamín
-259V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-/V-(4metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínamínu postupmi K a L; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,19 (dd, 1H, J = 4,4, 2,2), 7,42 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2), 7,19 (d, 2H, J =
8,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,85 (dd, 1H, J = 7,8, 4,4), 6,20 (br s, 1H), 5,38 (s, 1H),
3,93 - 3,87 (m, 4H), 3,53 - 3, 48 (m, 4H), 3,24 - 3,18 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,67 -
1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 444 (MH+).
Príklad 32
A/-(4-Metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[4-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}-4pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (16 hodín) a F; ESI-MS m/z 498 (MH+).
Príklad 33
A/-(4-Metylfenyl)-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[6-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}-4pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (16 hodín) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,56 (d, 1H, J = 8,1), 7,19 (d, 2H, J = 8,4), 7,14 (d, 2H, J = 8,4), 6,94 (d, 1H, J = 7,2), 6,80 (d, 1H, J = 8,7), 6,23 (br s, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 4H), 3,69 - 3,66 (m, 4H), 3,50 - 4,46 (m, 4H), 2,34 (s, 3H),
1,67 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 498 (MH+).
Príklad 34 A/-(4-Metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl}-4pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (16 hodín) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,43 (dd, 1H, J = 4,4, 2,2), 7,87 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2), 7,19 (d, 2H, J = 8,1), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 4,4),
-260-
6,23 (br s, 1H), 5, 37 (s, 1H), 3,89 (t, 4H, J = 4,8), 3,53 - 3,48 (m, 4H), 3,36 (t, 4H, J = 4,8), 2,33 (s, 3H), 1,67 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 498 (MH+).
Príklad 35
A/-Cyklohexyl-6-(1 -piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}-4pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy M, E (120 °C, na pridanie piperidínu) a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCh): δ 8,43 (d, 1H, J =
5,6), 7,84 (d, 1H, J = 7,4), 6,95 (dd, 1H, J = 7,4, 5,6), 4,95 (s, 1H), 4,34 (br s, 1H),
3,84 (t, 4H, J = 5,1), 3,55 - 3, 38 (m, 5H), 3,34 (t, 4H, J = 5,1), 2,02 (dd, 2H, J = 12,0, 1,4), 1,79 - 1,71 (m, 2H), 1,69 - 1,52 (m, 6H), 1,44 - 1,10 (m, 6H); ESI-MS m/z 490 (MH+).
Príklad 36 A/-Bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-6-(1-piperidinyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1piperazinyl}-4-pyrimid ínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy M, E (120 °C, na pridanie piperidínu) a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,42 (d, 1H, J = 5,6), 7,86 (d, 1 H, J = 7,4), 6,95 (dd, 1 H, J = 7,4, 5,6), 4,95 (s, 1 H), 4,37 (br s, 1 H),
3,84 (t, 4H, J = 5,1), 3,57 - 3,47 (m, 4H), 3,40 - 3, 31 (m, 5H), 2,25 (br s, 2H), 1,78 (ddd, 2H, J = 13,0, 4,6, 1,4), 1,67 - 1,42 (m, 9H), 1,25 - 1,12 (m, 4H);
ESI-MS m/z 502 (MH+).
Príklad 37 A/-(4-Metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2-[4-(2-pyrimidínyl)-1-piperazinyl]-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (120 °C, 12 hodín, na substitúciu A/-pyrimid-2-yl-piperazínom) a G (150 °C, 24 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,33 (d, 2H, J = 4,9), 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,13 (d, 2H, J = 7,8), 6,50 (t, 1 H, J = 7,8), 6,23 (br s, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 3,97 - 3,82 (m, 8H), 3,56 -261 -
3, 44 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,70 -1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 431 (MH+).
Príklad 38 A/-(4-Metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2-(1-pyrolidinyl )-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (120 °C, 3 hodiny, na substitúciu pyrolidínom) a G (140 °C, 12 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,20 (d, 2H, J = 7,8), 7,11 (d, 2H, J = 7,8), 6,39 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H),
3,56 (t, 4H, J = 5,6), 3,53 - 3,44 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,91 (kvintet, 4H, J = 5,6),
1,67 - 1,50 (m, 6H); ESI-MS m/z 338 (MH+).
Príklad 39 /V-[2-(2,3-Dihydro-1/-/-indol-1-yl )-6-(1-piperidinyl )-4-pyrimidínyl]-/V-(4-metylfenyl)amín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (16 hodín) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,31 (d, 1H, J = 7,8), 7,28 - 7,15 (m, 6H),
6,86 (t, 1H, J = 7,8), 6,31 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,22 (t, 4H, J = 8,3), 3,59 - 3,53 (m, 4H), 3,13 (t, 4H, J = 8,3), 2,35 (s, 3H), 1,70 - 1,55 (m, 6H); ESI-MS m/z 386 (MH+).
Príklad 40
A/-(4-Metylfenyl)-/\/-[6-(1 -piperidinyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1 -chinolinyl)-4pyrimidínyljamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (180 °C, 3 hodiny, na substitúciu 1,2,3,4-tetrahydrochinolínom) a G (140 °C, 12 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,87 (d, 1H, J = 7,8), 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,15 - 7,07 (m, 4H), 6,93 (t, 1H, J = 7, 8), 6,33 (br s, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 6, 0), 3,54 -
3,44 (m, 4H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0), 2,34 (s, 3H), 1,98 (pentet, 2H, J = 6,0), 1,69-1, 52 (m, 6H); ESI-MS m/z 400 (MH+).
Príklad 41
-262 A/-(4-Metylfenyl)-A/-[6-(1-piperidinyl)-2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinyl)-4pyrimidínyljamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G (180 °C, 3 hodiny, na substitúciu 1,2,3,4-tetrahydroizochinolínom) a G (140 °C, 12 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,56 (d, 1H,J = 7,8), 7,26 - 7, 06 (m, 7H), 6,37 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,00 (t, 2H, J = 6,0), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 2,91 (t, 2H, J = 6,0), 2,32 (s, 3H), 1,68-1,47 (m, 6H); ESI-MS m/z 400 (MH+).
Príklad 42 /V-[2-(6,7-Dimetoxy-3,4-dihydro-2(1/7)-izochinolinyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínyl]A/-(4-metylfenyl)amín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín) a F (5 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,13 (d, 2H, J = 7,8), 6,70 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,25 (br s, 1H), 5, 36 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,01 (t, 2H, J = 5,9), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,58 - 3,44 (m, 4H), 2,84 (t, 2H, J =
5,9), 2,33 (s, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 460 (MH+).
Príklad 43 A/-[2-(2,3-Dihydro-1/-/-benzo[DE]izochinolín-2-yl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínyl]-/V(4-metylfenyl)amín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín) a G; ESI-MS m/z 436 (MH+).
Príklad 44 4-Fenyl-1-[4-(1-piperidinyl)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidínyl]-4-piperidinol
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (23 hodín) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,51 (d, 2H, J = 7,5), 7,36 (t, 2H, J = 7,8),
-263-
7,26 (t, 1H+ CHC13, J = 7,8), 7,19 (d, 2H, J = 8,4), 7,12 (d, 2H, J = 8,4), 6,20 (br s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,67 (br d, 2H, J = 13,5), 3,50 - 3,45 (m, 4H), 4,67 (br t, 2H, J =
13,1), 2,33 (s, 3H), 2,10 (dt, 2H, J = 4,2,12,6), 1,78 (br d, 2H, J = 13,5), 1,65 - 1,53 (m, 6H); ESI-MS m/z 444 (MH+).
Príklad 45 /V2,/V2-Ď/s(2-Metoxyetyl)-/V4-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-2,4-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, G [140 °C, 2 hodiny, na substitúciu bis(metoxyetyl)amínom a G (140 °C, 1,5 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,20 (d, 2H, J = 7,8), 7,10 (d, 2H, J = 7,8), 6,20 (br s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,77 (t, 4H, J = 6,2), 3,59 (t, 4H, J = 6,3), 3,47 - 3, 40 (m, 4H), 3,36 (s, 6H), 1,64 - 1,49 (m, 6H); ESI-MS m/z 400 (MH+).
Príklad 46 A/-(4-Metylfenyl)-2-(3-fenyl-4-morfolinyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (16 hodín) a F (1 hodina); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,51 (d, 2H, J = 7,8), 7,31 (t, 2H, J = 7,8), 7,23 (t, 1H, J = 7,8), 7,15 (d, 2H, J = 7,8), 7,10 (d, 2H, J = 7,8), 6,22 (br s, 1 H), 5,84 (d, 1H, J = 1,0), 5,36 (s, 1H), 4,51-4,42 (m, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,66 (dt, 1H, J = 1,0,11,5), 3,49-3,43 (m, 4H), 3,24 (dt, 1H, J = 1,5, 11,5), 2,32 (s, 3H), 1,641,47 (m, 6H); ESI-MS m/z 430 (MH+).
Príklad 47 /V-(4-Metylfenyl)-2-(2-fenyl-4-morfolinyl)-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (14 hodín) a F (100 °C, 2 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,46 (d, 2H, J = 7,8),
7,38 (t, 2H, J = 7,8), 7,34 (t, 1H, J = 7,8), 7,18 (d, 2H, J = 8,7), 7,13 (d, 2H, J = 8, 4),
6,19 (br s, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,70 (br d, 1 H, J = 12,6), 4,58 - 4, 51 (m, 1 H), 4,11 (dd, 1H, J = 10,2, 2,4), 3,80 (dt, 1H, J = 2,7, 11,7), 3, 50 - 3,43 (m, 4H), 3,10 (dt, 1H, J
-264- = 2,1, 12,8), 2,89 (dd, 1H, J = 13,2, 10,2), 2,33 (s, 3H), 1,66 -1,50 (m, 6H); ESI-MS m/z 430 (MH+).
Príklad 48
A/-(4-Metylfenyl)-2-[(2S,3/?)-3-metyl-2-fenylmorfolinyl]-6-(1 -piperidinyl )-4-pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (120 °C) a F (1 hodina), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,42 (d, 2H, J = 7,8), 7,39 (t, 2H, J = 7,8), 7,27 (t, 1H, J = 7,8), 7,20 (d, 2H, J = 7,8), 7,14 (d, 2H, J = 7,8), 6,25 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,99 - 4,90 (m, 1H), 4,77 (d, 1H, J = 1,5), 4,39 (dd, 1H, J = 13,0, 1,5), 4,15 (dd, 1H, J = 8,3, 1,5), 3,80 (dt, 1H, J = 3,7, 11,6), 3,53 - 3, 45 (m, 4H), 3,26 (dt, 1H, J = 3,7, 13,0), 2,33 (s, 3H), 1,68 - 1,52 (m, 6H), 0,90 (d, 3H, J = 8,3); ESI-MS m/z 444 (MH+).
Príklad 49 2-[(2/?,3R)-3-(Metoxymetyl)-2-fenylmorfolinyl]-/\/-(4-metylfenyl)-6-(1-piperidinyl)-4pyrimidínamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E, a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,56 (d, 2H, J = 7,8), 7,31 (t, 2H, J = 7,8),
7,27 - 7,20 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J = 7,8), 6,31 (br s, 1H), 5,84 (d, 1H, J = 1,0), 5,35 (dd, 1H, J = 9,3, 2,7), 5,11 (s, 1H), 4,28 (d so štiepením, 1H, J = 13,0), 4,01 (t, 1H, J = 9,0), 3,58 - 3,46 (m, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,27 - 3,15 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,69 1,50 (m, 6H); ESI-MS m/z 473 (MH+).
Príklad 50
Af’X-Dimetyl-XXdifenyl^^^-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C a G (140 °C, cez noc), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,68 (d, 2H, J = 7,8), 7,38 - 7, 27 (m, 6H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,95 (t, 1H, J = 7,8), 6,75 (br s, 1H), 6,38 (br s, 1H),
5,45 (s, 1H), 3,06 (s, 6H); ESI-MS m/z 306 (MH+).
-265-
Príklad 51 A/4,A^Dimetyl-/V6-(2-metylfenyl)-/V2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (140 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,63 (d, 2H, J = 7,5), 7,43 (d, 1H, J =
7,5), 7,31 - 7,24 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 7,8), 7,11 (t, 1H, J = 7,4), 6,96 (t, 1H, J =
7.7) , 6,73 (br s, 1H), 6,12 (br s, 1H), 5,16 (s, 1H), 3,01 (s, 6H), 2,29 (s, 3H); ESI-MS m/z 320 (MH+).
Príklad 52 /V4,A/4-Dimetyl-N6-(3-metylfenyl)-A/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (140 °C, cez noc), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,63 (d, 2H, J = 7, 8), 7,29 (t, 2H, J =
7.8) , 7,21 (d, 1H, J = 8,1), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,1), 6,91 (d, 1H, J = 7, 5), 6,78 (br s, 1H), 6,38 (br s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); ESI MS m/z 320 (MH+).
Príklad 53
A/^A/^-Dimetyl-A/6- (3-metylfenyl) -A/2-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,50 (d, 2H, J = 7,8), 7,25 - 7,08 (m, 5H), 6,90 (d, 1H, J = 7,5), 6,86 (br s, 1H), 6,54 (br s, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESI-MS m/z 334 (MH+).
Príklad 54 /V4,/V4-Dimetyl-N6-(4-metylfenyl)-A/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (140 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,63 (d, 2H, J = 7,8), 7,28 (t, 2H, J =
7,5), 7,21 (d, 2H, J = 7,8), 7,15 (d, 2H, J = 8,1), 6,96 (t, 1H, J = 7,5), 6,71 (br s, 1H),
-266-
6,29 (br s, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 3,04 (s, 6H), 2,34 (s, 3H); ESI-MS m/z 320 (MH+).
Príklad 55
A/2-(3,4-Dichlórfenyl)-N4, //-dimetyl-N6- (4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy B, C, a G (180 °C, 3 hodiny), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,04 (d, 1H, J = 2,1), 7,27 (d, 1H, J =
7,8), 7,24 (dd, 1H, J = 7,8, 2,1), 7,19 (d, 2H, J = 8,7), 7,15 (d, 2H, J = 8,7), 7,01 (br s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,04 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); ESI-MS m/z 388 (MH+ s 35CI, 35CI), 390 (MH+ s 35CI, 37CI), 392 (MH+ s 37CI, 37CI).
Príklad 56 A/4,//-Dimetyl-N2,/V6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy B, C, a G (180 °C, 3 hodiny), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,49 (d, 2H, J = 8,7), 7,19 (d, 2H, J =
8,4), 7,14 (d, 2H, J = 8,4), 7,08 (d, 2H, J = 8,4), 6,73 (br s, 1 H), 6,39 (br s, 1 H), 5,37 (s, 1H), 3,02 (s, 6H); ESI-MS m/z 334 (MH+).
Príklad 57 //-(3-Fluórfenyl)-A/6,A/6-dimetyl-A/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (140 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,62 (d, 2H, J = 7,8), 7,34 -7,23 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4), 6,77 (br s, 1H), 6,38 (br s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,07 (s, 6H); ESIMS m/z 324 (MH+).
Príklad 58 /V2-(4-Chlórfenyl)-/V0A/6-dimetyl-A/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (150 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,60 (d, 2H, J = 7,5), 7,32 - 7,26 (m,
-2676Η), 6,96 (t, 1H, J = 7,5), 6,77 (br s, 1 H), 6,34 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,04 (s, 6H); ESI-MS m/z 340 (MH+ s 35CI), 342 (MH+ s 37CI).
Príklad 59 A/4-(4-Brómfenyl)-A/6,/\/6-dimetyl-/\/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (150 °C, cez noc), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,59 (d, 2H, J = 8,5), 7,42 (d, 2H, J =
8,5), 7,31-7,22 (m, 4H), 6,98 (t, 1H, J = 7,2), 6,92 (br s, 1H), 6,48 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,05 (s, 6H), ESI-MS m/z 384 (MH+ s 79Br), 386 (MH+ s 81Br).
Príklad 60 /V4-(3,4-Dichlórfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-/V2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (pridané 0,5 ml diizopropyletylamínu, 150 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, v strede s, 3H, J = 7,8), 7,34 (d, 2H, J = 7,8), 7,29 (d, 1H, J = 8, 7), 7,17 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,6), 6,98 (t, 1 H, J = 7,8), 6,80 (br s, 1 H), 6,33 (br s, 1 H), 5, 33 (s, 1H), 3,07 (s, 6H); ESI-MS m/z 373 (MH+).
Príklad 61 A^(4-Chlór-3-metylfenyl)-/V6,/V6'-dimetyl-/V2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C a G (150 °C, 1 hodina); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,61 (dd, 2H, J = 7,4,0,9), 7,30 - 7,25 (m, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 2,4), 7,12 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4), 6,97 (t, 1H, J = 7,4), 6,88 (br s, 1H), 6,44 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,05 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); ESI-MS m/z 454 (MH+ s 35CI), 456 (MH+ s 37CI).
Príklad 62 A/4-(3-Chlór-4-metylfenyl)-//,/V6-dimetyl-N2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
-268Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C a F (100 °C, 3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,63 (d, 2H, J = 7,8), 7,41 (d, 1H, J =
1,8), 7,30 (t, 2H, J = 7,8), 7,18 (d, 1H, J = 7,8), 7,09 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8), 6,98 (t, 1H, J = 7,8), 6,67 (br s, 2H), 5,35 (s, 1H), 3,07 (s, 6H), 2,37 (s, 3H); ESI-MS m/z 454 (MH+ s 35CI), 456 (MH+ s 37CI).
Príklad 63
A/4-(4-ŕerc-Butylfenyl) -Á/6,A/6-dimetyl-A/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C a G (150 °C, 5 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (d, 2H, J = 7,5), 7,36 (d, 2H, J = 8,7), 7,29 (d, 2H, J = 7,5), 7,25 (t, 2H, J = 8,7), 6,95 (t, 1H, J = 7,4), 6,69 (br s, 1H),
6,30 (br s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 3,05 (s, 6H), 1,33 (s, 9H); ESI-MS m/z 362 (MH+).
Príklad 64
N4,N4-dimetyl-/V6-(4-fenoxyfenyl)-/\/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (150 °C, 2 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,61 (d, 2H, J = 7,8), 7,35 (t, 2H, J = 7, 8), 7,31-7,24 (m, 3H), 7,12 (t, 2H, J = 7,8), 7,08 - 7,04 (m, 3H), 6,98 (t, 1H, J = 8,1),
6.74 (br s, 1H), 6,71 (dd, 1H, J = 7, 8, 2,0), 6,43 (br s, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,03 (s, 6H); ESI-MS m/z 398 (MH+).
Príklad 65
N4,N4-Dimetyl-N6-(2-naftyl)-/\/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (150 °C, 2 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,81 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 7,5),
7.75 (d, 2H, J = 7,8), 7,65 (d, 2H, J = 7,5), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 7,29 (t, 2H, J = 7, 5),
6,98 (t, 1H, J = 8,1), 6,85 (br s, 1H), 6,59 (br s, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,06 (s, 6H); ESIMS m/z 356 (MH+).
-269-
Príklad 66 /\^Cyklohexyl-/V6,A/6-dimetyl-/\/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (140 °C, 2 dni); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (d, 2H, J = 8, 1), 7,26 (t, 2H, J =
8,1), 6,92 (t, 1 H, J = 8,1), 6,64 (br s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,39 (br d, 1 H, J = 8,1), 3,53
- 3,44 (m, 1 H), 3,05 (s, 6H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,80 -1,55 (m, 4H), 1,44 -1,11 (m, 4H); ESI-MS m/z312(MH+).
Príklad 67 /V4,/V4-Dimetyl-/V6-(4-metylcyklohexyl)-/\/2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (150 °C, cez noc); ESI-MS m/z 326 (MH+).
Príklad 68 A/4-(4-terc-Butylcyklohexyl)-//,/\/6-dimetyl-N2-fenyl-2,4,6-pyrirnidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (150 °C, cez noc); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (d, 2H, J = 8,4), 7,26 (t, 2H, J = 7,7), 6,92 (t, 1 H, J = 7,1), 6,61 (br s, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 4,32 (br d, 1 H, J = 8,4), 3,46
- 3, 37 (m, 1H), 3,06 (s, 6H), 1,88 - 1,80 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 1H), 1,19 - 0,97 (m, 4H), 0,87 (s, 9H); ESI-MS m/z 368 (MH+).
Príklad 69
AZ-Bicyklo [2,2,1] hept-2-yl-A/6,N6-dimetyl-/V2-fenyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (140 °C); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (d, 2H, J = 7,8), 7,26 (t, 2H, J = 8,0), 6,92 (t, 1H, J = 7,2), 6,62 (br s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,42 (br d, 1H, J = 5,4), 3,45 - 3,37 (m, 1H), 3,06 (s, 6H), 2,33 - 2,27 (m, 1H), 1,82 (dd, 1H, J = 12,3, 6,0), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,30- 1,14 (m, 5H), 0,91 -0,85 (m, 1 H); ESI-MS m/z324(MH+).
-270Príklad 70
A^A^Dimetyl-A/2-fenyl-/V6-(1,7,7-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (cez noc), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,62 (d, 2H, J = 7,8), 7,26 (t, 2H, J = 7,8), 6,93 (t, 1 H, J = 7,7), 6,87 (br s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 4,80 (br d, 1 H, J = 6,9), 3,94 - 3, 84 (m, 1 H), 3,06 (s, 6H), 2,45 - 2,34 (m, 1 H), 1,82 - 1,62 (m, 3H), 1,46 - 1,32 (m, 1 H), 1,29 -1,16 (m, 2H), 0,99 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,89 (s, 3H); ESI-MS m/z 366 (MH+).
Príklad 71 A/4,A/4-Dimetyl-/\/2-fenyl-N6-[(2R,3S)-3,6,6-trimetylbicyklo[3,1,1]hept-2-yl]-2,4,6pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, C, a G (5 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,64 (d, 2H, J = 8,1), 7,26 (t, 2H, J = 8,1), 6,92 (t, 1 H, J = 7,4), 6,72 (br s, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 4,47 (br d, 1 H, J = 8,4), 4,05 - 3,91 (m, 1 H), 3,06 (s, 6H), 2,72 - 2,62 (m, 1 H), 2,46 - 2,36 (m, 1 H), 2,00 - 1,45 (m, 5H), 1,25 (s, 3H), 1,16 (d, 3H, J = 7,8), 1,10 (s, 3H); ESI-MS m/z 366 (MH+).
Príklad 72
N2,N4,N4-Trimetyl-/V2,/V6-bis(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (150 °C, 16 hodín) a F (5 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,26 (d, 2H, J = 8,1), 7,15 (br d, 4H, J = 8), 7,04 (d, 2H, J = 8,1), 6,19 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); ESI-MS m/z 348 (MH+).
Príklad 73 A/2-Cyklohexyl-/\/2,A/4,/V4-trimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (150 °C,
-271 12 hodín) a F (5 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,25 (d, 2H, J = 8,4), 7,10 (d, 2H, J = 8,1), 6,26 (br s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,66 - 4,52 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 1,87 - 1,64 (m, 5H), 1,52 -1,35 (m, 4H), 1,22 - 1, 06 (m, 1H); ESIMS m/z 340 (MH+).
Príklad 74 A/2-Cyklohexyl-/V2-(2-rnetoxyetyl)-/V4,/V4-dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, J (cez noc), a F (2 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,28 (d, 2H, J = 8,1), 7,11 (d, 2H, J =
8.1) , 6,19 (br s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,60 - 4,50 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 3,39 (s, 3H), 2,99 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,83 - 1,75 (m, 4H), 1,73 - 1, 63 (m, 1 H), 1, 52 -1,38 (m,4H), 1,19-1,05 (m, 1 H); ESI-MS m/z 384 (MH+).
Príklad 75 2-(2,3-Dihydro-1A/-indol-1-yl)-/\/4,/V4-dimetyl-N6-(4-metylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (150 °C, 16 hodín) a F (2 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,37 (d, 1H, J = 7,8), 7,26 (d, 2H, J = 7,8), 7,20 - 7,11 (m, 4H), 6,86 (t, 1H, J = 7,8), 6,31 (br s, 1H), 5,39 (s, 1H),
4,24 (t, 4H, J = 8,3), 3,13 (t, 4H, J = 8,3), 3,07 (s, 6H), 2,35 (s, 3H); ESI MS m/z 346 (MH+).
Príklad 76 /V2-[2-(1/-/-3-lndolyl)etyl]-A/2,//-dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, J, a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,19 (br s, 1H), 7,65 (d 1H, J = 7,8), 7,36 (d, 1H, J = 7,8),
7,21 - 7,09 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 6,52 (br s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,95 (br d, 1H, J =
7.2) , 3,72 (q, 2H, J = 7,2), 3,06 (t, 2H, J = 7,8), 2,99 (s, 6H), 2,32 (s, 3H); ESI-MS
-272- m/z 387 (MH+).
Príklad 77 A/2-[2-(1/-/-lndol-3-yl)etyl]-A/2,/V4,/V4-trimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, J, a G alebo F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,14 (br s, 1H), 7,70 (d 1 H, J = 7,8), 7,32(d,
1H, J = 7,8), 7,22 (d, 2H, J = 7,8), 7,17 (t, 1H, J = 7,2), 7,12 (t, 1H, J = 7,2), 7,08(d,
2H, J = 7,8), 6,98 (s, 1 H), 6,36 (br s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 3,90 (t, 2H, J = 7,8), 3,14(s,
3H), 3,07 (t, 2H, J = 7,8), 2,99 (s, 6H), 2,30 (s, 3H); ESI-MS m/z 401 (MH+).
Príklad 78 /V4-(3,4-Dichlórfenyl)-/\/2-[2-(1/-/-3-indolyl)etyl]-A/2 A/6,A/6-trimetyl-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, J, a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,00 (br s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,68 (d 1 H, J = 7,8), 7,35 (d, 1H, J = 7,8), 7,24 - 7,15 (m, 3H), 7,10 (t, 1H, J = 7,2), 7,00 (s, 1H) 6,23 (br s, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,90 (t, 2H, J = 7, 8), 3,14 (s, 3H), 3,08 (t, 2H, J = 7,8), 3,03 (s, 6H); ESI-MS m/z 455 (MH+ s 35CI), 457 (MH+ s 37CI).
Príklad 79
A/2-[2-(1 H-\ndol-3-yl)etyl]-N2, N4, /V4-trimetyl-(2-naftyl )-6-(1 -piperidinyl )-2,4,6pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 28 hodín) a G; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,18 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 - 7, 03 (m, 10H), 6,95 (s, 1 H) 6,84 (br s, 1 H), 5, 34 (s, 1 H), 3,90 (t, 2H, J = 7, 8), 3,17 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 7,8), 2,96 (s, 6H); ESI-MS m/z 437 (MH+).
Príklad 80
1-[4-(Dimetylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidinyl]-4-fenyl-4-piperidinol
-273-
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (150 °C, 10 hodín) a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,43 (d, 2H, J = 7,8), 7,35 (t, 2H, J = 7,8), 7,27 - 7,21 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J = 7,8), 6,24 (br s, 1H), 6,18 (br s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 2H), 4,03 (t, 2H, J = 5,6), 3,06 - 2,97 (m a s pri 3,03, 8H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
Príklad 81 /\^/V4~Dimetyl-/\/<5-(4-metylfenyl)-2-(4-fenyl-1-piperidinyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (150 °C, 16 hodín) a F (4 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,34 - 7,18 (m, 7H), 7,13 (d, 2H, J = 7,8), 6,25 (br s, 1H), 5, 28 (s, 1H), 4,94 (d s jemným štiepením, 2H, J = 13,0), 3,01 (s, 6H), 2,87 (dt, 2H, J = 1,0, 13,0), 2,74 (tt, 1 H, J = 11,6, 1,5), 2,32 (s, 3H), 1,90 (d s jemným štiepením, 2H, J = 12,0), 1,72 (ddd, 2H, J = 13,0, 12,0, 1,5); ESI-MS m/z 388 (MH+).
Príklad 82 A/4,/\/4-Dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2-(3-fenyl-4-morfolinyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (150 °C, 20 hodín) a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,51 (d, 2H, J = 7,8), 7,32 (t, 2H, J = 7,8), 7,23 (t, 1H, J = 7,8), 7,17 (d, 2H, J = 7,8), 7,09 (d, 2H, J = 7,8), 6,25 (br s, 1H), 5,88 (d, 1H, J = 1,0), 5,27 (s, 1H), 4,49 (t, 2H, J = 13,2), 3,94 (m, 2H), 3,66 (dt, 1H, J = 1,0, 11,5), 3,24 (dt, 1H, J = 1,5, 11,5), 2,97 (s, 6H), 2,32 (s, 3H); ESIMS m/z 390 (MH+).
Príklad 83 A/4,/V4-dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2-(2-fenyl-4-morfolinyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (150 °C, 20 hodín) a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,47 (d, 2H, J = 7,8), 7,38 (t, 2H, J = 7,8), 7,33 (t, 1H, J = 7,8), 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,11 (d, 2H, J = 7, 8), 6,22
-274(brs, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,74 (dd, 1H, J = 13,2, 1,0), 4,59-4,51 (m, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,80 (dt, 1H, J = 1,0,11,9), 3,11 (dt, 1H, J = 1,5, 12,4), 2,98 (s, 6H), 2,90 (dd, 1 H, J = 10,6, 11,9), 2,33 (s, 3H); ESI-MS m/z 390 (MH+).
Príklad 84 /V4,/\/4-Dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2-{4-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-1-piperazinyl}-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (150 °C, cez noc) a F (3 hodiny); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,65 (d, 2H, J = 8,3), 7,31 (d, 2H, J = 8,3), 7,15 (d, 2H, J = 8,4), 7,11 (d, 2H, J = 7,2), 6,20 (br s, 1H), 5,22 (s, 1H),
3,87 (t, 4H, J = 4, 2), 3,02 (t, 4H, J = 4,2), 2,95 (s, 6H), 2,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); ESI-MS m/z 467 (MH+).
Príklad 85 A/4,/\/4-Dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín), a F (12 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,23 - 7,10 (m, 6H), 7,02 -
6,96 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,95 - 3, 86 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 2,96 2,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); ESI-MS m/z 403 (MH+).
Príklad 86 /V4,/V4-Dimetyl-N6-(4-metylfenyl)-2[-4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 12 hodín) a F (12 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,19 (d, 2H, J = 7,8), 7,17 (t, 1H, J = 7,8), 7,11 (d, 2H, J = 7,8), 6,91 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 7,8), 6,69 (d, 1H, J = 7,8), 6,33 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,93 (t, 4H, J = 5,1), 3,22 (t, 4H, J = 5,1), 3,01 (s, 6H), 2,33 (s, 6H); ESI-MS m/z 403 (MH+).
-275Príklad 87 A/4,A/4-Dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-2-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E (160 °C, 36 hodín) a F (8 hodín); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,19 (d, 2H, J = 9,0), 7,16 (d, 2H, J = 8,7), 7,10 (d, 2H, J = 9,0), 6,90 (d, 2H, J = 8,4), 6,24 (br s, 1H), 5,27 (s, 1H),
3,93 (t, 4H, J = 4,8), 3,18 (t, 4H, J = 5,1), 3,00 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); ESI-MS m/z 403 (MH+).
Príklad 88 /V4,/V4-Dimetyl-N6-(4-metylfenyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl}-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H, E (16 hodín) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,57 (dd, 1H, J = 4,4, 2,2), 7,87 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2), 7,20 (d, 2H, J = 8,1), 7,13 (d, 2H, J = 8,1), 6,98 (dd, 1H, J = 7,8, 4,4),
6,24 (br s, 1H), 5, 28 (s, 1H), 3,90 (t, 4H, J = 4,8), 3,36 (t, 4H, J = 4,8), 3,00 (s, 6H),
2.32 (s, 3H); ESI-MS m/z 458 (MH+).
Príklad 89 A/-(4-Metylfenyl)-2-(1-piperidinyl)-6-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1-piperazinyl}-4pyrimidinamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy M, E (120 °C, na pridanie piperidínu) a F; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,43 (dd, 1H, J = 4,4, 2,2),
7,87 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2), 7,19 (d, 2H, J = 8,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,99 (dd, 1H, j = 7,8, 4,4), 6,28 (br s, 1H), 5,35 (s, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 4H), 3,62 (t, 4H, J = 4,8),
3.33 (t, 4H, J = 4,8), 2,33 (s, 3H), 1,69 -1,52 (m, 6H); ESI-MS m/z 498 (MH+).
Príklad 90
-276-
6-[2-(Metoxymetyl)-1-piperidinyl]-/V-(4-metylfenyl)-2-{4-[3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-
-piperazinyl}-4-pyrimidinamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, J (90 °C, cez noc) a F (2 hodiny), 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 8,44 (dd, 1H, J =
4,4, 2,2), 7,88 (dd, 1H, J = 7,8, 2,2), 7,20 (d, 2H, J = 8,1), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,99 (dd, 1H, J = 7,8, 4,4), 6,23 (br s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 1H), 4,15 - 4,03 (m, 1 H), 3,90 (t, 4H, J = 4,8), 3,57 (t, 1H, J = 9, 7), 3,44 - 3,35 (m, 5H), 3,34 (s, 3H),
2,81 (t, 1H, J = 12, 0), 2,33 (s, 3H), 1,93 - 1,86 (m, 1H), 1,72 - 1,41 (m, 3H), 1,29 -
1,25 (m, 1 H), 0,91 - 0,86 (m, 1 H); ESI-MS m/z 542 (MH+).
Príklad 115 /\/-4-[3-(Benzyloxy)fenyl]-/V6,N6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,23 - 8,19 (m, 1H), 7,52 (dt, 1H, J = 1,9, 7,2), 7,43 - 7, 20 (m, 7H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,0), 6,80 (d, 1H, J =
8,1), 6,69 - 6,63 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,03 - 3,97 (m, 4H), 3,66 (t, 4H, J = 5,2), 3,02 (s, 6H); ESI-MS m/z 482 (MH+).
Príklad 116 4-{4-[4-(Dimetylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl}fenol
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 “C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,04 (s, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 4H),
6,85 - 6,79 (m, 4H), 5,31 (s, 1H), 5, 22 (s, 1H), 3,96 (t, 4H, J = 5,1), 3,05 (t, 4H, J = 5,0), 3,03 (s, 6H), 2,34 (s, 3H); FIA-MS m/z 405 (MH+).
Príklad 117
-277/V4-[4-(Benzyloxy)fenyl]-A/6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a 0; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,21 (dd, 1 H, J = 1,9, 5,6), 7,55 - 7,27 (m, 7H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 7,04 - 6,91 (m, 2H), 6,69 - 6,64 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 5, 05 (s, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 4H), 3,69 (t, 4H, J = 5, 1), 3,03 (s, 6H); ESI-MS m/z 482 (MH+)·
Príklad 118 /V4-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,24 - 8,18 (m, 1H), 7,48 (dt, 1H, J =
1.9.8.1) , 6,92 (d, 1H, J = 1,9), 6,75 (d, 1H, J = 8,2), 6,74 - 6,54 (m, 3H), 6,41 (br s, 1H), 5, 95 (s, 2H), 5,16 (s, 1H), 3,89 (t, 4H, J = 5,1), 3,60 (t, 4H, J = 5,3), 2,99 (s, 6H); ESI-MS m/z 420 (MH+).
Príklad 119 /7^-(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinylj-
4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,24 - 8,18 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H, J =
2.1.7.1) , 6,89 (d, 1H, J = 2,2), 6,81 (d, 1H, J = 8,6), 6,76 (d, 1H, J = 2,4), 6,68 (d, 1H, J = 8,5), 6,62 (dd, 1H, J = 4,6, 7,0), 6,18 (br s, 1H), 5,21 (s, 1 H), 4,33 - 4,15 (m, 4H), 3,89 (t, 4H, J = 5,1), 3,61 (t, 4H, J = 5, 1), 3,00 (s, 6H); ESI-MS m/z 434 (MH+)·
-278-
Príklad 120 A^(4-lzochinolinyl)-A/6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyľ|-4,6-pyrirnidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,93 (d, 1 H, J = 1,5), 8,31 (d, 1H, J =
2,6), 8,27 - 8,19 (m, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 8,2), 7,70 (d, 1H, J = 7,8), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 6,78 (br s, 1 H), 6,68 (d, 1 H, J = 8,6), 6,63 (dd, 1 H, J = 5,0,
7,1), 5,29 (s, 1H), 3,94 (t, 4H, J = 5,0), 3,63 (t, 4H, J = 5,3), 3,01 (s, 6H); ESI-MS m/z 427 (MH+).
Príklad 121 A/4-(4-Cyklohexylfenyl)-N6,N6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,25 - 8,19 (m, 1H), 7,49 (dt, 1H, J = 2,0, 6,9), 7,22 (d, 2H, J = 6,4), 7,16 (d, 2H, J = 8,2), 6,68 (d, 1H, J = 8,6), 6,66 -
6,60 (m, 1 H), 6,21 (br s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 3,99 - 3,91 (m, 4H), 3,63 (t, 4H, J = 5, 2), 3,02 (s, 6H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 4H), 1,48 - 1,32 (m, 4H), 1,31 -
1,19 (m, 2H); ESI-MS m/z 458 (MH+).
Príklad 122 A/4,/V4-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-A/6-(5,6,7,8-tetrahydro-1-naftalenyl)-
4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 (dd, 1H, J = 1,3, 4,9), 7,50 (dt, 1H, J = 2,2, 6,8), 7,17 (d, 1H, J = 7, 5), 7,09 (t, 1H, J = 7,6), 6,94 (d, 1H, J = 7,7),
-2796,73-6,62 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,08 - 3, 93 (m, 4H), 3,66 (t, 4H, J = 5,3), 3,00 (s, 6H), 2,79 (t, 2H, J = 6,0), 2,72 (t, 2H, J = 5,9), 1,88 - 1, 67 (m, 4H), NH (1H, nezistené); ESI-MS m/z 430 (MH+).
Príklad 123
N4 -(2,3-Dihydro-1/7-indén-5-yl)-A/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 (d, 1H, J = 4,8), 7,51 (dt, 1H, J =
1,8, 6,9), 7,19 (d, 1H, J = 7,6), 7,14 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 1,7, 7,7), 6,73 6,61 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 4H), 3,68 (t, 4H, J = 5,9), 3,04 (s, 6H), 2,89 (t, 4H, J = 7,8), 2,16 - 2,01 (m, 2H), NH (1H, nezistené); ESI-MS m/z 416 (MH+).
Príklad 124 A/4-(3,4-Dichlórfenyl)-/V6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 - 8,20 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 7,61 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,28 (m, 1H), 7,25 - 7,11 (m, 1H), 6,79 - 6,61 (m, 2H), 6,42 (br s, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 4H), 3,65 - 3,56 (m, 4H), 3,02 (s, 6H); ESI-MS m/z 444 (MH+ s 35CI, 35CI), 446 (MH+ s 35CI, 37CI), 448 (MH+ s 37CI, 37CI).
Príklad 125 /\/4,A/4-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-A/6-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2,
-280Et3N, Me2NH.HCI, miešanie 3,5 hodiny pri -78 °C, ohriatie na 0 °C a miešanie 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,59 (br s, 1H), 8,24 - 8,18 (m, 1H),
7,86 (s, 1H), 7,78 - 7, 22 (m, 4H), 6,65 (t, 2H, J = 5,0), 5,29 (s, 1H), 3,96 (t, 4H, J = 5, 5), 3,64 (t, 4H, J = 5,2), 3,03 (s, 6H); ESI-MS m/z 444 (MH+).
Príklad 126
2-(4-Benzyl-1-pipepazinyl)-/V4-[3-(dimetylamino)fenyl]-/\/6,A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 95 °C, 16 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,52 - 7,37 (m, 7H), 7,25 (t, 1H, J = 2,0), 7,14 (dd, 1H, J = 1,5, 8,2), 7,05 (dd, 1H, J = 2,5, 8,2), 4,36 (s, 2H), 3,98 (br s, 4H), 3,36 (s, 4H), 3,11 (s, 6H), 3,05 (s, 6H), 2,60 (s, 1H); ESI-MS m/z 432 (MH+).
Príklad 127 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/\/4,/V4-dimetyl-A/6-(2-metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (130 °C, 13 hodín), Q a A, 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,12 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 8,8), 7,52 - 7,38 (m, 6H), 5,58 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,79 - 3,42 (m, 4H), 3,22 2,91 (m, 4H), 3,09 (s, 6H), 2,98 (s, 3H); ESI-MS m/z 460 (MH+).
Príklad 128 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4-cykloheptyl-/V6,A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (140 °C, toluén, 6 hodín), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,20 - 7,09 (m, 5H), 4,78 (s, 1H), 4,18 (br s, 1H), 3,74 (t, 4H, J = 5,2), 3,52 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J =
5,1), 2,03 - 1, 92 (m, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 11 H); ESI-MS m/z 409 (MH+).
-281 Príklad 129
4-{[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]amino}-2-chlórbenzonitril
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 95 °C, 16 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,88 (d, 1H, J = 3,1), 7,48 (d, 1H, J = 8,5), 7,42 - 7,22 (m, 6H), 6,45 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 3,79 (t, 4H, J = 5, 2), 3,55 (s, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,51 (t, 4H, J = 5,0); ESI-MS m/z 448 (MH+ s 35CI), 450 (MH+ s 37CI).
Príklad 130 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4,/V4-dimetyl-A/6-(1,3,3-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2-yl)-
4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 95 °C, 16 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,21 (m, 6H), 4,87 (s, 1H), 3,79 - 3,69 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,46 (s, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 5,1), 1,71 (s, 1 H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 2H), 1,20 (d, 1 H, J = 10,2), 1,19 - 1,02 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,79 (s, 3H); ESI-MS m/z 449 (MH+).
Príklad 131 2-{4-[3-(Benzyloxy)fenyl]-1-piperazinyl}-/V4,/V4-dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0 °C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,44 (d, 2H, J = 7,1), 7,36 (t, 2H, J = 7, 0), 7,29 (d, 1H, J = 7,1),
7,22 - 7,04 (m, 5H), 6,58 - 6,52 (m, 2H), 6,48 (d, 1H, J = 7,2), 5,29 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,03 (s, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 4H), 3,28 - 3,15 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,30 (s, 3H); ESI-MS m/z 495 (MH+).
-282-
Príklad 132 /V4,A/-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-A/6-(3-chinolinyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0 °C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,93 (d, 1H, J = 2,6), 8,31 (d, 1H, J = 2,5), 8,26 - 8,18 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 8,2), 7,71 (d, 1H, J = 7,7), 7,57 (dt, 1H, J = 1,5, 5,3), 7,53 - 7,46 (m, 2H),
6,68 (d, 1H, J = 8,6), 6,64 (dd, 1H, J = 4,9, 7,1), 5,30 (d, 2H, J = 3,7), 3,94 (t, 4H, J = 4,9), 3,64 (t, 4H, J = 5,4), 3,03 (s, 6H); ESI-MS m/z 427 (MH+).
Príklad 133
N4 -[4-Bróm-3-(trifluórmetyl)fenyl]-/V6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0 °C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,23 - 8,19 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 2,3), 7,57 (d, 1H, J = 8,7), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, 1H, J = 5,2), 6,69 (d, 1H, J = 8,7), 6,64 (t, 1H, J = 5,0), 6,27 (s, 1H), 5,19 (s, 1H),
3,94 - 3,87 (m, 4H), 3,65 - 3,59 (m, 4H), 3,04 (s, 6H); ESI-MS m/z 522 (MH+ s 79Br), 524 (MH+s81Br).
Príklad 134 /V4-{3-Chlór-4-[(trifluórmetyl)sulfanyl]fenyl}-/\/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0 °C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,23 - 8,19 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 2, 3), 7,61 (d, 1H, J = 8,5), 7,50 (dt, 1H, J = 2,1, 8,5), 7,30 - 7, 20 (m, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 9,1), 6,64 (dd, 1H, J = 4,7, 7,1), 6,35 (br s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,92 (t, 4H, J = 5,6), 3,64 (t, 4H, J = 5, 0), 3,06 (s, 6H); ESI-MS m/z 510 (MH+ s 35CI), 512 (MH+ s 37CI).
-283Príklad 135 AA(3-Etoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0 °C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,28 - 8,19 (m, 1H), 7,50 (dt, 1H, J = 2,1, 6,9), 7,19 (t, 1H, J = 8,1),
6,96 (t, 1H, J = 2,1), 6,85 (d, 1H, J = 8,2), 6,68 (d, 1H, J = 8,6), 6,63 - 6,56 (m, 1H),
6,35 (br s, 1 H), 5, 36 (s, 1 H), 4,09 - 3, 98 (m, 2H), 3,91 (t, 4H, J = 5,3), 3,61 (t, 4H, J = 5,1), 3,02 (s, 6H), 1,39 (t, 3H, J = 5,7); ESI-MS m/z 420 (MH+).
Príklad 136 A^[2-Chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-/\/e,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0 °C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,23 - 8,15 (m, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 2,1), 7,50 (dt, 1H, J = 2,0, 8,8),
7,42 - 7,33 (m, 2H), 6,69 (d, 1H, J = 8,6), 6,64 (dd, 1H, J = 4, 8, 6,3), 6,28 (s, 1H), 5, 18 (s, 1H), 3,91 (t, 4H, J = 5, 0), 3,62 (t, 4H, J = 5,1), 3,04 (s, 6H); ESI-MS m/z 478 (MH+ s 35CI), 480 (MH+ s 37CI).
Príklad 137 /V4-(2-Adamantyl)-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-A/6,/V6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 90 °C), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 - 7,21 (m, 5H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (br s, 1H), 3,74 (m, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 5,3), 2,05 - 1,53 (m, 13H); ESI-MS m/z: 433 (MH+).
Príklad 138 l\ŕ-( 1-Noradamantyl)-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-/V6,M6-dimetyl-4, 6-pyrimidíndiamín
-284Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 90 °C), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,20 (m, 5H), 4,97 (s, 1H), 4,67 (br s, 1H), 3,74 (s, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 5,2), 2,32 - 1,51 (m, 15H); ESI-MS m/z: 447 (MH+).
Príklad 139 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4,/V4-dimetyl-/V6-[(1S,2R,3F?,5S)-2,6,6-trimetylbicyklo[3.1.1 ]hept-3-yl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 150 °C, 4 hodiny), Q (130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7, 21 (m, 5H),
4,86 (s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 3,75 (t, 4H, J = 4,6), 3,53 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,66 -
2,56 (m, 1H), 2,47 (t, 4H, J = 4,5), 2,41 - 2,33 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 1H), 1,83 (t, 1H, J = 5,8), 1,68 - 1, 60 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H, J = 7,3), 1,05 (s, 3H), 0,92 (d, 2H); ESI-MS m/z: 449 (MH+).
Príklad 140 2-[4-(5-Bróm-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-A/4,A/4-dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-4,6pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom Y (DMF); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,21 (d, 1H, J = 2,6), 7,53 (dd, 1H, J = 2,6, 8,8), 7,19 (d, 2H, J = 8,5), 7,12 (d, 2H, J = 8,5), 6,21 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,88 (t, 4H, J = 5,0), 3,58 (t, 4H, J = 5,2), 3,00 (s, 6H), 2,33 (s, 3H); ESI-MS m/z: 468 (MH+ s 79Br), 470 (MH+ s 8lBr).
Príklad 141
6-{4-[4-(Dimetylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl}nikotínamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom Y (DMF), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,13 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 4H), 7,17 (d, 2H, J = 8,5), 7,13 (d,
-285-
2Η, J = 8,6), 6,18 (br s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,82 (t, 2H, J = 5,1), 3,79 (t, 2H, J = 5,3),
3,60 (t, 2H, J = 5,1), 3,41 (t, 2H, J = 5,3), 2,99 (s, 6H), 2,33 (s, 3H); ESI-MS m/z: 433 (MH+).
Príklad 142 2-[4-(3-Metoxybenzyl)-1-piperazinyl]-/\/4,/\/4-dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom Z (DIEA); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,22 (d, 1H, J = 6,8), 7,17 (d, 2H, J = 8,3), 7,10 (d, 2H, J =
8,2), 6,93 (d, 1H, J = 2,3), 6,92 (d, 1H, J = 2,4), 6,80 (dd, 1H, J = 2,0, 7,6), 6,18 (br s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 4H, J = 5,1), 3,52 (s, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = 5,1), 2,31 (s, 3H); ESI-MS m/z: 433 (MH+).
Príklad 143 2-[4-(5-Bróm-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-/V4-(3-metoxyfenyl)-/V6,/\/6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom Y; 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,21 (d, 1H, J = 2,4), 7,53 (dd, 1H, J = 2,5, 9,2), 7,20 (t, 1H, J = 8,1), 7,00 (t, 1H, J = 2,0), 6,85 (dd, 1H, J = 2,0, 8,0), 6,62 - 6,54 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,89 (t, 4H, J = 5,1), 3,80 (s, 3H), 3,58 (t, 4H, J = 4,9), 3,02 (s, 6H); ESI-MS m/z: 484 (MH+ s 79Br), 486 (MH+ s 81Br).
Príklad 144 A/4-(3-Metoxyfenyl)-A/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom X; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,61 - 8,54 (m, 1H), 7,66 (dt, 1H, J = 1,8,7,8), 7,45 (d, 1H, J = 7, 8), 7,23 7,14 (m, 2H), 7,00 (t, 1H, J = 2,5), 6,87 - 6, 78 (m, 1H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 6,26 (br
-286- s, 1H), 5, 33 (s, 1H), 3,82 (t, 4H, J = 5, 0), 3,78 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 2,99 (s, 6H),
2,56 (t, 4H, J = 5,0); ESI-MS m/z: 420 (MH+).
Príklad 145 2-[4-(Cyklohexylmetyl)-1-piperazinyl]-/V4-(3-metoxyfenyl)-/\/6,A/6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom T; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,21 (t, 1 H, J = 8,2), 7,00 - 6,95 (m, 1 H), 6,85 (d, 1 H, J = 8,2), 6,59 (d, 1 H, J = 7,7), 6,32 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,58 - 3,50 (m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 1,87 - 1,48 (m, 8H), 1,45 -1,29 (m, 4H); ESI-MS m/z: 425 (MH+).
Príklad 146 //-(3-Metoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(3-tienylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy T (redukcia 4 hodiny) a W; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,27 (dd, 1H, J = 3,2, 5,1), 7,19 (t, 1H, J = 8,0), 7,16-7,11 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H, J = 1,3, 4,9), 7,00 (t, 1H, J = 2,3), 6,82 (dd, 1H, J = 2,0,8,3), 6,57 (dd, 1H, J = 2,5, 8,2), 6,25 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,79 (t, 4H, J = 5,5), 3,78 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,48 (t, 4H, J = 5,2); ESI-MS m/z: 425 (MH+).
Príklad 147
N4 -(3-Metoxyfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(4-pyridinylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom T (acylácia s DIPEA); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 (dd, 2H, J = 1,5, 5,8), 7,31 (d, 2H, J = 6,0), 7,19 (t, 1H, J = 8,3), 6,99 (t, 1H, J = 2,1), 6,83 (dd, 1H, J = 1,5, 7,8), 6,58 (dd, 1H, J =
-287-
2,0, 7,8), 6,28 (br s, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,80 (t, 4H, J = 5,2), 3,78 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = 5, 3); ESI-MS m/z: 420 (MH+).
Príklad 148 2-[4-(3-Metoxybenzyl)-1-piperazinyl]-/V4-(3-metoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín:
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom S, 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7,22 (d, 1H, J = 7,9), 7,17 (t, 1H, J = 8, 2), 6,99 (t, 1H, J = 2,1), 6,95 - 6,84 (m, 2H), 6,86 - 6,78 (m, 2H), 6,59 - 6,55 (m, 1H), 6,29 (br s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (t, 4H, J = 5,1), 3,77 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J =
5,1); ESI-MS m/z: 449 (MH+).
Príklad 149 /V2-[2-(3-Metoxyfenyl)etyl]-/V^/\^dimetyl-/V6-(4-rnetylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom F (dioxán, /erc-butoxid draselný, 120 °C, 16 hodín), Q (toluén, TEA, 120 °C), A (CH2CI2, Δ, TEA), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,22 (t, 1H, J = 7,9), 7,18 (d, 2H, J = 8,4), 7,12 (d, 2H, J = 8,3), 6,84 (d, 1H, J = 7,6), 6,82 - 6,74 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,63 (q, 2H, J = 6, 7), 2,99 (s, 6H), 2,89 (t, 2H, J = 7,4), 2,32 (s, 3H); ESI-MS m/z: 378 (MH+).
Príklad 150 A/2-[2-(2-Metoxyfenyl)etyl]-/\/4,/\/4-dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom F (dioxán, ŕerc-butoxid draselný, 140 °C, 16 hodín), Q (toluén, TEA, 120 °C) a A (CH2CI2, Δ, TEA), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,23 - 7,12 (m, 4H), 7,12 (d, 2H, J = 8,1), 6,89 (d, 1H, J = 7,8),
6,86 (d, 1H, J - 7,6), 6,61 (d, 1H, J = 8,0), 6,50 (br s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,60 (q, 2H, J = 7,1), 3,00 (s, 6H), 2,93 (t, 2H, J = 7, 6), 2,33 (s, 3H); ESI-MS m/z:
-288-
378 (ΜΗ+).
Príklad 151 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-(3>4-dichlórfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 140 °C, 6 hodín), Q (dioxán, 120 °C), a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,65 (d, 1H, J =
2,5), 7,35 - 7, 30 (m, 4H), 7,29 - 7, 22 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H, J = 1,5, 8,5), 6,19 (br s, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,78 (t, 4H, J = 5,0), 3,55 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = 5,0); ESI-MS m/z: 457 (MH+ s 35CI, 35CI), 459 (MH+ s 35CI, 37CI), 461 (MH+ s 37CI, 37CI).
Príklad 152
N4 -[4-(Benzyloxy)cyklohexyl]-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-/V6,/\/6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín:
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (16 hodín), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,42 - 7,18 (m, 10H), 4,94 (s, 1H), 4,61 (d, 1H, J = 11,8), 4,51 (d, 1H, J = 11,8), 4,39 (br s, 1H), 3,75 (t, 4H, J = 5,0), 3,53 (s, 2H),
3,31 (dt, 1H, J = 5,3, 8,3), 2,95 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 5,0), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,07 - 1, 98 (m, 1H), 1,79 - 1,56 (m, 3H), 1,53 - 1,41 (m, 1H), 1,40 - 1,21 (m, 3H); ESI-MS m/z: 501 (MH+).
Príklad 153 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4,/V4-dimetyl-A/6-[(1/?,2F?,4R)-1,7,7-trimetylbicyklo[2,2,1]hept-2-yl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (90 °C, 16 hodín), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,44 - 7,22 (m, 6H), 4,81 (s, 1H), 4,36 (d, 1H, J = 7,0), 3,74 (s, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 5,1), 1,84 (dd, 1H, J = 8,9, 12,9), 1,78 - 1,52 (m, 4H), 1,29-1,11 (m, 2H), 0,97 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,83 (s, 3H); ESI-MS m/z: 449 (MH+).
-289Príklad 154 /V4,/\/4-Dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-2-[4-(tetrahydro-2-furanylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, P (16 hodín) a Q (dioxán, 120 °C), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,4),
7,11 (d, 2H, J = 8, 0), 6,22 (br s, 1H), 5, 29 (s, 1 H), 4,12 - 4,03 (m, 1H), 3,91 (q, 1H, J = 6,7), 3,80 (t, 4H, J = 5,1), 3,76 (q, 1H, J = 7, 5), 2,98 (s, 6H), 2,57 (t, 4H, J = 5,0), 2,56-2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 - 1,96 (m, 1 H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,57 -
1,45 (m, 1H); ESI-MS m/z: 397 (MH+).
Príklad 155
3-{[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6-(dimetylamino)-4-pyrimidinyl]amino}fenol
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 120 °C, 40 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,29 (m, 4H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 8,0), 6,84 (t, 1H, J = 2,8), 6,80 (ddd, 1H, J = 0,7, 2,0, 7,9), 6,48 (ddd, 1H, J = 0,7, 2,1, 8,0), 6,32 (br s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,79 (t, 4H, J = 5,0), 3,55 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,99 (s, 6H), 2,50 (t, 4H, J = 5,0); ESI-MS m/z: 405 (MH+).
Príklad 156 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-(4-fluórfenyl)-/V6,/\/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, tercbutoxid sodný, 120 °C, 16 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,37 - 7,30 (m, 4H), 7,29 - 7,21 (m, 3H), 6,99 (t, 2H, J = 8,6), 6,14 (br s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,77 (t, 4H, J = 4,9), 3,54 (s, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,48 (t, 4H, J =
4,9); ESI-MS m/z: 407 (MH+).
Príklad 157
2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4,/V4-dimetyl-/\/6-(4-metylcyklohexyl)-4,6-pyrimidíndiamín
-290-
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, tercbutoxid sodný, 120 °C, 16 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,35 - 7,10 (m, 6H), 4,82 (d, 1H, J = 4,9), 3,81 - 3,61 (m, 5H), 3,53 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 4,5), 1,79 - 1,46 (m, 7H), 1,29 - 0,98 (m, 2H), 0,90 (d, 3H, J = 6,6); ESI-MS m/z: 409 (MH+).
Príklad 158 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/\r*-[4-(dimetylamino)fenyl]-/V6,A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (ŕerc-butoxid sodný, toluén, 120 °C, 16 hodín), Q (130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 -7,22 (m, 5H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4), 6,71 (d, 2H, J = 8,8), 6,04 (br s, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,85 - 3,74 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,93 (s, 6H), 2,48 (t, 4H, J =
5,1); ESI-MS m/z: 432 (MH+).
Príklad 159 /V4,/V4-Dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-2-[4-(2-fenyletyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom S (toluén, 120 °C); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7, 34 - 7,20 (m, 5H), 7,18 (d, 2H, J = 8,5), 7,12 (d, 2H, J = 8,5), 6,21 (br s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 4H), 2,99 (s, 6H), 2,90 - 2,83 (m, 2H), 2,68 - 2,63 (m, 2H), 2,60 (t, 4H, J = 4,4), 2,32 (s, 3H); ESI-MS m/z: 417 (MH+).
Príklad 160 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/\^(3-chlórfenyl)-/V6,/\/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, ŕercbutoxid sodný, 120 °C, 40 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7, 48 (t, 1H, J = 1,9), 7,38 - 7,23 (m, 5H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 6,95 (ddd,
-291 1 H, J = 1,2, 1,9, 7,6), 6,28 (br s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,79 (t, 4H, J = 5,0), 3,54 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = 5, 0); ESI-MS m/z: 423 (MH+ s 35CI), 425 (MH+ s 37CI).
Príklad 161 /\/2,/\f,,A/4-Trimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-N2-[2-(2-pyridinyl)etyl]-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy F (dioxán, terc-butoxid draselný, 140 °C, 16 hodín), Q a A (CH2CI2, Δ, TEA), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,54 (ddd, 1H, J = 1,2, 2,1, 5,3), 7,57 (dt, 1H, J = 1,7, 7,6), 7,23 (d, 2H, J = 8,6), 7,18 (d, 1H, J = 7,7), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,10 (d, 2H, J = 7,7), 6,29 (br s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,93 (dd, 2H, J = 5,9, 7,8), 3,11 (dd, 2H, J = 6,0, 7,7), 3,08 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,32 (s, 3H); ESI-MS m/z: 363 (MH+).
Príklad 162
N4,N4-Dimetyl-/V6- (4-metylfenyl)-N2-(3-fenylpropyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy R, S a V; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,25 (d, 2H, J = 7,7), 7,22 - 7,14 (m, 5H), 7,11 (d, 2H, J =
8,1), 6,41 (br s, 1H), 5,27 (s, 1H), 4,76 (t, 1H, J = 5,7), 3,41 (dd, 2H, J = 7,0, 12,9),
2,96 (s, 6H), 2,70 (t, 2H, J = 7, 7), 2,31 (s, 3H), 1,91 (t, 2H, J = 7,5); ESI-MS m/z: 362 (MH+).
Príklad 163 2-(4-Cyklohexyl-1-piperazinyl)-/V4-(3-metoxyfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (16 hodín), Q (dioxán, 120 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,11 (t, 1H, J = 8, 3), 6,92 (t, 1H, J = 2,4), 6,78 - 6,73 (m, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 1H), 6,39 (br s, 1H), 5,27 (s, 1H), 3,72 (t, 4H, J = 5,0), 3,71 (s, 3H), 2,92 (s, 6H), 2,55 (t, 4H, J = 5,1), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 1,87 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (m, 2H), 1,56 (d, 1H, J = 12,4), 1,24 - 1,08 (m, 4H), 1,08 - 0,97 (m, 1 H); ESI-MS m/z: 411 (MH+).
-292Príklad 164 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4-(3-fluórfenyl)-A^A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (140 °C, 4 hodiny), Q (130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,37 - 7,31 (m, 5H), 7,28 - 7, 17 (m, 2H), 6,98 (ddd, 1H, J = 0,7, 2,0, 8,1), 6,67 (ddt, 1H, J = 0,9, 2,0, 8,3), 6,30 (br s, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 3,79 (t, 4H, J = 5,1), 3,55 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,50 (t, 4H, J = 5,0); ESI-MS m/z: 407 (MH+).
Príklad 165 /V4-(3-Metoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-tienylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom T; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,24 (dd, 1H, J = 1,2, 5,2), 7,19 (t, 1H, J = 8,1), 6,99 (t, 1H, J = 2,0), 6,96 6,91 (m, 2H), 6,83 (ddd, 1H, J = 0,8, 1,7, 7,9), 6,57 (dd, 1H, J = 2,0, 8,2), 6,25 (br s, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,81 (t, 4H, J = 5,2), 3,78 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,53 (t, 4H, J = 5,1); ESI-MS m/z: 425 (MH+).
Príklad 166 2-[4-(2-Metoxybenzyl)-1-piperazinyl]-N4-(3-metoxyfenyl)-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom T (redukcia 3 hodiny); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,40 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6), 7,23 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6),
7,19 (t, 1H, J = 8,3), 7,01 (t, 1H, J = 1,9), 6,95 (dt, 1H, J = 1,0, 7,3), 6,87 (dd, 1H, J = 1,1, 8,3), 6,82 (ddd, 1H, J = 1,0, 2,0, 8,2), 6,57 (ddd, 1H, J = 0,7, 2,5, 8,2), 6,26 (br s, 1H), 5,32 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (t, 4H, J = 5,1), 3,78 (s, 3H), 3,62 (s, 2H),
2,99 (s, 6H), 2,55 (t, 4H, J = 5, 0); ESI-MS m/z: 449 (MH+).
Príklad 167
-2932-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4,/V4-dimetyl-A/6-[(1R,2S)-1,7,7-trimetylbicyklo[2.2.1]hept-2-yl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 120 °C, 16 hodín), Q (130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,37 - 7,22 (m, 5H),
4,82 (s, 1H), 4,51 (br s, 1H), 3, 74 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,47 (t, 4H, J = 4,7), 2,39 - 2, 30 (m, 1 H), 1,76 - 1,68 (m, 4H), 1,66 (t, 1 H, J = 4,7), 1,41 -1,31 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 0,86 (s, 3H); ESI-MS m/z: 449 (MH+).
Príklad 168 A/4-(2-Adamantyl)-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-/\/6,/\/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (90 °C, toluén), Q a A;, 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 - 7, 21 (m, 5H), 4,83 (s, 1H), 4, 72 (br s, 1H), 3,74 (m, 5H), 3,52 (s, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J = 5,3), 2,05 -
1,53 (m, 14H); ESI-MS m/z: 447 (MH+).
Príklad 169 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-N4-(4-ŕerc-butylcyklohexyl)-N6,N6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 16 hodín), Q ( 130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,36 - 7,22 (m, 5H), 4,82 (s, 1 H), 3,74 (t, 4H, J = 4,7), 3,53 (s, 2H), 3, 33 (s, 1H), 2,98 (s, 6H), 2,46 (t, 4H, J =
4,7), 1,15 - 0,91 (m, 9H), 0,86 (s, 9H); ESI-MS m/z: 451 (MH+).
Príklad 170 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-N4-cyklooktyl-/V6,A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (16 hodín), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,39 - 7,21 (m, 5H), 4,79 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,74 (t, 4H, J = 4,7), 3,53 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,40 (t, 4H, J = 4,6), 1,93 - 1,49 (m,
-29415H); ESI-MS m/z: 423 (MH+).
Príklad 171 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-(4-chlórfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (140 °C), Q (130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7,22 (m, 9H), 6,31 (br s, 1H), 5, 21 (s, 1H), 3,78 (t, 4H, J = 5, 1 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = 5,1); ESI-MS m/z: 423 (MH+ s 35CI), 425 (MH+ s 37CI).
Príklad 172 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/\/4-(3-chlór-4-metylfenyl)-/\/6,A/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 120 °C, 16 hodín), Q (130 °C) a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,43 (d, 1H, J = 2,1),
7,38 - 7,09 (m, 5H), 7,07 (d, 1H, J = 2,1), 7,05 (d, 1H, J = 2,6), 6,02 (s, 1H), 5, 21 (s, 1H), 3,78 (t, 4H, J = 5,6), 3,54 (s, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,49 (t, 4H, J = 5,0), 2,31 (s, 3H); ESI-MS m/z: 437 (MH+ s 35CI), 439 (MH+ s 37CI).
Príklad 173 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4,A/4-dimetyl-/V6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftalenyl)-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (16 hodín), Q a A; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,41 - 7,04 (m, 9H), 4,99 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 3,74 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,99 (s, 6H), 2,90 - 2,69 (m, 2H), 2,49 (m, 4H), 2,09 - 1,71 (m, 4H); ESI-MS m/z: 443 (MH+).
Príklad 174 /\/4,/\/4-Dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-2-[(4-(2-tienylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
-295-
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom X (NaBH(OAc)3, CH2CI2, molekulové sitá); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,17 (d, 2H, J = 8,3), 7,15 7,09 (m, 2H), 7,03 - 6,94 (m, 3H), 5,22 (br s, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 2,98 (s, 6H), 2,62 - 2,53 (m, 4H), 2,32 (s, 3H); ESI-MS m/z: 409 (MH+).
Príklad 175 2-[4-(2-Metoxybenzyl)-1-piperazinyl-/\/4,/V4-dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom Z; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,40 (dd, 1H, J = 1,6, 7,5), 7,23 (dt, 1H, J = 1,4, 7,6), 7,17 (d, 2H, J = 8,4), 7,10 (d, 2H, J = 8, 3), 6,94 (t, 1H, J = 7,5), 6,87 (d, 1H, J = 7,6), 6,17 (br s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (t, 4H, J = 5,0), 3,62 (s, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,55 (t, 4H. J = 5,0), 2,31 (s, 3H); ESI-MS m/z: 433 (MH+).
Príklad 176 /V2-(2-Anilinoetyl)-/V4,/V4-dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, Q (toluén, 100 °C) a F (terc-butoxid draselný, 110 °C, 16 hodín), 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ
7,19 - 7,10 (m, 6H), 6,67 (dt, 1H, J = 0,8,7,3), 6,59 (dd, 2H, J = 0,8, 8,4), 6,31 (br s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,66 (q, 2H, J = 6,0), 3,49 (s, 1H), 3,37 (t, 2H, J = 6,0), 3,00 (s, 6H), 2,33 (s, 3H); ESI-MS m/z: 363 (MH+).
Príklad 177 /V4-(3-Metoxyfenyl)-A/2,/V6,/V6-trimetyl-/\/2-[2- (2-pyridinyl)etyl]-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy F (dioxán, 140 °C, 15 hodín), A (CH2CI2) Δ, TEA), a Q (toluén, TEA, Δ, 40 hodín); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,55 (d, 1H, J = 4,7), 7,58 (t, 1H, J = 7,4), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,15 7,06 (m, 2H), 6,89 (d, 1H, J = 8,1), 6,57 (d, 1H, J = 6,7), 6,30 (br s, 1H), 5,31 (s,
-2961 Η), 3,95 (t, 2Η, J = 6,4), 3,78 (s, 3H), 3,18 - 3,06 (m, 5H), 3,02 (s, 6H); ESI-MS m/z: 379 (MH+).
Príklad 178 /V4-(4-Cyklohexylfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, -78 °C 3,5 hodiny, ohriate z -78 °C na 0 °C a miešané 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,90 (br s, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 8,09-8,06 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,20 - 7,18 (m, 4H), 5,28 (s, 1H), 3,99 (t, 4H, J = 5,3), 3,73 (t, 4H, J = 5,3), 3,04 (s, 6H), 2,53 - 2,44 (m, 1H), 1,91 - 1,71 (m, 4H), 1,46 1,71 (m, 6H); ESI-MS m/z: 459 (MH+).
Príklad 179 A/4-[3-(Benzyloxy)fenyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, -78 °C 3,5 hodiny, ohriate z -78 °C na 0 °C a miešané 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,82 (br s, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 2,8), 7,45 - 7,29 (m, 9H), 5,32 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,03 (t, 4H, J = 5,6), 3,74 (t, 4H, J = 5,0), 3,05 (s, 6H); ESI-MS m/z: 483 (MH+).
Príklad 180 /V4-(2,3-Dihydro-1/-/-indén-5-yl)-/\/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, -78 °C 3,5 hodiny, ohriate z -78 °C na 0 °C a miešané 3 hodiny), NaO;1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,01 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 - 8,97 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 6,3), 7,13 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 7,6),
-297-
5,23 (s, 1H), 4,03 (t, 4H, J = 5,2), 3,74 (t, 4H, J = 5,1), 3,05 (s, 6H), 2,89 (t, 2H, J =
6,9), 2,14-2,04 (m, 4H); ESI-MS m/z: 417 (MH+).
Príklad 181 A/4,/V4-Dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, -78 °C 3,5 hodiny, ohriate z -78 °C na 0 °C a miešané 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 10,01 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 2,6), 7,18 (d, 2H, J = 8,6), 7,16 (d, 2H, J = 8,1), 5,19 (s, 1H), 4,18 4,02 (m, 4H), 3,77 (t, 4H, J = 5,1), 3,20 (br s, 3H), 2,99 (br s, 3H), 2,35 (s, 3H); ESIMS m/z: 391 (MH+).
Príklad 183 /^-(3,4-Dimetylfenyl)-/\/6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, Et3N, Me2NH.HCI, -78 °C 3,5 hodiny, ohriate z -78 °C na 0 ’Ca miešané 3 hodiny), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,75 (br s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 1,3), 8,08 (dd, 1H, J = 1,5, 2,8), 7,88 (d, 1H, J = 2,5), 7,10 (d, 1H, J = 7,8), 7,08 - 7, 00 (m, 2H),
5,26 (s, 1H), 4,00 (t, 4H, J = 5,1), 3,72 (t, 4H, J = 5,0), 3,03 (s, 6H), 2,24 (s, 6H); ESI-MS m/z: 405 (MH+).
Príklad 184 1-[2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-6-(4-toluidino)-4-pyrimidinylj-4-piperidínón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, -78 °C, 4 hodiny), N (24 hodín) a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,38 - 7, 30 (m, 5H),
7,19 - 7,10 (m, 4H), 6,24 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 8H), 3,56 (s, 2H), 2,54-2,43 (m, 8H), 2,32 (s, 3H); ESI-MS m/z: 457 (MH+).
-298-
Príklad 185
A/4,/V4-Dimetyl-/V6-(2-propylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,22 - 8,18 (m, 1H), 7,56 - 7,40 (m, 2H), 7,25 - 7,07 (m, 3H), 6,75 -
6.60 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,62 (m, 4H), 2,96 (s, 6H),
2.60 (t, 2H, J = 7,5), 1,62 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J = 8,8); ESI-MS M/Z: 418 (MH+)·
Príklad 186 /^-(Ž-Benzylfenylj-A/^A/^dimetyl-Ž-^-Cž-pyridinylj-l -piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,20 - 8,18 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,34 - 7,04 (m, 9H), 6,73 6,59 (m, 2H), 5, 99 (br s, 1H), 5,01 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,93-3,83 (m, 4H), 3,66 -
3,57 (m, 4H), 2,96 (s, 6H); ESI-MS M/Z: 466 (MH+).
Príklad 187
A/4-(4-Hexylfenyl)-/\/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2) TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 460 (MH+).
Príklad 188 A/4-(4-Benzylfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2,
-299TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,22 - 8,18 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,32 - 7,09 (m, 9H), 6,78 (d, 1 H, J = 9,2), 6,65 - 6,59 (m, 1 H), 6,24 (br s, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 3,96 (s, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 4H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,00 (s, 6H); ESI-MS m/z: 466 (MH+).
Príklad 189 /V4-(4-Heptylfenyl)-/\/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,25 - 8,18 (m, 1H), 7,57 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,08 (m, 4H), 6,75 6, 57 (m, 2H), 6,26 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,71 - 3, 56 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,57 (t, 2H, J = 5, 2), 1,84 - 1,51 (m, 4H), 1,40-1,16 (m, 6H), 0,93 0,82 (m, 3H); ESI-MS m/z: 474 (MH+).
Príklad 190 /V4-(3,4-Dimetylfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 8,25 - 8,19 (m, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,14 7,02 (m, 2H), 6,73 - 6,59 (m, 2H), 6,18 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,67 - 3,55 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); ESI-MS m/z: 404 (MH+).
Príklad 191 A/4-(3-lzopropylfenyl)-A/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400
-300MHz, CDCIs): δ 8,25 - 8,19 (m, 1 Η), 7,54 - 7,45 (m, 1 Η), 7,31 - 7,21 (m, 2Η), 7,13 7,08 (m, 1H), 6,95 - 6, 88 (m, 1H), 6,74 - 6,60 (m, 2H), 6,29 (br s, 1H), 5,37 - 5,34 (m, 1H), 3,96 - 3, 87 (m, 4H), 3,68 - 3,57 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,95 - 2,85 (m, 1H),
1,36 - 1,19 (m, 6H); ESI-MS m/z: 418 (MH+).
Príklad 192 A/4,A/4-Dimetyl-A/6-(4-oktylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,22 (s, 1H), 7,55 - 7, 44 (m, 1 H), 7,37 - 7, 07 (m, 4H), 6,76 - 6,59 (m, 2H), 6,28 (br s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,96 - 3, 86 (m, 4H), 3,69 - 3,56 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,57 (t, 2H, J = 5,1), 1,74 - 1,51 (m, 4H), 1,41 - 1,08 (m, 8H), 0,93 - 0, 82 (m, 3H); ESI-MS m/z: 488 (MH+).
Príklad 193 /V4-(3-Jódfenyl)-A/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,29 - 8,18 (m, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 7,39 7,29 (m, 1 H), 7,11 - 6,95 (m, 2H), 6,78 - 6,56) (m, 2H), 6,42 - 6,25 (m, 1 H), 5,34 (s, 1 H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,65 - 3, 56 (m, 4H), 3,00 (s, 6H); ESI-MS m/z: 502 (MH+).
Príklad 194
A/4-(4-Chlórfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1 H), 7,53 - 7,42 (m, 1 H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 7,11 - 6,95 (m, 2H), 6,76 - 6,57 (m, 2H), 6,21 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,97 - 3, 86 (m, 4H), 3,67 - 3,57
-301 (m, 4H), 3, 00 (s, 6H); ESI-MS m/z: 410 (MH+).
Príklad 195 /V-(2-Chlórfenyl)-IA/4,/V4-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,5-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3); δ 8,50- 8,10 (m, 2H), 7,55 - 7,12 (m, 4H), 7,05 - 6, 90 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,65 - 3,54 (m, 4H), 3,00 (s, 6H); ESI-MS m/z: 410 (MH+).
Príklad 196 /V4-(3,4-Difluórfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,31 (s, 1H), 7,59 - 6,95 (m, 4H), 6,68 - 6,54 (m, 2H), 6,29 (s, 1H),
5,27 (s, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 4H), 3,63 - 3,51 (m, 4H), 3,01 (s, 6H); ESI-MS m/z: 412 (MH+).
Príklad 197 /V4-[3-Metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-
4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 - 8,18 (m, 1H), 7,58 - 7,11 (m, 3H), 6,77 - 6,38 (m, 3H), 6,34 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,69 - 3,55 (m, 4H), 3,00 (s, 6H); ESI-MS m/z: 474 (MH+).
-302Príklad 198 /V4,A/4-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-A/6-(2,3,4-trifluórfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 - 8,18 (m, 1H), 7,58 - 7,11 (m, 3H), 6,77 - 6,38 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,69 - 3,55 (m, 4H), 3,00 (s, 6H); ESI-MS m/z: 430 (MH+).
Príklad 199 /V4-(4-Bróm-2-fluórfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,27 - 8,17 (m, 1H), 7,61 - 7,01 (m, 4H), 6,75 - 6,57 (m, 2H), 6,34 (br s, 1H), 5,23 (s, 1H), 3,95 - 3,85 (m, 4H), 3,68 - 3,59 (m, 4H), 3,00 (s, 6H); ESIMS m/z: 472 (MH+).
Príklad 200 /V4-(4-Fluór-3-mety!fenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,27 - 8,17 (m, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 7,21 - 6,89 (m, 3H), 6,75 -
6,58 (m, 2H), 6,24 (br s, 1H), 5,18 (s, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 4H), 3,69 - 3,55 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 2,25 (s, 3H); ESI-MS m/z: 408 (MH+).
Príklad 201
-303//-(2,5-Dimetoxyfenyl)-/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,27 - 8,16 (m, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,93 -
6,42 (m, 5H), 5,31 (s, 1H), 4,01 - 3,90 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,70 -
3,54 (m, 4H), 3,04 (s, 6H); ESI-MS m/z: 436 (MH+).
Príklad 202 //-(3,5-Dimetoxyfenyl)-A/6,N6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 - 8,17 (m, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,73 - 6,58 (m, 2H), 6,59 6,53 (m, 2H), 6,23 (br s, 1H) 5,37 (s, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,62 -
3,58 (m, 4H), 3,01 (s, 6H); ESI-MS m/z: 436 (MH+).
Príklad 203 //-[3-(Benzyloxy)fenyl]-2-[4-(3-brómfenyl)-1-piperazinyl]-/\/6,//-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,55 - 6, 26 (m, 14H), 5,29 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,97 - 3, 82 (m, 4H), 3,21 - 3,14 (m, 4H), 3,01 (s, 6H); ESI-MS m/z: 560 (MH+).
Príklad 204 /V4-(2-Bróm-4-metylfenyl)-/\/6,/V6-dirnetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
-304Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,26 - 8,16 (m, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 8,8), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,5), 7, 08 (d, 1H, J = 8, 5), 6,72 (m, 2H), 6,47 (br s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,90 (t, 4H, J = 6,3), 3,61 (t, 4H, J = 6,4), 3,01 (s, 6H), 2,28 (s, 3H); ESI-MS m/z: 468 (MH+).
Príklad 205 /V4-(2,4-Dichlórfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyrídinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,25 - 8,17 (m, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 9, 2), 7,49 (t, 1H, J = 9,0), 7,38 - 7,16 (m, 2H), 6,71 - 6,59 (m, 2H), 6,57 (br s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,03 (s, 6H); ESI-MS m/z: 444 (MH+).
Príklad 206 /V4-(3-Fluórfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,25 - 6,39 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 3,97 - 3, 85 (m, 4H), 3,74 - 3,58 (m, 4H), 3,01 (s, 6H); ESI-MS m/z: 394 (MH+).
Príklad 207 A/4,A/4-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-/\/6-[3-(trífluórmetoxy)fenyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
-305460 (ΜΗ+).
Príklad 208 /^-(2,5-Dichlórfenyl)-A/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
445 (MH+).
Príklad 209 /V4,/V4-Dimetyl-A/6-(4-propylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 418 (MH+).
Príklad 210 /V4,/V4-Dimetyl-/V6-(4-pentylfenyl)-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
446 (MH+).
Príklad 211 A/4-(4-sek-Butylfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2,
TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
432 (MH+).
-306Príklad 212 A^(2-terc-Butylfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4l6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 432 (MH+).
Príklad 213
N4-^, 5-Dimetylfenyl)-A/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 404 (MH+).
Príklad 214 /V4-(3,5-Dimetylfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 404 (MH+).
Príklad 215 //-(2,3-Dimetylfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2Cl2,
TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
404 (MH+).
-307Príklad 216 /V4-(3-Benzylfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 466 (MH+).
Príklad 217
N4 -(4-Bróm-2-chlórfenyl)-/\/6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 489 (MH+).
Príklad 218
N4 -(2,3-Dichlórfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 445 (MH+).
Príklad 219 /V4,A/4-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-/V6-(2,4,5-trifluórfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2,
TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
430 (MH+).
-308 Príklad 220 A/4-(5-Chlór-2-metoxyfenyl)-/\/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 440 (MH+).
Príklad 221
A/4,A/4-Dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-A/6-(3,4,5-trifluórfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 430 (MH+).
Príklad 222 A^(2-Chlór-5-fluórfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 428 (MH+).
Príklad 223 /V4-(2-Chlór-4-metylfenyl)-/V6,/\/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2,
TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z:
424 (MH+).
-309Príklad 224 A/4-(3-Chlórfenyl)-/V6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A (CH2CI2, TEA, 3 až 4 hodiny pri -78 °C, potom 3 až 4 hodiny pri 0°C), N a O; ESI-MS m/z: 410 (MH+).
Príklad 225 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-[3-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-A/6,/V6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O (toluén, 75 °C), Q (toluén, 120 °C), a A; ESI-MS m/z: 487 (MH+).
Príklad 226 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-[2-metoxy-5-(trifluórmetyl)fenyl]-A/6,/V6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O, Q (dioxán, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 487 (MH+).
Príklad 227 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-(2,5dimetoxyfenyl)-/V6,/V6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O, Q (dioxán, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 449 (MH+).
Príklad 228 A/-[3-(Benzyloxy)fenyl)-2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-/\/6,/\/6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O, Q (toluén,
120 °C) a A. ESI-MS m/z: 495 (MH+).
-310Príklad 229
2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4,A/4-dimetyl-A/6-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén, 105 °C), Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 457 (MH+).
Príklad 230
2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/\^/V4-dimetyl-/V6-(2,3,4-trichlórfenyl)-4,6-pyrirnidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O (60 °C), Q (toluén, 120 °C), a A. ESI- MS m/z: 492 (MH+).
Príklad 231
2-[4-(2-Furylmetyl)-1-piperazinylj-A^/V4-dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy R (16 hodín), P (terc-butoxid sodný, toluén, 120 °C), N (TEA, toluén, reflux) a A. ESI-MS m/z: 393 (MH+).
Príklad 232 /V2-[2-(4-Metoxyfenyl)etyl]-/V4)A/4-dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-2,416-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy V, R, a S (DIEA, DMAP). ESI-MS m/z: 378 (MH+).
Príklad 233
A/4-(3-Metoxyfenyl)-/\/6,/V6-dimetyl-2-[4-(tetrahydro-2-furanylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, P (16
-311 hodín) a Q (dioxán, 120 °C). ESI-MS m/z: 413 (MH+).
Príklad 235
2-[4-(4-Metoxybenzyl)-1-piperazinyl]-/V4,ft/4-dimetyl-N6-(4-metylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom Z. ESI-MS m/z: 433 (MH+).
Príklad 237 /\/4,/V4-Dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-N2-[2-(2-tienyl) etyl]-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy R, S, a V. ESIMS m/z: 354 (MH+).
Príklad 238
N4,N4 -Dimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-2-[4-(3-tienylmetyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy AA, T (2 hodiny) a W. ESI-MS m/z: 409 (MH+).
Príklad 239
2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-[4-chlór-2-(trifluórmetyl)fenyl]-/\/6,/\/6-dimetyl-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O (100 °C, 40 hodín), Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 491 (MH+).
Príklad 240
N4-(3-Bróm-4-metylfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6pyrimidíndiamín
-312Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O (80 °C), Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 469 (MH+).
Príklad 241
2-{4-[4-(Dimetylamino)-6-(4-toluidino)-2-pyrimidinyl]-1-piperazinyl}-nikotinonitril
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O, Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 415 (MH+).
Príklad 242
A/4,/V4-Dimetyl-/\/6-[4-metyl-3-(2-pyridinylamino)fenyl]-2-[4-(2-pyridinyl)-1 -piperazinyl]-
4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (toluén), Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 482 (MH+).
Príklad 243
A/4-(3-Brómfenyl)-A/6,A/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy O (85 °C), Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 455 (MH+).
Príklad 244 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4-[2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl]-/V6,/\/6-dimetyl-4I6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy P (16 hodín, toluén), Q (toluén, 120 °C) a A. ESI-MS m/z: 491 (MH+).
Príklad 245 /\/4-(3-Metoxyfenyl)-/V6 lA/6-dimetyl-2-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-4,6-pyrimidíndiamín
-313Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N, a P. ESIMS m/z: 406 (MH+).
Príklad 246
A/4-(3-Metoxyfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-2-{4-[2-(trifluórmetyl)fenyl]-1-piperazinyl}-4,6pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N a P. ESIMS m/z: 473 (MH+).
Príklad 247
N4 -(3-Metoxyfenyl)-A/6,/V6-dimetyl-/\/2-(2-fenyletyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N a P. ESIMS m/z: 364 (MH+).
Príklad 248
N2,N4,N4-Trimetyl-/\/6-(4-metylfenyl)-/\/2-(2-fenyletyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N a P. ESIMS m/z: 362 (MH+).
Príklad 249
Λ/-(4-Μ etylf enyl )-2-{4-[ 1 -oxido-3-(trifluórmetyl)-2-pyridinyl]-1 -piperazinyl}-6-(1 piperidinyl)-4-pyrimidinamín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom CC. ESI-MS m/z: 514 (MH+).
Príklad 250 /V4,/V4-Dimetyl-A/6-(4-metylfenyl)-/V2-(2-fenyletyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
-314Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy R a S. ESI-MS m/z: 348 (MH+).
Príklad 251 A/4-(3-Metoxyfenyl)-/V2,/V6,A/6-trimetyl-A/2-(2-fenyletyl)-2,4,6-pyrimidíntriamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N a P. ESIMS m/z: 378 (MH+).
Príklad 252 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-/V4-(3-metoxyfenyl)-/\/6,/V6-dimetyl-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N a P. ESIMS m/z: 419 (MH+).
Príklad 253 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-A/4,/V4-dimetyl-/V6-(4-metylfenyl)-4,6-pyrimidíndiamín
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A, N a P. ESIMS m/z: 403 (MH+).
Hore uvedené príklady 1 až 90 a 115 až 253 slúžia na bližšie objasnenie spôsobov použitých na syntézu derivátov pyrimidínu. Ďalšie deriváty možno získať využitím spôsobov znázornených v Schémach 1 až 5b. Substituenty v Schémach 1 až 5b sú opísané v časti podrobný opis.
V hore uvedených spôsoboch tvorby pyrimidínových derivátov môže byť nevyhnutné využiť stratégiu ochranných skupín pre skupiny amino, amido, karboxy a hydroxy a odstraňovanie použitých ochranných skupín. Spôsoby ochrany ochrannými skupinami a ich odstraňovanie je v oblasti organických syntéz známe a možno ich nájsť napríklad v: Green T., W. a Wuts P. G. Protection Groups in Organic Synthesis, 2.vydanie, John Wiley & Sons, New York.
-315-
Schéma 1
Syntéza substituovaných triaminopyrimidínov
NH
R
X = vymeniteľná skupina ako je halogén, OTf alebo OTs
Schéma 2
Alternatívna syntéza substituovaných triaminopyrimidínov
1. NaH
2. R-X
RNH;
X = vymeniteľná skupina ako je halogén, OTf alebo OTs
-316Schéma 3
Alternatívna syntéza substituovaných triaminopyrimidínov
X = vymeniteľná skupina ako je halogén, OTf alebo OTs
Alternatívne:
RNH-
Schéma 4
Syntéza morfolínových medzi produktov
líaih4
-317Schéma 5
Syntéza /V-alkylamínových medziproduktov
RNH- EtOCHO 0 II RNH--CR LíA1H4 RNMCH R
alebo RC0C1
Schéma 5a
Syntéza triaminopyrimidínov z 2-amidopyrimidínov
Schéma 5b
Substitúcia na piperazínovom zoskupení 2-(piperazín-1-yl)pyrimidínov
ArB(OH)Pč- (obarJ ŕerc-butoxid sodný ΒΙΝΆΡ
RX
-318RCOCI alebo
RCO2 a peptidové väzbové činidlo, napríklad HATU
X je vymeniteľná skupina ako je halogén alebo tosylát; HATU je O-(7-azabenzotriazol-1-yl-A/,A/,N,A/'-tetrametylurónium hexafluórfosfát; dba je dibenzylidénacetón; BINAP je 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1 ’-binaftyl.
Rádioligandová väzba pyrimidínov na klonované galanínové receptory
Väzbové vlastnosti pyrimidínov podľa tohto vynálezu sa hodnotili na klonovaných galanínových receptoroch, GAL1, GAL2 a GAL3 podľa ďalej opísaného protokolu.
Výsledky rádioligandovej väzbovej skúšky
Pyrimidíny opísané v príkladoch 1 až 90 a 115 až 253 sa porovnávali s použitím klonovaných ľudských galanínových receptorov. Zistilo sa, že uvedené zlúčeniny sú selektívne pre receptor GAL3. Väzbové afinity uvedených zlúčenín z príkladov 1 až 90 a 115 až 253 sa uvádzajú v tabuľkách 1 až 3a.
Tabuľka 1
R1
-319-
Substitúcia Ki (nM)
Príklad R1 R2 GalR1 GalR2 GalR3
1 a 1 „xx 668 188 35
2 a ja 2 818 562 26
3 a. ..Cí >5 000 >5 000 163
4 τχ Z 1 x >5 000 >5 000 627
5 ‘Xk .XT >5 000 >5 000 345
6 a 1 jg >5 000 2 157 248
7 tx 1 z x 1 107 775 177
8 H ja >5 000 795 264
9 \ O z x ja >5 000 2 110 568
10 Or^H N-^ H .ja >5 000 865 100
11 N·^ H >5 000 681 91
-320-
12 H >5 000 1 995 322
13 H .xo 2 065 1 413 81
14 H Ý >5 000 1 336 54
15 Qy^ H -X 2 427 624 73
16 Ar^ H Jy >5 000 >5 000 33
17 YT H Jo >5 000 2 089 87
18 H .0 3 589 543 40
19 H I .0 >5 000 1 771 79
20 Q^~ N H >5 000 >5 000 164
21 QjTC H.. ja 4 786 1 096 49
22 CT ja 442 176 28
-321 -
23 '—N N \___/ ja >5 000 >5 000 60
24 jr >5 000 3 961 210
25 Qr\> ja >5 000 1 497 548
26 ja >5 000 4 049 85
27 φο ja 2 692 272 63
28 >5 000 >5 000 270
29 Kc- ja 716 359 46
30 σο ja >5 000 2613 197
31 N \=/ <_/ .ja >5 000 3402 174
32 C\ tvo \=ÄN v—' >5 000 1 860 145
33 c\ tyo -ff >5 000 >5 000 181
34 CS-O* „ja 612 168 23
35 cfe „o 111
36 /CF’ A-A \=/ Λ HN 442 90 93
37 /VA \=/ .ja >5 000 903 343
-322-
38 σ jy 2 901 516 320
39 z -θ' >5 000 >5 000 128
40 % ja >5 000 2 623 164
41 οο 2 131 840 151
42 ζγ >5 000 1 137 275
43 >5 000 >5 000 107
44 HO p/ >5 000 1 023 133
45 Θ'' J N _ pz >5 000 >5 000 505
46 ó x „a >5 000 >5 000 577
47 % -θ' >5 000 3 012 115
48 Oj CJ >5 000 4 232 120
49 °cS >5 000 3 273 211
-323-
Tabuľka 2
Substitúcia Kj (nM)
Príklad R1 R2 GalR1 GalR2 GalR3
50 ..G >5 000 >5 000 699
51 G. >5 000 >5 000 987
52 a„ ..ó >5 000 >5 000 570
53 XL ..ώ >5 000 >5 000 980
54 CL ..-G >5 000 >5 000 132
55 Ä .C >5 000 >5 000 48
56 XL >5 000 >5 000 794
57 CL ..o.. >5 000 >5 000 360
58 G. jr >5 000 >5 000 783
59 CL >5 000 >5 000 566
60 CL :xr >5 000 >5 000 86
-324-
61 α. „.JCC >5 000 >5 000 753
62 a. J7. >5 000 >5 000 736
63 ζχ ΗΝ >5 000 >5 000 731
64 G. >5 000 >5 000 572
65 α „.χο >5 000 >5 000 329
66 α. ..ΰ >5 000 >5 000 699
67 α. ..-σ >5 000 >5 000 752
68 α. ..ο* >5 000 2 155 164
69 α„ >5 000 >5 000 417
70 a. -γ >5 000 944 476
71 α„ >5 000 944 72
72 Χΐ. I .-Ο' >5 000 2 083 132
73 α I >5 000 1 550 124
-325-
74 α m 2 291 468 47
75 Οι m 1 462 2 458 144
76 cw Η m 3 802 1 657 392
77 Qt- Η .-ď 3 802 709 79
78 h .Ä 4 942 1 862 41
79 Η XO 3 802 1 656 190
80 HO .X >5 000 2 478 615
81 ml· ..X >5 000 4 789 160
82 Ph Ô .X >5 000 >5 000 232
83 .ď >5 000 >5 000 160
84 -Oj-O X >5 000 >5 000 261
85 c5O „X >5 000 4 228 72
86 ÓO ..X >5 000 >5 000 227
-326-
87 >5 000 4 617 157
88 d-o- ..XX 2 188 355 39
<ľúč: Ph = fenyl
Tabuľka 3
Substitúcia Ki (nM)
Príklad X R1 R2 R3 GalR1 GalR2 GalR3
89 H O “Y^C.=. 0 1 122 1 274 105
90 H CX... ..XX >5 000 2 460 105
Tabuľka 3a
Príklad Štruktúra Ki (nM) GalR3
115 0 V CT rAÓ a-'- 13
-327-
116 'N''' Ν íl Γ00 C0 479
117 Ν0ι Ο/’ 61
118 'Ν' Ν'Κ 0V°0 rNANÁNAA-i 508
119 'Ή'' Α 0Τ°Ί Ν '00'0 α'- 540
120 ''Ν/ 00 A, S0 0 0 0^/Ν <Ν N Ν ÍV0 0JÍ-N 664
-328-
121 ν>ί α-^ 21
122 ο Ν I ΎΊ a“''1 65
123 X XVA ii J k Η / (X 61
124 CI X X ^Cl N i ľif a~J 36
125 CF3 A ll· [XY^ 75
-329-
126 NS γΊ| ClOaA 99
127 II ί I · Γ^ίΊ Ν 255
128 ^Λη Ιι η ρ Ν Ν Ν^ν_/ ΑΑ\/ΝνΑ 249
129 Α ja A ί Τ Z^N N N^-^CI CAO 405
130 o^oAb 100
131 N<S ΓΥ kJA/°-vT^^N^A u 20
-330-
132 I Ή ^Ι Ί II Τ 1 618
'1^'· S/ 1 <νί V α
133 CFs xBr 60
rir
Ν 11 Π'Υ 1 1)
,Ν
134 Cl 25
A< scf3
f bi U
Ν
135 0^ 100
Ν
Ν 11 ríi
Y U
c rN^
N
136 25
N
Cl ^cf3
<^n^n 11 J
\ lí
/N
-331 -
137 X /X 124
138 Λ<5\ ci,o 52
139 'N'' CuO^/v 47
140 N i ^>Λγ>Α- „ JL^n Br 169
141 XNX a ť'/'/'/*' γγΑ H2N_A^.N 0 509
-332-
142 > A A aV-A/ 28
143 ď' jOl X' N U N H K! Br^N 144
144 O αΑΑΌ/ 529
145 I A) xAA'Av 155
146 'N N ! Ap sA ^'nAÚíÄ'-X,/ ~ '-'''...J 72
147 AT < |Ol N^> pA^N-^Y 640
-333
148 VA ΡιΛιΑν'^Α/' 276
149 OX ^NX ííi N bi'' N 138*
150 aLA-cr 180
151 Ά Cl Ά Ύ° OlA 11
152 > o A C^L,iý^i N *—' 172
153 ^N CuoArý H 55
-334-
154 X 441
155 Q, qÄ ώ 316
156 ''Ά A L í A> 61
157 XfA Λ γτ AA ^'τΑ^Α 95>J\/Nx_xJ 273
158 x< I A nA Ux^U 941
159 ^zXaT 180
-335-
160 'XN/ Cl η rÄ-0 26
161 L A A AJ I 114
162 θΓ^ΝΧ1ΑΤ 42
163 rA <'N'^N^N'^· U 500
164 V N J kA,O 60
165 A í*J <fll <xn-J!~n^n'Jí%s^Ox S-X^N^J 139*
-336-
166 ^-0 263
167 ιι Ζ 50
168 ^hA Ν^Α r'^rAtAhr 0^0 γη ΖΧ7 50
169 ^ΝΧ \, Ν^Α Α~Α\ ΑΑ Α^ν^ν' A>\AxJ 77
170 A Aj θ; |^νΛνΑ·νΛ—2 91
171 ίΑ Ν^Α [[^ AA Αν^νΑι''^ k£U 25
-337-
172 ''Ν'' Cl α Ηύ OuO N N 20
173 Ν' I íXOa>-w 117
174 325*
175 N I Cj/ Γ^Ν^ΓΤ'Ν^-^ 56
176 A N Ί θχΝ^.ΝΛΝΛΝΑ> 608
177 AT 0 Gl^AjÓ N^-^NNN I 142
-338-
178 r-η N N -5^ ^>N 26
179 NnX| Í^P ť'' N N^—^Ο'-'γ—Υ N^O u 15
180 'N- Ί i ηη^\ ^N 151
181 MÄrr Ν'χΥγΝ'^ Ρχ^Ν 750
183 í F ^ν^ν^κΆ1 ΧΥ'^ ^>N 66
184 0 0 n Y n \ L n pAX f—'''N—''N''*^N— 163
-339-
185 Xľ''’ A j3 α' 365
186 [^'ν^ν^ν'Ύ cH Ό 69
187 'N''' n '^Cr^· n 19
188 λΙαΧΌ fvr<J ^/N 27
189 rÄ-O i Ί 26
-340-
190 'N''' i X fY Vn 153
191 νΛι 13 75
192 'Ν' N^jl ^νΑΆν^ JYM Χ/Ν 18
193 ľC 1 CYN^ V 244
194 X' nA |^YCI x L L lj CYN^ X/N 248
-341 -
195 Ν íl l II I J Χγ'Ύ α 388
196 f F A Čí |Χ^'Ν'Λ>Ν'^'Ν 443
197 N ll ľíl [x^N^N'x^N'^X^CF3 yyn^ O/N 666
198 F N ll YY ΥΥΝ^ l^N 560
199 1 F /\/Br i ĺ xr YYN'J 199
-342-
200 I Ν ll μΓ VJ 311
201 Y I N i) k 1 1 í 566
202 o N ll ill G'N'^N n'/^XO'X í^Yn^ GN 740
203 n'' °XfX A AG ζΑ Br 52
204 'Ά G ΒχΧΑ N ii T T ArN^ V 269
205 A ΤΎ 193
-343-
206 ίΧ F Ν ll ιϊΙ Χ^-Ν 454
207 ν' ocf3 Ν ι) ιΊΐ Αγν^ 58
208 X Χ'ιι L II L ll γύν^ M 120
209 ^fX N ii Xn'SAn'^ γγΟ 205
210 XX N |l Y/Ň 58
211 'fX t rxtkO> Cy° 58
-344-
212 ''N' Λ A A/N 231
213 n*S 'tj Γ^ν\Λν JAx 165
214 i Λ xx z^'-n n m XiJ A^N 676
215 ^N i N h rii ^nAAk-AX ťV'^ A/N 450
216 x Λ jô A/n 50
217 SNZ Xyt pAA AX ργΝ^ 190
-345-
218 Ά Cl A clrS A AN 616
219 ajl fXj£f ΑΑ'Ν'ή'''’^ΧΤ 556
220 1 1 <A^\ N ii r il l II L 11 prN^ m 708
221 Άχ F n ii rť l II L 11 N N f frsJ 213
222 m CL^?\ N T | j^XXN'^XN N F M 847
223 x- Ä Vr fA M 559
-346-
224 0 Cl Ν π ιΐΙ 0J 0N 218
225 N CF3 nÁ 0> ii J 1 1 UA ' 66
226 0 cf3 Λ ŕn UJ0A-0 /0 72
227 CX 600
228 AT 32
229 A 0 nA 0YCF3 37
230 'Ν’ r^\ 52
-347-
231 1 A JL J 136
232 SoAixr 155*
233 A Q>' 869
235 ó N'y O^bq.aAnXJ 114*
237 'Ά <n ťS XX 404*
238 A N Ί 331*
239 'fA CDt Í^N^An'^'y CF3 59
240 A Nl Λ^'Ν'^ν<^Ν^=^1βγ cr^ 77
-348-
241 f οα,ΛνΆ 261
242 ΝΧ| αλα ô 166
243 νΆ. ΧνΑνΑΧΒγ q··^ 46
244 ^\ Λ rr cF3 Q rxAA'V 55
245 A νΑ ť^i f' ν'^γγ' αΜ 537
246 ΑΑ _ Ν Ί ί^\ F Jl Jl JL 11 F-j— F |'^N^N^N'Z<'~^0'''' A 270
-349-
247 195
248 CV.ÁjO' I 33
249 0 N A XAA ii J L J CF3 ΧΧΝχΛ'ΝχΛΝ'Λ^> aO 386
250 Ce.X.-O' 119
251 XX cX oA I 54
252 'X ť N I Ip XX 88
253 X Ol.C> θ' 49
-350Poznámka k tabuľke 3a:
*Na stanovenie u tejto zlúčeniny sa použila väzbová skúška normálne používaná pre indolónové zlúčeniny.
B) Všeobecný spôsob prípravy indolónov
Všeobecný postup syntézy iminoizatínov
Vhodne substituovaný izatín (10 mg až 10 g) sa vložil do banky a pridal sa vhodný anilín (1,0 až 1,1 ekvivalentu); zmes sa miešala až bola homogénna. Zmes sa potom zahriala na 110 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 2 až 7 hodín a potom sa ochladila. Z prostredia horúceho metanolu sa vykryštalizoval tuhý produkt, ktorý sa zachytil na filtri. Získali sa tak vyžadované produkty (väčšinou vo forme neseparovateľnej, vzájomne premeniteľnej zmesi EÍZ. izomérov).
Postup A
-(3-Tienyl)-1 Η-ϊ ndol-2,3-d ión
Do zmesi 1/7-inodol-1,3-diónu (15,0 g, 0,102 mol), octanu meďnatého (46,0 g, 0,255 mol) a kyseliny 3-tienylborónovej (19,6 g, 0,153 mol) v dichlórmetáne (500 ml) sa pridal trietylamín (56,9 ml, 0,408 mol). Reakčná zmes sa cez noc miešala, filtrovala vrstvou celitu, premyla zmesou EtOAc/hexánu (1:1, 300 ml) a skoncentrovala vo vákuu. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na oxide kremičitom s použitím hexánu/EtOAc (1:1) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (1,1 g, 50 % teoretického výťažku).
Postup B (3E)-3-[(4-Metylfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Do roztoku p-toluidínu (19 mg, 0,18 mmol) v 1%-nej HOAc/MeOH (8 ml) sa pridal roztok 1-(3-tienyl)-1/-/-indol-2,3-diónu (20 mg, 0,087 mmol) v 1%-nej HOAc/MeOH (8 ml). Reakčná zmes sa 12 hodín miešala pri teplote miestnosti, hodinu zahrievala na 50 °C a skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil preparačnou TLC
-351 na oxide kremičitom s použitím etylacetátu/hexánu (3:7, 0,1 % TEA) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (14 mg, 50 % teoretického výťažku).
Postup C (3Z)-1 -Fenyl-3-{[4-(3-tienyl)fenyl] imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Zmes (3Z)-3-[(4-brómfenyl)imino]-1-fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu (50,0 mg, 0,133 mmol), kyseliny tiofén-3-borónovej (26,0 mg, 0,199 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (31,0 mg, 0,0268 mmol) v THF (5 ml), a vodného roztoku uhličitanu sodného (2M roztok,100 μΙ) sa 24 hodín zahrievala na 67 °C. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom (3x1 ml) a skoncentroval. Surový produkt sa čistil preparačnou TLC s použitím 10%ného metanolu v chloroforme, čím sa získal vyžadovaný produkt (18 mg, 35 % teoretického výťažku).
Postup D (3Z)-5-Bróm-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl] imino}-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Zmes 5-bróm-1/-/-indol-2,3-diónu (1,0 g, 0,442 mmol) a 3-trifluórmetylanilínu (0,993 g, 6,2 mmol) v roztoku 1%-nej kyseliny octovej v metanole sa 12 hodín miešala pri 50 °C. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu, čím sa získal vyžadovaný produkt (640 mg, 40 % teoretického výťažku).
Postup E (3Z)-5-Bróm-1-fenyl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Zmes (3Z)-5-bróm-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2ónu (100 mg, 0,272 mmol), octanu meďnatého (54 mg, 0,33 mmol), trietylamínu (82,8 mg, 0,817 mmol), a kyseliny benzénborónovej (40 mg, 0,325 mmol) v 5 ml of dichlórmetánu sa 12 hodín miešala pri teplote miestnosti. Surová zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa čistil preparačnou TLC s použitím EtOAc/ hexánu (3:7, 1% trietylamínu) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný
-352produkt (22 mg, 20 % teoretického výťažku).
Postup F (3Z)-1,5-Difenyl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Zmes (3Z)-5-bróm-1 -fenyl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1, 3-d i hyd ro-2/-/indol-2-ónu (22 mg, 0,05 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (12,0 mg, 0,01 mmol), kyseliny benzénborónovej (10 mg, 0,08 mmol) v THF (5 ml), a vodného roztoku uhličitanu sodného (2M roztok, 100 μΙ) sa 24 hodín zahrievala na 67 °C. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom (3 x 1 ml), skoncentroval, a čistil preparačnou TLC s použitím 10%-ného metanolu v chloroforme ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (4 mg, 18 % teoretického výťažku).
Postup G
Etylester kyseliny 5-[(2,3-dioxo-2,3-dihydro-1 /-/-indol-1 -yl)metyl]-2-furoovej
Zmes etyl 5-(chlórmetyl)-2-furoátu (148 mg, 1,01 mmol) v dioxáne (15 ml) sa v ochrannej atmosfére argónu pri 0 °C pridala do zmesi NaH (48 mg, 1,20 mmol) v dioxáne (10 ml). Zmes sa hodinu miešala pri teplote miestnosti, potom sa 16 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom v ochrannej atmosfére argónu, ochladila na teplotu miestnosti, a potom skoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa čistil preparačnou TLC s použitím EtOAc/hexánu (3:7) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (56 mg, 19 % teoretického výťažku).
Postup H
Etylester kyseliny 5-[((3Z)-2-oxo-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-2,3-dihydro-1 Hindol-1 -yl)metyl]-2-furoovej
Zmes etyl-5-[(2,3-dioxo2,3-dihydro-1 /-/-indol-1 -yl)metyl]-2-furoátu (60 mg, 0,200 mmol) a 3-trifluórmetylanilínu (32 mg, 0,200 mmol) sa 2 hodiny zahrievala na 140 °C. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme (1 ml) a čistil preparačnou TLC s použitím
-353EtOAc/hexánu (6:4) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (20 mg, 23 % teoretického výťažku).
Postup I
6-Metoxy-1 -fenyl-1 /-/-indol-2,3-d ión
Roztok A/-(3-metoxyfenyl)-/\/-fenylamínu (1,14 g, 5,72 mmol) v éteri (3 ml) sa pridal do roztoku oxalylchloridu (728 g, 5,75 mmol) a hodinu zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Výsledná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti, skoncentrovala do sucha, a zvyšok sa rozpustil v nitrobenzéne (35 ml). Tento roztok sa pridal do roztoku AICI3 v nitrobenzéne (0,762 g, 5,72 mmol) a výsledná zmes sa 16 hodín zahrievala na 70 °C. Surový produkt sa skoncentroval vo vákuu a čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím EtOAc/hexánu (1:1) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (60 mg, 50 % teoretického výťažku).
Postup J (3Z)-1-(4-brómfenyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Roztok (3Z)-3-{[3(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ónu (100 mg, 0,344 mmol), octanu meďnatého (93 mg, 0,516 mmol), trietylamínu (105 mg, 1,03 mmol), a kyseliny 4-brómbenzénborónovej (104 mg, 0,516 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa 12 hodín miešal pri teplote miestnosti. Surová zmes sa skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa čistil preparačnou TLC s použitím EtOAc/hexánu (3:7, 1% trietylamínu) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (65 mg, 42 % teoretického výťažku).
Postup K
Roztok (3Z)-1 -(4-brómfenyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/7indol-2-ónu (30 mg, 0,068), tetrakis(trifenylfosfín)paládia (16,0 mg, 0,014 mmol), kyseliny benzénborónovej (13 mg, 0,101 mmol) v THF (5 ml) a vodný roztok uhličitanu sodného (0,45 M, 300 μΙ) sa 40 hodín zahrievali na 67 °C. Surový
-354produkt sa skoncentroval vo vákuu a zvyšok sa extrahoval dichlórmetánom (3x1 ml), skoncentroval, a čistil preparačnou TLC s použitím 10%-ného metanolu v chloroforme ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (5 mg, 16 % teoretického výťažku).
Zlúčeniny v príkladoch 92 až 107 vrátane sa zakúpili od firmy Biónt Research Ltd,, 3 Highfield, Industrial Estate, Camelford, Cornwall PL32 9QZ, UK. Tieto zlúčeniny možno syntetizovať aj hore uvedenými postupmi.
Príklad 91
3- [ (2-metoxyfenyl) imino]-1-fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Príklad 92
1-fenyl-3-[ [3-(trifluórmetyl) fenyl] imino]-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Príklad 93
3-[(3-metylfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Príklad 94
3-[(3-chlórfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2ŕ/-indol-2-ón
Príklad 95
-fenyl-3-[[4-(trifluórmetyl)fenyl]imino]-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Príklad 96
3-[(4-metylfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Príklad 97
3-[(4-chlórfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Príklad 98
3-[(4-brómfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
-355Príklad 99
3-[(4-fluórfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 100
3-[(4-fenoxyfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 101
3-[(4-etoxyfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 102
3-[(4-metoxyfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 103
3-[(3,5-dichlórfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 104
3-[(3,5-dimetylfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 105
-alyl-3-[(3,4-dichlórfenyl)imino]-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 106
-alyl-3-[(3,5-dichlórfenyl) imino]-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Príklad 107
3-[(4-brómfenyl)imino]-1-izopropyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón.
Ďalej uvedené spôsoby predstavujú postupy vhodné na syntézu zlúčenín podľa tohto vynálezu (znázornené v Schémach 6 a 7).
Substituované izatíny, vhodné na syntézu zlúčenín v tomto vynáleze možno alternatívne získať použitím postupov, opísaných v nasledujúcich odkazoch:
Garden S. J.; Da Silva L. E.; Pinto A. C.; Synthetic Communications 28,
-3561679-1689 (1998);
Coppola, G, M,; Journal Heterocyclic Chemistry 24, 1249 (1987);
Hess B. A. Jr; Corbino S.; Journal Heterocyclic Chemistry 8, 161 (1971);
Bryant W. M. III; Huhn G. F.; Jensen J. H.; Pierce M. E.; Stammbach C.; Synthetic Communications 23, 1617-1625(1993).
Príklad 108
1-[(5-Chlór-2-tienyl)metyl]-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Zmes 1-[(5-chlór-2-tienyl)metyl]-2/-/-indol-2,3-diónu (25 mg, 0,09 mmol) (pripravený ako sa opisuje ďalej) a 3-trifluórmetylanilínu (11,3 μΙ, 0,09 mmol) sa zahrievala 2 hodiny na 140° C. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím zmesi 3:7 etylacetátu v hexáne ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt (23 mg 0,05 mmol, 61 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ (prevládajúci izomér) 7,57 (t, J = 7,7, 1H), 7,53 (t, J = 7,8, 1H), 7,33 (t, J =
7,8, 1H), 7,28 (s, 1 H), 7,19 (d, J = 7,6, 2H), 6,94 - 6,72 (m, 4H), 6,56 (d, J = 7,7, 1 H), 5,02 (s, 2H); ESI-MS m/z stanovené 421 (MH+).
-[(5-Chlór-2-tienyl)metyl]-2/-/-indol-2,3-dión
Roztok izatínu (125 mg, 0,85 mmol) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri 0 °C a v ochrannej atmosfére argónu po kvapkách pridal do roztoku hydridu sodného (60%-ná disperzia v minerálnom oleji, 24 mg, 0,62 mmol) v bezvodom dioxáne (10 ml). Zmes sa 5 minút miešala a potom sa do zmesi po kvapkách pridal 2-chlór-5(chlórmetyl)tiofén (0,12 ml, 1,02 mmol) v dioxáne (10 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa vo vákuu skoncentrovala. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím 1:24 metanolu v chloroforme ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (53 mg, 0,19 mmol, 22 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ 7,62 (d, J = 7,4, 1H), 7,56 (t, J = 7,8, 1H), 7,14 (t, J = 7,7, 1H), 6,94 (d, J = 8,0, 1H), 6,90 (d, J = 3,2, 1H), 6,78 (d, J = 3,7, 1H), 4,90 (s, 2H).
-357Príklad 109
1- (3-Tienyl)-3-{[3(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Zmes 1-(3-tienyl)-2/-/-indol-2,3-diónu (25 mg, 0,11 mmol) (príprava je opísaná ďalej) a 3-trifluórmetylanilínu (14 μΙ, 0,11 mmol) sa 2 hodiny zahrievala na 140 °C. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím zmesi 3:7 etylacetátu a hexánu ako elučného činidla, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (7,3 mg, 0,02 mmol, 22 % teoretického výťažku), 1H NMR (400 MHz): δ 7,62 - 7,19 (m, 9H), 6,94 (d, J = 8,0, 1H), 6,76 (t, J = 7,6, 1H); ESI-MS m/z stanovené 373 (MH+).
-(3-Tienyl)-2/-/-indol-2,3-dión
Monohydrát octanu meďnatého (4,25 g, 23,4 mmol) v anhydride kyseliny octovej (30 ml) sa 2 hodiny zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom filtrovala a premyla bezvodým éterom (500 ml). Získaná tuhá látka sa 16 hodín sušila vo vákuu pri 55 °C. Do zmesi octanu meďnatého (62 mg, 0,34 mmol), izatínu (50 mg, 0,34 mmol), a kyseliny tiofén-3-borónovej (87 mg, 0,68 mmol) sa v ochrannej atmosfére argónu pridal dichlórmetán (1 ml), následne trietylamín (0,10 ml, 0,68 mmol). Výsledný roztok sa 16 hodín miešal pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom znova pridal octan meďnatý (0,10 mmol), 0,10 mmolu kyseliny 3-tiofénborónovej, 1 kvapka trietylamínu a zmes sa zahrievala 6 hodín na 50 °C. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím 3:97 metanolu v chloroforme ako elučnom činidle, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (25 mg, 0,11 mmol, 33 % teoretického výťažku) 1H NMR (400 MHz): δ 7,70 (d, J = 7,5, 1H), 7,58 (t, J = 7,8, 1H), 7,50 (d, J = 5,1, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,24 (d, J = 5,1, 1H), 7,18 (t, J = 7,51, 1H), 7,05 (d, J = 8,0, 1H).
Príklad 110
2- Metyl-5-[(2-oxo-1 -fenyl-1,2-dihydro-3/7-indol-3-ylidén)amino]-2/7-izoindol-1,3-(2/-/)dión
Zmes 1-fenylizatínu (50 mg, 0,22 mmol) a 4-amino-A/-metylftalimidu (40 mg,
-3580,22 mmol) sa 2 hodiny zahrievala pri 215 °C. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím zmesi 3:7 etylacetátu a hexánu ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (8 mg, 0,02 mmol, 10 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ 7,88 (d, J = 7,8, 1H), 7,83 - 7, 80 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,5, 1H), 7,47 - 7,18 (m, 6H), 7,02 (t, J = 8,0, 1H), 6,91 - 6,79 (m, 2H), 6,58 (d, J =
7,5, 1H), 3,22 (s, 3H); ESI-MS m/z stanovené 382 (MH+).
Príklad 111 1-[(5-Chlór-1-benzotién-3-yl)metyl]-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2A/indol-2-ón
Zmes 1-[(5-chlór-1-benzotién-3-yl)metyl]-2H-indol-2,3-diónu (50 mg, 0, 15 mmol) (príprava sa opisuje v ďalšom texte) a 3-trifluórmetylanilínu (0,020 ml, 0,15 mmol) sa 2 hodiny zahrievala na 140 °C. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím zmesi 1:3 etylacetátu a hexánu ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (13 mg, 0,030 mmol, 18 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ 7,98 (d, J = 2,0, 1H), 7,80 (d, J = 8,6, 1H), 7,58 (t, J = 7,7, 1H), 7,52 (d, J = 8,1, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,6, 1,9, 1H), 7,31 (prekrývajúci sa singlet a dt, J = 1,2, 7,8, 2H), 7,24 (d, J = 7,8, 1H), 6,87 (d, J = 7,9, 1H), 6,77 (t, J = 7,7, 1H), 6,59 (d, J = 7,7, 1H), 5, 20 (s, 2H), ESI-MS m/z stanovené 471 (MH+ s 35CI), 473 (MH+ s 37CI).
-[(5-Chlór-1 -benzotién-3-yl)metyl]-2/-/-indol-2,3-dión
Roztok izatínu (125 mg, 0,85 mmol) v bezvodom dioxáne (10 ml) sa pri 0 °C a v ochrannej atmosfére argónu po kvapkách pridal do roztoku hydridu sodného (60%-ná disperzia v minerálnom olejil, 25 mg, 0,62 mmol) v bezvodom dioxáne (10 ml). Zmes sa potom 5 minút miešala a potom sa do reakčnej zmesi po kvapkách pridal roztok 3-(brómmetyl)-5-chlórbenzo[b]tiofénu (267 mg, 1,02 mmol) v dioxáne (10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala 16 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom v ochrannej atmosfére argónu a skoncentrovala vo vákuu. Surový materiál sa čistil preparačnou TLC s použitím 1:24 metanolu v chloroforme ako elučnom činidle, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (125
-359mg, 0,38 mmol, 45 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ 7,89 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,5, 1H), 7,65 (d, J = 7,5, 1H), 7,54 (t, J = 8,0, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,5, 1H), 7,14 (t, J = 7,5, 1H), 6,88 (d, J = 7,8, 1H), 5,13 (s, 2H).
Príklad 112
3-(1 /-/-lndol-5-ylimino)-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Zmes 1-fenylizatínu (51,8 mg, 0,23 mmol) a 5-aminoindolu (31 mg, 0,23 mmol) sa zahrievala 2 hodiny na 140 °C. Výsledný surový produkt sa čistil preparačnou TLC s použitím etylacetátu/hexánu (6:4) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (10,8 mg, 14 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ 8,28 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,7, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 6H), 7,29 - 7, 23 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 1,7, 1H), 6,98 (d, J = 7,6, 1H), 6,83 (d, J = 8,0, 1 H), 6,74, J = 7,6, 1 H), 6,59 (s, 1 H); ESI-MS m/z stanovené 338 (MH+).
Príklad 113
3-[(6-Chlór-3-pyridinyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Zmes 1-fenylizatínu (23,0 mg, 0,10 mmol) a 5-amino-2-chlórpyridínu (12,8 mg, 0,10 mmol) sa zahrievala 7 hodín na 140 °C. Výsledný surový produkt sa čistil preparačnou TLC s použitím etylacetátu/hexánu (2:8) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (19,7 mg, 59 % teoretického výťažku); 1H NMR (400 MHz): δ 8,15 (d, J = 8, 1H), 7,6 - 7,2 (m, 9H), 6,85 - 6,75 (m, 2H); ESI-MS m/z stanovené 334 (MH+).
Príklad 114
3-[(2-Metyl-1,3-benzotiazol-5-yl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Zmes 5-amino-2-metylbenzotiazolu (52,2 mg, 0,31 mmol) s 1-fenylizatínom (69,7 mg, 0,31 mmol) sa 3 hodiny zahrievala na 140 °C. Výsledný surový produkt sa čistil preparačnou TLC s použitím etylacetátu/hexánu (6:4) ako elučným činidlom, čím sa získal vyžadovaný produkt vo forme žltej tuhej látky (36,9 mg, 32,3
-360% teoretického výťažku); 1H NMR: δ 7,9 - 6,7 (m, 12H), 2,9 (s, 3H); ESI-MS m/z stanovené 370 (MH+).
Príklad 254 (3Z)-3-[(3,4-Dichlórfenyl)imino]-1-(2-pyridinylmetyl)-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H a K (na substitúciu 2-pikolylchloridu); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,51 - 8,46 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,1), 7,53 - 7,31 (m, 5H), 7,28 (d, 1H, J = 4,1), 7,12 (d, 1 H, J = 8,1), 6,58 - 6,53 (m, 1 H), 5,51 (s, 2H); ESI-MS m/z 381 (MH+).
Príklad 255 (3Z)-3-[(3,4-Dichlórfenyl)imino]-1-[(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]-1,3-dihydro-2/-/indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (mikrovlný ohrev); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,63 (d, 1H, J = 9,1), 7,46 (dt, 1H, J = 8,1, 2,0), 7,28 (d, 1H, J = 2,1), 7,02 (d, 1H, J= 2,0), 6,88 (dt, 1H, J = 8,0, 2,1), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 6,72 - 6,70 (m, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); ESI-MS m/z 399 (MH+).
Príklad 256 (3Z)-3-[(3,4-Dichlórfenyl)imino]-1-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B; 1H NMR (400 MHz, CDCIs): δ 7,90 - 7,87 (m, 1 H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8),
7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 2), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,96 - 6,80 (m, 5H); ESI-MS m/z 435 (MH+).
Príklad 257 (3Z)-1-(3,5-Dichlórfenyl)-3-[(3,4-dichlórfenyl)imino]-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
-361 Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,93 (d, 1H, J = 8,1), 7,79 (d, 1H, J = 6,0), 7,72 - 7,68 (m, 1H),
7,59 - 7,45 (m, 1H), 7,46 (d, 1H, J = 8,1), 7,32 (dt, 1H, J = 8,0, 2,1), 7,23 (d, 1H, J =
2,5), 6,97 (dd, 1H, J = 8,0, 2,1), 6,92 - 6, 87 (m, 1H), 6,85 - 6, 81 (m, 1 H); ESI-MS m/z 435 (MH+).
Príklad 258 (3Z)-3-[(3,4-Dichlórfenyl)imino]-6-metoxy-1-fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy K, L a B; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,69 - 7,54 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 3H), 7,29 (d, 1H, J = 2,0), 7,17 (d, 1H, J = 8,1), 7,12 (d, 1H, J = 8,0), 6,84 (d, 1H, J = 2,5), 6,78 (d, 1H, J = 8), 6,6 (dd, 2H, J = 8,0, 2,0), 6,55 (dd, 2H, J = 8,1,2,5); ESI-MS m/z (398 MH+).
Príklad 259 (3Z)-3-[(4-Chlór-3-metylfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C); Ή NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,69 - 7, 62 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dt, 1H, J = 7,1, 1,6), 7,3 (dd, 1H, J = 5,0, 1,6), 7,05 - 6,97 (m, 1H, 6,93 - 6, 86 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 6, 56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H); ESI-MS m/z 353 (MH+).
Príklad 260 (3Z)-3-(2-Naftylimino)-1 -(3-tienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 1H, J = 9,1), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,47 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 5,2), 7,28 (d, 1H, J = 6,8, 1), 7,00 (d, 1H, J = 8,0), 6,76 (t, 1H, J = 7,8), 6,67 (d, 1H, J = 7,9); ESI MS m/z 355 (MH+).
-362 Príklad 261 (3Z)-3-[(4-Chlórfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7, 69 - 7, 56 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (dt, 1H, J = 8,2), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 3H), 6,89 (dt, 1H, J = 8), 6,77 - 6,73 (m, 1 H), 6,66 - 6, 33 (m, 1 H); ESI-MS m/z 339 (MH+).
Príklad 262 (3Z)-3-[(4-Jódfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,79 - 7,74 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,35 (dt, 1H, J = 8,0, 1,2), 7,29 - 7, 24 (m, 1H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0), 6,89 -
6,75 (m, 4H); ESI-MS m/z 431 (MH+).
Príklad 263 (3Z)-3-[(4-Metylfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,52 - 7, 44 (m, 2H), 7,35 - 7, 22 (m, 4H), 6,99 - 6,93 (m, 3H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 2,42 (s, 3H); ESI-MS m/z 319 (MH+).
Príklad 264 (3Z)-3-[(3,5-Difluórfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,54 - 7,16 (m, 4H), 6,99 (dt, 1H, J = 8,2, 0,8), 6,89 (dt, 1H, J = 7,7, 1,1), 6,76 (d, 1H, J = 7, 5), 6,71 (tt, 1H, J = 9,3, 2,3), 6,64 - 6,57 (m, 2H); ESI-MS m/z 341 (MH+).
-363Príklad 265 (3Z)-3-([1,ľ-Bifenyl]-4-ylimino)-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,73 - 7,12 (m, 13H), 6,99 (d, 1 H, J = 8,0), 6,89 (d, 1 H, J = 8, 0), 6,82 (dt, 1 H, J = 7,6, 1,0); ESI-MS m/z 381 (MH+).
Príklad 266
Etylester kyseliny 3-{[(3Z)-2-oxo-1-(3-tienyl)-1,2-dihydro-3F/-indol-3-ylidén]amino}benzoovej
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, 1H, J = 7, 4), 7,75 - 7,17 (m, 6H), 6,98 (d, 1H, J = 8,0), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 6,63 (d, 1H, J = 7,8), 4,45 - 4,32 (m, 2H), 1,43 - 1,33 (m, 3H); ESI-MS m/z 377 (MH+).
Príklad 267 (3Z)-3-[(6-Chlór-3-pyridinyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,21 - 6,81 (m, 10H); ESI-MS m/z 340,13 (MH+).
Príklad 268 (3Z)-3-[(4-Fenoxyfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,85 - 6,70 (m, 16H); ESI-MS m/z 397 (MH+).
Príklad 269 (3Z)-3 [(4-Brómfenyl)imino]-1 -(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
-364Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a H; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,82 - 6,55 (m, 11 H); ESI-MS m/z 383 (MH+).
Príklad 270 (3Z)-3-[(3-Chlórfenyl)imino]-1 - (3-tienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a H; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,55 - 6,50 (m, 11 H); ESI-MS m/z 339 (MH+).
Príklad 271 (3Z)-3-[(3-Metylfenyl)imino]-1-(3-tienyl )-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,67 - 6,78 (m, 11 H), 2,39 (s, 3H); ESI-MS m/z 319 (MH+).
Príklad 272 (3Z)-3-[(3,4-Dichlórfenyl)imino]-1-(3-tienyl )-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (1%-ná HOAc v MeOH); 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,82 - 6,80 (m, 10H); ESI-MS m/z 373 (MH+).
Príklad 273 (3Z)-1-(2-Pyridinylmetyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 382 (MH+).
Príklad 274 (3Z)-3-[(3,5-Dichlórfenyl)imino]-1-(2-pyridinylmetyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
-365-
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 382 (MH+).
Príklad 275 (3Z)-1-[(3,5-Dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro2H-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 400 (MH+).
Príklad 276 (3Z)-3-[(3,4-Difluórfenyl)imino]-1-(3-pyridinylmetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 350 (MH+).
Príklad 277 (3Z)-1-(3-Pyridinylmetyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 382 (MH+).
Príklad 278 (3Z)-3-[(3,4-Difluórfenyl)imino]-1-(2-pyridinylmetyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 350 (MH+).
Príklad 279 (3Z)-3-[(3,5-Dichlórfenyl)imino]-1-(3-pyridinylmetyl)-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
-366-
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 384 (MH+).
Príklad 280 (3Z)-3-[(3,5-Dichlórfenyl)imino]-1-[(3,5dimetyl-4-izoxazolyl)metyl]-1,3-dihydro-2Hindol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 402 (MH+).
Príklad 281 (3Z)-3-[(9-Etyl-9/7-karbazol-3-yl)imino]-1-fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom H; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,28 - 6,66 (m, 16H), 4,47 - 4,35 (m, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 3H); ESI-MS m/z 416 (MH+).
Príklad 282 (3Z)-1 -Fenyl-3-(5-chinolinylimino)-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom H; 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,38 - 9,32 (m, 1H), 8,55-8,50 (m, 1H), 8,01 -6, 62 (m, 12H), 6,43-6,35 (m, 1H); ESI-MS m/z 350 (MH+).
Príklad 283 (3Z)-3-[(4-Jódfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1%-ná HOAc, 80 °C, 92 hodín, 4 ekvivalenty RNH2) molekulové sitá 3 Ä); ESI MS m/z 425 (MH+).
-367-
Príklad 285 (3Z)-3-[(3,4-Difluórfenyl)imino]-1-fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1% HOAc, 80 °C, 92 h, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 ); ESI-MS m/z 335 (MH+).
Príklad 286 (3Z)-3-[(2-Chlór-4-metylfenyl)imino]-1-fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1%-ná HOAc, 80 °C, 92 h, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 Ä); MS m/z 347 (MH+ s 35Ci), 349 (MH+ s 37CI).
Príklad 287 (3Z)-3-[(2,4-Dimetoxyfenyl)imino]-1-fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1%-ná HOAc, 80 °C, 92 h, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 Ä); MS m/z 359 (MH+).
Príklad 288
3-{[(3Z)-2-Oxo-1 -fenyl-1,2-d i hyd ro-3/7-i ndol-3-yl id én] aminojbenzonitril
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1 %-ná HOAc, 80 °C, 92 h, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 Ä); MS m/z 324 (MH+).
Príklad 289 (3Z)-3-{[2-Metyl-5-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1-fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1%-ná HOAc, 80 °C, 92 hodín, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 Ä); MS m/z 381 (MH+).
-368-
Príklad 290 (3Z)-3-[(4-Chlór-3-metylfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C);
ESI-MS m/z 353 (MH+).
Príklad 291 (3Z)-3-(6-Chinolinylimino)-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C);
ESI-MS m/z 356 (MH+).
Príklad 292 (3Z)-3-[(4-Chlórfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C);
ESI-MS m/z 339 (MH+).
Príklad 295 (3Z)-3-[(3-lzopropylfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C);
ESI-MS m/z 347 (MH+).
Príklad 296 (3Z)-3-[(4-Cyklohexylfenyl)imino]-1-(3-tienyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy A a B (80 °C);
ESI-MS m/z 387 (MH+).
Príklad 297
-369(4-{[(3Z)-2-Oxo-1 -fenyl-1,2-dihydro-3H-indol-3-ylidén]amino}fenyl)-acetonitril
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1%-ná HOAc, 80 °C, 92 hodín, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 Ä); MS m/z 339 (MH+).
Príklad 298 (3Z)-3-[(2,2-D ifl uó r-1,3-benzodioxol-5-yl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B (0,1%-ná HOAc, 80 °C, 92 hodín, 4 ekvivalenty RNH2, molekulové sitá 3 Ä); MS m/z 379 (MH+).
Príklad 299 (3Z)-3-(1,3-Benzotiazol-6-ylimino)-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom H; ESI-MS m/z 356 (MH+).
Príklad 300 (3Z)-1-Tetrahydro-2H-pyrán-4-yl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2Hindol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy G a H; ESI-MS m/z 375 (MH+).
Príklad 301 (3Z)-3-(1H-lndazol-6-ylimino)-1 -fenyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom H; ESI-MS m/z 339 (MH+).
Príklad 302
-370- (3Z)-3-[(3-Chlórfenyl)imino]-6-metoxy-1-fenyl-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupmi I a H; ESI-MS m/z 363 (MH+).
Príklad 303 (3Z)-6-Metoxy-1-fenyl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy I a H; ESI-MS m/z 397 (MH+).
Príklad 304 (3Z)-1-Fenyl-3-{[4-(3-tienyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H a C; ESI-MS m/z 381 (MH+).
Príklad 305 (3Z)-1 -Fenyl-3-{[3'-(trifluórmetyl)-[1,1 ’-bifenyl]-4-yl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H a C; ESI-MS m/z 443 (MH+).
Príklad 306 (3Z)-1-Fenyl-3-{[4-(3-pyridinyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H a C; ESI-MS m/z 376 (MH+).
Príklad 307 (3Z)-3-[(3-Brómfenyl)imino]-1 -fenyl-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
-371 V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila postupom B; ESI-MS m/z 378 (MH+).
Príklad 308 (3Z)-1,5-Difenyl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy D, E, a F; ESIMS m/z 443 (MH+).
Príklad 309 (3Z)-1-[1,ľ-Bifenyl]-4-yl-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2/7-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H (6 ekvivalentov anilínu), J, a K; ESI-MS m/z 443 (MH+).
Príklad 310 (3Z)-1-(4-Hydroxyfenyl)-3-{[3-(trifluórmetyl)fenyl]imino}-1,3-dihydro-2H-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H (6 ekvivalentov anilínu) a E; ESI-MS m/z 383 (MH+).
Príklad 311 (3Z)-3-[(3,4-Dichlórfenyl)imino]-1-(3-pyridinylmetyl)-1,3-dihydro-2/-/-indol-2-ón
Na prípravu zlúčeniny uvedenej v nadpise sa použili postupy H (75 °C, 2 hodiny), K (3-pikolylchlorid) a B; ESI-MS m/z 383 (MH+).
Hore uvedené príklady 91 až 114 a 254 až 311 slúžia na bližšie objasnenie použitých spôsobov na syntézu indolónových derivátov. Ďalšie deriváty možno získať využitím spôsobov znázornených v Schémach 6a, 7a a 8 až 10. Substituenty v Schémach 6a, 7a a 8 až 10 sú opísané v časti Podrobný opis.
-372V hore uvedených spôsoboch tvorby indolónových derivátov môže byť nevyhnutné využiť stratégiu ochranných skupín pre skupiny amino, amido, karboxy a hydroxy a odstraňovanie použitých ochranných skupín. Spôsoby ochrany ochrannými skupinami a ich odstraňovanie je v oblasti organických syntéz známe a možno ich nájsť napríklad v: Green T., W. a Wuts P. G. Protection Groups in Organic Synthesis, 2.vydanie, John Wiley & Sons, New York.
Schéma 6a
Poznámka:
a Υι, Y2> Y3, Y4, A a B sú určené ako hore; X je vymeniteľná skupina ako je Cl, Br, I alebo OTs; R je kyselina boritá alebo dialkylborátová skupina.
Schéma 8a
Syntéza izatínov
1. (CO),C1Z
2. AlClj
-373Poznámka:
a Yi, Y2, Y3, Y4, A a B sú určené ako hore; X je vymeniteľná skupina ako je Cl, Br, I alebo OTs; R je kyselina boritá alebo dialkylborátová skupina.
Schéma 9a
Syntéza substituovaných iminoindolónov
báza (napríklad NaH alebo K2CO3) R-X alebo pre A = aryl alebo heteroaryl: A - B(OH)2, Cu(OAc)2, Et3N báza (napríklad NaH alebo K2CO3) R-X alebo pre A = aryl alebo heteroaryl: A - B(OH)2, Cu(OAc)2, Et3N
Poznámka:
a Υι, Y2. Y3, Y4, A a B sú určené ako hore; X je vymeniteľná skupina ako je Cl, Br, I alebo OTs; R je kyselina boritá alebo dialkylborátová skupina.
Schéma 10a
Syntéza aryl- alebo heteroaryl- substituovaných iminoindolónov
-374-
Är-B(OH)2, Pd(PPH3)4
Ar-B(OH)2, Pd(PPH,)4
Ar = aryl alebo heteroaryl
Poznámka:
a Υι, Y2, Y3. Y4, A a B sú určené ako hore; X je vymeniteľná skupina ako je Cl, Br, I alebo OTs; R je kyselina boritá alebo dialkylborátová skupina.
Rádioligandová väzba indolónov na klonovaný galanínový receptor
Väzbové vlastnosti indolónov podľa tohto vynálezu sa hodnotili na klonovaných ľudských galanínových receptoroch GAL1, GAL2 a GAL3 podľa ďalej uvedeného skúšobného protokolu.
Výsledky rádioligandových väzbových skúšok
Indolóny opísané v príkladoch 91 až 114 a 254 až 311 sa skúšali s použitím klonovaných ľudských galanínových receptorov. Zistilo sa, že uvedené zlúčeniny sú špecifické na GAL3 receptor. Väzbové afinity uvedených zlúčenín z príkladov 91 až 114 a 254 až 311 sa uvádzajú v tabuľkách 4 a 4a.
-375Tabuľka 4
Väzbové afinity indolónov k galanínovým receptorom
Príklad číslo Substitúcia
R1 Rz R3 R4 R°
91 Ph OMe H H H
92 Ph H cf3 H H
93 Ph H Me H H
94 Ph H Cl H H
95 Ph H H CF3 H
96 Ph H H Me H
97 Ph H H Cl H
98 Ph H H Br H
99 Ph H H F H
100 Ph H H OPh H
101 Ph H H OEt H
102 Ph H H OMe H
103 Ph H Cl H Cl
104 Ph H Me H Me
105 alyl H Cl Cl H
106 alyl H Cl H Cl
107 izopropyl H H Br H
-376Pokračovanie Tabuľky 4
Príklad číslo K, (nM)
GAL1 GAL2 GAL3
91 >10 000 >10 000 527
92 >10 000 >10 000 38
93 >10 000 >10 000 171
94 >10 000 >10 000 49
95 >10 000 >10 000 29
96 >10 000 >10 000 111
97 >10 000 >10 000 51
98 >10 000 >10 000 38
99 >10 000 >10 000 229
100 >10 000 >10 000 90
101 >10 000 >10 000 305
102 >10 000 >10 000 429
103 >10 000 >10 000 68
104 >10 000 >10 000 143
105 >10 000 >10 000 97
106 >10 000 >10 000 62
107 >10 000 >10 000 126
Poznámka k Tabuľke 4:
Ph = fenyl, Me = metyl, OMe = metoxy, OPh = fenoxy, OEt = etoxy.
-377Tabuľka 4a
Príklad Štruktúra Ki (nM) GAL3
108 OS 84
109 oY <Vs 103
110 rrC0'^ ô 138
111 oY· Jjs 1 178
112 N 2 324
-378-
113 al· ô 136
114 al· ô 569
254 a α^~+α u 64
255 Cl 2? 49
256 rvl· o> 18
-379-
257 Cl Cl 33
258 Cl AC| 'Ό-^Οζ^θ ô 67
259 Ô s 55
260 n-QA CA b 60
261 ^rO'° h S 34
-380-
262 CG° 46
263 aĺx Q>° 0 136
264 F CX° ' p 27
265 oA° 80
266 AJ L JL 0 ζ) 236
-381 -
267 X >-cl N Άγ/ CA Ô 234
268 N''CZ^ ζ) 57
269 »Χ>ΒΓ CA C 46
270 aX \Aa ä 42
271 «Ó A 114
-382-
272 Π α N-CU^' /=0 ζ) 26
273 202
N ΑΛ
J/
ίι 'i 1 =0 FF
N V
w
274 Cl 174
N
/¼ // \ϊΙ
1 h x=0
V /¼
w
275 595
N- -C(
5 .0 CF’
N í
V_ -Z?
\=N
276 192
N QF
// F
íl i =0
N
v Z=N
O
-383-
277 α n-Q 'V/=N 198
278 N' XV-F vr 340
Λ F
0 T > =0
kA N
Ό
279 CI A 81
N' V^
// CI
í 1 =0
''N V /^N
w
280 CI V 521
N M
// — Cl
|l 1 0
kA -N^ Ύ
\=N
281 150
Q γγβ
N- Ό )
O /
-384-
282 / ό — O 333
283 ô 33
285 »<r cxP b 26
286 Cl -jy d 38
287 °b 260
-385-
288 Ô 39
289 Ô 59
290 A Ô 55
291 ô 271
292 A° f/” Ô 34
-386-
295 t? 242
296 o o XVo 82
297 _ N— VľXo XN Ô 226
298 Q0 N u 22
299 0 Ô 277
-387-
300 O. pAo CFí 0 742
301 ν-ΌλΊν ΡτΆ Ô 875
302 ο / 150
303 ¢.,. ο / 214
304 r-v-Tj _ d 728
-388-
305 αχ ô 638
306 Ν-CA ô 160
307 jA. CA Br ô 41
308 Acf CFs ô 98
309 A \ 224
-389-
310 0 CF3 Q OH 126
311 Cl A A d 'N 32
Perorálne prostriedky
Ako jedno z uskutočnení perorálneho prostriedku zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa 100 mg jednej z opisovaných zlúčenín formuluje s dostatočne jemne rozotretou laktózou tak, že celkové množstvo 580 až 590 mg zmesi sa plní do tvrdej želatínovej kapsuly veľkosti 0.
I. Modely in vivo
A. Materiály a spôsoby
1. Skúška núteným plávaním (Forced Swim Test, FST)
V tejto štúdii sa použil podobný postup, aký opísal už Porsolt (Porsolt a ďalší, 1978) s výnimkou hĺbky vody (v tejto štúdii 30 cm). Hlbšia voda v tejto skúške neumožňuje potkanom vzájomne sa podopierať a opierať nohami o dno valcovej nádoby. Skúška plávaním sa uskutočnila tak, že potkany sa vložili jednotlivo do valcov z plexiskla (46 cm vysokých a s priemerom 20 cm), obsahujúcich vodu (23 až 25 °C) do výšky 30 cm (Porsolt a ďalší, 1995). Uskutočnili sa dve skúšky plávaním vždy medzi 12,00 a 18,00 hodinou; po počiatočnej úvodnej predskúške
-390nasledovala po 24 hodinách vlastná 5-minútová skúška. Ošetrenie liečivami sa uskutočnilo podaním liečiva 60 minút pred 5-minútovou skúškou. Všetky ďalšie skúšky sa uskutočnili medzi 13,00 a 17,00 hodinou. Po každej skúške plávaním sa potkany vybrali z valcov, osušili papierovou utierkou a vložili na 15 minút do vyhrievanej klietky a potom vrátili do príslušnej domovskej klietky. Priebeh všetkých skúšok sa zaznamenával na videozáznam s použitím farebnej videokamery a prehrávača Panasonic a záznamy sa neskoršie vyhodnocovali.
Zvieratá
Na všetky skúšky sa použili potkany Sprague-Dawley (Taconic Farms, NY). Zvieratá boli chované v dvojiciach a udržiavané v cykle 12 hodín/12 hodín svetlo/tma. Každý deň počas piatich dní pred skúškou bolo vždy 5 minút so zvieratami manipulované.
Hodnotenie reakcie zvierat
Reakcie potkanov sa hodnotili v 5 sekundových intervaloch počas 5minútovej skúšky jedným z nasledujúcich stupňov:
Nehybnosť; potkan sa stále vznáša vo vode bez snahy o iný pohyb ako o pohyb nevyhnutný na udržanie hlavy nad vodou;
Šplhanie; potkan robí aktívne pohyby prednými nohami vo vode a nad vodou, zvyčajne smerujúc k stenám;
Plávanie; potkan robí aktívne plávacie pohyby vo väčšom rozsahu, ako je nevyhnutný iba na udržanie hlavy nad vodou, napríklad pohybovanie sa okolo steny valca; a
Ponáranie; celé telo potkana bolo ponorené.
Hodnotenia každého zo zvierat robil jeden posudzovateľ, ktorý nebol oboznámený so spôsobom ošetrenia zvierat. Posudzovateľ bol ale prítomný v miestnosti počas celej skúšky.
Podanie liečiva
Zvieratá boli náhodne určené na podanie jednej i.p. dávky zlúčeniny z
-391 príkladu 92 (1, 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 rozpustenej v DMSO), fluoxetínu (10 mg.kg’1 rozpusteného v destilovanej vode) alebo nosiča (rovnaká zmes DMSO a destilovanej vody); podanie sa uskutočnilo 30 minút pre začiatkom 5-minútovej skúšky. Pri podaní všetkých injekcií sa použili 1 ml tuberkulínové striekačky s ihlou 26 3/8 (Becton-Dickinson, VWR Scientific, Bridgeport, NJ). Injekčný objem bol 1 ml. kg’1.
V ďalšej skupine skúšok boli náhodne vybraté zvieratá ošetrené jedným p.o. podaním niektorej z nasledujúcich zlúčenín: zlúčenina z príkladu 151 (1, 3 alebo 10 mg.kg'1), fluoxetín (5 alebo 10 mg.kg'1) alebo nosič (1 ml.kg’1 100%-ného /V,/V-dimetylacetamidu); podanie sa uskutočnilo 60 minút pre začiatkom 5-minútovej skúšky. Liečivá sa rozpustili v 100%-nom Λ/,/V-dimetylacetamide. Pri podaní všetkých injekcií sa použili 1 ml tuberkulínové striekačky, na ktoré boli nasadené 7,5 cm (3 palcové) antikorové zaoblené ihly na žalúdkové sondy. Injekčný objem bol 1 ml. kg’1.
V ďalšej skupine skúšok boli náhodne vybraté zvieratá ošetrené jedným p.o. podaním niektorej z nasledujúcich zlúčenín: zlúčenina z príkladu 103 (3, 10 alebo 30 mg.kg’1), fluoxetín (10 mg.kg’1) alebo nosič (1 ml.kg’1 100%-ného N,Ndimetylacetamidu); podanie sa uskutočnilo 60 minút pre začiatkom 5-minútovej skúšky; alebo zlúčenina z príkladu 272 (3 mg.kg’1), fluoxetín (10 mg.kg’1) alebo nosič (1 ml.kg’1 100%-ného /V,/V-dimetylacetamidu) 24 hodín pred začiatkom 5 minútovej skúšky; alebo zlúčenina z príkladu 98 (3, 10 a 30 mg.kg’1), fluoxetín (10 mg.kg’1) alebo nosič (1 ml.kg’1 100%-ného /V,/V-dimetylacetamidu) 60 minút pred začiatkom 5 minútovej skúšky; alebo zlúčenina z príkladu 34 (0,3, 1, 3 a 10 mg.kg’ 1), fluoxetín (10 mg.kg’1) alebo nosič (1 ml.kg’1100%-ného diacetylamidu) 60 minút pre začiatkom 5-minútovej skúšky; alebo zlúčenina z príkladu 49 ( 3, 10 alebo 30 mg.kg’1), fluoxetín (10 mg.kg’1) alebo nosič (1 ml.kg’1 100%-ného diacetylamidu) 60 minút pre začiatkom 5-minútovej skúšky; alebo zlúčenina z príkladu 22 (3, 10 a 30 mg.kg’1), fluoxetín (10 mg.kg’1) alebo nosič (1 ml.kg’1100%-ného diacetylamidu) 60 minút pre začiatkom 5-minútovej skúšky. Uvedené zlúčeniny boli rozpustené v 100%-nom A/,/\/-dimetylacetamide. Pri podaní všetkých injekcií sa použili 1 ml tuberkulínové striekačky, na ktoré boli nasadené 7,5 cm (3 palcové) antikorové
-392- zaoblené ihly na žalúdkové sondy. Injekčný objem bol 1 ml.kg’1.
Účinok 5 alebo 10 mg.kg'1 fluoxetínu sa pri uvedených skúškach FST použil ako pozitívna kontrola.
Analýza údajov
Údaje zo skúšky núteného plávania (nehybnosť, plávanie, šplhanie, ponáranie) sa spracovali programom ANOVA a následným hodnotením, uskutočňovaným pomocou Študentovho - Newmanovho - Keulsovho testu. Údaje sa analyzovali pomocou programu GBSTAT, verzie 6.5 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997). Všetky údaje sa uvádzajú vo forme stred ± S.E.M.
2. Skúška sociálnych interakcií (Social Interaction Test, SIT)
Zvieratá sa nechali 5 dní aklimatizovať na podmienky chovu a pred skúškou boli chované každé samostatne. So zvieratami bolo manipulované vždy 5 minút každý deň počas piatich dní pred skúškou. Program a postup skúšky sociálnych interakcií sa uskutočnil podľa opisu Kennetta (Kennett a ďalší, 1997). V deň skúšky sa vybrali dvojice s približne rovnakou hmotnosťou (± 5 %). V dvojiciach neboli vzájomne príbuzné zvieratá. Obidvom zvieratám sa dostalo rovnaké ošetrenie a boli vrátené do príslušných klietok. Zvieratá sa náhodne rozdelili do 5 skupín, vždy 5 dvojíc v skupine. Zvieratám bolo podané jedno z nasledujúcich i.p. ošetrení: zlúčenina z príkladu 92 (10, 30 alebo 100 mg.kg'1, nosič (1 ml.kg’1) alebo chlórdiazepoxid (5 mg.kg'1). Ošetrenie príslušnou dávkou sa podalo -hodinu pred skúšaním. Potkany sa postupne vložili na 15 minút do bielej skúšobnej krabice z organického skla s priestorom (54 x 37 x 26 cm), v ktorom bolo dno rozdelené na 24 rovnakých štvorcov. Na vytvorenie hlučného prostredia a na udržiavanie priestoru na približne 24 °C (74 °F) sa použilo klimatizačné zariadenie. Všetky skúšky sa zaznamenali na video s použitím JVC kamery (Camcoder model GRSZ1, Elmwood Park, NJ) s TDK (HG ultimate brand) alebo Sony 30 minútovými videokazetami. Všetky skúšky sa uskutočnili v čase medzi 13°° a 1630 hodinou. Aktívna sociálna interakcia, označená ako čistenie sa, oňuchávanie, hryzenie, utláčanie, zápasenie, pokračujúce a lezenie nad a pod, sa hodnotilo za použitia stopovacích hodín (Sportsline Model 226, diskriminácia 1/100 sekundy). Hodnotil sa
-393počet epizód vzpínania (zviera celkom zdvihne telo na zadných končatinách), čistenia (oblizovanie, hryzenie, škrabanie tela) a umývanie tváre (to znamená opätovný pohyb priloženia končatín k lícu) a počet prejdených rozhraní štvorcov. Pasívna sociálna interakcia (zvieratá ležia vedľa seba alebo hore jedno na druhom) sa nehodnotila. Všetky prejavy potom hodnotil pozorovateľ, ktorý nemal informácie o ošetrení dvojíc. Na konci každej skúšky sa priestor poutieral s navlhčenými papierovými utierkami.
Zvieratá
Na všetky skúšky sa použili potkany Sprague-Dawley (Taconic Farms, NY). Zvieratá boli chované v dvojiciach a udržiavané v cykle 12 hodín/12 hodín svetlo/tma (svetlo o 7,00 ráno) s voľným prístupom k potrave a vode.
Podanie liečiva
Zlúčenina z príkladu 92, rozpustená v 100%-nom DMSO (Sigma Chemical Cp., St. Louis, MO). Chlórdiazepoxid (zakúpený od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) sa rozpustil v dvojnásobne destilovanej vode. Nosič obsahoval 50 objemových % DMSO. Všetky roztoky liečiv sa pripravili 10 minút pred injekciou a zvyšné roztoky sa likvidovali.
Zlúčenina z príkladu 34 sa rozpustila v 5%-nej (objemovo) kyseline mliečnej. Nosič obsahoval 100%-ný dimetylacetamid (DMA) a tento sa použil na prípravu roztokov liečiva. Všetky roztoky liečiva sa pripravovali čerstvé-každý deň a nespotrebované roztoky sa na konci skúšobného dňa likvidovali. Podávaný objem roztokov liečiva bol 1 ml.kg’1.
Analýza údajov
Sociálne interakcie (čas prebiehajúcej interakcie, vzpínanie a prejdenie rozhrania štvorcov) sa spracovali spôsobom ANOVA a následným hodnotením, uskutočňovaným pomocou Študentovho - Newmanovho - Keulsovho testu. Údaje sa testovali na normalitu (Shapiro-Wilkov test). Potom sa údaje analyzovali pomocou programu GBSTAT, verzie 6.5 (Dynamics Microsystems, Inc., Silver Spring, MD, 1997). Všetky údaje sa uvádzajú vo forme stred ± S.E.M.
-394 B) Výsledky
1. Plávacia skúška
A. Vplyv nosiča, fluoxetínu a zlúčeniny z príkladu 92 na nehybnosť, šplhanie a plávanie v skúške plávaním.
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že na nehybnosť má liečivo významný vplyv [F(4,45) = 12,1, p <0,0001]. Následná analýza potvrdila, že jedna injekcia 10 mg.kg'1 i.p. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť na 21,0 ± 0,9 (hodnota StudentNewman-Keulsovho testu bola 36,5. p < 0,01) v porovnaní s kontrolou ošetrenou nosičom (Tabuľka 5 a Obr. 1). Ďalej, jedna injekcia 3 alebo 10 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 významne znižuje nehybnosť (24 ±1,1 a 24 ± 0,8 bodov v každej dávke) v porovnaní s kontrolou ošetrenou nosičom 30 ± 1,2 (hodnoty StudentNewman-Keulsovho testu boli 16,6 a 15,7) (Tab. 5, Obr. 1).So zlúčeninou z príkladu 92 sa nezaznamenal nijaký významný účinok na nehybnosť ani pri dávke 10 mg.kg'1 i.p. (Tab. 5, Obr. 1).
Šplhanie
Štatistická analýza počtu šplhacích pokusov preukázala, že liečivá majú významný vplyv [F(4,45) = 4,4, p = 0,004]. Následná analýza preukázala, že jedna injekcia 10 mg.kg'1 fluoxetínu nezvýšila významne body za šplhanie v porovnaní so zvieratami ošetrenými nosičom (Tabuľka 5, Obr. 2). Naopak, jedna injekcia 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 vyvolala významné zvýšenie (16,8 ± 0,6) bodov za šplhanie (hodnota Student-Newman-Keulsovho testu bola 11,6 p < 0,01), v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom (12 ± 0,8). Dávky 1, 3 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny 92 významne nevplývali na zmenu v šplhaní.
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má významný vplyv [F(4,45) = 6,6, p 0,0001] (Tab. 5, Obr. 3). Následná analýza preukázala, že
-395jedna injekcia 10 mg.kg'1 fluoxetínu spôsobila významné zvýšenie bodov (25 ± 1,2 za plávanie v porovnaní s bodmi zvierat ošetrenými iba nosičom 18 ± 1 (hodnota Student-Newman-Keulsovho testu bola 19,9, p < 0,01). Naopak, jedna injekcia 1,3 alebo 10 mg.kg’1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 nevyvolala významnú zmenu bodov za plávanie: 20 ± 1,1; 21 ± 0,9 a 18 ± 0,9 (Tab. 5 a Obr. 3). Ale pri dávke 30 mg.kg'1
i.p. zlúčeniny z príkladu 92 sa významne zvýšil počet bodov za plávanie u potkana v porovnaní s fluoxetínom pri 10 mg.kg'1 i.p. (27 ± 2,5 proti 25 ± 1,2 (Tab. 5, Obr. 3).
Ponáranie
Tento prejav sa pozoroval zriedkavo po injekcii nosiča (0,1 ± 0,1, jedno zviera sa ponáralo raz), fluoxetínu (0,1 ± 0,1, jedno zviera desať potopení), 1 mg.kg’1 zlúčeniny 92 (0,6 ± 0,2; 5 zvierat malo 2, 1, 1, 1 a 1 bodov), 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 (0,6 ± 0,3; 3 zvieratá mali 3, 2 a 1 bod) alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 (0,5 ± 0,5; poznámka: iba jedno zviera pri tejto dávke sa ponáralo a počet potopení bol 5). Pri dávke 30 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 sa ponáranie pozorovalo u dvoch zvierat (stred = 0,2 ± 0,2). Nebol tu teda zistený významný vplyv liečiva na ponáranie [F(4,45) = 0,77, p = 0,55].
Tabuľka 5
Vplyv jednej injekcie nosiča, injekcie fluoxetínu a injekcie zlúčeniny z príkladu 92 na nehybnosť, šplhanie a plávanie v skúške plávania
Ošetrenie Dávka mg.kg'1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie
Nosič - 30 ±1,2 12,0 ±0,8 18± 1
Fluoxetín 10 21 ± 0,9a 14,3 ±0,9 25 ± 1,2b
Zlúčenina z príkladu 92 1 28± 1,0 11,7± 1,1 20 ± 1,1
Zlúčenina z príkladu 92 3 24 ± 1,1a 14,6 ± 1,5 21 ±0,9
Zlúčenina z príkladu 92 10 24 ± 0,8a 16,8±0,6c 18 ±0,9
Zlúčenina z príkladu 92 30 25 ±3,5 8,6 + 1,7 27 ± 2,5d
-396Každá hodnota znamená stredný počet bodov za 5 sekúnd ± S.E.M pri 5minútovom pozorovaní; a / významne menej ako nosič pri hodnotení nehybnosti, p < 0,01; ANOVA a Student-Newman-Keulsov test; b / významne väčší vplyv na plávanie ako nosič a dávky 1, 3 a 10 zlúčeniny z príkladu 92; p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test; c / významne vyšší ako body za šplhanie nosiča a dávky 1, a 30 mg. kg’1 zlúčeniny 92 ; p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test; d / významne vyššie skóre ako nosič, 1, 3 a 10 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92; p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Výsledky skúšok núteného plávania v upravenej verzii Luckiho skúšky poukazujú na to, že jedno injekčné podanie 10 mg.kg'1 i.p. fluoxetínu vyvolalo významné zníženie nehybnosti a zvýšenie aktivity pri plávaní u samcov SpragueDawley potkanov. Toto zistenie je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami s použitím Luckiho verzie plávacej skúšky (Detke a ďalší, 1995; Kirby a Lucki, 1997; Lucki, 1997; Page a ďalší, 1999; Reneric a Lucki, 1998). Výsledky získané s použitím fluoxetínu ďalej súhlasia s výsledkami pri použití iných SSRI (Detke a ďalší, 1995). Preto upravenou verziou Luckiho skúšky vynúteného plávania možno konzistentne zisťovať protidepresívny účinok SSRI ako je fluoxetín.
Je zaujímavé, že zlúčenina 92 v dávkach 3 a 10 mg.kg’1 významne znižuje nehybnosť v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Úroveň tohto zníženia nebola významne rozdielna od účinkov fluoxetínu. Tak podľa interpretácií výsledkov plávacej skúšky možno usúdiť, že zlúčenina z príkladu 92 má podobné účinky ako protidepresívne látky.
Jedna injekcia zlúčeniny z príkladu 92 s dávkou 1, 3 alebo 10 mg.kg'1 zvieratám významne nezmenila prejavy pri plávaní. To je v rozpore s výsledkami, ktoré sa získali s fluoxetínom, ktorý zvyšoval plávanie pri dávke 10 mg.kg'1 i.p. Už bolo zverejnené, že zlúčeniny ktoré selektívne blokujú serotonínovú absorpciu výrazne zvyšujú plávanie ale nie šplhanie, zatiaľ čo selektívne NE absorpčné blokery významne zvyšujú šplhanie ale nie plávanie (Reneric a Lucki, 1998). Potom terajšie zistenia podporujú názor, že zlúčenina z príkladu 92 má podobný profil účinkov ako NE a selektívne serotonínové absorpčné inhibítory (SSRI) v závislosti od skúšanej dávky.
-397Konečne, Lucki zverejnil, že ponáranie sa málokedy pozoruje u zvierat ošetrených iba nosičom alebo fluoxetínom (1 potopenie u jedného zviaraťa v každej skupine). Zlúčenina z príkladu 92 vo všetkých skúšaných dávkach nemala významný vplyv na výsledky ponárania. Je možné, že protidepresívne liečivá neindukujú ponáranie zvierat.
Na záver, v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom, zlúčenina z príkladu 92 v dávke 3 a 10 mg.kg'1 vyvolala významné zníženie nehybnosti; v dávke 10 mg.kg’1 vyvolala významné zvýšenie v šplhaní. V dávke 30 mg.kg'1 i.p. vyvolala významné zvýšenie plávania v porovnaní s výsledkami v plávaní, pozorovanými po podaní protidepresívnej látky fluoxetínu, čo podporuje protidepresívny profil zlúčeniny z príkladu 92.
B. Vplyv zlúčeniny z príkladu 151, fluoxetínu a nosiča na nehybnosť, plávanie, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [F(5,46) = 3,5, p <0,0095]. Následná analýza potvrdila, že jedna injekcia 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť (Fischerova LSD hodnota 2,9) v porovnaní s kontrolnými zvieratami ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5a). Na druhej strane jedna p.o. dávka 5 mg.kg’1 fluoxetínu významne nezmenila nehybnosť v porovnaní so zvieratmi ošetrenými iba nosičom.
Jedno p.o. podanie 1 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 151 významne nezmenilo nehybnosť v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (Tab. 5a). Naproti tomu jedno p.o. podanie 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 151 významne znižuje nehybnosť v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (Fischerova LSD hodnota 2,8 a 2,6) alebo s dávkou 5 mg.kg1 p.o. fluoxetínu (Fischerova LSD hodnota 2,6 a 2,4). V znížení nehybnosti neboli významné rozdiely medzi 10 mg.kg’1 fluoxetínu a 3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 151.
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivá majú významný
-398vplyv (ANOVA [F(5,46) = 5,5, p = 0,0005]). Následná analýza preukázala, že jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní so skórem zvierat ošetrenými iba nosičom (Student-Newmanova Keulsova hodnota 16,8) (Tab. 5a). Naopak, jedno p.o. podanie 5 mg.kg'1 fluoxetínu nezmenilo významne plávanie v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom.
Jedno podanie p.o. 1, 3 alebo 10 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 151 vyvolala významnú zmenu bodov za plávanie (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 6,9, 14,8 a 13,4) v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Medzi uvedenými dávkami zlúčeniny z príkladu 151 sa v úrovni zvýšenia skóre v plávaní nezistil nijaký významný rozdiel. Dávky 3 a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 151 vyvolali významne väčšie zvýšenie skóre v plávaní v porovnaní so zvieratami ošetrenými 5 mg.kg'1 p.o. fluoxetínom. Medzi zvieratami ošetrenými 10 mg.kg'1 fluoxetínu a zvieratami ošetrenými zlúčeninou z príkladu 151 sa v zvýšení skóre za plávanie nezistil významný rozdiel.
Šplhanie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke p.o. 1, 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 151 alebo dávkou 5 alebo 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (5,46) = 0,81, p = 0,55) (Tab. 5a).
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že ponáranie nebolo po jednej dávke p.o. 1, 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 151 alebo dávkou 5 alebo 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (5,46) = 0.36, p = 0.87) (Tab. 5a).
Tabuľka 5a
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, 1, 3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 151 a 5 a 10 mg.kg'1 dávok fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške plávania samcov Sprague-Dawley potkanov
-399-
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 46 ± 1,82 2,7 ±0,7 11,4 ± 1,2 0,4 ± 0,4
Zlúčenina z príkladu 151 1 41 ±2,0 2,3 ±0,6 16,8 ± 1,4d 0,2 ±0,2
Zlúčenina z príkladu 151 3 38± 2,0a 2,4± 0,5 19,5 ± 1,5® 0,3 ±0,2
Zlúčenina z príkladu 151 10 39 ± 1,8b 2,2 ±0,5 18,9 ± 1,5® 0,3 ±0,2
Fluoxetín 5 45 ± 1,3C 1,2 ±0,4 13,9± 1,0 0,0 ±0,0
Fluoxetín 10 38 ± 2,3a 2,0 ±0,6 19,8 ± 1,8® 0,6 ± 0,6
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 8 až 9 zvierat; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení.
a / významne menej ako nosič pri hodnotení nehybnosti, p < 0,01; ANOVA a Fischerov ochranný t- test;
b / významne nižší ako nosič; p < 0,05, ANOVA a Fischerov ochranný t- test;
c / významne vyšší ako dávky 3 a 10 mg. kg'1 zlúčeniny 151 a 10 mg.kg'1 fluoxetínu; ANOVA a ANOVA a Fischerov ochranný t- test;
d / významne vyššie skóre ako nosič (p < 0,05) a 5 mg.kg’1 fluoxetínu (p < 0,05); ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
e / významne vyšší ako nosič (p = 0,01) a 5 mg.kg’1 fluoxetínu (p < 0,05); ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Výsledky v tejto štúdii ukazujú, že jedno p.o. podanie zlúčeniny z príkladu 151 v dávkach 1,3 a 10 mg.kg’1 spôsobovalo významné zníženie skóre v plávaní. Nebol významný rozdiel v úrovni zvýšenia skóre za plávanie medzi rôznymi dávkami zlúčeniny 151, hoci dávka 1 mg.kg'1 vyvolala menšie zvýšenie. Naproti tomu iba dávky 3 a 10 mg.kg’1 významne znížili nehybnosť v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Zdá sa preto, že jedno p.o. podanie 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 151 vyvoláva u samcov potkana Sprague-Dawley
-400mohutnejší protidepresívny účinok v FST ako dávka 1 mg.kg’1 tej istej zlúčeniny. Výsledky autorov vynálezu tiež ukazujú, že zlúčenina z príkladu 151 vyvoláva zmeny v skóre plávania a nehybnosti, ktoré nie sú významne rozdielne od týchto vlastností spôsobovaných dávkou 10 mg.kg1 p.o. fluoxetínu. To potvrdzuje, že zlúčenina z príkladu 151 vplýva na správanie v FST tak ako 10 mg.kg'1 fluoxetínu.
Jedno p.o. podanie 5 mg.kg'1 fluoxetínu v porovnaní so zvieratmi ošetrenými iba nosičom významne nezmenilo plávanie, šplhanie, ponáranie a nehybnosť. Toto zistenie, spolu s údajmi ukazujúcimi, že 10 mg.kg'1 fluoxetínu vyvoláva významný účinok na plávanie a nehybnosť v FST, podporuje názor, že prahová dávka fluoxetínu je väčšia ako 5, ale menšia ako 10 mg.kg'1 . Tento záver je v súlade s údajmi získanými in vivo ukazujúcimi, že na 50%-nú inhibíciu absorpcie 5-HT v CNS treba p.o. dávku 7 mg.kg’1 fluoxetínu (Leonard, 1996).
Na záver, výsledky v tejto štúdii ukazujú, že jedno p.o. podanie zlúčeniny z príkladu 151 (najmä jej dávky 3 a 10 mg.kg'1) majú také účinky na správanie v FST, ktoré sa podobajú účinkom protidepresívnych látok.
C. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 103, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST)
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [ANOVA, F(4,40) = 6,3, p = 0,0005], Následná analýza potvrdila, že jedno podanie 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 8,3) v porovnaní s kontrolnými zvieratami ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5b). Zníženie nehybnosti vyvolané fluoxetínom bolo významne vyššie ako podobné zníženie spôsobené 3 alebo 10 mg.kg’1 p.o. zlúčeniny z príkladu 103 (StudentNewman-Keulsova hodnota 9,1 a 6,1).
Jedno p.o. podanie 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 nezmenilo významne nehybnosť v porovnaní so zvieratmi ošetrenými iba nosičom. Naproti tomu jedno p.o. podanie 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 13,9) v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Ďalej, zníženie nehybnosti vyvolané dávkou 30 mg.kg'1
-401 zlúčeniny z príkladu 103 bolo významne vyššie ako zníženie dávkami 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 (Student-Newman-Keulsova hodnota 14,4 a 10,6). Na zníženie nehybnosti nebol významný rozdiel medzi účinkom fluoxetínu a dávkou 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103.
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má na plávanie významný vplyv (ANOVA [F(4,40) = 9,2, p < 0,0001]) . Následná analýza preukázala, že jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrenými iba nosičom, p.o. dávkami 3 alebo 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103 (Student-NewmanKeulsove hodnoty 14,9, 15,3 a 11,6) (Tab. 5b).
Jedno podanie p.o. 3 alebo 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103 vyvolalo významnú zmenu skóre za plávanie v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Jedno p.o. podanie 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103 vyvolalo významne väčšie zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom, 3 alebo 10 mg.kg’1 dávkami zlúčeniny z príkladu 103 (StudentNewman-Keulsovy hodnoty 18,6 a 14,5).
Šplhanie
Štatistická analýza preukázala, že po jednej dávke p.o. 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 alebo dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu nebolo šplhanie významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (4,40) = 1,2, p = 0,31) (Tab. 5b).
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že ponáranie nebolo po jednej dávke p.o. 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 alebo dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (4,40) = 1,1, p = 0.36) (Tab. 5b).
-402Tabuľka 5b
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, dávok 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 alebo 10 mg.kg’1 fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 44 ± 1,7 2,9 ±0,7 13,1 ± 1,2 0,4 ±0,2
Zlúčenina z príkladu 103 3 44 ± 2,7 2,8 ±0,6 13,2 ± 1,9 0,5 ±0,4
Zlúčenina z príkladu 103 10 42 ± 2,2 3,5 ±0,6 14,3 ± 1,6 0,4 ±0,2
Zlúčenina z príkladu 103 30 32 ± 1,8a 4,8 ±0,7 22,7 ±1,1c 1,1 ±0,5
Fluoxetín 10 34 ± 2,3b 3,8 ±0,8 21,8 ± 1,4C 0,1 ±0,1
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 8 až 10 zvierat; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení.
a / významne menej ako nosič, 3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
b / významne nižší ako nosič, 3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c / významne vyšší ako dávky 3 a 10 mg. kg’1 zlúčeniny 103, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Výsledky v tejto štúdii ukazujú, ako už bolo uvedené, že jedno p.o. podanie 10 mg.kg’1 fluoxetínu vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie nehybnosti u samcov potkanov v FST v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Úroveň zmien je podobná zmenám opisovaným v minulých štúdiách s 10 mg.kg’1 p.o. fluoxetínu. Naopak, ani šplhanie, ani ponáranie nebolo jedným p.o. podaním 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené.
-403Jedno podanie p.o. 3 alebo 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103 nezmenilo významne skóre za plávanie, šplhanie, nehybnosť alebo ponáranie samcov potkanov v FST, čo ukazuje, že tieto dávky zlúčeniny z príkladu 103 v p.o. spôsobe podania nevyvolávajú protidepresívny účinok pri FST. Naproti tomu, jedno podanie p.o. dávky 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103 vyvolalo zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie nehybnosti v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 103. Dávka 30 mg.kg’1 p.o. zlúčeniny 103 ale významne nezmenila skóre za ponáranie alebo šplhanie v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Zvýšenie skóre za plávanie, vyvolané dávkou 30 mg.kg’1 p.o. zlúčeniny z príkladu 103 bolo porovnávateľné so znížením pre 10 mg.kg’1 fluoxetínu.
Na záver, jedno p.o. podanie 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 103 (hodinu pred poslednou skúškou plávania) v FST zvyšuje skóre za plávanie a znižuje skóre za nehybnosť, čo podporuje názor, že zlúčenina z príkladu 103 má protidepresívne vlastnosti.
D. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 272, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST).
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [ANOVA, F(2,27) = 5,2, p = 0,0126]. Následná analýza potvrdila, že jedno podanie 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu a 3 mg. mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 272 významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 5,4 a 9,8) v porovnaní s kontrolnými zvieratami ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5c). Nezistil sa významný rozdiel medzi účinkom fluoxetínu a dávkou 3 mg.kg'1 zlúčeniny 272 na zníženie nehybnosti (Student-Newman-Keulsova hodnota 0,53).
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má na plávanie významný vplyv (ANOVA [F(2,27) = 9,9, p < 0,0007]). Následná analýza preukázala, že jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu a zlúčeniny z príkladu 272
-404spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie (Student-Newman-Keulsove hodnoty 11,9 a 17,3) v porovnaní so skóre zvierat ošetrenými iba nosičom. (Tab. 5c). Nezistil sa významný rozdiel v zvýšení skóre za plávanie medzi 10 mg.kg'1 fluoxetínu a 3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 272 (Student-Newman-Keulsova hodnota 0,42).
Šplhanie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke p.o. 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 272 ani dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (2,27) =
1,8, p = 0,19) (Tab. 5c).
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke p.o. 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 272 ani dávkou 10 mg.kg’1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (2,27) = 0,65, p = 0,53) (Tab. 5c).
Tabuľka 5c
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, fluoxetínu a zlúčeniny z príkladu 272 na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 43 ± 3,3 2,4 ± 0,4 13,4 ±2,2 0,2 ±0,1
Zlúčenina z príkladu 272 3 33 ± 1,8a 3,9 ±0,6 22,9 ± 13b 0,6 ±0,4
Fluoxetín 10 35 ± 1,7a 3,3 ±0,6 21,4 ± 1,0b 0,2 ±0,1
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 9 až 10 zvierat; zvieratá dostali p.o. dávku príslušnej látky 24 hodín pred dňom skúšky;
-405a/ významne menej ako nosič, p < 0,05, ANOVA a Student.Newman-KeuIsov test; b / významne nižší ako nosič; p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Výsledky v tejto štúdii ukazujú, že jedno p.o. podanie 3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 272 vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie nehybnosti 24 hodín po podaní v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom. Podanie zlúčeniny z príkladu 272 ale nespôsobilo významnú zmenu v šplhaní alebo ponáraní, v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Tieto výsledky sú podobné výsledkom z podania jednej p.o. dávky 10 mg.kg'1 fluoxetínu. Zistenia autorov tohto vynálezu podporujú názor, že jedno podanie 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 272 má u samcov potkana Sprague-Dawley v skúške FST v úprave Luckiho protidepresívny profil.
E. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 98, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST)
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [ANOVA, F(4,43) = 7,5, p = 0,0001]. Následná analýza potvrdila, že jedno podanie 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 23,8) v porovnaní s kontrolnými zvieratami ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5d).
Jedno p.o. podanie 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98 významne znížilo nehybnosť v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 19,3, 9,7 a 13,7). Nezistil sa rozdiel medzi účinkov fluoxetínu, 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98 na úroveň zníženia nehybnosti. Nezistil sa významný rozdiel medzi dávkami zlúčeniny z príkladu 98 pokiaľ sa týka úrovne zníženia nehybnosti.
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má na plávanie významný vplyv (ANOVA [F(4,43) = 11, p < 0,0001]). Následná analýza preukázala,
-406že jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie (Student-Newman-Keulsova hodnota 35,1) v porovnaní so skóre zvierat ošetrenými iba nosičom (Tab. 5d).
Jedno podanie 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98 významne zvýšilo skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrených iba nosičom (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 24,4, 14,7 a 25,1) (Tab. 5d). Nezistil sa významný rozdiel medzi fluoxetínom a 3, 10 alebo 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 98 v úrovni zvýšenia skóre za plávanie. Nezistili sa významné rozdiely medzi dávkami zlúčeniny 98 pokiaľ sa týka úrovne zvýšenia skóre za nehybnosť.
Šplhanie
Liečivo má významný vplyv na šplhanie [ANOVA, F(4,43) = 2,8, p = 0,04] (Tab. 5d). Následná analýza preukázala, že dávka 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98 spôsobila významné zvýšenie skóre v porovnaní s dávkou 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98 (Tab. 5d) (Student-Newman-Keulsova hodnota testu bola 8,6). Nezistil sa významný rozdiel v skóre za šplhanie medzi zvieratami ošetrenými zlúčeninou z príkladu 98 a zvieratami ošetrenými iba nosičom.
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke p.o. 3, 10 ani 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 98, ani dávkou 10 mg.kg1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (4,43) = 1,29, p = 0,29) (Tab. 5d).
Tabuľka 5d
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, dávok 3, 10 alebo 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 98 a 10 mg.kg'1 fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
-407-
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 48 ± 1,2 2,5 ±0,5 8,8 ±0,9 0,4 ± 0,3
Zlúčenina z príkladu 98 3 35 ± 2,6a 4,3 ± 0,9b 20,4 ± 1,9C 0,1 ±0,1
Zlúčenina z príkladu 98 10 39± 1,1a 2,4 ±0,3 17,6± 1,0c 0,8 ±0,4
Zlúčenina z príkladu 98 30 38 ± 2,3a 2,0 ±0,3 20,3 ±2,1c 0,2 ±0,2
Fluoxetín 10 34 ± 3,3a 3,4 ± 0,8 22,8 ± 2,2C 0,1 ±0,1
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 10 zvierat s výnimkou skupiny s fluoxetínom a skupiny na 3 mg.kg’1, kde sa vyšetrovalo po 9 zvierat; nosič =100 % DMA; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení.
a/ významne menej ako nosič, p < 0,01, ANOVA a Student.Newman-KeuIsov test; b / významne vyšší ako 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c / významne vyššie ako nosič, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Výsledky v tejto štúdii zreteľne ukazujú, že u samcov potkanov SpragueDawley jedno p.o. podanie 3, 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 98 spôsobuje pri FST významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie nehybnosti v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Zlúčenina z príkladu 98 ďalej vyvolala zmeny podobné úrovňou zmenám v dôsledku jedného p.o. podania 10 mg.kg’1 fluoxetínu. Ale ani fluoxetín, ani zlúčenina z príkladu 98 nevyvolala významnú zmenu v šplhaní alebo ponáraní v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom.
Na záver, uvedené výsledky ukazujú, že jedno p.o. podanie zlúčeniny z príkladu 98 vyvoláva pri FST v Luckiho úprave profil, pripomínajúci profil klinicky používaného protidepresíva fluoxetínu.
-408-
F. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 34, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST)
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [ANOVA, F(5,44) = 18,1, p < 0,0001]. Následná analýza potvrdila, že jedno podanie 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 39,6) v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5e). Fluoxetín tiež spôsobil významne väčšie zníženie nehybnosti v porovnaní s dávkami 0,3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 34 (Student-NewmanKeulsova hodnota 15,3 a 29,8). Nezistil sa významný rozdiel v úrovni zníženia nehybnosti medzi fluoxetínom a 1 a 3 mg.kg’1 dávkami zlúčeniny z príkladu 34.
Jedno podanie p.o. 0,3, 1 a 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 znížilo nehybnosť v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom ((Student-NewmanKeulsovy hodnoty 7,03, 41,6 a 42,0) (Tab. 5e). Avšak jedno podanie p.o. 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 neznížilo významne nehybnosť v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Úroveň zníženia nehybnosti vyvolaná 1 a 3 mg.kg’1 dávkami zlúčeniny z príkladu 34 bola významne vyššia ako úroveň po podaní 0,3 mg.kg'1 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 14,5 a 15,3) a 10 mg.kg'1 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 30,6 a 31,3) zlúčeniny z príkladu 34 (StudentNewman-Keulsovy hodnoty 21,3 a 10,8).
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má na plávanie významný vplyv (ANOVA [F(5,44) = 33, p < 0,0001]). Následná analýza preukázala, že jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrenými iba nosičom, 0,3 alebo 10 mg.kg' 1 zlúčeniny z príkladu 34 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 73,7, 30,0 a 53,9) (Tab. 5e). Nezistil sa významný rozdiel v skóre za plávanie medzi fluoxetínom a 1 a 3 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34.
Jedno podanie 0,3, 1 alebo 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 významne zvýšilo skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrených iba nosičom
-409(Student-Newman-Keulsovy hodnoty 12,1, 72,1 a 80,3) (Tab. 5e). Úroveň zvýšenia skóre za plávanie bola naviac vyššia pre 1 a 3 mg.kg'1 dávky (Student-NewmanKeulsovy hodnoty 50,4 a 57,9) v porovnaní s dávkou 0,3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 34.
Šplhanie
Liečivo má významný vplyv na šplhanie [ANOVA, F(5,44) = 3,2, p = 0,014] (Tab. 5e). Následná analýza preukázala, že dávka 1 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 spôsobila významné zvýšenie skóre v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (Student-Newman-Keulsova hodnota testu bola 9,2). (Tab. 5e).
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke p.o. 0,3, 1, 3 a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34, ani dávkou 10 mg.kg-1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (5,44) = 0,75, p = 0,59) (Tab. 5e).
Tabuľka 5e
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, dávok 0,3, 1, 3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 34 a 10 mg.kg·1 fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 52 ±1,3 2,1 ±0,6 6,0 ±0,6 0,8 ±0,7
Zlúčenina z príkladu 34 0,3 45 ± 1,5a 3,3 ±0,7 11,6 ± 0,9d 0,2 ±0,1
Zlúčenina z príkladu 34 1 35± 1,9b 5,0 ± 0,8c 19,6 ± 1,3d,e 0,3 ± 0,2
Zlúčenina z príkladu 34 3 35 ± 2,0b 4,3 ±0,8 20,8 ± 1,3e 0,3 ±0,3
-410-
Zlúčenina z príkladu 34 10 49 ± 1,4 2,0 ± 0,4 8,2 ± 1,2 0,4 ±0,3
Fluoxetín 10 34 ± 3,3b 4,5 ±1,2 21,3 ± 1,8d e 1,0 ±0,8
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 9 zvierat s výnimkou skupiny s fluoxetínom a skupiny ošetrenej 3 mg. kg'1, kde sa vyšetrovalo 6 a 8 zvierat; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení.
a/ významne menej ako nosič, p < 0,05, ANOVA a Student.Newman-KeuIsov test; b / významne menej ako nosič, 0,3 a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c / významne vyššie ako nosič, p <0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test; d / významne vyšší ako nosič (p < 0,01) a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 (všetky p < 0,01 s výnimkou pre 0,3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34, p < 0,05), ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
e / významne vyšší pre dávku 0,3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Výsledky v tejto štúdii ukazujú, že jedno p.o. podanie (hodinu pred ukončením skúšok plávania) 0,3, 1 alebo 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie nehybnosti v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Avšak jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 významne nezmenilo skóre za plávanie a šplhanie v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Vysvetlenie tohto chýbajúceho účinku dávky 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 nie je v súčasnosti známe. Dávka 1 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 vyvolala významné zvýšenie v skóre za šplhanie v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Úroveň týchto zmien v plávaní a nehybnosti, vyvolaných 1 a 3 mg.kg'1 dávkami p.o. zlúčeniny z príkladu 34 bola významne vyššia ako pre dávky 0,3 a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34. Konečne, nijaká z dávok zlúčeniny 34 významne nezmenila skóre za ponáranie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom.
-411 Ako už bolo uvedené, jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie skóre za nehybnosť v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Vplyv fluoxetínu na plávanie a nehybnosť bol podobný ako vplyv 1 a 3 mg.kg'1 dávok zlúčeniny z príkladu 34, ale súčasne bol významne väčší ako vplyv dávok 0,3 a 10 mg.kg’1 zlúčeniny 34. Jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne nezmenilo skóre za šplhanie alebo ponáranie v provnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom.
Na záver, dosiahnuté výsledky ukazujú, že jedno p.o. podanie 0,3 1 alebo 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 vyvoláva účinok v FST, ktorý na samcoch potkanov Sprague-Dawley pripomína účinok protidepresívnych látok.
G. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 49, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST)
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [ANOVA, F(4,41) = 6,5, p < 0,0004]. Následná analýza potvrdila, že jedno podanie 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 15,6) v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5f). Jedno p.o. podanie 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 významne nezmenilo nehybnosť v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Avšak dávka 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 vyvolala významné zníženie skóre za nehybnosť v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Naviac, zníženie nehybnosti vyvolané fluoxetínom alebo 30 mg.kg’1 dávkou zlúčeniny z príkladu 49 bolo významne väčšie ako zvýšenie vyvolané 10 mg.kg'1 dávkou zlúčeniny z príkladu 49. Nezistil sa významný rozdiel medzi fluoxetínom a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 na zníženie nehybnosti.
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má na plávanie významný vplyv (ANOVA [F(4,41) = 16,2, p < 0,0001]). Následná analýza
-412 preukázala, že jedno p.o. podanie 10 mg.kg'1 fluoxetínu spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrenými iba nosičom, 3, 10 alebo 30 mg.kg’1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 42,7, 20,9, 47,5 a 8,4) (Tab. 5f).
Jedno p.o. podanie 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 významne nezmenilo skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrených iba nosičom. Jedno p.o. podanie 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 49 vyvolalo významné väčšie zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom, 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny 49 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 14, a 16,9).
Šplhanie
Liečivo má významný vplyv na šplhanie [ANOVA, F(4,42) = 5,9, p = 0,007], Následná analýza preukázala, že na uvedenom výsledku sa podieľal nosič, 3, 10 a mg.kg' dávky zlúčeniny z príkladu 49, ktoré spôsobili väčšie zvýšenie skóre za šplhanie v porovnaní so zvieratami ošetrenými fluoxetínom (hodnoty StudentNewman-Keulsovy testu boli 7,9, 18,1, 14,05 a 12,9) (Tab. 5f). Nezistil sa významný rozdiel v skóre za šplhanie medzi zvieratami ošetrenými nosičom a zlúčeninou z príkladu 49.
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke p.o. 3, 10, a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49, ani dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (4,41) = 1,06, p = 0,38) (Tab. 5f).
Tabuľka 5f
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, dávok 3, 10 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 a 10 mg.kg'1 fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
-413-
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 47 ± 1,2 1,8 ±0,3 10,6 ± 1,1 0,2 ±0,2
Zlúčenina z príkladu 49 3 43 ± 1,9 3,0 ±0,7 13,1 ± 1,4 1,0 ±0,7
Zlúčenina z príkladu 49 10 48 ± 1,7 2,4 ±0,7 10,0 ± 1,0 0,0 ±0,0
Zlúčenina z príkladu 49 30 41 ±2,0a 2,3 ±0,4 16,7 ± 1,3d 0,4 ± 0,4
Fluoxetín 10 38 ± 1,3b 0,0 ± 0,0c 21,6 ± 1,1’e 0,8 ±0,5
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 9 zvierat s výnimkou skupiny s fluoxetínom a skupiny ošetrenej 3 mg.kg'1, kde sa vyšetrovalo 9 a 7 zvierat; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení.
a / významne menej ako nosič a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
b / významne menej ako nosič a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 49, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c / významne menej ako všetky ostatné skupiny, p <0,01, ANOVA a StudentNewman-Keulsov test;
d / významne vyšší ako nosič a 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 49, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
e / významne vyšší ako všetky ostatné ošetrené skupiny, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Ako už bolo uvedené, jedno p.o. podanie 10 mg.kg’1 fluoxetínu potkanom vyvolalo v FST významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie skóre za nehybnosť v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Úroveň týchto zmien je podobná zmenám uvádzaným v predchádzajúcich štúdiách autorov tohto vynálezu s 10 mg.kg’1 fluoxetínu. Naopak, skóre za šplhanie sa významne znížilo po jednom podaní p.o. 10 mg.kg’1 fluoxetínu v porovnaní so všetkými
-414ošetrenými skupinami. To ale môže byť dôsledkom oveľa väčšieho účinku fluoxetínu na plávanie ako na šplhanie a tak pravdepodobne fluoxetín nevyvoláva šplhanie, čo ale v skutočnosti neznamená znížené skóre za šplhanie. Konečne, fluoxetín významne nemení skóre za ponáranie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom.
Jedno podanie p.o. 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 nezmenilo významne skóre za plávanie, nehybnosť a šplhanie u samcov potkana v FST, čo ukazuje, že s použitím p.o. spôsobu podávania tieto dávky zlúčeniny z príkladu 49 nemajú protidepresívny účinok v FST. Naopak, jedno p.o. podanie 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie skóre v nehybnosti, v porovnávaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom, alebo s 3 a 10 mg.kg'1 dávkami uvedenej zlúčeniny. Dávka 30 mg.kg’1 ale významne nezmenila skóre za ponáranie alebo šplhanie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Zvýšenie skóre za plávanie vyvolané 30 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 49 bolo porovnateľné so zvýšením dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu, hoci pri znížení nehybnosti bola zlúčenina z príkladu 49 menej účinná ako fluoxetín.
Na záver, jedno podanie p.o. dávky 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 49 (hodinu pred poslednou skúškou plávania) zvýšilo skóre za plávanie a znížilo skóre za nehybnosť v FST, čo podporuje názor, že zlúčenina z príkladu 49 môže v tomto modeli mať protidepresívne vlastnosti.
H. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 22, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST)
Nehybnosť
Štatistická analýza preukázala, že liečivo má na nehybnosť významný vplyv [ANOVA, F(4,44) = 20,2 p < 0,0001], Následná analýza potvrdila, že jedno podanie 10 mg.kg'1 p.o. fluoxetínu významne znižuje nehybnosť (Student-Newman-Keulsova hodnota 20,1) v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom (Tabuľka 5g).
Jedno p.o. podanie dávok 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22
-415vyvolalo významné zníženie nehybnosti v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 12,2 a 55,0). Ďalej, zníženie nehybnosti vyvolané alebo fluoxetínom alebo dávkami 10 a 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 21,2, 13,0 a 56,8) bolo významne vyššie ako pri podaní dávky 3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22. Uvedené zníženie nehybnosti vyvolané dávkou 30 mg.kg’1 i.p. zlúčeniny z príkladu 22 bolo významne vyššie ako zníženie vyvolané dávkou 10 mg.kg’1 (Student-NewmanKeulsova hodnota 16,2. Ďalej, úroveň zníženia v nehybnosti vyvolaná dávkou 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 bola významne väčšia ako zníženie v dôsledku podania fluoxetínu (Student-Newman-Keulsova hodnota 9,3).
Plávanie
Štatistická analýza údajov o plávaní preukázala, že liečivo má na plávanie významný vplyv (ANOVA [F(4,44) = 35,00, p < 0,0001]) . Následná analýza preukázala, že jedno i.p. podanie 10 mg.kg’1 fluoxetínu spôsobilo významné zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrenými iba nosičom, 10 alebo 30 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 22 (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 49,6, 51,3 a 5,8) (Tab. 5g).
Jedno p.o. podanie 3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 významne nezmenilo skóre za plávanie v porovnaní so skóre zvierat ošetrených iba nosičom (Tab. 5g). Jedno p.o. podanie 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 ale vyvolalo významné väčšie zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom, 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny 22 alebo dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu (Student-Newman-Keulsovy hodnoty 85,9, 88,1,22,7 a 5,84).
Šplhanie
Liečivo má významný vplyv na šplhanie [ANOVA, F(4,44) = 4,1, p = 0,0066]. Následná analýza preukázala, že jedno p.o. podanie dávky 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 vyvolalo významné zvýšenie skóre za šplhanie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom, zvieratami ošetrenými 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 a fluoxetínom (Student-Newman-Keulsovy hodnoty
10,5, 11,1, 5,8 a 11,8).
-416-
Ponáranie
Štatistická analýza preukázala, že šplhanie nebolo po jednej dávke i.p.. 3, 10, a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22, ani dávkou 10 mg.kg'1 fluoxetínu významne zmenené v porovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom (ANOVA, F (4,44) = 0,58, p = 0,68) (Tab. 5g).
Tabuľka 5g
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, dávok 3, 10 a 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 a 10 mg.kg'1 fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
Ošetrenie Dávka mg.kg'1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 50 ± 1,6 2,1 ±0,7 7,8 ± 1,0 0,2 ±0,3
Zlúčenina z príkladu 22 3 50 ± 0,9 2,0 ±0,6 7,6 ±0,5 0,4 ±0,4
Zlúčenina z príkladu 22 10 41 ± 1,3C 2,9 ±0,5 15,3±0,89 0,4 ± 0,3
Zlúčenina z príkladu 22 30 31 ±2,8b 5,2 ± 1,0a 23,2 ± 2,0f 0,0 ±0,0
Fluoxetín 10 39 ± 1,7d 1,9 ±0,5 19,2 ± 1,2e 0,0 ±0,0
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 10 zvierat s výnimkou skupiny s dávkou 30 mg.kg'1 zlúčeniny 22, kde sa vyšetrovalo 9 zvierat; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení.
a / významne väčšie ako nosič (p < 0,01), 3 mg.kg'1 zlúčeniny 22 (p < 0,01), 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 (p < 0,05) a 10 mg.kg'1 fluoxetínu (p< 0,05); ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
b / menej ako všetky ostatné skupiny, p <0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c / významne menej ako 3 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 (p < 0,011 a 10
-417mg.kg'1 fluoxetínu (p <0,05); ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
d / významne nižší ako nosič, 3 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
e / významne vyšší ako nosič, 3 a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
f / významne vyšší ako nosič, 3 a 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22, p < 0,01 a fluoxetín, p < 0,05; ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
9 / významne vyšší ako nosič a 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22, p < 0,05; ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
Ako už bolo uvedené, v FST jedno p.o. podanie 10 mg.kg’1 fluoxetínu vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie skóre za nehybnosť samcov potkanov Sprague-Dawley v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Úroveň týchto zmien je podobná zmenám uvádzaným v predchádzajúcich štúdiách autorov tohto vynálezu s p.o. 10 mg.kg’1 fluoxetínu. Naopak, ani skóre za šplhanie ani za ponáranie sa významne nezmenilo po jednom podaní i.p. 10 mg.kg'1 fluoxetínu.
Jedno podanie p.o. 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 nezmenilo významne skóre za plávanie u samcov potkana v FST. Naopak, jedno p.o. podanie 10 alebo 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie a významné zníženie skóre v nehybnosti, v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom, alebo s 3 mg.kg'1 dávkami uvedenej zlúčeniny z príkladu
22. Ďalej, úroveň zvýšenia skóre za plávanie vyvolaná 30 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 22 bola významne vyššia ako úroveň vyvolaná 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 a 10 mg.kg’1 fluoxetínu. Poradie účinkov podľa skóre za plávanie je: 30 mg.kg1 zlúčeniny z príkladu 22 > fluoxetín > 10 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 > 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22.
Skóre za šplhanie bolo významne vyššie u zvierat, ošetrených 30 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 22 v porovnaní so zvieratami ošetrenými p.o. s nosičom alebo 3 alebo 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 alebo 10 mg.kg'1 fluoxetínu. V porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom sa okrem skupiny ošetrenej 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 skóre za šplhanie významne
-418nezmenilo. Poradie účinku na zvýšenie skóre pri šplhaní je: 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 22 » 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 = 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu = fluoxetín.
Jedno podanie p.o. 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 významne nezmenilo skóre za plávanie v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Avšak dávky 10 a 30 mg.kg'1 vyvolali významne väčšie zníženie v nehybnosti v poprovnaní so zvieratami ošetrenými iba nosičom, pričom účinok dávky 30 mg.kg'1 je vyšší ako dávky 10 mg.kg'1 . Ďalej, dávka 30 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 22 vyvolala výrazne väčšie zníženie nehybnosti ako 10 mg.kg'1 fluoxetínu. Poradie účinku na zníženie nehybnosti je 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 > 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 = fluoxetín > 3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22.
Na záver, jedno podanie samcom potkanov Sprague-Dawley p.o. 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 22 výrazne zvyšuje skóre za plávanie, významne znižuje nehybnosť v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom, čo podporuje názor, že tieto dávky zlúčeniny z príkladu 22 majú protidepresívne účinky.
I. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 95, fluoxetínu a nosiča na plávanie, nehybnosť, šplhanie a ponáranie v skúške núteného plávania (FST)
Štatistická analýza preukázala, že jedno podanie p.o. 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 95 významne zvyšuje nehybnosť a významne zvyšuje plávanie v FST pri obidvoch uvedených dávkach. (Tab. 5h). p < 0,01; ANOVA a StudentNewman-Keulsov test.
Tabuľka 5h
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, dávok 3, 10 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 95 a 10 mg.kg'1 fluoxetínu na nehybnosť, šplhanie, plávanie a ponáranie v skúške núteného plávania samcov potkanov Sprague-Dawley
-419-
Ošetrenie Dávka mg.kg’1 Nehybnosť Šplhanie Plávanie Ponáranie
Nosič - 42 ± 1,7 2,3 ±0,5 14,7 ± 1,0 0,1 ±0,1
Zlúčenina z príkladu 95 3 40 ±3,3 2,6 ±0,8 17,1 ±2,5 0,0 ±0,0
Zlúčenina z príkladu 95 10 52 ± 1,2a 1,3 ±0,5 6,9 ±0,9b 0,1 ±0,1
Zlúčenina z príkladu 95 30 54 ± 0,9a 1,0 ±0,3 4,8±0,7b 0,0 ±0,0
Fluoxetín 10 38 ± 2,2 1,9 ±0,6 20,0 ± 1,5C 0,1 ±0,1
Každá uvedená hodnota znamená strednú hodnotu ± S.E.M.; v každej skupine sa posudzovalo spolu 8 zvierat s výnimkou skupiny s nosičom, kde sa vyšetrovalo 10 zvierat; pokusy sa vykonávali vždy hodinu po príslušnom ošetrení. a / významne menej ako nosič, 3 mg.kg'1 zlúčeniny 95 a 10 mg.kg’1 fluoxetínu (p< 0,01); ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
b / významne menej ako 3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 95 a 10 mg.kg'1 fluoxetínu, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c / významne viac ako nosič (p < 0,05), 10 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 95 (p < 0,01).
Jedno podanie p.o. 10 mg.kg'1 fluoxetínu vyvolalo významné zvýšenie skóre za plávanie v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrenou iba nosičom. Ďalej, fluoxetín významne znížil nehybnosť v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrenou iba nosičom. Jedno p.o. podanie dávky 3 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 95 nezmenilo významne skóre za plávanie, šplhanie, nehybnosť alebo za ponáranie v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrenou iba nosičom. Naopak, jedno p.o. podanie 10 alebo 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 95 vyvolalo významné zvýšenie v nehybnosti a významné zníženie skóre za plávanie v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrenou iba nosičom. Nezistil sa významný rozdiel úrovne zmeny v plávaní a nehybnosti medzi dávkou 10 mg.kg'1 a dávkou 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 95.
-420Uvedené údaje ukazujú, že v dávkach 10 a 30 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 95 táto zlúčenina vyvoláva opačný účinok, aký sa pozoroval s protidepresívnymi látkami pri skúške s núteným plávaním, čo podporuje názor, že zlúčenina z príkladu 95 nemá protidepresívne účinky v plávacej skúške samcov potkanov.
2. Skúška sociálnej interakcie
A. Vplyv zlúčeniny z príkladu 92 a chlórdiazepoxidu na správanie sa v skúške sociálnej interakcie potkanov.
Jedno i.p. podanie 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 významne zvýšilo sociálnu interakciu (Tab. 6 a Obr. 4) tak, ako benzodiazepínové anxiolytikum chlórdiazepoxid (hodnota Student-Newman-Keulsovho testu 31,3) v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom [ANOVA F(4,45) = 10,3, p < 0,0001]; (hodnoty Student-Newman-Keulsovho testu pre dávky 10 a 30 mg.kg’1 boli 6,61 a 19,55). Avšak dávka 100 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 významne sociálnu interakciu nezmenila v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom (Tab. 6 a Obr. 4). Stupeň sociálnej interakcie bol väčší u zvierat, ošetrených chlórdiazepoxidom v porovnaní so stupňom dosiahnutým s dávkou 10 alebo 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92.
Tabuľka 6
Vplyv jednej injekcie nosiča, chlórdiazepoxidu a zlúčeniny z príkladu 92 na sociálnu interakciu a vzpínanie neznámych spoločníkov v známom priestore
Ošetrenie liečivom (i.p.) Interakcia (sekundy)3
Nosič, 1 ml.kg’1 96 ± 12
Chlórdiazepoxid, 5 mg.kg'1 188 ± 15b
Zlúčenina z príkladu 92, 10 mg.kg’1 144±12b
Zlúčenina z príkladu 92, 30 mg.kg'1 169 ± 13c
Zlúčenina z príkladu 92, 100 mg.kg’1 117 ± 6d
-421 a/ Každá hodnota predstavuje strednú hodnotu sekúnd sociálnej interakcie ± S.E.M. b / významne vyššia ako v skupine s nosičom, p < 0,05, ANOVA a StudentNewman-Keulsov test;
c / významne vyššia ako v skupine s nosičom, p < 0,01, ANOVA a StudentNewman-Keulsov test;
d / významne nižšia ako s dávkou 30 mg.kg'1 alebo s chlórdiazepoxidom, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
B. Vplyv zlúčeniny z príkladu 92 a chlórdiazepoxidu na vzpínanie, lokomotorickú aktivitu a čistenie sa potkanov v skúške sociálnej interakcie
Podanie 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 významne zvýšilo vzpínanie v porovnaní so zvieratami, ktorým bol podaný iba nosič alebo so zvieratami, ošetrenými chlórdiazepoxidom [ANOVA F(4,45) = 2,6, p < 0,046],(pozri Tab. 13); uvedný vplyv ale nenastal po podaní dávky 100 mg.kg’1 . Ďalej, počet vzopnutí u zvierat po dávke 10 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 bol významne vyšší ako počet u zvierat po podaní chlórdiazepoxidu (Tab. 13).
Podanie zlúčeniny z príkladu 92 alebo chlórdiazepoxidu významne nezmenilo počet periód prejavov čistenia v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom [F(4,45) = 0,67, p = 0,62].
Jedno podanie 10 alebo 30 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 alebo 5 mg.kg’1 chlórdiazepoxidu významne nezmenilo počet prekračovaných rozhraní štvorcov (Tab. 13). Počet prekračovaných hraníc štvorcov po ošetrení dávkou 100 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 92 bol významne nižší ako u zvierat, ktoré boli ošetrené iba nosičom, 10 mg.kg’1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92, 30 mg.kg1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 alebo 5 mg.kg’1 i.p. chlórdiazepoxidu [ANOVA F(4,43) = 6,94, p = 0,0002],
Tabuľka 13
Vplyv jednej injekcie nosiča, chlórdiazepoxidu a zlúčeniny z príkladu 92 na počet vzopätí, na prekračovanie rozhraní štvorcov a na čistenie potkanov v skúške sociálnej interakcie.
-422-
Ošetrenie liečivom (i.p.) Vzpínanie Prekračovanie rozhraní štvorcov Prejavy čistenia
Nosič 33 ±4 393 ± 26 5,1 ± 1,1
Chlórdiazepoxid 5 mg.kg’1 30 ± 0,2 287 ± 28 7,3 ± 1,3
Zlúčenina z príkladu 92 10 mg.kg’1 47 ± 8a 298 ± 40 6,1 ±0,5
Zlúčenina z príkladu 92 30 mg.kg-1 45 ± 5b 368 ± 36 6,2 ±0,7
Zlúčenina z príkladu 92 100 mg.kg'1 31 ±4 195 ± 19c 6,8 ± 1,3
Všetky uvedené hodnoty sú udané vo forme stred±S.E.M.
a/ významne vyššie ako chlórdiazepoxid, p < 0,05, ANOVA a Student-NewmanKeulsov test;
b/ významne vyšší ako nosič a chlóridiazepoxid, p < 0,05, ANOVA a StudentNewman-Keulsov test;
c/ významne nižší ako 10 a 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 (p < 0,01), nosič (p < 0,01) a chlórdiazepoxid (p < 0.05), ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
Dávky 10 a 30 mg.kg'1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 vyvolali významné zvýšenie času sociálnej interakcie u samcov potkana v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom. Anxiolytická látka (5 mg.kg'1 i.p. chlórdiazepoxid) vyvolala tiež významné zvýšenie času sociálnej interakcie v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom. Odozva na dávku 30 mg.kg-1 zlúčeniny z príkladu 92 bola porovnateľná s odozvou na pozitívnu kontrolu chlórdiazepoxid. Dávka 30 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 92 vyvolala významné zvýšenie čistenia sa zvierat v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom a skupinou zvierat, ošetrených chlórdiazepoxidom. Už bolo zverejnené, že psychostimulanty ako je amfetamín a kofeín v uvedenej skúške zvyšujú sociálnu interakciu a lokomotorickú aktivitu, kým anxiolytiká zvyšujú čas trvania sociálnej
-423interakcie (Filé, 1985; Filé a Hyde, 1979; Guy a Gardner, 1985). Zhodne so zvýšením sociálnej interakcie zvýšila zlúčenina z príkladu 92 vzpínanie zvierat. Táto zlúčenina ale nevyvolala zvýšenie horizontálnej lokomotorickej aktivity ani prejavy čistenia. Zlúčenina 92 ďalej nevyvolala stereotypy alebo agresívne správanie sa. Lokomotorická aktivita, vyhodnotená podľa prechádzania cez štvorce bola skutočne významne znížená po dávke 100 mg.kg’1 i.p. zlúčeniny z príkladu 92 v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom. Toto zníženie lokomotorickej aktivity sa nejaví ako spojené s ataxiou alebo sedáciou. Potom je nepravdepodobné, že zlúčenina z príkladu 92 vyvoláva nešpecifický účinok na sociálnu interakciu cez pohybovú stimuláciu. Na potvrdenie tohto záveru sa zlúčenina z príkladu 92 v inej štúdii (tu neuvedenej) dávkovala známym spoločníkom z klietky v skúške sociálnej interakcie a nepozorovalo sa významné zvýšenie interakcie v tak upravenej skúške. V tejto skúške sa anxiogénny stimulus prítomnosti nového partnera odstránil a preto sa pozorovala iba lokomotorická aktivita a normálne správanie sa zvierat (Guy a Gradner, 1985). Záverom, výsledky tejto štúdie ukazujú, že zlúčeniny z príkladu 92 v dávkach 10 a 30 mg.kg'1 i.p. významne zvyšujú čas sociálnej interakcie bez vyvolania zvýšenia horizontálnej lokomotorickej aktivity alebo prejavov čistenia sa zvierat. Ďalej, účinok vyvolaný dávkou 30 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 92 bol porovnateľný účinku pozorovanému po dávke 5 mg.kg'1 chlórdiazepoxidu (aktívna kontrola). Nepozorovalo sa žiadne zvýšenie sociálnej interakcie po dávke 100 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 92. Pozorovalo sa ale zvýšenie počtu v prechádzaní cez štvorce. Súhrnom, zlúčenina z príkladu 92 má podľa skúšky sociálnej interakcie profil anxiolytického liečiva.
C. Vplyv jedného p.o. podania zlúčeniny z príkladu 34, nosiča a chlórdiazepoxidu na trvanie sociálnej interakcie podľa skúšky sociálnej interakcie
Nezistil sa nijaký významný vplyv liečiva na trvanie sociálnej interakcie [ANOVA, F(5,40) = 11,8, (p < 0,001)]. Následná analýza ukázala, že jedno p.o. podanie 0,03, 0,1, 0,3 a 1 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 34 (hodnoty StudentNewman-Keulsovho testu 8,0, 10,6, 4,3 a 3,2) významne zvýšilo sociálnu interakciu podobne ako chlórdiazepoxid (hodnota Student-Newman-Keulsovho testu 57,1) v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom (Tab. 6a). Trvanie
-424sociálnej interakcie vyvolané chlórdiazepoxidom bolo významne vyššie ako trvanie po dávkach 0,03, 0,1, 0,3 a 1 mg.kg’1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34 (hodnoty StudentNewman-Keulsovho testu 19,6, 18,6, 26,2 a 17,6). Medzi rôznymi dávkami zlúčeniny z príkladu 34 sa nezistil významný rozdiel v trvaní sociálnej interakcie.
Tabuľka 6a
Vplyv jedného podania p.o. nosiča, chlórdiazepoxidu a zlúčeniny z príkladu 34 na čas sociálnej interakcie neznámych spoločníkov v spoločnom priestore
Ošetrené liečivom (p.o.) Sociálna interakcia (sekundy)
Nosič, 1 ml.kg'1 27 + 1,4a
Chlóridazepoxid, 5 mg.kg'1 122±18s
Zlúčenina z príkladu 34, 0,03 mg.kg’1 62 ± 11*
Zlúčenina z príkladu 34, 0,1 mg.kg-1 66 ±7*
Zlúčenina z príkladu 34, 0,3 mg.kg'1 53 ±6*
Zlúčenina z príkladu 34, 0,3 mg.kg'1 69 ± 6#
Zvieratá obdržali jedno p.o. podanie príslušnej dávky liečiva a všetky pokusy sa uskutočnili hodinu po poslednej injekcii.
A/ Hodnoty sú uvedené vo forme stredná hodnotá sekúnd sociálnej interakcie ±
S.E.M. Spolu bolo posudzovaných vždy 8 zvierat v každej skupine;
*/ významne vyššie ako nosič, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
#/ významne vyššie ako nosič, p < 0,01, ANOVA a Študent Newman-Keulsov test;
$/ významne vyššie ako všetky ostatné ošetrené skupiny, p < 0,01, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test.
D. Vplyv jedného podania p.o. zlúčeniny z príkladu 34, nosiča a chlórdiazepoxidu na vzpínanie sa, lokomotorickú aktivitu a prejavy čistenia sa v skúške sociálnej interakcie
Štatistická analýza ukázala, že liečivo má významný vplyv na vzpínanie [ANOVA, F(5,40) = 3,5, (p = 0,01), Tab. 14]. Následná analýza potvrdila, že počet
-425prejavov vzpínania bol po dávke 0,3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 14 významne nižší ako počet po dávkach 0,1 a 1 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34 (hodnoty
Student.Newman-KeuIsovho testu 8,8 a 9,4).
Štatistická analýza ukázala, že liečivo má významný vplyv na prekračovanie rozhrania štvorcov [ANOVA, F(5,40) = 2,9, p = 0,03], Následná analýza potvrdila, že sa dávkou 0,3 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 14 vyvolal štatisticky vyšší účinok na prekračovanie rozhrania štvorcov v porovnaní s kontrolnými zvieratami, ošetrenými iba nosičom (hodnota Student-Newman-Keulsovho testu 10,4).
Štatistická analýza ukázala, že liečivo má významný vplyv na prejavy čistenia sa zvierat [ANOVA, F(5,40) = 4,3, p = 0,004]. Následná analýza potvrdila, že počet prejavov čistenia po dávke 0,03 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 14 bol významne nižší ako počet po dávkach 0,1, 0,3 a 1 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34 (hodnoty Student.Newman-KeuIsovho testu 11,8a 9,7). Počet prejavov čistenia sa zvierat bol ďalej významne vyšší v skupine po dávke 0,1 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34 v porovnaní s počtom po ošetrení iba nosičom (Tab. 14).
Tabuľka 14
Vplyv jedného p.o. podania nosiča, chlórdiazepoxidu a zlúčeniny z príkladu 34 na počet vzopätí, prejavov čistenia sa a na počet prekračovania hraníc štvorcov v skúške sociálnej interakcie neznámych spoločníkov v spoločnom priestore
Ošetrenie liečivom (p.o.) Vzpínanie Prekračovanie štvorcov Prejavy čistenia sa
Nosič, 1 ml.kg'1 34 ±3 250 ± 31 4,6 ±0,7
Chlórdiazepoxid, 5 mg.kg'1 35 ±2 265 ± 30 5,3 ± 0,7
Zlúčenina z príkladu 34, 0,03 mg.kg'1 27 ± 3a 312 ±23 4,0 ± 0,4d
Zlúčenina z príkladu 34, 0,1 mg.kg'1 40 ±5 295 ± 40 7,6 ± 0,5e
Zlúčenina z príkladu 34, 0,3 mg.kg'1 27 ± 2b 363 ± 17 7,2 ±1,1
Zlúčenina z príkladu 34, 1,0 mg.kg'1 40 ± 1 343 ± 15c 7,3 ±0,8
Zvieratá dostali jedno p.o. podanie príslušnej dávky liečiva a všetky pokusy
-426sa uskutočnili hodinu po poslednej injekcii. Všetky uvedené hodnoty predstavujú strednú hodnotu ± S.E.M. V každej skupine bolo 6 až 8 zvierat.
a/ Významne nižší ako po dávke 0,1 mg.kg'1 zlúčeniny z príikladu 34, ANOVA, p < 0,05, ANOVA a Student.Newman-KeuIsov test;
b/ významne menej ako po dávkach 0,1 a 1 mg.kg’1 zlúčeniny z príkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
c/ významne vyšší ako skupina s nosičom, p < 0,05, ANOVA a Student-NewmanKeulsov test;
d/ významnej menej ako po dávkach 0,1, 0,3 a 1 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test;
e/ významne viac ako v skupinezvierat, ošetrených iba nosičom, p < 0,05, ANOVA a Student-Newman-Keulsov test).
Jedným z hlavných zistení v tejto štúdii je, že u dvojíc neznámych samcov potkanov Sprague-Dawley jedno p.o. podanie 0,03, 0,1, 0,3 alebo 1 mg.kg'1 p.o. zlúčeniny z príkladu 34 vyvolalo významné zvýšenie (2 až 2,6 násobné) času trvania sociálnej interakcie v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrenými iba nosičom. Naviac sa nezistil významný rozdiel v úrovni zvýšenia sociálnej inetrakce medzi rôznymi dávkami zlúčeniny z príkladu 34, to znamená, že sa nezistila závislosť odozvy na podanej dávke. Už bolo uvedené, že jedno p.o. podanie 5 mg.kg'1 chlórdiazepoxidu vyvolalo významné zvýšenie času trvania sociálnej interakcie v porovnaní so skupinou kontrolných zvierat, ošetrených iba nosičom.
Žiadnou zo zvolených dávok zlúčeniny z príkladu 34 ani chlórazepoxidom sa významne nezmenilo vzpínanie sa zvierat v porovnaní so zvieratami, ošetrenými iba nosičom, hoci sa zaznamenali rozdiely medzi dávkami. Počet prekročených rozhraní štvorcov bol významne vyšší po jednom p.o. podaní 1 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom, pričom sa nezaznamenali výrazné rozdiely medzi ostatnými dávkami zlúčeniny z príkladu 34 a skupinou ošetrenou nosičom. Súhrnom, zlúčenina z príkladu 34 významne nezmenila lokomotorickú aktivitu; usudzuje sa, že nevyvoláva
-427lokomotorickú aktiváciu alebo stimuláciu.
Prejavy čistenia sa zvierat po jednom p.o. podaní mali zvyšujúcu tendenciu k zvyšovaniu po podaní 0,1, 0,3 a 1 mg.kg’1 zlúčeniny 34 v porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat, ošetrených iba nosičom, hoci štatisticky významné zvýšenie bolo iba pre dávku 0,1 mg.kg'1 . Počet prejavov čistenia bol významne menší po jednom p.o. podaní 0,03 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 v porovnaní s počtom po dávkach 0,1,0,3 a 1 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34.
Záverom, hore uvedené výsledky podporujú názor, že jedno p.o. podanie 0,03, 0,1, 0,3 a 1 mg.kg'1 zlúčeniny z príkladu 34 má u samcov potkanov SpragueDawley v skúške sociálnej interakcie anxiolytický účinok.
III. Väzbové vlastnosti zlúčenín ku klonovaným receptorom
A. Materiály a postupy
Väzbové vlastnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa hodnotili podľa väzby na jeden alebo viac klonovaných receptorov, alebo na prirodzené transportéry odvodené z tkanív, pričom sa postupovalo podľa ďalej uvedeného protokolu.
Bunková kultúra
COS-7 bunky rástli na 150 mm platniach v prostredí D-MEM s doplnkami (Dulbecco-vo upravené Eagle Médium s 10 % hovädzieho teľacieho séra, 4 mM glutamínu, 100 jednotkami penicilínu na ml, 100 pg.mľ1 streptomycínu) pri 37 °C v prostredí s 5 % oxidu uhličitého. Zásobné platne COS-7 buniek sa trypsinovali a štiepili 1:6 každý 3. až 4. deň. Ľudské zárodkové obličkové 293 bunky rástli na 150 mm platniach v D-MEM s doplnkami (minimálne esenciálne prostredie) s Hankseho soľami a doplnkami (Dulbecco-vo upravené Eagle Médium s 10 % hovädzieho teľacieho séra, 4 mM glutamínu, 100 jednotkami.ml'1 penicilínu, 100 pg.ml'1 streptomycínu) pri 37 °C v prostredí s 5 % oxidu uhličitého. Zásobné platne 293 buniek sa trypsinovali a štiepili 1:6 každý 3. až 4. deň. Fibroblastové LM(tk-) bunky myší rástli na 150 mm platniach v prostredí D-MEM s doplnkami (Dulbecco-vo upravené Eagle Médium s 10 % hovädzieho teľacieho séra, 4 mM glutamínu, 100 jednotkami.mľ1 penicilínu, 100 pg.mľ1 streptomycínu) pri 37 °C v prostredí s 5 %
-428oxidu uhličitého. Zásobné platne LM(tk-) buniek sa trypsinovali a štiepili 1:10 každý
3. až 4. deň. Bunky vaječníka (CHO) čínskeho škrečka rástli na 150 mm platniach v prostredí HAM F12 s doplnkami (10 % bovinné teľacie sérum, 4 mM glutamínu, 100 jednotiek.mľ1 penicilínu, 100 pg.mľ1 sterptomycínu) pri 37 °C v prostredí s 5 % oxidu uhličitého. Zásobné platne CHO buniek sa trypsinovali a štiepili 1:8 každý 3. alebo 4.deň. LM(tk-) buky sa stabilne transfektovali s ľudským GAL1 alebo GAL3 receptorom. CHO bunky sa stabilne transfektovali s ľudským GAL2 receptorom.
Stabilná transfekcia cDNA pre ľudský a pre potkaní GAL1 receptor a cDNA pre ľudský a potkaní GAL3 receptor sa transfektovali s G-418 rezistentným génom do myšej fibroblastovej LM(tk-) bunkovej línie spôsobom transfekcie s fosforečnanom vápenatým (Cullen, 1987). Stabilne transfektované bunky sa selektovali s G-418. GAL2 receptory človeka a potkana sa podobne transfektovali do CHO buniek.
Zber membrán
Zo stabilne transfektovaných LM(tk-) buniek sa zberom získali membrány. Adherentné bunky sa dva razy premyli v ľadovom fosforečnanovom tlmivom roztoku soli (138 mM NaCI, 8,1 mM Na2HPO4, 2,5 mM KCI, 1,2 mM KH2PO4, 0,9 mM CaCI2, 0,5 mM MgCI2, pH 7,4) a podrobili lýze sonifikáciou v ľadovom sonifikačnom tlmivom roztoku (20 mM Tris-HCI, 5 mM EDTA, pH 7,7). Veľké častice a úlomky sa odstránili nízkorýchlostným odstredením (200 x g, 5 minút, 4 °C). Z supernatantného podielu sa membrány oddelili odstredením (32 000 x g, 18 minút, 4 °C), premyli ľadovým hypotonickým tlmivým roztokom a znova sa oddelili odstredením (32 000 x g, 18 minút, 4 °C). Výsledné peletky membrán sa resuspendovali sonifikáciou do malého objemu ľadového väzbového tlmivého roztoku ( približne 1 ml na každých 5 platní: 10 mM NaCI, 20 ml HEPES, 0,22 mM KH2PO4, 1,26 mM CaCI2, 0,81 mM MgSO4, pH 7,4). Koncentrácia proteínu sa merala Bradfordovou metódou (Bradford, 1976) s použitím Bio-Rad Reagent, s použitím albumínu bovinného séra ako štandardu. Membrány sa udržiavali na ľade do jednej hodiny a použili sa čerstvé, alebo sa uchovávali rýchlo zmrazené a uchovávané v kvapalnom dusíku. Z CHO buniek sa pripravili membrány podobným
-429postupom.
Ako sa uviedlo v časti Doterajší stav techniky, zlúčeniny, ktoré blokujú účinky galanínu na GAL3 receptorový subtyp možno potenciálne použiť na liečbu depresie a anxiózneho stavu. Biogénne amínové transmiterové molekuly, ktoré sprostredkúvajú neurónové signály sú v súčasnosti v tejto oblasti známe a zahŕňajú medzi inými serotonín (5HT), norepinefrín (NE) a dopamín (DA). Posledné pokroky molekulových štúdií mechanizmov týchto transmiterových molekúl, spolu s charakterizáciou ich farmakologických vlastností, umožnili identifikáciu početných potenciálnych cieľov na terapeutickú intervenciu. Inhibítory 5HT, NE a DA transportérových systémov a inhibítory enzýmu monoamínovej oxidázy sa široko študujú a je známe, že podporujú účinok biogénnych amínových neurotransmiterov. Výsledné klinicky účinné protidepresívne liečivá sú dnes známe ako TCA, SSRI a MAOI (Tatsumi a ďalší, 1997; Iversen, 2000).
V tomto vynáleze uvádzaný dôkaz naznačuje, že v prípade galanínu GPCRcielené molekuly ktoré sa viažu na GAL3 receptor a antagonizujú ho, možno použiť na liečbu depresie a/alebo anxióznych porúch. Iný prístup môže zahŕňať podávanie antagonistu GAL3 receptora, ako sú antagonisty uvádzané v tomto texte, ktoré majú tiež 5HT4 receptorové antagonistické vlastnosti (Kennett a ďalší, 1997). Ďalší prístup môže zahŕňať podávanie GAL3 antagonistu, ako sú antagonisty uvádzané v tomto texte, ktoré majú tiež 5HTia receptorové väzbové vlastnosti (Razani a ďalší, 1997). V každom prípade GAL3 antagonista (antagonisty) ale nemôže mať účinky na ľudský GAL1 receptor a na 5HT, NE a DA transportéry. Ďalej, GAL3 antagonista (antagonisty) nesmie (nesmú) inhibovať enzýmovú aktivitu monoamínovej oxidázy A (MAOa) alebo monoamínovej oxidázy B (MAOb), prítomných v mozgu (to znamená centrálnej MAO). Návrh takých zlúčenín možno optimalizovať určením ich väzbovej aktivity na rekombinantné GAL3, GAL1, 5HT4 a 5HTia receptory a na prírodné 5HT, NE a DA transportéry. Návrh takých zlúčenín možno ďalej optimalizovať určením ich interakcií s centrálnou MAOa a centrálnou MAOb·
Uvedený GAL3 antagonista (antagonisty) by sa optimálne nemal viazať na nasledujúce receptory v dôsledku možných vedľajších účinkov: ľudský GAL2; ľudský H-ι histamín, ľudské aiA adrenergikum, ľudské cc-ιβ adrenergikum, ľudské α-ιο adrenergikum, ľudské a2A adrenergikum, ľudské α2β adrenergikum a ľudské a2c
-430adrenergikum; ľudský dopamín D-ι, D2, D3, D4 a D5; a na ľudské 5HT1B, ľudské 5HT-id, ľudské 5HTiE, ľudské 5HTif, ľudské 5HT2A, 5HT2c potkana, ľudské 5HT6 a ľudské 5HT7 receptory.
Rádioligandové väzbové analýzy a enzýmové analýzy
V ďalšom sa opisujú spôsoby ako získať cDNA receptorov, exprimovať uvedené receptory v heterológnych systémoch a uskutočniť analýzu s cieľom stanoviť väzbovú afinitu.
Galanínové receptory
Väzbové analýzy sa uskutočnili podľa publikovaných postupov: ľudský GAL3 (podľa PCT WO 98/15570), ľudský GAL1 (PCT WO 95/2260), ľudský GAL2 (PCT WO 97/26853).
Ľudské 5HTiB, 5HTid, 5HT1e, 5HTif a 5HT7 receptory
Bunkové lyzáty buniek LM(tk-) klonovanej bunkovej línie stabilne transfektovanej génmi kódujúcimi každý z týchto 5HT receptorových subtypov sa pripravili hore uvedeným postupom. Bunkové membrány sa suspendovali v 50 mM Tris-HCI tlmivom roztoku (pH 7,4, pri 37 °C), obsahujúcom 10 mM MgCI2, 0,2 mM EDTA, 10 M pargylínu a 0,1 % askorbátu. Afinity zlúčenín sa stanovovali rovnovážnou kompetitívnou analýzou 30 minútovou inkubáciou pri 37 °C v prítomnosti 5 nM [3H]-serotonínu. Nešpecifická väzba sa určila v prítomnosti 10 μΜ serotonínu. Viazaný rádioligand sa oddelil filtráciou GF/B filtrami s použitím zariadenia na zber buniek.
Ľudský 5HT2A receptor
Kódujúca sekvencia ľudského 5HT2A receptora sa získala z knižnice cDNA ľudského mozgového kortexu a klonovala sa do klonovacích miest pCEXV-3 eukaryotického expresného vektora. Tento konštrukt sa transfektoval do COS-7 buniek DEAE-dextránovou metódou (Cullen, 1987). Bunky sa zberali po 72 hodinách a podrobili lýze sonifikáciou v prostredí 5 mM Tris-HCI, 5 mM EDTA, pH
7,5. Bunkové lyzáty sa 5 minút odstred’ovali pri 1 000 otáčkach za minútu pri 4 °C;
-431 - supernatant sa potom 20 minút odstreďoval pri 30 000 x g pri 4 °C. Získané peletky sa suspendovali v 50 mM Tris-HCI tlmivom roztoku (pH 7,7, pri teplote miestnosti), obsahujúcom 10 mM MgSO4, 0,5 mM EDTA a 0,1 % askorbátu. Afinita zlúčenín k 5HT2a receptorom sa určovala rovnovážnou kompetitívnou väzbovou analýzou s použitím [3H]ketánserínu (1 nM). Nešpecifické väzby sa definovali po prídavku 10 μΜ mianserínu. Viazaný rádioligand sa oddelil filtráciou GF/B filtrami s použitím zariadenia na zber buniek.
5-HT-ia receptor cDNA zodpovedajúca 5-HTia receptorovému otvorenému čítaciemu rámu a premenným nekódujúcim 5'- a 3'- oblastiam sa klonovala do eukaryotického expresného vektora pCEXV-3. Tieto konštrukty sa transfektovali prechodne do COS-7 buniek DEAE-dextránovou metódou (Cullen, 1987) a zberali po 72 hodinách. Rádioligandová väzbová analýza sa uskutočnila hore opísaným spôsobom pre 5HT2a receptor s výnimkou, že sa použil 3H-8-OH-DPAT ako rádioligand a nešpecifické väzby sa určovali po prídavku 10 μΜ mianserínu.
Ďalšie 5-HT receptory
Ďalšie serotonínové receptorové väzbové analýzy sa uskutočnili publikovanými postupmi: 5HT2c receptor potkana (podľa: Julius a ďalší, 1988) a 5ΗΤθ (podľa: Monsma a ďalší, 1993). Väzbové analýzy s použitím 5HT4 receptora sa uskutočnili postupmi, opísanými v patente US 5 766 879, ktorého zverejnenie sa do tejto prihlášky zahŕňa v celosti týmto odkazom.
Ďalšie receptory
Bunkové membrány exprimujúce ľudské dopamínové Di, D2, D4 a potkaní D3 receptory sa zakúpili u firmy BioSignal, Inc. (Montreal, Kanada). Väzbová analýza s použitím histamínového H-ι receptora, dopamínových receptorov a oc-ia, α-iB a a2 adrenergných receptorov možno uskutočniť podľa postupov, opísaných v patente US 5 780 485, ktorého zverejnenie sa do tejto prihlášky zahŕňa v celosti týmto odkazom. Väzbové analýzy s použitím dopamínového D3 receptora možno uskutočniť postupom, ktorý sa opisuje v patente US 5 882 855, ktorého zverejnenie
-432sa do tejto prihlášky zahŕňa v celosti týmto odkazom. Väzbové analýzy pre ľudský αιο adrenergný receptor možno uskutočniť postupom, ktorý sa opisuje v patente US 6 156 518, ktorého zverejnenie sa do tejto prihlášky zahŕňa v celosti týmto odkazom.
Spôsoby a postupy na stanovenie väzbovej afinity k prirodzeným transportérom sa opisujú publikáciách: 5HT transportér a NE transportér (podľa: Owens a ďalší, 1997) a DA transportér (podľa: Javotch a ďalší, 1984).
Spôsoby a postupy na stanovenie aktivity k monoamínovým oxidázovým enzýmom (napríklad centrálnym MAOa a MAOB) opisuje Otsuka a Kobayashi (1964) a a uskutočnili sa pomocou techniky NovaScreen(Hanover, MD) v nasledujúcich úpravách:
Enzýmová analýza s centrálnou monoamínovou oxidázou A
Ako zdroj enzýmu sa použil mozog potkana. Zdroj enzýmu sa preinkuboval s referenčnou zlúčeninou (RO 41-1049), skúšanou zlúčeninou (zlúčenina z príkladu 92) a subtypom selektívneho blokera (100 nM deprenylu) 60 minút pri 37 °C v 50 mM fosforečnanu draselného, obsahujúcom 50 μΜ EDTA a 10 M ditiotreitolu (pH
7,2). Potom sa pridal substrát ([14C] serotonín, 45 až 60 Ci.mmoľ1) a systém sa inkuboval 30 minút. Reakcia sa zastavila pridaním 0,5 ml 1 M až 2 M roztoku kyseliny citrónovej. Rádioaktívny produkt sa extrahoval do zmesi xylénu a etylfluóracetátu a porovnával s kontrolou pomocou scintilačnej spektrofotometrie s cieľom zistiť každú interakciu skúšanej zlúčeniny s centrálnou MAOa.
Enzýmová analýza s centrálnou monoamínovou oxidázou A
Ako zdroj enzýmu sa použil mozog potkana. Analýza sa uskutočnila ako hore s centrálnou MAOa s výnimkou, že referenčnou zlúčeninou bola zlúčenina RO 166491 a subytyp selektívneho blokera bol 100 nM clorgylínu; ako substrát sa použil [14C]fenyle tylamín (0,056 Ci.mmoľ1) a inkubovalo sa 10 minút.
Materiály
Kultivačné prostredia a doplnky pre bunky sa získali od Specialty Média (Lavallette, N J). Kultivačné platne buniek (150 mm a 96 jamkové mikrotitračné
-433platne) boli od formy Corning (Corning, NY). Polypropylénové mikrotitračné platne boli od foirmy Costar (Cambridge, MA). Albumín bovinného séra (vysoko zbavený tuku, A-7511) bol od firmy Sigma (St. Louis, MO). Všetky rádioligandy boli od firmy New England Nuclear (Boston, MA). Komerčne dostupné peptidy a analógy peptidov boli od Bachem California (Torrance, CA) alebo od firmy Peninsula (Belmont, CA). Všetky ďalšie materiály mali čistotu analytických činidiel.
Spracovanie a analýza údajov
Väzbové údaje sa analyzovali s použitím nelineárnej regresie a pomocou štatistických techník, dostupných v GraphPAD Prism Package (San Diego, CA). Enzymatické údaje sa odvodili zo štandardnej krivky, zostrojenej z údajov referenčnej zlúčeniny. Pomerná selektivita (selectivity ratio) zlúčenín podľa tohto vynálezu sa počítala z údajov väzbových pokusov, uvedených v Tab. 1 až 4, Tab. 7 a Tab. 9 z tejto prihlášky. Bližšie, pomerná selektivita sa počítala delením (a) väzbovej afinity (hodnoty Kj) príslušnej skúšanej zlúčeniny k jednotlivému receptoru alebo transportéru (b) väzbovou afinitou (hodnoty Kj) uvedenej zlúčeniny k ľudskému GAL3 receptoru. Týmto spôsobom vypočítané hodnoty sa uvádzajú v Tab. 8 a Tab. 10. Napríklad desaťnásobná pomerná selektivita GAL3/GAL1, uvedená v nároku 110 tejto prihlášky je charakteristická pre zlúčeninu z príkladu 34. Táto pomerná selektivita sa vypočítala delením (a) hodnoty K, = 912 pre väzbu zlúčeniny z príkladu 34 k receptoru GAL1 (pozri Tab. 1) (b) hodnotou K, = 23 pre väzbu zlúčeniny z príkladu 34 k ľudskému GAL3 receptoru; tak sa získal výsledok 39. Preto GAL3/GAL1 väzbový pomer pre zlúčeninu z príkladu 34 bol označený ako vyšší ako desaťnásobok.
B. Výsledky
Zlúčeniny opísané v tomto vynáleze sa skúšali s využitím súboru klonovaných receptorov a prirodzených transportérov. Zistilo sa, že výhodné zlúčeniny sú selektívne GAL3 antagonisty. Väzbové afinity a pomerné selektivity niektorých zlúčenín sa uvádzajú v Tab. 7 až 10.
-434Tabuľka 7
Väzbová afinita (Ki) antagonistov na ľudský GAL3 receptor proti serotonínovým receptorom a niektorým transportérom
Príklad hGAL3 h5HTiA h5HTiB h5HT1D h5HTiE h5HTiF h5HT2A
K, (nM) Kí (nM) Kí (nM) Kí (nM) Kí (nM) Kí (nM) Kí (nM)
11 91 4 682 101 102 9 174 1 780 6 708
15 73 5 098 487 1 272 11 038 4 192 11 270
17 87 3 477 407 1 032 33 523 10 271 7 157
22 28 9 714 1 981 1 852 13 230 5 773 20 689
34 23 ★ 1 059 2 976 28 282 4 803 *
49 211 29 187 8 447 16 872 23 886 8 894 *
60 86 33 666 5 461 9 198 1 180 2 124 26 118
77 79 5 472 365 716 5 888 3 237 2 242
92 38 * 11 323 32 139 18 934 5 290 *
94 49 * 3 349 10 764 25 227 5 683 *
95 29 28 288 5 226 16018 27 211 4 446 *
97 51 ★ 5 057 14 235 22 692 4 157 *
98 38 24 576 2419 9 118 16 240 3 359 ★
Poznámka k Tab.7 a ďalším tabuľkám: * = >50 000; ND = nestanovené
Pokračovanie Tabuľky 7
Príklad rHT2C h5HT4 h5HT6 h5HT7 r5HT Uptk rNE Uptk rDA Uptk
Kí (nM) K, (nM) K, (nM) K, (nM) Kí (nM) K, (nM) Kí (nM)
11 802 1 308 800 1 012 1 595 * 5 430
15 572 2301 1 457 2 527 1 737 * 24 500
17 562 2 606 711 1 797 719 18 325 27 200
-435-
22 1 717 2 457 2 264 2 672 8 483 13 085 7 480
34 2 076 20 762 38 921 4 439 37 462 * 3 900
49 6 687 13 230 13 12 268 40 666 37 585 2 010
60 1 781 1 180 47 536 3235 25 274 46 108 14 500
77 456 1 324 503 1 547 821 28 083 2 790
92 ND 72 ★ ND 45 111 33 879 17 800
94 4 099 4 120 3 647 8018 12 961 4 876 2 200
95 3 471 3 031 21 507 11 638 * 6 101 12 000
97 1 950 2 550 29 131 11 283 36 308 4412 8 440
98 2 260 1 210 14 018 8 464 36 329 5 496 7 430
Tabuľka 8
Pomerné selektivity antagonistov stanovené pre ľudský GAL3 receptor proti serotonínovým receptorom a niektorým transportérom (ND znamená nestanovená)
Príklad hGAL3 Ιί5ΗΤια h5HT1B h5HT1D h5HT1E h5HTiF h5HT2A
11 1 >30 1 1 >100 20 >30
15 1 7 17 >100 >100 >30 >100
17 1 >30 5 12 >100 >100 >30
22 1 >100 >30 >30 >100 >100 >100
34 1 >100 >30 >100 >100 >100 >100
49 1 >100 >30 >30 >100 >30 >100
60 1 >100 >30 >100 14 25 >100
77 1 <30 5 9 >30 >30 28
92 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
94 1 >100 >30 >100 >100 >100 >100
95 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
97 1 >100 >30 >100 >100 >30 >100
98 1 >100 >30 >100 >100 >30 >100
-436Pokračovanie Tabuľky 8
Príklad rHT2C h5HT4 h5HT6 h5HT7 r5HT Uptk rNE Uptk rDA Uptk
11 9 14 9 11 18 >100 >30
15 8 >30 20 >30 24 >100 >100
17 6 30 8 21 8 >100 >100
22 >30 >30 >30 >30 >100 >100 >100
34 >30 >100 >100 >100 >100 >100 >100
49 >30 >30 0 >30 >100 >100 10
60 21 14 >100 >30 >100 >100 >100
77 6 17 6 20 10 >100 >30
92 ND 2 >100 ND >100 >100 >100
94 >30 >30 >30 >100 >100 >30 >130
95 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100
97 >30 >30 >100 >100 >100 >30 >100
98 >30 >30 >100 >100 >100 >100 >100
Tabuľka 9
Väzbová afinita (Ki) antagonistov na ľudský GAL3 receptor proti alfa-adrenergným, dopamínovým a histamínovým receptorom
Príklad hGAL3 hociA haiB hcc-iD ľlCC2A ha2B ha2c
K, (nM) Ki (nM) Ki (nM) Ki (nM) K, (nM) K, (nM) K (nM)
11 91 926 1 436 264 1 819 10 235 3 004
15 73 3 392 853 480 14413 24 515 8 202
17 87 996 1 167 22 3 523 38 732 10 269
22 28 1 278 1 582 368 906 5 757 2 737
34 23 3 756 15 004 1 240 3 679 15 488 8 832
-437-
49 211 6 646 18 852 678 4 731 25 374 9 244
60 86 13 604 40 615 4 231 10 838 * 7 200
77 79 834 452 217 315 7 783 634
92 38 ND * 17 175 21 943 * *
94 49 12 715 31 135 4 025 12718 45 378 47 863
95 29 13 137 32 494 3 468 30 072 * 48 552
97 51 16 921 45 845 6 454 13 569 * ★
98 38 14 500 31 693 1 891 23 236 * *
Pokračovanie Tabuľky 9
Príklad hDi hD2 rD3 hD4 hD5 hHf
Ki (nM) Kj (nM) Ki (nM) Kí (nM) Ki (nM) Kí (nM)
11 79 782 2 139 4 828 64 ND
15 344 2 184 8 808 13 151 78 ND
17 516 1 808 2 477 22 227 89 ND
22 128 1 501 5 664 11 621 63 ND
34 290 2 500 9 922 18716 111 ND
49 3 781 5 940 13 964 45 824 328 ND
60 600 26 815 15 295 48 756 538 39 909
77 60 910 2 716 504 122 ND
92 ★ 41 369 48 180 41 369 29 290 39 909
94 2 145 6 249 423 * 727 ND
95 4 394 9 716 466 * 2 590 ND
97 25 115 * 9716 ★ 10 069 ND
98 2 524 3 788 592 ★ 1 199 ND
Tabuľka 10
Pomerné selektivity antagonistov stanovené pre ľudský GAL3 receptor proti adrenergným, dopamínovým s histamínovým receptorom
-438-
Príklad hGAL3 ha-iA ha-iB ha-io ha2A ha2B ha2c
11 1 10 16 3 20 20 >100
15 1 46 12 7 >100 >100 >100
17 1 11 13 3 >30 >100 >100
22 1 >30 >30 13 >30 >100 >100
34 1 >100 >100 >30 >100 >100 >100
49 1 >30 >30 3 22 >100 >30
60 1 >100 >100 >30 >100 >100 >30
77 1 11 6 3 4 >30 8
92 1 ND >100 >100 >100 >100 >100
94 1 >100 >100 >30 >100 >100 >100
95 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
97 1 >100 >100 >100 >100 >100 >100
98 1 >100 >100 >30 >100 >100 >100
Pokračovanie Tabuľky 10
Príklad hDi hD2 rD3 hD4 hD5 hHi
11 0,9 9 24 >30 0,7 ND
15 5 30 >100 >30 1 ND
17 6 21 28 >100 1 ND
22 5 >30 >100 >100 2 ND
34 18 >100 >100 >100 5 ND
49 18 28 >30 >100 2 ND
60 7 >100 >100 >100 6 >100
77 0,8 11 >30 6 2 ND
92 >100 >100 >100 >100 >100 >100
94 >30 >100 9 >100 15 ND
95 >100 >100 16 >100 >30 ND
97 >100 >100 >100 >100 >100 ND
98 >30 >100 16 >100 >30 ND
-439Aktivita zlúčeniny z príkladu 92 pre centrálnu MAOa a centrálnu MAOb sa stanovila postupom, ktorý bol opísaný hore. Výsledky, vyjadrené ako % inhibície sa uvádzajú v Tab. 11.
Tabuľka 11
Pomerná inhibícia (v %) zlúčeninou z príkladu 92 v enzýmovej analýze s použitím centrálnej monoamínovej oxidázy
Cieľ Druh % inhibície
Monoamínová oxidáza A (centrálna) potkana 10
Monoamínová oxidáza B (centrálna) potkana 1
IV. Lokalizácia receptora GAL3
A. Materiály a postupy
Príprava anti-GAL3 antiséra
Imunizáciu a chov králikov uskutočnila firma BioSource International, Hopkinton, MA. Po predimunitnom krvácaní sa do dvojice novozélandských bielych králikov injekčné podal jeden peptid pre každý GAL receptor. Peptidová sekvencia sa vybrala podľa sekvenčnej špecifikosti a imunogenicity. Anti-GAL3 antiséra králika boli zvýšené proti C-terminálnym epitopom, zodpovedajúcim aminokyselinám 357 až 370 (prístupové číslo Genbank AF 073798). Uvedené peptidy sa konjugovali na nosič KLH (keyhole limpet cyanine) pomocou zosieťovača a králikom sa podali subkutánne injekčné. Vznik anti-GAL3 antiséra vyžadoval OVA a následnú tretiu sériu injekcií GAL3 peptidu, konjugovaného na tetanový toxoid (TTOX). Všetky injekcie sa podali s použitím Freundovoho Adjuvantného systému. Keď sa dosiahla imunoreaktivita (pozri ďalej), antisérum sa afinitne čistilo prechodom kolónou s agarózovým základom a tiólom viazaným na antigénny peptid. Kolóna sa premyla a
-440antisérum sa eluovalo s použitím glycínového tlmivého roztoku s nízkym pH. Čistený materiál sa dialyzoval, zaznamenala sa optická absorbancia pri λ = 280 nm a vyčistené sérum sa zmrazilo.
Vlastnosti anti-GAL3 antiséra
Rekombinantné GAL1, GAL2 a GAL3 receptorové transfektované bunky
Na stanovenie spôsobilosti GAL3 antiséra rozoznávať iba GAL3 receptorový proteín in vitro sa COS-7 bunky pestovali na poly-L-lyzínom pokrytých plastových komôrkových fóliách (Nalge Nunc International, Naperville, IL) a transfektovali sa s rekombinantnými GAL receptormi potkana (Genbank, prístupové čísla U30290, AF010318, AF073798) alebo iba expresným vektorom (pre simulovane transfektované bunky) ako to opísal Borowsky a ďalší (1999). Receptorové expresia sa potvrdila rádioligandovou väzbovosťou. Stručne, podsúbor fólií sa tri razy premyl väzbovým tlmivým roztokom (150 mM Tris, pH 7,5, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA, 0,1 % bovinný sérový albumín a 0,1 % bacitracín) a inkuboval v 500 μΙ väzbového tlmivého roztoku, obsahujúceho bravčový 125l-galanín (625 000 dpm) plus alebo mínus 10 μΜ bravčového galanínu. Po hodinovej inkubácii pri teplote miestnosti sa väzbový tlmivý roztok ašpiroval a fólie sa tri razy premyli ľadovo studeným 50 mM Tris, pH 7,5. Bunky sa solubilizovali v 1 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a 0,05 % deoxycholátu sodného 30 minút, potom sa preniesli do skúmaviek na gamma snímač 125l. Na hodnotenie protilátkovej aktivity sa ďalší podsúbor fólií premyl roztokom soli, tlmeným fosforečnanovým tlmičom (PBS) (Sigma, St. Loouis, MO) na odstránenie prostredia a fixoval 4%-ným roztokom paraformaldehydu (PFA) (Sigma, St. Louis, MO), potom permeabilizoval s 0,2%ným Tritónom X-100/PBS a 30 minút inkuboval v 3%-nom normálnom kozom sére na minimalizovanie nešpecifických väzieb primárnej protilátky. Bunky sa potom cez noc inkubovali pri 4 °C s anti-GAL3 antisérom (zriedenie 1:1 000). Potom sa tri razy premyli s PBS, 30 minút inkubovali pri 25 °C s kozím proti-králičím IgG (zriedenie 1:200) (Šanta Cruz Biotechnology, Šanta Cruz, CA), premyli a spracovali s použitím reakcie peroxidáza-antiperoxidáza (PAP) podľa Sternbergera a ďalších (1982). Kontrolné pokusy na protilátkovú špecifickosť boli (1) inkubácia buniek v primárnom
-441 antisére, ktoré sa reabsorbovali s príslušným peptidom (20 pg.mľ1), (2) inkubácia bez primárneho antiséra, alebo (3) inkubácia s náhradou primárneho antiséra normálnym kozím sérom.
Western blotting (západné pijakovanie)
Z COS-7 buniek prechodne transfektovanými potkaními rekombinantnými receptormi GAL1, GAL2 a GAL3 sa pripravili membrány hore opísaným spôsobom (Borowsky a ďalší, 1999). Transfektované bunky sa podrobili lýze sonifikáciou v ľadovo chladnom sonifikačnom tlmivom roztoku (20 mM Tris-HCI, pH 7,7, 5 mM EDTA). Lyzáty buniek sa 10 minút odstreďovali pri 4°C a 22 x g. Supernatant sa potom frakcionoval 18 minút odstreďovaním pri 4 °C a 32 000 x g. Výsledná peletka membrán sa suspendovala do 50 mM Tris, pH 7,5, 5 mM MgCI2, 1 mM EDTA. Vzorky proteínov (1 až 10 pg) sa solubilizovali v 2 X Laemelliho tlmivom roztoku (Bio-Rad, Hecules, CA) a frakcionovali spôsobom SDS-PAGE v 10%-nom polyakrylamidovom géli. Proteíny sa preniesli do polyvinylidéndifluoridových membrán na imunopijakovaciu analýzu v ľadovo chladnom 25 mM Tris pH 8, 192 mM glycinu, 20 % metanolu ako to opisuje Harlow a Lane (1999). Imunopijakované stopy (bloty) sa hodinu inkubovali pri 25 °C v blokovacom tlmivom roztoku, pozostávajúcom z 5 % odtučneného sušeného mlieka v TTBS (1,1 % Tween-20, 500 mM Tris, pH 7,5), potom 16 hodín pri 25 °C s receptorovo špecifickou polyklonovou protilátkou (zriedenie 1:1 000 v blokovacom tlmivom roztoku) (0,25 mg.ml’1 pre GAL2 alebo 1,5 mg.ml·1 pre GAL3). Detekcia imunoreaktívnych pásov sa podľa protokolu uskutočnila súpravou Phototope-HRP Detection Kit for Western Blotting (New England BioLab, Beverly, MA). Stručne, bloty sa inkubovali s chrenovou peroxidázou konjugovaným kozím anti-králičím IgG, potom sa vyvolali so zmesou LumiGLO s peroxidom vodíka a stanovila sa chemiluminiscencia na film Kodak Biomax-ML (Kodak, Rochester, NY).
Imunohistochémia
Samci potkana Sprague-Dawley (200 až 250 g; Charles Rivers, Rochester, NY) sa anestetizovali intraperitoneálnou injekciou ketamínu 20 mg.kg'1 (RBI, Natick, MA) a xylazínu 0,2 mg.kg’1 (Bayer, Shawnee Mission, KS), potom boli
-442 transkardiálne perfúzované 200 ml PBS, pH 7,4, a následne 200 ml 4%-ným PFA v PBS. Odobrali sa mozgy a miechy, blokovali a následne fixovali 4 hodiny v rovnakom fixačnom prostredí pri 4 °C; potom sa chránili kryoprotekciou v 30%-nom roztoku sacharózy v PBS pri 4 °C po dobu 48 hodín pred zmrazením na suchom ľade. Urobili sa koronálne rezy mozgu a priečne rezy miechy s hrúbkou 30 pm s použitím zmrazovacieho mikrotómu. Rezy tkanív sa ihneď ponorili do PBS a uchovávali pri 4 °C až do použitia. Rezy sa spracúvali voľne plávajúce podľa protokolu uvedeného v NEN LifeScience Products TSA Indirect Kit (tyramidová signálna amplifikácia). Stručne, rezy tkanív sa permeabilizovali v 0,2%-nom roztoku Tritonu X-100 (Sigma, St. Louis, MO) v PBS, inkubovali v 1%-nom peroxide vodíka (Sigma, St. Louis, MO) v PBS na odstránenie endogénnej peroxidázovej aktivity a potom sa blokovali v tlmivom roztoku TNB (0,1 M roztok Tris-HCI, pH 7,5, 0,15 M NaCI a 0,5 % blokovacie činidlo), rezy sa 24 hodín inkubovali pri 4 °C v anti-GAL2 alebo v anti-GAL3 protisére (1:100). Následovala inkubácia s primárnym antisérom, tkanivové rezy sa premyli v TNT tlmivom roztoku (0,1 M Tris-HCI, pH 7,4, 0,15 M NaCI, 0,05 % Tween 20) a potom sa 30 minút inkubovali pri 25 °C s chrenovou peroxidázou (HRP) konjugovaným kozím protikráličím imunoglobulínom (1:200) (Stemberger Monoclonals Inc., Lutherville, MD). Tkanivové rezy sa opláchli v TNT tlmivom roztoku a inkubovali v roztoku obsahujúcom biotínylovaný tyramid na amplifikáciu signálu, potom sa opláchli v TNT tlmivom roztoku a 30 minút inkubovali s HRP konjugovaným na streptavidín pri 25 °C. Imunoperoxidázová reakcia sa uskutočnila inkubáciou rezu v 3,3'-diaminobenzidíne (DAB) (0,05 %) v 0,1 mM Tris, pH 7,4 a pridaním peroxidu vodíka do 0,006 % práve pred použitím. Reakcia sa zastavila vo vode a rezy sa vložili na mikroskopické sklíčko pomocou montážneho prostredia (40 % etanol; želatína) a iverzne farbili s krezylovou violeťou a potom sa zakryli krycím sklíčkom na pozorovanie svetelným mikroskopom.
Optimálne koncentrácie GAL3 protilátok (1:200) pre rezy mozgov potkanov sa určili predchádzajúcich titračných pokusoch. Experimentálne kontroly v tkanivových rezoch zahŕňali (1) inkubáciu v normálnom králičom sére, alebo (2) vynechanie primárneho séra.
-443Analýza
COS-7 bunky a tkanivové rezy sa vyšetrovali pomocou Zeissovho Axioskopu. Spolu bolo vyšetrených 6 samcov potkana s anti-GAI_3 antisérom. Identifikácia GAL3-LI v transfektovaných bunkách a oblastiach mozgu bola založená na prítomnosti imunoreaktivity, prejavujúcej sa ako hnedkastý precipitát v jednotlivých bunkách a ich projekciách alebo v neurofile tkaniva pomocou svetelnej mikroskópie. Opis neuroanatomických hraníc je založený na atlase od Paxinosa a Watsona (1998).
B. Výsledky
Vlastnosti GAL3 antiséra
Rekombinantné GAL1, GAL2 a GAL3 receptorové transfektované bunky
Spôsobilosť anti-GAL3 antiséra rozpoznávať iba GAL3 receptorový proteín in vitro sa hodnotila uskutočnením imunocytochemického vyšetrenia COS-7 buniek prechodne transfektovaných rekombinantnými receptorovými proteínmi pre potkaní GAL1, GAL2 a GAL3, alebo simulovane transfektované iba vektorom. U všetkých transfektantov s výnimkou simulovane transfektovaných buniek sa zistila špecifická väzba bravčového 125l-galanínu. Imunitná odozva sa zaznamenala iba u COS-7 buniek inkubovaných s antisérom generovaným pre jednotlivý rekombinantný receptor. Bližšie, nepozorovala sa nijaká imunitná reakcia s anti-GAL3 antisérom (1:1 000) v GAL1 alebo GAL2 transfektovaných bunkách. Ďalej nebola zrejmá nijaká imunitná reakcia ani v simulovane transfektovaných bunkách. Ani inkubácia buniek v primárnom antisére, ktoré bolo vopred absorbované antigénnym peptidom (20 pg.mľ1) alebo bez primárneho antiséra alebo s primárnym antisérom nahradeným normálnym kozím sérom nevyústila do imunitnej odozvy.
Súhrnom, uvedené výsledky ukazujú, že uvedené anti-GAL3 antisérum rozoznáva receptor, proti ktorému bolo generované a nevykazuje krížovú reaktivitu s ďalšími známymi GAL receptormi.
Imunopijakovanie (Western blots)
-444Aby sa stanovila špecifickosť anti-GAL3 antiséra, bunky COS-7 sa prechodne transfektovali s rekombinantným potkaním GAL2 alebo GAL3 receptormi, alebo iba expresným vektorom; potom sa izolovali membrány a použili na imunopijakovanie (blotting) (pozri Obr. 5). Anti-GAL3 antisérum označilo proteíny v membránach iba z GAL3-transfektovaných buniek; bol evidentný prevládajúci pás s molekulovou hmotnosťou približne 56 kDa (Obr. 5), o niečo vyššie ako z aminokyselín odvodená hodnota 40,4 kDa. (Na porovnanie: zdanlivé molekulové hmotnosti stanovené SDS-PAGE sú 56 kDa (Servin a ďalší, 1987) alebo 54 kDa (Chen a ďalší, 1992) pre prirodzené GAL receptory, čistené z potkanieho mozgu a 54 kDa (Amiranoff a ďalší, 1989) pre prírodné GAL receptory čistené z Rin m 5F buniek. Všetky tieto hodnoty sú vyššie ako hodnoty odvodené z aminokyselín pre známe subtypy GAL receptorov, vrátane hodnoty 38,9 pre potkaní GAL1 (Parker a ďalší, 1995). Zdanlivo vysoká molekulová hmotnosť, pozorovaná u potkanieho GAL3 veľmi pravdepodobne odráža post-translačné spracovanie ako je glykolyzácia; poznamenáva sa, že potkaní GAL3 obsahuje viaceré N-terminálne glykolyzačné miesta (Smith a ďalší, 1998). Popri prevládajúcom páse boli príslušným sérom označené aj ďalšie druhy s vyššou molekulovou hmotnosťou ako aj s nižšou molekulovou hmotnosťou. (Obr. 5). Sú to prepokladateľne receptorom príbuzné druhy, zložené z proteínových agregátov C-terminálnych fragmentov, nakoľko tieto chýbajú v simulovane transfektovaných bunkách.
Imunohistochemická distribúcia GAL3-LI v CNS
GAL3-typická imunoreaktivita (GAL3-like, GAL3-LI) sa pozorovala v mnohých oblastiach mozgu, špecificky v neokortexe, septum, hippocampus, v amygdaloidnom telese a mozgovom kmeni (pozri Tab.12). V mozgu a mieche sa zistilo, že GAL3-LI je spojená s neuronálnymi profilmi, ale v niekoľkých oblastiach mozgu bolo pozorované neuropilové farbenie. Niektoré oblasti CNS takmer výlučne exprimovali GAL3-LI, špecificky accumbens nucleus, dorzálny šev, oblasť ventrálna tegmentálna oblasť (tab. 12). Farbenie vláknitých traktov sa tu nezistilo.
Špecifickosť anti-GAL3 antiséra sa stanovila na tkanivových rezoch s (1) vynechaním primárneho antiséra, alebo (2) inkubáciou s normálnym králičím sérom. Ani v jednom postupe sa nepozorovalo žiadne špecifické farbenie. Predabsorpcia
-445GAL3 primárneho antiséra antigénnym peptidom (10 pg.mľ1 znížila, ale iba neúplne blokovala farbenie v rezoch tkaniva ako aj v transfektovaných bunkách. To bolo s najväčšou pravdepodobnosťou spojené s rôznymi lokalizačnými prístupmi. V prechodne transfektovaných bunkách COS-7 bola expresia GAL3 receptorového proteínu pomerne veľmi vysoká, preto sa použila nepriama imunocytochémia bez amplifikácie. Naopak sa prepokladá, že GAL3 receptorová proteínová expresia bude pomerne nízka v rezoch tkanív a z tohto dôvodu sa použila TSA (amplifikačná) technika. Je to možné, nakoľko amplifikáciou (1 000 násobná) TNS technikou môžu ešte aj malé množstvá neabsorbovaného antiséra poskytnúť signál.
Distribúcia GAL3-LI v potkanej CNS
Mozgový kortex
GAL3-LI bol široko rozšírený v mozgovom kortexe a zobrazenie distribúcie sa šíri rostrokaudálne. V mnohých telách buniek v prednom zväzku kortexu sa pozoroval slabý až mierny GAL3-LI.
Septálna oblasť
V celom laterálnom, prechodnom a strednom septálnom jadre sa pozorovala široko rozšírená a husto sa farbiaca sieť. Dorzálne oddelenie laterálneho septa zriedkavo obsahovalo stredne GAL3-LI imunoreaktívne telieska.
Bazálne gangliá
V obale a jadre accubens nucleus boli prítomné početné mierne GAL3-LI imunoreaktívne telá buniek a vlákna. Telá buniek orgánu subthalamus nucleus, nucleus bazálnych ganglií, obsahovali málo GAL3-LI.
Amygdaloidné teleso a okolie
GAL3-LI bol v amygdaloidnom telese vo všeobecnosti nízky. Rozptýlené telá buniek a vláken sa v niekoľkých jadrách slabo farbili. Veľmi jemné GAL3-LI imunoreaktívne vlákna s rozptýlenými mierne značenými bunkami sa detekovali v centrálnom amygdaloidnom telese.
-446Stredný mozog / mezencefalon
Značené bunky sa detekovali v dorzálnom šve a projekcie z týchto buniek sa pozorovali ako konvergujúce v smere osi švu. Vo ventrálnej tegmentálnej oblasti boli evidentné mierne imunoreaktívne rozptýlené bunky.
Mozgový kmeň
Pozorovalo sa intenzívne farbenie v telách buniek v locus coeruleus.
Distribúcia potkanieho GAL3 proteínu v CNS, zisťovaná s použitím receptora subtypu selektívnej polyklonovej protilátky a tyramidovej signálnej amplifikačnej (TSA) imunocytochémie je uvedená v Tab. 12.
Boli to kvalitatívne hodnotenia distribúcie potkanieho GAL3 receptorového proteínu, založené na pomernej intenzite chromogénu (3,3'-diaminobenzidínu), pozorovanej na mikroskopickej úrovni v jednotlivých bunkách.
V tejto štúdii sa spolu analyzovali 4 potkanie mozgy. Ako je zrejmé z Tab. 12, sila získaného signálu z rôznych oblastí mozgu potkana sa vyjadrilo ako slabá (+), alebo stredná (++) alebo silná (+++).
Tabuľka 12
Oblasť Bunky Vlákna Potenciálne terapeutické použitie
Telencefalón
frontálny kortex ++ - anxiózny stav, depresia
cingulum kortex ++ anxiózny stav, depresia
Bazálne gangliá
accumbens nucleus ++ Liečba pozitívnych symptómov schizofrénie. Liečba drogového návyku. Táto oblasť je osobitne citlivá na psychoaktívne liečivá. Anxiózny stav, depresia.
Septálna oblasť Úľava od strachu
laterálny septálny nukleus, dorzálny + ++
-447-
laterálny septálny nukleus, ventrálny + ++
intermediálny septálny nukleus ++
stredný septálny nukleus ++
amygdaloidné teleso a okolie Liečba anxiózneho stavu, panického záchvatu a depresie. Liečba porúch integrovaného správania sa ako je obrana, požívania, reprodukcie a učenia.
centrálne jadro ++ ++ strach a anxiózny stav
Mesencefalón
dorzálny šev ++ - depresia, analgézia
ventrálna tegmentálna oblasť ++ depresia
Mozgový kmeň / Varolov most / miec ha
locus coeruleus +++ Modulácia noradrenergného prenosu. Liečba depresie
GAL3 sérum sa charakterizovalo použitím rekombinantných GAL receptorov v prechodne transfektovaných COS-7 bunkách a Western blott analýzou; in vitro sa potvrdila špecifickosť GAL3 antiséra na rozoznávanie iba príbuzného receptora. Anatomická distribúcia GAL3 receptorového proteínu v CNS potkana sa stanovila s použitím upravenej histocytochemickej techniky na zvýšenie citlivosti a schopnosti dôkazu cez amplifikáciu tyramidového signálu (Toda a ďalší, 1999).
Výsledky ukazujú, že expresia GAL3-LI bola primárne zistená v neurónových profiloch s neurofilným značením, detekovateľným vo viacerých oblastiach. Všeobecne, uvedená distribúcia GAL3-LI je v dobrej zhode s publikovanou distribúciou pre galanín-LI, galanínové väzbové miesta a GAL3
-448mRNA v mozgu potkana (nedávno podal prehľad Branchek a ďalší, 2000). Súhrnne, GAL3-LI bol extenzívne rozdelený v mozgu. Zistilo sa, že GAL3-LI bol rozdelený vo ventrálnych oblastiach mozgu podobne ako distribúcia galanínových väzbových miest.
Lokalizácia GAL3 proteínu v dorzálnom šve a v locus coeruleus podporuje názor o potenciálnom terapeutickom využití galanínových receptorových antagonistov v liečbe depresie zmiernením galanínového inhibičného tlaku v obidvoch uvedených oblastiach.
Preukázalo sa, že depresie sa zúčastňuje zvýšenie centrálnej serotonínovej (5-HT) neurotransmisie. GAL3 antagonisty môžu pravdepodobne pôsobiť cez GAL3 receptory na telá buniek neurónov dorzálneho šva zvýšením rýchlosti vzplanutia neurónov šva a tým aj zvýšeným uvoľnením 5-HT v telencefalóne a diencefalóne. Ďalšie možné miesta účinku pre antagonisty GAL3 by mohli byť na postsynapických GAL3 receptoroch v limbickom prednom mozgu blokovaním možnej schopnosti galanínu negatívne regulovať 5-HT-ia receptorovú transmisiu (Misane a ďalší, 1998).
Na rozdiel od buniek dorzálneho šva, bunky locus coeruleus v normálnych podmienkach exprimujú veľké množstvo galanínu a tak sa navrhlo, že galanín môže byť uvoľňovaný z dendritov a tiel noradrenergných bunkových tiel (prehľad podal Hokfelt a ďalší, 1998). Vzostupné aferentné projekcie locus coeruleus sú rozšírené v celom mozgu. Zmeny v noradrenergnom systéme sa hypoteticky považujú za zúčastnené v depresívnom správaní sa a v symptómoch depresie, (prehľad podal Weiss a ďalší, 1998). Ventrálna tegmentálna oblasť (ventral tegmental area, VTA) zachytáva projekcie z locus coeruleus, o ktorých sa uvádza, že sú ko-lokalizované s galanínom a noradrenalínom. Usudzuje sa, že v niektorých patologických stavoch (napríklad v strese vyvolanom depresiou) z noradrenergných terminálov VTA uvoľnený galanín inhibuje dopamínergické neuróny v tejto oblasti, čo má za následok zníženie uvoľňovania dopamínu v oblastiach predného mozgu, najmä v accumbens nucleus a prefrontálneho kortexu. Zníženie uvoľňovaného dopamínu vyvoláva zníženú motorickú aktiváciu a anhedóniu. GAL3 je identifikovaný vo všetkých týchto oblastiach a tak jeho prítomnosť možno považovať ako potenciálny terapeutický cieľ v liečbe depresie. Liečivá, ktoré môžu účinne znižovať uvoľňovanie galanínu v VTA, či už na úrovni locus coeruleus (somatodendritické GAL3 receptory
-449na zníženie aktivity LC buniek) alebo v VTA samotnej (presynapticky na NE/GAL termináloch v VTA alebo cez GAL3 receptory na VTA-DA neurónoch na ochranu hyperpolarizácie VTA-DA buniek uvoľneným galanínom) môžu spôsobovať protidepresívny účinok.

Claims (254)

1. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie depresie
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
-451 kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými CrCio alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q2 je kde Q2 je kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
-452- kde R14 je H, C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R16)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C!-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných
-453atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci Οβ)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
2. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinného množstva tejto zlúčeniny na liečenie depresie x
N
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
-454- alebo kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
alebo p
kde R14 je H, C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-455kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH^-O-ÍCH^-CHa;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2 -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
-456-
3. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie depresie x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-Cw cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
-457- kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo kde R14 je H, C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
-458kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo s priamym alebo rozvetveným reťazcom C1-C6 alkyl;
kde každý R je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C
4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
- 459 4. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie depresie kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane; kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CHs)2 alebo
R17 kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s priamym alebo rozvetveným reťazcom CrC7 monfluóralkyl, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
-460kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, CrCy alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
5. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, kde táto zlúčenina je enantiomericky a diastereomericky čistá.
6. Použitie podľa nároku 1, 2, 3 alebo 4, kde táto zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
7. Použitie podľa nároku 1,2,3 alebo 4, kde sa táto zlúčenina je vo forme na orálne podanie.
8. Použitie podľa nároku 1, kde X je
R17
-461 -
9. Použitie podľa nároku 1, kde X je NR11R12 a R11 je H alebo C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
10. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčenina je všeobecného vzorca
H
11. Použitie podľa nároku 8, kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
12. Použitie podľa nároku 10, kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
13. Použitie podľa nároku 11, kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
14. Použitie podľa nároku 12, kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
15. Použitie podľa nároku 13, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-462-
-463-
Ν
-464-
Ό
-465-
16. Použitie podľa nároku 11, kde Y je
17. Použitie podľa nároku 16, kde U je NR16.
18. Použitie podľa nároku 17, kde R16 je -(CH2)m-Z.
19. Použitie podľa nároku 18, kde Z je aryl alebo heteroaryl.
20. Použitie podľa nároku 19, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-466-
-467-
-468-
21. Použitie podľa nároku 12, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
N
Nín·.·
-469-
-470-
22. Použitie podľa nároku 12, kde Y je
R17
-N U
23. Použitie podľa nároku 22, kde U je NR16.
24. Použitie podľa nároku 23, kde zlúčeninou je alebo
25. Použitie podľa nároku 19, kde zlúčeninou je
-471 -
26. Použitie podľa nároku 23, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-472-
27. Použitie podľa nároku 23, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
28. Použitie podľa nároku 3, kde X je N(CH3)2.
29. Použitie podľa nároku 28, kde Y je
-473-
30. Použitie podľa nároku 29, kde R13 je aryl substituovaný C1-C10 alkylom s priamym reťazcom.
31. Použitie podľa nároku 30, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
32. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo zlúčeniny na liečenie úzkosti
-474- kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11 R12;
alebo
R kde R11 je H, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryKCrCejalkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
-475kde Q2 je kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo
-476kde R14 je H, Ο-ι-Οθ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je Ο3-Οβ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cí-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
-477kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
33. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo zlúčeniny na liečenie úzkosti x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxy skupina; kde X je NR11R12;
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo arylíCrCeJalkyl;
kde R12 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
-478kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl; kde Y je NR14R15;
alebo kde R14 je H, CrC6 alkyl· s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-C-io cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3, kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-j-C? monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným
-479reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3·, kde R18 je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
34. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, kde liek obsahuje účinné množstvo zlúčeniny na liečenie úzkosti x
-480- kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CHs)2 alebo kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R )-Z;
kde Q1 je kde Q2 je kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
-481 alebo kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cio cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-I-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-482 kde R18 je Cj-Cg alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
35. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie úzkosti
N
H
-483kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R17 kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, C-i-Cô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R'5 je -(C(R19)2)m-N(R,8)2;
kde Z je C3-Cio cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C^C? alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
-484kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane; alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
36. Použitie podľa nároku 32, 33, 34 alebo 35, kde táto zlúčenina je enantiomericky a diastereomericky čistá.
37. Použitie podľa nároku 32, 33, 34 alebo 35, kde táto zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
38. Použitie podľa nároku 32, 33, 34 alebo 35, kde táto zlúčenina je vo forme na orálne podanie.
39. Použitie podľa nároku 32, kde X je
40. Použitie podľa nároku 32, kde X je NR11R12 a R11 je H alebo CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
41. Použitie podľa nároku 40, kde zlúčenina je všeobecného vzorca
-485-
42. Použitie podľa nároku 39, kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
43. Použitie podľa nároku 41, kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
44. Použitie podľa nároku 42, kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
45. Použitie podľa nároku 43, kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
46. Použitie podľa nároku 44, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
'N 'N
N
-486-
-487-
-488-
-489-
47. Použitie podlä nároku 42, kde Y je
R
48. Použitie podlä nároku 47, kde U je NR16.
49. Použitie podlä nároku 48, kde R16 je -(Chkjm-Z.
50. Použitie podlä nároku 49, kde Zje aryl alebo heteroaryl.
51. Použitie podlä nároku 50, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-490-
-491 -
52. Použitie podľa nároku
43, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-492-
53. Použitie podľa nároku 43, kde Y je
R17
-493-
54. Použitie podľa nároku 53, kde U je NR16.
55. Použitie podľa nároku 54, kde zlúčeninou je alebo
56. Použitie podľa nároku 50, kde zlúčeninou je
57. Použitie podľa nároku 54, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-494-
58, Použitie podľa nároku 54, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-495-
59. Použitie podľa nároku 34, kde X je N(CH3)2.
60. Použitie podľa nároku 59, kde Y je
61. Použitie podľa nároku 60, kde R13 je aryl substituovaný C1-C10 alkylom s priamym reťazcom.
-496-
62. Použitie podľa nároku 61, pozostávajúcej z:
kde zlúčenina je vybraná zo skupiny
63. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca x
H
-497kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je NR11R12;
alebo kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C1-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(C-i-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo ary);
kde Y je NR14R15;
alebo kde R14 je H, C-|-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluór
-499alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-Οθ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryKCrCe)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
-500kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
64. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxy skupina; kde X je NR11R12;
alebo kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O (CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
D
-501 alebo kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo
-502-I; -ΝΟ2; -Ν3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)21 -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
65. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R17 kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-Cio cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym
-503alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z; kde Q1 je kde Q2 je kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl; kde Y je NR14R15;
alebo
-504kde R14 je H, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-C-io cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ο2-Ο7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ο-ι-Οβ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným
-505reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
66. Farmaceutický prípravok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo R kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo arylíCrCeJalkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-C10 cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2
-506C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C-i-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7- cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
67. Farmaceutický prípravok podľa nároku 63, 64, 65 alebo 66, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je enantiomericky a diastereomericky čistá.
68. Farmaceutický prípravok podľa nároku 63, 64, 65 alebo 66, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
69. Farmaceutický prípravok podľa nároku 63, 64, 65 alebo 66, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vo forme na orálne podanie.
70. Farmaceutický prípravok podľa nároku 63, vyznačujúci sa t ý m, že X je:
-507- alebo
71. Farmaceutický prípravok podľa nároku 63, vyznačujúci sa t ý m, že X je NR11R12 a R11 je H alebo s priamym reťazcom alebo rozvetvený Ci-C7 alkyl.
72. Farmaceutický prípravok podľa nároku 71, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina je všeobecného vzorca
H
73. Farmaceutický prípravok podľa nároku 70, vyznačujúci sa tým, že R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
74. Farmaceutický prípravok podľa nároku 72, vyznačujúci sa t ý m, že R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
75. Farmaceutický prípravok podľa nároku 73, vyznačujúci sa tým, že R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
76. Farmaceutický prípravok podľa nároku 74, vyznačujúci sa tým, že R14 je H, Οι-Οθ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
-508-
77. Farmaceutický prípravok podľa nároku 73, vyznačujúci t ý m, že Y je
78. Farmaceutický prípravok podľa nároku 77, vyznačujúci sa t ý m, že U je NR16.
79 Farmaceutický prípravok podľa nároku 78, vyznačujúci sa t ý m, že R16 je -(CH2)m-Z.
80. Farmaceutický prípravok podľa nároku 79, vyznačujúci sa t ý m, že Z je aryl alebo heteroaryl.
81. Farmaceutický prípravok podľa nároku
74, vyznačujúci t ý m, že Y je
R17
82. Farmaceutický prípravok podľa nároku 81, vyznačujúci t ý m, že U je NR16.
83. Farmaceutický prípravok podľa nároku 82, vyznačujúci tým, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-509- a
84. Farmaceutický prípravok podľa nároku 82, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-510-
85. Farmaceutický prípravok podľa nároku 65, vyznačujúci sa t ý m, že X je N(CH3)2-
86. Farmaceutický prípravok podľa nároku 85, vyznačujúci sa t ý m, že Y je u
-511 -
87. Farmaceutický prípravok podľa nároku 86, vyznačujúci sa t ý m, že R13 je aryl substituovaný C-I-C-IO alkylom s priamym reťazcom.
88. Farmaceutický prípravok podľa nároku 87, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
89. Zlúčenina všeobecného vzorca
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
-512kdeXje NR11R12;
alebo kde R11 je H, C-i-C? alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O (CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde R12 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, adamantyl, noradamantyl, C3-Ci0 cykloalkyl, heteroaryl, aryl, aryl(Ci-C6)alkyl, Q1 alebo Q2;
kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C-1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je kde Q2 je
R20
R20
-513kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
alebo kde R14 je H, CrC6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl, -(C(R19)2)mN(R16)2 alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)n-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7
-514monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je C-i-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Cw cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
90. Zlúčenina všeobecného vzorca
-515- kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, skupina;
kde X je NR11R12;
propyl, metoxyskupina alebo etoxy17 \
kde R11 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo (CH2)m-CH3, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde R12 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3 alebo -(CH2)m-Z;
kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O- alebo
-516- kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-Cio cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo
-517-COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
91. Zlúčenina všeobecného vzorca x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo kde R13 je aryl, adamantyl, noradamantyl, C3-C10 cykloalkyl, heteroaryl, Q1 alebo Q2; kde aryl môže byť substituovaný jedným alebo viacerými C1-C10 alkylmi s priamym alebo rozvetveným reťazcom, arylmi, heteroarylmi alebo N(R19)-Z;
kde Q1 je
-518kde Q2 je kde každý J je nezávisle O, S, -C(R22)2 alebo NR4;
kde R4 je -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde Y je NR14R15;
R17 alebo
-519kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je C3-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O-(CH2)mCH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Zje C3-C-io cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7, cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde R18 je Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo Ο^Οβ alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryKCrCe)alkyl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným
-520reťazcom;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane; kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde t je 1 alebo 2;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
92. Zlúčenina všeobecného vzorca x
H kde W je H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl, propyl, metoxyskupina alebo etoxyskupina;
kde X je N(CH3)2 alebo
R17 kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde Y je NR14R15;
kde R14 je H, C-i-Cô alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -(CH2)q-O(CH2)m-CH3, C3-C6 cykloalkyl alebo -(C(R19)2)m-Z;
kde R15 je -(C(R19)2)m-N(R16)2;
kde Zje C3-Cw cykloalkyl, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-|-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, s
-521 priamym alebo rozvetveným reťazcom C2-C7 alkinyl, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R17 je nezávisle H; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2, -COOR21, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R19 je nezávisle H alebo C)-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
93. Enantiomericky a diastereomericky čistá zlúčenina podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92.
94. Enantiomericky alebo diastereomericky čistá zlúčenina podľa nároku
89, 90, 91 alebo 92.
95. Zlúčenina podľa nároku 89, kde X je alebo
-522-
96. Zlúčenina podľa nároku 88, kde X je NR11R12 a R11 je H alebo C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
97. Zlúčenina podľa nároku 96 všeobecného vzorca
H
98. Zlúčenina podľa nároku 95, kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
99. Zlúčenina podlä nároku 97, kde R13 je bicyklický alkylový kruhový systém, cyklohexyl alebo aryl.
100. Zlúčenina podľa nároku 98, kde R14 je H, C1-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
101. Zlúčenina podľa nároku 99, kde R14 je H, Ci-C6 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3.
102. Zlúčenina podľa nároku 98, kde Y je
-N
U
103. Zlúčenina podľa nároku 102, kde U je NR16.
-523-
104. Zlúčenina podľa nároku 103, kde R16 je -(CH2)m-Z.
105. Zlúčenina podľa nároku 104, kde Z je aryl alebo heteroaryl.
106. Zlúčenina podľa nároku 99, kde Y je
R’7
107. Zlúčenina podľa nároku 106, kde U je NR16.
108. Zlúčenina podľa nároku 107, kde táto zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-524-
109. Zlúčenina podľa nároku
107, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-525-
110. Zlúčenina podľa nároku 89, kde X je N(CH3)2·
111. Zlúčenina podľa nároku 110, kde Y je
111. Zlúčenina podľa nároku 110, kde R13 je aryl substituovaný C1-C10 alkylom s priamym reťazcom.
112. Zlúčenina podľa nároku pozostávajúcej z:
111, ktorá je vybraná zo skupiny
-526-
113. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92 a farmaceutický prijateľný nosič.
114. Farmaceutický prípravok vyrobiteľný zmiešaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92 a farmaceutický prijateľného nosiča.
115. Spôsob výroby farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92 a farmaceutický prijateľného nosiča.
116. Použitie zlúčeniny podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92 na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje zlúčeninu v množstve účinnom na liečenie tejto depresie.
117. Použitie zlúčeniny podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92 na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje zlúčeninu v množstve účinnom na liečenie tejto úzkosti.
118. Použitie zlúčeniny podľa nároku 89, 90, 91 alebo 92 na výrobu lieku na liečenie depresie a úzkosti u subjektu trpiaceho týmito chorobami, pričom liek obsahuje uvedenú zlúčeninu v množstve účinnom na liečenie depresie a úzkosti.
-527-
119. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo zlúčeniny na liečenie depresie kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br, alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4,.-NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je o
R1
Jn alebo (ch2)s
R4
-528kde Q3 je kde Q4 je kde Q5 je kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -ΝΟ2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cyklo-529alkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-0 -(CH2)m-CH3;
kde: každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s t priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN;OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je
-530- kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
120. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstva tejto zlúčeniny na liečenie depresie kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle
H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl,
-531 aryl(CrC6)alkyl alebo heteiOaryl(Ci-C6)alkyl; kde A' je
CR2R3 alebo (ch2)t—== R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
121. Použitie antagonistov GAĽ3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie depresie
-532- kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A’, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A’ je o
CR2R3 alebo (CH,) z---ΞΞΞΞ-'-R4 kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný c
arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q ;
-533kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
122. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie depresie kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo
-534rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je
R20 kde Q5 je
R17 kde každý R17 je nezávisle H; Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CrC7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-535kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -CI, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, CI alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-Ci0 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -CI, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
123. Použitie podľa nároku 119, 120, 121 alebo 122, kde zlúčenina je enantiomericky a diastereomericky čistá.
-536-
124. Použitie podľa nároku 119, 120, 121 alebo 122, kde zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá.
125. Použitie podľa nároku 119, 120, 121 alebo 122, kde zlúčenina je čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér.
126. Použitie podľa nároku 119, 120, 121 alebo 122, kde zlúčenina je čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér.
127. Použitie podľa nároku 119, 120, 121 alebo 122, kde zlúčenina je vo forme na orálne podanie.
128. Spôsob podľa nároku 119 alebo 120, kde zlúčenina je všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, - F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4);
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl;
kde A' je
Jn
-537-
129. Použitie podlä nároku 119, 120 alebo 122, kde B je heteroaryl.
130. Použitie podlä nároku 119 alebo 120, kde B je aryl.
131. Použitie podlä nároku 130, kde B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2.
132. Použitie podlä nároku 131, kde A je aryl.
133. Použitie podľa nároku 131, kde A je heteroaryl.
134. Použitie podlä nároku 133, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
135. Použitie podľa nároku 132, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-538-
-539-
136. Použitie podľa nároku 130, kde A je A' a A'je
137. Použitie podľa nároku 136, kde zlúčeninou je
-540- alebo
138. Použitie podľa nároku 121, kde B je Q6.
139. Použitie podľa nároku 138, kde A je aryl.
140. Použitie podľa nároku 139, kde zlúčenina má všeobecný vzorec
141. Použitie podľa nároku 140, kde zlúčeninou je
142. Použitie podľa nároku 122, kde B je aryl.
143. Použitie podľa nároku 142, kde A je -(CHR17)-(CHR17)n-Z.
144. Použitie podľa nároku 143, kde zlúčeninou je
-541 -
145. Použitie podľa nároku 119, kde zlúčenina je všeobecného vzorca kde každý R24 je nezávisle jeden alebo viaceré z nasledujúcich substituentov: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3 alebo NO2; a kde R25 je metyl, etyl, alyl, fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný s F, Cl, Br, CF3, no2.
146. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie úzkosti
-542- kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je kde Q4 je
-543- kde Q5 je
R’7
R17 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
-544kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl/CrCe)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
-545147. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie úzkosti
E Y1 Y2 ΤΎ J / 0 N \ Y4 \ A kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C-i-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo
polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(CrC6)alkyl;
kde A je A', Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je alebo
----(CH2) T—: Ξ--R4
-546kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
148. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo
-547rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryKCrCeJalkyl;
kde A' je kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
149. Použitie antagonistov GAL3 receptora všeobecného vzorca uvedeného nižšie na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie úzkosti
-548-
Β kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je kde Q4 je
-549kde Q5 je kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; CľC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C-io cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo
-550rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cs-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí.
150. Použitie podľa nároku 146, 147, 148 alebo 149, kde zlúčenina je enantiomericky a diastereomericky čistá.
151. Použitie podľa nároku 146, 147, 148 alebo 149, kde zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá zlúčenina.
152. Použitie podľa nároku 146, 147, 148 alebo 149, kde zlúčenina je čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér.
153. Použitie podľa nároku 146, 147, 148 alebo 149, kde zlúčenina je čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér.
154. Použitie podľa nároku 146 alebo 147, kde zlúčenina je všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
-551 - kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(C-i-C6)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl; a kde A' je
R
155. Použitie podlä nároku 146 alebo 147, kde B je heteroaryl.
156. Použitie podlä nároku 146 alebo 147, kde B je aryl.
157. Použitie podlä nároku 156, kde B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, C-I-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4; alebo -CON(R4)2.
158. Použitie podľa nároku 157, kde A je aryl.
159. Použitie podlä nároku 157, kde A je heteroaryl.
160. Použitie podlä nároku 159, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
Cl
Cl
-552-
161. Použitie podľa nároku 158, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
Ό
-553-
Ό
-554-
162. Použitie podľa nároku 156, kde A je A', a A' je
163. Použitie podľa nároku 162, kde zlúčeninou je alebo
164. Použitie podľa nároku 148, kde B je Q6.
165. Použitie podľa nároku 164, kde A je aryl.
166. Použitie podľa nároku 165, kde zlúčenina je všeobecného vzorca
-555-
167. Použitie podľa nároku 166, kde zlúčeninou je
168. Použitie podľa nároku 149, kde B je aryl.
169. Použitie podľa nároku 168, kde A je -(CHR17)-(CHR17)n-Z.
170. Použitie podľa nároku 169, kde zlúčeninou je
171. Použitie podľa nároku 146, kde zlúčenina je všeobecného vzorca
-556- kde každý R24 je nezávisle jeden alebo viaceré z nasledujúcich substituentov: H, F, Cl, Br, I, CF3, OCH3 alebo NO2; a, kde R25 je metyl, etyl, alyl, fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný s F, Cl, Br, CF3, NO2.
172. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
-557kde A je A', Q3, Q4, Q5, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je alebo (ch2)z—===
R4 kde Q3 je kde Q4 je kde Q5 je
-558kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C!-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-0 -(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z
-559alebo -(CH2)q-O-(CH2)n1-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
173. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl;
-560-F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je alebo (ch2)----:---Ξ—R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ.
-561 -
174. Farmaceutický prípravok, vy z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je
R1 n
alebo (ch2)z----R4
-562kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
175. Farmaceutický prípravok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu všeobecného vzorca
B / Y1 y2 T] / N \ Y4 \ A kde každý z Y1, Y2, Y2 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo
polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo
-563rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-|-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z;
kde Q3 je kde Q5 je kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
C)-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
-564- kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo CrC4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
176. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172, 173, 174 alebo 175, vyznačujúci sa tým, že kde zlúčenina je enantiomericky a diastereomericky čistá zlúčenina.
-565-
177. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172, 173, 174 alebo 175, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je enantiomericky alebo diastereomericky čistá zlúčenina.
178. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172, 173, 174 alebo 175, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina je čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér.
179. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172, 173, 174 alebo 175, vy značujúci sa tým, že zlúčenina je čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér.
180. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172, 173, 174 alebo 175, vyznačujúci sa tým, že prípravok je vo forme na orálne podanie.
181. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172 alebo 173, v y z n a č u j úc i sa t ý m, že zlúčenina je všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrCz alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', C^Cz alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-Ce)alkyl alebo heteroaryl(CrC6)alkyl; a kde A' je
-566-
182. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172, 173 alebo 175, vy z n a čujúci sa t ý m, že B je heteroaryl.
183. Farmaceutický prípravok podľa nároku 172 alebo 173, v y z n a č u j úci sa t ý m, že B je aryl.
184. Farmaceutický prípravok podľa nároku 183, vyznačujúci sa t ý m, že B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br, -CF3, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2.
185. Farmaceutický prípravok podľa nároku 184, vyznačujúci sa t ý m, že A je aryl.
186. Farmaceutický prípravok podľa nároku 184, vyznačujúci sa t ý m, že A je heteroaryl.
187. Farmaceutický prípravok podľa nároku 186, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
-567-
188. Farmaceutický prípravok podľa t ý m, že B je Q6.
nároku
174, vyznačuj j c i sa
189. Farmaceutický prípravok podľa t ý m, že A je aryl.
nároku
188, vyznačuj j c i sa
190. Farmaceutický prípravok podľa t ý m, že zlúčenina je všeobecného vzorca nároku
189, vyznačuj j c i sa
191. Farmaceutický prípravok podľa nároku 190, vyznačuj t ý m, že zlúčeninou je j c i sa
192. Farmaceutický prípravok podľa nároku 175, vyznačuj t ý m, že B je aryl.
c i sa
-568-
193. Farmaceutický prípravok podľa nároku 192, vyznačujúci sa t ý m, že A je -(CHR17)-(CHR17)n-Z.
194. Farmaceutický prípravok podľa nároku 193, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčeninou je
195. Zlúčenina všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; Ci-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', Q3, Q4, Q5, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl, heteroaryl(Ci-C6)alkyl, aryl substituovaný arylom alebo
-569heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom; alebo -(CHR17)(CHR17)n-Z;
kde A' je kde Q3 je kde Q4 je kde Q5 je
-570kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6, aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde každý R17 je nezávisle H; CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN;OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C-1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-Ce)alkyl;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C-1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z
-571 alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde B je aryl, heteroaryl, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojčlenný aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
196. Zlúčenina všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2,
-572-CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je A', CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
kde A' je (ch2)----ΞΞΞΞ- R4 kde R1 a R2 sú každý nezávisle H, CrC7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2 alebo -CN;
kde R3 je H, C-i-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -CN, -OR6 aryl alebo heteroaryl;
kde R5 je Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR6 alebo aryl;
kde R6 je Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo aryl;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
-573-
197. Zlúčenina všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -CI, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(C-i-C6)alkyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(C-i-C6)alkyl;
kde A' je alebo (CH2 ----=.... — R4 kde B je aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, tricyklický heteroaryl alebo Q6;
-574kde tricyklický heteroaryl je kondenzovaný trojkruhový aromatický systém, v ktorom jeden alebo viaceré z kruhov je heteroaryl; karbazol; alebo akridín;
kde Q6 je kde n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
198. Zlúčenina všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR4, -SR4, -OCOR4, -COR4, -NCOR4, -N(R4)2, -CON(R4)2 alebo -COOR4; aryl alebo heteroaryl; alebo ktorékoľvek dva z Y1, Y2, Y3 a Y4 prítomné na susedných atómoch uhlíka môžu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R4 je nezávisle -H; CrC7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl, aryl alebo aryl(Ci-C6)alkyl;
kde A je Q3, Q4, Q5, aryl substituovaný arylom alebo heteroarylom, heteroaryl
-575substituovaný arylom alebo heteroarylom alebo -(CHR17)-(CHR17)n-Z; kde Q3 je kde Q5 je kde každý R17 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)n-O-(CH2)m-CH3;
kde každý R20 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl alebo C5-C7 cykloalkenyl; -F, -Cl, -Br alebo -I; -NO2; -N3; -CN; -OR21, -OCOR21, -COR21, -NCOR21, -N(R21)2, -CON(R21)2 alebo -COOR21; aryl alebo heteroaryl; alebo dve R20 skupiny prítomné na susedných
-576atómoch uhlíka môžu spojené spolu tvoriť metyléndioxyskupinu;
kde každý R21 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl, monofluóralkyl alebo polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C2-C7 alkenyl alebo alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; C3-C7 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl alebo aryl;
kde každý R22 je nezávisle H, F, Cl alebo C1-C4 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
kde q je celé číslo od 2 do 4 vrátane;
kde každé m je celé číslo od 0 do 4 vrátane;
kde každé n je celé číslo od 1 do 4 vrátane;
kde každé p je celé číslo od 0 do 2 vrátane;
kde U je O, -NR16, S, -C(R17)2 alebo -NSO2R16;
kde Z je C3-C10 cykloalkyl, C4-C7 cyklický éter, C4-C7 cyklický tioéter, aryl alebo heteroaryl;
kde R16 je C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 monofluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1-C7 polyfluóralkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2-C7 alkinyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C5-C7 cykloalkenyl, -(CH2)m-Z alebo -(CH2)q-O-(CH2)m-CH3;
kde B je aryl alebo heteroaryl; avšak za predpokladu, že ak B je arylový alebo heteroarylový atóm uhlíka alebo atómy uhlíka v orto polohe k atómu dusíka imínovej väzby môže byť substituovaný jedine jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov -F, -Cl, -Br, -I, -CN, metyl, etyl alebo metoxyskupina;
alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
199. Enantiomericky a diastereomericky čistá zlúčenina podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198.
200. Enantiomericky alebo diastereomericky čistá zlúčenina podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198.
201. Čistý Z imínový izomér alebo čistý Z alkénový izomér zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198.
-577 -
202. Čistý E imínový izomér alebo čistý E alkénový izomér zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198.
203. Zlúčenina podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198, kde táto zlúčenina je vo forme na orálne podanie.
204. Zlúčenina podľa nároku 195 alebo 196, kde zlúčenina je všeobecného vzorca kde každý z Y1, Y2, Y3 a Y4 je nezávisle H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OR4, -N(R4)2 alebo -CON(R4)2;
kde každý R4 je nezávisle -H; C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -CF3 alebo fenyl;
kde A je A', C1-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl, heteroaryl, aryl(Ci-C6)alkyl alebo heteroaryl(Ci-C6)alkyl; a kde A' je
CR2R3
205. Zlúčenina podľa nároku 195,196 alebo 198, kde B je heteroaryl.
206. Zlúčenina podľa nároku 195 alebo 196, kde B je aryl.
207. Zlúčenina podľa nároku 206, kde B je fenyl a tento fenyl je voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými z nasledujúcich substituentov: -F, -Cl, -Br,
-578-
-CF3, Ci-C7 alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, -N(R4)2, -OR4, -COR4, -NCOR4, -CO2R4 alebo -CON(R4)2
208. Zlúčenina podľa nároku 207, kde A je aryl.
209. Zlúčenina podľa nároku 207, kde A je heteroaryl.
210. Zlúčenina podľa nároku 209, ktorá je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z:
211. Zlúčenina podľa nároku 197, kde B je Q6.
212. Zlúčenina podľa nároku 211, kde A je aryl.
213. Zlúčenina podľa nároku 212, kde zlúčenina je všeobecného vzorca
-579-
214. Zlúčenina podľa nároku 213, ktorou je
215. Zlúčenina podľa nároku 198, kde B je aryl.
216. Zlúčenina podľa nároku 215, kde A je -(CHR17)-(CHR17)n-Z.
217. Zlúčenina podľa nároku 215, ktorou je
218. Čistý Z imínový izomér zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198.
219. Čistý E imínový izomér zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198.
220. Farmaceutický prípravok, v y z n a č u j ú c i sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198 a farmaceutický prijateľný nosič.
221. Farmaceutický prípravok vyrobiteľný zmiešaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198 a farmaceutický prijateľného nosiča.
-580-
222. Spôsob výroby farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje zmiešanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198 a farmaceutický prijateľného nosiča.
223. Použitie zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198 na výrobu lieku na liečenia depresie u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie tejto depresie.
224. Použitie zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198 na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu trpiaceho touto chorobou, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie tejto úzkosti.
225. Použitie zlúčeniny podľa nároku 195, 196, 197 alebo 198 na výrobu lieku na liečenie depresie a úzkosti u subjektu trpiaceho týmito chorobami, pričom liek obsahuje účinné množstvo tejto zlúčeniny na liečenie depresie a úzkosti.
226. Použitie antagonistov GAL3 receptora na výrobu lieku na liečenie depresie u subjektu, pričom liek obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo antagonistu GAL3 receptora, kde:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor;
(b) (1) antagonista GAL3 receptora neinhibuje aktivitu centrálnej mono- amínoxidázy A viac než 50 percent, pri koncentrácii 10 μΓποΙ/l; a (2) antagonista GAL3 receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoamínoxidázy B viac než 50 percent, pri koncentrácii 10 pmol/l; a (c) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: serotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
227. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa viaže na
-581 ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 30-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
228. Použitie podľa nároku 227, kde antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 50-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
229. Použitie podľa nároku 228, kde antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 1OO-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
230. Použitie nároku 229, vyznačujúci sa tým, že antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 200-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
231. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa ďalej viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL2 receptor.
232. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora tiež sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na každý z receptorov: ľudský 5HT1B, ľudský 5HT-id, ľudský 5HTie, ľudský 5HT1F, ľudský 5HT2a, potkaní 5HT2c, ľudský 5HT6 a ľudský 5HT7 receptor.
233. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský histamín H-ι receptor.
234. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora tiež sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudské dopamínové receptory D·;, D2, D3, D4 a D5.
-582-
235. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský aiA adrenoceptor, ľudský ccib adrenoceptor a ľudský a1D adrenoceptor.
236. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský a2A adrenoceptor, ľudský a2B adrenoceptor a ľudský a2C adrenoceptor.
237. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou menej než desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský 5HT4 receptor.
238. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou menej než desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský 5HT-|A receptor.
239. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoamín-oxidázy A viac než 30 percent.
240. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoamín-oxidázy B viac než 30 percent.
241. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoamín-oxidázy A viac než 15 percent.
242. Použitie podľa nároku 226, kde antagonista receptora neinhibuje aktivitu centrálnej monoamín-oxidázy B viac než 15 percent.
243. Použitie antagonistov GAL3 receptora na výrobu lieku na liečenie úzkosti u subjektu, pričom liek obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a
-583terapeuticky účinné množstvo antagonistickej látky GAL3 receptora, kde:
(a) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor; a (b) antagonista GAL3 receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na každý z nasledujúcich transportérov: serotonínový transportér, norepinefrínový transportér a dopamínový transportér.
244. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 30-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
245. Použitie podľa nároku 244, kde antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 50-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
246. Použitie podľa nároku 245, kde antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 10O-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
247. Použitie podľa nároku 246, kde antagonista receptora sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej 200-krát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL1 receptor.
248. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora okrem toho sa viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský GAL2 receptor.
249. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na každý z receptorov: ľudský 5HT-ib, ľudský 5HT-id, ľudský
-584-
5ΗΤ-ιε, ľudský 5HT1F, ľudský 5HT2A, potkaní 5HT2C, ľudský 5HT6 a ľudský 5HT7 receptory.
250. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský histamín Hi receptor.
251. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudské dopamínové receptory Di, D2, D3, D4 a D5.
252. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský α·ιΑ adrenoceptor, ľudský a-|B adrenoceptor a ľudský ocid adrenoceptor.
253. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou najmenej desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský a2A adrenoceptor, ľudský a2B adrenoceptor a ľudský a2c adrenoceptor.
254. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou menej než desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský 5HT4 receptor.
255. Použitie podľa nároku 243, kde antagonista receptora sa tiež viaže na ľudský GAL3 receptor s väzbovou afinitou menej než desaťkrát vyššou než väzbová afinita, s ktorou sa viaže na ľudský 5ΗΤΊΑ receptor.
1/5
SK956-2003A 2001-01-31 2002-01-31 Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods SK9562003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77534101A 2001-01-31 2001-01-31
PCT/US2002/004608 WO2002060392A2 (en) 2001-01-31 2002-01-31 Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9562003A3 true SK9562003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=25104097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK956-2003A SK9562003A3 (en) 2001-01-31 2002-01-31 Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods

Country Status (22)

Country Link
EP (3) EP2140862A3 (sk)
JP (3) JP4739650B2 (sk)
KR (1) KR20040041092A (sk)
CN (2) CN100446767C (sk)
AU (2) AU2002247149B2 (sk)
BG (1) BG108114A (sk)
BR (1) BR0206844A (sk)
CA (3) CA2672805A1 (sk)
CZ (1) CZ20032341A3 (sk)
EA (1) EA006486B1 (sk)
HR (1) HRP20030608A2 (sk)
HU (1) HUP0401858A3 (sk)
IL (2) IL157102A0 (sk)
IS (1) IS6880A (sk)
MX (1) MXPA03006812A (sk)
NO (1) NO20033388L (sk)
NZ (1) NZ527163A (sk)
PL (1) PL369270A1 (sk)
SK (1) SK9562003A3 (sk)
UA (1) UA74421C2 (sk)
YU (1) YU60803A (sk)
ZA (1) ZA200305686B (sk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20032341A3 (cs) * 2001-01-31 2004-12-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti
IL162859A0 (en) * 2002-02-05 2005-11-20 Novo Nordisk As Novel aryl-and heteroarylpiperazines
CN101973925B (zh) * 2010-10-15 2012-03-28 中国药科大学 具有抗炎活性的2-吲哚酮类化合物、其制备方法及医药用途
WO2015054317A1 (en) * 2013-10-07 2015-04-16 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
EP3562811B1 (en) 2016-12-29 2022-03-16 Minoryx Therapeutics S.L. Heteroaryl compounds and their use
CN113711036A (zh) * 2019-01-30 2021-11-26 真和制药有限公司 抗gal3抗体及其用途
CN113317221B (zh) * 2021-06-18 2023-01-31 青岛百宜电器有限公司 自动梳毛机

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50140441A (sk) * 1974-04-23 1975-11-11
GB1477349A (en) * 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
MA18829A1 (fr) * 1979-05-18 1980-12-31 Ciba Geigy Ag Derives de la pyrimidine,procedes pour leur preparation,compositions pharmaceutiques contenant ces composes et leur utilisation therapeutique
US4946956A (en) * 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
JPH02300264A (ja) * 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) * 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
DK69693D0 (da) * 1993-06-14 1993-06-14 Neurosearch As Farven lilla
ATE239710T1 (de) * 1994-06-15 2003-05-15 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocyclische derivate verwendbar als vasopressin- oder oxytocin-modulatoren
DE4435477A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
KR100399626B1 (ko) * 1995-04-12 2004-02-11 가부시키가이샤 우에노 세이야꾸 오요 겡뀨조 나프톨유도체및이의제조방법
AU699367B2 (en) * 1995-06-02 1998-12-03 Sanofi-Aventis Isoindole derivatives, their preparation and their application in therapy
WO1998055457A1 (en) * 1995-10-13 1998-12-10 Transitions Optical, Inc. Substituted naphthopyrans
FR2741072B1 (fr) * 1995-11-09 1997-12-12 Synthelabo Derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US6329197B2 (en) * 1996-10-09 2001-12-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation DNA encoding galanin GALR3 receptors and uses thereof
SI0891978T1 (en) * 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
JPH11158073A (ja) * 1997-09-26 1999-06-15 Takeda Chem Ind Ltd アデノシンａ３拮抗剤
CN1240210A (zh) * 1998-04-17 2000-01-05 伊莱利利公司 取代的三环化合物
US6350479B1 (en) * 1998-06-05 2002-02-26 Regent Court Technologies Treating depression with alcohol extracts of tobacco
PE20001236A1 (es) * 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
WO2000073283A1 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
WO2000076980A1 (fr) * 1999-06-10 2000-12-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives heterocycliques azotes ou leurs sels
WO2001047921A1 (en) * 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CZ20032341A3 (cs) * 2001-01-31 2004-12-15 Synaptic Pharmaceutical Corporation Použití antagonistů GAL3 receptoru pro léčbu deprese a/nebo úzkosti

Also Published As

Publication number Publication date
BR0206844A (pt) 2005-07-12
NO20033388L (no) 2003-09-24
CA2671776C (en) 2012-12-18
JP2009173657A (ja) 2009-08-06
CN101406469A (zh) 2009-04-15
CZ20032341A3 (cs) 2004-12-15
BG108114A (bg) 2005-03-31
UA74421C2 (uk) 2005-12-15
AU2008200385B2 (en) 2010-09-09
NZ527163A (en) 2006-02-24
CN1499970A (zh) 2004-05-26
HUP0401858A3 (en) 2009-06-29
HRP20030608A2 (en) 2005-06-30
PL369270A1 (en) 2005-04-18
MXPA03006812A (es) 2004-10-15
EP2140864A3 (en) 2010-01-27
IL198759A (en) 2013-06-27
CN100446767C (zh) 2008-12-31
EP1363638A2 (en) 2003-11-26
EP1363638A4 (en) 2010-01-06
YU60803A (sh) 2006-05-25
IS6880A (is) 2003-07-21
CA2672805A1 (en) 2002-08-08
CN101406469B (zh) 2012-06-13
CA2438582C (en) 2012-06-26
NO20033388D0 (no) 2003-07-29
EP2140862A2 (en) 2010-01-06
IL157102A0 (en) 2004-02-08
JP2010006813A (ja) 2010-01-14
CA2671776A1 (en) 2002-08-08
HUP0401858A2 (hu) 2004-12-28
JP2004529089A (ja) 2004-09-24
AU2008200385A1 (en) 2008-02-21
EA006486B1 (ru) 2005-12-29
KR20040041092A (ko) 2004-05-13
EP2140862A3 (en) 2010-02-17
CA2438582A1 (en) 2002-08-08
EA200300850A1 (ru) 2004-06-24
AU2002247149B2 (en) 2007-10-25
JP4739650B2 (ja) 2011-08-03
ZA200305686B (en) 2004-10-25
EP2140864A2 (en) 2010-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7465750B2 (en) Use of GAL3 antagonist for treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20030078271A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
JP2007503392A (ja) Ｔｒｐ−ｐ８発現に関連する疾患の処置をするための組成物および方法
EA010265B1 (ru) Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли
AU2008200385B2 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
KR20230026418A (ko) 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도
US7220775B2 (en) Compound useful for the treatment of neuropathic pain
KR20030015242A (ko) ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
US7166635B2 (en) 3-imino-2-indolones for the treatment of depression and/or anxiety
AU2002247149A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US20040110821A1 (en) GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
WO2004014307A2 (en) Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
WO2004014376A1 (en) Gal3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
US6936607B2 (en) 2,4,6-Triaminopyrimidines for the treatment of depression and/or anxiety
WO2004014854A1 (en) 3-imino-2-indolones for the treatment of depression and/or anxiety
AU2008200380A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
TW200412968A (en) 2,4,6-triaminopyrimidines for the treatment of depression and/or anxiety

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure