EA010265B1 - Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли - Google Patents

Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли Download PDF

Info

Publication number
EA010265B1
EA010265B1 EA200601426A EA200601426A EA010265B1 EA 010265 B1 EA010265 B1 EA 010265B1 EA 200601426 A EA200601426 A EA 200601426A EA 200601426 A EA200601426 A EA 200601426A EA 010265 B1 EA010265 B1 EA 010265B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
ethyl
fluorophenyl
alkyl
yloxy
Prior art date
Application number
EA200601426A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601426A1 (ru
Inventor
Ху-Линг Вонг
Ченера Бэлан
Элизабет М. Доерти
Джеймс Р. Фэлси
Виджей Кешев Гор
Джоди Кэтон
Марк Г. Норман
Original Assignee
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмджен Инк. filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA200601426A1 publication Critical patent/EA200601426A1/ru
Publication of EA010265B1 publication Critical patent/EA010265B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Пиримидиновые эфиры и композиции, их содержащие, предназначенные для лечения острых, воспалительных и невропатических болей, зубной боли, общей головной боли, мигрени, концентрированной головной боли, смешанных сосудистых и несосудистых синдромов, головной боли при давлении, общих воспалений, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспалительных нарушений деятельности кишечника, тревожности, депрессии, воспалительных глазных нарушений, воспалительных или нестабильных нарушений деятельности мочевого пузыря, псориаза, кожных болезней с элементами воспаления, хронических воспалительных состояний, воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатической боли, каузалгии, симпатических болей, деаффернатических синдромов, астмы, эпителиальных повреждений или дисфункций кожи, обычного герпеса, нарушений внутренней подвижности в дыхательной, генитоуринарной, пищеварительной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, общих пищеварительных расстройств, гастритной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, гастритных поражений, вызванных некротизирующими агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных расстройств или расстройств мочевого пузыря.

Description

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США Νο. 60/543896, зарегистрированной 11 февраля 2004, которая полностью приведена в данном изобретении в качестве ссылки.
Предпосылки изобретения
Ваниллоидный рецептор 1 (ВР1) является молекулярной целью капсаицина, активного ингредиента красного перца. 1ийик е! а1. сообщал о молекулярном клонировании ВР1 (Са!етта е! а1., 1997). ВР1 служит неселективным катионным каналом, который активируется или сенсибилизируется рядом различных раздражителей, включая капсаицин и резинифератоксин (экзогенные активаторы), тепловое и кислотное стимулирование и продукты метаболизма липидного бислоя, анандамид (Ргеткитаг е! а1., 2000, 8хайо е! а1., 2000, Саи1й1е е! а1., 2001, О1ай е! а1., 2001) и метаболиты липоксигеназы (Н\сапд е! а1., 2000). ВР1 ярко выражен в первичных сенсорных нейронах (Са!етта е! а1., 1997) у крыс, мышей и людей (Опоха\\'а е! а1., 2000, Мехеу е! а1., 2000, Не1йтее11 е! а1., 1998, Сог1пдй1 е! а1., 2001). Такие сенсорные нейроны присутствуют во многих внутренних органах, включая кожу, кости, мочевой пузырь, пищеварительный тракт и лёгкие; ВР1 также выражен в других нейронных и не нейронных тканях, включая в том числе ядра ЦНС, почки, желудок и Т-клетки (№ха\та е! а1., 2001, У1апдои е! а1., 2001, Вййег е! а1., 2001). Предположительно, его выраженность в этих различных клетках и органах может относиться к таким их основным функциям, как клеточные сигналы и клеточное деление.
Ещё до молекулярного клонирования ВР1, эксперименты с капсаицином обнаружили наличие капсаицин-чувствительного рецептора, который способен повышать чувствительность сенсорных нейронов у людей, крыс и мышей (Нокег, 1991; Эгау. 1992, 8ха11ак1 апй В1итЬегд 1996, 1999). Результатом сильной капсаициновой активации у людей была боль в месте иньекции, а у других существ - повышение поведенческой чувствительности к сенсорным раздражителям (82а11а81 апй В1итЬегд, 1999). Применение капсаицина к человеческой коже вызывает болезненную реакцию, характеризующуюся не только ощущением тепла и боли в месте обработки, но и более широкой областью гипералгезии и аллодинии, двумя характерными симтомами состояния невротической боли у человека (Нокег 1991). В совокупности, это свидетельствует о том, что повышенная активность ВР1 играет значительную роль в возникновении и развитии болезненных состояний. Было также показано, что местные или внутрикожные иньекции капсаицина вызывают местную вазодилатацию и образование эдемы (8ха11ак1 апй В1итЬегд 1999, 8тдй е! а1., 2001). Это свидетельствует о том, что капсаицин, посредством активации ВР1, может регулировать афферентные и эфферентные функции сенсорных нервов. Вовлечённость сенсорных нервов в заболевание может, таким образом, изменяться молекулами, воздействующими на функцию ваниллоидного рецептора повышать или понижать активность сенсорных нервов.
Мыши с генами, лишёнными ВР1, демонстрируют пониженную сенсорную чувствительность к температурным и кислотным раздражителям (Са!еппа е! а1., 2000). Это говорит в поддержку концепции того, что ВР1 служит не только для генерации болевой реакции (например, через температурный, кислотный или капсаициновый раздражитель), но и для поддержки базисной активности сенсорных нервов. Это наблюдение соответствует исследованиям, демонстрирующим вовлечённость в заболевание капсаицинчувствительных нервов. Первичные сенсорные нервы у человека и других существ могут быть дезактивированы продолжительной капсаициновой стимуляцией. Это вызывает обесчувствование первичного сенсорного нерва путём активации рецептора, и такое понижение активности сенсорного нерва ш у|уо делает субъекта менее чувствительным к последующим болевым раздражителям. В этой связи и капсаицин, и резинфератоксин (экзогенный активатор ВР1), вызывают обесчувствование и были использованы в доказательствах многих концептуальных исследований в ш νί\Ό моделях болезней (Нокег, 1991, Эгау 1992, 8ха11ак1 апй В1итЬегд 1999). Библиография Вййег-ЬА. Капт-Ай. йе-Сгоа!-\С. К1кк-8. №а1еп-МЬ. Вигке-ΝΕ. Э|пе1еу-КЕ. \а!ктк-8. Веупо1йк-11. Са!еппа-М1. (2001) Уат11о1й гесер!ог ехргеккюп киддек!к а кепкогу го1е Гог штагу Ь1аййег ерййекй се11к. ΡΝΑ8 98: 23: 13396-13401.
Са!егта, М.1, 8сйцтасйег, М.А., Тоттада, М., Вокеп, Т.А., Ееуте, Ι.Ό., апй 1ийик, Ό, (1997). Тйе саркакт гесер!ог: а йеа!-ас1гуа!ей юп сйаппе1 ш !йе раш ра1й\сау. №1Шге 389: 816-824. Са!етта-М1. ЬеШегА. Ма1тЬегд-АВ. Матйп-\1. Тгайоп-1. Ре!егкеп-2е1к КВ. Ко1кепЬигд-М. ВакЬант-АЕ 1ц1шк-Э (2000) 1трайей поскерОоп апй рат кепкайоп ш тке 1аскшд !йе саркакт гесер!ог. 8с1епсе-(\А8Н-ОС). 288: 5464: 306-313. Сог1пдй!-ОК Сгапйа11-М. 8апсйех-1Е. 2ои-Т. Кгаике-ΙΕ.
\ййе-С (2001) Тйе Иккие й1к1пЬи!юп апй Гцпс1юпа1 сйагас!етка1юп оГ йитап УВ1. Вюсйетка1 апй Вюрйукка1 Векеагсй Соттцшсайопк 281: 5: 1183-1189 Эгау, А., (1992). Тйегареийс ро!еп!1а1 оГ саркактйке то1еси1ек. ЫГе 8с1епсек 51: 1759-1765. Саи1й1е-8Э. МсОиееп-Э8. Рейтее-В. Сйекке11-1Р. (2001) Апапйат1йе ас!гуа!ек рейрйега1 поскер!огк ш погта1 апй аййййс га! кпее ]ойик. Втйткй 1оитпа1 оГ Рйагтасо1оду 132: 3: 617-621. Не1й^е11-В1А. МсЕа!сй1е-ЬМ. С1агке-М. \\'т1ег-.1. Веуап-8.
Мс1п1уге-Р (1998) Саркакт кепкйгуйу 1к аккос1а!ей тейй ехргеккюп оГ !йе уапШок (саркакт) гесер!ог (УВ1) тВNΑ 1п айи1! га! кепкогу дапдйа. №игокскпсе Бей. 250: 3:177-180.
Нокег, Р. (1991) Саркакт: Се11и1аг !агде!к, Месйашктк оГ Асйоп апй ке1ес!М1у Гог !йт кепкогу пеигопк. Рйагтасо1одка1 геук^к 43: 2: 143-201 Н^апд-8\. Сйо-Н. 1<\\'ак-1. Бее-ЗУ. Капд-С1. 1ипд-1. Сйо-δ.
М1п-КН. 8нй-УС. Кат-Э. Ой-И. (2000) Эйес1 асОуаОоп оГ саркакт гесер!огк Ьу ргойис!к оГ Ирохудепакек: Епйодепоик саркакт-йке киЬк!апсек. ΡNΑδ 97: 11: 6155-6160.
- 1 010265
Мсхсу-Е. Τοίΐι-ΖΕ. Ε’οΓίπβΙιΙ-ΟΝ. ЛгхиЫ-МК. Кгаизе-1Е. Е1бе-В.
Сио-Л. В1итЬегд-РМ. 8ха11а51-Л (2000) ΟίδίΓΐόυΙίοη οΓ ιηΡΝΛ Гог стабкаб гесерЮг зиЫуре 1 (ΥΚ.1). апб УК1-11ке ^тшиηο^еасί^ν^ίу. ίη бае сеп1га1 ιΚΓνοιίδ зуз!ет οΓ бае га! апб Нитша. ΡΝΆ8 97: 7: 3655-3660.
Νοζο\νο-Υ. МзНбаага-К. Υашашο!ο-Λ. Nакаηο-М. Л)юка-Н. Ма!зиига-К(2001) ΌίδίΓώπίίοη апб сНагас!е^^ζаί^οη οΓ сшаНкаб гесерЮгз ίη бае га! зЮтасН.
№иго8С1епсе Ье!!егз 309: 1: 33-36.
ОНаН-Ζ. Кагш-Ь. 1абаго1а-МЕ (2001) Аааабатабе асбса1ез νηηί11οίύ гесерЮг 1 (УР1) а! ас1б1с рН ίη 6ογ5π1 γοο! дшадНа гаеигстз ааб се11з ескрка11у ехргеззшд νΡ1. ίουΓηη1 οΓ В^ο1οд^са1 СЬетИйу 276: 33,31163-31170.
Οηοζηνη-Κ. Ыакатига-А. ΤδΐιΙδίιιηί-δ. Υηο-ί. 1зкка\уа-Р. ΚοΙν-ιππι-Κ. (2000) Лззие 61з!пЬи1юп οΓ сарзакт гесерЮг ίη бае сагкиз οι^ηηδ οΓ га!з. Ргос. брга. Асаб. 8ег. В, РЬуз.-Вю1. 8сЕ 76: 5: 68-72.
Ргеткитаг-Ь8. ЛНет-СР. (2000) 1п6ис!юп οΓ νηηί11οίύ гесерЮг сНша1ае1 асбсбу Ьу рго!еш кбаазе С. Ыа!иге (Εοι^οη) 408: 6815: 985-990.
Зтдй-ЬК. Ршад-Χ. Ака^з-Л. ЕеЮипаеша-Р. Τ1κο1κ·ιι^8-ΤΟ (1999) Аси!е ^тшοЬ^1^ζа!^οη з!гезз 1пддегз зкиа таз! се11 бед^аηи1а!^οη νίη сο^ι^сοί^οр^η геказтд Ηοηηοικ. 1аеиго1е1азба. ааб зиЬз1шасе Р: А 1бак !ο гаеигодетс зкба 618οι^γ8. Вгаиа ВеНас. 1шшип. 13: 3: 225-239.
8ζη11η5ί. А. В1итЬегд-РМ (1996) Vаη^11ο^б гесеркгз: №\у базщкз егаНшасе рο!еη!^а1 аз а Легареибс 1агде!. Раш 68: 195-208 δζ^^ί-Λ. В1итЬегд-РМ. (1999) νηηί11οίύ (сарзакш) гесеркгз ааб иаесНатзиаз. ΡНа^шасο1. Вес. 51: 2: 159-211.
8ζаЬο-Τ. ХУшад-ί. ^^а^-А. Кебеа-Ν. ЬПе-Е ΤΐΌπηοΓ-ί. В1итЬегд-РМ. (2000) ΡНа^шасο1οд^са1 сНагас!е^^ζаί^οη οΓ бае Нитам сшабкаб гесерЮг Гуре-1 (НУКб). δο^^ Γογ №игозск1асе ЛЬзкас!з. 26:1-2:634.18.
Τοιηίΐ'κ^η. М.. Сакгша. М.Е. Ма1тЬегд. А.В., Рοзеη. Τ.Λ.. С11ЬегГ, Н.. 8кбагаег. К.. Рашааата. В.Е., ВазЬаит. А.1.. ааб 1и1шз. Ό.. (1998). Лае скгаеб сарзакт гесерЮг ш!едга!ез тиШрк рат-ргобистд збти11. №игоп 21: 531-543.
Υίηη§οιι-Υ. Еасег-Р. Эуег-КНС. Сбата-СЛН. Кадукз-С. ХУбНаиаз-Ж. Анаиб-Р. (2001) νηηί11οίύ гесер!ογ 1 ^тшиηο^еасί^ν^ίу ίη иаПаиаеб Нииаша Ηο\\ό1. б-шасе! (Νοτώ Атеиста Ебйкц) 357: 9265: 1338-1339.
Υίηη§οιι-Υ. Еасег-Р. Εογ6-Λ. Вгабу-С. ХУ|зеиаша-0. Εο\\Τγ-Ο. Аηаηб-Ρ. (2001) Сарзакт гесерЮг ΥΚ.1 таб ΛΤΡ-да!еб ίοη сНта1ае1 Р2Х3 ίη Нииаша игиаагу Ь1аббег.
ВЮ Iη!етаί^οηа1 87: 9: 774-779.
ХУшад-Н. Ваша-Э. ΖΗπ-Ό. Ζφχ-& ^οе1οΓΓ-Κ. Ь11е-1. ХУбб-К. ΤΐΌπηοΓ-ί. С’иггта-Е. (2000) IηΓ1ашта!^οηиабисеб ир^еди1а!^οη οΓ ΥΚ.1 ίη га! зрта1 отгб ааб ЭРС сο^^е1а!ез \у6Н егаНтасеб мскер^е ргосеззшд. δοαе1у Γογ №игозае1асе ЛЬз!гас!з 26:1-2: 632.15.
Сущность изобретения
Данное изобретение включает в себя новый класс соединений. пригодных для лечения заболеваний. таких как заболевания с участием ваниллоидных рецепторов. а также прочие расстройства. такие как воспалительные и невропатические боли и болезни с участием сенсорных нервных функций. такие как астма. ревматический артрит. остеоартрит. воспалительные расстройства мочевого пузыря. недержание мочи. мигрени и псориаз. Компоненты изобретения особенно пригодны для лечения острых. воспалительных и невропатических болей. зубной боли. общей головной боли. мигрени. концентрированной головной боли. смешанных сосудистых и несосудистых синдромов. головной боли при давлении. общих воспалений. артрита. ревматических болезней. остеоартрита. воспалительных нарушений деятельности кишечника. тревожности. депрессии. воспалительных глазных нарушений. воспалительных или нестабильных нарушений деятельности мочевого пузыря. псориаза. кожных болезней с элементами воспаления. хронических воспалительных состояний. воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии. невропатической боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии. диабетической невропатической боли. каузалгии. симпатических болей. деаффернатических синдромов. астмы. эпителиальных повреждений или дисфункций кожи. обычного герпеса. нарушений внутренней подвижности в дыхательной. генитоуринарной. пищеварительной или сосудистой областях. ран. ожогов. аллергических кожных реакций. зуда. витилиго. общих пищеварительных расстройств. гастритной язвы. язвы двенадцатиперстной кишки. диареи. гастритных поражений. вызванных некротизирующими агентами. роста волос. вазомоторного или аллергического ринита. бронхиальных расстройств или расстройств мочевого пузыря. Соответственно. изобретение также включает в себя фармацевтические составы. содержащие эти соединения. способы лечения заболеваний с участием ваниллоидных рецепторов. таких как воспалительные или невропатические боли. астма. ревматический артрит. остеоартрит. воспалительные расстройства мочевого пузыря. недержание мочи. мигрени и псориаз. с использованием соединений и составов этого изобретения. а также промежуточные продукты и процессы. используемые для приготовления соединений этого изобретения.
Соединения этого изобретения описываются следующей общей структурной формулой:
- 2 010265
или их фармацевтически пригодные соли, при этом К1, В2, В3, В3, В4 и X описаны ниже.
Всё написанное выше обобщает определённые аспекты изобретения, но не означает, и не должно быть истолковано, как какое-либо ограничение изобретения. Все цитируемые патенты, патентные заявки и прочие публикации включены в виде ссылок на свои полные версии.
Подробное описание изобретения
Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, соответствующим следующей структурной формуле:
или любым их фармацевтически пригодным солям или гидратам, где X является атомами N или С; при этом, когда X является Ν, то -Х'' обозначает одинарную связь, а когда X является С, то Х' обозначает одинарную или двойную связь;
В1 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О или 8, при этом атомы углерода кольца являются замещёнными 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-§алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)ВЬ, -С(=О)ОВЬ, -С( ОЛ'ВВх -С(=МВа)МВаВа, -ОВа, -ОС(=О)ВЬ, -ОС(=О)МВаВа, -ОС(=ОЖВа)8(=О)2Вь, -ОС2-балкил№аВа, -ОС2-балкилОВа, -8Ва, -8(=О)ВЬ, -8(=О)2Вь, -8(=О)2МВаВа, -8(=О)2^Ва)С(=О)Вь, -8(О)2^Ва)С(=О)ОВь, 8(=О)2^Ва)С(=О)№аВа, МВаВа, -М(Ва)С(=О)Вь, -М(Ва)С(=О)ОВь, -М(Ва)С(=О)МВаВа, -М(Ва)С(=МВа)МВаВа, -М(Ва)8(=О)2Вь, -N(Ва)8(=О)2NВаВа, -NВаС2-6алкилNВаВа и -NВаС2-6алкилОВа; или В1 является фенил-замещённым 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)ВЬ, -С(=О)ОВЬ, -С(=О)МВаВа, -С(=МВа)МВаВа, -ОВа, -ОС(=О)ВЬ, -ОС(=О)МВаВа, -ОС(=О)М(Ва)8(=О)2Вь, -ОС2-6алкилМВаВа, -ОС2-балкилОВа, -8Ва, -8(=О)ВЬ, -8(=О)2ВЬ, -8( ОуМВВ; -8(=О)2МВа)С(=О)Вь, -8(=О)2М(Ва)С(=О)ОВь, -8(=О)2М(Ва)С(=О)1МВаВа, -МВаВа, -М(Ва)С(=О)Вь, -М(Ва)С(=О)ОВь, -М(Ва)С(=О)МВаВа, -М(Ва)С(=МВа)МВаВа, -М(Ва)8(=О)2Вь, -М(Ва)8(=О)2МВаВа, -NВаС2-6алкилNВаВа и -МВС;.. алкилОВа;
В2 является независимо частично насыщенным или ненасыщенным 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксо группами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С^алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)ВЬ, -С(=О)ОВЬ, -С(=О)МВаВа, -С(=МВа)МВаВа, -ОВа, -ОС(=О)ВЬ, -ОС(=О)МВаВа, -ОС(=О)МВа)8(=О)2Вь, -ОС2-балкил1МВаВа, - ОС2-балкилОВа, -8Ва, -8(=О)ВЬ, -8(=О)2ВЬ, - 8(=ОЬ1МВаВа, -8(=О)2МВа)С(=О)Вь, -8(=О)2МВа)С(=О)ОВь, -8(=О)М(Ва)С(=О)МВаВа, -1МВаВа, -М(В:)С(О)В , -М(Ва)С(=О)ОВь, -МВа)С(=О)МВаВа, -М(Ва)С(=МВа)МВаВа, -М(Ва)8(=О)2Вь, -МВ^^О^МВ^, -МВаС2-6алкилМВаВа и -МВаС2-6алкилОВа; или В2 является независимо частично насыщенным или ненасыщенным 9-, 10или 11-членным бициклическим карбоциклическим кольцом, замещённым 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, Сз-4алкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)ВЬ, -С(=О)ОВЬ, -С(=О)МВаВа, -С(=МВа)МВаВа, -ОВа, -ОС(=О)ВЬ, -ОС(=О)МВаВа, -ОС(=О)М(Ва)8(=О)2Вь, -ОС2-балкилМВаВа, -ОС2-балкилОВа, -8Ва, -8(=О)ВЬ, -8(=О)2Вь, -8(=О)2МВаВа, -8(=О)2М(Ва)С(=О)Вь, -8(=О)2М(Ва)С(=О)ОВь, -8(=О)2М(Ва)С(=О)МВаВа, -МВаВа, -М(Ва)С(=О)Вь, -М(Ва)С(=О)ОВь, -М(Ва)С(=О)МВаВа, -М(Ва)С(=МВа)МВаВа, -М(Ва)8(=О)2Вь, -М(Ва)8(=О)2МВаВа, -МВаС2-6алкилМВаВа и -МВаС2-6алкилОВа;
В3 и В3 являются независимо, в каждом случае, атомом Н, метилом или этилом; или В3 и В3 оба могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, образуя циклопропил;
В4 является атомом Н или метилом;
Ва является независимо, в каждом случае, атомом Н или Вь; и
Вь является независимо, в каждом случае, фенилом, бензилом или С1-6алкилом, где фенил, бензил и С1-6алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: галоген-, С1-4алкил-, С1-3галогеналкил-, -ОС1-4алкил, -ΝΗ2, -МНС1-4алкил, -М(С1-4алкил)С1-4алкил.
Один из аспектов данного изобретения относится к соединениям, соответствующим следующей структурной формуле:
- 3 010265
или любым их фармацевтически пригодным солям, где
Я2 является независимо частично замещённым или незамещённым 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов Ν, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)Я3, -С(=О)ОЯ3, -ί.’(=ϋ)ΝΚ'Κ''. -С(=NЯа)NЯаЯа, -ОЯа, -ОС(=О)Я3, -ОС(=О)ХЯаЯа, -ОС(=ОМЯа)8(=О)2Яь, -ОС2-6алкилNЯаЯа, -ОС2-балкилОЯа, -8Яа, -8(=О)Я3, -8(=О)2Яь, -8(=О^ЯаЯа, -8(=ОЖЯа)С(=О)Яь, -8(=ОЖЯа)С(=О)ОЯь, -8(=ОЖЯа)С(=ОЖаЯа, -ХЯаЯа, -Ы(Яа)С(=О)Яь, -Ы(Яа)С(=О)ОЯь, -Ν^ϋ^ΝΚ^8, -Ν^^ΝΒ^ΝΒ^, -^Яа)8(=О)2Яь, -N(Яа)8(=О)2NЯаЯа, -ХЯаС2-балкилХЯаЯа и -ХЯаС2-6алкилОЯа; или Я2 является независимо частично замещённым или незамещённым 9-, 10- или 11-членным бициклическим карбоциклическим кольцом, замещённым 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-С(=О)Я3, -С(=О)ОЯ3, -С(=О)№аЯа, -С(=№а)МЯаЯа, -ОЯа, -ОС(=О)Я3, -ОС(=О)ХЯаЯа, -ОС(=ОМЯа)8(=О)2Яь, -ОС2-балкилХЯаЯа, -ОС2-балкилОЯа, -8Яа, -8(=О)Я3, -8(=О)2Я3, -8( ОуМСЯ; -8(=О)2И(Яа)С(=О)Яь, ^^О^^ЯДС^О^Я3, -8(=ОЖЯа)С(=О)МЯаЯа, -ЫЯаЯа, -Ы(Яа)С(=О)Яь, -Ы(Яа)С(=О)ОЯь, -Ы(Яа)С(=О)ХЯаЯа, ^(Яа)С(=НЯа)МЯаЯа, -Ы(Яа)8(=О)2Яь, -Ы(Яа)8(=О)2НЯаЯа, -\Я:С2.. алкилХЯаЯа и -ХЯаС2-6алкилОЯа;
Я4 является атомом Н или метилом;
Я5 независимо в каждом случае является одним из ряда Н, С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)Я3, -С(=О)ОЯ3, -С(=О)№аЯа, -С(=МЯа^ЯаЯа, -ОЯа, -ОС(=О)Я3, -ОС(=О)ХЯаЯа, -ОС(=ОМЯа)8(=О)2Яь, -ОС2-балкилХЯаЯа, -ОС2-балкилОЯа, -8Яа, -8(=О)Я3, -8(=О)2Я3, -8(=О^ЯаЯа, -8(=ОЖЯа)С(=О)Яь, -8(=ОЖЯа)С(=О)ОЯь, -8(=О)2ЖЯа)С(=О)]МЯаЯа, -ХЯаЯа, -\(Я:)С( О)Я , ^(Яа)С(=О)ОЯь, -Ы(Яа)С(=О)ХЯаЯа, ^(Яа)С(=МЯа)МЯаЯа, -Ы(Яа)8(=О)2Яь, ^(Я^^О^МЯ^, -ЫЯаС2-6алкилХЯаЯа и -NЯаС2-6алкилОЯа групп;
Яа является независимо, в каждом случае, атомом Н или Я3; и
Я3 является независимо, в каждом случае, фенилом, бензилом или С1-6алкилом, при этом фенил, бензил и С1-6алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: галоген-, С1-4алкил-, С1-3галогеналкил-, -ОС1-4алкил, -ΝΗ2, -НС1-4алкил, -Ы(С1-4алкил)С1-4алкил.
Другой из аспектов данного изобретения относится к соединениям, соответствующим следующей структурной формуле:
или любым их фармацевтически пригодным солям, где
X является N или С; при этом, когда X является атомом Ν, то обозначает одинарную связь, а когда X является атомом С, то обозначает одинарную или двойную связь;
Я1 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О или 8, при этом атомы углерода кольца являются замещёнными 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)Я3, -С(=О)ОЯ3, -С(=О)ХЯаЯа, -С(=ХЯа)ХЯаЯа, -ОЯа, -ОС(=О)Я3, -ОС(=О)ХЯаЯа, -ОС^О^/Я^О^Я3, -ОС2-балкилХЯаЯа, -ОС^алкилОЯ1, -8Яа, -8(=О)Я3, -8(=О)2Я3, -8( ОуХЯЯх -8(=О)2N(Яа)С(=О)Я3, -8(=О)2N(Яа)С(=О)ОЯ3, -8(=О)2N(Яа)С(=О)NЯаЯа, -ХЯ:Я\ -Ы(Яа)С(=О)Я3, -Ы(Яа)С(=О)ОЯь, ^(ЯДС^О^Я^, -Ν^ϋ^ΝΚ^ΝΚ^8, -Ы(Яа)8(=О)2Я3, -Ν^^^)^^, -ИЯаС2-6алкилНЯ^/1 и -ХЯаС2-6алкилОЯа; или Я1 является фенил-замещённым 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)Я3, -С(=О)ОЯ3, -С(=О)ХЯаЯа, -С(=ХЯа)ХЯаЯа, -ОЯа, -ОС(=О)Я3, -ОС(=О)ХЯаЯа, -ОС^ОМЯ^^ОЬЯ3, -ОС2-6алкилХЯаЯа, -ОС2-6алкилОЯа, -8Яа, -8(=О)Я3, -8( ОрЯ, -8( ОуМСЯ; ^^ОЖЯДС^ОЖ3, ^^ОЖЯДС^ОЖ3, ^^ОЖЯДС^ОЖ^, -ХЯ:Я; -Ы(Яа)С(=О)Яь, -Ы(Яа)С(=О)ОЯ3, -Ы(Яа)С(=О)ХЯаЯа, -^^(=^^^^, -Ы(Яа)8(=О)2Я3, -N(Яа)8(=О)2NЯаЯа, -ХЯаС2-6алкилХЯаЯа и -ХЯаС2-6алкилОЯа;
Я2 является независимо частично насыщенным или ненасыщенным 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0,1,2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)Я3, -С(=О)ОЯ3, -С^О^Я^Д -С(=NЯа)NЯаΒа, -ОЯа,
- 4 010265
-ОС(=О)КЬ, -ОС( О)ХЖЖ':. -ОС( О)Х(1Х)8( ОхК . -ОС. алкилХНТх -ОС .алкилСЖх -8Ка, -8(О)К . -8(=О)2Яь, -8(О)2\К':К':. -8(О)?Х(Ка)С( О)Кь. -8(О)4Х(К'1)С(О)ОК1-8(=О)2Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -ХКаКа, -Х(Ка)С(=О)Кь, -Х(Ка)С(=О)ОКь, -Х(Ка)С( О)ХКЖа. -Х(Ка)С(ХКхХКЖх -Х(Ка)8(=О)21 -Х(Ка)8(=О)2ХКаКа, -ХКаС2-6алкилКаКа и -ХКаС2-6алкилОКа;
К3 и К3 являются независимо, в каждом случае, атомом Н, метилом или этилом; или К3 и К3 оба могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, образуя циклопропил;
К4 является атомом Н или метилом;
Ка является независимо, в каждом случае, атомом Н или Кь; и
Кь является независимо, в каждом случае, фенилом, бензилом или С1-6алкилом, где фенил, бензил и С1-6алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда галоген-, С1-4алкил, С1-3галогеналкил-, -ОС1-4алкил, -ХН2, -ХНС1-4алкил, -Х(С1-4алкил)С1-4алкилгрупп.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, данное изобретение может быть описано следующей общей структурной формулой
или его любая фармацевтически пригодная соль, где
К2 является независимо частично замещённым или незамещённым 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов Х, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)К', -С(=О)ОК', -С(=О)ХКаКа, -С(=ХКа)ХКаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ХКаКа, -ОС(=О)Х(Ка)8(=О)2Кь, -ОС2-6алкилХКаКа, -ОСмалкилОКД -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8(=О)2ХКаКа, - 8(=О)2Х(Ка)С(=О)Кь, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)ОКь, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -ХКаКа, -Х(Ка)С(=О)Кь, -Х(Ка)С(=О)ОКь, -Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -Х(Ка)С(=ХКа)ХКаКа, -Х(Ка)8(=О)2Кь, -Х(Ка)8(=О)2ХКаКа, -ХКаС2-6алкилХКаКа и -ХКаС2-6алкилОКа;
К4 является атомом Н или метилом;
К5 независимо в каждом случае является одним из ряда Н, С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ХКаКа, -С(=ХКа)ХКаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ХКаКа, -ОС(=О)Х(Ка)8(=О)2Кь, -ОС2-6алкилХКаКа, -ОСмалкилОКД -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2КЬ, -8(=О)2ХКаКа, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)Кь, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)ОКь, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -ХКаКа, -Х(Ка)С(=О)Кь, -Х(Ка)С(=О)ОКь, -Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -Х(Ка)С(=ХКа)ХКаКа, -Х(Ка)8(=О)2Кь, -Х(Ка)8(=О)2ХКаКа, -ХКаС2-6алкилКаКа и -КаС2-6алкилОКа групп;
Ка является независимо, в каждом случае, атомом Н или К'; и
К' является независимо, в каждом случае, фенилом, бензилом или С1-6алкилом, при этом фенил, бензил и С1-6алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: галоген-, С1-4алкил-, Са-3галогеналкил-, -ОС1-4алкил-, -ХН2, -ХНС1-4алкил, -Х(С1-4алкил)С1-4алкил.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, данное изобретение может быть описано следующей общей структурной формулой:
или его любая фармацевтически пригодная соль, где:
К2 является независимо частично замещённым или незамещённым 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов Х, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -С(=О)ХКаКа, -С(=ХКа)ХКаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ХКаКа, -ОС(=О)Х(Ка)8(=О)2Кь, -ОС2-6алкилХКаКа, -ОС^алкилОКД -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(=О)2Кь, -8(=О)2ХКаКа, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)Кь, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)ОКь, -8(=О)2Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -ХКаКа, -Х(Ка)С(=О)Кь, -Х(Ка)С(=О)ОКь, -Х(Ка)С(=О)ХКаКа, -Х(Ка)С(=ХКа)ХКаКа, -Х(Ка)8(=О)2Кь, -Х(Ка)8(=О)2ХКаКа, -ХКаС2-6алкилХКаКа и -ХКаС2-6алкилОКа;
К4 является атомом Н или метилом;
Ка является независимо, в каждом случае, атомом Н или Кь; и
Кь является независимо, в каждом случае, фенилом, бензилом или С1-6алкилом, при этом фенил, бензил и С1-6алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: галоген-, С1-4алкил-, Са-3галогеналкил-, -ОС1-4алкил, -ХН2, -ХНС1-4алкил, -Х(С1-4алкил)С1-4алкил.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, X является ато
- 5 010265 мом N и обозначает одинарную связь.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, X является атомом С и обозначает двойную связь.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, X является атомом С и обозначает одинарную связь.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К1 является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным 5-, 6- или 7-членным кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О или 8, при этом атомы углерода кольца являются замещёнными 0, 1 или 2 оксогруппами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -0(=Θ)ΝΚ3Κ3, -0(=ΝΚ3)ΝΚ3Κ3, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=ОЖаКа, -ОС( О)\(К':)8( О);К''. -ОС^алкил!^^, -ОС^алкилОК1, -8Ка, -8(=О)К3, -8( О);К . -8(=О)2ХКнКн. -8(=О)2М(Ка)С(=О)Кь, -8(О)Л'(К:)С(=О)ОКЬ, -8(=О)2!(Ка)С(=О)!КаКа, -ΝΚαΚα, -Ы(Ка)С(=О)Кь, -Ы(Ка)С(=О)ОКь, -Н(Ка)С(=О)ХКаКа, -Ν^^ΝΚ^ΝΚΚ1, -Н(Ка)8(=О)2ХКаКа, -НКаС2-6алкилХкаК.а и -МКаС2-6алкилОКа.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К1 является пиридинилом, фуранилом, тиофенилом или пиримидинилом, любой из которых замещён
0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда С1-8алкил, С1-4галогеналкил и галоген.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К1 является пиридинилом, фуранилом, тиофенилом или пиримидинилом, любой из которых замещён 1, 2 или 3 заместителями из ряда С1-8алкил, С1-4галогеналкил и галоген.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К1 является пиридинилом, фуранилом, тиофенилом или пиримидинилом.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К1 является фенилом, замещённым 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -СИМКТ, -С(=МКа)МКаКа, -ОКа, - ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ХКаКа, -ОС( О)\(Ка)8( О);К'', -ОС2-балкилХКаКа, -ОС^алкилОК1, -8Ка, -8(=О)КЬ, -8( ОеК , ^^О^ККД ^^ОЖКДС^ОЖ13, -8(=О)2ЖКа)С(=О)ОКь, ^^ОЖКДС^ОЖ^Д -ХКЗКх -М(К.а)С(=О)К.ь, -Ы(Ка)С(=О)ОКь, -^КДС^О^КК1, -Ν^^ΝΚΙΝΚΚ1, -Ы(Ка)8(=О)2Кь, -Н(Ка)8(=О)2ХЕаКа, -\К:С;6 алкилХКаКа и -ХКаС2-6алкилОКа.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К1 является фенилом, замещённым 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген- и -ОКа;
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К2 является независимо частично замещённым или незамещённым 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов Ν, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксо группами, и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)КЬ, -С(=О)ОКЬ, -СИМКТ, -ϋ^ΝΚ^ΝΚΚ1, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ХкаК.а, -ОС( О)\(Ка)8( О);К'', -ОС2-6алкилХкаК.а, -ОС^алкилОКД -8Ка, -8(=О)КЬ, -8( ОеК , ^^О^ККД -8(=О)2ЖКа)С(=О)Кь, -8(=ОЖК.а)С(=О)ОКь, ^ОЖКДС^О^КК1, -ЫК.аКа, -Ы(Ка)С(=О)Кь, -Ы(Ка)С(=О)ОКь, -Н(Ка)С(=О)ХКаКа, -^КЭС^ХКЭХКК1, -Ы(Ка)8(=О)2Кь, -^К^^О^ХКК1, -ХКС^алкилМКК1 и -МКаС2-6алкилОКа.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К2 является независимо частично замещённым или незамещённым, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов Ν, О и 8, при этом атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксо группами и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)КЬ, - С(=О)ОКЬ, -СИМКТ, -С(=МКа)МКаКа, -ОКа, -ОС(=О)КЬ, -ОС(=О)ХкаК.а, -ОС^ОМК^^ОЬК3, -ОС2-6алкилХЕаК.а, -ОСмалкилОКД -8Ка, -8(=О)КЬ, -8(ОеК , -8(=О)2ИКаКа, ^^О^^КДС^О)^, ^^О^^НДС^О^К3, ^^ОЬ^КДС^ОЖ^, ΑΊΤΙΕ; -Ы(Ка)С(=О)Кь, -^КЭС^О^К3, -^КДС^ОЖ^, -N(Ка)С(=NКа)NКаКа, -Ж^^ОЬК3, -^К^^О^ХКК! и -NКаС2-6алкилОКа;
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К2 является хинолин-8-илом, бензоксазол-4-илом, бензотиазол-4-илом или хиноксалинон-5-илом, один из которых замещён 0, 1, 2 или 3 заместителями из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=О)К3, -С(=О)ОК3, -С(=О)NКаКа, С^ХКЭХКК -ОКа, -ОС(=О)К3, -ОС^ОЖ^, -ОС^ОМК^^ОЬК13, -ОС^кил!^^, -ОС2-6алкилОКа, -8Ка, -8(=О)К3, АМОНА А^О^КК ^^ОЖКЭС^ОЖ3, ^^ОЖКЭС^ОЖ3, ^ОЖКЭС^О^ККД -МКаКа, -М(Ка)С(=О)Кь, А(1Т)С( О)ОК , -N(Ка)С(=О)NКаКа, -N(Ка)С(=NКа)NКаКа, А(1Т)8( ОНА -^К.^^О^ХККД -NКаС2-6алкилNКаКа и -МКаС2-6алкилОК.а.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К3 является атомом Н.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, К3 является ме- 6 010265 тилом.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, В3 и В3 оба могут быть объединены с атомом углерода, к которому они присоединены, образуя циклопропил.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, В4 является атомом Н.
В другом варианте, в сочетании с любым выше- или нижеприведённым вариантом, В4 является метилом.
Другой аспект данного изобретения относится к методам лечения острых, воспалительных и невропатических болей, зубной боли, общей головной боли, мигрени, концентрированной головной боли, смешанных сосудистых и несосудистых синдромов, головной боли при давлении, общих воспалений, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспалительных нарушений деятельности кишечника, тревожности, депрессии, воспалительных глазных нарушений, воспалительных или нестабильных нарушений деятельности мочевого пузыря, псориаза, кожных болезней с элементами воспаления, хронических воспалительных состояний, воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатической боли, каузалгии, симпатических болей, деаффернатических синдромов, астмы, эпителиальных повреждений или дисфункций кожи, обычного герпеса, нарушений внутренней подвижности в дыхательной, генитоуринарной, пищеварительной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, общих пищеварительных расстройств, гастритной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, гастритных поражений, вызванных некротизирующими агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных расстройств или расстройств мочевого пузыря, включая этап назначения соединения, соответствующего любому из вышеописанных представлений.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим составам, содержащим соединения, соответствующие любым вышеописанным представлениям и фармацевтически приемлемые разбавители или носители.
Другой аспект данного изобретения относится к использованию соединений, соответствующих любым вышеописанным представлениям, в качестве медикаментов.
Другой аспект данного изобретения относится к использованию соединений, соответствующих любым вышеописанным представлениям в призводстве медикаментов для лечения острых, воспалительных и невропатических болей, зубной боли, общей головной боли, мигрени, концентрированной головной боли, смешанных сосудистых и несосудистых синдромов, головной боли при давлении, общих воспалений, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспалительных нарушений деятельности кишечника, тревожности, депрессии, воспалительных глазных нарушений, воспалительных или нестабильных нарушений деятельности мочевого пузыря, псориаза, кожных болезней с элементами воспаления, хронических воспалительных состояний, воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатической боли, каузалгии, симпатических болей, деаффернатических синдромов, астмы, эпителиальных повреждений или дисфункций кожи, обычного герпеса, нарушений внутренней подвижности в дыхательной, генитоуринарной, пищеварительной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, общих пищеварительных расстройств, гастритной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, гастритных поражений, вызванных некротизирующими агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных расстройств или расстройств мочевого пузыря.
Соединения из данного изобретения могут иметь, в общем виде, несколько асимметрических центров и обычно изображаются в виде рацемических смесей. Данное изобретение включает в себя рацемические смеси, частично рацемические смеси, а также отдельные энантиомены и диастереомеры.
Если не обозначено иначе, следующие определения применимы к терминам, используемым в описании и формуле.
Са-ра1ку1 означает алкильную группу, включающую минимум α и максисум β атомов углерода в разветвлённой, циклической или линейной взаимосвязи, или любые их комбинации, при этом α и β являются целыми числами. Алкильные группы, описанные в этом разделе, могут содержать одну или две двойные или тройные связи. Примерами С1-6алкилов могут служить, но не ограничиваться этим, следующие:
Бензогруппа, одна или в комбинации, означает дивалентный радикал С4Н4=, одно представление которого -СН=СН-СН=СН-, который будучи вицинально присоединённым к другому кольцу, образует бензол-образное кольцо, например тетрагидронафтилен, индол и подобные.
Термины оксо и тиоксо обозначают группу =О (как в карбониле) и =8 (как в тиокарбониле), соответственно.
Гало или галоген означает атом галогена из ряда Е, С1, Вг и I.
- 7 010265
Су-игалоалкил означает алкильную группу, как описано выше, при этом любое количество - минимум один - атомов водорода алкильной цепочки замещены на Р, С1, Вг или I.
Гетероцикл означает кольцо, включающее минимум один атом углерода и по крайней мере один атом из ряда Ν, О и 8. Примеры гетероциклов, которые могут быть найдены в формуле, включают, но не ограничиваются, следующими:
Доступные атомы азота - это те атомы азота, которые являются частью гетероцикла и закреплены двумя одинарными связями (например, в пиперидине), оставляя внешнюю связь доступной для замещения на, напр. Н или СН3.
Фармацевтически приемлемая соль означает соль, приготовленную общепринятыми способами, хорошо известными специалистам в данной области. Фармакологически приемлемые соли включают основные соли неорганических и органических кислот, включая, но не ограничиваясь, следующими: соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, малоновая кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, салициловая кислота, бензойная кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота и подобные. Если соединения из данного изобретения содержат кислотную функцию, такую как карбоксигруппа, то подходящие фармацевтически приемлемые катионные пары для карбокси группы хорошо известны специалистам в данной области и включают щелочные, щелочно-земельные, аммониевые, четвертичные аммониевые катионы и подобные. Для дополнительных примеров фармакологически приемлемых солей §ее шРта и Ветде е! а1., 1. Рйатш. δοί. 66:1 (1977).
Насыщенный или ненасыщенный включают заместители, насыщенные атомами водорода, заместители, полностью ненасыщенные атомами водорода и заместители, частично насыщенные атомами водорода.
Уходящая группа, в общем смысле, относится к группам, с лёгкостью замещаемым нуклеофилами, такими как амины, тиол или спирт. Уходящие группы хорошо известны специалистам в этой области. Примеры таких уходящих групп включают, но не ограничиваются, следующими: Νгидроксисукцинимид, Ν-гидроксибензотриазол, галоиды, трифлаты, тозилаты, и подобные. Предпочтительные уходящие группы указаны, где это необходимо. Защитная группа, в общем смысле, относится к группам, хорошо известным специалистам в этой области, которые используются для предотвращения
- 8 010265 избранных реакционных групп, каких как карбокси, амино, гидрокси, меркапто, и подобные, от вступления в нежелательные реакции - нуклеофильные, электрофильные, окисления, восстановления, и подобные. Предпочтительные защитные группы указаны, где это необходимо. Примеры защитных групп для аминогруппы включают, но не ограничиваются, следующими: аралкил, замещённый аралкил, циклоалкенил алкил и замещённый циклоалкенил алкил, аллил, замещённый аллил, ацил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, силил, и подобные. Примеры аралкилов включают, но не ограничиваются, следующими: бензил, ортометилбензил, тритил и бензгидрил, которые могут быть опционально замещёнными следующими группами: алкил, алкокси, гидрокси, нитро, ациламино, ацил, и подобные, и солями, такими как фосфониевые и аммониевые соли. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, инданил, антраценил, 9-(9-фенилфторенил), фенантранил, дюренил, и подобные. Примеры циклоалкенил алкильных или замещённых циклоалкенил алкильных радикалов, предпочтительно состоящих из 6-10 атомов углерода, включают, но не ограничиваются, циклогексенил метил, и подобные. Подходящие ацильные, алкоксикарбонильные и аралкоксикарбонильные группы включают бензилоксикарбонил, третбутоксикарбонил, изо-бутоксикарбонил, бензоил, замещённый бензоил, бутирил, ацетил, трифторацетил, трихлороацетил, фталоил, и подобные. Смесь защитных групп может быть использована для для защиты одной и той же аминогруппы, например, первичная аминогруппа может быть защищена и аралкильной группой, и аралкоксикарбонильной группой. Аминозащитные группы могут также образовывать гетероциклическое кольцо с участием азота, к которому они присоединяются, например, 1,2бис(метилен)бензол, фталимидил, сукцинимидил, малеимидил, и подобные, а также когда эти гетероциклические группы могут в дальнейшем включать примыкающие арильные и циклоалкильные кольца. В дополнение к этому, гетероциклические группы могут быть моно-, ди-или три-замещёнными, такими как нитрофталимидил. Аминогруппы также могут быть защищены от нежелательных реакций, таких как окисление, путём образования дополнительной соли, такой как гидрохлорид, толуолсульфоновой кислоты, трифторуксусной кислоты, и подобной. Многие аминозащитные группы также подходят для защиты карбоксильных, гидроксильных и меркаптогрупп. Например, аралкильные группы. Алкильные группы являются также подходящими группами для защиты карбоксильных и меркаптогрупп, например третбутип.
Силилзащитные группы, это атомы кремния, опционально замещённые одной или более алкильной, арильной или аралкильной группами. Подходящие силилзащитные группы включают, но не ограничиваются, следующими: триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, диметилфенилсилил, 1,2-бис(диметилсилил)бензол, 1,2-бис(диметилсилил)этан и дифенилметилсилил. Силилирование аминогрупп приводит к моно-или ди-силиламиногруппам. Силилирование аминоспиртовых соединений может привести к Ν,Ν,Θ-трисилил производным. Снятие силильной функции с силилэфирного фрагмента с лёгкостью достигается обработкой, например, гидроксидом металла или аммонийфторидными реагентами, как в форме отдельной реакционной стадии, так и ίη 8Йи в ходе реакции со спиртовой группой. Подходящими силилирующими агентами являются, например, триметилсилилхлорид, трет-бутилдиметилсилилхлорид, фенилдиметилсилилхлорид, дифенилметилсилилхлорид или продукты их комбинации с имидазолом или ДМФ. Методы силилирования аминов и снятия силилзащитных групп хорошо известны специалистам в этой области. Способы приготовления этих аминопроизводных из соответствующих аминокислот, амидов аминокислот и эфиров аминокислот также хорошо знакомы специалистам в области органической химии, включающей химию амнокислот, эфиров аминокислот и аминоспиртов.
Защитные группы снимаются в таких условиях, которые не затрагивают прочие оставшиеся части молекулы. Эти методы хорошо известны специалистам в этой области и включают кислотный гидролиз, гидрогенолиз, и так далее. Предпочтительным методом является снятие защитной группы, как, например, в случае снятия бензилоксикарбонильной группы гидрогенолизом с использованием палладия на угле, в подходящем растворителе, таком как спирт, уксусная кислота и их смеси. Третбутоксикарбонильная защитная группа может быть снята с использованием неорганической или органической кислоты, такой как НС1 или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как диоксан или хлористый метилен. Образующаяся соль амина может быть легко нейтрализована с образованием свободногро амина. Карбоксильная защитная группа, такая как метил, этил, бензил, трет-бутил, 4-метоксифенилметил и подобные, может быть снята в условиях гидролиза и гидрогенолиза, которые хорошо знакомы специалистам в этой области.
Необходимо заметить, что соединения, описанные в данном изобретении, могут содержать такие группы, которые могут существовать в виде таутомерных форм, таких как циклические и ациклические амидиновые и гуанидиновые группы, гетероарильные группы, замещённые по гетероатому (Υ' = Θ, 8, ΝΚ.), и им подобные, как проиллюстрировано следующими примерами:
- 9 010265
и если одна из форм названа, описана, изображена и/или заявлена в данной заявке, то все прочие таутомерные формы считаются включёнными под этим именем, описанием, изображением и/или формулой.
Пролекарства, состоящие из соединений, включённых в данное изобретение, также являются частью данного изобретения. Пролекарством является активное или неактивное соединение, химически модифицированное посредством физиологической обработки ίη νίνο, такой как гидролиз, метаболизм и им подобные, образующее соединение, являющееся частью данного изобретения, и если это пролекарство прописывается пациенту. Способы и технологии, используемые в изготовлении и использовании пролекарств, хорошо известны специалистам в этой области. Общее обсуждение пролекарств, включая эфиры, можно найти в δνβηδδοη апй Типек Эгид Ме1аЬо118ш Ве\зе\\ъ 165 (1988) и Випйдаагй Осмдп о£ Ргойгцдк, Е15СУ1ег (1985). Примеры скрытого карбоксилатного аниона включают разнообразие сложных эфиров, таких как алкил (например, метил, этил), циклоалкил (например, циклогексил), аралкил (например, бензил, р-метоксибензил), и алкилкарбонилоксиалкил (например, пивалоилоксиметил). Амины могут быть скрыты в виде арилкарбонилоксиметилзамещённых производных, которые раскрываются эстеразами ίη νίνο с образованием свободного медикамента и формальдегида (Випдаагй 1. Мей. Сйет. 2503 (1989)). Также, медикаменты, содержащие кислотную ΝΗ группу, такие как имидазол, имид, индол и им подобные, могут быть скрыты с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випйдаагй Оемдо о£ Ргойгидк, Е15е\зег (1985)). Гидроксильные группы могут быть скрыты как сложные и простые эфиры. ЕР 039,051 (81оаг1 аий Ый1е, 4/11/81) описывает пролекарства гидроксамовых кислот Манниха, их приготовление и использование.
В описании и формуле этого изобретения встречаются перечисления объектов с использованием выражений выбранный из ряда ... и ... и является ... или ... (иногда называемые группами Маркуша). В тех случаях, когда подобные выражения используются в данной заявке, то имеется в виду, если не указано иначе, включение всей группы в целом, а также каждого отдельного её члена, или любой её подгруппы. Использование подобной терминологии объясняется в основном необходимостью компактности и никоим образом не направлено на ограничение исключения отдельных элементов или подгрупп в случае необходимости.
Экспериментальная часть
Все использованные реагенты, если не указано иначе, были приобретены у коммерческих распространителей и использовались без дополнительной очистки. Все части являются весовыми, температура указана в градусах Цельсия, если не указано иначе. Все реакции, проводившиеся с использованием микроволн, осуществлялись с помощью 8тйй 8уп1йс51/сг от Регеогей Сйетщйу, Црр8а1а, 8\\'сйсп. Все вещества, для которых приведены ЯМР спектры, соответствуют своим заявленным структурам. Температура плавления определялась с помощью аппарата ВисЫ и приведена в скорректированном виде. Данные масс-спектров были получены методом электрораспылительной ионизации. Все продукты, приведённые в примерах, были очищены до степени чистоты >90%, что подтверждено методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Хиральное разделение по методу ВЭЖХ производилось с использованием колонки СЫгоЬюйс ТАО от Айуасей Берата!:^ Тесйс^дхек 1пс. Если не указано иначе, все реакции проводились при комнатной температуре.
Список используемых сокращений:
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид
ТНЕ - тетрагидрофуран
Εΐ2Ο - диэтиловый эфир
ЕЮ Ас - этилацетат
МеОН - метиловый спирт
ΕΐΟΗ - этиловый спирт
- 10 010265
МеСЫ - ацетонитрил
Ме1 - иодометан
ΝΜΡ. - 1-метил-2-пирролидинон
ЭСМ - дихлорметан
ТРА - трифторуксусная кислота
МР-сагЬопа1е - макропористая полистиреновая анионообменная смола, которая является смолоприсоединённым эквивалентом карбоната тетраалкиламмония.
ч - час мин - минута Пример 1.
(а) 4-(6-Хлоро-пиримидин-4-илокси)-бензотиазол-2-иламин.
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 4,6-дихлоро-пиримидин (9,0 г, 60 ммоль, А1бпс11) и 2аминобензотиазол-4-ол (5,0 г, 30 ммоль, СагЬоСеи) добавили карбонат калия (4,1 г, 30 ммоль, А1бпс11) и диметилсульфоксид (10 мл). Реакционную смесь нагревали при 95°С с перемешиванием в течение 4,5 ч и при комнатной температуре в течение 16 ч. Образовавшийся осадок выделили фильтрованием, промыли водой (500 мл) и дихлорометаном (500 мл), высушили ίη уасио и идентифицировали в качестве целевого продукта, представляющего собой жёлтый порошок.
ΝΗΑε
(Ь) Ы-[4-(6-Хлоро-пиримидин-4-илокси)-бензотиазол-2-ил]ацетамид.
Смесь 4-(6-хлоро-пиримидин-4-илокси)-бензотиазол-2-иламина, пример 1(а), (4,0 г, 14 ммоль), толуола (10 мл) и уксусного ангидрида (4,1 мл, 43 ммоль, А1бпс11) нагревали при 85°С с перемешиванием в течение 2 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель отогнали при пониженном давлении и образовавшийся оранжевый осадок суспендировали в дихлорометане, выделили фильтрованием, высушили в вакууме и идентифицировали в качестве целевого продукта, пред ставляющего собой белый порошок. Т.пл.: 268-275°С. Μδ (ΕδΙ, рок. ίοη.) т/ζ: 321 (М+1).
(с) 4-[6-(2-Ацетиламино-бензотиазол-4-илокси)-пиримидин-4-ил]-пиперазин-1 -карбоксильной кислотой трет-бутиповый эфир.
К смеси Ы-[4-(6-хлоропиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамида, примера 1(Ь), (1,5 г, 4,7 ммоль) и пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутилового эфира (1,7 г, 9,4 ммоль, Р1ика) добавили
ЭМР (6 мл) и карбонат калия (2,6 г, 18,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С с перемешиванием в течение 1 ч, оставили достигнуть комнатной температуры и разбавили водой (100 мл). Зелёный осадок отфильтровали, промыли метанолом, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. М8 (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 471 (М+1).
ЫНАс
(ά) Ы-[4-(6-Пиперазин-1-ил-пиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамид.
К суспензии 4-[6-(2-ацетиламино-бензотиазол-4-илокси)пиримидин-4-ил]пиперазин-1карбоксильной кислотой трет-бутилового эфира, примера 1 (с), (0,45д, 0,96 ммоль) в дихлорометане (60 мл) добавили ТРА (15 мл, 195 ммоль, АИпсй) при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч погасили концентрированным раствором ЫаНССО3 и проэкстрагировали СН2С12 (2 х 100 мл). Объединённые органические фазы высушили над Ыа28О4, отфильтровали, и упарили ίη уасио. Твёрдый белый остаток суспендировали в МеОН, отфильтровали, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. Т.пл.: 250,3-255,8°С. М8 (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 471 (М+1).
- 11 010265
(е)М-[4-(6-{4-[(18,1В)-1-(2-Фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-илокси)бензотиазол-2ил] ацетамид.
Раствор титан(1У) изопропоксида (0,14 мл, 4,48 ммоль, А1бг1сН). Ы-[4-(6-пиперазин-1-илпиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамида, примера 1(6), (0,06 г, 0,16 ммоль), и 2'-фтороацетофенона (0,03 мл, 0,24 ммоль, А1бпс11) в ТНЕ (0,6 мл) нагревали при 75°С с перемешиванием в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до -48°С и разбавили ТНЕ (3 мл). Добавили боргидрид натрия (0,02 г, 0,48 ммоль) и реационную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение 5 ч. К смеси по каплям добавили МеОН (2 мл), и водный раствор ΝαΟΗ (1Ν, 50 мл). Продукт проэкстрагировли этилацетатом (2 х 50 мл). Объединённые экстракты высушили над №28Ο4, отфильтровали и упарили ίη уасио. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 05% МеОН/ СН2С12) и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого порошка. Т.пл.: 202,6-204,3°С. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 493,2 (М+1).
Пример 2.
ρΛό
А-МВос (а) 4-[(18,1В)-1-(4-Фторфенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутиловый эфир.
К раствору пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутилового эфира (0,39 г, 2,2 ммоль, Е1ика) и 4-фтороацетофенона (0,39 мл, 3,3 ммоль, А1бпс11) в ТНЕ (2 мл) добавили титан(1У) изопропоксид (1,9 мл, 6,6 ммоль, А1бпс11) и реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Смесь охладили до -48°С, обработали №1ВН(ОАс)3, (1,23 г, 6,44 ммоль, А1бпс11) и метанолом (1 мл) и оставили нагреваться до комнатной температуры в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавили ЕЮАс (100 мл) и промыли водным раствором ΝαΟΗ (ΙΝ, 3 х 100 мл). Органический слой отделили, высушили над Να28Ο4, отфильтровали и упарили ίη уасио. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-4% МеОН/ СН2С12) и продукт идентифицировали как целевой в виде жёлтого масла. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 309,2 (М+1).
(Ь) 1-[(18,1В)-1 -(4-Фторфенил)этил] пиперазин.
К раствору 4-[(18,1В)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутилового эфира, примера 2(а), (0,42 г, 1,36 ммоль) в СН2С12 (5 мл) по каплям добавили ТЕА (0,5 мл, 6,5 ммоль, А1бпс11) при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упарили при пониженом давлении. Остаток высушили в вакууме и идентифицировали в качастве сырого целевого продукта, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
(с) №[4-{6-{4-[(18,1В)-1-(4-Фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-илокси)бензотиазол-2ил]ацетамид.
К раствору 1-[(18,1В)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазина (сырой продукт из стадии (Ь), описанной выше) в ΌΜΡ (4 мл) добавили №[4-(6-хлоропиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамид, пример 1(Ь), (0,25 г, 0,76 ммоль) и NаНСΟз (0,42 г, 3,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 5 ч, охладили до комнатной температуры и разбавили водой (20 мл). Смесь проэкстрагировали СН2С12 (2 х 25 мл) и объединённые органические фазы высушили над ^^Ο^ отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% МеОН/СН2С12) и продукт идентифицировали как целевой в виде жёлтого аморфного порошка. Т.пл.: 247,3°С. М8 (Ε8Ι, рок. юн) т/ζ: 493 (М+1).
Дополнительные примеры
Нижеследующие примеры были приготовлены из №[4-(6-хлоропиримидин-4-илокси)бензотиазол2-ил] ацетамида (пример 1(Ь)) по общему методу, описанному для приготовления примера 2, или с его небольшим модификациями:
- 12 010265
- 13 010265
9 Ё Ё ΝΗΑο ΓΤΌ Η ν^ν ΖΖ 507 (Μ+1) 211.6-215.8
10 I : ΝΗΑο Γτ'Ο Η3 ρΑΖ ',.,Ν,ζ,,ο.ζ/Α ιί ι Ιί I Ν Ν ΖΖ 507 (Μ+1) 212.2-212.5
11 I ΝΗΑο ,α,ο,,,......γ Ν Ν Ζ' 511 (Μ+1) 256-268
12 ] ΝΗΑο [ΓΖτ νΑ νΖ С|ЛЭ Α-Ν^^,Ο^ν8 ν^ν <Ζ 509 (Μ+1) 242-250
13 | ΝΗΑο ΖΖ'Ζ''| Ν ( τ ι'-'Νγ№Ζι 5 493 (Μ+1) 204
14 I ΝΗΑο ιΓΎ^Ύ Μ ρΑΖ Ζ,Νγ^ΟγΖγ3 Ν.,.γ,Ν ΕΖ 507 (Μ+1) 232-234
15 I ΝΗΑο /Ζ'ΝΖ ΝΖ Ζ^γ+γΟ,ΖΖ Ν.,,,Ν -.+ 481 (Μ+1) 135-140
16 1 ΝΗΑο ^γνΥγ8 Ν.γΝ ΖΖ 481 (Μ+1) 137.5-142.4
17 I ΝΗΑο ΛΑζ ν < V Ζγ^γΖ ν\^ν %ζ 465 (Μ+1) 138.6-139.7
18 1 ΝΗΑο ΒΓΑ ΊΓ Ο Η АЭ γννο.γ Ν^Ν ΙΙΑ 561 (Μ+1) 135-141
19 1 ΝΗΑο «Ί Ю Η Ν..+ %Νγ^Ογ4,3 Ν^Ν ^Ζ 474 (Μ+1) 278.1-278.5
20 1 ΝΗΑο Η ΖΑ Ν^Ν 515 (Μ+1) 217.4-218.5
- 14 010265
Пример 21.
(а) 4-[(18)-1-(4-Фторфенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутиловый эфир и 4[(1Р)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутиловый эфир.
Два энантиомера 4-[(18,1Р)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой третбутилового эфира, пример 2 (а), (1,29 г, 4,2 ммоль) были разделены методом хиральной ВЭЖХ (100% МеОН/0,08% АсОН / 0,02% триэтил амин). Первую фракцию собрали и упарили ίη уасио получив третбутиловый эфир 4-[(18)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой в виде светложёлтого масла. Вторую фракцию собрали и упарили ίη уасио, получив 4-[(1Р)-1-(4фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислотой трет-бутиловый эфир в виде светло-жёлтого масла.
ΝΗΑΟ (Ь) №[4-(6-{4-[(18)-1-(4-Фторфенил)этил]пиперазин 1-ил}-пиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил] ацетамид.
К суспензии трет-бутилового эфира 4-[1(8)-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислоты, пример 21(а), (0,42 г, 1,35 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавили ТРА (0,5 мл, 6,5 ммоль, Л1бпс11) при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и упарили при пониженом давлении. Остаток растворили в ΌΜΡ (3 мл) и к раствору добавили Ν-[4-(6хлоропиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамид, пример 1(Ь), (0,43 г, 1,35 ммоль) и карбонат цезия (1,3 г, 4,05 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С при перемешивании, при этом протекание реакции контролировалось методом тонкослойной хроматографии (5% МеОН/СН2С12). По окончании реакции смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой (40 мл). Образовавшийся светло-жёлтый осадок отфильтровали и высушили в вакууме. Осадок очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% МеОН/СН2С12), получив целевой продукт в виде аморфного белого порошка. Т.пл.: 243,6-245,7°С. Μ8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 493 (Μ+1).
Пример 22.
№[4-(6-{4-[(1Р)-1-(4-Фторфенил)этил]пиперазин1-ил}-пиримидин-4-илокси)бензотиазол-2ил]ацетамид.
В соответствии с методами, описанными в примере 21(Ь), трет-бутиловый эфир 4-[(1Р)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-карбоксильной кислоты, пример 21(Ь), (0,48 г, 1,6 ммоль), Ν-[4-(6-хлоропиримидин-4-илокси)бензотиазол-2-ил]ацетамид и пример 1(Ь), (0,512 г, 1,6 ммоль) привели к образованию целевого продукта в виде белого порошка. Т.пл.: 243,8-245,9°С. Μ8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 493 (Μ+1).
Пример 23.
(а) 8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламин. В 50-мл, круглодонную колбу, содержащую 4,6-дихлоропиримидин (0,5 г, 3,4 ммоль, Л1бг1сН). 2-амино-8-гидроксихинолин (0,54 г, 3,4 ммоль, 8щта) и ΌΜΕ (4 мл) добавили карбонат калия (1,9 г, 13,6 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 5 ч в атмосфере азота при 75°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и проэкстрагировали с помощью СН2С12 (2 х 75 мл). Объединённые экстракты высушили над №28О4, отфильтровали и упарили ίη уасио. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 050% ЕЮАс/гексан) и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. Т.пл.: 185-186°С. Μ8 (Ε8Ι, рок. 1оп.) т/ζ: 273 (Μ+1).
,Αα.
- 15 010265 (Ь) 1-[(1В)-1 -(4-Фторфенил)этил]-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазин.
Смесь Ы,М-бис(2-хлороэтил)-р-толуолсульфонамида (1ес11. 90%, 46,8 г, 158 ммоль, Ьапсак1ег) и (1В)1-(4-фторофенил)этиламин (20 г, 144 ммоль, 8упЦцек1) в Ν,Ν-диизопропилэтиламине (50 мл) нагревали при 125°С при перемешивании в атмосфере азота в течение 18 ч. Реакционную смесь охладили ниже 100°С и 7/3 смесь Е1ОН/ Н2О (120 мл) медленно добавили при перемешивании. Смесь оставили достичь комнатной температуры и продолжили перемешивать в течение 2,5 ч. Твёрдый осадок отфильтровали и промыли Н2О (3 х 50 мл) и гексаном (2 х 50 мл). Осадок высушили в вакууме при 50°С в течение 18 ч и перемешивали в 1:1 смеси Е1ОН/Н2О (140 мл) в течение 75 мин. Твёрдый осадок отфильтровали, промыли с помощью 1:1 смеси Е1ОН/ Н2О (40 мл) и 7:3 смеси Е1ОН/Н2О (20 мл) и высушили в вакууме при 50°С в течение 6 ч и идентифицировали как целевой продукт в виде белого порошка. М8 (Е81, рок. ίοη.) т/ζ: 363 (М+1).
(с) 1-[(1В)-1 -(4-Фторфенил)этил] пиперазин.
Смесь 1-[(1В)-1-(4-фторофенил)этил]-4-(толуол-4-сульфонил)пиперазина, пример 23(Ь), (20 г, 55 ммоль), 4-гидроксибензойной кислоты (22,9 г, 166 ммоль, А1бпс11) и раствора НВг в АсОН (33 весовых %, 200 мл, А1бпс11) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 48 ч. Медленно добавили воду (200 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твёрдый осадок отфильтровали и осадок с фильтра промыли с помощью Н2О (2 х 50 мл). Фильтрат и промывочную воду объединили и проэкстрагировали с помощью толуола (4 х 50 мл). Водную часть охладили на ледяной бане и по частям обработали твёрдым КОН (235 г) до рН > 10. Водный раствор проэкстрагировали толуолом (3 х 50 мл) и этилацетатом (50 мл). Объединённые органические экстракты промыли брайном (100 мл), высушили над Мд8О4, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Остаток высушили в вакууме, получив целевое соединение в виде светло-коричневого порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 209 (М+1).
(б) 8-(6-{4-[(1В)-(4-Фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламин.
К раствору 1-[(1В)-(4-фторофенил)этил]пиперазина, пример 23(с), (0,15 г, 0,72 ммоль) и 8-(6-хлоропиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламина, пример 23(а), (0,19 г, 0,72 ммоль) в ОМЕ (4 мл) добавили карбонат калия (0,7 г, 2,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 85°С при перемешивании в атмосфере азота в течение 8 ч. Реакционную смесь оставили достигнуть комнатной температуры и разбавили водой (20 мл). Образовавшийся белый твёрдый осадок отфильтровали и растворили в СН2С12 (20 мл). Раствор промыли водой (2 х 50 мл), высушили над №ь8О4. отфильтровали и упарили при пониженом давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% МеОН/СН2С12) и перекристаллизовали в ЕЮАс/гексан и идентифицировали как целевой продукт в виде белого порошка. М8 (Е81, рок. ίοη.) т/ζ: 445 (М+1).
Пример 24.
8-(6-{4-[(18)-(4-Фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламин.
1-[(18)-(4-Фторфенил)этил]пиперазин (0,15 г, 0,72 ммоль, приготовленный из (18)-1-(4фторофенил)этиламина (8упОиек1) в соответствии с пунктами (Ь) и (с) примера 23), прореагировал с 8-(6хлоропиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламином (0,19 г, 0,72 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 23(б) и продукт реакции идентифицировали как целевой продукт в виде белого порошка. Т.пл.: 167°С. М8 (Е81, рок. ίοη.) т/ζ: 445 (М+1)
Пример 25.
'~Ό ότ ^νη2 (а) 3-Метокси-2-нитрофениламин.
Смесь 2-амино-3-нитрофенола (25,0 г, 162 ммоль, А1бпс11) и К2СО3 (27 г, 195 ммоль) в ОМЕ (65 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили метилиодид (12,2 мл, 195 ммоль, А1
- 16 010265 бпс11) и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Реакцию разбавили водой и трижды проэкстрагировали с помощью ΕΏΛο. Объединённые органические слои высушили над №28О4, отфильтровали и упарили ίη уасио. Тёмно-красный остаток перекристаллизовали из гексана получив целевое соединение в виде оранжевых игольчатых кристаллов. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 169 (М+1).
(Ь) 3-Метоксибензол-1,2-диамин сульфат.
Смесь 3-метокси-2-нитрофениламина, пример 25 (а), (4,6 г, 27 ммоль), железного порошка (10,7 г, 191 ммоль, А1бг1сЬ), ΕΐОΗ (130 мл) и Н2О (10 мл) нагрели при 50°С. Раствор НС1 (12,1 М, 1,7 мл) добавили по каплям при перемешивании. Смесь кипятили в течение 3 ч и оставили охладиться до комнатной температуры. После нейтрализации с помощью №1ОН и фильтрования через Се1бе®, растворитель упарили ίη уасио и остаток проэкстрагировали в смеси СН2С12 и насыщенного водного раствора NаΗСО3. После экстракции с помощью СН2С12 (3х), объединённые органические слои упарили. Остаток перерастворили в ΕΐОΗ (30 мл) и обработали концентрированной Н28О4 до прекращения образования осадка. Образовавшийся осадок удалили фильтрацией, промыли ΕΐОΗ и высушили в вакууме в течение 20 ч при комнатной температуре и идентифицировали как целевой продукт в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 139 (М-Н8О4 -).
(с) 3-Амино-8-метокси-1Н-хиноксалин-2-он и 3-амино-5-метокси-1Н-хиноксалин-2-он.
К суспензии 3-метоксибензол-1,2-диамин сульфата, пример 25(Ь), (2,36 г, 10 ммоль) в ΕΐΘΗ (15 мл) и Н2О (1 мл) добавили №1НСО3, (1,68 г, 20 ммоль, ίΤ Вакег). Когда образование газа закончилось, добавили этиловый эфир этоксииминоуксусной кислотой (1,6 г, 11 ммоль, приготовленный в соответствии с I. СЬет. 8ос. Регкш. Тгапк. 1, 1999, 1789) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию разбавили насыщенным водным NаΗСОз и проэкстрагировали с помощью 25% ίРгОН/СНС13(5х). Объединённые органические слои высушили над №ь8О4. отфильтровали и упарили ίη уасио. Очистка методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% МеОН/СН2С12) привела к получению 3-амино-8-метокси-1Н-хиноксалин-2-она в виде светло-жёлтого порошка [М8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 192 (М+1)] и 3-амино-5-метокси-1Н-хиноксалин-2-она в виде светло-жёлтого порошка [М8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 192 (М+1)].
(б) 3-Амино-5-гидрокси-1Н-хиноксалин-2-он.
К суспензии 3-амино-5-метокси-1Н-хиноксалин-2-она, пример 25(с), (0.47 г, 2.5 ммоль) в бензоле (25 мл) добавили А1С13 (0,97 г, 7,4 ммоль, Л1бпс11) и смесь кипятили с перемешиванием в течение 2 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили осторожным добавлением насыщенного водного NаΗСО3. Образовавшуюся смесь проэкстрагировали 25% 1-РгОН/СНС13 (5х). Объединённые органические экстракы высушили над №28О4, отфильтровали и упарили ίη уасио с образованием коричневого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юи) т/ζ: 178 (М+1).
(е) 4-Хлоро-6-{4-[(18,1Я)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин.
При реакции 1-[(18,1Я)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазина и примера 2(Ь), (0,87 г, 4,2 ммоль) с 4,6дихлоропиримидином (0,7 г, 4,6 ммоль, Л1бг1сЬ) в условиях, описанных в примере 1(с), получили продукт и идентифицировали его как целевой, в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 321 (М+1).
(ί) 3-Амино-5-(6-{4-[(18,1Я)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-ил}-пиримидин-4-илокси)-1Нхиноксалин-2-он.
- 17 010265
Смесь 4-хлоро-6-{4-[(18,1В)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-ил}-пиримидина, пример 25(е), (0,18 г, 0,56 ммоль), 3-амино-5-гидрокси-1Н-хиноксалин-2-она, пример 25(6), (0,10 г, 0,56 ммоль) и К2СО3 (0,12 г, 0,85 ммоль, А16пс11) в ΌΜΕ (5 мл) нагревали при 80°С с перемешиванием в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры, добавили Ск2СО3 (0,36 г, 1,1 ммоль, А16пс11) и смесь перемешивали при 90°С в течение 96 ч. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Н2О и проэкстрагировали с помощью 25% 1-РгОН/СНС13 (5 х). Объединённые органические экстракы высушили над Ыа28О4, отфильтровали и упарили ίη уасио. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% (2М ΝΗ3 в МеОН)/СН2С12) и продукт идентифицировали как целевой в виде белого аморфного порошка. Μ8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 462.2 (Μ+1).
Пример 26.
(а) 3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илметил)-1Н-хиноксалин-2-он.
К раствору 4,6-дихлоропиримидина (0,30 г, 2,0 ммоль, А16пс11) и 3-амино-5-гидрокси-1Нхиноксалин-2-она, пример 25(6), (0,35 г, 2,0 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавили К2СО3 (0.33 г, 2.4 ммоль, А16пс11) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавили Н2О и светло-жёлтый твёрдый осадок отфильтровали. Отфильтрованный осадок промыли Н2О, высушили на воздухе и идентифицировали как целевой продукт. Μ8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 290.1 (Μ+1).
(Ь) 3-Амино-5-(6-{4-[(1К)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-илокси)-1Нхиноксалин-2-он.
Смесь 3-амино-5-(6-хлоропиримидин-4-1метил)-1Н-хиноксалин-2-она, примера 26(а), (0,17 г, 0,59 ммоль) и 1-[(1К)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазина, примера 23(с), (0,12 г, 0,59 ммоль) растворили в ΌΜΕ (5 мл). К раствору добавили Ск2СО3 (0,38 г, 1,2 ммоль) и смесь нагревали при 85°С с перемешиванием в течение 8 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили Н2О и твёрдый осадок отфильтровали. Отфильтровалиный осадок промыли Н2О, очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% (2М ΝΗ3 в МеОН)/СН2С12) и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. Т. пл.: 292,2-293,9°С, Μ8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 462,2 (Μ+1).
Пример 27.
3-Амино-5-(6-{4-[(18)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-илокси)-1Н-хиноксалин-2-он.
Вещество приготовлено в соответствии с процедурой, использованной в примере 26(Ь) путём реакции 3-амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илметил)-1Н-хиноксалин-2-она, пример 26(а), (0,20 г, 0,69 ммоль) с 1-[(18)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазином (0,14 г, 0,69 ммоль, приготовлен из (18)-1-(4фторофенил)этанамина (8унСиск1) в соответствии с шагами (Ь) и (с) примера 23). Целевой продукт выделили в виде белого порошка. Т. пл.: 294,5-295,3°С, Μ8 (Ε8Ι, рок. юи) т/ζ: 462,2 (Μ+1).
Пример 28.
(а) 7-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин.
Смесь 7-гидроксихинолина (0.387 г, 2.67 ммоль, Асгок), 4,6-дихлоропиримидина (0,398 г, 2,67 ммоль, А16пс11) и карбоната калия (0,369 г, 2,67 ммоль, А16пс11) в ΌΜΕ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 5 мин. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и отфильтровали. Отфильтровалиный осадок промыли метанолом (5 мл) и фильтрат упарили при пониженном давлении. Красноватокоричневый остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-50% ΕΐОАс/гексан) с получением целевого соединения в виде желтоватого аморфного порошка. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 258 (Μ+1).
- 18 010265
(Ь) 7-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин.
Раствор 7-(6-хлоропиримидин-4-илокси)хинолина из шага (а), описанного выше (0,045 г, 0,18 ммоль), и 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазина, пример 2(Ь), (0.036 г, 0.17 ммоль,) в ΌΜ8Θ (0.5 мл) нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 5 мин. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и упарили при пониженом давлении. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ [градиент: 10-90 % МеСЫ /(0,1% ТРА в МеСЫ/Н2О)] с образованием желаемого продукта в виде ТРА соли. Соль растворили в ЭСМ (25 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО3 (5 мл). Слой ЭСМ отделили, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде светло-жёлтого масла. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 29.
(а) 5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин.
5-Гидроксиизохинолин (0,431 г, 2,97 ммоль, А1бпс11) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,442 г, 2,97 ммоль, АИисй) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М§ (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 5-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин.
5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин из шага (а) описанного выше (0,213 г, 0,83 ммоль) прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,175 г, 0,84 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого аморфного порошка. М§ (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 30.
(а) 8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин.
8-Гидроксихинолин (0,435 г, 3,00 ммоль, §1дта) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,449 г, 3,01 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М§ (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 8-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин.
8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин из шага (а), описанного выше (0,130 г, 0,51 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,105 г, 0,50 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого масла. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 31.
(а) 7-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин.
7-Гидроксиизохинолин (0,286 г, 1,97 ммоль, Ьапсайег) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,.295 г, 1,98 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
- 19 010265
(Ь) 7-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин.
Смесь 7-(6-хлоропиримидин-4-илокси)изохинолина из шага (а), описанного выше (0,038 г, 0,15 ммоль), 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазина, пример 2(Ь), (0,031 г, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,050 мл, 0,29 ммоль) в ΕΐΟΗ (0,75 мл) нагревали в микроволновой печи при 165°С в течение 6 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили при пониженом давлении. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ [градиент: 10-90% МеСЫ/(0,1% ТРА в МеСЫ Н2О)] с образованием желаемого продукта в виде ТРА соли. Соль растворили в ЭСМ (25 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСОз (5 мл). Слой ЭСМ отделили, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде белого масла. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 32.
(а) 3-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин.
3-Гидроксиизохинолин (0,338 г, 2,33 ммоль, А1йпс11) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,348 г, 2,34 ммоль, А1йпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 3-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин.
3-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин из шага (а), описанного выше (0,070 г, 0,27 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,057 г, 0,27 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого аморфного порошка. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 33.
а) 4-Фтор-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин.
К смеси 1-[(Щ1К)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазина, пример 2(Ь), (0,50 г, 2,4 ммоль) и 4,6дифторопиримидина (0,28 мл, 2,4 ммоль, АВСК) в ЭМР (8 мл) добавили карбонат цезия (2,3 г, 7,2 ммоль) при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин, разбавили Н2О (20 мл) и проэкстрагировали с помощью ЭСМ (2 х 40 мл). Объединённые органические экстракы промыли Н2О (2 х 40 мл), высушили над Ыа^О4 и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме, получив целевое соединение. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 305 (М+1)
Ь) 2-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин.
К раствору 4-фторо-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидина из шага (а), описанного выше (0,178 г, 0,59 ммоль), и хинолин-2-ола (0,085 г, 0,59 ммоль, А10псй) в ^ΜδΟ (2,0 мл) добавили 95% гидрида натрия (0,027 г, 1,13 ммоль, А1йпс11). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем нагревали в микроволновой печи при 170°С в течение 5 мин. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и упарили при пониженом давлении. Остаток очистили методом препаративной ВЭЖХ [градиент: 10-90% МеСЫ /(0,1% ТРА в МеСЫ/Н2О)] с образованием желаемого продукта в виде ТРА соли. Соль растворили в ЭСМ (25 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором ЫаНСО3 (5 мл). Слой ЭСМ отделили, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде белого масла. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
- 20 010265
Пример 34.
(а) 4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин.
Смесь 4-гидроксихинолина (0,435 г, 2,99 ммоль, А1йпсй), 4,6-дихлоропиримидина (0,453 г, 3,04 ммоль, А1йпсй) и МР-карбонатной смолы (0,369 г, 2,67 ммоль, 2,73 ммоль/г, Агдопаи!) в ΝΜΡ (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и смолу удалили фильтрацией. Отфильтровалиный осадок промыли метанолом (10 мл) и объединённые фильтраты упарили при пониженном давлении. Красновато-коричневый остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% МеОН/ОСМ) с получением целевого соединения в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 4-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин.
4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин из шага (а), описанного выше (0,060 г, 0,23 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,049 г, 0,24 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого масла. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 35.
(а) 2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил ацетат.
Раствор 1-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)этанона (1,548 г, 8,69 ммоль, А1йпсй) и 3хлоропероксибензойной кислотой (4,35 г, 19,41 ммоль, 77 вес.%, А1йпсй) в ЭСМ (55 мл) нагревали при 65°С в течение 17,5 ч на масляной бане. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и разбавили ЭСМ (150 мл) и водой (50 мл). Слой ЭСМ отделили, промыли насыщенным раствором NаΗСΟз (100 мл) и брайном (25 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде аморфного порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 195 (М+1).
(Ь) 2,3-Дигидробензо [Ь][1,4] диоксин-6-ол.
Раствор 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил ацетата из шага (а), описанного выше (1,65 г, 10,84 ммоль, А1йпсй) в МеОН (80 мл), перемешивали с 2,5 Ν ΝηΟΗ (120 мл) при комнатной температуре в течение 21 ч. Тйе МеОН упарили при пониженом давлении и остаток разбавили ЕЮАс (200 мл). Слой ЕЮАс отделили, высушили над безводным сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме с образованием красновато-коричневого порошка. Порошок суспендировали в МеОН (10 мл) и отфильтровали. Отфильтрованный осадок высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде аморфного порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 153 (М+1).
(с) 4-Хлоро-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илокси)пиримидин.
Смесь 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ола из шага (Ь), описанного выше (0,500 г, 3,29 ммоль),
4,6-дихлоропиримидина (0,417 г, 2,80 ммоль, А1йпсй) и МР-карбонатной смолы (1,41 г, 4,09 ммоль, 2,9 ммоль/г, Агдопаи!) в ММР (3.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали в микроволновой печи при 110°С в течение 6 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и смолу удалили фильтрацией. Отфильтрованный осадок промыли метанолом (10 мл) и фильтрат упарили при пониженом давлении. Красновато-коричневый остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле (градиент: 0-5% ΜеΟΗ/^СΜ) с получением целевого соединения в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 265 (М+1).
- 21 010265
(б) 4-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илокси)-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1ил)пиримидин.
4-Хлоро-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-илокси)пиримидин из шага (с), описанного выше (0,156 г, 0,59 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,123 г, 0,59 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого масла. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 437 (М+1).
Пример 36.
(а) 3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил ацетат.
6-Ацетил-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он (1,133 г, 5,93 ммоль, Л1бпс11) обработали 3- хлоропероксибензойной кислотой (3,15 г, 14,06 ммоль, 77 вес.%, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 35(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 208 (М+1).
(Ь) 6-Гидрокси-2Н-бензо [Ь] [1,4]оксазин-3 (4Н)-он.
3-Оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ил ацетат из шага (а), описанного выше (1,21 г, 5,84 ммоль, Л1бпс11) в МеОН (80 мл) прореагировал с 2,5 N МаОН (120 мл) в условиях, аналогичных описанным в примере 35(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 166 (М+1).
(с) 6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин-3 (4Н)-он.
6-Гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он из шага (Ь), описанного выше (0,325 г, 1,97 ммоль), прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,264 г, 1,77 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 35(с), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 278 (М+1).
(б) 6-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-2Н-бензо [Ь][1,4]оксазин3(4Н)-он.
6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он из шага (с), описанного выше (0,085 г, 0,31 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,067 г, 0,32 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого масла. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 450 (М+1).
Пример 37.
(а) 5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин.
5-Гидроксихинолин (0,292 г, 2,01 ммоль, Л1бпс11) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,3 г, 2,01 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
- 22 010265
(Ь) 5-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин.
Смесь 5-(6-хлоропиримидин-4-илокси)хинолина из шага (а), описанного выше (0,130 г, 0,51 ммоль), 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин, пример 2(Ь), (0,107 г, 0,51 ммоль) и Р8-ДИЕА смолу (0,40 г, 1,49 ммоль, 3,72 ммоль/г, Агдопаи!), перемешивали в ΕΐΟΗ (4,0 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч и затем нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 6 мин. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и смолу удалили фильтрацией. Смолу промыли метанолом (10 мл) и объединённые фильтраты упарили при пониженом давлении. Смолистый остаток растворили в МеОН (2,5 мл) и очистили методом препаративной ВЭЖХ [градиент: 10-90% МеСN /(0,1% ТЕА в МеС№ Н2О)] с образованием желаемого продукта в виде ТЕА соли. Соль растворили в ЭСМ (25 мл) и нейтрализовали насыщенным раствором NаНСΟз (5 мл). Слой ЭСМ отделили, высушили над безводным сульфатом натрия, и отфильтровали. Фильтрат упарили и остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде белого масла. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 38.
(а) 6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин.
6-Гидроксиизохинолин (0,294 г, 2,03 ммоль, 1 & А РНагта ЬаЬ) прореагировал с 4,6дихлоропиримидином (0,302 г, 2,03 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 6-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин.
6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин из шага (а), описанного выше (0,136 г, 0,53 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0.112 г, 0.54 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 37(Ь). Сырой продукт очистили методом препаративной ВЭЖХ [градиент 10-90% МеСN (0,1% ТЕА) Η2Ο (0,1 % ТЕА)] и идентифицировали как целевой продукт в виде белого масла. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 39.
(а) 6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь][ 1,4]оксазин.
3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-6-ол (0,152 г, 1,01 ммоль, Майгх) прореагировал с 4,6дихлоропиримидином (0,15 г, 1,01 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а) и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 264 (М+1).
(Ь) 6-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Нбензо [Ь][1,4] оксазин.
6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин из шага (а), описанного выше (0,043 г, 0,17 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,040 г, 0,19 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 436 (М+1).
Пример 40.
- 23 010265 (а) 4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин.
Изохинолин-4-ол (0,436 г, 3,00 ммоль, Мопотег СЬет) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,449 г, 3,01 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифи-
(Ь) 4-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин.
4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)изохинолин из шага (а) описанного выше (0,162 г, 0,63 ммоль) прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,135 г, 0,65 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31 (Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 41.
(а) 2,3-Дигидробензо [Ь][1,4]диоксин-5-ол.
Смесь бензол-1,2,3-триола (4,39 г, 34,81 ммоль, А1бг1сй), 1,2-дибромэтана (1 мл, 11,6 ммоль, Л1бпс11) и карбоната калия (1,60 г, 11,58 ммоль, Л1бпс11) в 2-бутаноне (300 мл, Л1бг1сЬ) нагревали до кипячения в течение 18,5 ч при перемешивании на масляной бане. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили ЭСМ (100 мл) и водой (50 мл). Слой ЭСМ отделили, промыли 10% водным раствором №282О3 (50 мл) и брайном (100 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-5% МеОН/ОСМ) и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 153 (М+1).
(Ь) 4-Хлоро-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-илокси)пиримидин.
2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ол из шага (а), описанного выше (0,247 г, 1,62 ммоль) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,232 г, 1,56 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 265 (М+1).
(с) 4-(2,3-Дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-илокси)-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1ил)пиримидин.
4-Хлоро-6-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-илокси)пиримидин из шага (Ь), описанного выше (0,234 г, 0,88 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,185 г, 0,89 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 31(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 437 (М+1).
Пример 42.
(а) 6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин.
6-Гидроксихинолин (0,432 г, 2,98 ммоль, Л1бг1сЬ) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (0,445 г, 2,99 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 6-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин.
6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хинолин из шага (а), описанного выше (0,135 г, 0,52 ммоль), про
- 24 010265 реагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,109 г, 0,52 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого аморфного порошка. Мδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 43.
(а) 5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1 (2Н)-он.
5-Гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он (0,274 г, 1,68 ммоль, СйетрасШс) прореагировал с
4,6-дихлоропиримидином (0,251 г, 1,69 ммоль, А1йпсй) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. Мδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 276 (М+1).
(Ь) 5-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)-3,4-дигидроизохинолин1(2Н)-он.
5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-3,4-дигидроизохинолин-1(2Н)-он из шага (а), описанного выше (0,214 г, 0,78 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,162 г, 0,78 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 37(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого масла. Мδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 448 (М+1).
Пример 44.
(а) 4-Гидрокси-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он.
К суспензии 2,3-диаминофенола (1,24 г, 10 ммоль, А1йпсй) в ТНЕ (25 мл) добавили карбонилдиимидазол (1,62 г, 10 ммоль, А1йпсй). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и упарили 1п уасио. Масляный остаток суспендировали в МеОН и твёрдый осадок отфильтровали. Отфильтрованный осадок высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. М8 (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 151 (М+1).
(Ь)4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он.
4-Гидрокси-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он из шага (а), описанного выше (150 мг, 1 ммоль), прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (149 мг, 1 ммоль, А1йпсй) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 263 (М+1).
(с) 4-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)-1Н-бензо [й]имидазол2(3Н)-он.
4-(6-Хлоропиримидин-4илокси)-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-он из шага (Ь), описанного выше (45 мг, 0,17 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (42 мг, 0,2 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого аморфного порошка. Мδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 435,2 (М+1).
Пример 45.
(а) 2-Метил-1Н-бензо [й]имидазол-4-ол.
Смесь 2,3-диаминофенола (620 мг, 5 ммоль, А1йпсй) и ледяной уксусной кислоты (5 мл) нагревали в
- 25 010265 микроволновой печи при 200°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили ίη уасио и идентифицировали как целевой продукт в виде чёрного масла. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 149,2 (Μ+1).
(Ь) 4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-2-метил-1Н-бензо[б]имидазол.
2-Метил-1Н-бензо[б]имидазол-4-ол из шага (а), описанного выше (148 мг, 1 ммоль), прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (148 мг, 1 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде жёлтого аморфного порошка. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 261 (Μ+1).
(с) 4-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-2-метил-1Н-бензо[б]имидазол.
4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-2-метил-1Н-бензо[б]имидазол из шага (Ь), описанного выше (30 мг, 0.12 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (0,15 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 37(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде масла. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 433,2 (Μ+1).
Пример 46.
(а) 7-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
7-Гидроксииндол (400 мг, 3 ммоль, 8упс11ет) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (450 мг, 3 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 246,1 (Μ+1).
(Ь) 7-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
7-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-индол из шага (а), описанного выше (95 мг, 0,39 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (85 мг, 0,4 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 37(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде бесцветного порошка. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 418,2 (Μ+1).
Пример 47.
(а) 6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
6-Гидроксииндол (266 мг, 2 ммоль, Реакба1е) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (298 мг, 2 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде бесцветного масла. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 246,2 (Μ+1).
(Ь) 5-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
6-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-индол из шага (а), описанного выше (123 мг, 0,5 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (104 мг, 0.5 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 418 (Μ+1).
- 26 010265
Пример 48.
(а) 8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)Н-имидазо[1,2-а]пиридин.
Имидазо[1,2-а]пиридин-8-ол (67 мг, 0,5 ммоль) приготовлен, как описано в XVО 2004/014871, прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (75 мг, 0,5 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде бесцветной плёнки. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 247 (М+1).
(Ь) 8-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)Н-имидазо [1,2-а]пиридин.
8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)Н-имидазо[1,2-а]пиридин из шага (а), описанного выше (25 мг, 0,1 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (25 мг, 0,12 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 37(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде жёлтой плёнки. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 419,3 (М+1).
Пример 49.
(а)4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
4-Гидроксииндол (133 мг, 1 ммоль, А10пс11) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (185 мг, 1,25 ммоль, АИпсН) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде жёлтого порошка. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 246 (М+1).
(Ь) 4-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-1Н-индол.
4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-индол из шага (а), описанного выше (200 мг, 0.8 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (167 мг, 0,8 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), с образованием 105 мг (32%) целевого соединения в виде белого аморфного порошка. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 418,2 (М+1).
Пример 50.
(а) 5-Гидрокси-1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он.
К 5-метокси-1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-ону (164 мг, 1 ммоль, Ьапсак!ег) в ЭСМ (2 мл) добавили 1М раствора трихлорида алюминия в нитробензоле (1 мл, 1 ммоль, АНпсН). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней и упарили ίη уаспо. Остаток отфильтровали через СеШе®, и отфильтрованный осадок промыли ЭСМ. Промывочный ЭСМ удалили и отфильтрованный осадок промыли МеОН. Тёмно-коричневый промывочный МеОН упарили при пониженом давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 5-20% МеОН/СН2С12) и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого порошка. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 151 (М+1).
(Ь) 5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-бензо [ά] имидазол-2(3 Н)-он.
5-Гидрокси-1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-он из шага (а) описанного выше (100 мг, 0,66 ммоль), прореагировав с 4,6-дихлоропиримидином (105 мг, 0,7 ммоль, А10пс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде плёнки. М§ (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 263 (М+1).
- 27 010265
(с) 5-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)-1Н-бензо [б]имидазол2(3Н)-он.
5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-1Н-бензо[б]имидазол-2(3Н)-он из шага (Ь), описанного выше (95 мг, 0,37 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (80 мг, 0.38 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 435,2 (М+1).
Пример 51.
Н (а) 5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-3,3-диметилиндолин-2-он.
5-Гидрокси-3,3-диметилиндолин-2-он (177 мг, 1 ммоль, ВшТесй) прореагировал с 4,6дихлоропиримидином (149 мг, 1 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде масла. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 290 (М+1).
Н (Ь) 5-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-3,3-диметилиндолин-2-он.
5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)-3,3-диметилиндолин-2-он из шага (а), описанного выше (56 мг, 0,2 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (40 мг, 0.19 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде бесцветного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 462,2 (М+1).
Пример 52.
(а) 4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амин.
2-Аминобензо[б]тиазол-4-ол (166 мг, 1 ммоль, СагЬодеп) прореагировал с 4,6дихлоропиримидином, (150 мг, 1 ммоль, Л1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 34(а), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 279 (М+1).
(Ь) 4-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-амин.
4-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-амина из шага (а), описанного выше (150 мг, 0,54 ммоль), прореагировал с 1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 2(Ь), (115 мг, 0.55 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 28(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 451,2 (М+1).
Пример 53.
(а) 2-Гидрокси-6-(2-метокси-2-оксоэтил)бензойная кислота.
К раствору 3-гидроксигомофталиевой кислоты (4,5 г, 23 ммоль, Лрт) в МеОН (100 мл) добавили по каплям ацетилхлорид (10 мл, 9.1 г, 115 ммоль, Л1бпс11) при перемешивании при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и растворитель упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде белого порошка.
Ή ММВ (400 МН/, БМ8О-б6) δ ррт: 3,57 (к, 3Н), 3,84 (к, 2Н), 6,78 (б, 1=7,43 Ηζ, 1Н), 6,86 (б, 1=8,22 Ηζ, 1Н), 7,32 (1, 1 =7,82 Нг, 1Н).
- 28 010265
(Ь) 8-Гидрокси-1Н-изохромен-3 (4Н)-он.
К раствору 2-гидрокси-6-(2-метокси-2-оксоэтил)бензойной кислоты из шага (а), описанного выше (4,2 г, 20 ммоль) в безводном ТНЕ (10 мл), добавили по каплям раствор боран-метил сульфидного комплекса в ТНЕ (25 мл, 50 ммоль, 2,0М, А1бпс11) при перемешивании при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при кипячении в течение 3,5 ч, оставили охладиться до 25°С и погасили медленным добавлением 5Ν НС1 (20 мл). После окончания добавления смесь перемешивали при кипячении в течение 10 мин и оставили охладиться до 25°С. Смесь упарили ίη уасио до объёма
-50 мл, разбавили водой (200 мл) и проэкстрагировали с помощью ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединённые органические экстракты промыли насыщенным раствором №1С1 (100 мл), высушили над №28О4, отфильтровали и упарили ίη уасио с получением белого порошка.
Порошок очистили хроматографией на силикагеле (градиент: 15-50% ЕЮАс в гексане) с получением целевого продукта в виде белого порошка.
Ή \\1В (400 МВ, ЭМ8О-б6) δ ррт: 3,52 (к, 2Н), 5,11 (к, 2Н), 6,54 (б, 1=7,43 Н, 1Н), 6,57 (б, 1=8,22 Нд 1Н), 6,94 (ΐ, 1=7,63 Нг, 1Н), 9,72 (к, 1Н).
(с) 8-Гидрокси-1,2-дигидроизохинолин-3(4Н)-он [аналогично методу ^Ы1е, Е. Н.; Вок^е11, Ό. Е.; Ро1Юег I. В.; ВгапсЫпд В. В. Асбуе 8бе-0|гес1еб 1пН1Ь111оп \νί11ι 8иЬк1га1ек Ргобистд СагЬошит 1опк: С11уто1гуркт. Мебюбк Еηζут, 1917(46), 216-220].
Смесь 8-гидрокси-1Н-изохромен-3(4Н)-она из шага (Ь), описанного выше (1,0 г, 6,1 ммоль) и мочевины (2,2 г, 37 ммоль, А1бг1сй), нагревали при 200°С на масляной бане с перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь оставили охладиться до 25°С, обработали 1Ν НС1 (50 мл) и ЭСМ (50 мл) и перемешивали в течение 5 ч для получения суспензии. Суспензию отфильтровали и отфильтрованный осадок промыли 1Ν НС1 (50 мл), водой (50 мл), и ЭСМ (50 мл). Объединили промывочный ЭСМ и фильтрат, промыли насыщенным раствором №1С1 (30 мл) и упарили при пониженом давлении. Остаток высу шили в вакууме с получением целевого продукта в виде коричневого порошка.
Ή ИМВ (400 МВ, 1)\18О-б6) δ ррт: 3,36 (к, 2 Н), 4,23 (к, 2 Н), 6,61 (б, 1=7,43 Н, 1Н), 6,68 (б, 1=7,82 Н, 1Н), 7,03 (ΐ, I =7,83 Нг, 1Н), 7,92 (к, 1Н), 9,66 (к, 1Н).
(б) (8)-8-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-1,2-дигидроизохинолин-3(4Н)-он гидрохлорид.
Раствор 8-гидрокси-1,2-дигидроизохинолин-3(4Н)-она из шага (с), описанного выше (200 мг, 1,2 ммоль) в безводном ОМЕ (5 мл), продули Ν2 и обработали гранулярным К2СО3 (1 г, 7,2 ммоль, А1бг1сН) и
4,6-дифторопиримидином (140 мг, 1,2 ммоль, АВСВ). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем добавили 1-[(1-8)-1-(4-фторфенил)этил]пиперазин, (200 мг, 0,96 ммоль, приготовлен как описано в примере 27) и смесь нагревали при 50°С с перемешиванием в течение 30 мин. Реакционную смесь оставили достигнуть комнатной температуры и разбавили ЕЮАс (100 мл). Раствор ЕЮАс декантировали с порошка К2СО3, промыли насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл), водой (50 мл), насыщенным №1С1 (50 мл), высушили над №ь8О4 и отфильтровали. Фильтрат упарили ίη уасио и остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 1-10% МеОН/ЕЮАс) с образованием чистого продукта в виде твёрдого вещества. Порошок растворили в ЕЮАс (50 мл) и МеОН (5 мл) и обработали 1Ν НС1 в ЕьО (20 мл, А1бпс11). Смесь упарили при пониженом давлении и остаток высушили в вакууме с получением целевого соединения в виде светло-жёлтого аморфного порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 448 (М+1).
Апа1. Са1сб Еог С25Н2&М5ЕО2 · 1,8 НС1 · 0.8 Н2О: С, 56,92; Н, 5,62; Ν, 13,28; С1, 12,10; Е, 3,60. Еоипб; С, 56,60; Н, 5,80; Ν, 12,91; С1, 12,00; Е, 3,51.
Пример 54.
- 29 010265 (а) 3-Метоксибензол-1,2-диамин дигидрохлорид.
Смесь 3-метокси-2-нитрофениламина, пример 25 (а), (18,0 г, 107 ммоль), палладия на угле (10 вес.%, 1,8 г, 1,7 ммоль, А1йпс11) и МеОН (130 мл) перемешивали в атмосфере Н2 в течение 40 ч. Смесь отфильтровали через С’еШе® и фильтрат упарили ш уасио. Остаток растворили в БьО и обработали 1М НС1 в НьО (230 мл, 230 ммоль, А1йпс11). Вещество выделили фильтрованием и промыли НьО. Вещество с фильтра отделили и высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде светлорозового порошка. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 139 (М-НС12 -).
(Ь) 8-Метокси-1Н-хиноксалин-2-он и 5-метокси-1Н-хиноксалин-2-он.
Раствор 3-метоксибензол-1,2-диамин дигидрохлорида из шага (а), описанного выше (5,28 г, 25 ммоль), в ΕΐΟΗ (30 мл) и Н2О (70 мл) нейтрализовали осторожным добавлением твёрдого ЫаНСО3. Добавили раствор этилглиоксилата (50% в толуол, 5,45 мл, 27,5 ммоль, Р1ика) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавили насыщенным водным раствором ЫН4С1 и проэкстрагировали с помощью 25% /-РгОН/СНС13 (4х). Объединённые органические экстракы высушили над Ыа^О4, отфильтровали и упарили ш уасио. Очистка остатка методом колоночной хроматографии (градиент: 0-2,5% 2М ЫН3 в МеОН/СН2С12) привела к получению 8-метокси-1Н-хиноксалин-2-она в виде белого порошка ^δ (ΕδΙ, рок. юп) т/ζ: 177 (М+1)] и 5-метокси-1Н-хиноксалин-2-она в виде белого порошка [М8 (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 177 (М+1)].
ОМе
(с) 2-Хлоро-8-метокси-хиноксалин.
Смесь 8-метокси-1Н-хиноксалин-2-она из шага (Ь), описанного выше (5,34 г, 30,3 ммоль), и РОС13 (100 мл, 1073 ммоль, А1йпс11) нагревали при 105°С в течение 4 ч. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и упарили ш уасио. Остаток поместили в смесь насыщенного водного раствора ЫаНСО3 и СН2С12 и перемешивали в течение 3 ч. Слой СН2С12 отделили и водную фазу проэкстрагировали СН2С12 (3х). Экстракты СН2С12 объединили, высушили над Ыа^О4 и отфильтровали через силикагель. Отфильтровалиный осадок промыли ΕΐΟАс и фильтраты объединили. Упаривание растворителей привело к твёрдому остатку, который высушили в вакууме с получением целевого соединения. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 195 (М+1).
(ά) 8-Метоксихиноксалин-2-иламин.
Смесь 2-хлоро-8-метоксихиноксалина из шага (с), описанного выше (5,75 г, 29,5 ммоль), концентрированного ЫН4ОН (30 мл, Вакег) и ΕΐΟΗ (3 мл) нагревали до 110°С в реакторе высокого давления в течение 28 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили Н2О. Твёрдый осадок отфильтровали и промыли Н2О. Вещество с фильтра очистили на короткой колонке силикагеля, используя в качестве элюентов 1% МеОН/СН2С12 (500 мл) и 10% МеОН/СН2С12 (500 мл). Вторую фракцию отделили и упарили 1п уасио. Порошок остатка перекристаллизовали из МеОН и идентифицировали как целевой продукт. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 176 (М+1).
(е) 3-Амино-хиноксалин-5-ол.
Смесь 8-метоксихиноксалин-2-иламина из шага (ά), описанного выше (2,51 г, 14,3 ммоль) в СН2С12 (150 мл), обработали ВВг3 (4,05 мл, 43 ммоль, АЕпс11) и нагревали до 44°С в течение 6 дней. Смесь оставили охладиться до комнатной температуры, погасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и проэкстрагировали с помощью 25% 1-РгОН/СНС13 (5х). Объединённые органические экстракы высушили над Ыа^О4, отфильтровали и упарили. Остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. Μδ (ΕδΙ, рок. юп.) т/ζ: 162 (М+1).
- 30 010265 (ί) 8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хиноксалин-2-амин.
3-Аминохиноксалин-5-ол из шага (е), описанного выше (500 мг, 3,1 ммоль), прореагировал с 4,6дихлоропиримидином (462 мг, 3,1 ммоль, А16пс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(а),
(д) (8)-8-(6-(4-(1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)хиноксалин-2-амин.
8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хиноксалин-2-амин из шага (ί) описанного выше (424 мг, 1,55 ммоль) прореагировал с (8)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином (323 мг, 1,55 ммоль, приготовлен как описано в примере 27) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. Μ8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 446 (Μ+1). Т. пл.: 114°С.
Пример 55.
(В)-8-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хиноксалин-2-амин.
8-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хиноксалин-2-амин, пример 54(Г). (424 мг, 1,55 ммоль) прореагировал с (Я)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 23 (с), (323 мг, 1,55 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. Μ8 (Ε8Ι, рок. юи.) т/ζ: 446 (Μ+1). Т. пл.: 118°С.
Пример 56.
(а) 5-Метоксихиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион.
3-Метоксибензол-1,2-диамин дигидрохлорид (пример 54(а)) проэкстрагировали в 10% ад. №ьСО3 и СН2С12. Водный слой проэкстрагировали СН2С12 (2х). Объединённые органические экстракы высушили над №28О4, отфильтровали и упарили, получив 3-метоксибензол-1,2-диамин. Смесь диамина (912 мг, 6,6 ммоль) и диэтилоксалата (9,0 мл, 66 ммоль, А16пс11) нагревали при 185°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставили достигнуть комнатной температуры и твёрдый осадок отфильтровали. Отфильтрованный осадок промыли ΕΐОН, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. Μ8 (Ε8Ι, рок. 1ои.) т/ζ: 191 (Μ+1).
(Ь) 5-Гидроксихиноксалин-2,3(1Н, 4Н)дион.
К раствору 5-метоксихиноксалин-2,3(1Н,4Н)-диона из шага (а), описанного выше (180 мг, 0,94 мг), в СН2С12 (10 мл) добавили ВВг3 (1,0М в СН2С12, 2,8 мл, 2,8 ммоль, А16пс11) и смесь нагревали при 45°С в течение 20 ч. Реакционную смесь оставили достигнуть комнатной температуры и твёрдый осадок отфильтровали. Отфильтровалиный осадок промыли МеОН (3х), высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. Μ8 (Ε8Ι, рок. юи.) т/ζ: 179 (Μ+1).
(с) 5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион.
5-Гидроксихиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион из шага (Ь), описанного выше (356 мг, 2,0 ммоль), прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (289 мг, 2,0 ммоль, А16г1сЬ) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(а) и продукт идентифицировали как целевой.
- 31 010265
(й) (К)-5-(6-(4-( 1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)хиноксалин-2,3(1Н,4Н) дион.
5-(6-Хлоропиримидин-4-илокси)хиноксалин-2,3(1Н,4Н)-дион из шага (с), описанного выше (100 мг, 0,34 ммоль), прореагировал с (К)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 23(с), (72 мг, 0,34 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 463 (М+1).
Пример 57.
(а) 3,5-Дифторо-2-нитрофенол.
К раствору 1,3,5-трифторо-2-нитробензола (10 г, 5.6 ммоль, А1йпсй) в ^Μ8Ο (50 мл) добавили 10Ν NаΟΗ (12 мл, 120 ммоль, 1Т Вакег) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавили Н2О и проэкстрагировали с помощью Εΐ2Ο. Водный слой отделили, подкислили концентрированной НС1 до рН 5 и проэкстрагировали с помощью Εΐ2Ο (2х). Объединённые органические экстракы промыли брайном, высушили над Νη28Ο4, отфильтровали и упарили ίη νасиο. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-30% ЕЮАс/гексан) и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Е81, пед. юп.) т/ζ: 174 (М-1).
(Ь) 1,5-Дифторо-3 -метокси-2-нитробензол.
К смеси 3,5-дифторо-2-нитрофенола из шага (а), описанного выше (7,18 г, 41,1 ммоль), и К2СО3 (8,52 г, 61,7 ммоль, А1йпсй) в ОМЕ (30 мл) добавили иодометан (4,36 мл, 70 ммоль, А1йпсй). После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре смесь разбавили Н2О и проэкстрагировали с помощью Ε!2Ο (2х). Объединённые органические фазы высушили над Νη28Ο4, отфильтровали и упарили при пониженом давлении. Остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт.
(с) N-(2,4-Диметоксибензу1)-5-фторо-3-метокси-2-нитробензенамин.
Смесь 1,5-дифторо-3-метокси-2-нитробензола из шага (Ь) описанного выше (4,00 г, 21,2 ммоль), 2,4-диметоксибензиламина (3,18 мл, 21,2 ммоль, А1йпсй) и триэтиламина (2,96 мл, 21,2 ммоль) в ТНЕ (210 мл) нагревали при 70°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и удалили растворители ίη νасиο. Остаток растворили в СН2С12 и отфильтровали через силикагель, промывая СН2С12. Раствор СН2С12 упарили при пониженом давлении и остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде жёлтого порошка. М8 (Е81, рок. юп.) т/ζ: 359 (М+23).
(й) №-(2,4-Диметоксибензил)-5-фторо-3-метоксибензол-1,2-диамин.
Смесь N-(2,4-диметоксибензил)-5-фторо-3-метокси-2-нитробензенамина из шага (с), описанного выше (5,40 г, 16,1 ммоль), железного порошка (325 текй, 4,32 г, 77.3 ммоль, А1йпсй), ЯН4С1 (1,19 г, 22,5 ммоль, А1йпсй) и концентрированной НС1 (4 капли) в ЕЮН (100 мл) и Н2О (20 мл) нагревали при 70°С с перемешиванием в течение 3 ч. Реакционную смесь оставили достигнуть комнатной температуры и продолжили перемешивать в течение 16 ч. Смесь отфильтровали через слой Се111е и фильтрат упарили при пониженом давлении. Остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт.
- 32 010265
(е) 1-(2,4-Диметоксибензил)-3-амино-7-фторо-5-метоксихиноксалин-2(1Н)-он.
Смесь Х1-(2,4-диметоксибензил)-5-фторо-3-метоксибензол-1,2-диамина из шага (ά), описанного выше (4,92 г, 16,1 ммоль) и этил 2-этокси-2-иминоацетата (5,54 г, 38,14 ммоль, приготовленный в соответствии с 1. Сйет. 8ос. Регкт. Тгапк. 1,1999, 1789) в ЕЮН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь отфильтровали, отфильтрованный осадок промыли ЕЮН, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 360 (М+1).
(ί) 3-Амино-7-фторо-5-метоксихиноксалин-2(1Н)-он.
Смесь 1-(2,4-диметоксибензил)-3-амино-7-фторо-5-метоксихиноксалин-2(1Н)-она из шага (е), описанного выше (3,0 г, 8,34 ммоль), анизола (4 мл, А1йпсй) и трифторуксусной кислоты (60 мл, А1йпсй) нагревали при 65°С в течение 16 ч и при 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры и упарили при пониженом давлении. Остаток проэкстрагировали в смеси 25% ίРгОН/СНС13 и насыщенного водного раствора ХаНСО3. Органический слой собрали и упарили с образованием твёрдого остатка. Водный слой отфильтровали, отфильтровалиный осадок промыли Н2О и высушили в вакууме. Отфильтровалиный осадок объединили с порошком остатка, перекристаллизовали из МеОН и идентифицировали как целевой продукт. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 210 (М+1).
(д) 3-Амино-7-фторо-5-гидроксихиноксалин-2(1Н)-он гидробромид.
3-Амино-7-фторо-5-метоксихиноксалин-2(1Н)-он из шага (ί), описанного выше (2,0 г, 9,56 ммоль), прореагировал с ВВг3 (1,0М койШоп в СН2С12, 58 мл, 58 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 56 (Ь), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη.) т/ζ: 196 (М+1).
(й) 3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илокси)-7-фторохиноксалин-2(1Н)-он.
3-Амино-7-фторо-5-гидроксихиноксалин-2(1Н)-он гидробромид из шага (д), описанного выше (390 мг, 2,0 ммоль), прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (298 мг, 2,0 ммоль, Ьапсак!ег) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(а) и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. гоп.) т/ζ: 308 (М+1).
(ί) (К)-3 -Амино-7-фторо-5-(6-(4-(1 -(4-фторофенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)хиноксалин-2(1 Н)-он.
3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илокси)-7-фторохиноксалин-2(1Н)-он из шага (й), описанного выше (200 мг, 0,65 ммоль), прореагировал с (К)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 23 (с), (135 мг, 0,65 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. гоп.) т/ζ: 480 (М+1). Т. пл.:315°С.
- 33 010265
Пример 58.
(8)-3-Амино-7-фторо-5-(6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хиноксалин-2(1Н)-он.
3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илокси)-7-фторохиноксалин-2(1Н)-он, пример 57(Ь), (150 мг, 0,49 ммоль) прореагировал с (8)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином (101 мг, 0,49 ммоль, приготовлен как описано в примере 27) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь) и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 480 (М+1). Т. пл.: 288°С.
Пример 59.
(а) 1-((3-Фтор-2-нитрофенокси)метил)-4-метоксибензол.
К суспензии №Н (60% дисперсия в минеральном масле, 4,0 г, 100 ммоль) в ТНЕ (200 мл) добавили по каплям 4-метоксибензиловый спирт (12 мл, 96,2 ммоль) при перемешивании при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем добавили 2,6-дифторонитробензол (15,26 г, 100 ммоль, Л1бпс11). Получившийся красный раствор нагревали при 65°С при перемешивании, и протекание реакции контролировалось методом тонкослойной хроматографии. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и растворитель упарили ίη уасио. Остаток растворили в МеОН, нанесли на 81О2 и промыли через 81О2 с помощью смеси из 25% ΕΐОАс/гексан. Упаривание растворителей при пониженном давлении привело к образованию сырого продукта в виде жёлтого аморфного порошка, который был использован в следующей стадии без дополнительной очистки. М8 (Ε8Ι, пед. юп.) т/ζ: 274,1 [М-1].
Н (Ь) 3-(4-Метоксибензилокси)-№метил-2-нитробензенамин.
Смесь 1-((3-фторо-2-нитрофенокси)метил)-4-метоксибензола из шага (а), описанного выше (0,60 г, 2,16 ммоль) и метиламина (2,0 М ко1ийоп в МеОН, 3,3 мл, 6,6 ммоль, Л1бпс11) нагревали в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и упарили при пониженном давлении. Остаток высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ. 289 (М+1).
(с) 2-Амино-3-(метиламино)фенол.
Смесь 3-(4-метоксибензилокси)-№метил-2-нитробензенамина из шага (Ь), описанного выше (3,11 г, 10,8 ммоль) и 10% палладия на угле (0,31 г, Л1бг1сЬ) в МеОН (50 мл) перемешивали в атмосфере Н2 в течение 16 ч. Смесь отфильтровали через слой СеШе®, фильтрат упарили при пониженом давлении и идентифицировали как целевой продукт.
ОН 0Х (б) 3-Амино-5-гидрокси-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он.
2-Амино-3-(метиламино)фенол из шага (с), описанного выше (934 мг, 6,67 ммоль) прореагировал с этил 2-этокси-2-иминоацетатом (1,96 г, 13,52 ммоль, приготовленный в соответствии ί. СЬет. 8ос. Регкт. Тгапк. 1,1999, 1789) в условиях, аналогичных описанным в примере 57(е), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ. 192 (М+1).
- 34 010265
(е) 3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-ил окси)-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он.
3-Амино-5-гидрокси-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он из шага (б) описанного выше (191 мг, 1,0 ммоль) прореагировал с 4,6-дихлоропиримидином (149 мг, 1,0 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(а), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ. 304 (М+1).
(ί) (В)-3 -Амино-5-(6-(4-(1 -(4-фторофенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)-1 -метилхиноксалин-2(1Н)-он.
3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илокси)-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он из шага (е), описанного выше (100 мг, 0,33 ммоль), прореагировал с (В)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином, пример 23(с), (68 мг, 0,33 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 476 (М+1). Т. пл.: 256°С.
Пример 60.
(8)-3-Амино-5-(6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он.
3-Амино-5-(6-хлоропиримидин-4-илокси)-1-метилхиноксалин-2(1Н)-он, пример 59(е), (80 мг, 0,26 ммоль) прореагировал с (5)-1-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазином (55 мг, 0.26 ммоль, приготовлен, как описано в примере 27) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 476 (М+1).
Пример 61.
(а) 5-(6-Фторпиримидин-4-илокси)хинолин-2(1Н)-он.
Смесь 5-гидроксихинолин-2-(1Н)-она (0,05 г, 0,31 ммоль, приготовлен, как описано в 8йопо, Т., Майитига, Υ., КакЫтига, 8., 1. Ογ§. СНегп. 1981, 46, 3719), 4,6-дифторопиримидина (0,036 мл, 0,31 ммоль, АВСВ) и карбоната цезия (0,2 г, 0,62 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавили Н2О (25 мл). Полученный белый осадок выделили фильтрованием, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 258 (М+1).
(Ь) 5-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин-2(1Н)-он.
5-(6-Фторпиримидин-4-илокси)хинолин-2(1Н)-он из шага (а), описанного выше (0,05 г, 0,19 ммоль) прореагировал с 1-[(18,1В)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазином, пример 2(Ь), (0,04 г, 0,19 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. Т.пл.: 242,2°С. М8 (Ε8Ι, рок. юп.) т/ζ: 446 (М+1).
Дополнительные примеры
Следующие примеры были приготовлены из различных гидроксизамещённых бициклических гетероциклов (приготовленных, как описано в ΑΟ 2004/014871), 4,6-дифторопиримидина (АВСВ) и 1[(18,1В)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазина (пример 2(Ь)) в соответствии с основной процедурой, описанной для получения примера 61, или её незначительными модификациями:
- 35 010265
Пр. Структура Τ. пл. СС) Μ.8. (Ε8Ι) т/ζ
62 γ/Τ''1 τΛ 148 464 (Μ+1)
63 I νη2 Γ4! Ν=Κ 217 435 (Μ+1)
64 ρΛ> 1 Ν 67.2 431 (Μ+1)
65 228 446 (Μ+1)
Пример 66.
N-(4-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)бензо [б]оксазол-2ил)ацетамид.
4-(6-(4-( 1 -(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)бензо [б]оксазол-2-амин (0,06 г, 0,14 ммоль, пример 63) прореагировал с уксусным ангидридом в условиях, аналогичных описанным в примере 1(3) с образованием желаемого продукта. Т.пл.: 199,8°С. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 477 (М+1).
Пример 67.
ШАс
(а) N(4-(6-Фторпиримидин-4-илокси)бензо [б]тиазол-2-ил)ацетамид.
Смесь N-(4-гидроксибензо[ά]тиазол-2-ил)ацетамида (0,3 г, 1,4 ммоль, приготовленный в соответствии с процедурой, описанной в \УО 2003/099284) и 4,6-дифторопиримидина (0,17 мл, 1,4 ммоль, АВСЯ) в ΌΜΕ (3 мл) перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавили Н2О (20 мл) и полученный белый осадок выделили фильтрованием, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 305 (М+1).
(Ь) (3Я)-1-(1 -(4-Фторфенил)этил)-3-метилпиперазин.
Целевой продукт был приготовлен из (8)-(+)-метилпиперазина (0,5 г, 5,0 ммоль, А1<1пс11) способом, аналогичным использованному в примере 2(а) и выделили в виде аморфного порошка. М8 (Ε8Ι, рок. ίοη) т/ζ: 223 (М+1).
- 36 010265 (с) М-(4-(6-((В)-4((В)-( 1 -(4-Фторфенил)этил)-2-метилпиперазин-1 -ил)пиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-ил)ацетамид.
Смесь (3В)-1-(1-(4-фторофенил)этил)-3-метилпиперазина из шага (Ь), описанного выше (0,20 г, 0,90 ммоль) и М-(4-(6-фторопиримидин-4-илокси)бензо[б]тиазол-2-ил)ацетамида из шага (а), описанного выше (0,27 г, 0,90 ммоль, А1Ьапу Мо1еси1аг) в БМЕ (5 мл) перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставили достичь 25°С и разбавили Н2О (40 мл). Образовавшийся оранжевый осадок выделили фильтрованием и растворили в БСМ (50 мл). Раствор промыли Н2О (2 х), высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и упарили. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-4% МеОН/БСМ) с образованием продукта в виде смеси диастереомеров. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 507 (М+1). Диастереомеры разделили методом суперкритической жидкостной хроматографии [35% ΕΐОΗ (0,2% диэтиламин)]. Первую фракцию собрали и упарили ίη уасио, получив целевое соединение в виде белого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 507 (М+1).
Пример 68.
Ξ МНАс
М-(4-(6-((В)-4-((8)-1-(4-Фторфенил)этил)-2-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)бензол[б]тиазол-2-ил)ацетамид.
Это вещество выделили в виде белого порошка из второй фракции суперкритической жидкостной хроматографии (35% ΕΐОΗ (0,2 % диэтиламин)) при разделении смеси диастереомеров из примера 67(с). М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 507 (М+1).
Пример 69.
(В)-М-(8-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин-2-ил)ацетамид.
8-(6-{4-[(1В)-(4-Фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}-пиримидин-4-илокси)хинолин-2-иламин, пример 23(б), (0,05 г, 0,11 ммоль) прореагировал с уксусным ангидридом в условиях, аналогичных описанным в примере 1(Ь) и продукт идентифицировали как целевой. Т.пл.: 134°С. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 487 (М+1). Пример 70.
8-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин.
Смесь 4-фторо-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидина, пример 33(а), (0,05 г, 0,17 ммоль), изохинолин-8-ола (0,037 г, 0,25 ммоль, Мопотег СНет, Шс.) и карбоната цезия (0,081 г, 0,25 ммоль), в БМ8О (1 мл) нагревали в микроволновой печи при 115°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь оставили охладиться до комнатной температуры, разбавили Н2О (30 мл) и проэкстрагировали с помощью БСМ (2 х 50 мл). Объединённые органические экстракы промыли Н2О (2 х 30 мл), высушили над Ма28О4, отфильтровали и упарили ίη уасио. Остаток очистили методом колоночной хроматографии (градиент: 0-8% МеОН/БСМ) и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. Т.пл.: 114°С. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 430 (М+1).
Пример 71.
ОН
(а) 5-Гидроксихиноксалин-2(1Н)-он.
5-Метокси-1Н-хиноксалин-2-он, пример 54(Ь), (0,3 г, 1,7 ммоль) прореагировал с А1С13 (2,0 г, 15,5 ммоль, А1бпс11) в условиях, аналогичных описанным в примере 25(б), и продукт идентифицировали как целевой в виде коричневого порошка. М8 (Ε8Ι, рок. юп) т/ζ: 163 (М+1).
- 37 010265 (Ь) 5-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин-2(1Н)-он.
4-Фтор-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин, пример 33(а), (0,4 г, 1,3 ммоль) прореагировал с 5-гидроксихинолин-2(1Н)-оном из шага (а), описанного выше (0,24 г, 1,5 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 70 с образованием 0,121 г (21%) целевого соединения в виде светло-жёлтого порошка. Т.пл.: 263°С. Мδ (ΕδΙ, рок. юп) т/ζ: 447 (М+1).
(с) 5-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-он.
Смесь 5-(6-(4-( 1 -(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)хинолин-2(1Н)-она из шага (Ь), описанного выше (0,04 г, 0,09 ммоль), и NаВН4 (0,014 г, 0,36 ммоль, А1йпсй) в Ε!ОН (2 мл) перемешивали при 25°С в течение 19 ч. Реакционную смесь разбавили насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и проэкстрагировали с помощью ЭСМ (3 х 25 мл). Объединённые органические экстракы промыли Н2О (25 мл), высушили над №^О4, отфильтровали и упарили 1п уасио. Остаток суспендировали в МеОН и отфильтровали. Вещество с фильтра отделили, высушили в вакууме и идентифицировали как целевой продукт в виде белого порошка. Т.пл.: 221°С. Мδ (ΕδΙ, рок. юп) т/ζ: 449 (М+1).
Пример 72.
5-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)изохинолин-1(2Н)-он.
4-Фтор-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин, пример 33(а), (0,074 г, 0,24 ммоль) прореагировал с 1,5-изохинолиндиолом (0,058 г, 0,36 ммоль, δ^дта) в условиях, аналогичных описанным в примере 70, и идентифицировали как целевой продукт. Т.пл.: 249°С. Мδ (ΕδΙ, рок. юп) т/ζ: 446 (М+1).
Пример 73.
4-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)бензол[й]тиазол-2-амин.
4-Фтор-6-(4-(1-(4-фторофенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин (0,145 г, 0,48 ммоль, пример 37(а)) прореагировал с 2-амино-бензотиазол-4-олом (0,13 г, 0,78 ммоль, СагЬоСеп) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой в виде белого порошка. Т.пл.:
(а) 5-(6-Фторпиримидин-4-илокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он.
Целевой продукт был приготовлен из 5-гидрокси-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она (0,1 г, 0,61 ммоль, приготовлен, как описано в δ^№, Т., Ма!китига, Υ., КакЫтига, δ., 1. Огд. Сйет. 1981, 46, 3719.) и 4,6дифторопиримидина (0,072 мл, 0,62 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 61(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. Мδ (ΕδΙ, рок. юп) т/ζ: 260 (М+1).
(Ь) 5-(6-(4-(1-(4-Фторфенил)этил)пиперазин-1-ил)пиримидин-4-илокси)-3,4-дигидрохинол ин-2(1Н)он.
5-(6-Фторпиримидин-4-илокси)-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-он из шага (а), описанного выше (0,075 г, 0,29 ммоль), прореагировал с 1-[(Ш,1В)-1-(4-фторофенил)этил]пиперазином, примером 2(Ь), (0,04 г, 0,19 ммоль) в условиях, аналогичных описанным в примере 26(Ь), и продукт идентифицировали как целевой. Мδ (ΕδΙ, рок. юп) т/ζ: 448 (М+1).
- 38 010265
Приток Са2+ в нейронах нервных узлов заднего корешка спинного мозга, вызываемый капсаицином
Эмбриональные 19-дневные (Е19) нервные узлы заднего корешка спинного мозга (ΌΡΟ) были вырезаны под местной анастезией у беременных крыс линии 8ргадие-Оаи1еу (Сйаг1ек Р1уег, А11ш1пд!оп, ΜА) и помещены в охлаждённую льдом среду Ь-15 (ЫГе Тесйпо1од1ек, Сгапб Ыапб, ΝΥ) содержащую 5% лошадиной сыворотки, деактивированной нагреванием. (ЫГе Тес11по1ощек). Затем ΌΡΟ диссоциировали до моноклеточной суспензии с помощью папаиновой диссоциативной системы (АогГЫпдГоп Вюс11е1шса1 Согр., РгеейоИ, N1). Диссоциированные клетки пеллетировали при 200 х дВ течение 5 мин и суспендировали в ΕΒ88 с содержанием 1 мг/мл овомукоидного ингибитора, 1 мг/мл овалбумина и 0,005% Э№1ке. Клеточную суспензию центрифугировали через градиентный раствор с содержанием 10 мг/мл овомукоидного ингибитора, 1 мг/мл овалбумина при 200 х д в течение 6 мин для удаления клеточных остатков и профильтровали через 88-мкм нейлоновую сетку (Икйег 8аепГШс, РйГкЬигдй, РЛ) для удаления комочков. Число клеток определили с помощью хемоцитометра и произвели клеточный посев на покрытых полиорнитином 100 мкг/мл (81дта) и мышиным ламинином 1 мкг/мл (ЫГе Тес11по1од1ек) 96-ячеечных пластинах с 10 х 103 клеток на ячейку в полной среде. Полная среда состоит из минимальной основной среды (ΜΕΜ) и Нат'к Р12, 1:1, пенициллина (100 и/мл), стрептомицина (100 мкг/мл), фактора роста нервов (10пд/мл) и 10% лошадиной сыворотки, деактивированной нагреванием (ЫГе Тес11по1од1ек). Культуры содержали при 37°С, 5% СО2 и 100% влажности. Для контроля роста не-нейронных клеток в среду были добавлены 5-фторо-2'-деоксиуридин (75 мкмоль) и уридин (180 мкмоль). Активация УР1 в этих клеточных образцах достигалась использованием капсаицинового раздражителя (в интервале 0,01-10 мкмоль) или с помощью кислотного раздражителя (добавка 30 ммоль Нерек/Ыек буфера с рН 4,1). Вещества были также проверены на агонистические свойства к УР1.
Капсаицин-антагонистический анализ: клетки Е-19 ΌΡΟ после 5 дней в культуре выдерживались с серийными концентрациями антагонистов УР1, в НВ88 (Напкк буфферизированный солевой раствор с добавкой В8Л 0,1 мг/мл и 1 ммоль Нерек при рН 7,4) в течение 15 мин при 37°С. Затем клетки проверяли агонистом УР1, капсаицином 200 наномоль, в активационном буфере, содержащем 0,1 мг/мл В8Л, 15 ммоль Нерек, рН 7,4 и 10 мкС1/мл 45Са2+ (Лтегкйат) в Нат'к Р12 в течение 2 мин при 37°С.
Кислотно-антагонистический анализ: вещества предварительно выдерживались в клетках Е-19 ОРО в течение 2 мин перед добавлением кальция-45 в 30 ммоль Нерек^ек буфере (Рша1 Лккау рН 5) и дополнительно оставлялись на 2 мин перед промывкой вещества. Заключительно 45Са (Лтегкйат ΟΕ83-2ιΟ) при 10 мкС1/мл.
Агонистический анализ: вещества выдерживались с клетками Е-19 ОРО в течение 2 мин в присутствии кальция-45 перед промывкой вещества. Заключительно 45Са2+ (Лтегкйат €.083-21110) при 10 мкС1/мл.
Промывка веществ и анализ: пластины образцов былы вымыты с помощью моечной, машины для образцов ΕΌΧ405 (Вю-Тек [пкШнпеШк кс.) сразу после функциональной проверки. Промывали 3 раза с помощью РВ8 свободного от Μд2+/Са2+, 0,1 мг/мл В8Л. Между промываниями пластины высушивались. Пластины считывались с помощью Μ^с^οВеΐа бе( (Аа11ас Шс.). Активность веществ вычислялась с использованием соответствующих алгоритмов.
Протокол оценки 45Са1сшш2+
Вещества могут быть проверены на колониях клеток яичника китайского хомяка с человеческим или крысиным УР1 с ΟΜν промоутером. Клетки могут выращиваться в питательной среде, пересаживаясь с 70% конфлюэнцией с использованием трипсина, будучи помещённые на пластинки за 24 ч до проверки соединений. Возможная питательная среда:
ΟΜΕΜ, высокоглюкозный (О1Ьсо 11965-084).
10% диализованная сыворотка (Нус1опе 8Н30079.03).
ΙΧ не-незаменимые аминокислоты (О1Ьсо 11140-050).
ΙΧ глютамин-Реп-8!гер (О1Ьсо 10378-016). генетицин, 450 мкг/мл (О1Ьсо 10131-035).
Вещества могут быть разбавлены с помощью 100% ΟΜ8Ο и проверены на активность при нескольких концентрациях [40 ммоль-2 пикомоль]. Вещества могут быть также разбавлены НВ88 буфером (рН 7,4) 0,1 мг/мл В8Л, перед проверкой. Окончательная концентрация ΟΜ8Ο в анализах 0,5%. Каждая пластина с образцами может контролироваться только буфером и известным антагонистом (капсазепином или одним из антагонистов VΡ1, описанных выше).
Активация VΡ1 в этих клеточных анализах достигается использованием капсиацинового раздражителя (в пределах 0.1-1 мкмоль) или кислотного раздражителя (добавление 30 ммоль Нерек^ек буфера с рН 4.1). Вещества могут быть также проверены на агонистические свойства к VΡ1.
Капсаицин-антагонистический анализ
Вещества могут быть предварительно выдержаны с клетками (с человеческим или крысиным VΡ1) 2 мин перед добавлением кальция-45 и капсаицина и затем оставлены на дополнительные 2 мин перед смыванием вещества.
Капсаицин (0,5 наномоль) может быть добавлен к НЛМк Р12, 0,1 мг/мл В8Л, 15 ммоль Нерек с рН
- 39 010265
7,4. Заключительно 45Са (Атегкйат ί.Έ5>3-2ιηί.’ί) при 10 мкС1/мл.
Следующие соединения выдают значения Ιί.'50 менее 10 ммоль в капсаицин-антагонистическом анализе с человеческим УКТ:
2-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)хинолин;
2- хлоро-8-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)хинолин;
-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)изохинолин;
3- амино-5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2(1Н)-хиноксалинон;
3-амино-5-((6-(4-((1К)-1 -(4-фторофенил)этил)-1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1-метил-2(1Н)хиноксалинон;
3-амино-5-((6-(4-((1К)-1 -(4-фторофенил)этил)-1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1-метил-2(1Н)хиноксалинон;
3-амино-5-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2(1Н)-хиноксалинон;
3-амино-5-((6-(4-(( 1§)-1-(4-фторофенил)этил)-1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1-метил-2(1Н)хиноксалинон;
3-амино-5-((6-(4-((18,1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2(1Н)-хиноксалинон;
3-амино-7-фторо-5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)2(1Н)-хиноксалинон;
3-амино-7-фторо-5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)2(1Н)-хиноксалинон;
3- амино-7-фторо-5-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2(1Н)хиноксалинон;
4- ((6-(4-((1К)-1 -(4-фторофенил )этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)хинолин;
4-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)изохинолин;
4-((6-(4-((1К)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2амин;
4-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-дигидро-2Нбензимидазол-2-он;
4-((6-(4-((1§)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-метил-1Нбензимидазоле;
4-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1Н-индол;
4-((6-(4-((1§)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензоксазол-2-амин;
4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илокси)-6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)пиримидин;
4- (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)-6-{4-[1-(4-фторофенил)-этил]-пиперазин-1-ил}-пиримидин;
5- ((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,4-дигидро-2,3-хиноксалиндион;
5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)изохинолин;
5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)хинолин;
5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2(1Н)хинолинон;
5-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-3,4-дигидро-2(1Н)хинолинон;
5-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он;
5-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-3,3-диметил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он;
5-((6-(4-((1§)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2(1Н)-хиноксалинон;
5-((6-(4-((1§)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-3,4-дигидро-2(1Н)хиноксалинон;
5-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-4а,8а-дигидрохиноксалин;
5- ((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1 (2Н)-изохинолинон;
6- ((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1Н-индол;
6-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2Н-1,4-бензоксазин3(4Н)-он;
6-((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)изохинолин;
6- ((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазине;
7- ((6-(4-((1 §)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1Н-индол;
- 40 010265
7-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)хинолин;
7-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)изохинолин;
7- ((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-хинолинол;
8- ((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-хинолинамин;
8-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-хиноксалинамин;
8-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)хинолин;
8-((6-(4-((18)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-хинолинамин;
8-((6-(4-((18)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)имидазо [1,2-а]пиридин;
8-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,4-дигидро-3(2Н)изохинолинон;
8-((6-(4-((18)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-хиноксалинамин;
8-((6-(4-((18)-1 -(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)изохинолин;
Х-(4-((6-((2К)-4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-2-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((2К)-4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-2-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((2К)-4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-2-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((28)-4-((18,1К)-1-(4-фторофенил)этил)-2-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((3К)-4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-3-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((3К)-4-((1К)-1-(4-фторофенил)пропил)-3-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((3К)-4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-3-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-((3К)-4-((18)-1-(4-фторофенил)пропил)-3-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18)-1-(4-фторофенил)этил)-1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензоксазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(2,4-дифторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(2-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(2-фуранил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1 -(2-тиенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1-(3 -фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1-(3 -тиенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(4-(метилокси)фенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1 -(4-(трифторометил)фенил)этил)-1 -пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1 -(4-бромофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1 -(4-хлорофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)- 1,3-бензотиазол2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(4-фторофенил)пропил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3бензотиазол-2-ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-(( 18,1К)-1 -(4-пиридинил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2ил)ацетамид;
Х-(4-((6-(4-((18,1К)-1-(5-бромо-2-тиенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамид;
- 41 010265
N-(4-((6-(4-((1§,1Β)-1-(5-хлоро-2-тиенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-1,3-бензотиазол-2-ил)ацетамид; и
Х-(8-((6-(4-((1К)-1-(4-фторофенил)этил)-1-пиперазинил)-4-пиримидинил)окси)-2-хинолинил)ацетамид.
Кислотно-антагонистический анализ:
вещества предварительно выдерживались с клетками (с человеческим или крысиным УК1) в течение 2 мин перед добавлением кальция-45 в 30 ммоль Нерек/Мек буфере (Еша1 Аккау рН 5) и дополнительно оставлялись на 2 мин перед промывкой вещества. Заключительно 45Са (Атегкйат СЕ83-2тС1) при 10 мкС1/мл.
Агонистический анализ: вещества могут выдерживаться с клетками (с человеческим или крысиным УК1) в течение 2 мин в присутствии кальция-45 перед промывкой вещества. Заключительно 45Са (Атегкйат СЕ83-2тС1) при 10 мкС1/мл.
Промывка веществ и анализ: пластины образцов могут быть вымыты с помощью моечной машины для образцов ЕЬХ405 (Вю-Тек 1пк1гитеп1к 1пс.) сразу после функциональной проверки. Можно промывать 3 раза с помощью РВ8 свободного от Мд2+/Са2+, 0,1 мг/мл В8А с промежуточным высушиванием. Пластины возможно считывать с помощью М1сгоВе!а Йе1 (^а11ас 1пс.). Активность веществ может быть вычислена с использованием соответствующих алгоритмов.
Пригодные последовательности нуклеиновых кислот и протеинов могут быть найдены в патанте США №№ 6335180, 6406908 и 6239267, которые включены здесь в виде ссылок на свои полные версии.
Для лечения ваниллоидно-рецепторных заболеваний, например острых, воспалительных и невропатических болей, зубной боли, общей головной боли, мигрени, концентрированной головной боли, смешанных сосудистых и не-сосудистых синдромов, головной боли при давлении, общих воспалений, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспалительных нарушений деятельности кишечника, тревожности, депрессии, воспалительных глазных нарушений, воспалительных или нестабильных нарушений деятельности мочевого пузыря, псориаза, кожных болезней с элементами воспаления, хронических воспалительных состояний, воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатической боли, каузалгии, симпатических болей, деаффернатических синдромов, астмы, эпителиальных повреждений или дисфункций кожи, обычного герпеса, нарушений внутренней подвижности в дыхательной, генитоуринарной, пищеварительной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витал иго, общих пищеварительных расстройств, гастритной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, гастритных поражений, вызванных некротизирующими агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных расстройств или расстройств мочевого пузыря, соединения из настоящего изобретения могут быть назначены орально, парентерально, с помощью ингаляционного распылителя, ректально, или локально в дозировке такого вида, которая может содержать общеупотребительные фармацевтически приемлемые носители, усилители, или разбавители. Термин «парентально» используется здесь как включающий подкожное, внутривенное, внутримускульное, подложечное и интраперитонеальное введение, а также методы вливания.
Лечение болезней и расстройств здесь подразумевает включающим также профилактическое назначение соединений данного изобретения, их фармацевтических солей, или фармацевтических составов субъекту (например, животному, предпочтительно млекопитающему, особенно предпочтительно человеку), предположительно нуждающемуся в превентивной обработке, например, боли, воспаления, и тому подобного.
Режим дозирования для лечения ваниллоидно-рецепторных заболеваний, рака, и/или гипергликемии с помощью соединений из данного изобретения и/или составов из данного изобретения базируется на разнообразии факторов, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, медицинское состояние человека, сложность состояния, способ назначения, а также конкретное используемое соединение. Таким образом, режим дозировки может изменяться в широких пределах, но может быть с лёгкостью определён стандартными методами. Уровни дозировки в пределах от примерно 0,01 до 30 мг на килограм веса тела в день, предпочтительно от примерно 0,1 до 10 мг/кг, наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до 1 мг/кг приемлемы для всех методов употребления, здесь описанных.
Фармацевтически активные соединения из данного изобретения могут быть использованы, в соответствии с общими методами фармацевтики, для производства медицинских препаратов для назначения пациентам, включая людей и других млекопитающих.
Для орального назначения фармацевтический состав может иметь форму, например, капсулы, таблетки, суспензии или жидкости. Фармацевтический состав предпочтительно приготовляется в виде дозы, содержащей известное количество активного ингридиента. Например, может содержаться количество активного ингридиента от примерно 1 до 2000 мг, предпочтительно от примерно 1 до 500 мг, наиболее предпочтительно от примерно 5 до 150 мг. Подходящая дневная доза для человека или другого млекопитающего может изменяться в широких пределах в зависимости от состояния пациента и от других факторов, но, повторяем, может быть определена рутинными методами.
Активный ингридиент может быть назначен в виде инъекции в виде состава, содержащего подхо
- 42 010265 дящие носители, такие как солевой раствор, декстроза или вода. Дневная парентеральная доза может составлять примерно от 0,1 до примерно 30 мг/кг общего веса тела, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг, и наиболее предпочтительно от примерно 0,25 до 1 мг/кг.
Составы для иньекции, такие как стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, могут быть разработаны в соответствии с информацией о известных и подходящих дисперсирующих, увлажняющих или суспендирующих агентах. Стерильным инъекционным составом может может также служить стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксичном, парентерально приемлемом растворителе или разбавителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, присутствует вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Также стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве растворительной или суспендирующей среды. Для этой цели может использоваться любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении инъекций.
Суппозитории для ректального введения лекарства могут быть приготовлены путём смешивания лекарства с подходящим, не раздражающим наполнителем, таким как кокосовое масло и полиэтиленгликоль, которые являются твёрдыми при комнатной температуре и жидкими при ректальной температуре и, таким образом, расплавляются в прямой кишке, высвобождая лекарство.
Подходящая местная доза активного ингридиента соединения из данного изобретения составляет от 0,1 до 150 мг при назначении от одного до четырёх, предпочтительно от одного до двух раз в день. Для местного назначения, доля активного ингридиента может составлять от 0,001 до 10 вес.%, например от 1 до 2 вес.% состава, хотя может составлять и 10 вес.%, но предпочтительно не более 5 вес.%, и наиболее предпочтительно от 0,1 до 1% состава.
Препараты, подходящие для местного назначения, включают жидкие или полужидкие составы, подходящие для проникновения сквозь кожу (например, мази, лосьоны, притирания, кремы или пасты) и капли, подходящие для назначения в глаза, уши и нос.
Для назначения, составы из этого изобретения обычно комбинируются с одной или несколькими добавками, подходящими для избранного способа применения. Соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, целлюлозными эфирами алканоидных кислот, стеариновой кислотой, тальком, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, гуммарабиком, желатином, альгинатом натрия, поливинил-пирролидином, и/или поливиниловым спиртом, и таблетированы или инкапсулированы для удобного назначения. Альтернативным образом, соединения из этого изобретения могут быть растворены в солевом растворе, воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, арахисовом масле, хлопковом масле, кунжутном масле, трагакантовой камеди, и/или в различных буферах. Прочие добавки и способы назначения хорошо известны специалистам в фармацевтике. Носитель или разбавитель может включать продлевающий материал, такой как глицерил моностеарат или глицерил дистеарат, сам по себе или с воском, или другие материалы, хорошо известные в этой области.
Фармацевтические составы могут быть твёрдыми (включая гранулы, порошки или свечи) или жидкими (например, растворы, суспензии или эмульсии). Фармацевтические составы могут быть подвергнуты общеупотребительным фармацевтическим процедурам, таким как стерилизация, и/или могут содержать общеупотребительные добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажнители, эмульгаторы, буферы и т.д.
Твёрдые дозировочные формы для орального назначения могут включать капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твёрдых дозировочных формах активное соединение может быть смешано по крайней мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозировочные формы могут также содержать, как это принято, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозировочные формы могут также включать буферные агенты. Таблетки и пилюли могут также быть приготовлены с энтеросолюбильным покрытием.
Жидкие дозировочные формы для орального назначения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, имеющие в своём составе инертные разбавители, широко используемые в этой области, такие как вода. Такие составы могут также включать добавки, такие как увлажняющие, подслащающие, вкусовые и ароматические вещества.
Соединения из данного изобретения могут включать один или более асимметрический атом углерода и, таким образом, обладать возможностью существования в форме оптических изомеров, равно как и в форме их рацемических или не рацемических смесей. Оптические изомеры могут быть получены путём разделения рацемических смесей в соответствии с обычными процедурами, например, путём образования диастереомерных солей путём обработки оптически активной кислотой или основанием. Примерами подходящих кислот являются винная, диацетил винная, дибензоил винная, дитолуоил винная и камфаросульфонная кислота, и затем разделение смеси диастереомеров возможно произвести путём кристаллизации с последующим освобождением оптически активного основания от этих солей. Другой способ разделения оптических изомеров включает в себя использование хиральной хроматографической колонки,
- 43 010265 оптимально подобранной для наиболее эффективного разделения энантиомеров. Ещё один из доступных способов включает в себя синтез ковалентных диастереоизомерных молекул путём реакции соединений из данного изобретения с оптически чистыми кислотами в активированной форме или с оптически чистым изоцианатом. Синтезированные диастереомеры могут быть разделены традиционными способами, такими как хроматография, перегонка, кристаллизация или сублимация, и затем гидролизованы с образованием чистых энантиомерных соединений. Оптически активные соединения из этого изобретения также могут быть получены путём использования оптически активных исходных соединений. Такие изомеры могут быть в форме свободной кислоты, свободного основания, сложного эфира или соли.
Также, соединения из этого изобретения могут существовать в виде изомеров, обладающих одинаковой молекулярной формулой, но в которых атомы, относительно друг друга, расположены по-другому. В особенности, алкиленовые заместители соединений из данного изобретения, обычно и предпочтительно сформированы и внедряются в молекулу в соответствии с определениями для каждой из этих групп, при прочтении слева направо. Однако в некоторых случаях специалисты в данной области могут заметить, что существует возможность приготовить соединения из данного изобретения таким образом, что эти заместители окажутся ориентированы противоположным образом по отношению к другим атомам молекулы. Таким образом, используемый заместитель точно такой же, как описанные выше, за исключением того, что он внедряется в молекулу в противоположной ориентации. Специалисты в данной области заметят, что такие изомерные формы соединений из данного изобретения могут быть созданы методами, целиком описанными в настоящем изобретении.
Соединения из данного изобретения могут быть использованы в виде солей, произведённых от неорганических или органических кислот. Эти соли включают, но не ограничиваются, следующими: ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, этансульфонат, глюкогептаноат, глицерофосфат, хемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 2-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат, мезилат и ундеканоат. Также, основные азотосодеожащие группы могут быть кватернизированны такими агентами, как низшие алкильные галоиды, такие как метил, этил, пропил и бутил хлориды, бромиды и иодиды; диалкил сульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамил сульфаты, галоиды с длинной цепочкой, такие как децил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и иодиды, аралкил галоиды, такие как бензил фенэтил бромиды, и другие. Таким образом могут быть получены продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.
Примеры кислот, которые могут быть использованы для изготовления фармацевтически приемлемых солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Другие примеры включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов,таких как натрий, калий, кальций или магний, или органических оснований.
Также включёнными в область данного изобретения являются фармацевтически приемлемые сложные эфиры карбоксильных кислот или содержащих гидроксильные группы, включая метаболически лабильные эфиры или пролекарственные формы соединений из данного изобретения. Метаболически лабильные эфиры, это такие, которые могут вызывать, например, повышение уровня крови и пролонгировать эффективное действие соответствующей не-эстерифицированной формы соединения. Пролекарственная форма, это такая, которая не является активной молекулярной формой при назначении, но которая становится терапевтически активной после некоторой ίη у1уо активности или биотрансформации, такой как метаболизм, например, ферментативное или гидролитическое расщепление. Общее описание пролекарств включая сложные эфиры смотреть 8уепккоп апб Типек Эгид Ме!аЬоНкт Ре\зе\\'к 165 (1988) и Випбдаагб Эек1дп о£ Ргобгидк, Б1кеу1ег (1985). Примеры скрытого карбоксилатного аниона включают разнообразные сложные эфиры, такие как алкил (например, метил, этил), циклоалкил (например, циклогексил), аралкил (например, бензил, р-метоксибензил), и алкилкарбонилоксиалкил (например, пивалоилоксиметил). Амины могут быть скрыты в виде арилкарбонилоксиметил замещённых производных, которые отщепляются эстеразами ίη у1уо освобождая свободное лекарство и формальдегид (Випдаагб ί. Меб. СЬет. 2503 (1989)). Также, лекарства, содержащие кислотную NΗ группу, такие как имидазол, имид, индол и подобные, могут быть скрыты с помощью Ν-ацилоксиметильных групп (Випбдаагб Эек1дп о£ Ргобгидк, Б1кеу1ег (1985)). Гидроксильные группы могут быть скрыты в виде эфиров и сложных эфиров. ЕР 039,051 (81оап апб Ь1й1е, 4/11/81) описывает пролекарства на основе гидроксамовых кислот оснований Манниха, их приготовление и использование. Эфиры соединений из данного изобретения могут включать, например, метиловый, этиловый, пропиловый и бутиловый эфиры, равно как и прочие подходящие сложные эфиры, образованные кислотным фрагментом и гидроксилсодержащим фрагментом. Метаболически лабильные сложные эфиры могут включать, например, метоксиметильную, этоксиметильную, изопропоксиметильную, α-метоксиэтильную группы, например а-((С1-С4)алкилокси)этил, метоксиэтильную, этоксиэтильную, пропоксиэтильную, изопропоксиэтильную, и т.д.; 2-оксо-1,3-диоксолен-4илметильную группы, например 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, и т.д.; С1
- 44 010265
Сзалкилтиометильные группы, например метилтиометил, этилтиометил, изопропилтиометил, и т.д.; ацилоксиметильные группы, например пивалоилоксиметил, α-ацетоксиметил, и т.д.; этоксикарбонил-1метил; или α-ацилокси-а-замещённые метальные группы, например α-ацетоксиэтил.
Далее, соединения из этого изобретения могут существовать в виде кристаллических солей, которые могут быть кристаллизованы из обычных растворителей, таких как этанол, Ν,Ν-диметилформамид, вода, и подобные. Таким образом, кристаллические формы соединений из данного изобретения могут существавать в виде полиморфов, сольватов и/или гидратов самих соединений или их фармацевтически пригодных солей. Все подобные формы этих соединений целиком попадают под описание данного изобретения.
Хотя соединения из данного изобретения могут назначаться в виде единственного фармацевтически активного агента, они также могут использоваться в комбинации с одним другим, или более, соединением из данного изобретения, или с другими агентами. Будучи назначаемыми в виде смеси, терапевтические компоненты могут считаться отдельными составами, принимаемыми одновременно или разновременно, или же терапевтические компоненты могут назначаться в виде одного состава.
Всё вышеописанное в значительной мере призвано иллюстрировать данное изобретение и не должно восприниматься как ограничение данного изобретения до ряда описанных веществ. Изменения и поправки, являющиеся очевидными для специалиста в этой области, являются включёнными по смыслу и по сути в данное изобретение в соответствии с формулировками соответствующих заявок.
Как следует из вышеописанного, специалистам в данной области легко уяснить сущность данного изобретения и производить различные изменения и модификации данного изобретения для адаптации его к различным условиям применения, не выходя в то же время за рамки смысла и сути данного изобретения.

Claims (7)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, обладающее структурой или его любая фармацевтически приемлемая соль, где
    В2 является независимо частично замещённым или незамещённым 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атома Ν, О и 8, где атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксогруппами и, кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -Ο^Ο^, -С(=Ο)ΟвЬ, -С(=Ο)NΒаΒа, -С(=МВа)ИВаВа, ЮВ8, -Οε^Ο^1’, -ΟС(=Ο)NВаВа, -ΟС(=Ο)N(Ва)8(=Ο)2ВЬ, -ΟС2-6алкилNΒаΒа, -ОС2-6алкилΟВа, -8Ва, -δ^Ο^1’, -δ^ΟΕ*1’, ^^Ο^ΝΒ^, -δ^ΕΝ^^Ο^, ^^Ο^Ν^^^^, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)NΒаΒа, -ЫВаВа, -N(Βа)С(=Ο)ΒЬ, -N(Βа)С(=Ο)ΟΒЬ, -N(Βа)С(=Ο)NΒаΒа, -^Ва)С(=№а)МВаВа, -^В^С^ЬВ13, -^В^^)^^, -МВаС2-6алкилМВаВа и -NΒаС2-6алкилΟΒа;
    В4 является атомом Н или метилом;
    Ва является независимо, в каждом случае, атомом Н или ВЬ; и
    ВЬ является независимо, в каждом случае, фенилом, бензилом или С1-6алкилом, где фенил, бензил и С1-6алкил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из ряда групп: галоген-, С1-4алкил-, С13галогеналкил-, -ОС1-4алкил-, -ΝΗ2, -МНС1-4алкил, -И(С1-4алкил)С1-4алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, или любая его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, где В2 является независимо частично замещённым или незамещённым 8-, 9-, 10- или 11-членным бициклическим кольцом, содержащим 1, 2, 3 или 4 атомов Ν, О и 8, где атомы углерода кольца замещены 0, 1 или 2 оксогруппами и кольцо замещено 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=Ο)ΒЬ, -С(=Ο)ΟΒЬ, -С(=Ο)NΒаΒа, -С(=МВа)МВаВа, ЮВ8, -ΟС(=Ο)ΒЬ, -ΟС(=Ο)NΒаΒа, -ΟС(=Ο)N(Βа)8(=Ο)2ΒЬ, -ОС2-6алкилМВа, -ОС2-6алкилΟΒа, -8Ва, Щ^В13, Щ^ЬВ13, -8(=Ο)2NΒаΒа, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)ΒЬ, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)ΟΒЬ, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)NΒаΒа, -ЫВаВа, -N(Βа)С(=Ο)ΒЬ, -N(Βа)С(=Ο)ΟΒЬ, -N(Βа)С(=Ο)NΒаΒа, ^(Ва)С(=№а)МВаВа, -^В^С^ЬВ13, -ВДВ^С^ЖВ8, -МГС алкилХВЮ и -NΒаС2-6алкилΟΒа.
  3. 3. Соединение по п.1, или любая его фармацевтически приемлемая соль или гидрат, где В2 является хинолин-8-илом, бензоксазол-4-илом, бензотиазол-4-илом или хиноксалинон-5-илом, один из которых замещён 0, 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из ряда групп: С1-8алкил-, С1-4галогеналкил-, галоген-, циано-, нитро-, -С(=Ο)ΒЬ, -С(=Ο)ΟΒЬ, -С(=Ο)NΒаΒа, -С(=МВа^ВаВа, ЮВ8, -ΟС(=Ο)ΒЬ, -ΟС(=Ο)NΒаΒа, -ΟС(=Ο)N(Βа)8(=Ο)2ΒЬ, -ΟС2-6алкилNΒаΒа, -ОС^алин^В8, -8Ва, Щ^В13, Щ^ЬВ13, -8(=Ο)2Ν№, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)ΒЬ, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)ΟΒЬ, -8(=Ο)2N(Βа)С(=Ο)NΒаΒа, -МВаВа, -N(Βа)С(=Ο)ΒЬ, -N(Βа)С(=Ο)ΟΒЬ, -НСВ^СС^НВ^8, -Ы(Ва)С(=МВа)МВаВа, -ВДВ^С^ЕВ1’,
    - 45 010265
    -ЫКа^(=О)2ЫКаКа, -ЫКаС2-6алкилЫКаКа и -ЫКаС2-6алкилОКа.
  4. 4. Соединение по п.1, или любая его фармацевтически приемлемая соль, или гидрат, где К3 является атомом Н и К3 является метилом.
  5. 5. Применение соединений по пп.1-4 в качестве медикаментов.
  6. 6. Применение соединений по пп.1 -4 в производстве медикаментов для лечения острых, воспалительных и невропатических болей, зубной боли, общей головной боли, мигрени, концентрированной головной боли, смешанных сосудистых и несосудистых синдромов, головной боли при давлении, общих воспалений, артрита, ревматических болезней, остеоартрита, воспалительных нарушений деятельности кишечника, тревожности, депрессии, воспалительных глазных нарушений, воспалительных или нестабильных нарушений деятельности мочевого пузыря, псориаза, кожных болезней с элементами воспаления, хронических воспалительных состояний, воспалительной боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, невропатической боли и сопутствующей гипералгезии и аллодинии, диабетической невропатической боли, каузалгии, симпатических болей, деаффернатических синдромов, астмы, эпителиальных повреждений или дисфункций кожи, обычного герпеса, нарушений внутренней подвижности в дыхательной, генитоуринарной, пищеварительной или сосудистой областях, ран, ожогов, аллергических кожных реакций, зуда, витилиго, общих пищеварительных расстройств, гастритной язвы, язвы двенадцатиперстной кишки, диареи, гастритных поражений, вызванных некротизирующими агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных расстройств или расстройств мочевого пузыря.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, включающая соединения по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемые разбавители или носители.
EA200601426A 2004-02-11 2005-02-11 Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли EA010265B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54389604P 2004-02-11 2004-02-11
PCT/US2005/004378 WO2005077944A1 (en) 2004-02-11 2005-02-11 Pyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands and their use in the treatment of pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601426A1 EA200601426A1 (ru) 2007-02-27
EA010265B1 true EA010265B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34860474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601426A EA010265B1 (ru) 2004-02-11 2005-02-11 Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7511044B2 (ru)
EP (1) EP1720868B1 (ru)
JP (1) JP2007522235A (ru)
KR (1) KR100813093B1 (ru)
CN (1) CN1953976A (ru)
AR (1) AR049771A1 (ru)
AT (1) ATE447570T1 (ru)
AU (1) AU2005212517B2 (ru)
BR (1) BRPI0507927A (ru)
CA (1) CA2555685A1 (ru)
DE (1) DE602005017468D1 (ru)
EA (1) EA010265B1 (ru)
ES (1) ES2333973T3 (ru)
IL (1) IL177369A0 (ru)
MY (1) MY139645A (ru)
NO (1) NO20064055L (ru)
TW (1) TWI295670B (ru)
WO (1) WO2005077944A1 (ru)
ZA (1) ZA200607518B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035939A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-16 Japan Tobacco Inc. 3-Aminobenzamide compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VR1) activity
EP1777225A4 (en) * 2004-07-15 2009-06-24 Japan Tobacco Inc FUSED BENZAMIDE COMPOUND AND INHIBITOR OF VANILLOID RECEPTOR 1 (VR1) ACTIVITY
WO2006089311A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7906508B2 (en) * 2005-12-28 2011-03-15 Japan Tobacco Inc. 3,4-dihydrobenzoxazine compounds and inhibitors of vanilloid receptor subtype 1 (VRI) activity
WO2007074916A1 (ja) * 2005-12-28 2007-07-05 Japan Tobacco Inc. ３，４－ジヒドロベンゾオキサジン化合物及びバニロイド受容体１型（ｖｒ１）活性阻害剤
BRPI0818003A2 (pt) * 2007-10-18 2019-09-24 Novartis Ag inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso
US7905954B2 (en) * 2008-03-07 2011-03-15 Xerox Corporation Nanosized particles of benzimidazolone pigments
US7985290B2 (en) * 2008-03-07 2011-07-26 Xerox Corporation Nonpolar liquid and solid phase change ink compositions comprising nanosized particles of benzimidazolone pigments
US7857901B2 (en) * 2008-03-07 2010-12-28 Xerox Corporation Nonpolar liquid and solid phase change ink compositions comprising nanosized particles of benzimidazolone pigments
US7883574B2 (en) 2008-03-07 2011-02-08 Xerox Corporation Methods of making nanosized particles of benzimidazolone pigments
US8012254B2 (en) 2008-03-07 2011-09-06 Xerox Corporation Nanosized particles of benzimidazolone pigments
US8025723B2 (en) 2008-03-07 2011-09-27 Xerox Corporation Nonpolar liquid and solid phase change ink compositions comprising nanosized particles of benzimidazolone pigments
US7938903B2 (en) 2008-03-07 2011-05-10 Xerox Corporation Nanosized particles of benzimidazolone pigments
DK2285786T3 (da) * 2008-06-16 2013-11-04 Merck Patent Gmbh Quinoxalindion-derivater
EP2416766B1 (en) 2009-04-09 2014-04-09 Symrise AG Compositions comprising trans-tert-butyl cyclohexanol as skin irritation-reducing agent
US8362270B2 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Xerox Corporation Self-assembled nanostructures
US8703988B2 (en) 2010-06-22 2014-04-22 Xerox Corporation Self-assembled nanostructures
EP2322512B1 (en) 2009-10-19 2015-10-21 Xerox Corporation Alkylated benzimidazolone compounds and self-assembled nanostructures generated therefrom
BR112014028593A2 (pt) * 2012-05-17 2017-12-19 Genentech Inc forma amorfa de um composto de pirimidinil-ciclopentano inibidor de akt, composições e métodos dos mesmos"
CN103923033B (zh) * 2013-01-14 2015-11-18 天津药物研究院 具有抗胃溃疡作用的哌嗪类衍生物
US10537552B2 (en) 2015-05-05 2020-01-21 Carafe Drug Innovation, Llc Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers
CN108863949B (zh) * 2018-07-09 2021-01-15 湖南博隽生物医药有限公司 一种用于治疗慢性炎性痛的辣椒素受体拮抗剂及合成方法
WO2023165874A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Syngenta Crop Protection Ag Pyrimidinyl-oxy-quinoline based herbicidal compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099284A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
WO2004014871A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4725600A (en) 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5750532A (en) 1986-12-10 1998-05-12 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
KR930702312A (ko) 1990-08-31 1993-09-08 아만 히데아키 피리미딘 유도체 및 의약
DK168780B1 (da) * 1992-04-15 1994-06-06 Celwave R F A S Antennesystem samt fremgangsmåde til fremstilling heraf
IL118469A (en) 1995-06-15 2000-08-13 Tanabe Seiyaku Co Naphthalene derivatives their preparation and intermediates thereof
BR9609001A (pt) 1995-06-20 1999-06-29 Du Pont Método para controle de artrópodes composto composicão fungicida e método para controlar doencas de planta
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
EA001450B1 (ru) 1996-05-01 2001-04-23 Эли Лилли Энд Компани Галогензамещенные ингибиторы протеинкиназы с
US5916887A (en) 1996-09-23 1999-06-29 National Research Council Of Canada 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators
CA2266639A1 (en) 1996-09-23 1998-03-26 Rajeshwar Singh 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
WO1998023155A1 (en) 1996-11-26 1998-06-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal cyclic amides
CZ184599A3 (cs) 1996-11-26 1999-09-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Methylem substituované fungicidy a artropodicidy
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6093737A (en) 1996-12-30 2000-07-25 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998028980A1 (en) 1996-12-30 1998-07-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CZ297014B6 (cs) 1997-09-05 2006-08-16 Basf Aktiengesellschaft Zpusob prípravy (hetero)aromatických hydroxylaminových derivátu
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
CA2321218A1 (fr) 1998-02-13 1999-08-19 Aventis Pharma S.A. Derives de systemes heterocycliques condenses, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6306866B1 (en) 1998-03-06 2001-10-23 American Cyanamid Company Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents
AR014975A1 (es) 1998-04-08 2001-04-11 Nps Pharma Inc Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento
ES2226427T3 (es) 1998-08-25 2005-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Esteres y tioeteres de piridillo como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinico y aplicacion terapeutica.
DE60031513T2 (de) 1999-02-24 2007-08-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenyl- und pyridinyl-derivate verwendbar als neurokinin-1-antagonisten
GB9907683D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Synphar Lab Inc Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors
WO2001005768A1 (fr) 1999-07-19 2001-01-25 Shionogi & Co., Ltd. Composes tricycliques porteurs de pendants acyloxymethoxycarbonyle
AU6016000A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
CA2375982A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Th2 differentiation inhibitors
WO2001014331A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Regents Of The University Of California Non-quinoline inhibitors of malaria parasites
US20020151712A1 (en) 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
MXPA02002115A (es) 1999-09-14 2002-10-31 Abbott Lab Compuestos de eter 3-pirrolidiniloxi-3'-piridilico, utiles para controlar la transmision sinaptica quimica. .
OA12157A (en) 2000-01-18 2006-05-08 Pfizer Prod Inc Corticotropin releasing factor antagonists.
US20010049373A1 (en) 2000-01-28 2001-12-06 Chalquest Richard R. Materials and methods for killing nematodes and nematode eggs
JP3831253B2 (ja) 2000-04-04 2006-10-11 塩野義製薬株式会社 高脂溶性化合物を含有する油性組成物
WO2001076582A1 (fr) 2000-04-05 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. Micro-emulsions huile dans eau contenant des composes tricycliques ou des preconcentres de ceux-ci
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
AU2001286839A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Dow Agrosciences Llc Compounds useful as insecticides, compounds useful as acaricides, and processes to use and make same
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US20040067938A1 (en) 2000-09-29 2004-04-08 Penglie Zhang Quaternary amines and related inhibitors of factor xa
EP1777218B1 (en) 2000-10-20 2008-12-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for the preparation of 4-phenoxy quinoline derivatives
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
WO2002050052A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Syngenta Participations Ag N-acyl aminoacetonitriles having pesticidal properties
EP1373257B9 (en) 2001-03-29 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
AU2002303264A1 (en) 2001-04-09 2002-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
US7115635B2 (en) 2001-04-27 2006-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation Benzylpiperidine compound
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
MXPA04003170A (es) 2001-10-03 2004-07-08 Pharmacia Corp Compuestos policiclicos, sustituidos, provisto de 5 miembros, utiles para la inhibicion selectiva de la cascada de coagulacion.
JP2005509606A (ja) 2001-10-03 2005-04-14 ファルマシア・コーポレーション 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環式化合物のプロドラッグ
US7253190B2 (en) 2001-10-04 2007-08-07 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotrophic glutamate receptor-5
WO2003041649A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
CA2468544A1 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
GB0226724D0 (en) 2002-11-15 2002-12-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE433967T1 (de) 2003-01-17 2009-07-15 Warner Lambert Co 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation
US20050014753A1 (en) 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003099284A1 (en) * 2002-05-22 2003-12-04 Amgen Inc. Amino-pyridine, -pyridine and pyridazine derivatives for use as vanilloid receptor ligands for the treatment of pain
WO2004014871A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments

Also Published As

Publication number Publication date
NO20064055L (no) 2006-10-24
KR100813093B1 (ko) 2008-03-17
JP2007522235A (ja) 2007-08-09
MY139645A (en) 2009-10-30
AR049771A1 (es) 2006-09-06
ATE447570T1 (de) 2009-11-15
AU2005212517B2 (en) 2009-05-21
EP1720868A1 (en) 2006-11-15
CA2555685A1 (en) 2005-08-25
TWI295670B (en) 2008-04-11
WO2005077944A1 (en) 2005-08-25
US20050176726A1 (en) 2005-08-11
AU2005212517A1 (en) 2005-08-25
BRPI0507927A (pt) 2007-07-17
EA200601426A1 (ru) 2007-02-27
IL177369A0 (en) 2006-12-10
EP1720868B1 (en) 2009-11-04
ES2333973T3 (es) 2010-03-03
US7511044B2 (en) 2009-03-31
KR20070033325A (ko) 2007-03-26
ZA200607518B (en) 2008-07-30
CN1953976A (zh) 2007-04-25
DE602005017468D1 (de) 2009-12-17
TW200534858A (en) 2005-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA010265B1 (ru) Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли
JP4555082B2 (ja) バニロイド受容体リガンドおよびそれの治療での使用
CN102482221B (zh) 作为katii抑制剂的双环和三环化合物
EP2113500A1 (en) MAPK/ERK kinase inhibitors
JP2000502330A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
US20030078271A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
EA011402B1 (ru) Азотсодержащие гетероциклические производные и их фармацевтические применения
JP2009529496A (ja) 誘導型一酸化窒素シンターゼ抑制剤として有用なキノロン類
US20030181446A1 (en) Novel N-acylated heterocycles
DE60309852T2 (de) Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
JPH0219112B2 (ru)
AU2013339167A1 (en) Novel amine derivative or salt thereof
JP2007522233A (ja) バニロイド受容体リガンド及び治療におけるそれらの使用
JP6280912B2 (ja) 複素環化合物
CA2927153A1 (en) Methylene linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
JP2010540628A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
AU2005299489A1 (en) Substituted nitrogen-containing heterocycles as vanilloid receptor ligands and their uses as medicament
JP2010540631A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
EP1363638A2 (en) Use of gal3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
AU2002247149A1 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
EA006104B1 (ru) Производные индола и их применение для лечения психических и неврологических расстройств
KR20240046553A (ko) Sting 길항제로서의 소분자 우레아 유도체
MXPA06009059A (en) Pyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands and their use in the treatment of pain

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU