JP2005509606A - 凝血カスケードを選択的に阻害するのに有用な置換された多環式化合物のプロドラッグ - Google Patents

Abstract

本発明は、誘導されたアミジンで置換された5-または6-員ヘテロ環式または芳香族環を含むプロドラッグ化合物；および、哺乳動物における血栓状態を予防および治療するのに有用な組成物および方法に係る。本発明のプロドラッグ化合物は、凝血カスケードのある種のプロテアーゼを選択的に阻害する。

Description

発明の分野
本発明は、血栓状態、例えば、冠状動脈および脳血管疾患を予防および治療するための化合物、組成物および方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、凝血カスケードのセリンプロテアーゼを阻害する化合物のプロドラッグに関する。

発明の背景
出血、脈間内血栓症および塞栓症は、多くの疾患の共通な臨床的発現である〔R. I. HandinのHarrison‘s Principles of Internal Medicine(J. D. Wilson, et al. eds. 12^th ed. 1991) 〔New York, McGraw-Hill Book Co., pp。348-351参照〕。正常な止血系は、血管構成成分間の正確に制御された相互作用により血液損失を制限し、血小板および血漿蛋白質を循環させる。しかし、止血系の不正確な活性化は、血栓症を発生させ、これは、脳および心筋のような重要な器官への血流を低下させかねない。

生理学的系は、哺乳動物における血液の流動性を制御する〔P. W. Majerus, et al. のGoodman & Gilman‘s The Pharmacological Basis of Therapeutics〔Ｊ. G. Hardman & L. E. Limbird, eds., 9th ed. 1996〕。〔New York, McGraw-Hill Book Co.,pp.1341-1343参照〕。血液は、血管系内で流動性のままであり、迅速に止血される必要がある。止血または血液凝固は、血小板が外傷および/または損傷を受けた血管の内皮下層領域で最初に巨大分子に付着する時に開始される。これら血小板は、凝集して、原発性止血栓を形成し、血漿凝固因子の局所活性化を刺激し、凝集された血小板を強化するフィブリン凝塊の発生を導く。

血漿凝血因子は、プロテアーゼチモーゲンとも称され、因子II、V、VII、VIII、IX、X、XIおょびXIIが挙げられる。これら凝血因子またはプロテアーゼチモーゲンは、セリンプロテアーゼにより活性化され、いわゆる“凝血カスケード(coagulation cascade)”における凝血または連鎖反応を導く。

凝血または凝固は、異なる経路を通して2通りで生ずる。内因性または接触経路は、XIIからXIIa、XIa、IXaを導き、XのXaへの変換を導く。因子Vaを有するXaは、プロトロンビン(II)をトロンビン(IIa)へと変換し、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換を導く。フィブリンの重合は、フィブリン凝塊を導く。外因性の経路は、凝血因子VIIのXaによるVIIaへの変換によって開始される。因子XIIaは、血漿プロテアーゼであり、構造的に内皮の下にある必須共同因子組織因子(TF)に暴露され、それと結合する。生ずる因子VIIa/TF錯体は、その基質、因子IXおよびXを蛋白質分解的に活性化し、上記したようなトロンビンおよびフィブリン凝塊の発生をもたらす反応カスケードを開始する。

血管の損傷の結果としての凝血は、哺乳動物についての重要な生理学的プロセスであるものの、凝血は、また、病気の状態を導く。血栓症と称される生理学的プロセスは、血小板凝集および/またはフィブリン凝固が血管をブロックする(すなわち、ふさぐ)時に生ずる。動脈性の血栓症は、動脈により供給される組織の虚血壊死を生ずるかもしれない。血栓症が冠状動脈で生ずる時、心筋梗塞または心臓発作も生じかねない。静脈で生ずる血栓症は、静脈により排出される組織を浮腫および炎症とさせかねない。深静脈の血栓症は、肺塞栓症により複雑となりかねない。血液中の凝塊の予防または治療は、血小板凝集の形成を抑制し、フィブリンの形成を抑制し、血栓の形成を抑制し、塞栓の形成を抑制することにより治療学的に有用であり、不安定なアンギナ、難治性のアンギナ、心筋梗塞、、一過性の虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深静脈血栓症、伝播性血管内凝血、フィブリンの眼蓄積(ocular build up)および再疎通血管の再閉塞または再狭窄を治療または予防するためである。

このような状態を治療するために、研究者は、凝血プロセスを有効かつ選択的に制御する化合物を発見するべく探求してきた。また、このような化合物は、凝血プロセスに関与する経路のより良好な理解を提供するかもしれない。

かくして、さらに、発見された多くの化合物が所望される生物学的活性に対して一体となって原因となる極性または塩基性官能基を有する。この極性官能基は、例えば、グアニジン、アルキル-アミジンまたはアリール-アミジン基の窒素原子であることがしばしばである。これら官能基は、非常に塩基性であるので、これらは、生理学的に適切なpHでプロトン化されたままである。このようなプロトン化された種のイオン性は、親油性の膜を横切るそれらの透過性を阻害し、これは、医薬製剤が経口で投与される時に生物学的利用能を低下させかねない。

このような問題を回避するために、医薬製剤が中性に帯電され、さらに親油性となるように、極性官能基の誘導または化学的修飾を行い、それによって、薬剤の吸収を促進することが有益であることが多い。しかし、有用である誘導については、誘導は、標的部位または所望される薬理学的活性の複数の部位で生物変換可能であり、正常な生理学的条件下で開裂して、生物学的に活性な薬剤を生成する必要がある。“プロドラッグ”という用語は、このような化学的に修飾された中間体を表すために使用されている。

発明の概要
したがって、中でも、本発明の幾つかの態様は、凝血カスケードに作用し、それによって、哺乳動物における血栓状態を予防および治療するある種の酵素を選択的に阻害するのに有用なプロドラッグ化合物を提供することである。概して、これらプロドラッグ化合物は、誘導されたアミジン基にて、加水分解、酸化、還元または脱離を受けて、活性な化合物を生成する。

したがって、つまり、本発明は、プロドラッグ化合物それ自体；プロドラッグ化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物；および、使用方法に係る。
本発明の１つの態様は、式(I)：

〔式中、Xは、５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、その環原子が、５-員ヘテロ環式環についてX₁、X₂、X₃、X₄およびX₅であり、６-員ヘテロ環式環または芳香族環についてX₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆であり、X₂は、各X₁およびX₃に対してアルファーであり、X₃は、各X₂およびX₄に対してアルファーであり、X₄は、各X₃およびX₅に対してアルファーであり、X₅は、X₄に対してアルファーであり、Xが５-員環である場合、X₁に対してアルファーであるか、または、Xが６-員環である場合、X₆に対してアルファーであり、X₆は、存在する時、各X₁およびX₅に対してアルファーであり、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
L₁、L₃およびL₄は、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、Xの５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の異なる環原子に共有結合される結合であり、Z₁は、X₁に共有結合され、Z₃は、X₃に共有結合され、Z₄は、X₄に共有結合され、L₁、L₃およびL₄の各々は、独立に、共有結合であるか、または、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、X₁、X₃およびX₄に共有結合される１つ以上の原子を含み；
Z₁は、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり；
Z₃は、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、Z₃の５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の環原子は、炭素、硫黄、窒素または酸素であり；
Z₄は、２つの置換基R₄₂およびR₄₄を有する５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環を含み、その各々の２つの環原子は、Z₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合され、R₄₂およびR₄₄の１つは、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方は、前記ベータ位の他方に共有結合され、Z₄の５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、水素；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；または、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択されるが；ただし、誘導されたアミジンが、t-ブトキシカルボニルで誘導されるアミジン以外である。〕
に対応する化合物を提供する。

本発明のもう１つの態様は、式（II）：

〔式中、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
X₂は、水素結合受容体であり；
X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、１〜５である)であり；
R₄₂およびR₄₄は、式(I)について定義した通りであり；
Z₁、Z₃およびZ₄は、式(I)について定義した通りである。〕
に対応する化合物を提供する。

本発明のその他の態様および特徴は、一部、明らかであり、かつ、一部、以降に指摘するであろう。
略号および定義
“脱離”という用語は、概して、以下の反応のいずれか１つ以上を包含することを意味する：(1) ２つ以上の化合物に開裂する化合物を生ずる反応；および、(2) 他の基により置換されることなく化合物から取り除かれる１つ以上の基を生ずる反応。

“酸化”という用語は、概して、以下の反応のいずれか１つ以上を包含することを意味する：(1) 化合物にて原子の酸化数の増加を生ずる反応であり、その原子が帯電していないか帯電しており、遊離であるか共有結合されている反応；(2) 化合物から水素の喪失を生ずる反応；(3) 化合物から１つ以上の電子の喪失または除去を生ずる反応であり、１つ以上のプロトンの喪失または除去を伴うか伴わない反応；(4) 化合物を酸素と反応させる作用またはプロセス；および、(5) １つ以上の酸素原子の化合物への付加を生ずる反応。

“還元”という用語は、概して、以下の反応のいずれか１つ以上を包含することを意味する：(1) 化合物にて原子の酸化数の減少を生ずるいずれかの反応；および、(2) 酸素が引き抜かれるか、水素が付加されるか、または、(プロトンの付加のあるなしで)電子が化合物に付加されるいずれかの反応。

“加水分解”という用語は、概して、以下の反応のいずれか１つ以上を包含することを意味する：(1) 求核基の化合物への付加を生じ、同時に、化合物からの基の喪失により新しい結合を形成するいずれかの反応；(2) 水の化合物への付加を生ずるいずれかの反応；および、(3) 水の元素との反応により、水の元素の付加に関連し、１つ以上の化学結合の開裂を生ずるいずれかの反応。

“生理学的条件”という用語は、生物(ヒト)の健全または正常な機能に特徴的な条件である。
本明細書で使用される“炭化水素”および“ヒドロカルビル”という用語は、元素炭素および水素から専らなる有機化合物または基を記載する。これら部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。これら部分としては、また、その他の脂肪族または環式炭化水素基、例えば、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールで置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール部分が挙げられる。特に断らない限り、これら部分は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を含む。

本明細書で記載する“置換されたヒドロカルビル”部分は、炭素鎖原子が、ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子で置換されている部分を含め、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されているヒドロカルビル部分である。置換されたヒドロカルビル部分の例としては、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、アルケニロキシアルキル、アルキニロキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヒドロキシアルキル、保護されたヒドロキシアルキル、ケト、アシル、ニトロアルキル、アミノアルキル、シアノ、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル、ケタール類、アセタール類、アミド類、酸、エステル等が挙げられる。

“ヘテロ原子”という用語は、炭素および水素以外の原子を意味するであろう。
特に断らない限り、本明細書で記載するアルキル基は、好ましくは、主鎖に1〜8個の炭素原子および20個までの炭素原子を含有する低級アルキルである。これらは、直鎖もしくは分岐鎖または環式であってもよく、これらとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等が挙げられる。

特に断らない限り、本明細書で記載するアルケニル基は、好ましくは、主鎖に2〜8個の炭素原子および20個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。これらは、直鎖もしくは分岐鎖または環式であってもよく、これらとしては、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等が挙げられる。

特に断らない限り、本明細書で記載するアルキニル基は、好ましくは、主鎖に2〜8個の炭素原子および20個までの炭素原子を含有する低級アルケニルである。これらは、直鎖もしくは分岐鎖であってもよく、これらとしては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等が挙げられる。

単独またはもう１つの基の部分として本明細書で使用される“アリール”または“ar”という用語は、置換されていてもよい同素環芳香族基、好ましくは、環部分に6〜12個の炭素を含有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換されたフェニル、置換されたビフェニルまたは置換されたナフテニルを表す。フェニルおよび置換されたフェニルは、さらに好ましいアリールである。

単独またはもう１つの基の部分として本明細書で使用される“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を称す。
単独またはもう１つの基の部分として本明細書で使用される“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環式”という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に5または6個の原子を有する、置換されていてもよい完全に飽和または不飽和な単環式もしくは二環式芳香族または非芳香族基を表す。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環内に1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、および/または、1〜4個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。ヘテロシクロの例としては、ヘテロ芳香族、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニル等が挙げられる。置換基の例としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類の１つ以上が挙げられる。

単独またはもう１つの基の部分として本明細書で使用される“ヘテロ芳香族”という用語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは、各環に5または6個の原子を有する置換されていてもよい芳香族基を表す。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、環内に1または2個の酸素原子、1または2個の硫黄原子、および/または、1〜4個の窒素原子を有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合されていてもよい。ヘテロ芳香族の例としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニル等が挙げられる。置換基の例としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシロキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール類、アセタール類、エステル類およびエーテル類の１つ以上が挙げられる。

単独またはもう１つの基の部分として本明細書で使用される“アシル”という用語は、有機カルボン酸、例えば、RC(O)-〔ここで、Rは、水素、R¹、R¹O-、R¹R²N-またはR¹S-であり、R¹は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、R²は、水素、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルである。〕の基-COOHからヒドロキシル基を除去することによって形成される部分を表す。

単独またはもう１つの基の部分として本明細書で使用される“アシロキシ”という用語は、酸素結合(-O-)、例えば、RC(O)O-〔ここで、Rは、用語“アシル”に関して定義した通りである。〕を介して結合された上記したようなアシル基を表す。

本明細書で使用される“アセトアミジル”という用語は、式：NR₁C(O)R₂によって表される化学部位を記載する。
本明細書で使用される“カルボキサミド“という用語は、式C(O)NR₁R₂によって表される化学部位を記載する。

本明細書で使用される“アルコキシカルボニル”という用語は、式：C(O)ORによって表される化学部位を記載する。
本明細書で使用される“スルホンアミド”という用語は、式：SO₂NR₁R₂によって表される化学部位を記載する。

本明細書で使用される“アルキルスルホニル”という用語は、式：SO₂Rによって表される化学部位を記載する。
本明細書で使用される“スルホンアミジル”という用語は、式：NRSO₂NRによって表される化学部位を記載する。

“アセトアミジル”、“カルボキサミド”、“アルコキシカルボニル”、“スルホンアミド”、“アルキルスルホニル”および“スルホンアミジル”という用語について本明細書で記載する場合、R、R₁およびR₂は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよい水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルである。

好ましい実施態様の説明
本発明の１つの態様は、式(I)：

〔式中、Xは、５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、その環原子が、５-員ヘテロ環式環についてX₁、X₂、X₃、X₄およびX₅であり、６-員ヘテロ環式環または芳香族環についてX₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆であり、X₂は、各X₁およびX₃に対してアルファーであり、X₃は、各X₂およびX₄に対してアルファーであり、X₄は、各X₃およびX₅に対してアルファーであり、X₅は、X₄に対してアルファーであり、Xが５-員環である場合、X₁に対してアルファーであるか、または、Xが６-員環である場合、X₆に対してアルファーであり、X₆は、存在する時、各X₁およびX₅に対してアルファーであり、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
L₁、L₃およびL₄は、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、Xの５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の異なる環原子に共有結合される結合であり、Z₁は、X₁に共有結合され、Z₃は、X₃に共有結合され、Z₄は、X₄に共有結合され、L₁、L₃およびL₄の各々は、独立に、共有結合であるか、または、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、X₁、X₃およびX₄に共有結合される１つ以上の原子を含み；
Z₁は、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり；
Z₃は、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、Z₃の５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の環原子は、炭素、硫黄、窒素または酸素であり；
Z₄は、２つの置換基R₄₂およびR₄₄を有する５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環を含み、その各々の２つの環原子は、Z₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合され、R₄₂およびR₄₄の１つは、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方は、前記ベータ位の他方に共有結合され、Z₄の５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、水素；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；または、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換もしくは未置換ヘテロ原子からなる群より選択されるが；ただし、誘導されたアミジンが、t-ブトキシカルボニルで誘導されるアミジン以外である。〕
に対応する化合物を包含する。

式(I)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
X₂は、水素結合受容体であり；
L₁は、-X₉-NH-であり、ここで、X₉は、Z₁に直接共有結合され、X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、1〜5である)であり；
L₃は、グリシン誘導体であり；
L₄は、直接結合であり；
Z₁は、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
Z₃は、フェニル、フラニルまたはチエニル環を含み、前記フェニル、フラニルまたはチエニル環が、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Z₄は、２つの置換基R₄₂およびR₄₄と、その各々がZ₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合される２つの環原子とを有するフェニルまたはチエニル環を含み、R₄₂およびR₄₄の１つが、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方が、前記ベータ位の他方に共有結合され；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ、ハロゲン；および、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される。

式(I)を有する化合物についての１つの実施態様にて、L₁結合は、、-X₉-NH-であり、ここで、X₉は、Z₁に直接共有結合され、X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、0〜5である)を有するアルキレン鎖である。これとは別の実施態様にて、mは、0〜2である。もう１つの実施態様にて、L₁結合は、結合である。

式(I)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、L₃結合は、グリシン誘導体、アラニン誘導体、アミノ誘導体またはスルホニル誘導体である。これとは別の実施態様にて、L₃結合は、グリシン誘導体である。なおもう１つの実施態様にて、L₃結合は、-CH₂CONHCH₂-であり、Z₃が、L₃のアミン窒素に結合されたメチレンに共有結合されている。

式(I)を有する化合物についてのさらなる実施態様にて、L₄結合は、直接結合；メチレン；エチレン；または、窒素、酸素、硫黄またはリンから選択される置換されていてもよいヘテロ原子である。もう１つの実施態様にて、L₄結合は、直接結合である。

式(I)を有する化合物についてのなおもう１つの実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいC₁-C_５アルキルである。概括的に言うと、C₁-C₅アルキルは、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルである。もう１つの実施態様にて、C₁-C₅アルキルは、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロブチルである。

さらなる実施態様は、式(I)〔式中、Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、6員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である。〕を有する化合物を包含する。なおもう１つの実施態様にて、Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、6員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも２つは、ヘテロ環式環の環原子である。これとは別の実施態様にて、Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、6員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、R₃₀₀に縮合したヘテロ環式環の環原子である。

なおもう１つの実施態様は、式(I)〔式中、Z₃は、カルボニル、チオカルボニル、イミノ、エナミノ、リンおよび硫黄から選択される１つ以上の基で誘導されたベンズアミジンであり、前記ベンズアミジン誘導体が、生理学的条件下で加水分解されてベンズアミジンを形成する。〕を有する化合物を包含する。さらなる実施態様にて、Z₃は、置換されていてもよいヒドロカルビル{ただし、アミジンに直接結合される炭素原子が、sp³混成である。}；および、アリールから選択される１つ以上の基で誘導されるベンズアミジンであり、前記ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件下で酸化されてベンズアミジンを形成する。なおもう１つの実施態様にて、Z₃は、その最も還元された状態の酸素、窒素、および、その最も還元された状態の硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子で誘導されるベンズアミジンであり、前記アミジン誘導体は、生理学的条件下で還元されてベンズアミジンを形成する。なおもう１つの実施態様にて、Z₃は、ベータ炭素にてカルボニル、スルホニル、スルフィニル、シアノ、ニトロで置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に直接結合される炭素にて酸素、窒素または硫黄で置換されたアルキル、アリールまたはヘテロ環式基から選択される１つ以上の置換基で誘導されるベンズアミジンであり、前記ベンズアミジン誘導体は、生理学的条件下で脱離を受けてベンズアミジンを形成する。

式(I)を有する化合物についてのさらなる実施態様にて、Z₃は、式(a)：

〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
(i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成である；
(ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
(iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
(iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
からなる群より独立に選択され；
R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
に対応する。

１つの実施態様にて、ベンズアミジン誘導体は、Z₃が式(a)を有するベンズアミジン誘導体である時、生理学的条件下で加水分解されてベンズアミジンを形成し、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルから独立に選択され、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成である。

さらなる実施態様にて、ベンズアミジン誘導体は、Z₃が式(a)を有するベンズアミジン誘導体である時、生理学的条件下で酸化されてベンズアミジンを形成し、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールから独立に選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である。

なおもう１つの実施態様にて、ベンズアミジン誘導体は、Z₃が式(a)を有するベンズアミジン誘導体である時、生理学的条件下で還元されてベンズアミジンを形成し、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂でから独立に選択され、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである。

これとは別の実施態様にて、ベンズアミジン誘導体は、Z₃が式(a)を有するベンズアミジン誘導体である時、生理学的条件下で脱離を受けてベンズアミジンを形成し、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルである。

式(I)を有する化合物についてのさらなる実施態様にて、Z₃は、以降の表１または３に示すいずれのベンズアミジン誘導体であってもよい。
さらなる実施態様は、式(I)〔式中、Z₄は、置換された6員炭素環式芳香族環である。〕を有する化合物を包含する。これとは別の実施態様にて、Z₄は、式(b)：

〔式中、R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ハロゲン；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され；
R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
に対応する。

Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである化合物のもう１つの実施態様にて、R₄₄は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキルおよびカルボキサミドアルキルアリールから選択される。これとは別の実施態様にて、R₄₄は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロキシカルビロキシ、置換されたヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビルチオ、置換されたヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニルおよび置換されたヒドロカルビルスルホニルから選択される。なおもう１つのこれとは別の実施態様にて、R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される。なおこれとは別の実施態様にて、R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシからなる群より独立に選択され、R₄₄は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。なおこれとは別のもう１つの実施態様にて、R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され、R₄₄は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。

Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである化合物についてのもう１つの実施態様にて、R₄₅は、フッ素で置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドおよびスルホンアミジルからなる群より選択される。これとは別のもう１つの実施態様にて(すなわち、Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである時)、R₄₅は、フッ素で置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミドおよびスルホンアミジルからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₅は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される。これとは別のもう１つの実施態様にて、R₄₅は、sec-ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミドおよびヒドロキシからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁、R₄₃およびR₄₄は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシからなる群より独立に選択され、R₄₅は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁、R₄₃およびR₄₄は、水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され、R₄₅は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。

Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである化合物についてのなおもう１つの実施態様にて、R₄₃は、フッ素で置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドおよびスルホンアミジルからなる群より選択される。これとは別のもう１つの実施態様にて(すなわち、Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである時)、R₄₃は、フッ素で置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミドおよびスルホンアミジルからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₃は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₃は、sec-ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミドおよびヒドロキシからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁、R₄₄およびR₄₅は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシからなる群より独立に選択され、R₄₃は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁、R₄₄およびR₄₅は、水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され、R₄₃は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。

Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである化合物についてのなおもう１つの実施態様にて、R₄₁は、フッ素で置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、スルホンアミド、カルボキサミドおよびスルホンアミジルからなる群より選択される。これとは別のもう１つの実施態様にて(すなわち、Z₄が式(b)に対応し、R₄₂がアミノである時)、R₄₁は、フッ素で置換されていてもよいヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミジル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、カルボキサミドおよびスルホンアミジルからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁は、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシ、アルキルスルホニル、スルホンアミドおよびアルコキシカルボニルからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁は、sec-ブチルアミド、カルボキシ、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロピルアミドおよびヒドロキシからなる群より選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₃、R₄₄およびR₄₅は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシからなる群より独立に選択され、R₄₁は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₃、R₄₄およびR₄₅は、水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され、R₄₁は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。

なおもう１つの実施態様にて、Z₄は、式(c)：

〔式中、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₄およびZ₄₅は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択され；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ハロゲン；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され；
R₄₁およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
を有する5員環である。

Z₄が式(c)に対応し、R₄₂がアミノである化合物のもう１つの実施態様にて、R₄₄は、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキルおよびカルボキサミドアルキルアリールから選択される。これとは別の実施態様にて、R₄₄は、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミノ、ヒドロカルビロキシ、置換されたヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビルチオ、置換されたヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニルおよび置換されたヒドロカルビルスルホニルから選択される。これとはさらに別のもう１つの実施態様にて、R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシから選択される。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁およびR₄₅は、水素、ハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシからなる群より独立に選択され、R₄₄は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。これとは別のなおもう１つの実施態様にて、R₄₁およびR₄₅は、水素およびハロゲンからなる群より独立に選択され、R₄₄は、上記いずれかのこれとは別の実施態様で定義した通りである。

なおもう１つの実施態様は、X₂またはX₅が水素結合受容体である式(I)を有する化合物を提供する。もう１つの実施態様にて、X₂およびX₅の両方とも水素結合受容体である。概して言えば、“水素結合受容体”という語句は、水素結合に利用可能な孤立電子対を有するヘテロ原子を包含する。適した水素結合受容体は、Z₂が結合される炭素と一緒になる時、典型的には、C(O)、C(S)、C(Cl)、C(Br)、C(F)、C(OH)、COCH₃、COR、C(SH)、CSRおよびCNR₁R₂からなる群より選択され、R、R₁およびR₂は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシで置換されていてもよい水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルである。適したX₂基としては、水素、フッ素、酸素または硫黄で置換された炭素；水素または酸素で置換されていてもよい窒素；または、酸素もしくは硫黄が挙げられる。適したX₅基としては、酸素；硫黄；窒素；カルボニル；および、フッ素、塩素および臭素から選択されるハロゲンで置換された炭素が挙げられる。

式(I)を有する化合物についての１つの実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり、X₁、X₂、X₄、X₅およびX₆の各々は、sp²またはsp³混成であり、X₃は、sp³混成であり、L₁、L₃、L₄、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄は、上記した通りである。これとは別の実施態様にて、X₁、X₄およびX₅は、炭素であり、X₂は、カルボニルであり、X₃およびX₆は、窒素である。もう１つの実施態様にて、X₁、X₄およびX₆は、炭素であり、X₂は、カルボニルであり、X₃およびX₅は、窒素である。なおもう１つの実施態様にて、X₁、X₄、X₅およびX₆は、炭素であり、X₂は、カルボニルであり、X₃は、窒素である。

さらなる実施態様は、式(I)を有する化合物を包含し、ここで、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆は、ピラジノン、ピリミジノン、2-ピリドン、4-ピロン、4-ピリドン、ピリジン-N-オキシド、1,4-キノン、ベンゼン、ウラシル、ピペリジノン、ジヒドロピリミドン、テトラヒドロピリミジノン、デヒドロピペリジンジオン、ジヒドロピラジノン、ジヒドロイソキサジノン、テトラヒドロトリアジンジオン、テトラヒドロトリアジノン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される6員ヘテロ環式または炭素環式環を形成し、L₁、L₃、L₄、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄は、上記した通りである。これとは別の実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆は、ピラジノン、ピリミジノン、2-ピリドン、4-ピロン、4-ピリドン、ピリジン-N-オキシド、1,4-キノン、ベンゼンまたはウラシル環を形成する。なおもう１つの実施態様にて、環は、ピラジノン、ピリミジノンまたは2-ピリドンである。

式(I)を有する化合物についてのこれとは別の実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄およびX₅は、ピラゾリノン、ピロール、チオフェン、ピラゾール-N-オキシド、1-アミノ-ピラゾール、1,3,4-トリアゾール、2-アミノ-4-アリール-チアゾール、2-アミノ-5-アリール-チアゾール、ピロリジン、2-アミノ-5-アリール-オキサゾール、3-アミノ-ピラゾール、2-アミノ-４-アリール-アセクシャル、テトラヒドロフラン、シクロペンタジエノンおよびN-ヒドロキシピロリジンから選択される5-員ヘテロ環式または炭素環式環を形成し、L₁、L₃、L₄、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄は、上記した通りである。もう１つの実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄およびX₅は、ピラゾリノン、チオフェン、ピラゾール-N-オキシド、2-アミノ-5-アリール-チアゾール、テトラヒドロフラン、シクロペンタジエノンまたはN-ヒドロキシピロリジノン環を形成する。なおもう１つの実施態様にて、環は、ピラゾリノン、ピラゾール-N-オキシド、シクロペンタジエノンまたはN-ヒドロキシピロリジンである。さらなる実施態様にて、環は、ピラゾリノンである。

本発明のなおもう１つの態様は、式(II)：

〔式中、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
X₂は、水素結合受容体であり；
X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、１〜５である)であり；
R₄₂およびR₄₄は、式(I)を有する化合物について定義した通りであり；
Z₁、Z₃およびZ₄は、式(I)を有する化合物について定義した通りである。〕
に対応する化合物を包含する。

式(II)を有する化合物についてのなおもう１つの実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
X₂は、カルボニルであり；
X₉は、直接結合、メチレンおよびエチレンからなる群より選択され；
Z₁は、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
Z₃は、フェニル、フラニルまたはチエニル環を含み、前記フェニル、フラニルまたはチエニル環は、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Z₄は、２つの置換基R₄₂およびR₄₄と、その各々がZ₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合される２つの環原子とを有するフェニルまたはチエニル環を含み、R₄₂およびR₄₄の１つは、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方は、前記ベータ位の他方に共有結合され；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；および、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される。

式(II)を有する化合物についてのなおもう１つの実施態様にて、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
X₂は、カルボニルであり；
X₉は、直接結合であり；
Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
Z₄は、置換されたフェニル環であり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミン、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される。

さらなる実施態様は、式(IIa)：

〔式中、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄の各々は、式(I)および(II)を有する化合物について定義した通りである。〕
によって表される式(II)を有する化合物を提供する。

式(IIa)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
Z₄は、式(b)を有するフェニル環であり；
ここで：
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミン、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。

式(IIa)を有する化合物についてのなおもう１つの実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、以降の表１または３に示すいずれかのベンズアミジン誘導体であってもよく；
Z₄、R₄₂およびR₄₄は、式(IIa)を有する化合物を含むいずれかの実施態様について記載した通りである。

なおさらなる実施態様は、式(IIb)：

〔式中、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄の各々は、式(I)および(II)を有する化合物について定義した通りである。〕
によって表される式(II)を有する化合物を提供する。

式(IIb)を有する化合物についてのこれとは別の実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
Z₄は、式(b)を有するフェニル環であり；
ここで：
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。

式(IIb)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、以降の表１または３に示すいずれかのベンズアミジン誘導体であってもよく；
Z₄、R₄₂およびR₄₄は、式(IIb)を有する化合物を含むいずれかの実施態様について記載された通りである。

なおさらなる実施態様は、式(IIc)

〔式中、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄の各々は、式(I)および(II)を有する化合物について定義した通りである。〕
によって表される式(II)を有する化合物を提供する。

式(IIc)を有する化合物についてのこれとは別の実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
Z₄は、式(b)を有するフェニル環であり；
ここで：
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。

式(IIc)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、Z₁は、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃は、以降の表１または３に示すいずれかのベンズアミジン誘導体であってもよく；
Z₄、R₄₂およびR₄₄は、式(IIc)を有する化合物を含むいずれかの実施態様について記載した通りである。

本発明のさらなる態様は、式(III)：

〔式中、Z₁、Z₃、Z₅およびR₄₄の各々は、式(I)および(II)を有する化合物について定義した通りである。〕
を有する化合物を包含する。

式(III)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、X₅は、CH、C(Cl)またはC(F)であり；
Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されていてもよいイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、6-員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される。〕
を有する化合物を包含する。

式(III)を有する化合物についてのもう１つの実施態様にて、X₅は、CHであり、Z₁、Z₃およびR₄₄は、以下の表１に詳述するいずれかの基である。

便利なように、表１でR₄₄について特定した各置換基を以下に記載する。

さらなる実施態様は、式(IIIa)：

〔式中、Z₁、X₅およびR₄₄の各々は、式IIIを有する化合物のいずれかの実施態様について定義した通りであり；
R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、
(i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成である；
(ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
(iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
(iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
からなる群より独立に選択され；
R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外である。〕
によって表される式(III)を有する化合物を提供する。

本発明のなおさらなる態様は、式(IV)：

〔式中、Z₁、R₄₄、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃、R₃₁₀およびR₃₁₁の各々は、式(IIIa)を有する化合物のいずれかの実施態様について定義した通りである。〕
を有する化合物を包含する。

もう１つの実施態様は、式(IVa)：

〔式中、Z₁、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃、R₃₁₀およびR₃₁₁の各々は、式(IIIa)を有する化合物のいずれかの実施態様について定義した通りであり；
R₄₄₀は、C₁-C₆アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルは、フッ素によってさらに置換されていてもよい。〕
によって表される式(IV)を有する化合物を提供する。

なおさらなる実施態様は、式(IVb)：

〔式中、Z₁、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃、R₃₁₀およびR₃₁₁の各々は、式(IIIa)を有する化合物のいずれかの実施態様について定義した通りであり；
R₄₄₀は、C₁-C₆アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルは、フッ素によってさらに置換されていてもよい。〕
によって表される式(IV)を有する化合物を提供する。

なおさらなる実施態様にて、式(IV)、(IVa)または(IVb)のいずれかを有する化合物は、以下の表２の化合物から選択される：

ここで：
Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボニルまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
(i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
(ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp^３混成である；
(iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
(iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各R_cが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
からなる群より独立に選択され；
R₃₀₅は、存在する時、ヒドロキシまたは水素であり；
R₃₀₆は、存在する時、ヒドロキシまたは水素であるが、ただし、R₃₀₅がヒドロキシである場合、R₃₀₆は、水素であり、R₃₀₅が水素である場合、R₃₀₆は、ヒドロキシである。

本発明のなおさらなる態様は、式(V)：

〔式中、X₅は、窒素、CH、C(F)、C(Cl)またはC(Br)であり；
X₆は、炭素または窒素であるが、ただし、点線は、X₆が炭素である時、二重結合を表し、点線は、X₆が窒素である時、単結合を表し；
X₇およびX₈は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
Z₁は、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
Z₂は、X₅に対しガンマーの炭素に共有結合または供与結合された水素結合受容体であり；
Z₃は、置換されたフェニル、チエニルまたはフラニル環を含み、前記フェニル、チエニルまたはフラニル環は、誘導されたアミジン基で置換され、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはヒドロカルビロキシで置換されていてもよく；
Z₄は、5-または6-員ヘテロアリールまたはアリール環を含み、Z₄の環原子は、Z₄が5-員環である時、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₄およびZ₄₅であり、Z₄が6-員環である時、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₃、Z₄₄およびZ₄₅であり、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₃、Z₄₄およびZ₄₅は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Z₄₀は、それを介して、Z₄がヘテロ環式心環に結合される環原子であり、Z₄₁およびZ₄₅は、各々、Z₄₀に関してアルファー位にあり、Z₄₂およびZ₄₄は、各々、Z₄₀に関してベータ位にあり、Z₄₃は、Z₄が6-員環である時、Z₄₀に関してガンマー位にあり、Z₄は、Z₄₂に共有結合された置換基R₄₂と、Z₄₁、Z₄₃、Z₄₄またはZ₄₅の１つに結合された第2の置換基とを有し、その置換基は、Z₄₁に結合される時、R₄₁であり、その置換基は、Z₄₃に結合される時、R₄₃であり、その置換基は、Z₄₄に結合される時、R₄₄であり、その置換基は、Z₄₅に結合される時、R₄₅であり；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₁、R₄₃、R₄₄およびR₄₅は、独立に、水素；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；または、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換または未置換ヘテロ原子であるが、ただし、R₄₁、R₄₃、R₄₄またはR₄₅の少なくとも1つは、水素以外であり；
R₇₀およびR₈₀は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アリールからなる群より独立に選択され、ここで、アリールは、ヒドロキシ、アミノ、C₁-C₈アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであるが、ただし、R₇₀は、X₇が結合である時、存在せず、R₈₀は、X₈が結合である時、存在しないか；または、R₇₀およびR₈₀は、各々が結合される環原子とともに、5-または6-員飽和環を形成し；
ｎは、0〜2である。〕
を有する化合物を包含する。

なおさらなる実施態様は、式(Va)：

〔式中、X₅、X₇、X₈、Z₁、Z₃、Z₄、R₇₀、R₈₀およびnの各々は、式(V)を有する化合物について定義した通りである。〕
によって表される式(V)を有する化合物を提供する。

もう１つの実施態様にて、式(I)〜(V)のいずれかによって表される化合物は、以下の表３に列挙する化合物の群より選択される。以下の表３に列挙するある種の化合物は、式(I)〜(V)のいずれかを有する化合物の薬学的に許容可能な塩類である。例えば、化合物78は、化合物78の１分子当りC(O)OHCF₃塩1.6分子と化合物78の１分子当りOH₂0.3分子とを有する。さらに、例えば、化合物80は、化合物80の１分子当りC(O)OCF₃塩１分子を有する。

式(I)〜(V)のいずれかに対応するいずれの化合物も、分子の１部分として１つ以上のプロドラッグ部分を有し、生理学的条件下で、多数の化学および生物学的機構により生物学的に活性な薬剤へと変換することができる。一般的な用語にて、これらのプロドラッグ変換機構は、加水分解、還元、酸化および脱離である。例示するために、以下のパラグラフは、プロドラッグ部分が上記式(I)〜(V)の各々について示した実施態様のようにZ₃のアミジン基に共有結合されているプロドラッグを詳述する。

１つの実施態様にて、プロドラッグの生物学的に活性な薬剤への変換は、プロドラッグ部分が水で化学的または酵素により加水分解可能である限り、プロドラッグ部分の加水分解によって達成することができる。水との反応は、典型的には、プロドラッグ部分の除去および生物学的に活性な薬剤の放出を生ずる。例として、アミジン基での加水分解可能なプロドラッグ誘導体は、N-アシルのようなカルボニル誘導体であってもよい。加水分解は、炭素酸のようなアシルの除去により薬剤のアミジン基の遊離を生ずる。その他の適した加水分解可能なプロドラッグ誘導体としては、カルボニル、チオカルボニル、イミン、エナミンおよび酸化された硫黄が挙げられる。

本発明のなおもう１つの態様は、プロドラッグ部分の還元によるプロドラッグの生物学的に活性な薬剤への変換を提供する。この実施態様にて、典型的には、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、還元酵素プロセスの存在で還元可能である。還元は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去および生物学的に活性な薬剤の放出を生ずる。アミジン基で還元可能なプロドラッグ誘導体の例は、酸素がアミジンに直接結合されている酸素含有基である。還元は、水またはアルコールとしての酸素の除去により薬剤のアミジン基のを遊離を生ずる。概括的にいうと、その他の適した還元可能なプロドラッグ誘導体としては、窒素および硫黄の両方が各々好ましくはそれらの最も還元された状態にある窒素含有基および硫黄含有基が挙げられる。

もう１つの実施態様にて、プロドラッグの生物学的に活性な薬剤への変換は、また、プロドラッグ部分の酸化によって達成することができる。この実施態様にて、典型的には、プロドラッグ部分は、生理学的条件下、酸化酵素プロセスの存在で酸化可能である。酸化は、好ましくは、プロドラッグ部分の除去および生物学的に活性な薬剤の放出を生ずる。アミジン基で酸化可能なプロドラッグ誘導体の例は、アミジン基に直接結合された炭素のベータの炭素における不飽和含有ヒドロカルビルである。酸化は、分解され、それによって、酸化されたヒドロカルビル残基の加水分解と同時に薬剤のアミジン基を遊離する酸化された中間体を形成する。アミジンのその他の適した酸化可能なプロドラッグ誘導体としては、飽和ヒドロカルビル、不飽和置換されたヒドロカルビル、アリールおよびアラルキルが挙げられる。

本発明のさらなる態様は、プロドラッグ部分の脱離によるプロドラッグの生物学的に活性な薬剤への変換を包含する。概括的にいうと、この実施態様にて、プロドラッグ部分は、生理学的条件下で、化学または生物学的反応で除去される。脱離は、プロドラッグ部分の除去および生物学的に活性な薬剤の放出を生ずる。例としては、アミジン基で脱離可能なプロドラッグ誘導体は、アミジンに直接結合された炭素のベータの炭素に結合された不飽和電子吸引基を含有するヒドロカルビルである。さらに詳しくは、例として示すと、ヒドロカルビル基は、アミジノ基に直接結合された炭素のベータにシアノ基を有してもよい。脱離は、プロドラッグ部分から誘導される不飽和ヒドロカルビル残基の除去と同時に、薬剤アミジン基の遊離を生ずる。アミジンのその他の適した脱離可能なプロドラッグ誘導体としては、ベータ炭素にてカルボニル、アルコキシカルボニル、アミドカルボニル、ニトロまたはスルホニルで置換されたヒドロカルビル；または、アミジン基に直接結合された炭素にて酸素、窒素または硫黄で置換されたアルキル基が挙げられる。

式(I)〜(V)に対応する本発明のいずれかの化合物は、上記詳述した機構のいずれかの組み合わせを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へと変換することができる。例えば、個々の化合物は、加水分解、酸化、脱離および還元を受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へと変換することができる。等しく、個々の化合物は、これら機構の１つのみを受けて、プロドラッグを生物学的に活性な化合物へと変換することができる。

本発明の化合物は、互変異性体、幾何異性体または立体異性体形で存在することができる。本発明は、cis-およびtrans-幾何異性体、E-およびZ-幾何異性体、R-およびS-エナンチオマー、ジアステレオマー、d-異性体、l-異性体、これらのラセミ混合物およびその他の混合物を含め、このような化合物の全てが式(I)〜(V)のいずれかを有する化合物の範囲内に入ると考える。このような互変異性体、幾何異性体または立体異性体形の薬学的に許容可能な塩類も、また、本発明に含まれる。本明細書で使用する“ cis”および“trans”という用語は、二重結合によって結合された２つの炭素原子が各々二重結合の同一側に(“sis”)または二重結合の反対側に(“trans”)水素原子を有するであろう幾何異性の形を表す。記載する幾つかの化合物は、アルケニル基を含有し、cisおよびtransの両方または“E”および“ Z”幾何異性体形を含むことを意味する。さらに、記載する幾つかの化合物は、１つ以上の立体中心を含有し、存在する各立体中心について、R、Sおよび混合物またはRおよびS形を含むことを意味する。

その薬学的に許容可能な塩類もまた式(I)〜(V)のいずれかを有する化合物の属に含まれる。“薬学的に許容可能な塩“という用語は、アルカリ金属塩類を形成し、遊離酸または遊離塩基の付加塩類を形成するために一般に使用される塩類を包含する。塩類の性質は、それが薬学的に許容可能である限り、重要ではない。化合物の適した薬学的に許容可能な酸付加塩類は、無機酸からまたは有機酸から製造することができる。このような無機酸の例は、塩化水素酸；臭化水素酸；ヨウ化水素酸；硝酸；炭酸；硫酸；および、リン酸である。適した有機酸は、脂肪族；脂環式；芳香族；脂肪族芳香族；ヘテロ環式；有機酸のカルボン酸およびスルホン酸類から選択され、これらの例は、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、マレイン酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル(mesylic)酸、サリチル酸、p-ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボエ(パーモエ)酸、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸およびガラクチュロン(galacturonic)酸である。化合物の適した薬学的に許容可能な塩基付加塩類としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛からなる金属塩類；または、N, N’-ジベンジルエチレネルジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)およびプロカインが挙げられる。これら塩類は、全て、例えば、適当な酸または塩基と式(I)〜(V)のいずれかの選択される化合物との反応によって対応する化合物から慣用的な手段により製造することができる。

本発明は、また、本発明の化合物の治療学的に有効な量と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたは希釈剤とを含む医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、式(I)〜(V)の活性な化合物と、１つ以上の非毒性の薬学的に許容可能な担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書では集合的に“担体”物質と称す)；および、所望される場合、その他の活性成分とを含んでもよい。本発明の活性化合物は、いずれかの適当なルートにより、好ましくは、そのようなルートに適合した医薬組成物の形で意図する治療に有用な用量投与される。

活性化合物および組成物は、例えば、経口、脈管内、腹腔内、皮下、筋肉内、眼内または局所投与することができる。フィブリンの眼内蓄積を治療するためには、化合物は、眼内もしくは局所および経口もしくは非経口投与することができる。

化合物は、活性成分の持続的な放出を可能とするように配合することのできる蓄積注射または移植製剤の形で投与することができる。活性成分は、錠剤または小さなシリンダーに圧縮することができ、蓄積注射または移植として皮下または筋肉内に移植することができる。移植は、不活性な材料、例えば、生物分解性のポリマーまたは合成シリコン類、例えば、シラスチック、シリコンゴムまたはその他のシリコン含有ポリマーを使用することができる。

さらに、化合物は、また、リポソーム供給系の形、例えば、小さな単層小液胞、大きな単層小液胞および多層小液胞の形で投与することができる。リポソームは、多様なリン脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。

化合物は、また、化合物分子がカップリングされる個々の担体としてモノクロナール抗体の使用により供給することもできる。化合物は、また、標的を自由に定められる薬剤担体として溶解性のポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミド-フェノールまたはポリエチレンオキシド-ポリリシンを挙げることができる。さらに、化合物は、薬剤の放出制御を達成するのに有用な生物分解可能なポリマー類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類；および、ヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマー類とカップリング可能であるのがよい。

経口投与については、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル(これら各々は、持続性放出または時限性放出配合物を含む)、ピル、粉末、顆粒、エリクセル、チンキ、懸濁液、シロップを含め液体；および、乳化液の形であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、活性成分の特定量を含有する投薬単位の形で製造される。このような投薬単位の例は、錠剤またはカプセルである。活性成分は、また、例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水が適当な担体として使用されうる組成物として注射により投与することもできる。

投与される治療学的に活性な化合物の量および本発明の化合物および/または組成物で病気の状態を治療するための投薬処方は、多様な因子、例えば、被検者の年齢、体重、性別および医学的状態；病気の重度；投与ルートおよび頻度；および、使用される個々の化合物に依存し、かくして、広範に変化させることができる。

医薬組成物は、約0.1〜2000mgの範囲、好ましくは、約0.5〜500mgの範囲で活性成分を含有するのがよい。日用量約0.01〜100mg/kg体重、好ましくは、約0.5〜約20mg/kg体重が適当である。日用量は、１日当り１〜４回投与で投与することができる。

化合物は、合計量、例えば、0.075〜30%w/w、好ましくは、0.2〜20%w/w、最も好ましくは、0.4〜15%w/wの活性成分を含有する、局所軟膏またはクリームに、あるいは、座剤として配合することができる。軟膏に配合する時、活性成分は、パラフィン性または水混和性の軟膏基材とともに使用することができる。

あるいは、活性成分は、水中油クリーム基材とともにクリームに配合することができる。所望される場合、クリーム基材の水相としては、例えば、少なくとも30%w/wの多価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物が挙げられる。局所配合物としては、望ましくは、皮膚またはその他の作用領域を介して活性成分の吸収または浸透を高める化合物が挙げられる。このような皮膚浸透強化剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類縁体が挙げられる。本発明の化合物は、また、経皮デバイスにより投与することもできる。好ましくは、局所投与は、溜めおよび多孔質膜タイプのまたは固形マトリックス種のいずれかのパッチを使用して達成されるであろう。いずれの場合にも、活性剤は、溜めまたはマイクロカプセルから膜を介して受容者の皮膚または粘膜と接触している活性剤浸透可能な吸着剤に連続的に供給される。活性剤が皮膚を介して吸収される場合、活性剤の制御されるかまたは予め決められた量が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、封入剤は、また、膜としても機能することができる。

本発明の乳化剤の油状相は、公知のように公知の成分から構成することもできる。この相は、単なる乳化剤を含んでもよいが、それは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油あるいは脂肪と油との両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性の乳化剤は、安定剤として作用する親油性の乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むのもまた好ましい。合わさって、安定剤のありまたはなしでも、乳化剤は、いわゆるエマルジファイングワックスを構成し、このワックスは、油および脂肪とともに、クリーム配合物の油状分散相を形成するいわゆるエマルジファイング軟膏基材を構成する。本発明の配合物に使用するのに適した乳化剤および乳化安定剤としては、とりわけ、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリル一ステアレートおよびナトリウムラウリルサルフェートが挙げられる。

配合物についての適した油または脂肪の選択は、医薬乳化液配合物に使用されやすい大部分の油における活性化合物の溶解度が非常に低いので、所望される化粧特性を達成することに基づく。かくして、クリームは、好ましくは、チューブまたはその他の容器からもれないように適度なちょう度を有する、べとつきがなく、非汚染性であり、洗浄可能な製品である必要がある。直鎖または分岐鎖一または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、2-エチルヘキシルパルミテートまたは分岐鎖エステルのブレンドが使用されうる。これらは、要求される特性に依存し、単独または組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点リピド、例えば、白色軟質パラフィンおよび/または液体パラフィンまたはその他の鉱油が使用されうる。

治療目的のためには、本発明の活性化合物は、通常、指示された投与ルートに適した１つ以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物は、ラクトース、シュクロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル類、セルロースアルキルエステル類、タルク、ステアリン酸、マグネシウムステアレート、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩類、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび/またはポリビニルアルコールと混和され、ついで、投与に便利なように錠剤化または封入することができる。このようなカプセルまたは錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロースへの分散液で提供されるように放出制御された配合物を含有することができる。非経口投与用の配合物は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形であってもよい。これら溶液および懸濁液は、経口投与用の配合物での使用で記載した１つ以上の担体または希釈剤を有する滅菌粉末または顆粒から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または、種々の緩衝液に溶解させることができる。その他のアジュバントおよび投与モードは、医薬分野で十分かつ広範に知られている。

さらなる実施態様として、式(I)〜(V)を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、被検者の冠状動脈疾患、脳脈管疾患およびその他の凝血カスケード関連疾患より生ずる血栓症の治療および予防を含む。治療は、このような疾患にかかった被検者に、式(I)〜(V)を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を投与することを含む。

本発明のもう１つの態様にて、本化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、蓄積全血の凝血を予防し、試験または蓄積用のその他の生物学的試料にて凝血を予防するために、凝血の抑制が必要とされる時には必ず使用することができる。かくして、本発明の凝血抑制剤は、貯蔵された全血および血漿凝血因子を含有するか含有する疑いのあるいずれかの媒体に加えるかまたは接触させることができるが、例えば、哺乳動物の血液を、血管移植、ステント、整形外科準備(orthopedic prothesis)、心臓病者準備(cardiac prosthesis)および体外循環系からなる群より選択される材料と接触させる時、凝血が抑制されることが望まれる。

式(I)〜(V)で表される化合物は、凝血カスケードに関連するセリンプロテアーゼの活性を抑制することができる。かくして、これら化合物は、哺乳動物にて、血液にて、血液製剤にておよび哺乳動物の器官にて、凝血カスケードセリンプロテアーゼにより媒介される病気の予防または治療処置、例えば、血小板凝塊の形成を抑制する、フィブリンの形成を抑制する、血栓形成を抑制する、塞栓形成を抑制するための方法として医薬品の製造に使用することができる。化合物は、また、哺乳動物にて、不安定なアンギナ、難治性のアンギナ、心筋梗塞、一過性の虚血発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深静脈血栓症、伝播性血管内凝血、フィブリンの眼蓄積および再疎通血管の再閉塞または再狭窄を治療または予防するために使用することができる。さらに、化合物は、また、よりよい抑制剤の設計およびよりよい検定法の開発を可能とするために、凝血カスケードセリンプロテアーゼの作用機構を研究するために使用することができる。化合物は、また、脳血管偶発症候(CVA)または発作の予防に有用である。

心臓動脈および脳脈管疾患を含め、多種多様な血栓状態の治療および予防のために本発明の方法を実施するには、化合物および医薬組成物は、単独もしくは相互に組み合わせて、または、その他の治療薬もしくはインビボ診断薬と組み合わせて投与される。もう１つの態様にて、化合物は、また、(例えば、不安定なアンギナを治療または予防するため、または、血管形成後の再閉塞および再狭窄を予防するため)の適当な抗血小板凝集剤、例えば、アスピリン、チクロピジンまたはクロピドロゲル、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；抗凝血剤、例えば、アスピリン、ワーファリンまたはヘパリン類；種々の病理学の治療にて相乗効果を達成するための血栓剤、例えば、プラスミノーゲン、アクチバクターまたはストレプトキナーゼ；抗高コレステロール血症剤を含め脂質低下剤（例えば、HMG CoA還元酵素阻害剤、例えば、メバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチンおよびフルバスタチン、HMG CoAシンターゼ阻害剤等）；抗糖尿病薬剤；その他の心臓血管剤(例えば、ループ利尿剤、チアジンタイプの利尿剤、硝酸塩、アルドステロンアンタゴニスト(例えば、スピロラクトンおよびエポキシメクセレレノン)、アテローム性動脈硬化症を治療または予防するためのアンギオテンシン転化酵素(例えば、ACE)阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、ベータブロッカー、抗不整脈剤、抗高血圧剤およびカルシウムチャンネルブロッカーと同時投与することができる。例として、冠状動脈疾患に苦しむ患者および血管形成処置を受ける患者は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよび本発明の凝血カスケード抑制剤の同時投与を受けられる。また、凝血カスケード抑制剤は、組織プラスミノーゲン活性剤媒介血栓再灌流の効能を高める。

本発明の化合物のその他の適当な抗血小板剤、抗凝血剤、心臓血管治療剤または血栓崩壊剤との典型的な投与は、さらなる抗血小板剤、抗凝血剤、心臓血管治療剤または血栓崩壊剤と同時投与することなく投与される凝血カスケード抑制剤の投与量と同等であってもよいか、または、患者の治療の必要に応じて、さらなる抗血小板剤、抗凝血剤、心臓血管治療剤または血栓崩壊剤の同時投与なしで投与される凝血カスケードの投与量より実質的に少なくともよい。

本方法は、好ましくは、生物学的に活性な化合物に変換される時、ヒトトロンビンIIおよびヒト因子Xaの両方の阻害に優りヒトTF-VIIを選択的に阻害するプロドラッグ化合物を使用する。好ましくは、化合物は、ヒトTF-VIIAのIC₅₀値0.5mM未満を有し、また、ヒトトロンビンIIおよびヒト因子Xa阻害に優るTF-VIIA阻害の選択性の比少なくとも10を有し、さらに好ましくは、少なくとも100を有する。なおさらに好ましくは、化合物は、ヒトTF-VIIAのIC₅₀値0.1mM未満を有し、また、ヒトトロンビンIIおよびヒト因子Xa阻害の両方に優るTF-VIIAの選択性の比少なくとも1000、最も好ましくは、少なくとも10,000を有する。

列挙した全ての参考文献は、明細書に記載してある場合、参考とすることによって組み込む。
本発明は、具体的な実施態様に関して記載したが、これら実施態様の詳細は、限定するものと解釈してはならない。以降の実施例は、本発明を例示するために示すものであって、その範囲を制限することを意図するものではない。さらに詳細には、当業者であれば、これまでの記載を使用し、本発明をその最大限まで利用しうるであろう。したがって、以下の好ましい具体的な実施態様は、単なる例であり、残りの開示をいずれとも制限すると解釈するべきではない。スキームまたは続く実施例で示す多種多様な構造の変更を含む化合物もまた考えられる。当業者であれば、以下の製造法の条件およびプロセスの公知の変更は、これら化合物を製造するために使用することができることを容易に理解されるであろう。

当業者であれば、以下の個々の実施例を製造するために、これら一般的な方法を使用することができるであろう。これらの実施例は、¹HNMR、質量分光法、元素組成および類似の処理法により適当に特性決定したかまたはすることができる。これら化合物は、また、インビボでも形成することができる。以下の実施例は、各式(I)〜(V)を有する化合物を製造する方法の詳細な説明を含む。これら詳細な説明は、本発明の範囲内に入り、例示する目的にのみ表し、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。特に断らない限り、全ての部は、重量部であり、温度は、℃である。

一般的な合成法および具体的な例
本発明の化合物は、例えば、以下の方法および以降に示すスキームに従い合成することができる。

スキームおよび表で使用する略号としては、以下が挙げられる：“AA”は、アミノ酸を表し、“AcCN”は、アセトニトリルを表し、“AcOH”は、酢酸を表し、“BINAP”は、2,2’-ビス(ジフェニルホスホノ)-1,1‘-ビナフチルを表し、“BnOH”は、ベンジルアルコールを表し、“BnCHO”は、2-フェニルエタナールを表し、“BnSO₂Cl”は、ベンジルスルホニルクロライドを表し、“Boc”は、t-ブチロキシカルボニルを表し、“BOP”は、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)を表し、“bu”は、ブチルを表し、“dba”は、ジベンジリデン-アセトンを表し、“DCC”は、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミドを表し、“DCM”は、ジクロロメタンまたは塩化メチレンを表し、“DIBAI”または“DIBAL”は、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを表し、
“DIEA”は、ジイソプロピルエチルアミンを表し、“DMF”は、ジメチルホルムアミドを表し、“DMSO”は、ジメチルスルホキシドを表し、“DPPA”は、ジフェニルホスホリルアジドを表し、“EDC”または“EDCI”は、1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド塩酸塩を表し、“Et₂O”は、ジエチルエーテルを表し、“Ex. No.”は、実施例番号を表し、“¹FNMR”は、フッ素のNMRを表し、“Fmoc”は、9-フルオレニルメトキシカルボニルを表し、“¹HNMR(MeOD)”は、ジューテリオ化したメタノール中で測定したプロトンNMRを表し、“HOBｔ”は、ヒドロキシベンゾールトリアゾールを表し、“LDA”は、リチウムジイソプロピルアミドを表し、“MW“は、分子量を表し、“NMM”は、Ｎ-メチルモルホリンを表し、“NMR”は、核磁気共鳴を表し、“Ph”は、フェニルまたはアリールを表し、“PHTH”は、フタロイル基を表し、“pnZ”は、4-ニトロベンジルオキシ-カルボニルを表し、“PTC”は、相間移動触媒を表し、“py”は、ピリジンを表し、“R”は、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルを表し、“RNH₂”は、第１級の有機アミンを表し、“SEM”は、2-(トリメチルシリル)エトキシ-メチルクロライドを表し、“p-TsOH”は、パラトルエンスルホン酸を表し、“TBAF”は、テトラブチルアンモニウムフルオライドを表し、“TBTU”は、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートを表し、“TEA”は、トリエチルアミンを表し、“TFA”は、トリフルオロ酢酸を表し、“THF”は、テトラヒドロフランを表し、“TMS”は、トリメチルシリルを表し、“TMSCN”は、トリメチルシリルシアニドを表し、“Cbz”または“Z”は、ベンジルオキシカルボニルを表し、“X”は、ハロゲンを表し、典型的には、臭素または塩素である。スキームおよび実施例で使用する場合、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₄、R₈₀、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃、R₃₀₄、R₃₀₅、R₃₀₆、R₃₀₇、R₃₀₈、R₃₀₉、R₃₁₀、R₃₁₁およびX₇は、いずれかのその他の変数とともに表され、本明細書で詳述するように、式(I)〜(V)を有する化合物の各実施態様について各々具体的な変数について記載した全ての基を包含する。

具体的な合成法は、本発明の多くのヘテロ環式化合物の製造にて有用であり、ヘテロ環式環のsp²混成炭素上に適当な脱離基を有することを特徴とする中間体化合物のアリール化またはヘテロアリール化である。反応の生成物にて、脱離基は、アリール基またはヘテロアリール基により置換される。反応に適した脱離基としては、クロロ、ブロモ、ヨード、メチルチオ、トリフレートおよびその他の同様な基が挙げられる。脱離基を有するヘテロ環式環は、典型的には、酢酸基；または、ブロモのアルファーの環原子に結合されたその誘導体；および、酢酸基を有する炭素のベータおよびブロモで置換された炭素環原子のガンマーの両方である環原子に結合された置換または未置換アミノ基を有するであろう。sp²混成炭素にて反応させられるアリール基は、概して、アリールホウ素酸またはアリールホウ素酸のエステルであり；同様に、ヘテロアリールホウ素酸またはこれらホウ素酸のエステルも、同様に、アリールボロネートとして使用することができる。アリールおよびヘテロアリールボロネートは、置換または未置換であってもよい。アリールおよびヘテロアリールは、ホウ素がアリールまたはヘテロアリール環に結合された点にてsp²混成炭素に結合される。アリールおよびヘテロアリール有機錫化合物は、また、対応するボロネートの代わりに使用することができる。

この変換を実施するための適当な反応条件としては、
1. Pd〔P(フェニル)₃〕₄, 2M Na₂CO_3,60-75℃，ジメトキシエタン(DME)，H₂O，N₂；
2. Pd〔P(フェニル)₃〕₄, Cs₂CO₃, ジオキサン,100℃；
3. Pd〔P(フェニル)₃〕₄, Cu（I）-2-チオフェンカルボキシレート,70-75℃,無水THF、アルゴン；および、
4. Z₄〔Sn(n-ブチル)₃〕,Pd〔P(フェニル)₃〕₄, LiCl、無水ジオキサン,85℃，アルゴンまたはN₂が挙げられる。

有機パラジウム(Pd〔P(フェニル)₃〕₄)化合物は、触媒的に、1〜40モル%の比で使用される。炭酸塩塩基は、通常、1.2〜2モル当量過剰で使用される。適当な溶剤としては、ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、1-プロパノールおよびテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は、通常、約50〜100℃の範囲である。Cu（I）-2-チオフェンカルボキシレート(Cu（I）-TC)は、通常、110〜150モル%で使用される。

スキーム1および実施例1は、この特異な合成法の具体的な応用を示す。sp²混成炭素上に適当な脱離基を有し、本特異的な合成法にて適した中間体として有用な中間体ヘテロ環式またはシクロアルケニル環化合物を製造するための方法は、上記列挙したスキームおよび実施例で示される。

スキーム8は、ヘテロ環式環の窒素にて置換するための一般的な合成法を示す。この合成法は、環が5-または6-員である場合に適用しうる。
本発明の化合物は、以下のスキームの１つ以上に従い合成することができる：

実施例
実施例1

N-イソプロピルアミノピラジン

実施例１a ２-クロロピラジン(750g，6.55mol)およびイソプロピルアミン(2L，23.45mol)の溶液を加圧反応フラスコ内100psiの窒素下130℃で攪拌しつつ24時間加熱した。反応混合物を冷却し、1Lのメタノールで希釈し、続いて、4Lの酢酸エチルおよび4Lの水で希釈した。有機層を分離し、水溶液を2Lの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を2Lの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物は、融点46.3℃を与えた。

2-(N-イソプロピルアミノ)-3,5-ジブロモピラジン

実施例１b N-イソプロピルアミノピラジン(514g，3.747mol)の5.14Lジメチルスルホキシドおよび202mL水の溶液に、温度を40〜50℃に保ちつつ30分間かけて、N-ブロモコハク酸イミド(1.866kg，11.24mol)を加えた。添加完了後、反応混合物を冷却させ、続いて、周囲温度で24時間攪拌した。水溶液でワークアップすると、黒色オイルとして生成物を与えた。

5-ブロモ-2-(N-イソプロピルアミノ)-3-ヒドロキシピラジン

実施例１c 2-(N-イソプロピルアミノ)-3,5-ジブロモピラジンの水懸濁液に水酸化カリウム水溶液を加えた。生ずる懸濁液をほぼ18時間加熱還流すると、5-ブロモ-2-(N-イソプロピルアミノ)-3-ヒドロキシピラジンを与えた。

6-ブロモ-1-t-ブトキシカルボニルメチル-3-(N-イソプロピルアミノ)ピラジノン

実施例１d 3.3Lのテトラヒドロフランに、5-ブロモ-2-(N-イソプロピルアミノ)-3-ヒドロキシピラジン(600g，2.585mol)およびカリウムt-ブトキシド(365.8ｇ，3.1mol)を加えた。生ずる懸濁液を60℃に1時間加熱した。ついで、ｔ-ブチルブロモアセテート(605.15g，3.1mol)の溶液を混合物に加えた。この混合物を60℃に4時間加熱し、ついで、室温で一晩放置した。ついで、混合物を2.5Lの水および2.5Lの酢酸エチルで希釈した。有機層を2.5Lの塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ヘキサンですり潰し、濾過すると、573gのオフホワイト固体を与えた。

3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン

実施例１e マグネチックスターラー、冷水コンデンサー、加熱マントル、熱電対を備えた100mlの3径丸底フラスコに、窒素下、3-アミノ-5-ブロモベンゾトリフルオライド(1.0g, 4.17mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(50ml，645.7mmol)、ビス(ピナコレート)ジボラン(1.06g，4.17mmol)を加え、反応混合物に窒素をバブルさせつつ、1時間攪拌した。反応混合物に、酢酸カリウム(1.23g，12.50mmol)を加え、攪拌を30分間継続した。反応混合物〔1,1‘-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン〕に、ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(1:1)(0.102g, 0.125mmol)を加えた。窒素パージを中断した。反応物を84℃まで緩やかに温め、その温度に16時間維持した。50酢酸エチル/50ヘキサンでTLCにかけ、ヨウ素で発現させると、LCMSは、生成物の存在を指示した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、3ｘ100mlの塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカプラグを介して濾過し、濃縮すると、2.04gの黒色オイルを与えた。^１HNMRは、所望される生成物およびN,N-ジメチルホルムアミドを指示した。粗製の黒色オイルをジエチルエーテルに溶解させ、3ｘ100mlの水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、1.05g(88％)の褐色オイルを与えた。

t-ブチル〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート

実施例１f マグネチックスターラー、冷水コンデンサーおよび加熱マントルを備えた250mlの3径丸底フラスコに、窒素下、実施例１aからの3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(2.0g，6.97mmol)、t-ブチル〔6-ブロモ-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート(2.16g，6.25mmol)およびジオキサン(100ml, 1.17mol)を加えた。反応混合物に、炭酸セシウム(2.44g，7.5mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.0g， 0.865mmol)を加え、15時間加熱還流した。50酢酸エチル/50ヘキサンでTLCにかけ、ヨウ素で発現させ、MSは、生成物の存在を指示した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、2ｘ100mlの酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、5.24gの赤黒色オイルを与えた。ついで、粗製の生成物をシリカ上クロマトグラフィーにかけ、5%エタノール/95％ジクロロメタンで溶離させると、25mlの画分を得た。所望される生成物は、画分40-45で単離された。1.53g(57%)の淡いオレンジがかった白色の固体が回収された。

実施例１g 実施例1fの生成物の2.6g(6.1mmol)を、攪拌しつつ、15mLのTFA中で90分間加水分解した。溶剤を蒸発させ、残渣をEtOAｃに再溶解させ、これを、ついで、蒸発乾固させた。収率：2.9g(6.0mmol，98％)固体形。

実施例１h 3.32g(10mmol)のN,N-ジ-Boc-4-アミノベンゾニトリルを50mLのCH₂Cl₂/TFA(4:1)中で30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。12時間攪拌して、実施例1gの生成物2.9g(6.0mmol)を2.25g(7mmol)のTBTUおよび3.5mL(20mmol)のDIPEAの存在で、40mLのDMF中4-アミノベンゾニトリルと12時間攪拌してカップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を添加することにより生成物を沈殿させ、濾過した。収率2.2g(4.5mmol，76％)白色固体。

実施例１ 実施例１hの生成物2.2g(4.5mmol)を50ｍLのEtOHに溶解させた。1.44g(20mmol)のヒドロキシルアミンHClおよび4.4mL(25mmol)のDIPEAを溶液に加え、混合物を3時間還流した。EtOHをついで蒸発させ、200mLの水を添加することにより生成物を沈殿させた。生成物を濾過し、乾燥させた。アセトニトルの勾配(10〜50%AcN、30分で)を使用して、粗製の生成物(1.1ｇ)を分取用HPLCで精製すると、33%AcN,での標題生成物1.1g(67％)白色固体を生成した。

実施例２

実施例１の生成物(258mg，0.0005mol)およびシクロヘキサノンジメチルケタール(360mg，0.0025mol)を酢酸および1,2-ジクロロエタンの1：1混合物4.0mlに溶解させた。混合物を0.5時間緩やかに還流させた。HPLC〔0〜95%MeCN/H₂O*TFA,, 6分間かけて〕は、N-ヒドロキシベンズアミジンが消費されたことを示した(“*TFA”は、0.05%TFA含有”を表す。)。ついで、反応混合物を濃縮した。残渣をアセトンですり潰し、固体を濾過し、Et₂Oで洗浄し、吸引乾燥すると、233mgの固体を生成した。

実施例３

実施例１の生成物(258mg；0.0005mol)およびシクロペンタノンジメチルケタール(325mg, 0.0025mol)を酢酸および1,2-ジクロロエタンの1：1混合物4.0mlに溶解させた。混合物を0.5時間緩やかに還流させ、上記のようにワークアップすると、103mgの固体を生成した。

実施例４

N-ヒドロキシルベンズアミジン(258mg；0.0005mol)および(1,1-ジメトキシエチル)ベンゼン(415ｍｇ；0.0025mol)を酢酸および1,2-ジクロロエタンの1：1混合物4.0mlに溶解させた。混合物を0.5時間緩やかに還流させ、濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーにかけ、MeOH/CH₂Cl₂系で溶離すると、59mgの固体を生成した。

実施例５

カルボン酸(1.1g；0.0025mol)、ベンジルアミンHCl(0.5g；0.0025mol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(1.6g；0.0125mol)およびTBTU(0.882g,；0.11275mol)をDMF15mlに溶解させ、18時間攪拌した。反応混合物を50mlの水に注ぎ、固体を濾過すると、1.0gを生成した。

実施例６

実施例６a 実施例5の生成物(1.0g；0.0019mol)および蟻酸アンモニウム(244mg；0.0038mol)をMeOH(20ml)に溶解させ、混合物を介してN₂ガスをバブルさせた。Pdブラック(100mg)をMeOH(3ml)に懸濁させ、上記混合物に加えた。0.5時間後、出発物質がなお存在した。酢酸アンモニウムのさらなる部分(244mg)を加えた。0.5時間後、残りの出発物質が消費された。反応混合物を濾過し、濃縮すると、1.2g の固体を生成した。

実施例６ 実施例６aの生成物(517ｍｇ；0.001mol)およびトリエチルアミン(303mg；0.003mol)をDMF(5.0ml)に溶解させた。混合物に、1、１’-カルボニルジイミダゾール(648mg；0.004mol)を加え、混合物を18時間攪拌した。混合物を50mlの水に注ぎ、固体を濾過した。固体をMeOHですり潰し、濾過すると、211mg の固体を生成した。

実施例７

実施例６aの生成物(517mg；0.001mol)および2,2-ジメトキシプロパン(10ml)を酢酸および1,2-ジクロロエタンの1：1混合物10.0mlに溶解させ、3日間還流させた。HPLCは、２つの新しい成分を示した。反応混合物を濃縮し、RPLC(0〜60%MeCN/H2O*THFで6分間かけて)により精製した。生成物の保持時間は、3.79分であり、60mgのガラスを生成した。

実施例８

実施例８a 250mLのRBFに、NaH(60％, 0.54g, 14mmol)の乾燥THF(30mL)液を加えた。ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン（dibocaminobenzyl-4-hydroxamidine）(5.0g, 13.7mmol)を、ついで、0℃でスラリーに加えた。反応物を0.5時間攪拌した。反応物に、イソプロピルクロロホルメート(トルエン中1M溶液，13.7mL)を加えた。反応物を3時間攪拌し、ついで、水50mlでクエンチし、酢酸エチルで抽出した(3x50ｍL)。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ついで、濃縮した。40%酢酸エチル：60%ヘキサンを使用して、生ずる固体をシリカ上で精製すると、白色固体として実施例８a4.29g(69％)を与えた。

実施例８b 250mlのRBFに、実施例８a（2.29g, 5.1mmol）の4N HCｌ50mlジオキサン液を加えた。反応物を4時間攪拌した。反応物は、質量スペクトルによりモニターし、ついで、減圧で濃縮すると、1.34gの二塩酸塩を与えた。中間体が吸湿性であるので、さらに操作することなく、アミンは、次の反応に供した。

実施例８ 250mlのRBFに、実施例8b(1.34g，4.15mmol)および実施例1gの生成物(2.29g, 4.73mmol)の50mlDMF液を加えた。溶液に、DIEA(14.41g, 20ml)およびTBTU(1.82g，5.7mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物を、ついで、酢酸エチルに注ぎ、10%のKHSO₄、ついで、塩水で洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。生成する固体は、20%ランプト〜100%酢酸エチル：ヘキサンを使用してシリカ上で精製すると、実施例８(1.44g)、58%収率を与えた。

実施例９

実施例９a 実施例8aに詳述した方法に従い、ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(6.0g，16.4mmol)、NaH(60％、0.69g、18.1mmol)、イソブチルクロロホルメート(2.19g、16.4mmol)で、収率50%で3.8gを与えた。

実施例９b 実施例８bに詳述した方法に従い、実施例９aの生成物(1.05g, 2.25mmol)の4N HCl/ジオキサンは、二塩酸塩0.759gを与えた。

実施例９ 250RBFに、実施例１gの生成物(1.0g，2.27mmol)、HOBt(0.922g，6.82mmol)およびEDI(2.03g, 6.82mmol)の75mlDMFを加えた。溶液に、実施例９b(0.759g，2.25mmol)およびDIEA(1.45g，11.35mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物に、5%クエン酸および酢酸エチルを加えた。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧で濃縮した。20%〜100%の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、生成した固体をシリカ上で精製すると、実施例９(0.30g，21％収率)を与えた。

実施例１０

実施例１０a 実施例８aの方法によって製造した。ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサミジン(2.55g，6.98mmol)、NaH(60％，0.28g，7.25mmol)、エチルクロロホルメート(0.832g，7.67mmol)は、53.78%収率で1.16gを与えた。

実施例１０b 実施例８bの方法によって製造した。実施例１０aの生成物(0.55g，1.24mmol)の4N HCl/ジオキサンは、二塩酸塩0.42gを与えた。
実施例１０c 100RBFに、実施例1gの生成物(1.22ｇ，2.77mmol)、HOBt(1.125g, 8.31mmol)、EDCI(2.5g，8.31mmol)の45mlDMF液を加えた。溶液に、実施例１０bの生成物(0.74ｇ，2.77mmol)およびDIEA(1.79g，13.85mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物に、5%クエン酸および酢酸エチルを加えた。有機物をMgSO₄上で乾燥させ、減圧で濃縮した。20%〜100%酢酸エチル：ヘキサンを使用して、生成した固体をシリカ上で精製すると、実施例１０(0.40g，25%収率)を与えた。

実施例１１
実施例１１a 50mlのRBFに、ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(1.0g，2.736mmol)およびDIEA(0.523g，4.11mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、n-ブチルクロロホルメート(0.467g, 3.42mmol)を室温で加えた。ついで、反応物を一晩攪拌した。反応物に、酢酸エチルおよび5%クエン酸を加えた。有機物を塩水でバックウオッシュし、ついで、MgSO₄上で乾燥させた。有機物を濃縮した後、10%〜50%の酢酸エチル：ヘキサンを使用して、生成したオイルをシリカ上で精製した。これにより、実施例１１a(0.43g)を34%収率で与えた。

実施例１１b 実施例８bの方法に従うことにより、実施例１１aの生成物(0.43ｇ，0.91mmol)の4N HCl/ジオキサンは、0.31gの二塩酸塩を与えた。
実施例１１c 100RBFに、実施例１gの生成物(0.402ｇ，0.9136mmol)、HOBT(0.370g，2.74mmol)およびEDCI(0.814g，2.74mmol)の25mlDMF液を加えた。溶液に、実施例１１bの生成物(0.31g，0.9136mmol)およびDIEA(0.59g，4.575mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。ついで、反応物に、5%クエン酸および酢酸エチルを加えた。有機物をMgSO₄上で乾燥させ、減圧で濃縮した。20%〜100%酢酸エチル：ヘキサンを使用して、生成した固体をシリカ上で精製すると、実施例１１c(0.063g，11%収率)を与えた。

実施例１２

実施例１２a 実施例８aの方法によって合成した。ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(2.3ｇ，6.9mol)、NaH(60％，0.31g，7.7mmol)、p-メトキシフェニルクロロホルメート(1.21g，6.5mmol)は、62%の収率で2.1gを与えた。

実施例１２b 実施例８bの方法によって合成した。実施例１２aの生成物(1.05g，1.94mmol)の4N HCl/ジオキサンは、0.746ｇの二塩酸塩を与えた。
実施例１２c 250mlRBFに、実施例１２bの生成物(0.746ｇ，1.94mmol)および実施例１gの生成物(1.94mmol)の40mlDMF液を加えた。溶液に、DIEA(1.98g，2.75mL)およびTBTU(0.685ｇ，2.1mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。ついで、反応物を酢酸エチルに注ぎ、10%KHSO₄、ついで、塩水で洗浄した。有機物をMgSO₄上で乾燥させ、濃縮した。20%ランプト〜100%酢酸エチル：ヘキサンを使用して、生成した固体をシリカ上で精製すると、実施例１２c(0.71g，56%収率)で与えた。

実施例１３

実施例１３a ジボカアミンベンジル-4-ヒドロキサアミジン(0.51g，1.39mmol)の20mlジクロロメタン溶液に、ピリジン(0.25ml，3.06mmol)およ無水ペンタフルオロプロピオン酸(0.29ml，1.46mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を、ついで、水で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(2ｘ)。有機抽出物を塩水で洗浄した(x)。有機画分を(Na₂SO₄で)乾燥させ、溶剤を減圧で除去すると、白色固体を与え、これは、(シリカ，10%酢酸エチル/ヘキサン〜30%酢酸エチル/ヘキサンで)クロマトグラフィーにかけた後、白色固体とした実施例１３aを与えた(0.60ｇ)。m/z+1＝494。

実施例１３b 実施例１３aの生成物(0.60ｇ，1.20mmol)を入れた丸底フラスコに、4.0N HClのジオキサン(20ｍL)を室温で加えた。3時間室温で攪拌後、沈殿を濾過し、高減圧で乾燥させると、白色粉末の実施例１３b(0.349g)を与えた。m/z+1＝294
実施例13c 対応する酸(黄色固体，質量スペクトルM+H=418)(実施例１a〜１gのようにして製造した)(0.25g，0.64mmol)の15mlDMF溶液に、TBTU(0.20g，0.64mmol)を0℃で加えた。5分後、実施例１３bの生成物(0.19g，0.64mmol)およびDIEA(0.45mL，2.56mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、ついで、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、半固体を与え、これは、(シリカ，酢酸エチルで)クロマトグラフィーにかけると、黄色固体として実施例１３c(0.18g)を与えた。m/z＋１=663。

実施例１４

実施例１４a ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(0.75g，2.05mmol)の20mlジクロロメタン溶液に、ピリジン(0.38mL，4.51mmol)および無水ヘプタフルオロプロピオン酸(0.53mL，2.15mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を、ついで、水で希釈した。層を分離し、水層をジクロメタンで抽出した(2x)。有機抽出物を塩水で洗浄した(1x)。有機画分を(Na₂SO₄で)乾燥させ、溶剤を減圧で除去すると、白色固体を与え、これは、(シリカ，10％酢酸エチル/ヘキサンで)クロマトグラフィーにかけると、白色固体として実施例１４aを与えた(0.92g)。m/z+1=544。

実施例１４b 実施例１４aの生成物(0.92g，1.70mmol)の溶液に、4.0N HClの20mlジオキサンを室温で加えた。室温で3時間攪拌後、沈殿を濾過し、高減圧で乾燥させると、白色粉末の実施例１４bを与えた(0.552g)。m/z+1＝344。

実施例１４c 実施例１３で使用した対応する酸(0.25g，0.64mmol)の15mlDMF溶液に、TBTU(0.20g，0.64mmol)を0℃で加えた。5分後、実施例１４bの生成物(0.22g，0.64mmol)およびDIEA(0.45mL，2.56mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、ついで、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、半固体を与え、これは、(シリカ，酢酸エチルで)クロマトグラフィーにかけると、黄色固体として実施例１４c(0.18g)を与えた。m/z+1＝713。

実施例１５

実施例１と同様にして製造した。
実施例１６

実施例１５の生成物(87.3mg，0.163mmol)および化合物１(U.S.特許No.5,466,811におけるようにして製造した)(53.0mg，0.180mmol)を2mlのDMF中室温で一晩攪拌した。明るい黄色の粗製反応混合物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥する（lypholization）と、無色の固体実施例１６(11.0mg，0.012mmol)をTFA塩として与えた。HPLC/MS質量スペクトルM+Hの計算値：691.2762.測定値：691.29。

実施例１７

化合物２(実施例１５の触媒水素化によって製造した)(50.0mg，0.96mmol)および１(31.0mg，0.106mmol)をDMF(1mL)中室温で1時間攪拌した。粗製の反応混合物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥すると、明るい黄色の固体実施例１７(33.0mg，0.031mmol)をTFA塩として与えた。

実施例１８

実施例１８a ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(50.0mg，0.14mmol)、化合物３(U.S.特許No.5,466,811におけるようにして製造した)(30.0mg，0.16mmol)およびKHCO₃(16.0mg，0.16mmol)を0.5mlのDMFおよび5mlのアセトニトリルに60℃で5時間溶解させた。粗製の反応混合物をN₂流下で濃縮した。生ずるオレンジ色のオイルに、4N HCl(1ｍL)の1mlジオキサンを加え、室温で5時間攪拌した。粗製の反応混合物をN₂流下で濃縮すると、オレンジ色の固体として実施例１８aを与えた。

実施例１８b 実施例１８aの生成物に、化合物(4)(黄色の固体，質量スペクトルM+H=418)(20.0mg，0.052mmol)、NMM(21mg，0.21mmol)、HOBT(8.4mg，0.062mmol)およびDMF(0.75mL)を加えた。ついで、EDC(12.0mg，0.062mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。粗製の反応混合物をメタノールで希釈し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥すると、黄色の固体実施例１８b(8.0mg，0.0092mmol)をTFA塩として与えた。HPLC/MS質量スペクトルM+H計算値：647.2863；測定値：647.43。

実施例１９

実施例１９a 化合物５(実施例１a〜１gと同様にして製造した)(1.5g，3.36mmol)に、12mlDMF 中のHOBT(0.45g，3.36mmol)およびEDC(0.71g，3.7mmol)を加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。アミンHCl塩(0.62g，3.7mmol)のDMF（8ml）およびNMM(0.67g，6.7mmol)を、ついで、混合物に加え、これを一晩攪拌し続けた。ついで、混合物に水を加え、濾過すると、2gの固体を生成した。MSで生成物を確認した。MS(ES，m/z)562.23(M+H)。

実施例１９b 実施例１９aの生成物(1.6g)のTHF(20ml)液に、Pd/C(10％0.5g)を加えた。混合物を水素化シェイカーに25psiで3時間設定し、ついで、濾過し、濃縮すると、1.5gの固体を生成し、精製しなかった。MS(ES，m/z)532.26(M+H)。

実施例１９c 実施例１９bの生成物(1.7g，3.22mmol)のCH₂Cl₂(15ml)に、NMM(0.37g，3.5mmol)およびイソブチルクロライド(0.37g，3.5mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続けた。ついで、混合物を10%クエン酸40ml、NaHCO₃飽和溶液40mlおよび水40mlで洗浄した。合わせたCH₂Cl₂をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、2ｇの粗製の生成物を生成し、精製しなかった。MS(ES，m/z)602.30(M+H)。

実施例１９d 実施例１９cの生成物(0.85g，1.4mmol)の4mlエタノール液に、NH₂OH(225mg、3.15mmol)およびK₂CO₃(450mg，3.15mmol)を室温で加えた。混合物を80℃に一晩加熱し、濾過し、濃縮すると、0.7gの固体を生成し、精製しなかった。MS(ES，m/z)635.32(M+H)。

実施例１９ 実施例１９dの生成物(0.24g，0.38mmol)の2mlピリジン液に、無水トリフルオロ酢酸(99mg，0.47mmol)を加えた。混合物を65℃に一晩加熱し、ついで、濃縮し、CH₂Cl₂/TFA(1ml/2ml)と加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、ついで、RP-HPLC上で精製すると、85mgの白色固体を生成した。

実施例２０

実施例２０a ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(8.2mmol，3.0g)およびピリジン(31.5mmol，2.55ml)の混合物に、無水トリフルオロ酢酸(18.1mmol，2.55ml)を加え、その間、水浴で冷却した。反応物を室温で2時間攪拌した。ついで、反応物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100ml)と混合し、1N 硫酸水素ナトリウム(3x25ml)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(2x25ml)および塩水(25ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、3.49gの実施例２０aをオフホワイト色の固体として与えた。

実施例２０b 実施例２０aの生成物(7.5mmol，3.34g)の20mlジオキサン混合物を4N HClの40mlジオキサンと周囲温度で1時間攪拌した。反応物を減圧で濃縮すると、2.46gの実施例20bをオフホワイト色の固体として与えた。

実施例２０c 実施例１gの生成物(0.97mmol，0.43g)、N-メチルモルホリン(1.0mmol，0.11mL)、N-シクロヘキシルカルボジイミド-N’-メチルポリスチレン(PS-DCC) (4.25mmol，2.5g)およびHOBT(1.06mmol，0.144g)の15mlDCM液に、氷浴で冷却しつつ、実施例２０b(0.88mmol，0.247g)のDMF（5ml）およびN-メチルモルホリン(4.0mmol，0.44mL)の温かい溶液を加えた。反応物を室温まで緩やかに温め、16時間攪拌した。反応物を濾過し、固体をDCMおよびDMFで洗浄した。合わせた濾液と洗浄液とを減圧で濃縮し、逆相HPLC(30〜70%アセトニトリル/水)により精製し、続いて、凍結乾燥により、169mg(27％収率)の実施例２０をオフホワイト色の固体として生成した。

実施例２１

実施例２１a ジ(t-ブチル)4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネート(2.34g、5.72mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.22g，17.2mmol)およびO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.83g，11.4mmol)の200mlエタノール溶液を500ml丸底フラスコ内で12時間還流させた。ついで、反応混合物を冷却し、濃縮すると、9.71gの粗製の生成物を与えた。粗製の生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけると、1.54gの白色結晶生成物を59%収率で与えた。

４-(アミノメチル)-N’-(ベンジルオキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩

実施例２１b 実施例２１aからの生成物(0.40g，0.878mmol)を4M 塩化水素酸のジオキサン(50ml，200mmol)に溶解させ、2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、濃縮すると、0.33gの白色粉末4-(アミノメチル)-Ｎ’-(ベンジルオキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩を与えた。

実施例２１ 実施例１gからの生成物(0.35g，0.58mmol)、実施例２１bからの生成物(0.33g，1.0mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.1g，3.43mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.84g，6.5mmol)および50mlのN,N-ジメチルホルムアミドの溶液を3時間攪拌した。反応混合物に、10%硫酸水素カリウム20mlを加えた。沈殿が形成され、濾去した。沈殿を濃縮し、ついで、アセトニトリルおよび水に溶解させた。生成物をHPLCにより精製すると、300mgの1N-(4-{(Z)-アミノ〔(ベンジルオキシ)イミノ〕メチル}ベンジル)-2-〔6-〔3-アミノ-5-（トリフルオロメチル）フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミドトリフルオロアセテートの白黄色固体を71%収率で与えた。

実施例２２

実施例２２a ジ(t-ブチル)4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネート(2.35g，5.74mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.23g，17.2mmol)およびO-フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.67g，11.4mmol)の100mlエタノール溶液を500ml丸底フラスコで36時間還流した。反応混合物を冷却し、濃縮すると、5.8gの粗製の生成物を与えた。粗製の生成物をシリカ上でクロマトグラフィーにかけると、0.65gの白色結晶生成物を25%収率で与えた。

4-(アミノメチル)-N’-フェノキシベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩

実施例２２b 実施例２２aからの生成物(0.650g，1.47mmol)を4M 塩化水素酸のジオキサン(25ml，100mmol)に溶解させ、8時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再溶解させ、濃縮すると、0.463gの白色粉末4-(アミノメチル)-N’-(フェニルオキシ)ベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩を与えた。

LC(0〜60%，アセトニトリル/水，8分)：2.622分
MS M+H242
実施例２２c 実施例１gからの生成物(0.98g，2.21mmol)、実施例２２bからの生成物(0.463g，1.47mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.76g，5.48mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.41g，10.9mmol)および50mlのN,N-ジメチルホルムアミド溶液を6時間攪拌した。沈殿が形成され、濾去した。沈殿をアセトニトリルおよび水に溶解させた。生成物をHPLCにより精製すると、400mgの1N-（4-{(Z)-アミノ〔フェニルオキシ〕イミノ〕メチル}ベンジル）-2-〔6-〔３-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミドトリフルオロアセテートの白黄色固体を45%の収率で与えた。

実施例２３

実施例２３a 0.234g(0.56mmol)の化合物１を、室温で攪拌しつつ、10mLのTFAで2時間加水分解した。TFAを蒸発乾固させると、0.19g(0.52mmol)の実施例２３aを白色固体として生成した。
質量スペクトル：M+H＝363.2

実施例２３b 実施例２３aを15ｍLのDMFに溶解させ、0.256g（0.8mmol）TBTUおよび0.525mLDIPEAの存在で、0.332g（1mmol）の4-アミジノベンゾニトリルと16時間カップリングさせた。200mLのH₂Oを加えると、生成物が沈殿し、それを濾過し、乾燥させると、0.205g(0.43mmol，76％)の実施例２３bを黄色固体として生成した。
質量スペクトル：M+H=477.3。

実施例２３c 実施例２３bの生成物を20mLのMeOHに溶解させ、0.05gのPdブラックの存在で、N₂下、15分間、0.126gのHCOOMH₄で還元した。触媒を濾去し、溶剤を蒸発させると、実施例２３cを与えた。

実施例２３d 清澄なオイル状の残渣を10mLのEtOHに溶解させ、1mLのDIPEAの存在でH₂N-OH xHClと4時間還流させた。溶剤を蒸発させ、アセトニトリルの勾配(10〜50%AcN、30分)を使用して、分取用HPLC上で残渣を精製し、38%AcNでの標題生成物を白色吸湿性の固体として0.092g(23％)生成した。

実施例２４

実施例２４a 1g(2.4mmol)の4-(N,N-ジ−ｂｏｃ−アミノ)-ベンジルアミジンアセテートを10mLのDMFに溶解させ、それを0.67mL(5mmol)の1-クロロエチルエチルカーボネートと7.5mL(7.5mmol) 1N NaOHの存在で16時間反応させた。ついで、DMFを蒸発させ、残渣を100mLのEtOAｃに溶解させた。それを塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、溶剤を蒸発させると、実施例２４aを与えた。収率：0.91g(2.1mmol；９０％)オイル。質量スペクトル：M+H=422.2。

実施例２４b 実施例２４aの生成物を40mLのCH₂CCl₂に溶解させ、30分間攪拌しつつ、それを10mLのTFAで脱保護すると、実施例２４bを与えた。
質量スペクトル：M+H=222.3。

実施例２４ 実施例２４bの生成物を、0.875mL(5mmol)のDIPEAおよび0.385g(1.2mmol)のTBTUの存在で、実施例１gの生成物0.484g(1mmol)と、30mLのDMF中3時間攪拌しつつカップリングさせた。溶剤を蒸発し、アセトニトリルの勾配(10〜50%のAcN，30分間)を使用して、残渣を分取用HPLC上で精製し、34%AcNでの標題生成物を0.46g(57%)にて明るい褐色固体として生成した。

実施例２５

実施例２５a 2.5g(6.1mmol)の4-(N,N-ジｂｏｃ−アミノ)-ベンジルアミジンアセテートを30mLのMeOHに溶解させ、それを5.25mL(30mmol)のDIPEAの存在で1.35g(20mmol)のメチルアミンxHClと12時間還流した。MeOHを蒸発させ、残渣を100mLのEtOAｃに溶解させ、それを塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を蒸発させると、1.5g(4.2mmol，67％)の実施例２５aをオイルとして生成した。
質量スペクトル：M+H=364.3。

実施例２５b 実施例２５aの生成物を40mLのCH₂Cl₂に溶解させ、それを、30分間攪拌しつつ、10mLのTFAで脱保護すると、実施例２５bを与えた。
実施例２５ 実施例２５bの生成物を、1.75mL(20mmol)のDIPEAおよび0.353g(1.1mmol)のTBTUの存在で、25mLのDMF中3時間攪拌しつつ、0.484g(1mmol)の実施例1gの生成物とカップリングさせた。溶剤を蒸発させ、アセトニトリル勾配(10〜50%AcN，30分)を使用して、残渣を分取用HPLC上で精製すると、32%AcNでの標題生成物を0.27g（36%）で白色固体として生成した。

実施例２６

工程A：

2-ニトロアセトアミドのアンモニウム塩500mmolの水４００グラムスラリーに、600mmolのエチル2,4-ジオキソ-4-(3(-t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-トリフルオロメチルフェニル)ブタノエート(ジエチルオキサレートおよび1-アセチル-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-トリフルオロメチルベンゼンから標準法によって製造した)を加える。ピペリジニウムアセテート(７２mLのピペリジンを42mLの酢酸の水200mLに加えることによって製造した)溶液を、ついで、加える。生ずる反応混合物を40℃で約24時間攪拌する。反応生成物２６aを、ついで、分離し、乾燥させ、次の工程に使用する。

工程B：

工程Aからのピリドン２６aの溶液(400mmol)の塩化メチレン500mL溶液を500mmolの固体トリメチロキソニウムテトラフルオロボレートで処理し、液体クロマトグラフィーによりモニターしながら、反応が完了するまで、混合物を40℃で攪拌する。反応混合物を約70%に濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけると、メトキシピリジン２６bを与える。

工程C：

工程Bからのピリジン２６ｂ(350mmol)の1000mL塩化メチレン溶液に、-70℃で、滴下ロートを使用して、DIBAL(1Mヘキサン)700mmolを加える。生ずる溶液を1時間攪拌し、ついで、さらに1時間かけて室温まで温める。酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液を注意深く加えることにより反応混合物をクエンチする。さらに30分間攪拌した後、固体を濾過し、塩化メチレン500mLで洗浄する。濾液を酒石酸ナトリウムカリウム飽和溶液500mLで２回洗浄し、ついで、塩水500mLで洗浄する。溶液を濃縮し、ついで、クロマトグラフィーにかけると、所望されるアルコール２６cを与える。

工程D：

ホスゲン(350mmol)の1000mL塩化メチレン溶液に、-70℃で、滴下ロートを使用して、DMSO700mmolの100mL塩化メチレン液を加える。ついで、生ずる溶液を工程Cからのピリドンアルコール(300mmol)の塩化メチレン500mLで処理し、さらに15〜30分間攪拌し、トリエチルアミン225mLで処理し、ついで、さらに1.5時間かけて、室温まで温める。1000mLの水を加えることにより、反応混合物をクエンチし、２つの相を分離する。1000mLの塩化メチレンで水溶液を抽出し、合わせた有機抽出物を500mLの塩水で洗浄する。塩化メチレン溶液をMgSO₄上で乾燥させ、濃縮し、ついで、クロマトグラフィーにかけると、所望されるアルデヒド２６dを与える。

工程E：

1-ブロモ-3-メチル-2-ブタノンとトリエチルホスファイトとの間の標準的なArbuzov反応を介して得られる250mmolのジエチル2-(3-メチル-2-オキソ-ブチル)ホスホネートの1000mLTHF溶液に、0℃で250mmolのNaHを加える。ついで、水素の発生が止むまで、生ずる溶液を攪拌し、ついで、工程Dからのピリジンアルデヒド２６d(250mmol)の800mLTHFで処理する。溶液を50℃に180分間加熱し、冷却し、蒸発させる。残渣を2000mLの酢酸エチルに再溶解させ、塩化アンモニウム飽和溶液でpH7までクエンチする。有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮し、ついで、クロマトグラフィーにかけると、所望されるニトロケトン２６eを与える。

工程F：

工程Eからのニトロケトン(225mmol)の1000mL酢酸エチル溶液に、10%Pd/C２０グラムを加える。水素の吸収が止むまで水素ガスを加える。セライトを介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。残渣を、ついで、クロマトグラフィーにかけると、所望される二環式メトキシピリジン２６fを与える。

工程G：

工程Fからのメトキシピリジン２６f(200mmol)の1000mLジクロロエタンの周囲温度溶液に、ボロントリブロマイド400mmolの400mL塩化メチレン液を加える。約2時間攪拌後、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で反応混合物をpH8までクエンチする。混合物を2000mLの酢酸エチルおよび200mLのTHFで希釈する。水相を捨て、有機溶液を200mLの水、続いて、200mLの塩水で洗浄する。反応混合物を蒸発させると、所望される二環式ピリドン２６gを与える。

工程H：

実施例１dの方法を使用して、工程Gからの二環式ピリドン２６g(150mmol)をt-ブチルブロモアセテートでアルキル化すると、所望される二環式ピリドンアセテート２６hを与える。

工程I：

工程Hからの二環式ピリドンアセテート２６h(100mmol)を実施例１gに記載したようにトリフルオロ酢酸で脱保護すると、所望される二環式ピリドン酢酸２６iを与える。
化合物二環式ピリドン酢酸２６i(50mmol)のDMF(250ｍL)溶液をN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mmol)およびEDC塩酸塩(60mmol)で処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、4-(N-Cbz-アミジノベンジルアミン(50mmol)で処理する。生ずる混合物を一晩攪拌する。典型的な水溶液ワークアップに続き、クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な実施例２６生成物を与える。

実施例２７ｘ

実施例２６の化合物および10%Pd担持活性炭(0.100g)を100mLのメタノールと混合する。ゴム風船を介して導入する水素雰囲気下で、混合物を2時間攪拌する。触媒を濾去し、メタノールを除去後、残る残渣を実施例２７として得る。

実施例２８x

工程A：

2-ニトロアセトアミドのアンモニウム塩500mmolの水400グラムスラリーに、600mmolのエチル3-オキソ-3-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-トリフルオロメチルフェニル)プロパノエート(ジエチルカーボネートと1-アセチル-3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-トリフルオロメチルベンゼンから標準法によって製造した)を加える。ピペリジニウムアセテート(36mLのピペリジンを21mLの酢酸100mL水に加えることにより製造した)を、ついで、加える。生ずる反応混合物を40℃で約24時間攪拌する。反応生成物28aを、ついで、分離し、乾燥させ、次の工程に使用する。

工程B：

工程Aからのピリドン２８a(400mmol)の2000mLアセトニトリル溶液を1.6モルのオキシ塩化リンと1.5モルのN-ベンジル-N,N,N-トリエチルアンモニウムクロライドとで処理する。混合物を40℃で攪拌し、ついで、液体クロマトグラフィーによりモニターしながら、反応が完了するまで加熱還流する。反応混合物を濃縮して溶剤を除去し、残渣を水(1000ｍL)でスラリー化する。生成物を分離すると、クロロピリドン２８bを与える。

工程C：

実施例１dの方法を使用して、工程Bからのクロロピリドン２８b(350mmol)をt-ブチルブロモアセテートでアルキル化すると、所望される二環式ピリドンアセテート２８cを与える。

工程D：

工程Cからの二環式ピリドンアセテート２８c(300mmol)の1500mLエタノール溶液に、2,2-ジメトキシ-3-メチルブタンアミン(300mmol)および600mmolトリエチルアミンを加える。溶液を70℃で16時間かまたは反応が完了するまで攪拌する。反応混合物を冷却し、蒸発させて全てのエタノールを除去する。酢酸エチルと水との間で残渣を分配させ、有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮し、ついで、クロマトグラフィーにかけると、所望されるニトロケタール２８dを与える。

工程E：

工程Dからのニトロケタール２８d(250mmol)を加水分解し、クロマトグラフィーによりモニターしながら、完了するまで、トリフルオロ酢酸(50mL)、水(200ｍL)およびTHF(500mL)と攪拌することによりt-ブチルエステルを除去する。反応混合物を周囲温度で濃縮すると、未精製のニトロケトン２８eのトリフルオロ酢酸塩を与え、これは、次の工程に使用する。

工程F：

工程Eからのニトロケトン２８e(225mmol)の1000mL酢酸エチル液に、10%Pd/C20グラムを加える。水素の吸収が止むまで、水素ガスを加える。セライトを介して、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させる。ついで、残渣をクロマトグラフィーにかけると、所望される二環式ピリドン酢酸２８fを与える。

化合物二環式ピリドン酢酸２８f(50mmol)のDMF(250mL)溶液をN-ヒドロキシベンゾトリアゾール(60mmol)およびEDC塩酸塩(60mmol)で処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、4-(N-Cbz-アミジノベンジルアミン(50mmol)で処理する。生ずる混合物を一晩攪拌する。典型的な水溶液ワークアップに続き、クロマトグラフィーにより精製すると、純粋な実施例２８生成物を与える。

実施例２９x

実施例２８の化合物(10mmol)および10%Pd担持活性炭(0.100g)を100mLのメタノールと混合する。ゴム風船を介して導入される水素の雰囲気下で、混合物を2時間攪拌する。触媒を濾去し、メタノール除去後、残る残渣は、実施例２９として得られる。

これらの方法を使用し、当業者であれば、本発明の数多くの合成的に新規な化合物は、製造されるかあるいは製造することができるであろう。
代謝安定性の検定
肝臓S9画分のインキュベーション
試験される各化合物の代謝安定性を測定するために、以下の検定条件を使用した：100mMリン酸塩緩衝液，1.0ｍM NADPH，3.3mM 塩化マグネシウム，2.0mg/mL肝臓S9画分からの蛋白質および1.0μMの基質。

メタノールの添加後、体積200μLを有する96穴円錐状のプレート上で検定を行った。各種について、以下に示すように、1組の試料を調製した(体積は、μL)。

プレートをシールし、サーマルミキサー内、37℃、400rpmで30分間インキュベートした。各穴に100μLのメタノールを加え、プレート内で数分間混合し、ついで、アルミニウムシールで覆った。最後に、プレートを1000rpmで10分間遠心分離した。

液体クロマトグラフィーおよび陽イオンエレクトロスプレー質量分光法を使用して、定量分析した。使用したクロマトグラフィーカラムは、Agilent Zorbax SB-C18(3.0X150mm，5μm)で、流速0.5mL/分であった。

パーセント残留を測定するために計算を行ない、これは、活性蛋白質中の測定される分析物のピーク面積比を不活性蛋白質試料中で測定される分析物のピーク面積で割ることにより計算される。ピーク面積比は、分析物のピーク面積÷内部標準のピーク面積として定義される。分析物は、個々の測定可能な代謝物基質として定義される。

検定の結果を以下表１にまとめて示す。

生物利用能
試験システム
健康な雄ラット〔Crl：CD(SD)BR〕をCharles Ribver Breeding Laboratory(Canada)から入手した。ラットは、研究の開始前にいずれの薬剤処置も受けなかった。動物の体重は、250〜320gであり、各代謝ケージに標識をつけることにより個々に特定した。投与および試料収集の間、ラットは、個々の代謝ケージに収容した。Purina Rodent Chow ＃5002(Ralston Purina，St.Louis，MO)の食餌に少なくとも5日間動物を順化させ、化合物の投与前に15〜20時間耐性とした。投与後4時間から食物を与え、残りの研究中任意に与えた。

投与量
各動物には、体重kg当り活性部分の遊離塩基10mgに等しい投与量のプロドラッグまたは体重kg当り10mg当量の遊離塩基に等しい投与量で活性部分を経口投与した。静脈内(IV)研究については、動物は、1mgの遊離塩基/kg体重を受けた。試験物品の十分な量を適当なビヒクルに溶解させ(以下の表参照)、投与溶液の最終濃度は、、経口およびIV投与について、それぞれ、2.0mg遊離塩基/mL および0.5mg遊離塩基/mLとした。投与体積は、経口およびIV投与のそれぞれについて、5mL/kgおよび2mL/kgとした。

試料収集および分析
特定の時間間隔で頸静脈から血液試料を収集した。LC-MS/MS法を使用して、試験物品および/またはプロドラッグの濃度を分析した。

薬動力学的分析：
Watsonコンピュータプログラムを使用して、モデル独立薬動力学的パラメータ（Cmax.，Tmax，AUC，Tl/2，CL，Vss）を得た。生物利用能(BA)を以下のようにして計算した：

以下の式を使用して、プロドラッグの活性部分への変換パーセンテージを計算した：

“AUC”は、曲線下の面積を表す。
結果は、実施例３０の表１に示されている。
ビヒクルについての表
IG配合物
１．10%EtOH/10％Tween80/80％Capmul MCM
２．10%EtOH/10%PEG200/80％H₂O
３．10%EtOH/10%PEG400/80％H₂O
４．10%Tween80/90%Capmul MCM
５．100%PEG400
６．10%EtOH/5％Tween80/85％Capmul MCM
IV配合物
１．10％PEG400/10％EtOH/80％塩水
２．30%PEG400/70%塩水
３．35%PEG400/65％塩水
４．40%PEG/60％塩水
５．10%PEG/10％EtOH/80％塩水
６．30％PEG400/5％Tween80/65％塩水
７．100%塩水
実施例２７

実施例２７a： ジ-(t-ブチル)4-シアノ-2,3-ジフルオロベンジルイミドジカーボネート(0.5g，1.4mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.28g，4.1mmol)およびトリエチルアミン(0.57ml，4.1mmol)のエタノール混合物を1時間加熱還流した。反応物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルと混合し、1N 硫酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させると、0.5ｇのEx-27a（89％収率）を与えた。

実施例２７b： Ex.27a(0.45g，1.1mmol)のピリジン(0.35ml)およびジクロロメタン(0.5ml)攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.35ml，2.5mmol)を、水浴で冷却しつつ、攪拌を周囲温度で20分間継続した。反応物を減圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、1N 硫酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、オフホワイト色の固体として0.43gを与えた。

実施例２７c：

実施例２７：

実施例２８

実施例２８：

実施例２９

実施例２９：

実施例３０

実施例３０：

実施例３１

2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕-N-（4-{イミノ〔(フェニルスルホニル)アミノ〕メチル}ベンジル）アセトアミド
実施例３１：

実施例３２

N-{〔3-(アセチルアミノ)-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル〕メチル}-2-〔6-(3-アミノ-5-メチルフェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミド
実施例３２：

実施例３３

2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕-N-〔（4-(5-ヒドロキシ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ベンジル〕アセトアミド

実施例３３a： ジ(t-ブチル)4-〔アミノ(イミノ)メチル〕-ベンジルイミドジカーボネート(2g，5mmol)の10mlCH₂Cl₂液にパークロロメチルメルカプタン(0.83g，4.5mmol)を加えた。混合物を−8℃下NaOH/H₂O(1g/1.5ml)に加え、7時間攪拌し続け、ついで、水(50ml)でクエンチし、CH₂Cl₂で抽出した(3x25ml)。合わせたCH₂Cl₂を、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム上で精製すると、0.2ｇの固体を生成した。固体のCH₂Cl₂(2ml)液を、ついで、TFA(1.5ml)に室温で1時間加え、ついで、濃縮し、RP-HPLC上で精製すると、1.3ｇの固体(50％)を生成した。
C₁₉H₂₅N₃O₅S 分子量407.49
実施例３３：

実施例３４

N-(4-{（Z）-アミノ〔(ピリジン-3-イルメトキシ)イミノ〕メチル}ベンジル)-2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン‐1(2H)−イル〕アセトアミド

2-(ピリジン-2‐イルメトキシ)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
実施例３４a： 2-ヒドロキシメチルピリジン(5.0g，45.8mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(18.7mg，114.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(33.7g，128mmol)の800mlテトラヒドロフランを入れた丸底フラスコに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(25.3ml，128mmol)を滴下した。溶液を一晩攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。残渣を500mlの酢酸エチルで処理し、1M HCl100mlで2回抽出した。合わせた水層を炭酸水素ナトリウム20ｇで塩基性とし、ついで、150mlの炭酸水素ナトリウム(飽和)溶液で処理した。生ずる沈殿を減圧濾過により収集し、高減圧下、五酸化リン上で乾燥させると、(7.2g，62%収率の)白色固体を与えた。MS-ESI（M+H）＝255。

2-〔(アミノオキシ)メチル〕ピリジン
実施例３４b： Ex34a）からの生成物(7.2g、28.3mmol)の100mlメタノール液にヒドラジン(1.8ml，57.3mmol)を加え、混合物を週末にかけて攪拌した。混合物を濾過し、減圧で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ，10〜20%MeOH：CH₂Cl₂)により、残渣を精製すると、(1.23g，35%収率の)固体を与えた。

実施例３４：

実施例３５

実施例３５a： この化合物は、アセトニトリルの勾配(10〜50%AcN，30分)を使用し、分取用HPLCで実施例２３の粗製反応混合物から単離し、28%AcNでの標題生成物を0.05g(15%)の吸湿性固体としで生成した。

実施例３６

３-アミノ-5-〔１-〔２-({4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-3-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロキシピラジン-2-イル〕安息香酸

メチル3-アミノ-5-〔3-クロロ-1-{2-〔(4-シアノベンジル)アミノ〕-2-オキソエチル}-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート
実施例３６a）

3-アミノ-5-〔3-クロロ-1-{2-〔(4-シアノベンジル)アミノ〕-2-オキソエチル}-5-（イソプロピルアミノ）-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕安息香酸
実施例３６b： 実施例３６a(0.60g、1.18mmol)のTHF：MeOH：H₂O(7：2：1)溶液に、LiOH*H₂O(0.09g、2.36mmol)を室温で加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ついで、酢酸で酸性とした。溶剤を減圧で除去すると、発泡体(0.58g，107%)を与え、これは、さらに精製することなく、次の工程に使用した。MS-ESI(M+H)=496/497。

実施例３６c： 実施例３６b(0.58g，1.10mmol)のエタノール(15mL)溶液に、室温でK₂CO₃(0.6g，4.84mmol)、DIEA(0.84mL，4.84mmol)およびH₂NOH*HCl(0.17g，2.42mmol)を加えた。反応混合物を75℃まで2時間加熱し、ついで、室温まで冷却させた。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、TFAで酸性とした。粗製の混合物をRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、凍結乾燥後、所望される生成物を与えた(0.28g)。

実施例３７

実施例３７：

実施例３８

ベンジル(1E)-アミノ{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-{〔(ベンジル)アミノ〕カルボニル}フェニル〕-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}メチリデンカルバメート

〔6-{3-アミノ-5-〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕フェニル}-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例３８a：

実施例３８b：

実施例３９

2,6-ジフルオロベンジル{4-〔{〔６-〔3-アミノ-5-(イソブチルアミノ)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1（2H）-イル〕アセチル}アミノ〕メチル〕フェニル}
(イミノ)メチルカルバメート
実施例３９： t-ブチル3-〔1-〔2-({4-〔アミノ（イミノ）メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-5-(イソブチリルアミノ)フェニルカルバメート(0.2g，0.32mmol)および2,6-ジフルオロベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(120mg，0.39mmol)のTHF(2mL)にNMM(40mg，0.40mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し続けた。混合物を濃縮し、ついで、TFA/CH₂Cl₂を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLCで精製すると、125mgの固体を生成した(41％)。

実施例４０

N-{３−アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔〔(アニリノカルボニル)アミノ〕(イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕フェニル}-2-メチルプロパンアミド
実施例４０： T-ブチル3-〔1-〔2-({4-〔アミノ（イミノ）メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-5-(イソブチリルアミノ)フェニルカルバメート(0.18g，0.29mmol)およびイソシアナートベンゼン(42mg，0.35mmol)のTHF（2ml）液に、NMM(40mg，0.40mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し続けた。混合物を濃縮し、ついで、TFA/CH₂Cl₂を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLCで精製すると、85mgの固体を生成した(33％)。

実施例４１

N-{３−アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔{〔(ベンジルアミノ)カルボノチオイル〕アミノ〕(イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕フェニル}-2-メチルプロパンアミド
実施例４１： T-ブチル3-〔1-〔2-({4-〔アミノ（イミノ）メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-5-(イソブチリルアミノ)フェニルカルバメート(0.18g，0.29mmol)およびイソチオシアナートメチル)ベンゼン(52mg，0.35mmol)のTHF（2ml）液に、NMM(40mg，0.40mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し続けた。混合物を濃縮し、ついで、TFA/CH₂Cl₂を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLCで精製すると、85mgの固体を生成した(30％)。

実施例４２

N-{３−アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔{〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕アミノ}(イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕フェニル}-2-メチルプロパンアミド
実施例４２： T-ブチル3-〔1-〔2-({4-〔アミノ（イミノ）メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-5-(イソブチリルアミノ)フェニルカルバメート(0.18g，0.29mmol)およびイソシアナートメチル)ベンゼン(52mg，0.39mmol)のTHF（2ml）液に、NMM(40mg，0.40mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し続けた。混合物を濃縮し、ついで、TFA/CH₂Cl₂を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLCで精製すると、104mgの固体を生成した(40％)。

実施例４３

実施例４３a： LCMS(ES+)m/z M+H 502。

実施例４３：

実施例４４

実施例４４a： LCMS(ES+) m/z M+H 408。

実施例４４b： 実施例４４a(0.5ｇ，1.2mmol)を4N HClのジオキサン(6ml)と2時間攪拌し、減圧で濃縮すると、オフホワイト色の固体を与えた。この物質は、さらに精製することなく使用した。LCMS(ES+) m/z M+H．208。

実施例４４：

実施例４５

ベンジル{4-〔({〔6-〔3-アミノ-5-({〔(1R)-1-メチルプロピル〕アミノ}カルボニル〕フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキシピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート
実施例４５： (0.72g，1.8mmol)のベンジル〔4-（アミノメチル）フェニル〕(イミノ)メチルカルバメート(640mg、2mmol)、TBTU(642mg，2mmol)およびDIEA(1.8g，14mmol)の20mlDMF液を室温で2時間攪拌し続けた。混合物に10mlのEtOAｃおよび50mlの水を加え、ついで、EtOAｃ(3x20ml)で抽出した。合わせたEtOAｃを、ついで、濃縮し、RP-HPLCで精製すると、520mgの白色固体を生成した(31％)。

実施例４６

実施例４６a： LCMS(ES+) m/z M+H 488。

実施例４６b： LCMS(ES+) m/z M+H 488。

実施例４６c： 実施例４６a(1.02g，2.1mmol)をジオキサン中4N 塩化水素とともに18時間攪拌し、60℃に1時間加熱し、続いて、温かい反応物に6N 塩化水素溶液(1ml)を加え、さらに30分間攪拌した。反応物を減圧で濃縮し、エタノールに溶解させ、再度減圧で濃縮すると、0.98g(100％収率)の黄色固体を与えた。LCMS（ES+）m/z M+H 432。

実施例４６d： 実施例４６c(0.97g，2.1mmol)の10%パラジウム担持炭素(1.0g)エタノール懸濁液を42psi水素下で1時間振盪した。反応物を濾過し、減圧で濃縮すると、0.81g(89%収率)の黄色固体を与えた。LCMS(ES+) m/z M+H 402。

実施例４６：

実施例４７

実施例４７a： (2,6-ジクロロフェニル)メタノール(5g，28.4mmol)およびNMM(6.85g，68.2mmol)の100mlCH₂Cl₂液に、0℃で、4-ニトロフェニルクロリドカーボネート(6.85g，34.1mmol)を加えた。1時間後、混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。ついで、混合物をCH₂Cl₂/ヘキサンで再結晶し、濾過した。液体を、ついで、濃縮すると、4.2gの固体を生成した(43％)。
C₁₄H₉Cl₂N₁O₅ 分子量342.13。

実施例４７： 実施例４７a(0.3g，0.58mmol)および2,6-ジクロロベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(200mg，0.58mmol)のDMF(2ml)液に、NMM(240mg，2.4mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、RP-HPLC上で精製すると、120mgの固体を生成した(22％)。

実施例４８

実施例４９

実施例５０

実施例５０： 中間体１(0.3g，0.55mmol)およびベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(149mg，0.55mmol)のDMF(2ml)液に、NMM(240mg，2.4mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、RP-HPLC上で精製すると、120mgの固体を生成した(26％)。

実施例５１

実施例５１a： (3-メトキシフェニル)メタノール(5g，36mmol)およびNMM(6.85g，68.2mmol)の100mlCH₂Cl₂液に、0℃で、4-ニトロフェニルクロリドカーボネート(6.58g，32.6mmol)を加えた。1時間後、混合物を室温まで冷却し、一晩攪拌した。ついで、混合物をCH₂Cl₂/ヘキサンで再結晶し、濾過した。ついで、液体を濃縮すると、4.2gの固体を生成した(38.5％)。

実施例５１： 中間体１(0.3g，0.58mmol)および(3-メトキシベンジル)-4-ニトロフェニルカーボネート(176mg，0.58mmol)のDMF(2ml)液に、NMM(240mg，2.4mmol)を加えた。混合物を一晩攪拌し続け、RP-HPLC上で精製すると、120mgの白色固体を生成した(24％)。

実施例５２

N-〔4-((E)-アミノ-{〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕イミノ}メチル)ベンジル〕-2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキシピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例５２a：マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコに、窒素下、ジ(t-ブチル)イミドジカーボネート(24.38g，112mg)、テトラヒドロフラン(150ml)およびナトリウムヒドリド(4.49g，112mmol)を入れた。反応物が発泡し、16分間排ガスした。反応混合物に、4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(20.0g，102mmol)を加え、18時間攪拌した。反応混合物を飽和KHSO₄(2x100ml）、水(2x100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、36.59g(100％粗製収率)の白色固体ジ(t-ブチル)4-シアノベンジルイミドジカーボネートを与えた。
質量分光法(電子スプレー)：M+Na 355.1。

実施例５２b： マグネチックスターラー、加熱マントルおよび冷水コンデンサーを備えた丸底フラスコに、窒素下、ジ(t-ブチル)4-シアノベンジルイミドジカーボネート(10.31g，31.02mmol)と、エタノール、ジイソプロピルエチルアミン(27.02ml，155mmol)およびヒドロキシルアミン(10.78g，155mmol)を入れた。反応混合物を2時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、ついで、酢酸エチル(200ml)に溶解させた。酢酸エチル混合物をNaHCO₃₍2x100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、9.5g(84％粗製収率)の白色固体ジ(t-ブチル)4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネートを与えた。

実施例５２c： マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコに、窒素下、ジ(t-ブチル)4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネート(10.9g、29.83mmol)を蟻酸アンモニウム(4.76g，75.48mmol)およびメタノール(50ml)とともに入れた。反応物に、パラジウムブラック(0.34g，3.19mmol)を加え、4時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮すると、11.27g(100％粗製収率)の白色固体ジ(t-ブチル)4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジルイミド-ジカーボネートを与えた。質量分光法(電子スプレー)：M+H 350.1

実施例５２d： マグネチックスターラー、加熱マントルおよび冷水コンデンサーを備えた丸底フラスコに、窒素下、ジ(t-ブチル)4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジルイミド-ジカーボネート(2.31g，5.65mmol)をジイソプロピルエチルアミン(2.19g，16.95mmol)、エタノール(50ml)および1-〔(アミノオキシ)メチル〕-4-フルオロベンゼン塩酸塩(2.0g、11.29mmol)とともに入れた。反応混合物を6時間還流した。反応混合物を濃縮すると、4.74gのオレンジ色がかったオイルを与えた。粗製の生成物をシリカ上酢酸エチルおよびヘキサンでクロマトグラフィーにかけた。10%酢酸エチルで溶離が始まり、20%酢酸エチルで終了した。1.4gの白色固体ジ(t-ブチル)4-(（E）-アミノ{〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕イミノ}メチル)ベンジルイミドジカーボネート(52％収率)が回収された。

実施例５２e： マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコで、窒素下、ジ(t-ブチル)4-(（E）-アミノ{〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕イミノ}メチル)ベンジルイミドジカーボネート(0.45g，0.95mmol)を4M HClのジオキサン(20ml，80mmol)に溶解させ、3時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、白色固体(0.40g、100%粗製収率)の4-(アミノメチル)-N’-〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕ベンゼンカルボックスイミドアミド塩酸塩を与えた。

実施例５２f： マグネチックスターラー、加熱マントル、熱電対および冷水コンデンサーを備えた丸底フラスコに、窒素下、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)アニリン(1.0g，4.17mmol)、ジメチルスルホキシド(50ml)、4，4，4’，4‘，5，5，5’，5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1，3，2-ジオキサボロラン(1.06g，4.17mmol)、酢酸カリウム(1.23g，12.50mmol)を加えた。溶液にアルゴンをバブルさせつつ、反応物を30分間攪拌した。反応混合物に、ジクロロメタンと(1：1)錯体を形成した〔1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン〕ジクロロパラジウム(II)(0.102g，0.125mmol)を加えた。反応物を84℃まで加熱し、18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ついで、塩水(100ml)および酢酸エチル(100ml)を加え、30分間攪拌した。有機層を分離し、さらに、塩水(2x100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカを介して濾過し、濃縮すると、3.04g(91％粗製収率)の黒色オイル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリンを与えた。

実施例５２g： マグネチックスターラー、加熱マントル、冷水コンデンサを備えた丸底フラスコに、窒素下、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2‐イル)-5-(トリフルオロメチル)アニリン(5.0g，17.4mmol)、t-ブチル〔6-ブロモ-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート(5.42g，15.8mmol)、炭酸セシウム(6.19g，19.0mmol)およびジオキサン(100ml)を加えた。溶液を介してアルゴンをバブルさせつつ、反応混合物を30分間攪拌した。反応混合物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を加え、15時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、ついで、セライト/シリカプラグを介して濾過した。プラグを酢酸エチル(100ml)で洗浄した。有機物を合わせ、濃縮すると、10.81gの赤黒色のオイルを与えた。オイルをジクロロメタンに溶解させ、シリカ上でクロマトグラフィーにかけた。シリカカラムを1%エタノールおよび99%ジクロロメタンで溶離した。6.2g(93％収率)の暗赤褐色のオイルt-ブチル〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート。

実施例５２h： マグネチックスターラーを備えた丸底フラスコに、窒素下、t-ブチル〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート(20.50g，48.08mmol)および4M HClジオキサン(100ml，400mmol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌した。反応混合物を濃縮すると、20.78g(100%収率)の白色固体〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸2塩酸塩を与えた。

実施例５２： 丸底フラスコに、マグネチックスターラーを装着し、窒素下、Ex-52eからの生成物4-(アミノメチル)-N‘-〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕ベンゼンカルボックスイミダミド塩酸塩(0.40g，1.16mmol)、Ex‐52hからの生成物〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸2塩酸塩(0.77g，1.74mmol)、ジメチルホルムアミド(50ml)、ジイソプロピルエチルアミン(1.12g，8.69mmol)およびO-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’‐ペンタメチレン-ウロニウムテトラフルオロボレート(1.30g，4.06mmol)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌した。反応物を3.89gの赤っぽいオイルに濃縮した。オイルをアセトニトリル(25ml)および水(50ml)に溶解させ、酢酸(1ml)で酸性とした。反応混合物をHPLCによりクロマトグラフィーにかけ、30分間かけて10〜50%アセトニトリルで溶離した。0.592g(59%収率)のN-〔4-((Z)-アミノ-{〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕イミノ}メチル)ベンジル〕-2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミドビス(トリフルオロアセテート)。

元素分析：Ｃ−４９．６３，Ｈ−３．８６，Ｎ−１１．１４，Ｆ−２０．３７
実施例５４

4-(ブロモメチル)ベンズアルデヒド
実施例５４a： 4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル(10g，50mmol)のジクロロメタン(30ｍL)0℃溶液に、DibalH(56mL，55mmol)を滴下した。滴下後、反応混合物を45℃まで4時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。10%H₂SO₄の添加により反応をクエンチし、一晩攪拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2x50ｍL)で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を減圧で除去すると、生成物を固体として与えた(7.12g，72%)。

4-(アジドメチル)ベンズアルデヒド
実施例５４b： 実施例５４a(1.5g，0.75mmol)の室温DMF溶液に、ナトリウムアジド(0.58g，8.9mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、ついで、水およびエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機抽出物を(Na₂SO₄上で)乾燥させ、溶剤を除去すると、所望される生成物をオイルとして与えた(1.02g，85％)。

4-(アジドメチル)ベンズアルデヒドオキシム
実施例５４c： 実施例５４b(1.37g，8.55mmol)のジクロロメタン/エタノール溶液に、H₂NOH*HCl(0.64g，9.21mmol)およびピリジン(0.83mL，10.21mmol)を加えた。3時間後、反応物を水およびジクロロメタンで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄)で乾燥させた。溶剤を減圧で除去すると、オイルを与え、これは、(シリカ，10%〜30%酢酸エチル：ヘキサンでの)クロマトグラフィー後、所望される生成物(1.2g，80%)を与えた。

4-(アジドメチル)-N-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミジルクロライド
実施例５４d： 実施例５４c(1.20g，6.80mmol)のDMF(15ml)の室温での溶液に、N-クロロコハク酸イミドを加えた。反応物を40℃まで3時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。反応混合物を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を減圧で除去すると、オイルを与え、これは、(10〜20%酢酸エチル：ヘキサン)でクロマトグラフィー後、所望される生成物をオイルとして与えた(0.98g，68%)。

3-〔4-(アジドメチル)フェニル〕-5,5-ビス(トリフルオロメチル)-4，5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール
実施例５４e： 実施例５４d(0.15g，0.71mmol)の0℃エーテル溶液に、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イミン(Synquest)を3分間バブルさせた。トリエチルアミンを加え、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水およびエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、オイルを与え、これは、(シリカ，5％〜30%酢酸エチル：ヘキサンでの)クロマトグラフィー後、所望される生成物をオイルとして与えた(0.11g，47％)。

4-〔5,5-ビス(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジルアミン
実施例５４f： 実施例５４e(0.83g，2.41mmol)のTHF：H₂O(9ml：1ml)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.77ｇ，2.88)を加えた。反応物を40℃で2時間攪拌し、ついで、溶剤を減圧で除去すると、オイルを与え、これは、(シリカ，30%〜50%MeOH/DCMで)クロマトグラフィー後、所望される生成物を白色固体として与えた(0.62g，83%)。

実施例５４：

実施例５５

実施例５５：

実施例５６

実施例５６a： ジ(t-ブチル)-4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネート(5.0g，12.7mmol)の225mlテトラヒドロフランおよび25mlの水の0℃溶液に、炭酸ナトリウム(6.75mmol，63.7mmol)および1M イソプロピルクロロホルメートのテトラヒドロフラン(28ml，28mmol)液を加えた。反応混合物を、室温まで温めつつ、4時間攪拌した。混合物を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させると、オイルを与えた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、10〜50%EA/Hexでオイルを精製すると、〜2.0gの白色固体を与えた。m/z（M+H）⁺436

実施例５６b： 実施例５６aからの生成物(〜2.0g、12.7mmol)を0℃で4M 塩化水素のジオキサン(20ml，80mmol)に溶解させ、室温まで温めつつ、2時間攪拌した。混合物を150mlのエチルエーテルで希釈し、生ずる沈殿を減圧濾過により収集して、1.37g(2工程にわたって40％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）⁺236
実施例５６：

実施例５７：

N-{4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕-3-ヒドロキシベンジル}-2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)−イル〕アセトアミド
実施例５７： 100mLRBFに、遊離アミジン(0.50g，0.98mmol)のエタノール(75ｍL)液を加えた。反応物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.173g，2.5mmol)およびトリエチルアミン(0.50ｍL)を加えた。反応物を16時間加熱還流させた。L.C.およびM.S.により、出発物質を消費し、所望される生成物を観測した。反応物を減圧で濃縮し、水(200ｍL)を加えた。固体を濾過し、P₂O₅の存在下デシケータ内で乾燥させると、Ex-16(0.410g)を褐色の固体として76%収率で与えた。

実施例５８

2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1（2H）-イル〕-N-{4-〔5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジル}アセトアミド

ジ(t-ブチル)4-〔5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジルイミドジカーボネート
実施例５８a：

4-〔5-メチル-5-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール−３−イル〕ベンジルアミン
実施例５８b： 実施例５８a（1.44g，3.00mmol）を入れた丸底フラスコに、4N HClのジオキサン(25ml)を加えた。2時間後、反応物を濾過し、固体を収集し、エーテルで洗浄した。高減圧下で固体を乾燥させ、さらに精製することなく使用した(0.88g，96％)。

実施例５８：

実施例５９

実施例５９：

実施例６０

実施例６０：

実施例６１

実施例」６１：

実施例６２

N-{4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}-2-〔6-〔３−アミノ-5-(イソブチルスルホニル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミド
実施例６２： 25mLのRBFに、遊離アミジン１(0.66g，0.887mmol)のエタノール(10ｍL)およびDIEA(0.5mL)液を加えた。溶液に、ヒドロキシルアミン(0.69g, 1.0mmol)を加えた。反応物を24時間攪拌還流した。LCMSにより、出発物質は、50%のみ消費された。溶液を1N HCｌの100mLで希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、Ex‐18(0.40g)を79%収率で与えた。
M.S. 569.3(MH+570.5)

実施例６３

2,5-ジフルオロテレフタロニトリル
実施例６３a： 1,4-ジブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(24.3g，89.6mmol)およびCuCN(24.06g，269mmol)のDMF(150mL)溶液を、16時間攪拌しつつ、150℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、15% NH₄OH(150ｍL)に注ぎ、CH₂Cl₂(150mL)で希釈し、濾過し、分液ロートに移した。有機層を分離し、水溶液をCH₂Cl₂で抽出した。合わせた有機溶液をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をクーゲルロル装置内で昇華させることにより精製すると、実施例６３aを黄色固体として与えた。

t-ブチル4-シアノ-2,5-ジフルオロベンジルカルバメート
実施例６３b： 実施例６３aの2,5-ジフルオロテレフタロニトリル(5.08g，30.9mmol)のEtOH(150ｍL)液に、ジ-t-ブチルピロカーボネート(7.11mL，30.9mmol)およびPtO₂・XH₂O(250ｍｇ)を加えた。溶液をアルゴンでパージし、Fisher-Porterボトル内60psiで、16時間攪拌しつつ、水素化した。セライトを介して反応混合物を濾過し、濃縮すると、実施例６３bを与えた。

t-ブチル(3-アミノ-5-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)メチルカルバメート
実施例６３c： アセトヒドロキサム酸(2.20g，29.2mmol)およびカリウムt-ブトキシド(3.44g，29.2mmol)のDMF(75mL)溶液を周囲温度で0.5時間攪拌し、続いて、実施例６３b、t-ブチル4-シアノ-2,5-ジフルオロベンジルカルバメートのDMF(２０mL）液を加えた。反応物を周囲温度で16時間攪拌した。反応混合物を塩水(20mL)および酢酸エチル(20ｍL)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(3x20ｍL)。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、実施例６３cを与えた。

6-(アミノメチル)-5-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン二塩酸塩
実施例６３d： 実施例６３cのｔ-ブチル(3-アミノ-5-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)メチルカルバメートおよび4N HClのジオキサン溶液を室温で16時間攪拌した。反応物を濃縮すると、Ex-13dを白色固体として与えた。

実施例６３： カルボン酸、〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸(727mg、1.64mmol)、ベンジルアミン、6-(アミノメチル)-5-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン二塩酸塩、実施例６３d(959mg，3.77mmol)およびHOBt-H₂O(332mg，2.46mmol)をフラスコに入れた。DMF（4mL）およびCH₂Cl₂(60ｍL)を加えた。この緩やかに攪拌した溶液に、高分子DCC樹脂を加え(7.94g，負荷1.4mmol/g，11mmol)、トリエチルアミンを加えてpH=９とした。生ずる混合物を一晩攪拌し、続いて、35℃まで1時間緩やかに加熱した。高分子トリス-アミン樹脂(2.46g，2.46mmol/gを負荷，1mmol)を加え、1時間攪拌した。樹脂を濾過し、CH₂Cl₂₍200ｍL)で洗浄した。濾液を濃縮し、分取用HPLC(RP，5〜90%勾配，0.1％TFA中アセトニトリル)により、残渣を精製すると、実施例６３を与えた。
LCMS（RP，15〜90%勾配アセトニトリル/0.1％酢酸アンモニウムで14分かけて）：保持時間=6.61；(M+H)⁺=534。

実施例６４

実施例６４a： m/z（M+H）^＋626
実施例６４： 実施例６４aからの生成物(0.62g，0.99mmol)の9.3mlテトラヒドロフランおよび2.5mlの2-プロパノール液に、2.5N 水酸化ナトリウム(1.2ml、3mmol)を加え、混合物を一晩攪拌した。反応物を0.23mlのトリフルオロ酢酸でクエンチし、濃縮すると、小体積となった。混合物を、溶解が完了するまで、メチルスルホキシドで処理した。逆相クロマトグラフィーにより溶液を5〜50%CH₃CN/H₂Oで精製すると、115mg(14%収率)の白色固体を与えた。m/z(M+H)^＋612

実施例６５

実施例６５： カルボン酸、〔3-(イソプロピルアミノ)-6-〔3-({〔(1S)−１−メチルプロピル〕アミノ}カルボニル)-5-アミノフェニル〕-2-オキソピラジン-1(2H)−イル〕酢酸(褐色固体，M+H=475)(260mg，0.55mmol)、ベンジルアミン、6-(アミノメチル)-5-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン二塩酸塩(139mg，0.55mmol)およびHOBt-H₂O(93mg，0.61mmol)をDMF(8mL)およびCH₂Cl₂(50ｍL)に溶解させた。この緩やかに攪拌した混合物に、高分子DCC樹脂(2.60g，負荷1.4mmol/g，3.64mmol)およびトリエチルアミンを加えて、pH=9とした。反応物を(便宜上)室温で72時間攪拌した。樹脂を濾過し、濾液を濃縮した。分取用HPLC（RP，0.1%TFA中アセトニトリル勾配）により精製すると、220mgの実施例６５：(71％)を無色の非晶質固体として与えた。
LCMS(RP，15〜90%アセトニトリル/TFA中14分かけて)：保持時間=3.51分；(M+H)⁺＝565。

実施例６６

ベンジル(1E)-アミノ{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-{〔（4-フルオロベンジル）アミノ〕カルボニル}フェニル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}メチリデンカルバメート

t-ブチル〔6-(3-{〔(4-フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}-5-ニトロフェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート
実施例６６a：

〔6-(3-アミノ-5-{〔(4-フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}フェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例６６b： 実施例６６a(0.82g，1.50mmol)のジクロロメタン(20ｍL)溶液に、TFA（20mL）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で除去すると、褐色の固体として酸を与えた(0.80g)。粗製の酸を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ニトロ酸のParrボトルに、メタノール(50ｍL)および10%Pd/C(0.10g)を室温で加えた。反応物をParr水素化装置内40psiで2時間振盪し、ついで、セライトを介して濾過した。溶剤を減圧で除去すると、実施例６６bをオフホワイト色の固体として与えた(0.65g，95％)。

実施例６６：

実施例６７

N-（4-{(Z)-アミノ〔(ベンジルオキシ)イミノ〕メチル}ベンジル）-2-〔6-〔3-アミノ-5-(イソブチルスルホニル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミド
実施例６７： 100mLRBFに、遊離アミジン１(0.51g，0.66mmol)のエタノール(30ｍL)およびDIEA(0.15mL)を加えた。溶液に、ベンゾキシアミン(0.119g，0.75mmol)を加えた。反応物を7日間攪拌還流した。LCMSにより、出発物質は、50%しか消費されなかった。溶液を1N HCl 100mLで希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、Ex-17(0.178ｇ)を47%の収率で与えた。

実施例６８

t-ブチル〔6-〔3-アミノ-5-(ヒドロキシ)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)−２−オキソピラジン-1（2H）-イル〕アセテート
実施例６８a： １g(2.02mmol)のt-ブチル〔6-〔3-ニトロ-5-(O-ベンジル)フェニル〕-3-イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテートを30mLのMeOHに溶解させ、１gのHCCOONH₄および0.2gのPdブラックの存在で、12時間攪拌しつつ、還元した。触媒を濾去し、溶剤を蒸発乾固させた。

実施例６８b： 実施例６８aの残渣を35mLのTFAで90分間攪拌しつつ処理し、ついで、TFAを蒸発させると、白色固体を与えた。

実施例６８c： 実施例６８bの白色固体を20mLのジオキサンおよび10mLのH₂Oに溶解させ、2.5N NaOHを加えることにより、pHを>8に調節した。0.65g(3mmol)(Boｃ)₂Oを混合物に加え、それを12時間攪拌させた。ジオキサンを蒸発させ、残渣を10%KHSO₄50mLで希釈した。それを2ｘ100mLのEtOAｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。収率：0.78g(1.5mmol， 75％)固体。MH+＝419.1。

実施例６８d： 1.45g(3mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z-ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)で30分間攪拌しつつ、脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体および0.78g(1.5mmol)の実施例６８cを25mLDMFに溶解させた。これらを0.7g(2.2mmol)のTBTUおよび0.875mL(5mmol)のDIPEAの存在で1時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、アセトニトリルの勾配(10〜50%AcNで30分間)を使用して、分取用HPLC上で精製し、標題生成物を48%AcNで生成させると、白色固体として0.614g(60％)を生成した。
MH⁺＝684.2。

実施例６８： 0.61g(0.9mmol)の実施例６８dを25mLのCH₂Cl_２/TFA(4：1)で30分間攪拌しつつ脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.54g(0.66mmol；74%)の白色固体を生成した。

実施例６９

実施例６９a： 1g(3mmol)のN,N-ジ-Boc-4-アミノベンゾニトリルを25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)で30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。0.28g(0.67mmol)の実施例６８cの生成物を、0.32g(1mmol)のTBTUおよび1.75mLのDIPEAの存在で、12時間攪拌しつつ、30mLのDMF中、4-アミノベンゾ-ニトリルとカップリングさせた。DMFを蒸発させ、200m Lの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過し、乾燥させた。収率：0.31g(0.58mmol；87%)固体。
MH＋=533.3。

実施例６９b： 0.31g(0.58mmol)の実施例６９aを25mLのEtOHに溶解させ、それを、0.347g(5mmol)のヒドロキシルアミン・HClおよび0.875ｍL(5mmol)のDIPEAの存在で4時間攪拌しつつ、還流させた。溶剤を蒸発させ、アセトニトリルの勾配(10〜50%AcN，30分)を使用して、分取用HPLCにより生成物を精製した。収率：白色固体として0.237g(0.42mmol；72%)。MH⁺＝566.2。

実施例６９： 0.237g(0.42mmol)の実施例６９bを、30分間攪拌しつつ、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)で脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.277g(0.4mmol；95％)の白色固体を生成した。
MH+＝466.2。

実施例７０

ベンジル(1E)-アミノ{4-〔{〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ〕メチル〕-2-ヒドロキシフェニル}メチリデンカルバメート
実施例７０： 遊離アミジン(0.098g，0.16mmol)のDMF室温溶液に、ベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(0.06g，0.18mmol)およびNMM(0.10mL，0.70mmol)を加えた。室温で一晩攪拌後、粗製の反応物をRP-HPLCにより精製すると、所望される生成物を与えた(38.9mg)。

実施例７１
3-アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔(Z)-アミノ({〔2,6-ジフルオロベンジル）オキシ〕カルボニル}イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ）-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕安息香酸

2,6-ジフルオロベンジル4-ニトロフェニルカーボネート
実施例７１a： (2,6-ジフルオロフェニル)メタノール(2.0g，13.87mmol)の０℃ジクロロメタン溶液に、NMM(1.73mL，16.65mmol)および4-ニトロフェニルクロリドジカーボネート(2.8g，13.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄上で)乾燥させた。溶剤を減圧で除去すると、白色固体を与え、これは、(シリカ10%酢酸エチル：ヘキサン、ついで、5%酢酸エチル：ジクロロメタンで)クロマトグラフィー後、所望される生成物を白色固体として与えた(3.61g，89％)。

実施例７１：

実施例７２

2-クロロベンジル4-ニトロフェニルカーボネート
実施例７２a： 2-クロロベンジルアルコール(3.50g，24.6mmol)およびN-メチルモルホリンの200mlジクロロメタンの0℃溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(5.00g，24.8mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。溶液を小体積まで濃縮し、ついで、シリカゲルプラグを介してジクロロメタンで精製すると、6.95ｇ(92%の収率)を与えた。

実施例７２： 遊離アミジン(303mg，0.59mmol)および実施例７２aからの生成物(199mg，0.65mmol)の5ml N,N-ジメチルホルムアミド液に、N-メチルモルホリン(0.33ml，2.95mmol)を加えた。溶液を40時間攪拌した。溶液をトリフルオロ酢酸(0.23ml，2.99mmol)で処理し、逆相クロマトグラフィーにより10〜50%CH₃CN/H₂Oで精製すると、白色固体を与えた。2回目の逆相クロマトグラフィーにより15〜50%CH₃CN/H₂Oで固体を精製すると、50mg(10%収率)の白色固体を与えた。

実施例７３

シクロブチル4-ニトロフェニルカーボネート
実施例７３a： シクロブチルアルコール(2.02g，28.1mmol)およびN-メチルモルホリンの200mlジクロロメタン0℃溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(5.71g，28.4mmol)を加えた。溶液を室温まで温め、一晩攪拌した。シリカゲルプラグを介して混合物をジクロロメタンで濾過すると、6.7g(定量的収率)の明るい黄色のオイルを与えた。

実施例７３： 遊離アミン(303mg，0.59mmol)および実施例７３aからの生成物(199mg，0.65mmol)の5ml N,N-ジメチルホルムアミド液に、N-メチルモルホリン(0.33ml，2.95mmol)を加えた。溶液を40時間攪拌した。溶液をトリフルオロ酢酸(0.23ml、2.99mmol)で処理し、10〜50%のCH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、白色固体を与えた。15〜50%のCH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより固体を2回目精製すると50mg(10%収率)の白色固体を与えた。

実施例７４

実施例７４a： 遊離酸(4.02g、9.31mmol)4-(ジメチルアミノ)ピリジン(0.227g，1.86mmol)およびエタノール(2.63ml，46.55mmol)の50mlジクロロメタン液に、1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.67g、13.97mmol)を加え、溶液を1.5時間攪拌した。溶液を減圧で濃縮し、30〜50%のEA/Hexおよび0〜10%のCH₃OH/CH₂Cl₂で２バッチシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。所望される画分を合わせ、濃縮した。20,25%EA/Hexで残渣を再度クロマトグラフィーにかけると、1.95g(％収率)のオレンジ色の固体を与えた。
m/z（M+H）^＋461。

実施例７４b： 実施例７４aからの生成物(1.95g，4.24mmol)を4Mの塩化水素/ジオキサン(18ml，72mmol)に溶解させ、60℃に6時間加熱した。混合物を減圧で濃縮し、高減圧で乾燥させると、2.05g(定量的収率)の明るい黄色の固体を与えた。
m/z（M+H）^＋405。

実施例７４c： 実施例７４bからの生成物(2.05g，mmol)の50mlエタノール液に、0.50gの10%パラジウム担持炭素および0.7mlの濃塩酸を加えた。混合物をParr装置内45psiの水素下で2.5時間振盪した。混合物を濾過し、減圧で濃縮すると、2.00g(定量的収率)の明るい黄色の固体を与えた。m/ｚ(M+H)⁺375。

実施例７４： 実施例７４cからの生成物(1.2g，2.74mmol)およびベンジル〔4-(アミノメチル)フェニル〕(イミノ)メチルカルバメート塩酸塩(1.05g，3.29mmol)の10ml N,N-ジメチルホルミアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.38ml，13.7mmol)を加え、ついで、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.06g，3.29mmol)を加えた。溶液を2時間攪拌した。溶液をトリフルオロ酢酸(1.27ml，16.4mmol)で処理し、5〜65%のCH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、1.10g(45％収率)の白色固体を与えた。m/z(M+H)⁺640。

実施例７５

3-アミノ-5-〔1-(2-{〔4-((Z)−アミノ{〔(2,2,2-トリクロロエトキシ)カルボニル〕イミノ}メチル)ベンジル〕アミノ}-2-オキソエチル)-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕安息香酸
実施例７５： 遊離アミジン(0.30g，0.63mmol)のTHF：H₂O(3mL：1mL)溶液に、Na₂CO₃(0.30g，2.83mmol)およびスクシンイミジル2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(0.20g，0.69mmol)を室温で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、ついで、デカンテーションし、TFAで酸性とした。粗製の反応混合物をRP-HPLC(CH₃CN:H₂O)により精製すると、所望される生成物を与えた(110mg)。

実施例７６
ベンジル(1E)-アミノ{4-〔({〔6-{3-アミノ-5-〔(ベンジルアミノ)カルボニル〕フェニル}-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)−イル〕アセチル}アミノ)メチル〕-2-ヒドロキシフェニル}メチリデンカルバメート

3-〔1-(2-{(3-アミノ-1,2-ベンズイソオキサゾール−６−イル)メチル〕アミノ}-2-オキソエチル)-5-（イソプロピルアミノ）-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-N-ベンジル-5-ニトロベンズアミド
実施例７６a： 遊離酸(1.55g，3.10mmol)のDMF（20ｍL）0℃溶液に、トリエチルアミン(1.9mL，13.64mmol)、TBTU(1.49g，4.65mmol)およびアミノメチル-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン(1.09g，4.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ついで、水に注いだ。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を高減圧で乾燥させると、所望される生成物(1.86g，98％)を与えた。MS-ESI (M+H)＝611。

実施例７６b： 実施例７６a(1.86g，3.0mmol)のTHF：MeOH(2ml：20ml)溶液に、10%Pd/C(0.4g)および蟻酸アンモニウム(0.64g，10.1mmol)を室温で加えた。反応混合物を2時間加熱還流させ、ついで、室温まで冷却した。セライトを介して反応物を濾過し、溶剤を除去すると、粗製のオイルを与え、これは、RP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、実施例７６bを与えた(0.85g)。

実施例７６c： 実施例７６b（0.30ｇ，0.50mmol）のDMF(3ｍL)溶液に、NMM(0.25mL，2.2mmol)およびベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(0.15g，0.55mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ついで、TFAで酸性とした。粗製の混合物をRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製し、凍結乾燥させた後、所望される生成物を与えた(92mg)。

実施例７７
ベンジル(1E)-アミノ{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-{〔(４−フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}フェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕-2-ヒドロキシフェニル}メチリデンカルバメート

〔6-(3-{〔(4-フルオロベンジル)アミノ〕カルボニル}-5-ニトロフェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1（2H）-イル〕酢酸
実施例７７a： t-ブチルエステル(1.7g，3.0mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、TFA(20mL)を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧で除去すると、酸を褐色固体として与えた(1.63g)。MS-ESI(M+H)=484。

3-〔1-(2-{〔(3-アミノ-1,2-ベンズイソオキサゾール-6-イル)メチル〕アミノ}-2-オキソエチル)-5-（イソピロピルアミノ）-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-N-(4-フルオロベンジル)-5-ニトロベンズアミド
実施例７７b： 実施例７７a(1.63g，3.10mmol)のDMF（20mL）0℃溶液に、TBTU(1.49g，4.65mmol)、TEA(1.9mL，13.64mmol)およびアミノメチル-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン(1.09g，4.65mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、ついで、水に注いだ。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、所望される生成物を黄色の固体として与えた(1.94g，100％)。MS-ESI(M+H)=629。

3-アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔アミノ(イミノ)メチル〕-3-ヒドロキシベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-N-（4-フルオロベンジル）ベンズアミド
実施例７７c： 実施例７７b(1.94g，3.10mmol)のTHF：EtOH(10ｍL：40mL)溶液に、10%Pd/Cおよび濃HCl(3滴)を室温で加えた。反応混合物をParr水素化装置上40psiで24時間振盪した。セライトを介して反応物を濾過し、濾液を濃縮すると、褐色のオイルを与え、これは、RP-HPLC(CH₃CN：H₂O)による精製後、凍結乾燥すると、所望される生成物(787mg)を与えた。

実施例７７d： 実施例７７c(0.30g，0.50mmol)のDMF（3mL）室温溶液に、NMM(0.25ｍL，2.2mmol)およびベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(0.15g，0.55mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ついで、TFAで酸性とした。粗製の混合物をRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、凍結乾燥した後、所望される生成物を与えた(142mg)。

実施例７８
3-アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔(Z)-アミノ({〔(4-フルオロベンジル)オキシ〕カルボニル}イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕安息香酸

実施例７８： 遊離アミジン(0.30g，0.63mmol)のDMF(3mL)の室温溶液に、NMM(0.31mL，2.8mmol)および4-フルオロベンジル4-ニトロフェニルカーボネート(0.20g，0.69mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ついで、TFAで酸性とした。粗製の反応混合物をRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、凍結乾燥後、所望される生成物を与えた(151mg)。

実施例７９
4-メトキシフェニル{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート

ジ(t‐ブチル)4-(（E）-アミノ{〔(4-メトキシフェノキシ)カルボニル〕イミノ}メチル)ベンジルイミドジカーボネート
実施例７９a： 250mlのRBFに、ジ-Boc-アミジン(5g，9.5mmol)のジオキサン(25mL)および1N 水酸化ナトリウム(30ｍL)を加えた。反応物を15分間攪拌した。反応物に、４−メトキシフェニルクロロホルメート(4.2mL，28.5mmol)を２つに分けて１時間間隔で加えた。第２の添加後、沈殿が形成され、反応物をさらに1時間攪拌した。反応物を200mLの水に投じた。水層を塩化メチレンで抽出した(2ｘ50mL)。有機物を合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、ついで、濃縮すると、Ex-3a(4.5g)を99%収率で与えた。
MS 499.56 (MH⁺500.5)

4-メトキシフェニル(1E)-アミノ〔4-(アミノメチル)フェニル〕メチリデンカルバメート
実施例７９b： 250ｍLのRBFに、実施例７９a(3.5g，7mmol)の4N HCl/ジオキサンを加えた。反応物を1時間攪拌すると、L.C.は、反応が終了したことを示した。溶剤および過剰のHClを減圧で除去すると、白色の固体を与え、これは、そのまま使用できるであろう。
MS 299.32(MH⁺300.1)

4-メトキシフェニル{4-〔({〔6-{3-〔（t-ブトキシカルボニル）アミノ〕-5-ヒドロキシフェニル}-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1（2H）-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート
実施例７９c： 250mLのRBFに、実施例７９b(2.2g，7.2mmol)のDMF(25mL)液を加えた。溶液に、DIEA(5mL)、酸(1.5g，3.6mmol)およびTBTU(2.3g，7.2mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ついで、水(250mL)に投じた。有機物を酢酸エチルで抽出し、これをMgSO₄上で乾燥させ、ついで、減圧で濃縮すると、実施例７９c(1.75g)を70%収率で与えた。LCおよび質量スペクトルにより、生成物は、次の工程で使用するのに十分な純度である。
MS 699.25(MH+700.2)
実施例７９d： 100mLRBFに、実施例７９c(1.75g，2.5mmol)の塩化メチレン(50mL)およびTFA(10ｍL)液を加えた。反応物を20分間攪拌し、ついで、L.C.およびM.S.によりチェックし、出発物質が消費されることを観察した。反応物を減圧で濃縮し、生ずるオイルをジエチルエーテルですり潰した。生ずる褐色の固体を高減圧で一晩乾燥させると、実施例７９d(1.4g)を92%の収率で与えた。

実施例８０

3-アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕-3-ヒドロキシベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-N-(sec-ブチル)ベンズアミド

実施例８０： 100mLのRBFに、遊離アミジン(0.92g，1.68mmol)のエタノール(20mL)液を加えた。反応物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.2g，29mmol)およびトリエチルアミン(0.99mL)を加えた。反応物を50℃に加熱し、2時間後、L.C.によりチェックした。反応は、観測されなかった。反応物を16時間加熱還流した。L.C.およびM.S.により、出発物質は、消費され、所望される生成物が観測された。反応物に、水およびアセトニトリルを加え、150ｍL体積とし、粗製の反応物を逆相クロマトグラフィー上で精製すると、実施例80(0.510g)を54%収率で与えた。

実施例８１

実施例８１： 遊離酸(1.0g，2.5mmol)、オキサジアゾール-アミン(0.84g，3.0mmol)およびN-メチルモルホリン(1.37ml，8.0mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(12ml)の氷浴に冷却した攪拌溶液に、TBTU(0.88g，2.8mmol)を加えた。周囲温度で攪拌を2時間継続した。反応物を水で希釈し、生ずる固体を減圧濾過により収集し、水で洗浄し、風乾した。固体をメタノール/水から結晶化させると、0.88ｇ(60％収率)のオフホワイト色の固体を与えた。

実施例８２

実施例８２： 氷浴で冷却した実施例８１(0.63g，1.07mmol)のメタノール(20ml)およびTHF（20ml）攪拌溶液に、2.5N 水酸化ナトリウム(1.42ml，3.54mmol)を加え、反応物を周囲温度で22時間攪拌した。さらなる2.5N水酸化ナトリウム(0.473ml，1.18mmol)を加え、攪拌を4時間継続した。6N塩酸で反応物を酸性とし、逆相HPLC(5〜50%アセトニトリル/水)により、続いて、凍結乾燥により精製すると、194mg(25％収率)のオフホワイト色の固体を生成した。

実施例８３

実施例８３a： ニトロ化合物(2.25g，5.3mmol)を45psi水素下1時間メタノール中10%パラジウム担持炭素(1.25g)と振盪した。反応物を濾過し、減圧で濃縮した。上記のように、6N塩酸(0.88ml，5.3mmol)を加えることにより、残渣を処理すると、1.65g(79%収率)の実施例８３aを明るい褐色の固体を与えた。LCMS（ES+） m/z M+H 361
実施例８３b：

実施例８４

実施例８４a： 3.8g(9.1mmol)の遊離アルコールを8.7mL(50mmol)のDIPEAの存在で4時間攪拌しつつ、50mLCH₂Cl₂中、4.08g(40mmol，3.71mL)の無水酢酸と反応させた。混合物を100mLの塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。収率：3.3g(7.2mmol；79%)オイル。MH⁺＝461.3
実施例８４b： 1.2g(2.5mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z-ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、30分間攪拌しつつ、脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と0.8g(1.74mmol)の実施例８４aとを15mLのDMFに溶解させた。これらを、0.64g(2mmol)TBTUおよび1.75ｍL(10mmol)DIPEAの存在で1時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水の添加により、生成物を沈殿させ、濾過した。AcNおよびH₂Oの混合物に、粗製の生成物を溶解させ、アセトニトリルの勾配(10〜50％のAcNで30分)を使用して、分取用HPLC上で精製し、46%AcNで標題生成物を生成させると、白色固体として0.91g(1.2mmol；72%)を与えた。
MH⁺＝726.1
実施例８４c： 0.61g(0.9mmol)の実施例８４bを、30分間攪拌しつつ、25mlのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中で脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.81g(0.95mmol；79%)の白色固体を生成した。

実施例８５
3-アミノ-5-〔1-{2-〔(4-{(Z)-アミノ〔(フェノキシカルボニル)イミノ〕メチル}ベンジル)アミノ〕-2-オキソエチル}-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕安息香酸

実施例８５： 遊離アミジン(0.30g，0.62mmol)のDMF(3mL)溶液に、NMM(0.29mL，2.76mmol)およびジフェニルカーボネート(0.14g，0.69mmol)を加えた。一晩攪拌後、反応混合物をTFAで酸性とし、RP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製し、凍結乾燥した後に、所望される生成物を与えた(85mg)。

実施例８６
ピリジン-3-イルメチル{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1（2H）-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート

4-ニトロフェニルピリジン-3-イルメチルカーボネート
実施例８６ａ： 250mＬのRBFに、1ピリジン-3-イルメタノール(10g，91.3mmol)のピリジン(75mL)液を加えた。溶液を0℃まで冷却し、p-ニトロフェニルクロロホルメートを小分けして1/2時間かけて加えた。反応物を0で1時間攪拌し、ついで、室温まで一晩温めた。反応物に、塩化メチレン(100mL)を加え、混合物を水(3x100ｍL)で洗浄した。ついで、有機物を塩水(2x100mL)で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させた。有機物を減圧で濃縮すると、ガラス状の褐色固体を与えた。固体を400mLの高温エタノールに溶解させ、フリーザー内に一晩置いた。生ずる固体を濾去し、デシケータ内で乾燥させると、(9.5g)のEX-1aを38%収率で与えた。

t-ブチル3-〔1-〔2-({4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕-5-ヒドロキシフェニルカルバメート
実施例８６ｂ： 250mＬのＲＢＦに、４−アミノ−ベンズアミジン(1.3g，4.56mmol)のDMF(20mL)液、遊離酸およびDIEA(2ｍL)を加えた。反応物に、TBTU(1.6g，5.0mL)を加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を水に投じ、酢酸エチル(2x50ｍL)で抽出した。有機物を、ついで、塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、ついで、減圧で濃縮した。生ずる固体をジエチルエーテルですり潰すと、白色固体（2.55g）を82%の収率で与えた。ついで、固体をメタノールおよび酢酸中触媒水素化に一晩賦した。パラジウムを濾去し、反応物を減圧で濃縮すると、脱保護されたアミジン実施例８６bを与えた。
MS 549(MH⁺550)

ピリジン-3-イルメチル{4-〔({〔6-{3-〔(ｔ-ブトキシカルボニル)アミノ〕-5-ヒドロキシフェニル}-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン‐1(2H)−イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート
実施例８６c： 100mLのRBFに、実施例８６b(0.5g，0.77mmol)および実施例８６a(0.264g，0.96mmol)のDMF(25mL)および塩化メチレン(10mL)液を加えた。反応物に、1N水酸化ナトリウム(5mL)を加え、ついで、反応物を一晩攪拌した。反応物を水(50mL)および塩化メチレン(50mL)に注いだ。有機物を収集し、塩水で洗浄した(2x50mL)。有機物をMgSO₄上で乾燥させ、減圧で濃縮した。生ずる固体を水およびアセトニトリル(150mL)に溶解させ、逆相クロマトグラフィーで精製すると、実施例８６c(0.225g)を43%収率で与えた。
MS684.74 （MH⁺685.8）
実施例８６d： 50mLのRBFに、Ex-1c(0.220g，0.32mL)の20%.TFAおよび塩化メチレン溶液を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。生ずる固体を水(100ｍL)に溶解させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、(0.200g)をTFA塩として99%収率で与えた。

実施例８７
3-アミノ-5-〔1-{2-〔(4-{(Z)-アミノ〔(フェノキシカルボニル〕イミノ〕メチル}ベンジル〕アミノ}-2-オキソエチル}-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕安息香酸

実施例８７： 保護したブロモ化合物(1.72g，3.10mmol)を入れた丸底フラスコに、3-アミノ-5-〔(2-メトキシエトキシ)カルボニル〕フェニルホウ素酸(1.72ｇ，6..2mmol)、Pd（PPh₃）₄（0.71g，0.62mmol）およびCs₂CO₃(2.22g，6.82mmol)を加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、固体をCH₃CN：H₂O(15mL：1.5mL)に溶解させた。反応物を80℃まで9時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。混合物を水および酢酸エチルに注いだ。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、黄色のオイルを与え、これは、(シリカ，60〜100%酢酸エチル：ヘキサン)クロマトグラフィーおよびRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)後、所望される生成物を与えた(0.33g，16％)。

実施例８８

実施例８８： 遊離アミジン(0.25g，0.46,mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(95mg，1.37mmol)およびトリエチルアミン(0.19ml、1.37mmol)の絶対エタノール(4ml)攪拌懸濁液を90℃で4.5時間加熱した(延長加熱は収率が悪かった)。逆相HPLC(5〜45%のアセトニトリル/水)により精製し、続いて、凍結乾燥すると、130mg(38％収率)の実施例８８をオフホワイト色の固体を生成した。

実施例８９

実施例８９： 遊離アミジン(400mg，0.67mmol)およびシクロブチルクロロホルメート(174mg，0.73mmol)の3mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N-メチルモルホリン(0.29ml，2.67mmol)を加えた。溶液を40時間攪拌し、ついで、60℃に2時間加熱した。溶液をトリフルオロ酢酸(0.26ml，3.34mmol)で処理し、25〜60%のCH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、130mg(22%収率)の明るい黄色の固体を与えた。m/z（M+H）^＋699

実施例９０

実施例９０： 100mLのRBFに、Ex-4ｃ(1.16g，2.1mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.06g，15.2mmol)のエタノール(25mL)液を加えた。反応物に、トリエチルアミン(2mL)を加えた。反応物を80℃で4時間攪拌した。M.S.およびL.C.により、反応が完了すると、それを水(200mL)に注ぎ、沈殿を濾去した。固体を酢酸エチルに溶解させ、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、濃縮すると、実施例９０(0.4g)を32%収率で与えた。

実施例９１

HPLC/LRMS：>97％，665(M+H)＋；HRMS（ES+）C₃₆H₄₁N₈O₅についての計算値 665.3194、測定値 665.3220。
実施例９２

実施例９２： 100mLのRBFに、実施例９０(.0200g，0.386mmol)の20%TFAの塩化メチレン(20mL)液を加えた。反応物を1時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。生ずるガラス状の固体をジエチルエーテルですり潰し、ついで、濾過した。濾過の際に、固体は、潮解性であることが観測された。生ずるオイルを水に溶解させ、凍結乾燥すると、実施例９２(0.14g)を87%収率で与えた。

実施例９３

実施例９３a： 2.19g(6mmol)のジ-Boc-4-アミノ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジンを、攪拌しつつ、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)で30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と、1.5g(3.2mmol)の遊離酸とを30mLのDMFに溶解させた。これらを、1.6g(5mmol)TBTUおよび3.5ml(20mmol)のDIPEAの存在で12時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200ｍLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、アセトニトリルの勾配(10〜50%AcN，30分で)を使用して分取用HPLC上で精製し、42%AcNでの生成物実施例９３aを0.82g(1.35mmol、42%)の白色固体として生成した。 MH⁺＝608.3
実施例９３： 0.82g(1.35mmol)のboc-保護された実施例９３aを、30分間攪拌しつつ、25ｍLのCH₂Cl₂/TFAで脱保護した。溶剤を蒸発し、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、アセトニトリルの勾配(10〜40%AcN、30分で)を使用して分取用HPLC上で精製すると、白色固体として、23%AcNでの標題生成物を0.45g(0.6mmol；44%)生成した。MH+=508.2

実施例９４
エチル3-アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-3-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート

エチル3-アミノ-5-〔１(2-t-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン−２−イル〕ベンゾエート
実施例９４ａ： 丸底フラスコに、窒素下、THF(300mL)およびH2O(37mmol)を加えた。溶剤混合物を20分間ガス抜きしてから、ピラジノンブロマイド(10.0g，2.62mmol)、3-(エトキシカルボニル)-5-ニトロフェニルホウ素酸(Combi-blocks，7.53g、3.15mmol)、Na₂CO₃(11.0g、10.4mmol)およびPd(PPh₃)₄(3.00ｇ、0.26mmol)を加えた。反応混合物を18時間加熱還流してから1.5gのPd(PPh₃) ₄を加えた。5時間加熱後、さらなる1.0ｇのPd(PPh₃)₄を加えた。反応物を14時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルに注いだ。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、褐色の発泡体を与え、これは、(シリカ，10〜20%酢酸エチル：ヘキサンの)クロマトグラフィーにかけた後、所望される生成物を黄色の固体として与えた(4.80g，37％)。

〔５-クロロ-6-〔3-(エトキシカルボニル)-5-ニトロフェニル〕-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例９４b： 実施例９４a(4.8g，9.7mmol)のジクロロメタン(100mL)0℃溶液に、TFA(100mL）を加えた。室温で4時間攪拌後、溶剤を減圧で除去すると、褐色の固体(5.35g)を与え、これは、さらに精製することなく、次の工程に使用した。MS-ESI（M+H）＝439

〔5-クロロ-6-〔3-(エトキシカルボニル)-5-ニトロフェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例９４c： 実施例９４b(5.4g、12.0mmol)のメタノール(50mL)溶液に、室温で、10%Pd/CおよびNH₄CO₂H(2.2g，36.0mmol)を加えた。反応物を2時間加熱還流し、ついで、室温まで冷却した。セライトを介して混合物を濾過し、溶剤を除去すると、黄色の固体(6.3g，100％)を与えた。

エチル3-アミノ-5-〔3-クロロ-1-{2-〔(4-シアノベンジル)アミノ〕-2-オキソエチル}-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート
実施例９４d： 実施例９４c(2.45g，6.00mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃で、DIEA(4.6mL，26.4mmol)、TBTU(2.9g，9.0mmol)および4-アミノベンゾニトリル(1.5g，9.0mmol)を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過すると、所望される生成物を与えた(3.10，99％)。MS-ESI(M+H)=523。

実施例９４e： 実施例９４d(3.10g，6.0mmol)のエタノール(40mL)]溶液に、室温で、K₂CO₃(3.65g，26.4mmol)、DIEA(4.6mL、26.4mmol)およびH₂NOH*HCl(1.4g、19.8mmol)を加えた。反応物を3時間加熱還流し、ついで、室温まで冷却した。反応物を濾過し、エタノールを減圧で除去すると、オイルを与え、これは、RP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、所望される生成物を与えた(350mg)。

実施例９５
エチル3-アミノ-5-〔1-(2-{〔4-((E)-アミノ{〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕イミノ}メチル)ベンジル〕アミノ}-2-オキソエチル)-3-クロロ-5-(イソプロピルアミノ)-6-オキソ-１，６−ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート

実施例９５： 実施例９４b(2.45g，6.0mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃で、DIEA(4.6mL，26.4mmol)、TBTU(2.9g，9.0mmol)および4-アミノ-Z-ベンズアミジン(2.54g，9.0mmol)を加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を水および酢酸エチルに注いだ。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、オイルを与え、これは、RP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、所望される生成物(256mg)を与えた。

実施例９６

実施例９６： 遊離のアミジン(299mg，0.39mmol)およびシクロブチル-クロロホルメート(102mg，0.43mmol)の3mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N-メチルモルホリン(0.17ml，1.56mmol)を加えた。溶液を60℃に20時間加熱した。ついで、溶液をさらなるシクロブチル-クロロホルメートで処理し、80℃に2時間加熱した。溶液をトリフルオロ酢酸(0.15ml，1.95mmol)で処理し、20〜50%のCH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、128mg(41％収率)の明るい固体を与えた。m/z（M+H）⁺604

実施例９７

実施例９７： 遊離のアミジン(100mg，148mmol)のTHF(5mL)液に、10%水酸化ナトリウム(5mL)を0℃で加えた。ベンジルクロロアセテート(0.025g，210μl、48mmol)を、ついで、加え、混合物を一晩攪拌させ、水浴温度まで温めた。この時点でのLCMSは、残留する大量の出発物質を示した。反応物を再度0℃まで冷却し、もう１当量(210μl)のベンジルクロロアセテートを加えた。1時間後、反応が完了した。混合物を分液ロートに移し、層を分離した。水層を酢酸エチル(3x50ml)で抽出し、合わせた有機層を(MgSO₄で)乾燥させ、濾過し、濃縮した。(Merck 230-400メッシュSiO₂、2%MeOH/クロロホルムで)フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、実施例９７を黄色の固体として与えた。LCMS（RP，15〜90%アセトニトリル/0.1％酢酸アンモニウムで8分間かけて）：保持時間=5.82分；(M+H)⁺＝737。

実施例９８
ベンジル(1E)-アミノ{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-{〔(2-メトキシエチル)アミノ〕カルボニル}フェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}メチリデンカルバメート

t-ブチル〔3-(イソプロピルアミノ)-6-（3-{〔(2-メトキシエチル)アミノ〕カルボニル}-5-ニトロフェニル）-2-オキソピラジン-1(2H)−イル〕アセテート
実施例９８a： 遊離酸(0.6g，1.0mmol)のDMF(15ml)溶液に、DIEA（0.90mL，4.4mmol）、TBTU(0.9g，1.2mmol)および２−メトキシエチルアミン(0.12mL、1.2mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を水および酢酸エチルに注いだ。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を減圧で除去すると、オイルを与え、これは、(シリカ，50〜75%酢酸エチル：ヘキサンで)クロマトグラフィー後、所望される生成物(280mg，57％)を与えた。MS-ESI（M+H）=490。

〔3-(イソプロピルアミノ)-6-（3-{〔(2-メトキシエチル)アミノ〕カルボニル}-5-ニトロフェニル）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例９８b： 実施例９８a(0.28g，0.57mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、室温で、TFA(10mL)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、ついで、溶剤を減圧で除去すると、オイル(0.28g，99％)を与えた。MS-ESI (M+H)=434。

〔3-(イソプロピルアミノ)-6-（3-{〔(2-メトキシエチル)アミノ〕カルボニル}-5-ニトロフェニル）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例９８c： 実施例９８b(0.24ｇ，0.57mmol)のメタノール(10ｍL)溶液に、室温で、10%Pd/C(0.15g)およびNH₄CO₂H(0.3g，4.7mmol)を加えた。反応物を2時間加熱還流し、ついで、室温まで冷却した。セライトを介して混合物を濾過し、溶剤を減圧で除去すると、オイル(0.32g，100％)を与えた。MS-ESI (M+H)＝404。

実施例９８d： 実施例９８c(0.4g，0.99mmol)のDMF(5mL)溶液に、0℃で、DIEA(1.0ml，4.3mmol)、TBTU(0.31g，0.99mmol)および4-アミノ-Z-ベンズアミジン(0.28g，0.99mmol)を加えた。1時間後、反応混合物をRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、所望される生成物を与えた(94mg)。

実施例９９

HPLC/LRMS：＞97%，695(M+H)^＋；HRMS(ES+)：C₃₈H₄₇N₈O₅についての計算値：695.3664；測定値：695.3688。
実施例１００

HPLC/LRMS：＞95%，681(M+H)^＋；HRMS（ES+）：C₃₇H₄₅N₈O₅についての計算値：681.3507，測定値：681.3505
実施例１０１

HPLC/LRMS：＞96％，667(M+H)⁺；HRMS(ES+)：C₃₆H₄₃N₈O₅についての計算値：667.3351，667.3331。
実施例１０２

HPLC/LRMS：＞98％，653(M+H)⁺；HRMS(ES+)：C₃₅H₄₁N₈O₅についての計算値：653.3194，653.3216。
実施例１０４

実施例１０４a： 2.1g(5mmol)のBoc-保護されたフェノールを、50mLのCH₂Cl₂中、2.625mL(15mmol)DIPEAの存在で、30分間攪拌しつつ、1.06g(10mmol，1.05mL)のイソブチリルクロライドと反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をAcNに溶解させ、H₂Oで希釈し、アセトニトリル勾配(20〜55%AcN、30分)を使用して、分取用HPLC上で精製し、55％ＡｃＮでの標題生成物を1.17g(2.4mmol；48％)白色固体として生成した。
MH⁺＝489.2
実施例１０４b： 1.44g(3mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z-ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4:：1)中で30分間攪拌しつつ、脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と1.17g(2.4mmol)の実施例１０４aとを25mLのDMFに溶解させた。これらを、0.8g(2.5mmol)TBTUおよび1.75mL(10mmol)DIPEAの存在で12時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、アセトニトリル勾配(10〜60%AcN/30分間)で分取用HPLC上で精製すると、55%AcNでの生成物0.38g(0.5mmol；21％)を白色固体として生成した。
MH⁺=754.3
実施例１０４c： 0.38g(0.5mmol)の実施例１０４bを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中で30分間攪拌しつつ、脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.31g(0.35mmol；70%)の白色固体を生成した。

実施例１０５

実施例１０５a： 2.1g(5mmol)のBoc-保護されたフェノールを、40mLCH₂Cl₂中、3.5mL(20mmol)DIPEAの存在で、30分間攪拌しつつ、1.2g(10mmol；1.23ｍL)のピバロイルクロライドと反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をAcNに溶解させ、H₂Oで希釈させ、アセトニトリル勾配(20〜55%AcN/30分間)を使用して、分取用HPLC上で精製すると、55%AcNでの標題生成物1.17g(2.4mmol；48％)をオイルとして生成した。MH⁺＝503.2
実施例１０５b： 1.44g(3mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z-ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4:：1)中で30分間攪拌しつつ、脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と1g(2mmol)の実施例１０５aとを25mLのDMFに溶解させた。これらを、0.8g(2.5mmol)TBTUおよび1.75mL(10mmol)DIPEAの存在で、12時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、アセトニトリル勾配(10〜60%AcN/30分間)を使用して、分取用HPLC上で精製すると、55%AcNでの生成物0.628g(0.82mmol；41％)を白色固体として生成した。MH⁺=768.2
実施例１０５c： 0.628g(0.82mmol)の実施例１０５bを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中で30分間攪拌しつつ、脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.67g(0.75mmol；91%)の白色固体を生成した。

実施例１０６
2-(メチルスルホニル)エチル{4-〔({〔6-(3-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート

2-(メチルスルホニル)エチル{4-〔({〔6-{(3-〔(t-ブトキシカルボニル)アミノ〕-5-ヒドロキシフェニル}-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセチル}アミノ)メチル〕フェニル}(イミノ)メチルカルバメート
実施例１０６a： 50mLのRBFに、遊離アミジン(0.514g，0.935mmol)および2-(メチルスルホニル)エチル4-ニトロフェニルカーボネート(0.289g，1.0mmol)のNMM(2mL)および塩化メチレン(15mL)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物を水(50mL)および塩化メチレン50mL)に注いだ。有機物を収集し、塩水(2x50mL)で洗浄した。有機物をMgSO₄上で乾燥させ、減圧で濃縮すると、実施例１０６a(0.295g)を45%収率で与えた。

実施例１０６b： 50mLのRBFに、実施例１０６a(0.295g、0.422mmol)の20%TFAおよび塩化メチレン溶液を加えた。反応物を1時間攪拌し、ついで、減圧で濃縮した。生ずる固体を水(100mL)に溶解させ、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、TFA塩として(0.227g)を89%収率で与えた。

実施例１０７

実施例１０７： 遊離アミジン(680g，1.28mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(266mg，3.83mmol)の12mlエタノール液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.11ml，6.38mmol)を加えた。溶液を70℃に3時間加熱した。溶液を濃縮し、CH₃CN,/H₂Oに溶解させ、トリフルオロ酢酸で酸性とした。5〜45%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより、溶液を精製すると、410mg(40％収率)の白色固体を与えた。
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋５５０

実施例１０９
エチル3-アミノ-5-〔1-(2-{〔4-(（E）-アミノ{〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕イミノ}メチル)ベンジル〕アミノ}-2-オキソエチル)-5-（シクロプロピルアミノ）-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート

実施例１０９： 遊離酸(0.50g，0.13mmol)のDMF(15mL)溶液に、0℃で、DIEA(1.0mL，0.57mmol)およびTBTU(0.62g，0.19mmol)を加えた。15分後、4-アミノメチル-Z-ベンズアミジン(0.62g，0.19mmol)を加え、反応物を1時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルに注ぎ、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を減圧で除去すると、固体を与え、これをRP-HPLC（CH₃CN：H₂O）により精製すると、凍結乾燥後、所望される生成物を与えた(390mg)。

実施例１１０

実施例１１０a： (3-アミノ-5-カルボキシルフェニル)ホウ素酸(1.0g，5.5mmol)の2-メトキシエタノール(15ml)溶液に、塩化水素ガスを5分間バブルさせた。反応物をシールし、85℃に2時間加熱した。反応物を減圧で濃縮し、残渣をメタノール/ジエチルエーテルから結晶化させると、オフホワイト色の固体として1.22gの実施例１１０aを与えた。

実施例１１０b： (3-アミノ-5-カルボキシルフェニル)ホウ素酸(1.0g，5.5mmol)のｎ-ブタノール(15ml)溶液に、塩化水素ガスを5分間バブルさせた。反応物をシールし、85℃に2時間加熱した。反応物をジエチルエーテルで希釈し、生ずる結晶を減圧濾過により収集すると、1.2gの無色の固体(約40mol％n-ブタノール)を与えた。LCMS（ES+）m/z238。

実施例１１０c： 攪拌窒素パージ容器に、ピラジノン-ブロマイド(0.58g，1.7mmol)、実施例１１０a(0.7g，2.5mmol)、炭酸セシウム(1.65g，5.1mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.39g，0.34mmol)、アセトニトリル(20ml)および水(2ml)を加えた。混合物を75℃に18時間、90℃に2時間加熱した。反応物の有機画分を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルと混合し、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮した。(33〜50%酢酸エチル/ヘキサン)シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、0.51g(66％収率)の実施例１１０cを褐色固体として与えた。LCMS(ES+)m/z459。

実施例１１０d： LCMS(ES+)m/z403。
実施例１１０e： 実施例１１０d(200mg，0.46mmol)、4-アミノメチル-Z-ベンズアミジン(204mg，0.64mmol)およびN-メチルモルホリン(0.3ml，2.73mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(4ml)攪拌溶液に、氷浴に冷却しつつ、TBTU(161mg，0.5mmol)を加えた。周囲温度で1.5時間攪拌を継続した。(10〜55%アセトニトリル/水)の逆相クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥すると、オフホワイト色の固体として169mg(38%収率)の実施例１１０eを生成した。

実施例１１１

実施例１１１： 遊離酸(167mg，0.41mmol)、アミノ-オキサジアゾール(160mg，0.57mmol)およびN-メチルモルホリン(0.19ml， 2.04mmol)のN,N-ジメチルアセトアミド(4ml)攪拌溶液に、氷浴で冷却しつつ、TBTU(144mg，0.45mmol)を加えた。周囲温度で1.5時間攪拌を継続した。(15〜70%アセトニトリル/水)逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥すると、淡黄色の固体として134mg(44％収率)の実施例１１１を生成した。

実施例１１２
ベンジル3-アミノ-5-〔1-〔2-({4-〔(E)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}アミノ)-2-オキソエチル〕-5-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート

ベンジル3-アミノ-5-〔1-(2-ｔ-ブトキシ-2-オキソエチル)-5-（シクロプロピルアミノ）-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート
実施例１１２a： ピラジノン-ブロマイド(0.58g，0.17mmol)および3-アミノ-5-〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕フェニルホウ素酸(0.68g，0.25mmol)のCH₃CN：H₂O(30mL：3ｍL)溶液に、Cs₂CO₃(2.19g，0.67mmol)およびPd（PPh₃）₄(0.58g，0.05mmol)を加えた。反応混合物を80℃まで5時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。混合物を水および酢酸エチルに注いだ。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機抽出物を(Na₂SO₄で)乾燥させ、溶剤を除去すると、褐色の固体を与え、これは、(シリカゲル，60〜100%酢酸エチル：ヘキサンで)クロマトグラフィー後、褐色の固体として生成物を与えた(0.64g，78％)。

〔6-{3-アミノ-5-〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕フェニル}-3-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸
実施例１１２b： 実施例１１２a(0.64g，0.10mmol)を入れた丸底フラスコに、4N HClのジオキサン(15mL)を室温で加えた。反応混合物を50℃まで2時間加熱し、ついで、室温まで冷却した。沈殿を濾過し、固体を収集した(0.43g，100％)。MS-ESI（M+H）＝435。

ベンジル3-アミノ-5-〔1-{2-〔(4-シアノベンジル)アミノ〕-2-オキソエチル}-5-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2−イル〕ベンゾエート
実施例１１２c： 実施例１１２b(0.43g，0.10mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃で、DIEA(0.77mL，0.44mmol)およびTBTU(0.48g、0.15mmol)を加えた。15分攪拌後、4-アミノメチル-ベンゾニトリル(0.25g，0.15mmol)を加え、反応物を1時間攪拌した。混合物を水および酢酸エチルに注いだ。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、(Na₂SO₄で)乾燥させた。溶剤を除去すると、黄色のオイル(0.55g，100％)を与えた。MS-ESI(M+H)=549。

実施例１１２d： 実施例１１２c(0.55g，0.10mmol)のエタノール(20mL)溶液に、室温で、K₂CO₃(0.57g，0.44mmol)、DIEA(0.82mL，0.44mmol)およびH₂NOH*HCl(0.15g，0.22mmol)を加えた。反応物を4時間加熱還流し、ついで、室温まで冷却した。混合物を濾過し、固体を収集した。固体をRP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、所望される生成物(260mg)を与えた。

実施例１１３

実施例１１３a： 1.1g(3mmol)のジ-Boc-4-アミノ-N-ヒドロキシ-ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、攪拌しつつ、30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と1g(2mmol)の遊離酸とを25mLのDMF中に溶解させた。これらを、0.96g(3mmol)のTBTUおよび1.75mL(10mmol)のDIPEAの存在で、12時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200ｍLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、(10〜50%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、48%AcNでの生成物0.41g(0.63mmol；63%)を白色固体として生成した。MH⁺＝650.4。

実施例１１３b： 0.41g(0.63mmol)のboc-保護された実施例１１３aを、5mLのCH₂CCI₂中で30分間攪拌しつつ、脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、(10〜40%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、28%AcNでの標題生成物0.28g(0.51mmol；81%)を白色固体として生成した。MH^＋＝550.4。

実施例１１４

実施例１１４a： 0.83g(2mmol)のBoc-保護されたフェノールを、25mLのCH₂Cl₂中、1時間攪拌しつつ、1.75mL(10mmol)DIPEAの存在で、0.66g(5mmol；0.9mL)のベンジルイソシアネートと反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をAcNに溶解させ、H₂Oで希釈し、(20〜55%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製し、48%AcNで標題生成物、0.60g(1.1mmol；55%)を固体として生成した。MH^＋＝552.3。

実施例１１４b： 1.06g(2.2mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z--ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、攪拌しつつ、30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と0.6g(1.1mmol)の実施例１１４aとを25mLのDMFに溶解させた。これらを、0.64g(2mmol)のTBTUおよび1.75mL(10mmol)のDIPEAの存在で12時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200ｍLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過し、(20〜60%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、0.42g(0.51mmol；47%)を白色固体として生成した。MH⁺＝817.2。

実施例１１４c： 0.42g(0.51mmol)の実施例１１４bを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、攪拌しつつ、30分間脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、(10〜50%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、35%AcNでの標題生成物0.255g(0.35mmol；68%)を白色固体として生成した。MH⁺＝717.2。

実施例１１５

実施例１１５a： 0.42g(1mmol)のBoc-保護されたフェノールを、40mLのCH₂Cl₂中、30分間攪拌しつつ、0.875mL(5mmol)のDIPEAの存在で、0.36g(3mmol；0.32mL)のシクロプロパンカルボニルクロライドと反応させた。溶剤を蒸発させ、残渣をAcNに溶解させ、H₂Oで希釈し、(20〜55%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、50%AcNでの生成物0.34g(0.7mmol；47%)を固体として生成した。MH^＋＝487.2。

実施例１１５b： 1.06g(2.2mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z--ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、攪拌しつつ、30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と0.34g(0.7mmol)の実施例１１５aとを25mLのDMFに溶解させた。これらを、0.8g(2.5mmol)のTBTUおよび1.75mL(10mmol)のDIPEAの存在で12時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200ｍLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過し、乾燥させると、0.4g(0.53mmol；76%)を白色固体として生成した。MH⁺＝752.2。

実施例１１５c： 0.4g(0.53mmol)の実施例１１５bを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、攪拌しつつ、30分間脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、(10〜50%AcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、38%AcNでの標題生成物0.395g(0.45mmol；64%)を白色固体として生成した。MH⁺＝652.2。

実施例１１６

実施例１１６a： 遊離酸(0.51g，1.25mmol)および４−アミノベンゾニトリル(252mg，1.5mmol)の5mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.87ml，5.0mmol)を、ついで、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(482mg，1.5mmol)を加えた。溶液を30分間攪拌した。溶液を100mlの水の攪拌溶液に加えた。生ずる沈殿を減圧濾過により収集し、高減圧下、五酸化リン上で乾燥させると、476mg(78％収率)の黄色固体を与えた。m/z（M+H）^＋487
実施例１１６b： 実施例１１６aの生成物(452mg，0.93mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(266mg，2.33mmol)および炭酸カリウム(0.64g，4.65,mmol)の10mlエタノール液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.81ml，4.65mmol)を加えた。溶液を70℃に2時間加熱した。もう1部分のヒドロキシルアミン塩酸塩(266mg，2.33mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.81ml，4.65mmol)を加え、溶液を70℃に6時間加熱した。アセトニトリルを加え、混合物をデカンテーションした。有機層を濃縮し、残渣をアセトニトリルで処理した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性とし、5〜40%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、390mg(50％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）⁺520。

実施例１１７

実施例１１７： 遊離酸(0.25g，0.573mmol)およびベンジル〔4-(アミノメチル)フェニル〕(イミノ)メチルカルバメート塩酸塩(219mg，0.688mmol)の2.5mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.40ml，2.29mmol)を、ついで、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.22g，0.688mmol)を加えた。溶液を1.5時間攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸(0.22ml，2.87mmol)で処理した。ついで、10〜60%CH₃CN/H₂Oでの逆相クロマトグラフィーにより溶液を精製すると、290mg（58%収率）のオフホワイト色の固体を与えた。m/z（M+H）⁺666

実施例１１８

実施例１１８a： ブロモ-ピラジノン(1.16g，3.38mmol)、フェニル-ホウ素酸(1.18g，4.32mmol)および炭酸セシウム(4.38g、13.5mmol)の55mlアセトニトリルおよび5.5mlの水に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を窒素下で加えた。混合物を75℃に9時間加熱した。水層をピペットで採り、50mlの水を加えた。混合物を小体積に濃縮し、ついで、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、〜4gのオレンジ色のオイルを与えた。オイルをジクロロメタンに溶解させ、10〜60%EA/Hexでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1.6gのオレンジ色のオイルを与えた。このオイルを200ml酢酸エチルおよび5mlジクロロメタンに溶解させ、一晩攪拌した。混合物を濾過し、ついで、濃縮した。(45〜65%EA/Hexで)シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製すると、740mg(48%収率)の黄色〜オレンジ色のオイルを与えた。m/z（M+H）⁺457

実施例１１８b： 実施例１１８aからの生成物(0.733g，1.61mol)に、4M HCl/ジオキサン(10ml，40mmol)を加えた。溶液を60℃に45分間加熱した。混合物を100mlのエチルエーテルで希釈し、生ずる沈殿を減圧濾過により収集し、五酸化リン上で高減圧下乾燥させると、0.66g(94％収率)の黄色固体を与えた。m/z（M+H）⁺401

実施例１１８c： 実施例１１８bからの生成物(0.40g，0.917mmol)および４−アミノベンゾニトリル(185mg，1.1mol)の4mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.64ml，3.67ml)を、ついで、ベンゾトリアゾール−１−イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.353g，1.1mol)を加えた。溶液を1.5時間攪拌した。溶液を20mlの水の攪拌溶液に加えた。生ずる沈殿を減圧濾過により収集し、五酸化リン上で高減圧下乾燥させると、460mg(92%収率)の褐色固体を与えた。m/z（M+H）⁺515
実施例１１８d： 実施例１１８cからの生成物(460mg，0.84mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(292mg，4.20mmol)および炭酸カリウム(0.58g，4.2mmol)の10mlエタノール液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.02ml，5.89mmol)を加えた。混合物を70℃に6時間加熱した。溶液を10mlの水で処理し、沈殿を収集した。濾液を10mlの塩水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、残渣を与えた。残渣と沈殿とをアセトニトリルに溶解し、トリフルオロ酢酸で酸性とした。5〜45%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより溶液を精製すると、330mg(50％収率)のオフホワイト色の固体を与えた。m/z（M+H）^＋548

実施例１１９

t-ブチル〔6-〔3-アミノ-5-(ヒドロキシ)フェニル〕-3-シクロプロピルアミノ〕-2-オキソピラジン-1(2H)−イル〕アセテート
実施例１１９a： 4.5g(9.1mmol)のt-ブチル〔6-〔3-ニトロ-5-(O-ベンジル)フェニル〕-3-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテートを50mlのMeOHに溶解させ、2.5g HCOOMH₄および0.2gPdブラックの存在で、12時間攪拌しつつ、還元した。触媒を濾去し、溶剤を蒸発乾固させた。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、(10〜50%AcN/30分)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、30%AcNでの生成物3.5g(7.2mmol；79%)を白色固体として与えた。MH⁺＝373.2

実施例１１９b： 実施例１１９aの残渣を、攪拌しつつ、3mLのTFAで90分間処理し、ついで、TFAを蒸発させると、オイルを与えた。MH⁺＝317.2

実施例１１９c： 実施例１１９bを50mLのジオキサンおよび25mLのH₂Oに溶解させ、2.5N NaOHを加えることにより、そのpHを＞8に調節した。0.65g(3mmol)の(Boc)_２Oを混合物に加え、それを12時間攪拌した。ジオキサンを蒸発させ、残渣を10%KHSO₄50mLで希釈した。それを2ｘ100mLのEtOAｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO₄上で乾燥させ、溶剤を蒸発させた。収率：1.3g(3.1mmol；43％)半固体。MH⁺＝417.3

実施例１１９d： 0.96g(2mmol)のジ-Boc-4-アミノ-Z-ベンズアミジンを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中、攪拌しつつ、30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。この固体と0.7g(1.7mmol)の実施例１１９ｃとを25mLのDMFに溶解させた。これらを、0.64g(2mmol)のTBTUおよび1.75mL(10mmol)のDIPEAの存在で、1時間カップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、(10〜50%AcN/30分での)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、47%AcNでの生成物1.1g(1.6mmol；65%)を白色固体として生成した。MH⁺＝682.4。

実施例１１９e： 0.61g(0.9mmol)の実施例１１９dを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中で、攪拌しつつ、30分間脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.72g(0.89mmol；55%)の白色固体を生成した。
MH⁺=582.4

実施例１２１

HPLC/LRMS：＞98％，679(M+H)⁺；HRMS(ES+)C₃₇H₄₃N₈O₅についての計算値：679.3351；測定値：679.3380
実施例１２２

実施例１２２a： 1g(3mmol)のN,N-ジ-Boc-4-アミノベンゾニトリルを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)中で、攪拌しつつ、30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。0.5g(1.2mol)の遊離酸を、0.48g(1.5mmol)のTBTUおよび1.75mL(10mmol)のDIPEAの存在で、1時間攪拌させつつ、30ｍLのDMF中、4-アミノベンゾ-ニトリルとカップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過し、乾燥させた。収率：0.38g(0.72mmol；60%)固体。MH⁺＝531.2。

実施例１２２b： 0.38g(0.72mmol)の実施例１２２aを25mLのEtOHに溶解させ、それを0.7g(10mmol)のヒドロキシルアミンHClおよび1.75mL(10mmol)のDIPEAの存在で4時間還流させた。溶剤を蒸発させ、(10〜50%AcN/30分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製した。収率：白色固体として、0.26g(0.46mmol；64%)。MH⁺＝564.2。

実施例１２２c 0.26g(0.46mmol)の実施例１２２bを、25mLのCH₂Cl₂/TFA(4：１)中で、30分間攪拌しつつ、脱保護した。溶剤を蒸発させ、残渣をAcN/H₂Oに溶解させ、凍結乾燥すると、0.22g(0.32mmol；69%)の白色固体を生成した。

実施例１２３
エチル3-アミノ-5-〔1-{2-〔(4-{(Z)-アミノ〔(フェノキシカルボニル)イミノ〕メチル}ベンジル)アミノ〕-2-オキソエチル}-5-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート

エチル3-アミノ-5-〔1-{2-({(4-〔アミノ〔(イミノ)メチル〕ベンジル}アミノ）-2-オキソエチル〕-5-(シクロプロピルアミノ)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピラジン-2-イル〕ベンゾエート
実施例１２３a： Z-保護されたアミジン(1.7g，2.7mmol)を入れたParrボトルに、エタノール(40mL)および濃HCl(4滴)を加えた。反応物をParr水素化装置内40psiで2時間振盪した。セライトを介して混合物を濾過し、減圧で溶剤を除去すると、黄色固体(0.97g，73%)を与えた。MS-ESI(M+H)=505。

実施例１２３b： 実施例１２３a(0.48g，0.95mmol)の溶液に、NMM(0.46mL，4.2mmol)およびジフェニルカーボネート(0.22g，1.0mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌し、ついで、RP-HPLC(CH₃CN：H₂O)により精製すると、所望される生成物(120mg)を与えた。

実施例１２４

実施例１２４： 遊離アミジン(296mg，0.62mmol)およびZ-クロライド(187mg，0.69mmol)の4mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N-メチルモルホリン(0．274ml，2.5mmol)を加えた。溶液を40時間攪拌した。溶液をトリフルオロ酢酸(0.24ml，3.12mmol)で処理し、5〜40%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、56mg(11％収率)の明るい黄色固体を与えた。m/z（M+H）^＋610。

実施例１２５

実施例１２５： 遊離アミジン(284mg，0.60mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(124mg，1.79mmol)および炭酸カリウム(0.41g，2.99mmol)の5mlエタノール液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.52ml，2.99mmol)を加えた。混合物を70℃に3時間加熱した。トリフルオロ酢酸(1.0ml，13mmol)で溶液を酸性とし、5〜20%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、110mg(24％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）^＋492。

実施例１２６

実施例１２６： エチルエステル(90mg，0.12mmol)のTHF（3ml）およびエタノール(2ml)の攪拌溶液を氷浴で冷却し、これに、2Nの水酸化リチウム(0.152mL，0.3mmol)を加えた。反応物を周囲温度で48時間攪拌した。(10〜80%のアセトニトリル/水で)逆相HPLCにより精製し、続いて、凍結乾燥すると、5.5mgのオフホワイト色の固体を生成した。

実施例１２７

実施例１２７a： t-ブチル〔6-ブロモ-3-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート(500mg，1.46mmol)、3-アミノ-5-{〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕カルボニル}フェニルホウ素酸(0.6g，2.2mmol)、Cs₂CO₃(1.9g，5.84mmol)および〔Pd(PPh₃)₄〕(500mg，0.44mmol)のMeCN(10ml)および水(2ml)の混合物溶液を75℃に一晩加熱した。固体を濾過した。水(200ml)を加え、ついで、MeCNをロータリーエバポレータにより除去した。ついで、水溶液をEtOAｃ(2x300ｍl)で抽出した。合わせたEtOAｃを、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、精製することなく濃縮すると、560mgの固体(81%)を生成した。

実施例１２７b： 0.56g(1.27mmol)の実施例１２７aのHCl/ジオキサン(4N，10ml)液を65℃に1時間加熱し、濃縮すると、0.5gの褐色固体を生成した(95％)。
実施例１２７c： 0.5g(1.2mmol)の実施例１２７b、ベンジル〔4-(アミノメチル)フェニル〕(イミノ)メチルカルバメート(460mg，1.45mmol)、TBTU（385mg，1.2mmol）およびDIEA(775mg，6mmol)の20mlDMF液を室温で2時間攪拌し続けた。混合物を、ついで、RP-HPLC上で精製すると、0.688gの固体(53％)を生成した。

実施例１２８

実施例１２８a： 3-(ジヒドロキシボリル)-5-ニトロ安息香酸(1.4g，5mmol)の32mlTHF液に、SOCl₂(4ml)およびDMF2滴を加えた。混合物を2時間加熱還流し、濃縮した。THF(4ml)を加え、混合物を0℃まで冷却した。ついで、2-(ジメチルアミノ)エタノール(0.54g，6mmol)およびEt₃N(0.3g，0.3mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLCで精製すると、1gの白色固体を生成した(71％)。

実施例１２８b： 実施例１２８a(0.18g、0.64mmol)のEtOH(20ml)溶液に、Pd/C(10％)を加えた。混合物を水素化シェイカーに40psiで3時間セットし、ついで、濾過し、濃縮すると、0.16gの固体を生成した(99％)。
C₁₁H₁₇B₁N₂O₄分子量252.07。

実施例１２８c： t-ブチル〔6-ブロモ-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート(100mg，0.29mmol)、3-アミノ-5-{〔2-(ジメチルアミノ)エトキシ〕-カルボニル}フェニルホウ素酸(0.14g，0.52mmol)、Cs₂CO₃(0.4g，1.2mmol)および〔Pd(PPh₃)₄〕(100mg，0.087mmol)のMeCN(2ml)および水(0.5ml)混合液を75℃に一晩加熱した。固体を濾過した。水(200ml)を加え、ついで、MeCNをロータリーエバポレータにより除去した。水溶液を、ついで、EtOAｃ(2x300ml)で抽出し、合わせたEtOAｃを、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、精製することなく、濃縮すると、94mgの固体を生成した(69％)。
C₂₄H₃₅N₂O₅分子量473.57

実施例１２８d： 0.1g(0.21mmol)の実施例１２８cのHCl/ジオキサン(4N，2ml)液を65℃に1時間加熱し、濃縮すると、80mgの褐色固体を生成した(91％)。
C₂₀H₂₇N₅O₅分子量417.46。

実施例１２８e： 0.1g(0.24mmol)の実施例１２８d、ベンジル〔4-(アミノメチル)フェニル〕(イミノ)メチルカルバメート(92mg，0.29mmol)、TBTU(77mg，0.24mmol)およびDIEA(155mg，1.2mmol)の5mlDMF液を室温で2時間攪拌し続けた。ついで、混合物をRP-HPLC上で精製すると、0.12gの固体を生成した(46％)。

実施例１２９

実施例１２９： 0.4g(0.58mmol)のBoc-保護されたアミノフェノールを10mLのCH₂Cl₂に溶解させ、それを、攪拌しつつ、0.175mL(1mmol)のDIPEAの存在で、1時間、0.11g(1mmol；0.096mL)のエチルクロロホルメートと反応させた。溶剤を蒸発させ、残るオイルを5mlのAcNに溶解させた。200mLのH₂Oを加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過し、乾燥させた。MH^＋＝756.4。白色固体を25ｍLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)に溶解させ、30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、(10〜50%のAcN、30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLCにより残渣を精製すると、(47％AcNでの生成物ピークで)、0.225g(0.34mmol；59％)の白色固体を生成した。

実施例１３０

実施例１３０a： t-ブチル〔6-ブロモ-3-(シクロプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセテート(3.6g，10.5mmol)、3-アミノ-5-(エトキシカルボニル)フェニルホウ素酸(4g，2.19.1mmol)、Cs₂CO₃(13.6g，42mmol)および〔Pd(PPh₃)₄〕(3.64g，3.15mmol)のMeCN(200ml)および水(20ml)混合物溶液を75℃に一晩加熱した。固体を濾過した。水(200ml)を加え、MeCNを、ついで、ロータリーエバポレータにより除去した。ついで、水溶液をEtOAｃ(2x300ml)で抽出し、合わせたEtOAｃを、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、精製することなく濃縮すると、2.9gの固体を生成した(65％)。
C₂₂H₂₈N₄O₅分子量428.48。

実施例１３０b： 2.9g(6.78mmol)の実施例１３０aのHCl/ジオキサン(4N，35ml)液を65℃に1時間加熱し、濃縮すると、2.5gの褐色固体を生成した(99％)。
C₁₈H₂₀N₄O₅分量372.38。

実施例１３０c： 0.19g(0.51mmol)の実施例１３０b、実施例２４bの生成物(221mg，1mmol)、TBTU(193mg，0.54mol)およびDIEA(332mg，2.5mmol)の3mlDMF液を室温で2時間攪拌し続けた。ついで、混合物をRP-HPLC上で精製すると、0.10gの固体を生成した(23％)。

実施例１３１

実施例１３１： 0.2g(0.3mmol)のBoc-保護されたフェノールを10mLのCH₂Cl₂に溶解させ、それを、攪拌しつつ、0.088mL(0.5mmol)のDIPEAの存在で、0.028mmol(0.4mmol；0.032mL)のエチルイソシアネートと1時間反応させた。溶剤を蒸発させ、残りのオイルを5mLのAcNに溶解させた。200mLのH₂Oを加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過し、乾燥させた。MH⁺＝755.4。
白色固体を5mLのCH₂Cl₂/TFA(4：1)に溶解させ、30分間攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣を、(10〜50%AcN、30分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、(40％AcNでの生成物ピーク)0.115g(0.17mmol；58%収率)の白色固体を生成した。MH⁺=655.4。

実施例１３２
2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕-N-{4-〔5-(ペンタフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジル}アセトアミド

ジ(t-ブチル)4-〔5-(ペンタフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジルイミドジカーボネート
実施例１３２a： ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(0.51g，1.39mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ピリジン(0.25mL，3.06mmol)および無水ペンタフルオロプロピオン酸(0.29mL，1.46mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2x)で抽出した。有機抽出物を塩水(1x)で洗浄した。有機画分を(Na₂SO₄で)乾燥させ、溶剤を減圧で除去すると、白色固体を与え、これは、(シリカ，10%酢酸エチル/ヘキサン〜30%酢酸エチル/ヘキサンで)クロマトグラフィー後、実施例１３２aを白色固体として与えた(0.60g)。

4-〔5-(ペンタフルオロエチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジルアミン
実施例１３２b： 実施例１３２aの生成物(0.60g，1.20mmol)を入れた丸底容器に、4.0N HClのジオキサン(20mL)液を室温で加えた。室温で3時間攪拌後、沈殿を濾過し、高減圧で乾燥させると、白色粉末実施例１３２b(0.349g)を与えた。

実施例１３２c： 遊離酸(0.18g，0.45mmol)のDMF(10mL)溶液に、TBTU(0.17g，0.53mmol)を0℃で加えた。5分後、実施例１３２b(0.19g，0.64mmol)およびDIEA(0.45mL，2.56mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、ついで、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、(Na₂SO₄上で)乾燥させた。溶剤を除去すると、半固体を与え、これは、(シリカ，50：50酢酸エチル：ヘキサン)クロマトグラフィー後、実施例１３２c(0.21g，72%)を白色固体として与えた。

実施例１３３
2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕-N-{4-〔5-(ヘプタフルオロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジル}アセトアミド

ジ(t-ブチル)4-〔5-(ヘプタフルオロプロピル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル〕ベンジルイミドジカーボネート
実施例１３３a： ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-4-ヒドロキサアミジン(0.75g，2.05mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、ピリジン(0.38mL，4.51mmol)および無水ヘプタフルオロプロピオン酸(0.53mL，2.15mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン(2x)で抽出した。有機抽出物を塩水(1x)で洗浄した。有機画分を(Na₂SO₄で)乾燥させ、溶剤を減圧で除去すると、白色固体を与え、これは、(シリカ，10%酢酸エチル/ヘキサンの)クロマトグラフィー後、実施例１３３aを白色固体として与えた(0.92g)。

4-〔5-(ヘプタフルオロプロピル)-1,2,4-オイサジアゾール-3-イル〕ベンジルアミン
実施例１３３b： 実施例１３３aの生成物(0.92g，1.70mmol)の溶液に、4.0N HCl/ジオキサン(20mL)を室温で加えた。室温で3時間攪拌後、沈殿物を濾過し、高減圧で乾燥させると、白色粉末の実施例１３３b(0.55g)を与えた。

実施例１３３c： 遊離酸(0.32g，0.78mmol)のDMF(15mL)溶液に、TBTU(0.25g，0.78mmol)を0℃で加えた。5分後、実施例１３３bの生成物(0.30g，0.79mmol)およびDIEA(0.55mL，3.12mmol)を加えた。反応物を1時間攪拌し、ついで、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、(Na₂SO₄上で)乾燥させた。溶剤を除去すると、固体を与え、これは、(シリカ，50：50酢酸エチル：ヘキサンで)クロマトグラフィー後、実施例１３３c(0.35g，65%)を固体として与えた。

実施例１３４

実施例１３４a： ジ(t-ブチル)-4-〔アミノ(イミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネート(7.0g，17.75mmol)およびO-エチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5g，51.26mmol)の140mlエタノール溶液をトリエチルアミン(17.3ml，124mmol)で処理し、ついで、72時間加熱還流させた。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。残渣を300mlの酢酸エチルで処理した。有機層を100mLの水で3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、6.65gの黄色オイルを与えた。20〜50%EA/Hexでシリカゲルクロマトグラフィーによりオイルを精製すると、3.85g(54％収率)の明るい黄色固体を与えた。m/z（M+H）⁺394。

実施例１３４b： 実施例１３４aからの生成物(3.75g，9.54mmol)を4M塩酸/ジオキサン(20ml，80mmol)に溶解させ、3時間攪拌した。混合物を300mlのエチルエーテルで希釈し、生ずる沈殿を減圧濾過で収集した。固体をメタノールに溶解させ、減圧で濃縮し、五酸化リン上で高減圧下乾燥させると、2.54g(定量的収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）^＋194。

実施例１３４c： 遊離酸(0.25g，0.646mmol)および実施例１３４bからの生成物(178mg，0.775mmol)の3mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml，1.94mmol)を加え、ついで、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.25g，0.775mmol)を加えた。溶液を20分間攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸で酸性とした。ついで、5〜40%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより、溶液を精製すると、290mg(56％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）^＋563。

実施例１３５

実施例１３５： 遊離酸(0.25g，0.646mmol)および4-アミノメチル-ベンズジアゾリノン(176mg，0.775mmol)の3mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml，1.94mmol)を加え、ついで、ベンゾトリアゾール-1−イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.25g，0.775mmol)を加えた。溶液を1時間攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸(0.28ml，3.64)で酸性とした。ついで、5〜50%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより、溶液を精製すると、225mg(49％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）^＋561。

実施例１３６

実施例１３６a： ジ−ｂｏｃ−アミノベンジル-ヒドロキサアミジン(1.5g，17.75mol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml，1.94mmol)の10mlジクロロメタン混合物をイソプロピルクロロホルメート(17.3ml，124mmol)で処理し、ついで、一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで処理し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮すると、1.72g(22％収率)のオフホワイト色の固体を与えた。

実施例１３６b： 実施例１３６aからの生成物(1.72g，3.95mmol)を4M塩酸のジオキサン液(20ml，80mmol)に溶解させ、2時間攪拌した。混合物を300mlのエチルエーテルで希釈し、生ずる沈殿を減圧濾過により収集した。固体を五酸化リン上で高減圧下乾燥させると、1.18g(定量的収率)の明るいピンク色の固体を与えた。m/z（M+H）⁺236。

実施例１３６c： 遊離酸(0.25g，0.646mmol)および実施例１３６aからの生成物(210mg，0.775mmol)の3mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.34ml，1.94mmol)を加え、ついで、ベンズトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.25g，0.775mmol)を加えた。溶液を1時間攪拌し、ついで、トリフルオロ酢酸(0.28ml，3.64)で酸性とした。ついで、溶液を5〜60%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、240mg(56％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）⁺605。

実施例１３７

実施例１３７： 遊離アミジン(200mg，0.33mmol)およびO-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンジル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(328mg，1.31mmol)の2mlエタノール溶液をトリエチルアミン(0.41ml，2.95mmol)で処理し、ついで、シールしたガラス管内で85℃に72時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。残渣を2mlのメチルスルホキシドで処理し、全て溶解するまで、メタノールを加えた。生ずる溶液を0.28mlのトリフルオロ酢酸で酸性とし、ついで、5〜90%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、112mg(36％収率)の明るい黄色固体を与えた。m/z（M+H）^＋698。

実施例１３８

実施例１３８： 遊離アミジン(150mg，0.246mmol)およびO-（4-ニトロベンジル）ヒドロキシルアミン塩酸塩(201mg，0.984mmol)の2mlエタノール溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.43ml，2.46mmol)で処理し、ついで、シールしたガラス管内で85℃に66時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解し、0.21mlのトリフルオロ酢酸で酸性とした。ついで、10〜80%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより溶液を精製すると、106mg(56％収率)の黄色固体を与えた。m/z（M+H）⁺653。

実施例１３９

実施例１３９： 遊離アミジン(200mg，0.328mmol)および1-〔(アンモニオオキシ)メチル〕-4-メトキシベンゼンクロライド(248mg，1.31mmol)の2mlエタノール溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.57ml，3.28mmol)で処理し、ついで、シールしたガラス管内で85℃に20時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解し、0.28mlのトリフルオロ酢酸で酸性とした。ついで、10〜80%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより溶液を精製すると、128mg(44％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）⁺638。

実施例１４０

実施例１４０： 遊離アミジン(200mg，0.328mmol)および1-〔(アンモニオオキシ)メチル〕-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンクロライド(299mg，1.31mmol)の2mlエタノール溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.57ml，3.28mmol)で処理し、ついで、シールしたガラス管内で85℃に44時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧で濃縮した。残渣をメチルスルホキシドに溶解させ、0.28mlのトリフルオロ酢酸で酸性とした。ついで、30〜90%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより溶液を精製すると、141mg(49％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）⁺676。

実施例１４１

実施例１４１： 遊離アミジン(200mg，0.328mmol)およびO-アリルヒドロキシルアミン塩酸塩(144mg，1.31mmol)の2mlエタノール溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.57ml，3.28mmol)で処理し、ついで、シールしたガラス管内で85℃に37時間加熱した。反応混合物を冷却し、0.28mlのトリフルオロ酢酸で処理した。ついで、20〜50%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトマトグラフィーにより溶液を精製すると、104mg(41％収率)の白色固体を与えた。m/z（M+H）^＋558。

実施例１４２

実施例１４２： 遊離酸(150mg，0.369mmol)および4-アミノメチルベンズジアゾリノン(101mg，0.442mmol)の2mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.32ml，1.84mmol)を加え、ついで、ベンゾトリアゾール-1-イルテトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(141mg，0.442mmol)を加えた。溶液を1時間攪拌し、トリフルオロ酢酸で酸性とし、5〜70%CH₃CN/H₂Oで逆相クロマトグラフィーにより精製すると、35mg(14%収率)の明るい黄色固体を与えた。m/z（M+H）^＋544。

実施例１４３

4-フルオロ-3-メトキシベンジルアミン
実施例１４３a： 4-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリル(2.55g，16.9mmol)の75mlエタノール液に、0.85gの10%パラジウム担持炭素および7.5mlの(濃)塩酸を加えた。混合物を20psiの水素下Parr装置内で5.5時間振盪した。混合物を濾過し、減圧で濃縮すると、3.19g(99％収率)の明るいピンク色の固体を与えた。m/z（M+H）⁺156。

5-(アミノメチル)-2-フルオロフェノール
実施例１４３b： 実施例１４３aからの生成物(3.07g，16.1mmol)の9ml(濃)塩酸液をシールしたガラス管内で125℃に8時間加熱した。溶液を75mlのエタノールで処理し、減圧で濃縮すると、2.88g(定量的収率)の褐色固体を与えた。m/z（M+H）^＋142。

実施例１４３c： 遊離酸(2.5g，3.90mmol)の15mlN,N-ジメチルホルムアミド液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml，31.2mmol)、1-〔3-(ジメチルアミノ)プロピル〕-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.82g，4.29mmol)、実施例１４３bからの生成物(0.76g，4.29mmol)を加え、溶液を週末にかけて攪拌した。溶液を40mlの1M HClおよび210mlの水溶液に加えた。溶液をN,N-ジイソプロピルエチルアミンで中和し、沈殿を減圧濾過により収集した。2〜5%CH₃OH/CH₂Cl₂でシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を精製すると、0.87g(％収率)のオレンジ色の固体を与えた。m/z（M+H）+765。

実施例１４６
N-{4-〔(Z)-アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕-3-フルオロベンジル}-2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミド

実施例１４６a： 250mLRBFに、ジ-Boc-4-アミノ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(5.4g，21.4mmol)の4N HClジオキサン(15ml)液を加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。L.C.およびM.S.によりチェックして、出発物質を消費させ、生成物に対応する質量を有する新しい生成物を観測した。過剰のHClおよびジオキサンを減圧で除去すると、所望される生成物のHCl塩を与えた。生ずる白色固体は、さらに精製することなく、使用した。
M.S.151.01(MH+152.2)。

2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕-N-（4-シアノ-3-フルオロベンジル）アセトアミド
実施例１４６b： 250mLのRBFに、アミン(4.0g，21.4mmol)および遊離酸(4.0g，8.26mmol)のDMF(50mL)液を加えた。反応物に、DIEA(8mL)を加えた。反応物を15分間攪拌し、ついで、TBTU(2.89g，9.0mmol)を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。ついで、反応物を水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(200mL)で抽出した。酢酸エチルを再度10%KHSO₄で洗浄し、ついで、MgSO₄上で乾燥させた。ついで、有機物を減圧で濃縮すると、実施例１４６bを73%収率で与えた。

実施例１４６c： 25mLのRBFに、実施例１４６b(1.3g，2.59mmol)、トリエチルアミン(1ml)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.191g，2.75mmol)を加えた。反応物をエタノール(10mL)中で一晩還流した。生ずる溶液を水およびメタノールで50mLに希釈した。逆相クロマトグラフィーを使用して、反応物を精製すると、標題化合物(1.21g)を87%収率のTFA塩として与えた。

実施例１４７

実施例１４７a： 実施例１９dの生成物(300mg，0.56mmol)のAcOH(5ml)液にPd/C(100mg)を加えた。混合物を水素化シェーカーに40psiで10時間セットし、ついで、濾過し、濃縮すると、300mgの固体を生成した(99％)。

実施例１４７b： 0.3g(0.58mmol)の実施例１４７aおよびベンジルクロライドカーボネート(0.13g，0.75mmol)のTHF(2ml)液に、NMM(75mg，0.75mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌し続けた。混合物を濃縮し、ついで、TFA/CH₂Cl₂を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLC上で精製すると、85mgの固体を生成した(13％)。

実施例１４８

実施例１４８： 実施例１９dの生成物(300mg，0.47mmol)のAcOH(2ml)および2,2-ジメトキシプロパン(2ml)液を70℃まで3時間加熱した。混合物を濃縮し、ついで、TFA/CH₂Cl₂(2ml/1ml)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し続け、ついで、濃縮し、RP-HPLC上で精製すると、100mgの固体を生成した(27％)。

実施例１４９

実施例１４９： 0.5g(1.1mmol)のN,N-ジ-Boc-4-アミノ-(ベンゾイル)ベンズアミジンを25ｍlCH₂Cl₂/TFA(4：1)中で30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。0.48g(1mmol)の遊離アミジンを、25mLのDMF中、0.35g(1.1mmol)TBTUおよび0.525mL(3mmol)DIPEAの存在で、2時間攪拌しつつ、4-アミノ-(ベンゾイル)ベンズアミジンとカップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、(10〜50%AcN、30分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、45%AcNでの生成物0.365g(51％)を白色固体として生成した。
MH⁺=606.2。

実施例１５０

実施例１５０a： 3.65g(10mmol)のN,N-ジ-Boc-4-アミノ-ベンズアミドキシムを11mLの1N NaOHに溶解させ、氷浴で冷却した。1.32g(10.5mmol)のジメチルサルフェートを緩やかに加え、混合物を氷浴で4時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、(10〜50%AcN，30分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で生成物を単離すると、50%AcNでの1.3g(34％)生成物をオイルとして生成した。MH⁺=380.6。

実施例１５０b： 0.42g(1.1mmol)のN,N-ジ-Boc-4-アミノ-O-メチル-ベンズアミドキシムを25mLCH₂CCl₂/TFA(4：1)]中で30分間脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。0.48g(1mmol)の遊離酸を、25mLのDMF中、16時間攪拌しつつ、0.35g(1.1mmol)TBTUおよび0.7mL(4mmol)DIPEAの存在で、4-アミノ-O-メチル-ベンズアミドキシムとカップリングさせた。DMFを蒸発させ、200mLの水を加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過した。粗製の生成物をAcNおよびH₂Oの混合物に溶解させ、(10〜50%AcN，30分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、40%AcNでの標題生成物0.13g(17％)を白色固体として生成した。
MH+=532.3。

実施例１５１

実施例１５１： 0.51g(1.3mmol)のN,N-ジ-Boc-O-４-アミノ-エチル-ベンズアミドキシムを25mLのCH₂CCl₂/TFA(4：1)中、30分で脱保護し、溶剤を完全に蒸発乾固させた。0.58g(1.3mmol)の遊離酸を、25mLのDMF中、16時間攪拌しつつ、0.48g(1.5mmol)TBTUおよび0.7mL(4mmol)DIPEAの存在で、４−アミノ-O-エチル-ベンズアミドキシムとカップリングさせた。DMFを蒸発させ、AcNおよびH2Oの混合物に粗製の生成物を溶解させ、(10〜50%AcN，３０分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製すると、42%AcNでの標題生成物0.39g(50％)を白色吸湿性固体として生成した。
MH⁺=546.4。

実施例１５２

実施例１５２： 0.31g(0.65mmol)のニトリル化合物を25mLのEtOHに溶解させ、それを0.14g(2mmol)のヒドロキシルアミン・HClおよび0.7mL(4mmol)のDIPEAの存在で、3時間還流した。溶剤を蒸発させ、(10〜50%AcN，30分)のアセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で精製した。収率：白色固体として0.22g(46％)。
MH⁺=508.4。

実施例１５３

実施例１５３： 0.33g(0.45mmol)の実施例１５２のメチルエステルを15mLのMeOHに溶解させ、1.5mLの1N LiOHを加えることにより加水分解した。10分間攪拌後、3mLのAcOHを加え、(0〜40%AcN，30分の)アセトニトリル勾配を使用して、分取用HPLC上で混合物を精製した。19%AcNで生成物ピークを収集すると、白色固体として、0.22g(69％)を生成した。

実施例１５５a： 250mLのRBFに、NaH(0.54g，14mmol，鉱油中60%)のTHF(25mL)液を加えた。反応物を0℃まで冷却した。スラリーに、オキシム(5g，13.7mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌した。反応物に、(−)-メンチルクロロホルメート(2.99g，13.7mmol)を加えた。反応物を4時間攪拌し、それを室温まで温めた。反応物を水でクエンチし、有機物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機物を、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、減圧で濃縮した。生ずるオイルをシリカ上で精製すると、実施例１５５a(3.8g)を50%収率で与えた。
M.S.547.68(MH+548.7)。

4-(アミノメチル)-N’-〔({〔(2S,5R)-2-t-ブチル-5-メチルシクロヘキシル〕オキシ}カルボニル)オキシ〕ベンゼンカルボキシイミダミド
実施例１５５b： 250mLのRBFに、Ex-10a(1.8，3.29mmol)の4N HCl/ジオキサン(20mL)を加えた。反応物を2時間攪拌し、L.C.およびM.S.により完了させた。過剰のHClおよびジオキサンを減圧で除去すると、実施例１５５bをHCl塩および白色粉末として与えた。生成物は、さらに精製することなく、使用した。
M.S.285.43(MH+286.5)。

実施例１５５c： 250mLのRBFに、実施例１５５b(1.38g，3.29mmol)を加え、酸(1.3g，2.7mmol)を加え、DIEA（8mL）のDMF(30mL)液を加えた。溶液に、TBTU(1.3g，4.11mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物に、10%KHSO₄(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加えた。有機物を収集し、塩水で洗浄し、ついで、MgSO₄上で乾燥させた。有機物を、ついで、減圧で濃縮し、生ずるオイルをシリカ上で精製すると、Ex-10(1.3g)を69%収率で与えた。

実施例１５６
N-{4-〔(Z)-アミノ({(ベンジルオキシ)カルボニル〕オキシ}イミノ)メチル〕ベンジル}-2-〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕アセトアミド

ジ(t-ブチル)4-〔(E)-アミノ({(ベンジルオキシ)}カルボニル〕オキシ}イミノ)メチル〕ベンジルイミドジカーボネート
実施例１５６a： 250mLのRBFに、NaH(0.54g，14mmol，鉱油中60%)のTHF(25mL)液を加えた。反応物を0℃まで冷却した。スラリーに、オキシム(5g，13.7mmol)を加えた。反応物を0℃で1時間攪拌した。反応物に、Cbz-OSu(3.4g，13.7mmol)を加えた。反応物を4時間攪拌し、それを室温まで温めた。反応物を水でクエンチし、有機物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機物を、ついで、MgSO₄上で乾燥させ、減圧で濃縮した。生ずるオイルをシリカ上で精製すると、Ex-15a(4.81g)を70%収率で与えた。
M.S.499.56(MH+500.8)。

4-(アミノメチル)-N’-{〔(ベンジルオキシ)カルボニル〕オキシ}ベンゼンカルボキシイミダミド
実施例１５６b： 250mLのRBFに、実施例１５６a(1.17g，2.34mmol)の4N HCl/ジオキサン(10mL)液を加えた。反応物を2時間攪拌し、L.C.およびM.S.により完了させた。過剰のHClおよびジオキサンを減圧で除去すると、実施例１５６bをHCl塩および白色粉末として与えた。生成物は、さらに精製することなく、使用した。
M.S.299.45(MH+300.2)。

実施例１５６c： 実施例１５６bからの250mLフラスコに、酸(1.07g，2.2mmol)およびDIEA(8mL)のDMF(50mL)液を加えた。溶液に、TBTU(1.3g，4.11mmol)を加えた。反応物を一晩攪拌した。反応物に、10%KHSO₄(100mL)および酢酸エチル(200mL)を加えた。有機物を収集し、塩水で洗浄し、ついで、MgSO₄上で乾燥させた。ついで、有機物を減圧で濃縮し、生ずるオイルをシリカ上で精製すると、Ex−15(0.75g)を52%収率で与えた。

実施例１５７

2,5-ジブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン
実施例１５７a： 4-ブロモ-2,6-ジフルオルアニリン(100.0g，0.48mol)のCH₃CN(600ml)溶液に、CuBr₂(214.0g，0.95mol)を加えた。生ずる混合物を5℃まで冷却し、t-ブチルナイトライト(99.0g，0.99mol)を20分間かけて滴下した。反応物をさらに2時間室温で攪拌し、ついで、全混合物をCHCl₃(1.5L)および2N HCｌ(1.0L)の混合物間で分配した。層を分離し、水層を再度CHCl₃で抽出した。クロロホルム層を合わせ、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、96.0gの実施例１５７a(73%)を白色固体として与えた。

2,6-ジフルオロテレフタロニトリル
実施例１５７b： 実施例１５７a、2,5-ジブロモ-1,3-ジフルオロベンゼン(49.0g，180mmol)のDMF(500ml)溶液に、CU(I)CN(48.0g，0.54mol)を加えた。反応物を185℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Merk，230−400メッシュSiO₂，クロロホルム：ヘキサン；８：２)により精製すると、19.0gの実施例１５７b(64%)を明るい黄色固体として与えた。

t-ブチル4-シアノ-3,5-ジフルオロベンジルカルバメート
実施例１５７c： 実施例１５７b、2,6-ジフルオロ-テレフタロニトリル、(18.87g，115mmol)の95％エタノール(200ml)溶液に、PtO₂(2.0g，10％w/w)を加え、続いて、ジ-t-ブチル-ピロカーボネート(27.59g，126mmol)を加えた。混合物を60psiの水素下室温で16時間攪拌した。セライトを介する濾過により、触媒を除去した。濾液を濃縮し、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Merck，230−400メッシュSiO₂，ヘキサン：酢酸エチル；８：２)により精製すると、15.0gの実施例１５７cを白色固体として与えた。

6-(アミノメチル)-4-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン
実施例１５７d： カリウムt-ブトキシド(1.08g，9.7mmol)およびアセトキシム(707mg，9.7mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(40ml)溶液を室温で30分間攪拌した。この溶液に、実施例１５７c、t-ブチル4-シアノ-3,5-ジフルオロベンジルカルバメート(2.36g，8.8mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。生ずる反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(250ml)と塩化アンモニウム飽和水溶液(150ml)との間で分配した。酢酸エチル層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過により固体を除去し、濾液を濃縮した。残渣を95%エタノール(40ml)、水(35ml)および濃HCl（20ml）で処理し、この混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、4N水酸化ナトリウムで、pHを〜9に調節した。得られる固体を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮すると、840mgの実施例１５７d(53%)を褐色固体として与えた。

実施例１５７e： カルボン酸、〔6-〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-（イソプロピルアミノ）-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸(890mg，2mmol)、ベンジルアミン、6-(アミノメチル-4-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン、実施例１５７d(400mg，2.2mmol)およびHOBT-H₂O(2.7g，20mmol)をフラスコ内に入れた。DMF(10ml)およびCH₂CCl₂(40ml)を加えた。この攪拌溶液に、高分子DCC樹脂(8.28g，1.38mmol/gの負荷，14mmol)およびトリエチルアミン(1.39ml)を加え、生ずる混合物を一晩攪拌した。濾過により、樹脂を除去した。濾液を濃縮し、(RP，10〜90%勾配，0.1%TFA中アセトニトリル)分取用HPLCにより残渣を精製すると、380mgの実施例157eを明るい黄色固体として与えた。
LCMS(0.1％TFA中5〜95%アセトニトリルで14分間かけて)：保持時間=4.15分；(M+H)^＋=534。

実施例１５８

実施例１５８： カルボン酸、〔3-(イソプロピルアミノ)-6-〔3-({〔(1S)-1-メチルプロピル〕アミノ}カルボニル)−５−アミノフェニル〕-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸(褐色固体，M+H=475)(400mg，0.84mmol)、ベンジルアミン、6-(アミノメチル)-4-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン，実施例157d(236mg，0.93mmol)およびHOBt-H₂O(153mg，1.00mmol)をDMF(16mL)およびCH₂CCl₂₍100mL)に溶解させた。この緩やかに攪拌した溶液に、高分子DCC樹脂(4.00g，負荷1.38mmol/g，5.52mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL)を加え、生ずる混合物を一晩攪拌した。濾過により、樹脂を除去した。濾液を濃縮し、(RP，0.1%TFA中アセトニトリル勾配)分取用HPLCにより、残渣を精製した。1N HCｌとの同時蒸発は、120mgの実施例１５８(22％)を白色固体として与えた。
LCMS(RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜50%の勾配アセトニトリルで14分かけて)：保持時間=5.72；(M+H)+=565。

実施例１５９

2,3-ジフルオロ-4-メチルベンズアミド
実施例１５９a： NH₄OH(350mL)およびトルエン(450mL)の溶液に、0℃で、2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾイルクロライド(35g，184mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。沈殿を濾過し、乾燥させると、実施例１５９aを白色固体として与えた。
LCMS（RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜90%勾配）：保持時間=3.43；(M+H)+=172。

2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル
実施例１５９b： 2,3-ジフルオロ-4-メチルベンズアミド、実施例１５９a(28.9g，169mmol)のCH₂CCl₂(1L)およびTEA(47.1mL、338mmol)液に、0℃で、トリフリックアンハイドライド(triflic anhydride)(45.4mL、338mmol)を滴下した。反応物を一晩かけて周囲温度まで到達させた。混合物を塩水およびH₂O(各1L)でクエンチし、有機層を分離し、続いて、水層をCH₂CCl₂(3x1L)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを介して10：1のヘキサン/酢酸エチルで混合物を濾過した。生成物は、最初に、溶離し、収集し、濃縮すると、Ex-23bを与えた。LCMS（RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜90%アセトニトリル勾配で14分かけて）：保持時間=6.43分；(M+MeOH+H)+＝186。

4-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゾニトリル
実施例１５９c： 2,3-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル、実施例１５９b(3.23g，21.1mmol)のCCl₄(75ml)液に、過酸化ベンゾイル(1.05g，4.22mmol)およびN-ブロモコハク酸イミド(4.55g，25.3mmol)を加え、生ずる混合物を8時間加熱還流した。反応物を冷却し、CH₂CCl₂(75mL)で希釈し、H₂Oおよび塩水(各75mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(Merck，230−400メッシュSiO₂，80：1ヘキサン/酢酸エチル)により精製すると、実施例１５９cを白色固体として与えた。
LCMS（RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜90%アセトニトリル勾配で14分かけて）：保持時間=6.83分；(M+H)⁺＝232。

ジ(t-ブチル)4-シアノ-2,3-ジフルオロベンジルイミドジカーボネート
実施例１５９d： NaH(1.09g，27.2mmol)およびジ-t-ブチルイミドジカルボキシレートのTHF(50mL)溶液に、4-(ブロモメチル)-2,3-ジフルオロベンゾニトリル、実施例１５９c(5.73g，24.7mmol)のTHF(50mL)液を加えた。反応物を周囲温度で16時間攪拌し、濃縮した。残渣をエーテル(100mL)に採り、H₂Oおよび塩水(各100mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質をフラッシュクロマトグラフィー(Merck，230−400メッシュSiO₂，100：1CHCl₃/MeOH)により精製すると、実施例１５９dを白色固体として与えた。
LCMS（RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜90%アセトニトリル勾配で14分かけて）：保持時間=9.19分；負イオンモード(M−H)-＝367。

ジ(t-ブチル)(3-アミノ-7-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール−６−イル)メチルイミドジカーボネート
実施例１５９e： アセトヒドロキサム酸(2.46g，32.8mmol)およびカリウムt-ブトキシド(3.87g，32.8mmol)のDMF(150mL)溶液を周囲温度で0.5時間攪拌した。この混合物に、ジ(t-ブチル)4-シアノ-2,3-ジフルオロベンジルカルバメート、実施例１５９dのDMF(20ml)液を加え、反応物を室温で16時間攪拌した。混合物を塩水(20ml)および酢酸エチル(20ml)で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(3x20mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、実施例１５９eを与えた。
LCMS（RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜90%アセトニトリル勾配で14分かけて）：保持時間=8.24；(M+H)⁺＝382；HRMS（M+Na）^＋C₁₈H₂₄FN₂O₅Naについての測定値；404.159；計算値：404.1592。

6-(アミノメチル)-7-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-３-アミン二塩酸塩
実施例１５９f： ジ(t-ブチル)4-シアノ-2,3-ジフルオロベンジルイミドジカーボネート、実施例１５９eおよび４N HClのジオキサン溶液を室温で16時間攪拌した。反応物を濃縮すると、Ex-23fを白色固体として与えた。
LCMS（RP，0.1％TFA中5〜90%アセトニトリル勾配で14分かけて）： 保持時間=1.14分。（M+H）⁺＝182；.HRMS（M+H）⁺C₈H₉FN₂Oについての測定値；82.0734；計算値：182.0724。

実施例１５９g： カルボン酸、〔3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル〕-3-(イソプロピルアミノ)-2-オキソピラジン-1(2H)-イル〕酢酸、(461mg，1.00mmol)およびHOBt-H₂O(153mg，1.00mmol)をフラスコに入れた。DMF(20mL)およびCH₂CCl₂(100mL)を加えた。この緩やかに攪拌した溶液に、高分子DCC樹脂(4g，負荷1.4mmol/g，5.6mmol)を加えた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、続いて、ベンジルアミン、6-（アミノメチル）-7-フルオロ-1,2-ベンズイソオキサゾール-3-アミン二塩酸塩、実施例１５９f(350mg，1.40mmol)のDMF(75mL)、CH₂CCl₂(25mL)および過剰のTEA(3mL)を加えた。生ずる混合物を一晩攪拌し、続いて、40℃まで1時間緩やかに加熱した。樹脂を濾過し、残渣を分取用HPLC（RP，0.1％TFA中5〜90%アセトニトリル勾配）により精製すると、261mg(34％)の実施例１５９gを非晶質の固体として与えた。
LCMS（RP，0.1％酢酸アンモニウム中15〜90%アセトニトリルで14分かけて）：保持時間=6.72分；(M+H)⁺＝534，負イオンモード(M−H)-＝532。

実施例１６０

実施例１６０：

実施例１６１

実施例１６１：

実施例１６２

実施例１６２：

実施例１６３

実施例１６３a： ジ-Boc-4-アミノ-ヒドロキシベンズアミジン(3.0g，8.2mmol)およびピリジン(3.3ml)のジクロロメタン(9ml)攪拌混合物を氷浴で冷却し、これに、無水トリフルオロ酢酸(3.3ml，18.1mmol)を緩やかに3回に分けて5分かけて加えた。反応物を周囲温度で20時間攪拌した。(80〜100%ジクロロメタン/ヘキサンの)シリカゲルクロマトグラフィーにより、反応物を精製すると、3.17gの無色の固体を与えた。

実施例１６３b： 実施例１６３a(3.07g、6.2mmol)のジオキサン(60ml)溶液に、周囲温度で3時間攪拌しつつ、4N HCl/ジオキサン(40ml)を加えた。反応物を減圧で濃縮すると、2.05gのオフホワイト色の固体を与えた。

実施例１６３c： 遊離酸(0.3g，0.77mmol)、実施例１６３b(0.317g，0.86mmol)およびN-メチルモルホリン(0.3ml，2.73mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3ml)攪拌溶液に、TBTU(0.31g，0.96mmol)を加えた。攪拌を周囲温度で18時間継続した。反応物を水で希釈し、生ずる固体を減圧濾過により収集し、水で洗浄し、風乾した。酢酸エチル/クロロホルム/ヘキサンから固体を結晶化させると、0.15g(30％収率)のオフホワイト色の固体を与えた。

実施例１６４

実施例１６４： 25mlのRBFに、遊離アミジン(1.3g，2.59mmol)、トリエチルアミン(1ml)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(0.191g，2.75mmol)を加えた。反応物をエタノール(10ml)中で一晩還流させた。生ずる溶液を水およびメタノールで50ｍmLに希釈した。逆相クロマトグラフィーを使用して、反応物を精製すると、標題化合物(1.21g)をTFA塩として87%収率で与えた。

Claims (87)

1. 構造式：
   

   

   〔式中、Xは、５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、その環原子が、５-員ヘテロ環式環についてX₁、X₂、X₃、X₄およびX₅であり、６-員ヘテロ環式環または芳香族環についてX₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆であり、X₂は、各X₁およびX₃に対してアルファーであり、X₃は、各X₂およびX₄に対してアルファーであり、X₄は、各X₃およびX₅に対してアルファーであり、X₅は、X₄に対してアルファーであり、Xが５-員環である場合、X₁に対してアルファーであるか、または、Xが６-員環である場合、X₆に対してアルファーであり、X₆は、存在する時、各X₁およびX₅に対してアルファーであり、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
   L₁、L₃およびL₄は、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、Xの５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の異なる環原子に共有結合される結合であり、Z₁は、X₁に共有結合され、Z₃は、X₃に共有結合され、Z₄は、X₄に共有結合され、L₁、L₃およびL₄の各々は、独立に、共有結合であるか、または、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、X₁、X₃およびX₄に共有結合される１つ以上の原子を含み；
   Z₁は、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり；
   Z₃は、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、Z₃の５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の環原子は、炭素、硫黄、窒素または酸素であり；
   Z₄は、２つの置換基R₄₂およびR₄₄を有する５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環を含み、その各々の２つの環原子は、Z₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合され、R₄₂およびR₄₄の１つは、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方は、前記ベータ位の他方に共有結合され、Z₄の５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
   R₄₂は、アミノであり；
   R₄₄は、水素；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；または、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換もしくは未置換ヘテロ原子からなる群より選択されるが；ただし、誘導されたアミジンが、t-ブトキシカルボニルで誘導されるアミジン以外である。〕
   を有する化合物。
2. X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々が、炭素または窒素であり；
   X₂が、水素結合受容体であり；
   L₁が、-X₉-NH-であり、ここで、X₉は、Z₁に直接共有結合され、X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、1〜5である)であり；
   L₃が、グリシン誘導体であり；
   L₄が、直接結合であり；
   Z₁が、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
   Z₃が、フェニル、フラニルまたはチエニル環を含み、前記フェニル、フラニルまたはチエニル環が、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
   Z₄が、２つの置換基R₄₂およびR₄₄と、その各々がZ₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合される２つの環原子とを有するフェニルまたはチエニル環を含み、R₄₂およびR₄₄の１つが、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方が、前記ベータ位の他方に共有結合され；
   R₄₂が、アミノであり；
   R₄₄が、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ、ハロゲン；および、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
3. L₁が、-X₉-NH-であり、ここで、X₉は、Z₁に直接共有結合され、X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、1〜5である)である、請求項１に記載の化合物。
4. L₃が、グリシン誘導体、アラニン誘導体、アミノ誘導体およびスルホニル誘導体からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
5. L₃が、グリシン誘導体である、請求項１に記載の化合物。
6. L₃が、-CH₂CONHCH₂-であり、Z₃が、L₃のアミン窒素に結合されたメチレンに共有結合されている、請求項５に記載の化合物。
7. L₄が、直接結合；メチレン；エチレン；および、窒素、酸素、硫黄およびリンからなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
8. L₄が、直接結合である、請求項７に記載の化合物。
9. 構造式：
   

   

   〔式中、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
   X₂は、水素結合受容体であり；
   X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、１〜５である)であり；
   R₄₂およびR₄₄は、請求項１で定義した通りであり；
   Z₁、Z₃およびZ₄は、請求項１で定義した通りである。〕
   を有する、請求項１に記載の化合物。
10. X₉が、直接結合、メチレンおよびエチレンからなる群より選択され；
    Z₁が、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
    Z₃が、フェニル、フラニルまたはチエニル環を含み、前記フェニル、フラニルまたはチエニル環が、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
    Z₄が、２つの置換基R₄₂およびR₄₄と、その各々がZ₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合される２つの環原子とを有するフェニルまたはチエニル環を含み、R₄₂およびR₄₄の１つが、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方が、前記ベータ位の他方に共有結合され；
    R₄₂が、アミノであり；
    R₄₄が、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；および、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
11. Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
    Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
    Z₄が、置換されたフェニル環であり；
    R₄₄が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される、請求項２または１０に記載の化合物。
12. X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々が、炭素または窒素であり、X₁、X₂、X₄、X₅およびX₆の各々が、sp²またはsp³混成であり、X₃が、sp³混成である、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
13. X₁、X₄およびX₅が、炭素であり；
    X₂が、カルボニルであり；
    X₃およびX₆が、窒素である、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
14. X₁、X₄およびX₆が、炭素であり；
    X₂が、カルボニルであり；
    X₃およびX₅が、窒素である、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
15. X₁、X₄、X₅およびX₆が、炭素であり；
    X₂が、カルボニルであり；
    X₃が、窒素である、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
16. X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆が、ピラジノン、ピリミジノン、2-ピリドン、4-ピロン、4-ピリドン、ピリジン、1,4-キノン、ベンゼンおよびウラシルからなる群より選択されるヘテロ環式または炭素環式環を生ずるように選択される、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
17. ヘテロ環式環が、ピラジノン、ピリミジノンおよび2-ピリドンからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
18. ヘテロ環式環が、ピラジノンである、請求項１７に記載の化合物。
19. X₂が、水素結合受容体である、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
20. X₂が、(i) 水素、フッ素、酸素または硫黄で置換された炭素、(ii) 水素または酸素で置換されていてもよい窒素、(iii) 酸素；および、(iv) 硫黄からなる群より選択される、請求項１９に記載の化合物。
21. X₂が、カルボニルである、請求項２０に記載の化合物。
22. X₅が、水素結合受容体である、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
23. X₅が、酸素、硫黄、窒素、カルボニルおよび炭素からなる群より選択され、前記炭素が、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
24. X₉が、直接結合である、請求項２または９に記載の化合物。
25. X₉が、メチレンまたはエチレンである、請求項２または９に記載の化合物。
26. Z₁が、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよい、請求項１または９に記載の化合物。
27. Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択される、請求項１、２、９または１０の各々に記載の化合物。
28. Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、シクロブチル、イソブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択される、請求項２７に記載の化合物。
29. Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロブチルである、請求項２８に記載の化合物。
30. Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀が、６-員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃が、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つが、水素以外である、請求項１または９に記載の化合物。
31. Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、６-員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも２つが、ヘテロ環式環の環原子である、請求項３０に記載の化合物。
32. Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、R₃₀₀が、６-員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つが、R₃₀₀に縮合されたヘテロ環式環の環原子である、請求項３０記載の化合物。
33. Z₃が、生理学的条件下で加水分解してベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジンが、カルボニル、チオカルボニル、イミノ、エナミノ、リンおよび硫黄から選択される１つ以上の基で誘導される、請求項１または９に記載の化合物。
34. Z₃が、生理学的条件下で酸化してベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジンが、(i) 置換されていてもよいヒドロカルビルであるが、ただし、アミジンに直接結合された炭素原子が、sp³混成であるヒドロカルビル；および、(ii) アリールからなる群より選択される１つ以上の基で誘導される、請求項１または９に記載の化合物。
35. Z₃が、生理学的条件下で還元されてベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジンが、その最も還元された状態の酸素、窒素、および、その最も還元された状態の硫黄からなる群より選択される１つ以上のヘテロ原子で誘導される、請求項１または９に記載の化合物。
36. Z₃が、生理学的条件下で脱離されてベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジンが、ベータ炭素にてカルボニル、スルホニル、スルフィニル、シアノ、ニトロで置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に直接結合される炭素にて酸素、窒素または硫黄で置換されたアルキル、アリールまたはヘテロ環式基からなる群より選択される１つ以上の置換基で誘導される、請求項１または９に記載の化合物。
37. Z₃が、生理学的条件下で加水分解してベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：
    

    

    〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルからなる群より独立に選択され、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成であり；
    R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
    を有する、請求項１または９に記載の化合物。
38. Z₃が、生理学的条件下で酸化してベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：
    

    

    〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成であり；
    R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
    を有する、請求項１または９に記載の化合物。
39. Z₃が、生理学的条件下で還元されてベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：
    

    

    〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂からなる群より独立に選択され、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
    R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
    を有する、請求項１または９に記載の化合物。
40. Z₃が、生理学的条件下で脱離反応を受けてベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：
    

    

    〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、(i) 水素；(ii) アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)OR_d、-C(O)NR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、(iii) アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキル；からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
    R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
    R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
    を有する、請求項１または９に記載の化合物。
41. R₃₀₁およびR₃₀₅が、R₃₀₅が置換基であるベンゼン環と一緒になって縮合環を形成する、請求項３７に記載の化合物。
42. R₃₀₁およびR₃₀₅が、R₃₀₅が置換基であるベンゼン環と一緒になって縮合環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
43. R₃₀₁およびR₃₀₅が、R₃₀₅が置換基であるベンゼン環と一緒になって縮合環を形成する、請求項３９に記載の化合物。
44. R₃₀₁およびR₃₀₅が、R₃₀₅が置換基であるベンゼン環と一緒になって縮合環を形成する、請求項４０に記載の化合物。
    (1頁空白)
45. R₃₀₁と、R₃₀₂およびR₃₀₃の１つとが、それらが結合される窒素原子と一緒になって5-または6-員ヘテロ環式環を形成する、請求項３７に記載の化合物。
46. R₃₀₁と、R₃₀₂およびR₃₀₃の１つとが、それらが結合される窒素原子と一緒になって5-または6-員ヘテロ環式環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
47. R₃₀₁と、R₃₀₂およびR₃₀₃の１つとが、それらが結合される窒素原子と一緒になって5-または6-員ヘテロ環式環を形成する、請求項３９に記載の化合物。
48. R₃₀₁と、R₃₀₂およびR₃₀₃の１つとが、それらが結合される窒素原子と一緒になって5-または6-員ヘテロ環式環を形成する、請求項４０に記載の化合物。
49. 5-または6-員ヘテロ環式環の環原子が、炭素、窒素および酸素からなる群より選択される、請求項４５〜４８の各々に記載の化合物。
50. Z₃が、
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１または９に記載の化合物。
51. Z₄が、置換された6-員炭素環式芳香族環である、請求項１または９に記載の化合物。
52. Z₄が、構造式：
    

    

    〔式中、R₄₂は、アミノであり；
    R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ハロゲン；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され；
    R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
    を有する、請求項１または９に記載の化合物。
53. R₄₄が、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキルおよびカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項５２に記載の化合物。
54. R₄₄が、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロキシカルビロキシ、置換されたヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビルチオ、置換されたヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニルおよび置換されたヒドロカルビルスルホニルからなる群より選択される、請求項５２に記載の化合物。
55. R₄₄が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される、請求項５２に記載の化合物。
56. R₄₁、R₄₃およびR₄₅の各々が、水素である、請求項５２に記載の化合物。
57. Z₄が、構造式：
    

    

    〔式中、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₄およびZ₄₅は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群より独立に選択され；
    R₄₂は、アミノであり；
    R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ハロゲン；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され；
    R₄₁およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
    を有する、請求項１または９に記載の化合物。
58. R₄₄が、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アセトアミド、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキサミドアルキルおよびカルボキサミドアルキルアリールからなる群より選択される、請求項５７に記載の化合物。
59. R₄₄が、水素、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ハロゲン、アセトアミド、グアニジノ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミドスルホニル、アシルアミド、ヒドロキシカルビロキシ、置換されたヒドロカルビロキシ、ヒドロカルビルチオ、置換されたヒドロカルビルチオ、ヒドロカルビルスルホニルおよび置換されたヒドロカルビルスルホニルからなる群より選択される、請求項５７に記載の化合物。
60. R₄₄が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される、請求項５７に記載の化合物。
61. R₄₁、R₄₂およびR₄₅の各々が、水素である、請求項５７に記載の化合物。
62. 構造式：
    

    

    〔式中、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄の各々は、請求項９で定義した通りである。〕
    を有する、請求項９に記載の化合物。
63. 構造式：
    

    

    〔式中、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄の各々は、請求項９で定義した通りである。〕
    を有する、請求項９に記載の化合物。
64. 構造式：
    

    

    〔式中、Z₁、Z₃、Z₄、R₄₂およびR₄₄の各々は、請求項９で定義した通りである。〕
    を有する、請求項９に記載の化合物。
65. Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
    Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
    Z₄が、構造式：
    

    

    〔式中、R₄₂は、アミノであり；
    R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
    R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
    を有するフェニル環である、請求項６２〜６４の各々に記載の化合物。
66. Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
    Z₃が、請求項５０で定義した通りである、請求項６５に記載の化合物。
67. 構造式：
    

    

    〔式中、X₅は、CH、C(Cl)またはC(F)であり；
    Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されていてもよいイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
    Z₃は、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、6-員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
    R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される。〕
    を有する、請求項９に記載の化合物。
68. 構造式：
    

    

    〔式中、X₅は、CH、C(Cl)またはC(F)であり；
    Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されていてもよいイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
    R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
    R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、
    (i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成である；
    (ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
    (iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
    (iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
    からなる群より独立に選択され；
    R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外である。〕
    を有する、請求項６７に記載の化合物。
69. 構造式：
    

    

    〔式中、Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
    R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
    R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
    (i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
    (ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
    (iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
    (iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
    からなる群より独立に選択され；
    R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外である。〕
    を有する、請求項６８に記載の化合物。
70. 構造式：
    

    

    〔式中、Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
    R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
    (i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
    (ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp^３混成である；
    (iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
    (iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)OR_d、-C(O)NR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
    からなる群より独立に選択され；
    R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外であり；
    R₄₄₀は、C₁-C₆アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシまたはカルボキシアルキルは、フッ素によってさらに置換されていてもよい。〕
    を有する、請求項６８に記載の化合物。
71. 構造式：
    

    

    〔式中、Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
    R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
    (i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
    (ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
    (iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
    (iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)OR_d、-C(O)NR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
    からなる群より独立に選択され；
    R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外であり；
    R₄₄₀は、C₁-C₆アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシまたはカルボキシアルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシまたはカルボキシアルキルは、フッ素によってさらに置換されていてもよい。〕
    を有する、請求項６８に記載の化合物。
72. Z₃が、請求項５０で定義された通りである、請求項６７に記載の化合物。
73. 化合物が、
    

    

    

    

    

    

    〔式中、Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
    R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
    (i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
    (ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
    (iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
    (iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
    からなる群より独立に選択され；
    R₃₀₅は、存在する時、ヒドロキシまたは水素であり；
    R₃₀₆は、存在する時、ヒドロキシまたは水素であるが、ただし、R₃₀₅がヒドロキシである場合、R₃₀₆は、水素であり、R₃₀₅が水素である場合、R₃₀₆は、ヒドロキシである。〕
    からなる群より選択される、請求項６７に記載の化合物。
74. 化合物が、
    

    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項６７に記載の化合物。
75. 構造式：
    

    

    〔式中、X₅は、窒素、CH、C(F)、C(Cl)またはC(Br)であり；
    X₆は、炭素または窒素であるが、ただし、点線は、X₆が炭素である時、二重結合を表し、点線は、X₆が窒素である時、単結合を表し；
    X₇およびX₈は、独立に、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
    Z₁は、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
    Z₂は、X₂に対しガンマーの炭素に共有結合または供与結合された水素結合受容体であり；
    Z₃は、置換されたフェニル、チエニルまたはフラニル環を含み、前記フェニル、チエニルまたはフラニル環は、誘導されたアミジン基で置換され、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニルまたはヒドロカルビロキシで置換されていてもよく；
    Z₄は、5-または6-員ヘテロアリールまたはアリール環を含み、Z₄の環原子は、Z₄が5-員環である時、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₄およびZ₄₅であり、Z₄が6-員環である時、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₃、Z₄₄およびZ₄₅であり、Z₄₀、Z₄₁、Z₄₂、Z₄₃、Z₄₄およびZ₄₅は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり、Z₄₀は、それを介して、Z₄がヘテロ環式心環に結合される環原子であり、Z₄₁およびZ₄₅は、各々、Z₄₀に関してアルファー位にあり、Z₄₂およびZ₄₄は、各々、Z₄₀に関してベータ位にあり、Z₄₃は、Z₄が6-員環である時、Z₄₀に関してガンマー位にあり、Z₄は、Z₄₂に共有結合された置換基R₄₂と、Z₄₁、Z₄₃、Z₄₄またはZ₄₅の１つに結合された第2の置換基とを有し、その置換基は、Z₄₁に結合される時、R₄₁であり、その置換基は、Z₄₃に結合される時、R₄₃であり、その置換基は、Z₄₄に結合される時、R₄₄であり、その置換基は、Z₄₅に結合される時、R₄₅であり；
    R₄₂は、アミノであり；
    R₄₁、R₄₃、R₄₄およびR₄₅は、独立に、水素；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；または、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換または未置換ヘテロ原子であるが、ただし、R₄₁、R₄₃、R₄₄またはR₄₅の少なくとも1つは、水素以外であり；
    R₇₀およびR₈₀は、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、アリールからなる群より独立に選択され、ここで、アリールは、ヒドロキシ、アミノ、C₁-C₈アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいフェニルであるが、ただし、R₇₀は、X₇が結合である時、存在せず、R₈₀は、X₈が結合である時、存在しないか；または、R₇₀およびR₈₀は、各々が結合される環原子とともに、5-または6-員飽和環を形成し；
    ｎは、0〜2である。〕
    を有する化合物。
76. 構造式：
    

    

    〔式中、X₅、X₇、X₈、Z₁、Z₃、Z₄、R₇₀、R₈₀およびnは、請求項７５で定義した通りである。〕
    を有する、請求項７５に記載の化合物。
77. 血液中の血栓状態を実質的に抑制するための組成物であって、請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
78. 血液中の血栓状態を実質的に抑制するための方法であって、血液に、請求項７７に記載の組成物を加えることを含む方法。
79. 血小板凝集体の形成を実質的に抑制するための方法であって、血液に、請求項７７に記載の組成物を加えることを含む方法。
80. 血液中にて血栓形成を実質的に抑制するための方法であって、血液に、請求項７７に記載の組成物を加えることを含む方法。
81. 哺乳動物にて静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項７７に記載の組成物を投与することを含む方法。
82. 哺乳動物にて深静脈血栓症を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項７７に記載の組成物を投与することを含む方法。
83. 哺乳動物にて心原性塞栓症を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項７７に記載の組成物を投与することを含む方法。
84. 哺乳動物にて塞栓症発作を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項７７に記載の組成物を投与することを含む方法。
85. 哺乳動物にて癌および癌化学療法に付随する血栓症を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項７７に記載の組成物を投与することを含む方法。
86. 哺乳動物にて不安定アンギーナを治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、請求項７７に記載の組成物を投与することを含む方法。
87. 血液中にて血栓形成を抑制するための方法であって、血液に、請求項７７に記載の組成物をフィブリノーゲン受容体アンタゴニストとともに加えることを含む方法。