JP2001502691A

JP2001502691A - トロンビン阻害剤

Info

Publication number: JP2001502691A
Application number: JP10519488A
Authority: JP
Inventors: コバーン，クレイグ; コーラタツク，クリステイーン; ラツシユ，ダイアン・エム; バツカ，ジヨージフ・ピー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1996-10-24
Filing date: 1997-10-20
Publication date: 2001-02-27
Also published as: AU715305B2; EP0934064A1; EP0934064A4; CA2267260A1; ES2191830T3; WO1998017274A1; AU4905097A; DE69719775D1; EP0934064B1; ATE234091T1; DE69719775T2

Abstract

(57)【要約】構造（ａ）、例えば（ｂ）を有する、ヒトトロンビンを阻害する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】トロンビン阻害剤発明の背景トロンビンは、プロトロンビンという前駆体の形態で血漿に存在するセリンプロテアーゼである。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質のフィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換による血液凝固のメカニズムにおいて中心的役割を果たす。Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９９２）、１１４巻、１８５４−６３ページには、セリンプロテアーゼヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵エラスターゼの可逆性阻害剤であるペプチジルα−ケトベンゾオキサゾール類を記載している。欧州特許出願公開第３６３２８４号明細書には、基質ペプチドの切断されやすいアミド基の窒素原子が水素または置換カルボニル部分で置換されてなるペプチダーゼ基質の類似体が記載されている。オーストラリア特許出願公開第８６２４５６７７号明細書には、フルオロメチレンケトンまたはα−ケトカルボキシル誘導体のような活性化求電子性ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害剤も記載されている。先行文献に記載されているトロンビン阻害剤はアルギニン側鎖及びリシン側鎖を含んている。こうした構造は、トロンビンに対する選択性の点で他のトリプシン様酵素に比して劣ることが判明している。上記したトロンビン阻害剤の中には高血圧毒性及び肝毒性を示すものもある。欧州特許出願公開第６０１４５９号明細書には、Ｎ−［４−［（アミノイミノメチル）アミノ］ブチル］−１−［Ｎ−（２−ナフタレニルスルホニル）−Ｌ− フェニルアラニル］−Ｌ−プロリンアミドのようなスルホンアミドヘテロ環式トロンビン阻害剤が記載されている。国際特許出願公開ＷＯ９４／２９３３６号明細書には、トロンビン阻害剤として有用な化合物が記載されている。本発明化合物は、２環式ピリドントロンビン阻害剤である。Ｄｏｒｎｏｗら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．９９巻、２４４−２５３ページ（１９６６）には、２環式ピリドン類の製造方法が記載されている。発明の要旨本発明は、式を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩に関する。上記式中、ｍは、０または１であり、Ｘは、ＯまたはＨ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ₂ _-6 アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル−、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル− 、アリール及びアリールＣ_1-6アルキル（ここで、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルである）からなる群から選択されるか、或いはＲ¹及びＲ²は、Ｒ¹が結合している窒素原子及びＲ²が結合している炭素原子と一緒になって５〜６員飽和環を形成し、Ｂは、｛式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2- ₄ アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルである）、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹ は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである）、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣＨ₂ ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である）、−（ＣＨ₂）_1-4ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択される｝であるか、または｛式中、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_2-6アルケニル−、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル−、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキル−（ここで、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8 シクロアルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルである）である｝である。上記化合物の１クラスは、下記式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6 アルキル−及びアリールＣ_1-6アルキル−（ここで、前記アリールはフェニルである）からなる群から選択されるか、或いはＲ¹及びＲ²は、Ｒ¹が結合している窒素原子及びＲ²が結合している炭素原子と一緒になって５〜６員飽和環を形成し、Ｂは、｛式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹ ¹ からなる群から選択される｝であるか、またはＢは、｛式中、Ｒ⁶は、水素または−ＣＨ₃である｝である］を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。上記クラスの化合物群は、下記式：［式中、及びＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂−からなる群から選択されるか、或いはＲ¹及びＲ²は、Ｒ¹が結合している窒素原子及びＲ²が結合している炭素原子と一緒になって５〜６員飽和環を形成し、Ｂは、｛式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、水素、クロロ及びからなる群から選択される｝であるか、またはＢは、｛式中、Ｒ⁶は、水素または−ＣＨ₃である｝である］を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩である。本発明は、哺乳動物における血小板減少の阻止、血小板凝集物形成の抑制、フィブリン形成の抑制、血栓形成の抑制及び塞栓形成の抑制のための組成物を包含し、該組成物は医薬的に許容され得る担体中に本発明化合物を含む。前記組成物は、任意に抗凝固薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含んでいてもよい。前記組成物は、所望の阻害（抑制）を得るために血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添加することができる。本発明は、哺乳動物における不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、眼内フィブリン蓄積及び再疎通血管の再閉塞または再狭窄を予防または治療するための組成物をも包含し、該組成物は医薬的に許容され得る担体中に本発明化合物を含む。前記組成物は、任意に抗凝固薬、抗血小板薬及び血栓溶解薬を含んでいてもよい。本発明は、哺乳動物における表面の血栓形成を減ずる方法をも包含し、該方法は当該表面に対して本発明化合物を共有的にまたは非共有的に結合させることを含む。発明の詳細な説明本発明化合物はトロンビン阻害剤であり、抗凝固治療において有用である。抗凝固治療は、各種血栓状態、特に冠動脈及び脳血管疾患の治療及び予防のために適応される。当分野の経験者ならば抗凝固治療か必要な状況を容易に認識することができる。本明細書中「患者」は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタイヌ、ネコ、ラット及びマウスのような哺乳動物を指す。トロンビン阻害は、血栓状態の個体の抗凝固治療に有用であり、また保存全血の凝固の予防や試験または保存用の他の生物学的サンプルの凝固の予防のような血液凝固を抑制しなければならない場合にも有用である。従って、トロンビン阻害剤は、トロンビンを含有しているかまたは含有していると疑われ、哺乳動物血液を血管移植片、ステント、整形外科プロテーゼ、心臓プロテーゼ及び体外循環システムからなる群から選択されるマテリアルと接触させるときのように血液凝固の抑制が望まれる媒体に添加されるか、前記媒体と接触させる。本発明化合物は、錠剤、カプセル剤（いずれも徐放性または時間調節放出性製剤を含む）、ピル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤及び乳剤のような経口投与用剤型で投与され得る。また、本発明化合物は、製薬業界の当業者に公知の静注（ホーラスまたは注入）、腹腔内、皮下または筋肉内投与の剤型で投与され得る。所望される化合物の非毒性有効量が抗凝集剤として使用され得る。眼内フィブリン蓄積を治療するためには、本発明化合物は眼内または局所投与され得、経口または非経口投与してもよい。本発明化合物は、活性成分を持続的に放出するように処方され得るデポ注射剤またはインプラント製剤の形態で投与することができる。この場合、活性成分はペレットまたは小円柱に圧縮され、デポ注射剤またはインプラントとして皮下または皮内に植え付けられる。インプラントには、生体内分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンラバーまたはダウ・コーニング社製の他のポリマー）のような不活性材料が用いられる。本発明化合物は、リポソーム送達系、例えば小さな単一ラメラ層小胞、大きな単一ラメラ層小胞及び多ラメラ層小胞の形態でも投与され得る。リポソームは、各種リン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから製造され得る。本発明化合物を、化合物分子を結合させる担体としてモノクローナル抗体を用いて送達させることもできる。本発明化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。前記ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンが含まれる。更に、本発明化合物は、薬物の徐放を達成するために有用な各種生体内分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーにカップリングさせることもできる。本発明化合物を使用する投与レジメは、各種要因、例えば患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療対象の症状の重篤度、投与経路、患者の腎及び肝機能、並びに実際に投与する化合物またはその塩に応じて選択される。医師または獣医師ならば、症状の進行の予防、阻止または抑制に必要な薬物の有効量を容易に決定、処方することができる。所望の効果を得るために使用される化合物の経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。静注の場合、最も好ましい用量は一定速度での注入中約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。トロンビン阻害剤を１日２〜４回に分けて投与するのが有利である。また、トロンビン阻害剤は、適当な鼻腔内ビヒクルを局所的に使用して、または当業界で公知の経皮パッチを用いる経皮ルートにより鼻腔内にも投与され得る。経皮送達系の形態で投与するためには、投与レジメの間、間欠的よりむしろ連続的に投与する方がよい。例えば、活性化合物を１００〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有する経口投与用錠剤を製造することができる。通常、トロンビン阻害剤化合物を必要とする患者に対して、患者の体重及び代謝に応じて１日当たり約１００〜１０００ｍｇの活性化合物を投与する。１日当たり１０００ｍｇを必要とする患者の場合、朝に活性化合物２５０ｍｇを含有する錠剤を２錠、夜に活性化合物２５０ｍｇを含有する錠剤を２錠投与する。１日当たり５００ｍｇを必要とする患者の場合、朝に活性化合物２５０ｍｇを含有する錠剤を１錠、夜に活性化合物２５０ｍｇを含有する錠剤を１錠投与する。本発明化合物は通常、適当な医薬用希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では、これらをまとめて「担体」と称する）と混合される活性成分として投与され得る。担体は、所望の投与剤型、すなわち経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤等により一般的な製薬プラクティスに合わせて選択される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、活性薬物成分は経口用の医薬的に許容され得る非毒性不活性担体、例えばラクロース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組合わせ得る。液体形態での経口投与の場合、経口用薬物成分は任意の経口用の医薬的に許容され得る非毒性不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水等と組合わせ得る。更に、所望もしくは所要により、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤をも混合物に配合することができる。適当な結合剤には、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースまたはβ−ラクトース）、コーン甘味料、天然及び合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガントガムまたはアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。上記した投与剤型で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。本発明化合物は、適当な抗凝固剤または抗血栓剤、例えばプラスミノーゲンアクチベーターやストレプトキナーゼと一緒に投与して、いろいろな血管病態の治療において相乗効果を得ることができる。例えば、本発明化合物は、組織プラスミノーゲンアクチベーターによる血栓再潅流の有効性を高める。血栓形成後、本発明化合物をまず投与し、その後組織プラスミノーゲンアクチベーターまたは他のプラスミノーゲンアクチベーターを投与し得る。本発明化合物をヘパリン、アスピリンまたはワルファリンと一緒に投与してもよい。本発明の特定化合物を下表に例示する。これらの化合物は、インビトロ測定により下記する力価でトロンビンを阻害する。及び上記化合物の医薬的に許容され得る塩。プロテアーゼ阻害を測定するためのインビトロアッセイヒトα−トロンビン及びヒトトリプシンのアッセイを、０．０５Ｍ−ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ−ＮａＣｌ、０．１％−ＰＥＧ中２５℃で実施した。トリプシンアッセイには１ｍＭ−ＣａＣｌ₂も含めた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解率を測定するアッセイでは、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘ９６小孔プレートリーダーを用いてｐ−ニトロアニリンの生成を経時的に（４０５ｎｍで）測定した。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａ（サルコシン−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド）を用いてヒトα−トロンビン（Ｋ_m＝１２５μＭ）及びヒトトリプシン（Ｋ_m＝５９μＭ）をアッセイした。３４２ｎｍでの吸光度測定値から８２７０／ｃｍ／Ｍの吸光係数を用いてｐ−ニトロアニリド基質濃度を求めた。トロンビン阻害度が高い強力な阻害剤（Ｋ_i＜１０ｎＭ）を用いる試験では、感度のより高いアッセイを使用した。このアツセイでは、蛍光形成基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｃｂｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン）（Ｋ_m＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解率を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの生成に伴う５００ｎｍ（４００ｎｍで励起）での蛍光の増加から測定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック溶液のアリコートがトロンビンにより完全加水分解したときに生ずる７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度を測定して、該ストック溶液の濃度を調べた。活性アッセイは、酵素または阻害剤で平衡化した酵素を含有する溶液に基質のストック溶液を少なくとも１０倍希釈して０．５Ｋ_mの最終濃度とすることにより実施した。酵素と阻害剤の平衡を得るのに要する時間をコントロール実験で求めた。阻害剤の非存在下（Ｖ_o）または阻害剤の存在下（Ｖ_i）での生成物形成の初期速度を測定した。競合阻害であり、Ｋｍ／［Ｓ］、［Ｉ］／ｅ及び［Ｉ］／ｅ（ここで［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ基質、阻害剤及び酵素の全濃度を表す）に比して単位元が無視できると仮定すると、酵素からの阻害剤の解離の平衡常数（Ｋ_i）は、式１に示すＶ_o／Ｖ_iの［Ｉ］に対する依存から求めることができる。Ｖ_o／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１）このアッセイで調べた活性は、本発明化合物が不安定型狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性卒中、深静脈血栓症、播種性血管内凝固及び再疎通血管の再閉塞または再狭窄を患っている患者の様々な状態の治療に有用であることを示す。本明細書に記載されている幾つかの略号は以下の通りである。名称ＢＯＣ（Ｂｏｃ）ｔ−ブチルオキシカルボニルＨＢＴ（ＨＯＢＴまたはＨＯＢｔ）１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物ＢＢＣ試薬ベンゾトリアゾリルオキシ−ビス（ピロリジノ）カルボニウムヘキサフルオロホスフェートＰｙＣＩＵ１，１，３，３−ビス（テトラメチレン）クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェートＥＤＣ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＢＯＣ）₂Ｏジ−ｔ−ブチルジカーボネートＤＭＦジメチルホルムアミドＥＴ₃ＮまたはＴＥＡトリエチルアミンＥＴＯＡｃ酢酸エチルＴＦＡトリフルオロ酢酸ＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＤＭＥジメトキシエタンＢＨ₃−ＴＨＦボラン−テトラヒドロフラン複合体Ｄ−(ＰＨｅ)(３，４−Ｃｌ₂) Ｄ−３，４−ジクロロフェニルアラニンＤ−３，３−ｄｉｃｈａＤ−３，３−ジシクロヘキシルアラニンＰｒｏプロリンＡｒｇアルギニンＧｌｙグリシンＤ−３，３−ｄｉｐｈｅＤ−３，３−ジフェニルアラニンＬＡＨ水酸化アルミニウムリチウムＣｙシクロヘキシルＰＯＣｌ₃ オキシ塩化リンＭｅＣＮアセトニトリルＢｎＥＴ₃Ｎ⁺Ｃｌ^- 塩化ベンジルトリエチルアンモニウムＮａＨ水素化ナトリウムＤＭＦジメチルホルムアミドＢｒＣＨ₂ＣＯＯｔＢｕｔ−ブチルブロモアセテートＥｔＯＨエチルアルコールＰｄ（Ｃ）パラジウム／活性炭触媒ＣＦ₃ＣＯＯＨトリフルオロ酢酸ＤＣＭジクロロメタンＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン本発明化合物はキラル中心を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物及び個別のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在し得、全ての異性体が本発明に包含される。「アルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルカン、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ヘキシル基、オクチル基等を指す。「アルケニル」は、２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルケン、例えばプロピレニル基、ブテン−１−イル基、イソブテニル基、ペンテニレン−１−イル基、２，２−メチルブテン−１−イル基、３−メチルブテン−１−イル基、ヘキセン−１−イル基、ヘプテン−１−イル基、オクテン−１−イル基等を指す。「アルキニル」は、２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキン、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチン−１−イル基、ブチン−２−イル基、ペンチン−１−イル基、ペンチン−２− イル基、３−メチルブチン−１−イル基、ヘキシン−１−イル基、ヘキシン−２ −イル基、ヘキシン−３−イル基、３，３−ジメチルブチン−１−イル基等を指す。「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する環状飽和環、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基等を指す。「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨードを指す。本発明化合物の医薬的に許容され得る塩（水溶性もしくは水分散性物質、または油溶性もしくは油分散性物質）には、例えば無機もしくは有機の酸または塩基から形成される慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩が含まれる。前記酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が例示される。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）、アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン等）との塩が例示される。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、エチル、プロピル及びブチル、臭化メチル、エチル、プロピル及びブチル、並びにヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、臭化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、並びにヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル）、アルアルキルハライド（例えば、臭化ベンジル及びフェネチル）等のような物質を用いて４級化され得る。本発明化合物は、次の一般的な合成方法を用いて製造され得る。を例えばオキシ塩化リン、アセトニトリル及び塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを用いて塩素化して、を形成する。次いで、Ｉを例えば水素化ナトリウム、ジメチルホルムアミド及びｔ−ブチルブロモアセテートを用いてアルキル化して、を形成する。IIを、例えば加熱条件下でエチルアルコールを用いてとのマイケル付加にかけて、を形成した。IIIを例えば水素ガス及びパラジウム／活性炭触媒を用いて還元閉環して、を形成する。IVを例えばトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンを用いて約０℃で加水分解して、を形成する。Ｖを例えばジクロロエチレン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びジイソプロピルエチルアミンを用いて（式中、Ｒ¹は水素またはＢＯＣ保護基である）とアミドカップリングして、最終生成物であるＶＩ：（式中、Ｒ¹は水素である）を得る。Ｒ¹がＢＯＣの場合には、VIを塩化水素及び酢酸エチルを用いて脱保護して、最終生成物を得る。特記しない限り、ＮＭＲはすべて４００ＭＨｚ磁場強度を用いて測定した。本発明化合物を製造するために使用される中間体を次のように製造した。Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−４−ペンテン酸ジオキサン（１０ｍｌ）及び１Ｎ−ＮａＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中にＬ−２ −アミノ−４−ペンテン酸（１．１５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を含む溶液を氷浴において撹拌した。ジーｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート（２．４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌し続けた。溶液を１０ｍｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加した。固体ＫＨＳＯ₄を添加して溶液を酸性とした（ｐＨ＝３）。水性相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノ酸か白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ５．７５（ｍ，１Ｈ）、５．２０（ｍ，２Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ステップ２：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステルエーテル（５０ｍｌ）中にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−２−アミノ−４−ペンテン酸（２．１５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、エーテル性ジアゾメタン（０．５Ｍ，５０ｍｍｏｌ）１００mｌをピペットを用いて添加した。添加完了後、Ｐｄ（ＯＡｃ）₂（２２５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加すると、Ｎ₂が激しく発生した。２時間撹拌し続けた。溶液にアルゴンガスをパージし、セライトを用いて濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにかけると（１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、シクロプロパン化アミノエステル２．４１ｇ（１００％）が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ５．２０（ｂｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．７２（ｍ，１Ｈ）、０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．０７（ｍ，２Ｈ）ステップ３：Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステルＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中にＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル（２．４１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液にＨＣｌガスを５分間通した。溶媒を真空下で除去し、生じた固体をエーテルと粉砕すると、標記化合物が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ４．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．１１（ｍ，２Ｈ）Ｎ−メチル−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造ステップ１：Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル上記ステップ２からのＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル（３．５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を含む溶液をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（１０ｍｌ，１６１．５ｍｍｏｌ）、次いでＡｇ₂Ｏ（７．０g，３０．２ｍｍｏｌ）で処理し、生じた混合物を５５℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテル（２０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドを用いて濾過した。濾液を水（７×５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を蒸発させると、標記化合物２．７ｇ（７３％）が得られた。これを、更に精製することなくそのまま次ステップに使用した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、回転異性体の１：１混合物）δ ４．８０（ｂｓ，０．５Ｈ）、４．４０（ｂｓ，０．５Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｓ，１．５Ｈ）、２．８０（ｓ，１．５Ｈ）、１．９０−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，４．５Ｈ）、１．４５（ｓ，４．５Ｈ）、０．６８（ｍ，１Ｈ）、０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．０５（ｍ，２Ｈ）ステップ２：Ｎ−メチル−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステルＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中にＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｌ− シクロプロピルアラニンメチルエステル（２．７ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液に、ＨＣｌガスを５分間通した。溶媒を真空下で除去し、生じた固体をエーテルと粉砕すると、標記化合物が得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．１８（ｍ,２Ｈ）実施例１ＭｅＣＮ（６５ｍｌ）中に４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ニトロピリドン（Ｆｌｕｋａ，３．１５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）及びＢｎＥｔ₃ＮＣｌ（１６．８ｇ，７４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＰＯＣｌ₃（７．６ｍｌ，８１．４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を４０℃で３０分間撹拌後、１時間還流加熱した。溶媒を蒸発させた後、水（７０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄すると、１−１が黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ６．４５（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４３ＤＭＦ（８０ｍｌ）中に４−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリドン１−１（３．９３ｇ，２０．８ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液に、ＮａＨ（５５０ｍｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（３．６９ｍｌ，２５．０ｍｍｏｌ）で処理した。均質溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。暗褐色油状物をカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、１−２が淡褐色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．７１ＥｔＯＨ（６ｍｌ）中にピリドン１−２（４０１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル塩酸塩（２３９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｅｔ₃Ｎ（０．４６ｍｌ，３．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で１５時間撹拌し、冷却し、蒸発させて油状物とした。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３：７ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、アミン１−３が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，ＩＨ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．１７（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．６９ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中にニトロエステル１−３（４７９ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／活性炭（４８ｍｇ）を含む溶液を３０時間水素化した。溶液をセライトを用いて濾過し（ＥｔＯＡｃ洗浄）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、アミン１−４が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ）、０．４５（ｍ，１Ｈ）、０．１１（ｍ，１Ｈ）、０．０７（ｍ，１Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．５８ＤＣＭ（７ｍｌ）中にエステル１−４（２０１ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液をＣＦ₃ＣＯＯＨ（５ｍｌ）で処理した。冷溶液を１時間撹拌し、濃縮して暗色油状物とした。残渣をベンゼン（３×１０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（２ ×１０ｍｌ）、次いでエーテル（１×１０ｍｌ）と共沸させた。得られた油状物をＥｔ₂Ｏ中５％−ＭｅＯＨと一緒に撹拌すると、酸１−５が黄褐色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１２（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４１ＤＭＦ（２ｍｌ）中にカルホン酸１−５（８５ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン（１２０ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＥＤＣｌ（１６８ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１１８ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ，１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。均質溶液を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１：９ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃を飽和したＣＨＣｌ₃）にかけると、化合物１−６が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、４．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ）、０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．１２（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４２元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃・０．６５ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＣＨＮ（％）計算値５５．８３５．９１１８．０５実験値５５．８５６．０４１７．９９実施例２ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中にピリドン１−２（３００ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（３１８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。ここに、Ｅｔ₃Ｎ（０．３４４ｍｌ，２．４７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で１５時間撹拌し、冷却し、蒸発させて泡状物とした。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９５：５：１ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、アミン２−１が黄褐色泡状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．６１（ｓ，１Ｈ）、４．５８（ｑ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）Ｒｆ＝０．７４ＴＨＦ（４０ｍｌ）中にニトロエステル２−１（４４０ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／活性炭（８８ｍｇ）を含む溶液を１２時間水素化した。溶液をセライトを用いて濾過し（ＴＨＦ洗浄）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５：１ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、アミン２−２が黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，３Ｈ）、４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．６２ＤＣＭ（１５ｍｌ）中にエステル２−２（３８１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液をＣＦ₃ＣＯＯＨ（５ｍｌ）で処理した。冷溶液を５時間撹拌し、濃縮して暗色油状物とした。残渣をべンゼン（３×１０ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（２× １０ｍｌ）、次いでエーテル（１×１０ｍｌ）と共沸させた。得られた油状物をＥｔ₂Ｏ中５％−ＭｅＯＨと撹拌すると、酸２−３が褐色油状物として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４６ＤＭＦ（５ｍｌ）中にカルホン酸２−３（５６ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）及びＮ−シタロプロピル（２−アミノメチル−５−クロロフエノキシ）アセトアミド（７１ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＥＤＣｌ（４７ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（３３ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＥｔ₃Ｎ（０．０８ｍｌ，０．５７４ｍｍｏｌ）を添加した。均質混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、化合物２−４が黄褐色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．８０（ｂｓ，１Ｈ）、８．２５（ｂｓ，１Ｈ）、７．７５（ｂｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４及び８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．６５−４．４０（ｍ，６Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝１Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、０．９（ｍ，３Ｈ）、０．６５（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．６３実施例３ＤＭＦ（１０ｍｌ）中にカルボン酸２−３（９７ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン（４５ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＥＤＣｌ（７９ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（５６ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（０．２０ｍ，１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。均質混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）にかけると、化合物３−１が黄褐色油状物として得られた。ＨＣｌ／エーテルを添加すると、固体二塩酸塩が形成された。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，５Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４５実施例４無水エタノール（２５ｍｌ）中にピリドン１−２（８００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｌ−ホモプロリンエチルエステル（４１６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．４８ｍｌ）を添加した。生じた溶液を４．５時間還流後、室温に冷却した。エタノールを蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮すると、４−１が暗黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｑ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．７１ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）中にニトロエステル４−１（１．１０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭（５００ｍｇ）を含む溶液をＳＴＰで１７時間水素化した。溶液をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、アミン４−２が固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝１２．３ＨＺ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．６１ＤＣＭ（３ｍｌ）中にエステル４−２（７００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液をＣＦ₃ＣＯＯＨ（３ｍｌ）で処理した。室温で２時間撹拌後、溶液を濃縮して油状物とした。残渣をトルエン（６×２０ｍｌ）と共沸させると、４ −３が黄褐色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４５ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に酸４−３（３００ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）及び２− ＢＯＣ−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン（７００ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（４１９ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９５ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ｍｌ，３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、５％−Ｎａ₂ＣＯ₃、水及びブラインて洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して固体とした。固体をカラムクロマトグラフィー（８％−ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、固体２７０ｍｇ（５３％）が得られた。この生成物から、１００ｍｇを０℃でＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）に１０分間かけた後、１時間撹拌した。溶液を濃縮すると、最終生成物４−４が暗黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝１２．９１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，４Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．３８実施例５無水エタノール（１５ｍｌ）中にピリドン１−２（５００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（３２０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（０．３０ｍｌ）を添加した。生じた溶液を一晩還流した後、室温に冷却した。エタノールを真空下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、クロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけると、５− １が黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．７３ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中にニトロエステル５−１（１８５ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭（１００ｍｇ）を含む溶液をＳＴＰで１７時間水素化した。溶液をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、アミン５−２が固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，５Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．６５ＤＣＭ（３ｍｌ）中にエステル５−２（１１０ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液をＣＦ₃ＣＯＯＨ（３ｍｌ）で処理した。氷浴をはずし、撹拌を２時間続けた。溶液を濃縮して油状物とし、生じた残渣をトルエン（６×２０ｍｌ）と共沸させると、酸５−３が黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．３１（ｍ，５Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．５１ＤＭＦ（２ｍｌ）中に酸５−３（９９．７ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）及び２ −アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン（６．０４ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（４１．０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９．０ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１０６ｍｌ，０．６０９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を一晩撹拌後、濃縮して油状物とした。粗油状物をＥｔＯＡＣ及びメタノールを用いて結晶化して精製すると、５−４が淡黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４８実施例６無水エタノール（３０ｍｌ）中にピリドン１−２（１．００ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）を含む溶液に、Ｎ−メチル−Ｌ−シクロプロピルアラニンメチルエステル塩酸塩（６３９ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルアミン（１．１５ｍｌ）を添加した。生じた溶液を一晩還流させた後、室温に冷却した。エタノールを真空下で蒸発後、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥する（ＭｇＳＯ₄）と、６−１が黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．１５（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．７６ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）中にニトロエステル６−１（１．５０ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム／炭（８００ｍｇ）を含む溶液を４８時間水素化した。溶液をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮すると、アミン６−２が固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．７３（ｑ，Ｊ＝１７．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．０５２（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．６５ＤＣＭ（２０ｍｌ）中にエステル６−２（１．０ｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液をＣＦ₃ＣＯＯＨ（４ｍｌ）で処理した。室温で４時間撹拌後、溶液を濃縮して油状物とした。残渣をトルエン（６×２０ｍｌ）と共沸させると、酸６−３が黄褐色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｍ，１Ｈ）、０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．０２２（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に酸６−３（５００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及び２− ＢＯＣ−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジン（３７０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４ｍｌ）を添加した。生じた溶液を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、５％− Ｎａ₂ＣＯ₃、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して固体とした。固体を０℃でＥｔＯＡｃに溶解し、ＨＣｌ（ｇ）に１０分間かけた後、２時間撹拌した。溶液を濃縮して固体とし、カラムクロマトグラフィー（８％−ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃（飽和ｗ／ＮＨ₃）にかけると、最終生成物６−４が淡黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝５．１２ＨＺ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｍ，ＩＨ）、０．３８（ｍ，２Ｈ）、０．０３０（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４１実施例７ＤＭＦ（３ｍｌ）中に酸６−３（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及び２−ＢＯＣ−アミノ−５−アミノメチルピリジン（１０９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ）を添加した。生じた溶液を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、５％−Ｎａ₂ＣＯ₃、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃縮すると、次最終化合物１０４ｍｇ（４２％）が白色固体として得られた。これを０℃で９５：５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１０ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）に１０分間かけた後、２．５時間撹拌した。溶液を濃縮して固体とし、カラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₄ＯＨ）により精製すると、７−１が淡黄色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ９．５０（ｂｓ，１Ｈ）、８．００（ｂｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｔ，Ｊ＝５．５ＨＺ，１Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、０．６０（ｍ，１Ｈ）、０．４０（ｍ，２Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．４６元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₆Ｏ₃・０．２Ｈ₂Ｏ・０．５ＥｔＯＡｃ）ＣＨＮ（％）計算値６０．２９６．６９１８．３５実験値６０．２６６．４６１８．３６実施例８ＤＭＦ（３ｍｌ）中に酸６−３（１５０ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）及びＮ− シクロプロピル（２−アミノメチルフェノキシ）アセトアミド（１０８ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＨＯＢＴ（６６ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９３ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍｌ）を添加した。生じた溶液を一晩撹拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１：９ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物８−１が白色固体として得られた。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ８．９９（ｂｓ，１Ｈ）、７．８０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７７（ｂｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ）、４．８０−４．４５（ｍ，４Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、０．６１（ｍ，６Ｈ）、０．８０（ｍ，６Ｈ）、０．４１（ｍ，３Ｈ）ＨＰＬＣＲｆ＝０．５９元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₅・０．１ＣＨ₂Ｃｌ₂）ＣＨＮ（％）計算値６３．０６６．４８１３．５７実験値６３．０２６．２１１３．４７実施例９錠剤調製活性化合物をそれぞれ１００．０ｍｇ、２００．０ｍｇ及び３００．０ｍｇを含有する錠剤を以下のように調製する。活性成分、セルロース及びコーンスターチの一部を混合し、造粒して１０％コーンスターチペーストを得た。生じた顆粒を篩分けし、乾燥し、コーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムを混合した。顆粒を圧縮して、１錠当たりそれそれ１００．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、３００．０ｍｇを含有する錠剤とした。実施例１０上記活性化合物を含む静注製剤を次のように調製する。活性化合物０．５〜１００ｍｇクエン酸ナトリウム５〜５０ｍｇクエン酸１〜１５ｍｇ塩化ナトリウム１〜８ｍｇ注射用水（ＵＳＰ）１Ｌまで上記した量にて、塩化ナトリウム、クエン酸及びクエン酸ナトリウムを注射用水（ＵＳＰ、メリーランド州ロックビルに所在の来国薬局方協議会（１９９４）発行の１９９５年版来国薬局方／国民医薬品集、１９３６ページを参照されたい）に溶解して予め調製した溶液に、活性化合物を室温で溶解させる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２Ｃ０７Ｄ 471/14 １０２ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者コーラタツク，クリステイーンアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者ラツシユ，ダイアン・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者バツカ，ジヨージフ・ピーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．下記構造式：［式中、ｍは、０または１であり、Ｘは、ＯまたはＨ₂であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ₂ _-6 アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル−、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6アルキル− 、アリール及びアリールＣ_1-6アルキル−（ここで、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルである）からなる群から選択されるか、或いはＲ¹及びＲ²は、Ｒ¹が結合している窒素原子及びＲ²が結合している炭素原子と一緒になって５〜６員飽和環を形成し、Ｂは、｛式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、Ｃ_2- ₄ アルキニル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、−ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＲ⁷ （ここで、Ｒ⁷はＣ_1-4アルキルである）、−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹（ここで、Ｒ⁸及びＲ⁹ は独立して、水素またはＣ_1-4アルキルである）、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−ＯＣＨ₂ ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂（ＣＨ₂）_1-3ＣＨ₃、−Ｏ（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹（ここで、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたは−ＣＨ₂ＣＦ₃である）、−（ＣＨ₂）_1-4ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ₃、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₃及び−ＳＯ₂ＮＨ₂からなる群から選択される｝であるか、または｛式中、Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_2-6アルケニル−、Ｃ_2-6アルキニル、Ｃ_3-8シクロアルキル−、アリールまたはアリールＣ_1-6アルキル−（ここで、前記アリールは未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-8 シクロアルキルまたはハロゲンで置換されたフェニルである）である｝である］を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩。２．下記式：［式中、Ｒ¹及びＲ²は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル−、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_1-6 アルキル−及びアリールＣ_1-6アルキル−（ここで、前記アリールはフェニルである）からなる群から選択されるか、或いはＲ¹及びＲ²は、Ｒ¹が結合している窒素原子及びＲ²が結合している炭素原子と一緒になって５〜６員飽和環を形成し、Ｂは、｛式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、水素、ハロゲン及び−ＯＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ¹ ¹ からなる群から選択される｝であるか、またはＢは、｛式中、Ｒ⁶は、水素または−ＣＨ₃である｝である］を有する請求の範囲第１項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。３．下記式：［式中、及びＣ₆Ｈ₅ＣＨ₂−からなる群から選択されるか、或いはＲ¹及びＲ²は、Ｒ¹が結合している窒素原子及びＲ²が結合している炭素原子と一緒になって５〜６員飽和環を形成し、Ｂは、｛式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は独立して、水素、クロロ及びからなる群から選択される｝であるか、またはＢは、｛式中、Ｒ⁶は、水素または−ＣＨ₃である｝である］を有する請求の範囲第２項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。４．からなる群から選択される請求の範囲第３項に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。５．請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む血中トロンビンを阻害するための組成物。６．請求の範囲第５項に記載の組成物を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の血中トロンビンを阻害する方法。７．請求の範囲第５項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与することからなる哺乳動物の血中における血小板凝集物の形成を抑制する方法。８．請求の範囲第５項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与することからなる哺乳動物の血中におけるフィブリンの形成を抑制する方法。９．請求の範囲第５項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与することからなる哺乳動物の血中における血栓の形成を抑制する方法。１０．請求の範囲第５項に記載の組成物を哺乳動物に対して投与することからなる保存血中のトロンビンを阻害する方法。１１．請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の、哺乳動物における血栓形成の抑制、血栓形成の予防、トロンビンの阻害、フィブリン形成の抑制及び血小板凝集物形成の抑制のための薬剤の製造における使用。