JPH11508558A - ピリジノン トロンビン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、トロンビン及び関連血栓性閉塞の阻害に有用であり、構造（Ｉ）、例えば（ａ）を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジノン トロンビン阻害剤 発明の背景 トロンビンは、前駆体プロトロンビンの形態で血液血漿に存在するセリンプロ テアーゼである。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノーゲン を不溶性フィブリンに変換させることによる血液凝固の機構で中心的役割を果た す。 Edwardsら、J.Amer.Chem.Soc.,(1992)vol.114,pp.1854-63は、セリンプロテア ーゼであるヒト白血球エラスターゼ及びブタ膵エラスターゼの可逆的阻害剤であ るペプチジルａ−ケトベンゾオキサゾールを記載する。 欧州特許公開第363284号は、基質であるペプチドの切断されやすいアミド基の 窒素原子が、水素又は置換されたカルボニル部分によって置換されたペプチダー ゼ基質のアナログを記載する。 豪州特許公開第86245677号はまた、フルオロメチレンケトン又はα−ケトカル ボキシル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダーゼ阻害剤を記 載する。 R.J.Brownら、J.Med.Chem．Vol.37，1259-1261頁(1994)は、 トリフルオロメチルケトン部分とピリジノン部分を含む、ヒト白血球エラスター ゼの経口活性非ペプチド性阻害剤を記載する。 H.Mackら、J.Enzyme Inhibition Vol.9，73-86頁(1995)は、中心のコア構造と してピリジノン部分を含む、厳格なアミジノ−フェニルアラニン トロンビン阻 害剤を記載する。発明の概要 本発明は、哺乳動物における、血小板損失の阻害、血小板凝集物形成の阻害、 フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害、及び塞栓形成の阻害のための組成物で あって、医薬として許容できる担体中に本発明の化合物を含むことを特徴とする 上記組成物を含む。これらの組成物は必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤、及 び血栓崩壊剤を含みうる。該組成物は、所望の阻害を生じさせるために血液、血 液製品、又は哺乳動物器官に加えることができる。 本発明はまた、哺乳動物における、不安定狭心症、不応性狭心症、心筋梗塞、 一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播 種性血管内凝固、眼内フィブリン形成、及び血管再疎通の再閉塞もしくは再狭窄 の予防用又は治療用組成物であって、医薬として許容できる担体中に本 発明の化合物を含むことを特徴とする上記組成物を含む。これらの組成物は必要 に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤、及び血栓崩壊剤を含みうる。 本発明はまた、本発明の化合物を共有結合又は非共有結合で哺乳動物における 表面に結合させることによって、該哺乳動物における表面の血栓形成性を減少さ せる方法も含む。 本明細書で記載されうる略語は以下の通りである。 略語 発明の詳細な説明及び好適実施態様 本発明の化合物は、トロンビン阻害剤として有用であり、例えば、冠状動脈疾 患の予防に治療価値を有し、以下の構造 （式中、 Ｗは、 Ｒ¹、 Ｒ¹ＯＣＯ、 Ｒ¹ＣＯ、 Ｒ¹ＳＯ₂、 （Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣＯ（ｎは０〜４、ｍは１もしくは２、ｑは０もしく は１、但し、ｎは１〜４、ｑは１、ｍは１である場合、及びｎは０、ｍは１もし くは２、ｑは０もしくは１である場合、及びｎは０、ｍは２、ｑは０である場合 、Ｒ¹は同一であることも異なることもありうる）； Ｒ¹は、 Ｒ²（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４）、 （Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）、 （Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４、Ｒ²は同一であること も異なることもありうる、（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環 アルキル、もしくは５員〜７員の一環もしくは二環のヘテロ環によって表される 、ＣＨ上の環置換基でもありうる（該ヘテロ環は飽和でも不飽和でもありえ、Ｎ 、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む）、及び Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）； Ｒ²は、 水素、 非置換もしくは置換されたフェニル（置換基は、１個以上の、Ｃ_1-4直鎖もしく は分岐鎖のアルキル、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ₂）、 ナフチル、 ビフェニル、 ５員〜７員の一環、もしくは９員〜１０員の二環のヘテロ環（該ヘテロ環は飽和 でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個の ヘテロ原子を含む）、 ＣＯＯＲ⁶、 Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキル、又は Ｃ_7-12二環アルキル； Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキル、又は トリフルオロメチル； Ａは、以下の基の一つから選択される： （Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に，Ｈ、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルコ キシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロゲン、又はトリフルオロメチル）； Ｙは、 水素、 ヒドロキシ、又は ＣＮ； Ｒ⁶は、 水素、又は Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル） を有する化合物、及び医薬として許容できるその塩である。 有用なクラスの化合物は、ＷはＲ¹又はＲ¹ＳＯ²であることを特徴とする実施 態様である。更なる有用なサブクラスの化合物は、Ｒ¹は、Ｒ²（ＣＨ₂）_n、（Ｒ² ）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n、フェニル、又は（フェニル）₂−ＣＨであることを特徴と する実施態様である。 別の有用なクラスの化合物は、Ｒ³はＣ_1-4直鎖又は分岐鎖のアルキルである、 特にＲ³はメチルであることを特徴とする実施態様である。 別の有用なクラスの化合物は、Ｒ⁴はＣ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｒ⁵ はメチルもしくは水素である、特にＲ⁴はメチル、Ｒ⁵はメチルもしくは水素で ある、最も特にＲ⁴はメチル、Ｒ⁵は水素であることを特徴とする実施態様である 。 本発明の一例では、ＷはＲ¹ＳＯ₂、及びＡはII基（トランス基の両方の配置は 本発明の範囲内と考えられる）である。こ のクラスの特別の実施態様は、 を含む（メチル基は便宜的に環に結合した単結合として表していることに注意） 。 本発明の別の例では、ＷはＲ¹ＳＯ₂、及びＡはIII基である。このクラスの特 別の実施態様は、 を含む。 本発明の第３の例では、ＷはＲ¹ＳＯ₂、及びＡはIV基である。このクラスの特 別の実施態様は、 を含む。 本発明の化合物はキラル中心を有しえ、ラセミ化合物、ラセミ混合物、及び個 々のジアステレオマー、又は対掌体として存在しえるが、全ての異性体は本発明 に含まれるものとする。ラセミ化合物又はラセミ混合物は、立体異性体の５０： ５０混合物を意味しない。 任意の構成要素又は式Ｉで２度以上、任意の変化しうる基が存在する場合、各 々のところでのその定義は、他のあらゆるところでの定義とは独立である。また 、置換基及び／又は変化しうる基の組合せで安定な化合物ができる場合のみ、こ のような組合せは許される。 特記したところを除いて、本明細書で使用する“アルキル”は、特定数の炭素 原子を有する、分岐鎖と直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むものとする（Ｍ ｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル）；“アルコキシ” は酸素ブリッジを介して結合した指示数の炭素原子を有するアルキル基を表す； 本明細書で使用する“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味す る；“対イオン”は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化イオン、酢酸イオン、ト リフルオロ酢酸イオ ン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、安息香酸イオン、マレイン酸イオン、硫酸イ オン、酒石酸イオン、ヘミ酒石酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオンなどの小さ い、単一陰荷電種を表すために用いる。 “Ｃ_3-7シクロアルキル”という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含むものとする。 “Ｃ_7-12二環アルキル”という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノ ルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチル−ビ シクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などを含むものとする。 特記したところを除いて、本明細書で使用する“ヘテロ環”という用語は、安 定な５〜７員の一環もしくは二環ヘテロ環系、又は安定な７〜１０員の二環ヘテ ロ環系を指す。ここで任意の環は、飽和又は非飽和でありえ、炭素原子と、Ｎ、 Ｏ及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなり、窒素及び硫 黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されえ、窒素ヘテロ原子は必要に応じて４級化 されえ、上記ヘテロ環系は、任意の上記ヘテロ環がベンゼン環に融合している任 意の二環基を含む。 １個の酸素もしくは硫黄、１〜３個の窒素原子、又は１〜２個の窒素原子と結合 した１個の酸素もしくは硫黄を含む環は特に有用である。ヘテロ環は、安定な構 造ができる、任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合してもよい。このようなヘテ ロ環の例には、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オ キソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニ ル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル 、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ リル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イ ソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル 、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒ ドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニ ルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルなどがある 。モルホリノはモルホリニルと同じである。 式Ｉの化合物の医薬として許容できる塩（水可溶性産物もしくは油可溶性産物 又は分散性産物の形態で）は、例えば無機酸もしくは有機酸又は塩基から形成さ れる通常の非毒性塩又は４級アンモニウム塩を含む。このような酸付加塩の例に は、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスル ホン酸、重亜硫酸、酪酸、クエン酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、シ クロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、 フマル酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサ ン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳 酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、 硝酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、３−フェニルプロピオン酸、ピ クリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、チオシアン酸、 トシル酸、及びウンデカン酸などがある。塩基塩には、アンモニウム塩、ナトリ ウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩 などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル カミンなどの有機塩基との塩、及びアルギニン、リシンなどのア ミノ酸との塩などがある。また、塩基性窒素含有基は、塩化、臭化及びヨウ化メ チル、エチル、プロピル及びブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチ ル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミルのようなジアルキル硫酸塩； 塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルのよう な長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラ ルキルなどのような薬剤で４級化されうる。 トロンビン阻害剤−治療上の使用及び使用方法 抗凝固剤治療は、種々の血栓性疾患、特に冠状動脈及び脳血管疾患の治療と予 防に必要である。この分野の当業者は、抗凝固剤治療が必要な状況に容易に気づ く。本明細書で使用する“患者”という用語は、ヒトを含む霊長類、ヒツジ、ウ マ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、及びマウスなどの哺乳動物を意味するも のとする。 トロンビン阻害は、血栓疾患を有する患者の抗凝固剤治療に有用であるばかり でなく、保存全血の凝固の予防、及び試験用又は保存用の他の生物サンプルの凝 固の予防などのために、血液凝固の阻害が必要なときにはいつでも有用である。 従って、 トロンビン阻害剤は、トロンビンを含む媒質、又はトロンビンを含むと考えられ る媒質に加えることができ、又は接触させることができ、その媒質中で、例えば 哺乳動物血液を、血管移植片、ステント、整形外科用人工装具、心臓人工装具、 及び体外循環システムからなる群から選択される物質と接触させるときなど、血 液凝固を阻害することが望ましい。 本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル（それらの各々は持続放出組成 物又は時間規定放出組成物を含む）、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル剤、チンキ 剤、懸濁液、シロップ、及びエマルションなどの経口形態で投与できる。同様に 、静脈内（ボーラス又は輸液）、腹腔内、皮下、又は筋肉内形態で投与できるが 、全ての使用形態は製薬業界の当業者に周知である。所望の化合物の有効且つ非 毒性量は、抗凝集剤として使用できる。眼内フィブリン生成の治療の場合、本化 合物は、経口又は非経口と同様に眼内又は局所に投与できる。 トロンビン阻害剤は、活性成分の放出が持続できるような方法で処方できるデ ポー注射又は移植（インプラント）製剤の形態で投与できる。活性成分は、ペレ ット又は小円筒状に圧縮でき、またデポー注射又は移植製剤として皮下又は筋肉 内に移植 できる。移植製剤は、生分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えば、Dow-Corn ing Corporationによって製造されるシラスティック、シリコーンゴム又は他の ポリマーなどの不活性物質を使用できる。 トロンビン阻害剤はまた、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞、及び多重ラメラ 小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与できる。リポソームは、コレス テロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質 から生成できる。 トロンビン阻害剤はまた、本化合物分子が結合する、個々の担体としてモノク ローナル抗体を用いても送達できる。トロンビン阻害剤はまた、標的薬剤担体と して可溶性ポリマーと結合させてもよい。このようなポリマーには、ポリビニル ピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド −フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、又はパ ルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンなどがある。更 に、トロンビン阻害剤は、薬剤の放出を制御するのに有用な一クラスの生分解性 ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸と ポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキ シ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシア ノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋性又は両親媒性ブロックコポリマーなど 、と結合させることができる。 トロンビン阻害剤を用いる投与方法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別 及び医学的状態；治療する疾患の程度；投与経路；患者の腎肝機能；及び使用す る特定の化合物又はその塩を含む種々の因子によって選択される。通常の技術を 有する医師又は獣医師は、疾患の進行を予防、反撃、又は防止するのに必要な薬 剤の有効量を決定し、処方するのは容易である。 トロンビン阻害剤の経口投与量は、必要な効果のために用いるときには、１日 当り、体重１ｋｇ当り、約０．１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ ／日、好ましくは１．０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、最適には１〜２０ｍｇ／ｋｇ ／日である。静脈注入では、最適投与量は一定の速度の輸液の間、約０．０１〜 約１０ｍｇ／ｋｇ／分である。トロンビン阻害剤は都合よく、１日につき２回、 ３回、又は４回の分割投与量で投与できる。更に、トロンビン阻害剤は、適切な 鼻内ビヒクルの局所 投与を介し鼻内形態で投与できるし、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態 を用いて経皮経路で投与できる。経皮伝達系の形態で投与するために、投与は、 投与中間歇的よりもむしろ連続的であるのは勿論であろう。 トロンビン阻害剤は典型的には、投与の意図した形態（即ち経口錠剤、カプセ ル、エリキシル剤、シロップなど）に関し適切に選択された、そして通常の製薬 実務と一致する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（本明細書では纏めて“担体 ”物質という）と混合した活性成分として投与される。 例えば、錠剤又はカプセルの形態で経口投与する場合、活性剤化合物は、乳糖 、澱粉、砂糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リ ン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、 非毒性、医薬として許容でき、不活性な担体と混合できる。液体形態での経口投 与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口、非毒性 、医薬として許容でき、不活性な担体と混合できる。更に、所望又は必要のある とき、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も、混合物に導入できる。適切 な結合剤には、澱粉、ゼラチン、グルコース又はβ−乳糖など の天然の糖、コーン甘味剤、アカシア・トラガカント・又はアルギン酸ナトリウ ムなどの天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ ール、ワックスなどがある。これらの投与形態で使用する潤滑剤には、オレイン 酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸 ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、以下の ものに限定しないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタ ンゴムなどがある。 トロンビン阻害剤はまた、種々の血管病状の治療において相乗効果を達成する ために、プラスミノーゲンアクティベーター又はストレプトキナーゼなどの適切 な抗凝固剤又は血栓溶解剤と共に投与できる。例えば、トロンビン阻害剤は、テ ィシュプラスミノーゲンアクティベーターにより仲介される血栓溶解再灌流の効 力を高める。トロンビン阻害剤は、血栓形成後第１に投与でき、ティシュプラス ミノーゲンアクティベーター又は他のプラスミノーゲンアクティベーターはその 後投与できる。トロンビン阻害剤はまた、ヘパリン、アスピリン、又はワーファ リンとも混合できる。製造方法 以下の合成方法Ａ〜Ｅを用いて、本発明の化合物を製造できる。 末端基としてIV基を含む化合物の２つの製造方法を、方法ＡとＢとして説明し 、実施例１とXXVによって例示する。 方法Ａ 実施例１で例示するように、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジノン−３−カ ルボン酸メチルエステルを、ＤＭＦ中の炭酸セシウム、又はＴＨＦ中の水素化ナ トリウムなどの塩基を用いて、ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステルによってアルキル 化する。ＨＣｌガスなどの強酸を用いて、ｔ−ブチル基を除去し、４−アミノメ チル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのアミドを、標準的カップリング 方法を用いて製造する。メチルエステルを、水酸化リチウムを用いて加水分解し 、次にクルチウス転位（塩基としてＤＰＰＡとトリエチルアミンを用いるアシル アジド生成により）により、イソシアネートを得、それは、トリエチルアミンの 存在下でベンジルアルコールに捕捉され、Ｃｂｚ保護アミノピリジノンを得る。 Ｃｂｚ基は、標準的条件下パールマン触媒を用いる水素化分解により除去する。 ビス−ベ ンジルスルホニル化は、塩化メチレン中塩化ベンジルスルホニルとトリエチルア ミンを用いて達成できる。ＢＯＣ基は、ＨＣｌガスなどの強酸を用いて除去し、 アミジノピペリジン生成は、ＤＭＦ中で、塩基としてトリエチルアミンを用い、 アミノイミノメタンスルホン酸などのアミジン転移試薬を用いて達成できる。次 に、水酸化リチウム水溶液を用い、スルホニル基の一つを除去する。 本発明の化合物を生成させるために、アミドカップリング、例えば方法Ａの工 程Ｄは、ジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチル −アミノプロピル）カルボジイミドなどの試薬を用い、カルボジイミド法によっ て行うことができる。アミド結合又はペプチド結合の他の生成方法には、酸塩化 物、アジド、混合無水物、又は活性化エステルを介する合成経路があるが、それ らに限定はされない。典型的には液相アミドカップリングを行うが、代わりに古 典的メリフィールド法による固相合成も使用できうる。１個以上の保護基の添加 と除去も典型的方法である。 方法Ａ〜Ｅの改変により、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ基、 Ａ基、及びＲ³基が、記載した合成工程中で の、適切な試薬又は適切に置換えた出発物質を使用して得られる。例えば、以下 の方法Ａで、工程Ａの出発ピリジンは６−置換基としてエチル、イソプロピル、 シクロプロピルなどを有することができ、Ｒ³の異なる基が得られる。同様に、 異なるＷ基が、工程Ｈで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤、スルホニル化 剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化アルキル、ハロ ゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホ ニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又 は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得られる。同様に、工程Ｄにお けるＡ基の前駆体を適切に選択すると、異なるＡ基が得られる。類似しているが 、明らかなその変異体を製造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自 明である。 方法Ａ 方法Ａ（続き） 方法Ａ（続き） 方法Ｂ 以下の方法Ｂによると、出発物質である６−メチル−２−ヒドロキシ−ピリジ ンカルボン酸を、工程Ａでジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）とベンジル アルコールと反応させ、保護ピリジノンを得る。炭酸セシウム又は水素化ナトリ ウムなどの塩基を用いて、工程Ｂで、この保護ピリジノンをブロモ酢酸ｔ−ブチ ルエステルなどのグリシン等価物でアルキル化する。工程ＣでＨＣｌガスなどの 強酸を用いて、ｔ−ブチル基を除去し、工程Ｄで標準的カップリング方法を用い 、４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのアミドを製造す る。工程Ｅで、触媒による水素化を介し、ＣＢＺ基を除去する。次に工程Ｆで、 酸スキャベンジャーとしてピリジンを用い、得られたアミンを、適切な試薬、こ の場合には塩化ベンジルスルホニルと反応させる。次に工程ＧでＨＣｌガスなど の強酸を用い、ＢＯＣ基を除去する。ＤＭＦ中で塩基としてトリエチルアミンを 用い、アミノイミノメタンスルホン酸などのアミジン転移試薬を使用してアミジ ノピペリジン生成を行うことができる。あるいは、工程Ｈで、工程Ｇの生成物を 臭化シアンと反応させ、シアナミドを得、このシアナミドを更にヒドロキシルア ミンと 反応させ、ヒドロキシグアニジンを得ることができる。 方法Ｂを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物 質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ、Ａ及びＲ³を得るこ とができる。例えば、以下の方法Ｂにおいて、工程Ａの出発ピリジンは６−置換 基としてエチル、イソプロピル、シクロプロピルなどを有することができ、異な るＲ³を得ることができる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｆで、適切なアルキル 化剤、カルボニル化剤、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる 。例えば、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロ ゲン化物、ハロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用い ると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯで ある対応するＷが得られる。同様に、工程ＤにおけるＡ基の前駆体を適切に選択 すると、異なるＡ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造す るための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。 方法Ｂ 方法Ｂ（続き） 方法Ｃ 末端基としてII基を含む化合物を製造するために、以下に説明する方法Ｃを用 いることができる。実施例２で例示するように、２−ヒドロキシ−３−ニトロ− ６−メチルピリジンを、ブロモ酢酸エチルエステルでアルキル化する。メチルエ ステルを水酸化リチウムで加水分解し、標準的カップリング方法を用い、トラン ス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミンのアミドを 製造する。標準的条件下パラジウム触媒を用いる水素化により、ニトロ基を還元 する。アミノ基は、フェニルアセトアルデヒドから生成されるイミンをホウ水素 化トリアセトキシナトリウムと反応させアルキル化する。ＨＣｌガスなどの強酸 を用い、ＢＯＣ基を除去する。 方法Ｃを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物 質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ、Ａ及びＲ³を得るこ とができる。例えば、以下の方法Ｃにおいて、工程Ａの出発ピリジンは６−置換 基としてエチル、イソプロピル、シクロプロピルなどを有することができ、異な るＲ³を得ることができる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｅで、適切なアルキル 化剤、カルボニル化剤、スルホニル 化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、アルキルアルデヒド、ハ ロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハ ロゲン化アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、 Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応する Ｗが得られる。同様に、工程ＣにおけるＡ基の前駆体を適切に選択すると、異な るＡ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法 の明白な変化及び改変は当業者に自明である。 工程Ｃ 工程Ｃ（続き） 方法Ｄ III基を含む化合物の製造方法を、以下の方法Ｄで説明し、実施例Ｖで例示す る。工程Ａで、方法Ｂ工程Ｂの生成物から、触媒による水素化を介し、ＣＢＺ基 を除去する。次に工程Ｂで、酸スキャベンジャーとしてピリジンを用い、上記で 得られたアミンを、適切な試薬、この場合には塩化ベンジルスルホニルと反応さ せる。次に工程Ｃで酸性条件下、ｔ−ブチルエステルを除去する。次に工程Ｄで 、上記で得られた酸を、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５− アミノエチルピリジンなどのアミンと結合させ、工程ＥでＢＯＣ基を強酸で除去 する。 方法Ｄ 方法Ｄを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物 質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ、Ａ及びＲ³を得るこ とができる。例えば、工程Ａの出発ピリジノンは６−置換基としてエチル、イソ プロピル、シクロプロピルなどを有することができ、異なるＲ³を得ることがで きる。同様に、異なるＷ基が、工程Ｂで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤 、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化 アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化 アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ 、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得ら れる。同様に、工程Ｄにおいて、置換基前駆体を適切に選択すると、異なる置換 IV基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製造するための方法の 明白な変化及び改変は当業者に自明である。 方法Ｅ ６−トリフルオロメチルピリジノンを含む化合物を製造するために、以下に説 明する方法Ｅを用いることができる。実施例XXIIIによって例示されるように、 工程Ａで、ナトリウムエト キシドなどの塩基の存在下、出発ブチル−２−トリフルオロアセチルビニルエー テルを、ニトロアセトアミドと縮合させる。得られたピリジノンを、工程Ｂでπ −アリルパラジウムを用い、アリル化する。工程Ｃでニトロ基を還元する。次に 工程Ｄで、酸スキャベンジャーとしてピリジンを用い、アミンを適切な試薬、こ の場合には塩化ベンジルスルホニルと反応させる。オレフィンを酸化的開裂させ 、アルデヒドを得、工程Ｅで更に酸化し、酸を得る。次に工程Ｆで、酸を、２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−アミノメチルピリジンなどの アミンと結合させ、ＢＯＣ基を強酸で除去する。 方法Ｅ 方法Ｅ（続き） 方法Ｅを改変して、記載した合成工程で適切な試薬又は適切に置換した出発物 質を用い、以下の広い請求の範囲内と考えられる異なるＷ及びＡを得ることがで きる。例えば、異なるＷ基が、工程Ｅで、適切なアルキル化剤、カルボニル化剤 、スルホニル化剤、尿素化剤などの使用により存在しうる。例えば、ハロゲン化 アルキル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アシルハロゲン化物、ハロゲン化 アルキルスルホニル、又はアルキルイソシアネートを用いると、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ 、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹ＳＯ₂、又は（Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＣＯである対応するＷが得ら れる。同様に、工程Ｇにおいて、置換基前駆体を適切に選択 すると、異なる置換Ａ基が得られる。類似しているが、明らかなその変異体を製 造するための方法の明白な変化及び改変は当業者に自明である。 以下の実施例は、本発明者らにより考えられる発明の例示であり、本発明の範 囲又は思想を限定するものと考えるべきではない。 実施例１ ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミ ドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸メチルエステル 塩化アセチル（５０ｍＬ）を、乾燥メタノール（５００ｍＬ）中の２−ヒドロ キシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（１４．３ｇ，９３．４４ｍｍｏｌ ）の攪拌溶液に注意深く加 え、得られた溶液を加熱環流した。１６時間後、溶液を真空除去し、標記化合物 （１５．６２ｇ，１００％）を固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）はδ ３．７１にメチルシングレットを示す。工程Ｂ：６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノ ン−３−カルボン酸メチルエステル ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１３．８ｍＬ，９３．４６ｍｍｏｌ）を、乾 燥ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボ ン酸メチルエステル（１５．６２ｇ，９３．４４ｍｏｌ）と炭酸セシウム（３０ ．４４ｇ，９３．４３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。６４時間後、反応液を 真空蒸発させ、濃密ペーストを得、それを酢酸エチルとブライン間で分配し、十 分な水を加え全ての塩を溶解させた。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発 させた。得られた物質をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エ チル／ヘキサングラジエント，３０−５０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物 （８．２ｇ，３１％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３ ．８８（ｓ，３Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）， ６．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ ）。工程Ｃ：６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン−３−カルボン 酸メチルエステル ＨＣｌガスを、０℃の酢酸エチル／塩化メチレン（４０ｍＬ）中の６−メチル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン−３−カルボン酸 メチルエステル（８．２ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１０分間泡立て通 気した。１時間後、溶液を室温に温め、更に４５分後、溶液をアルゴンを用いて 脱気し、真空蒸発させ、標記化合物（６．３７ｇ，７３％）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４ ．６９（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｄ：６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブト キシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステ ル ＥＤＣ塩酸塩（２．３４ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ ）中の、６−メチル−１−メチレンカルボキ シ−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，８．８８ｍｍ ｏｌ）、４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（３．０ｇ ，１４．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．６５ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）、及び ジイソプロピルエチルアミン（３．６ｍＬ，１０．３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合液 に加えた。１６時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸溶液、水 、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、真空蒸発させ、標記化合物（３．０ｇ，８０％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３ ．８９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），７．１１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ Ｈ）。工程Ｅ：６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブト キシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸 水酸化リチウム（１Ｍ水溶液 ８．２３ｍＬ）を、１：１メタノール／ＴＨＦ （１６ｍＬ）中の６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸メチ ルエステ ル（２．３１ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液 を真空濃縮し揮発物を除去し、得られた混合液を酢酸エチルと１０％クエン酸溶 液間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発 し、標記化合物（２．０ｇ，９０％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）によると、δ３．８９のメチルシングレットがない。工程Ｆ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレ ンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピ リジノン ＤＰＰＡ（１．５３ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（１０ｍＬ ）中の、６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブト キシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン−３−カルボン酸（１．９３ｇ ，４．７４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．９９ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ） の攪拌溶液に加え、得られた溶液を加熱環流した。４８時間後、更なるトリエチ ルアミン（０．９９ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（０．７４ ｍＬ，７．１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に２４時間環流した。反応液を酢酸 エチルと １０％クエン酸溶液間で分配した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム、ブライン で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発し、泡状物を得た。粗生成物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標 記化合物（１．５３ｇ，６３％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ５．２１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂）， ７．３３−７．４１（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮ Ｈ）。工程Ｇ：３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル− １−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン ５：１エタノール／水（６０ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミ ノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシ カルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．５０ｇ，０．９７５ｍｍｏｌ ）とパールマン触媒（２００ｍｇ）の混合液をＨ₂（バルーン）下、１６時間攪 拌した。反応混合液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、標記化合物（０．３８ ５ｇ）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）では、Ｃｂｚプロトンが消失してい る。選択シグナルδ５．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５） ，６．５４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４）。工程Ｈ：３−Ｎ，Ｎ−（ビス−ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１− （４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニ ル）−２−ピリジノン 塩化ベンジルスルホニル（５１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を、乾燥塩化メチレ ン（０．５ｍＬ）中の、３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキ サミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（ ６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７５ｍＬ，０．５４ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液を直接シリカにかけ、フラ ッシュカラムクロマトグラフィー(８０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製し、標記 化合物（３０ｍｇ，２４％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．６９（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ）， ４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ_AＨ_B），５．１７（ｄ，Ｊ＝ １３．７Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ_AＨ_B），５．８０（癒合ＡＢシステム，２Ｈ，ピ リジノンＨ’ ｓ），７．４０−７．４９（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ’ｓ）。工程Ｉ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカル ボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン ＨＣｌガスを、０℃の１：１塩化メチレン／酢酸エチル（２ｍＬ）中の３−Ｎ ，Ｎ−（ビス−ベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（４−メチレン カルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリ ジノン（３０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に５分間泡立て通気した。更な る１時間後、溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させ、ガラス状物を得た。得ら れた物質をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解し、アミノイミノメタンスルホン酸（ １１ｍｇ）とトリエチリアミン（０．０２５ｍＬ）を加えた。４８時間後、反応 液を真空濃縮し、次に１：１メタノール／ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ Ｌ ｉＯＨ（１ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を真空濃縮し、粗生成物を分取Ｈ ＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、 標記化合物（１５．９ｍｇ，６１％）をガラス状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４ （ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ， ２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．５，１Ｈ），７．２８−７ ．３２（ｍ，６Ｈ），８．３４（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７５（Ｍ ＋１）⁺。 実施例II ３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミ ド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−ニトロ−６−メチル−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン ブロモ酢酸エチルエステル（０．６１ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ （２０ｍＬ）中の３−ニトロ−２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン（０．７７ ｇ，５．０ｍｍｏｌ）と炭酸 セシウム（１．６３ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。１６時間後、 反応液を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル中に抽出し、炭酸水素ナトリウム 溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ゴム状物を得 た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘ キサングラジエント，２０−７０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（０．４ ５ｇ，３７％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４４ （ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ） ，６．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１ Ｈ）。工程Ｂ：３−ニトロ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン 水酸化リチウム（８６ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、１：１：１メタノール／ ＴＨＦ／水（６ｍＬ）中の３−ニトロ−６−メチル−１−（エチル−メチレンカ ルボキシ）−２−ピリジノン（０．４５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加 えた。６４時間後、反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、塩化メチレンで 洗浄した（３回）。水層を濃ＨＣｌで酸性化しｐＨ１と し、該溶液から塩化ナトリウムが結晶化し始めるときまで真空濃縮した。次に混 合液を酢酸エチルで抽出し（３回）、一緒にした抽出液を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄） 、真空蒸発させ、標記化合物（２８５ｍｇ，７２％）を黄褐色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）はエチルシグナルの消失を示す。工程Ｃ：３−ニトロ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス− ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン ＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中 の、３−ニトロ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（２１ ２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシ クロヘキシルメチルアミン（２２８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７ ６ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３０ ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。１６時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、 ５％ＫＨＳＯ４溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカ ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキ サングラジエント，２０−４０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２８０ｍ ｇ，６６％）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），３ ．０８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ ，ＢＯＣＮＨＣＨ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＢＯＣＮＨ），６．７９（ｂ ｒ ｔ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２）。工程Ｄ：３−アミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス− ４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン １０：１エタノール：酢酸（１１ｍＬ）中の、３−ニトロ−６−メチル−１− （メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシク ロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（２８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）と１０ ％パラジウム／炭素（２９ｍｇ）の混合液を水素下（バルーン）１６時間攪拌し た。混合液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、半固体状物を得た。粗生成物を シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン グラジ エント，７０−１００％酢酸エチル、次にクロロホルム／メタノール グラジ エント，２−８％メタノール）で精製し、標記化合物（１５９ｍｇ，６１％）を 淡黄褐色固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ₂） ，５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ）。工程Ｅ：３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカル ボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチ ル）−２−ピリジノン ホウ水素化トリアセトキシナトリウム（４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、１ ，２−ジクロロエタン（０．７７ｍＬ）中０．２４Ｍ酢酸中の、３−アミノ−６ −メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（６０ｍｇ，０．１５３ｍ ｍｏｌ）とフェニルアセトアルデヒド（０．０２０ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）の 攪拌溶液に加えた。１６時間後、混合液の反応を水で止め、酢酸エチル中に抽出 した。酢酸エチル層を炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ガラス状物を得た。粗生成物をシリカのフラッシュク ロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン グラジエン ト，２０−７０％酢酸エチル）で精製し、標記化合物（５２．７ｍｇ，６９％） を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ ，ＰｈＣＨ₂），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＯＮＨＣＨ₂），３． ３２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＰｈＣＨ２ＣＨ₂），４．８１（ｂｒ ｔ， １Ｈ，ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＨ），７．２２−７．３３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ）。工程Ｆ：３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカル ボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン ３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサ ミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）− ２−ピリジノン（５２．７ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をＨＣｌガス飽和酢酸エ チル（５ｍＬ）に溶解した。３０分後、溶液を真空蒸発させ、黄色固体を得た。 粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエ ント）によって精製し、標記化合物（３２．４ｍｇ，４６％）をワックス状物と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）によりＢＯＣ基の消失が分る。；分 析（Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂・２．１ＴＦＡ・１．８Ｈ₂Ｏ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₃ Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₂としての計算値（Ｍ＋１）⁺３９７．２６０４，実測値３９７．２６ １４。 実施例III ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド− トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキ サミド−トランス−４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチ ル）−２−ピリジノン ＥＤＣ塩酸塩（５０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中 の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２ −ピリジノン(７３ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ)、トランス−４−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノシクロヘキシルメチルアミン（５１ｍｇ，０．２６０ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３５ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ ０．０７３ｍＬ，０．５２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合液に加えた。３日後、反応液 を酢酸エチルで希釈し、水（１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ₄）、真空蒸発させ、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２ ．４４（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂），３ ．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｔ，ＮＨ），７ ．２３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキ サミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン ＨＣｌガスを、０℃で５分間、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の３−ベンジルスル ホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ −ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（１１８ ．６ｍｇ， ０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に泡立て通気した。０．５時間後、溶液をアルゴン で脱気し、真空蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルで摩砕し、標記化合物（８０ ．１ｍｇ）を固体として得た。融点>２００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）はＢ ＯＣ基の消失を示す；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ ＋１）⁺４４７．２０６６，実測値４４７．２０４８。 実施例IV ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレン カルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン ＤＰＰＡ（３５．６ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３００ｍＬ ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（２２．９７ｇ， １５０ｍｍｏｌ）とトリエ チルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え、得られた溶液 を加熱環流した。１６時間後、更なるトリエチルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１７．１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、そ の溶液を更に２４時間環流した。反応液を真空濃縮し、揮発物の大部分を除去し た。残渣を塩化メチレンと１Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化したブラインの間で分 配した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ₄）、真空蒸発させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ 酢酸エチル／ヘキサン グラジエント，７０−８０％酢酸エチル、続いて５％メ タノール／クロロホルム）で精製した。得られた固体をメタノールから再結晶化 させ、標記化合物（２１．１５ｇ，５５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），５．２０（ｓ，２ Ｈ，ＰｈＣＨ₂），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ピリジノン−５−Ｈ），７ ．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮＨ ），８．０３（ｂｒ ｄ、ピリジノン−４−Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル −メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１２．１ｍＬ，８１．９８ｍｍｏｌ）を、乾 燥ＤＭＦ（１７０ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチ ル−２−ピリジノン（２１．１５ｇ，８１．９８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（２ ６．７１ｇ，８１．９８ｍｍｏｍｌ）の攪拌懸濁液に加えた。３６時間後、反応 液を真空蒸発させ、濃密ペーストを得、それを酢酸エチルと水の間で分配した。 有機層を、水（３回）とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発さ せた。得られた物質をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢 酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１５．００ｇ，４９％）を結晶性 固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４ ．７５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ，７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ ｂｒ ｄ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）− ２−ピリジノン ４：１エタノール／水（１２０ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン （３．１６ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）とパールマン触媒（３６０ｍｇ）の混合液を Ｈ₂下（バルーン）、１６時間攪拌した。反応混合液をセライトで濾過し、エタ ノールと共沸真空蒸発させた。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（１．５８ｇ， ７８％）を泡状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．１８（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．７４（ｓ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ピリジノンＨ−５），６．４７（ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチ レンカルボキシ）−２−ピリジノン ピリジン（６．２６ｍＬ）を、０℃の、３−アミノ−６−メ チル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．４９ｇ ，６．２５ｍｍｏｌ）と塩化ベンジルスルホニル（１．３１ｇ，６．８８ｍｍｏ ｌ）に加え、得られた溶液を攪拌すると、濃密沈殿物が形成された。更なるピリ ジン（３．１３ｍＬ）を加え、スラリーを１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル と水の間で分配した。曇った酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発さ せ、所望の生成物（１．４２ｇ）を淡ピンク色の固体として得た。塩化メチレン で乾燥剤と濾過装置を洗浄して、更なる生成物（淡黄色固体として０．９７ｇ） を回収した。このようにして標記化合物（２．３９ｇ，９７％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．２６（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣ Ｈ₂），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２２ −７．３４（ｍ，７Ｈ，残余のＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン ０℃の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニル アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノ ン（１．４２ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＨＣｌで飽和した溶液が 生成されるまで、ＨＣｌガスを泡立て通気した。室温で１時間後、濃密懸濁液が 生成した。混合液をアルゴンで脱気し、濾過し、標記化合物（０．８６５ｇ，７ １％）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．４３（ｓ，２Ｈ ，ＰｈＣＨ₂），４．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ ｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２８−７．３３（ｍ，６Ｈ，残余のＨ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン ＥＤＣ塩酸塩（３４．２ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ ）中の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン（５０．０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メ チルアミノピリジン（１８．３ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２４． １ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミ ン（０．０５０ｍＬ，０．３５９ｍｍｏｌ）の攪拌混合液に加えた。６４時間後 、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、水及びブラ インで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ４）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物 をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム グラジエント，５−７％メタノール）で精製し、得られた物質を更に分取ＨＰＬ Ｃ（Ｃ１８，Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ ，２１％）をガラス状物として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），４ ．３２（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．１６ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７． ２６−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ ）４４２（Ｍ＋１）⁺。 実施例Ｖ ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 工程Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−２−ピリジノン ＤＰＰＡ（３５．６ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（３００ｍＬ ）中の、２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボン酸（２２．９７ｇ ，１６５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）の攪 拌溶液に加え、得られた溶液を加熱環流した。１６時間後、更なるトリエチルア ミン（２３．０ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１７．１ｍＬ， １５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を更に２４時間環流した。反応液を真空濃縮し、 揮発物の大部分を除去した。残渣を塩化メチレン（５００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ （１６５ｍＬ）でｐＨ１に酸性化したブライン（５００ｍＬ）の間で分配した。 水層を塩化メチレンで抽出し（２回）、一緒にした有機層を炭酸水素ナトリウム 溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、茶色固体を得 た。この 固体をメタノールから再結晶化させ、標記化合物（２２．７０ｇ，５９％）を黄 褐色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），５．２０（ｓ，２ Ｈ，ＰｈＣＨ₂），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ピリジノン−５−Ｈ），７ ．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ，Ｐｈ），７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＣｂｚＮＨ ），８．０３（ｂｒ ｄ，ピリジノン−４−Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル −メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１２．９８ｍＬ，８７．８９ｍｍｏｌ）を、 乾燥ＤＭＦ（１７５ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メ チル−２−ピリジノン（２２．７０ｇ，８７．８９ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（ ２８．６４ｇ，８７．８９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。１６時間後、反応 液を真空蒸発させ、濃密ペーストを得、それを酢酸エチルと水の間で分配した。 有機層を水（３回）とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ 、固体を得た。ヘキサン（２００ｍＬ）をこの物質に加え、混合液を５分間加熱 環流し、冷却し、濾過し、冷ヘキサンで洗浄し、標記化合物（１２．５５ ｇ，３８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），４ ．７５（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ，７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ ｂｒ ｄ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）− ２−ピリジノン ４：１エタノール／水（２００ｍＬ）中の、３−ベンジルオキシカルボニルア ミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン （５．５９ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）とパールマン触媒（０．５６ｇ）の混合液を 、Ｈ₂下（５０ｐｓｉ）Ｐａｒｒ装置中で２時間振蕩した。反応混合液をセライ トで濾過し、エタノールと共沸真空蒸発させ、標記化合物（３．５５ｇ，９９％ ）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．１８（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．７４（ｓ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），６．４７ （ｄ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチ レンカルボキシ）−２−ピリジノン 塩化ベンジルスルホニル（３．１４６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を、０℃のピリ ジン（３０ｍＬ）中３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカル ボキシ）−２−ピリジノン（３．５５ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得 られた溶液を攪拌すると、濃密沈殿物が生成した。１時間後、反応混合液を真空 蒸発させ、濃密ペーストを得た。このペーストを塩化メチレンと１０％硫酸水素 カリウム溶液の間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、 所望の生成物（５．７０ｇ，９７％）を淡ピンク色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．２６（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），４．３１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣ Ｈ₂），６．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２２ −７．３４８ｍ，７Ｈ，残余のＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ −２−ピリジノン ０℃の酢酸エチル（６０ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチ ル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（５．７０ｇ， １４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、溶液がＨＣｌで飽和するまでＨＣｌガス を泡立て通気した。室温で１．５時間後、濃密懸濁液が生成した。混合液を窒素 で脱気し、濾過し、標記化合物（４．００ｇ，８２％）を淡ピンク色固体として 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３２（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．４３（ｓ ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂），４．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂），６．１４（ｄ，Ｊ＝７ ．７Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．２８−７．３３（Ｍ，６Ｈ，残余の Ｈ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン ＤＣＣ（０．６１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（６ｍＬ）中の 、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２− ピリジノン（１．００ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジン（０．７１ｇ，２．９８ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３時間後、反応液をセライトで濾過し、真空蒸 発させ、淡黄色泡状物を得た。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、濃密沈殿物を得 た。ＨＣｌガスを０℃の攪拌混合液に吹き付け、物質の大部分を溶解させた。不 溶性物質をスパチュラで粉砕し、混合液に１５分間ＨＣｌの泡立て通気後、完全 に溶解した。１時間で幾らかの沈殿物が生成した。混合液を窒素で脱気し、真空 蒸発させ、固体を得た。水（１００ｍＬ）を加え、フリットで濾過して不溶物を 除去した。溶液を塩化メチレン（２回，エマルションを消滅させるために十分な ブラインを加える）と酢酸エチルで洗浄し、次に炭酸水素ナトリウムで塩基性化 した。濃密沈殿物を濾過で集め、水、メタノール、エーテルで洗浄し、５０℃、 ０．５ｍｍＨｇで６４時間乾燥し、標記化合物（０．８３ｇ，６１％）を粉末と して得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），４ ．１３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ， ２Ｈ），５．７３（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６． ２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１− ７．３５（ｍ，５Ｈ），８．４７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５６（Ｍ＋１）⁺。工程Ａ′：２−アミノ−５−シアノ−６−メチルピリジン ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、６−アミノ−３−ブロモ−２−メチルピリジン（２ ０．０ｇ，０．１０７ｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（１１．０ｇ，０．１２３ｍ ｏｌ）の混合液を４時間加熱環流した。ＤＭＦを真空蒸発させ、残渣を酢酸エチ ルと１０％シアン化ナトリウム溶液の間で分配した。有機層を１０％シアン化ナ トリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、茶色 固体を得た。この固体を最小量の酢酸エチルに溶解し、生成物をヘキサンを加え て沈殿させた。混合液を濾過して標記化合物（１２．０ｇ，８５％）を茶色粉末 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．５６（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ， １Ｈ）。工程Ｂ′：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−メチルピリジ ン 塩化メチレン（２００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−シアノ −６−メチルピリジン（１０．０ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）₂Ｏ（１ ６．３９ｇ，７５．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ，８２．６ ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９２ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）の混合液を３時間攪拌した 。更なるトリエチルアミン（４．２２ｍＬ）と（ＢＯＣ）₂Ｏ(１．６４ｇ)を加 え、１６時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＡｃＯＨで洗浄し（３回 ）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、暗茶色固体を得た。粗生成物をフラ ッシュカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標 記化合物（１４．６８ｇ，８４％）を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），７ ．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。 工程Ｃ′：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノ−６−メチル ピリジン 氷酢酸（１５０ｍＬ）中の、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ −６−メチルピリジン（１４．６８ｇ，６２．９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（ １．５ｇ）の混合液を６０ｐｓｉ 下Ｐａｒｒ装置で８８時間振蕩した。反応液をセライトで濾過し、真空蒸発させ た。残渣を水に溶解し、溶液を塩化メチレンで洗浄し（２回）、次に炭酸ナトリ ウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した（２回）。一緒にした酢酸エチル層を 乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。粗生成物を再結晶させ（酢 酸エチル／ヘキサン）、標記化合物（６．７ｇ，４５％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．５０（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），３ ．８１（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）。 実施例VI ３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレン カルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−ニトロ−１−（ｔ−ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（１．４８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭ Ｆ（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１．４０ｇ，１０ｍ ｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．２６ｇ，１０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に加えた。 １６時間後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機 層を水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、ルビー赤色 の固体を得た（２．３７ｇ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６ ．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．１ ，６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ニトロ−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン ＨＣｌガスを、０℃の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の３−ニトロ−１−（ｔ−ブ チルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（２．３７ｇ）の攪拌懸濁液に泡立 て通気し、ＨＣｌ飽和溶液を生成させた。室温で１時間後、混合液を窒素で脱気 し、濾過 し、標記化合物（１．５６ｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によってｔ−ブチルシングレットの消失が分る。工程Ｃ：３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン ＥＤＣ塩酸塩（２４９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中 の、３−ニトロ−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（１９８ｍｇ，１． ００ｍｍｏｌ）、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノ−６− メチルピリジン（２３７ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７６ｍｇ，１ ．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．３２ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ） の攪拌混合液に加えた。１６時間後、溶媒を真空除去し、残渣を塩化メチレンと 水に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、固体を得た。粗 生成物に酢酸エチルを加え、得られた混合液を加熱環流し、次に冷却し、濾過し 、標記化合物（２３４ｍｇ）を固体として得た。工程Ｄ：３−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 酢酸エチル（２０ｍＬ）中の、３−ニトロ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２− ピリジノン（２３４ｍｇ）と１０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を水素下（バ ルーン）４時間攪拌した。混合液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、標記化合 物（２０６ｍｇ）を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．３６（ｓ， ３Ｈ，Ｍｅ），４．２２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＨＣＨ₂），４．５６ （ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＣＯ），５．０３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），６．０１（ｔ，Ｊ＝ ７．０Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．１ Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−４），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．８Ｈｚ， １Ｈ，ピリジノンＨ−６），７．５５（ｓ，２Ｈ，ピリジンＨ’ｓ），８．４８ （ｂｒ ｔ，１Ｈ，ＮＨＣＨ₂），９．４５（ｓ，１Ｈ，ＢＯＣＮＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア ミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリ ジノン ３−アミノ−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メ チレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（２０６ｍｇ）を、 実施例Ｖ工程Ｄの方法を用いてスルホニル化した。粗生成物をシリカのフラッシ ュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム グラジエント，２４ ％メタノール）で精製し、泡状物を得、それを酢酸エチルから結晶化し、標記化 合物（１２２ｍｇ，６９％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４９（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２ ．３９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，ＮＨＣＨ₂），４．４１（ｓ，２Ｈ）。 工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 工程Ｂの方法を用い、３−ベンジルスルホニルアミノ−１−（２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチ レンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（１２２ｍｇ）を脱保 護し、標記化合物（９３ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によりＢＯＣ５６４ｅ基の消失が分る； 分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄・１．０ＨＣｌ・０．６Ｈ₂Ｏ・０．４ＥｔＯＡｃ）。 実施例VII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−３−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：２−アミノ−５−シアノ−３−メチルピリジン 実施例Ｖ工程Ａ′の方法を用い、標記化合物を６−アミノ−３−ブロモ−５− メチルピリジンから黄褐色固体として製造した（粗生成物は熱酢酸エチルによる 摩砕で精製した）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），４．９１ （ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）。工程Ｂ：２−アミノ−５−メチルアミノ−３−メチルピリジン １：１エタノール／１Ｍ ＨＣｌ（６４ｍＬ）中の、２−アミノ−５−シアノ −３−メチルピリジン(１.４０ｇ)と１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｇ）の混合液を 、５７ｐｓｉ下Ｐａｒｒ装置で１６時間振蕩した。反応液をセライトで濾過し、 エタノールと共沸真空蒸発させた。残渣を、エタノール中（１５ｍＬ）懸濁液と して加熱環流し、次に混合液を冷却し、濾過し、標記化合物（０．６８ｇ）を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），７ ．８９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−３− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン ＥＤＣ塩酸塩（６９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ） 中の、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ− ２−ピリジノン(１０１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ)、２−アミノ−５−メチルアミ ノ−３−メ チルピリジン（６３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４９ｍｇ，０．３６ ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２２ｍＬ）の攪拌溶液に加えた。６４ 時間後、反応液を真空蒸発させ、次に酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発 させ、ガラス状物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ ／０．１％ＴＦＡグラジエント）で精製し、標記化合物（９７ｍｇ）を結晶生成 物固体として得た。 融点２２６−２２９℃;¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．１５（ｓ，３Ｈ），２． ２６（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２ Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１ ３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３１（ｍ，５Ｈ），７．７１ −７．７３（ｍ，４Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ ｔ，１Ｈ） ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４５６．１ ７０６、実測値４５６．１６９４。 実施例VIII ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボ キサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造 ０℃の酢酸エチル（５ｍＬ）中の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６− メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニ ルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．１２ｇ）の攪拌溶液に、ＨＣｌガスを 泡立て通気し、ＨＣｌ飽和溶液を生成させた。室温で１時間後、濃密懸濁液が生 成した。混合液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させ、３−ベンジルオキシカルボ ニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチルピペリジニ ル）−２−ピリジノン塩酸塩（０．１０ｇ）を固体として得た。この物質に、ア ミノイミノメタンスルホン酸（０．０４０ｇ）、トリエチルアミン（８３．６μ Ｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、混合液を室温で４８時間攪拌した。反応液 を真空蒸発させ、粗生成物 を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント）で 精製し、標記化合物を白色固体として得た．融点>２００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１．２４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝ １３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），６．２ ５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，６Ｈ），８．３４ （ｂｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５５（Ｍ＋１）⁺ _o 実施例IX ３−(３−フェニルプロピオンアミド)−６−メチル−１−(４−メチレンカルボ キサミドメチル−１−アミジノピペリジニル)−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−（３−フェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチ レンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２− ピリジノン ヒドロケイ皮酸塩化物（５６ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（ １ｍＬ）中の、３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメ チル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（８３ｍｇ ，０．２２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９２μＬ，０．６６０ｍｍｏｌ） の攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液を直接シリカのフラッシュカラムクロ マトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）で精製し標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ ，９Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ， ２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ， ２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，５ Ｈ），８．３５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−（３−フェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチ レンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン ３−（３−フェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレンカ ルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカル ボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．０５８ｇ）をＨＣｌで脱保護し、 次に実施例VIIIに記載したようにアミジニル化し、標記化合物を白色固体として 得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２４（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２ ．３３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，３Ｈ），２．９７（ｔ，３Ｈ），３．０４ （ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７ ．１６−７．２７（ｍ，６Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８． ３０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４５３（Ｍ＋１）⁺。 実施例Ｘ ３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチレ ンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４ −メチレンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル） −２−ピリジノン ＥＤＣ塩酸塩（７５ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中 の、３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミドメチル−１− ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（９９ｍｇ，０．２６ ２ｍｍｏｌ）、３，３−ジフェニルプロピオン酸（７１ｍｇ，０．３１４ｍｍｏ ｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチル アミン（０．１４ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。６４時間後 、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発 させた。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸 エチル／ヘキサンで溶出）で精製し、標記化合物（６２ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４５（ｓ，９Ｈ），３．１４（ｄ ，２Ｈ），４．６７（ｂｒ ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１０Ｈ）。工程Ｂ：３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４ −メチレンカルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノ ン ３−（３，３−ジフェニルプロピオンアミド）−６−メチル−１−（４−メチ レンカルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２− ピリジノン（０．０６２ｇ）をＨＣｌで脱保護し、次に実施例VIIIに記載のよう にアミジニル化し、標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２ ．３０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８７ （ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．７８（Ｓ ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ， ６Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ ｍ，１Ｈ） ；ＭＳ（ＦＡＢ）５２９（Ｍ＋１）⁺。 実施例XI ３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキ サミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレン カルボキサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリ ジノン 塩化ｐ−トルエンスルホニル（２２ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）を、ピリジン （０．５ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサミ ドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン（４０ ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。２時間後、反応混合液を１０ ％クエン酸溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過 し、真空濃縮した。得られた物質をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィ ー（メタノール／クロロホルム グラジエント，２−５％メタノールで溶出）で精製し、標記化合物（２７ｍｇ） を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４５（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７ ．２４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ， ２Ｈ）。工程Ｂ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレン カルボキサミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン ３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボ キサミドメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジニル）−２−ピリジノン （０．０２７ｇ）をＨＣｌで脱保護し、次に実施例VIIIに記載のようにアミジニ ル化し、標記化合物を白色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２ ．２７（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１３ （ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｓ ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ）， ７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｂ ｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７５（Ｍ＋１）⁺。 実施例XII ３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミ ド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン 工程Ａ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカル ボキサミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチ ル）−２−ピリジノン ３−アミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド−トランス−４−ｔ −ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン（２０ｍ ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を、実施例XI工程Ａの方法を用いてスルホニル化し、 標記化合物（１８ｍｇ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．４４（ｓ，９Ｈ），２．３９（ｓ ，６Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７ ．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ）。工程Ｂ：３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカル ボキサミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン ３−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサ ミド−トランス−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノシクロヘキシルメチル）− ２−ピリジノン（１８ｍｇ）をＨＣｌガス飽和酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した 。４５分後、溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させ、黄色固体を得た。粗生成 物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエント） で精製し、標記化合物を固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ），１ ．３５（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２６ （ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｓ， ２Ｈ）， ６．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ）；Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）４４７（Ｍ＋１）⁺。 実施例XIII ３−フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレンカル ボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカル ボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ン 塩化フェニルアセチル（１８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍ Ｌ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（４０ｍｇ， ０．１０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間後、反応混合液を塩化 メチレンと水に分配した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、真空濃縮した。得られた物質を、シリカのフラッシュカラムクロマ トグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記化合物（２８ｍｇ ）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ１．５２（ｓ，９Ｈ），２．４０（ｓ ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｂｒ ｍ， ５Ｈ）。工程Ｂ：フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレン カルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 実施例XII工程Ｂの方法を用い、標記化合物（４．２ｍｇ）を白色固体として 、フェニルアセトアミド−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．０ ２８ｇ）から製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４ ．２９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝ ８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．７６−７．８６（ ｍ，２Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４０６（Ｍ＋１）⁺。 実施例XIV ３−（１−ナフチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 実施例XIIIの方法を用いて、塩化１−ナフチルスルホニル（６４ｍｇ，０．２ ８３ｍｍｏｌ）と３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニル アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０ ．１００ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）から、標記化合物を白色固体として製造した 。融点>２００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２２（ｓ，３Ｈ），４．２ ４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ ），６．９６（ｄ， Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１− ７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．２， ９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７８ （Ｍ＋１）⁺。 実施例XV ３−（２−ナフチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリ ジノン（０．１００ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）と塩化２−ナフチルスルホニル（ ６４ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）から標記化合物を白色固体として 製造した。融点１８８−１９０℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２５（ｓ， ３Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝７ ．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２ ３（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．９９（ｍ，９Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ）；Ｍ Ａ（ＦＡＢ）４７８（Ｍ＋１）⁺。 実施例XVI ３−（４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノンの製造 工程Ａ：塩化４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル メタノール（１．５ｍＬ）とＨ₂Ｏ（１．５ｍＬ）中の、塩化４−トリフルオ ロメチルベンジル（１．０ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）とチオ硫酸ナトリウム（０． ８１３ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）の混合液を３時間加熱環流した。混合液を０℃に 冷 却し、氷酢酸（１．５ｍＬ）と氷を加えた。氷／液体混合液を維持するように定 期的に氷を加えながら、塩素ガスを上記で得られた懸濁液に泡立て通気した。更 に１時間後、反応液をエーテルで抽出し、エーテル層を５％重亜硫酸ナトリウム と水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、真空蒸発させ、標記化合物（０ ．９３２ｇ）を白色固体として得た。工程Ｂ：３−（４−トリフルオロメチルベンジルスルホニル）アミノ−６−メチ ル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカル ボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と塩化４−トリフル オロメチルベンジルスルホニル（６４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）から、標記化 合物（６０ｍｇ）を白色固体として得た。融点>２００℃：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５ ．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１０（ ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ベンゼン芳香環 Ｈ_A），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ベンゼン芳香環Ｈ_B），７．８８（ｄ， Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５２４（Ｍ＋ １）⁺。 実施例XVII ３−（２−ナフチルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製 造 実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と塩化２−ナフチル スルホニル（５６ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物 （７２ｍｇ）を白色固体として得た。融点>２００℃；¹ＨＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ ｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，２Ｈ），７ ．５１−８．００（ｍ，７Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ） ；ＭＳ（ＦＡＢ）４９２（Ｍ＋１）⁺。 実施例XVIII ３−（４−フルオロベンジルスルホニル）アミノ−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノンの製造 工程Ａ：実施例XVI工程Ａの方法を用い、塩化４−フルオロメチルメチルベンジ ル（１．０ｇ）から標記化合物を重油状物として得た。工程Ｂ ：実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル− １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキ サミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（０．１００ｇ，０．２４９ｍｍｏ ｌ）と塩化４−フルオロメチルベンジルスルホニル（５２ｍｇ，０．２４６ｍｍ ｏｌ）から標記化合物を白色固体として製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝ ７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ， ２Ｈ），７．０１−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７４（Ｍ＋１）⁺。 実施例XIX ３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 実施例IIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−(２−ｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル) −２−ピリジノン（０．０６０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とフェニルアセトアルデ ヒド（１９．５μＬ，０．１６５ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡黄色固体として 得た。融点>２００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２ ．５０（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８ （ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７ ．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝ ９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４０６（Ｍ＋１）⁺ 。 実施例XX ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−４−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 実施例VIIの方法を用い、２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジンから 標記化合物を固体として得た。融点>２００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）選択 シグナルδ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，５Ｈ），７． ３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ ）Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４５６．１７０５，実測値４５ ６．１７０６。 実施例XXI ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−４，６−ジメ チル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 実施例Ｖ工程Ｆの方法を用い、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル− １−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（１００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ） と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４，６−ジメチル−５−メチルアミノピ リジン（７５ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）［これは、実施例Ｖ工程Ｂ′とＣ′の 方法を用い、２−アミノ−５−シアノ−４，６−ジメチルピリジンから製造され た］から標記化合物を固体として製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）選択シグナルδ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ ，３Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ ），６．０９（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７ ．１１−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｂｒ ｓ，ＮＨ），８．５３（ｂｒ ｓ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺ ４７０．１８６２，実測値４７０．１８５９。 実施例XXII ３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ンの製造 工程Ａ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ −ブチルメチレンカルボキシ）−２−ピリジノン 実施例XII工程Ａの方法を用い、塩化４−クロロベンジルスルホニル（３３６ ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）と３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピリジノン（４００ｍｇ，０．９９６ｍｍｏｌ）から標記化合物を淡ピ ンク色固体（酢酸エチルから）として製造した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シ グナルδ１．５０（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ ｓ，３Ｈ）， ４．１６（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノンＨ−５），７．０ ７−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ピリジノン Ｈ−４），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２ −アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２− ピリジノン ０℃の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロベンジルスルホニルアミ ノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン （３２５ｍｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＨＣｌ飽和溶液が生成され るまでＨＣｌガスを泡立て通気した。１．５時間後、農耕懸濁液が生成した。混 合液をアルゴンで脱気し、濾過し、標記化合物（２０２ｍｇ）を固体として得た 。融点>２００℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によりＢＯＣ基の消失が分る；ＨＲ ＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄ＳＣｌとしての計算値（Ｍ＋１）⁺４９０．１３ １６，実測値４９０．１３００。 実施例XXIII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン の製造 工程Ａ：３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノン ブチル−２−トリフルオロアセチルビニルエーテル（１３．７９ｇ，７０．２ ９ｍｍｏｌ）とニトロアセトアミド（６．６５ｇ，６３．９０ｍｍｏｌ）を、エ タノール（３２０ｍＬ）中のナトリウムエトキシド（４．３５ｇ，６３．９０ｍ ｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。反応液を２４時間加熱環流後、残渣を酢酸エチル に入れ、１Ｍ ＨＣｌで洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチ ル／２％酢酸／ヘキサ ンで溶出）で精製し、標記化合物（５．７３ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃Ｏ Ｄ）選択シグナルδ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノン ＴＨＦ（８ｍＬ）中の酢酸アリル（１３．５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）の溶液を アルゴンを用いて脱気した（３回）。酢酸パラジウム（１２２ｍｇ，０．５０ｍ ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、テト ラヒドロフラン溶液（各１．５ｍＬ）として加え、次にＴＨＦ（２ｍＬ）中の３ −ニトロ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノン（２．６ｇ，１２．５ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応液を６４時間加熱環流し、更なる酢酸アリル（１３．５ｍ Ｌ，１２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ ）、酢酸パラジウム（１２２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン （１３ｍＬ）を加えた。環流中の更に２４時間後と４８時間後に、更なる酢酸ア リル（１３．５ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２２ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ） を加え、反応液を更に２４時間加熱環流した。反応液を冷却し、真空蒸発させ、 ゴム状物を得、それをシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％酢 酸エチル／ヘキサン）で精製し、未反応３−ニトロ−６−トリフルオロメチル− ２−ピリジノンが夾雑した生成物を得た。この物質を酢酸エチルで希釈し、炭酸 ナトリウムでｐＨ１２に調整した水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発 させ、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナ ルδ４．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２８−５．３３（ｍ，２Ｈ） ，５．８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−アミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジノン 濃ＨＣｌ（２．５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）の溶液を、−１０℃のＴＨＦ（ ６．５ｍＬ）中の３−ニトロ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリ ジノン（１２７ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した。０℃で １時間後、反応液を５０％水酸化ナトリウムと氷の混合物に注いだ。生成物を酢 酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸 発させ、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ₃）選択シ グナルδ４．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ₂），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ ，２Ｈ），５．１１−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．８６−５．９９（ｍ，１Ｈ） ，６．４２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル −２−ピリジノン 塩化ベンジルスルホニル（１０３ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を、０℃のピリ ジン（１ｍＬ）中の３−アミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピ リジノン（１０６．５ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。１時間 後、反応液を真空蒸発させ、残渣を塩化メチレンと１０％硫酸水素カリウム溶液 に分配し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標記化合物（１７５．８ｍｇ ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択シグナルδ４．４２（ｓ，２Ｈ），４ ．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１６−５．３１（ｍ，２Ｈ），５． ８６−５．９６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１ １（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２７−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジ ノン−１−メチレンカルボキシアルデヒド 過ヨウ素酸ナトリウム（４１４ｍｇ，１．９３５ｍｍｏｌ）と塩化ルテニウム （III）水和物（２．１５ｍｇ，０．０１０４ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（０． ９４ｍＬ）、水（１．４１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．９４ｍＬ）中の３− ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−アリル−２−ピリジ ノン（１７６ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）の混合液に加えた。３時間後、反応液 を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、 標記化合物（１３７．５ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）選択シグナル δ４．６５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ ｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ ，５Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−メチレ ンカルボキシ−２−ピリジノン ジョーンズ試薬（２．７Ｍ）を、０℃のアセトン（５ｍＬ）中の３−ベンジル スルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−２−ピリジノン−１−メチレンカ ルボキシアルデヒド（８９ｍｇ）の攪拌溶液に、色がオレンジ色のままであると きまで、滴下添加した。反応液が緑色に変化するまでエタノールを加え、混合液 を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させ、標 記化合物（８４ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）によりアルデヒドピー クの消失が分る。工程Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ リジノン ＤＣＣ（３１ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（０．５５ｍＬ） 中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−トリフルオロメチル−１−メチレンカ ルボキシ−２−ピリジノン（５９ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−アミノメチルピリジン（３９ｍｇ，０． １６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。３時間後、反応液を脱脂綿プラグで濾過 し、真空蒸発させた。残渣をメタノールに入れ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ ，０．１％ ＴＦＡ，Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮグラジエント）、次にシリカのフラッシュカラムクロ マトグラフィー（３：１ヘキサン／アセトン、次に５０％酢酸エチル／１％酢酸 ／ヘキサン）で精製し、結合生成物（５３ｍｇ）を得た。酢酸エチル（５ｍＬ） を加え、反応液が飽和溶液になるまでその攪拌混合液にＨＣｌガスを泡立て通気 した。室温で３時間後、反応液をアルゴンで脱気し、濾過し、標記化合物（３８ ｍｇ）を得た。融点１６１−１６８℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）選択シグナル δ２．４２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１ ６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．６１ （ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７ １（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），９．２６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂ Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₃Ｓとしての計算値（Ｍ＋１）⁺５１０．１４２３，実測値５１０． １４２１。 実施例XXIV ３−（４−クロロベンジルスルホニルアミノ）−６−トリフルオロメチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノンの製造 実施例XXIII工程Ｄ−Ｇの方法を用い、塩化４−クロロベンジルスルホニルか ら標記化合物を白色固体として製造した。融点１７０−１９８℃；¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）選択シグナルδ２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）， ４．５４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４４（ｍ， ５Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｔ，１Ｈ，ＮＨ） ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₅Ｏ₄ＳＣｌＦ₃としての計算値（Ｍ＋１）⁺５４ ４．１０３３，実測値５４４．１０２９。 実施例XXV ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［４−メチレンカルボキサミ ドメチル−１−（ヒドロキシアミノ）イミノメチルピペリジニル］−２−ピリジ ノンの製造 工程Ａ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカル ボキサミドメチルピペリジニル）−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｆの方法を用い、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル− １−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン（０．５００ｇ，１．４９ｍｍｏｌ） と４−アミノメチル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（０．３１８ｇ， １．４９ｍｍｏｌ）から標記化合物（０．７６４ｇ）を泡状物として製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，３Ｈ），２ ．３３（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｍ， ２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，６Ｈ），８．３７（ｂｒ ｍ，１Ｈ） 。工程Ｂ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカル ボキサミドメチル−１−シアノピペリジニル）−２−ピリジノン メタノール（２ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１− （４−メチレンカルボキサミドメチルピペリジニル）−２−ピリジノン（０．１ ００ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（９４．７ｍｇ，１．１６ｍｍ ｏｌ）の攪拌溶液に、臭化シアン（４８．９ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を加え た。得られた不均一性混合液を室温で３．５時間攪拌し、真空濃縮した。粗生成 物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム グラジエント，２−１０％メタノール）で精製し、標記化合物（８７ｍｇ）を得 た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）は、出発物質と比較するとピペリジンのＨ（複数 ）のダウンフィールドシフトを示す。工程Ｃ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−［４−メチレンカル ボキサミドメチル−１−（ヒドロキシアミノ）イミノメチルピペリジニル］−２ −ピリジノン メタノール（２．５ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１４３ｇ，２ ．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、固体の炭酸ナトリウム（０．１０８ｇ，１．０ ２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１５分間攪拌し、不溶性物質を 濾過で除去した。次に濾液を３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１− （４−メチレンカルボキサミドメチル−１−シアノピペリジニル）−２−ピリジ ノン（８６．８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）と混合し、室温で３時間攪拌し、真 空濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８，０．１％ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ，ＣＨ₃ＣＮグラジエ ント）で精製し、標記化合物（５５ｍｇ）を白色固体として得た。融点７９−８ １℃；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ１．２５（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３ ．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．７ ９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３１ （ｍ，６Ｈ），８．３４（ｂｒ ｍ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）４９１（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXVI （＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１− （２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）− ２−ピリジノンの製造 工程Ａ：（＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチ ル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．３９３Ｍ，１４．２ｍ Ｌ，５．６０ｍｍｏｌ，２．２当量）を、アルゴン下、−７８℃のＴＨＦ（２０ ｍＬ）中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メ チレンカルボキシ）−２−ピリジノン（１．００ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液 に加えた。得られた黄色懸濁液を０℃に温め、５分間その温度に保ち、次に−７ ８℃に冷却し、１５分間攪拌した。ヨ ードメタン（０．８００ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ，５．４当量）を加え、反応混 合液を０℃に温め、１時間攪拌した。生成物溶液を半飽和塩化アンモニウム水溶 液（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水層を分離し、酢酸 エチル（１５０ｍＬ）で更に抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾 燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（最初はヘキサン 中２０％酢酸エチル、ヘキサン中４０％酢酸エチルにグラジエント）で精製し、 （＋／−）−３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−α−（ｔ−ブト キシカルボニルエチル）−２−ピリジノンと（＋／−）−３−（α−メチルベン ジルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ ）−２−ピリジノンのそれぞれ１０：１混合物を無色油状物（４１０ｍｇ，４０ ％）として得た。主要生成物：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）出発物質のスペクトル のδ４．８９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ₂ＣＯ）の代わりにδ４．８２（ｂｒ，１Ｈ， ＮＣＨＣＨ₃ＣＯ）。工程Ｂ：（＋／−）−３−（α−メチルベンジルスルホニルアミノ）−６−メチ ル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジ ニル）−２−ピリジノン 実施例IV工程Ｅの方法を用い、ｔ−ブチルエステルの混合物を脱保護した。次 に、得られたカルボキシル酸の混合物を、実施例IV工程Ｆの方法を用い、２−ｔ −ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノ−６−メチルピリジン（２３３ ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ）と結合させた。６０：４０：５ヘキサン／酢酸エチ ル／メタノールからの分別再結晶化により、主要な不所望アミド生成物を少量の 所望成分から分離した。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）選択ピーク５．１０（ｂｒ，１ Ｈ，ＣＨＣＨ₃），４．３０（ｓ，２Ｈ，ＢｎＣＨ ₂），１．７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ ＝７．０Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₃）。母液を分取ＴＬＣ（６０：４０：５ヘキサン／酢 酸エチル／メタノール）で精製し、所望のアミド生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）選択ピークδ４．２６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ₃）， ４．５１（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ ₂），１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨＣＨ ₃ ）。２３℃での２．５時間の所望生成物のＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂（１：１） 溶液による処理、及び次の濃縮により標記化合物を白色固体（７ｍｇ，融点１０ ５−１２０℃，変形）として得た。¹Ｈ ＮＭＲは、ＢＯＣ基の消失を示す。Ｈ ＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₅Ｏ₄Ｓとしての計算値（Ｍ ＋Ｈ）⁺４７０．１８５２，実測値４７０．１８６２。 実施例XXVII ３−（３−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ンの製造 実施例XIIIの方法を用い、３−アミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピリジノン（７５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）と塩化３−クロロベンジ ルスルホニル（８４ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）から標記化合物を無定形固体（ ＴＦＡ塩）として製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ） ，２．４１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８． ７３（ｓ，１）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９０（Ｍ＋１）⁺。 上記と同じ方法により、以下の化合物を製造した。 実施例XXVIII ３−（２−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルビリジニル）−２−ピリジノ ン （ＴＦＡ塩）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４０（ ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ）， ４．７３（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ −７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２− ８．７３（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ， １Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４９０（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXIX ３−（４−ブロモベンジル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ −６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノ ン （ＴＦＡ塩）；¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ ｓ，３Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ）， ４．７２（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ −７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ ｓ，１Ｈ），８．７０−８．７８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５３６（Ｍ＋１ ）⁺。 実施例XXX ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−エチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シアノ−６−エチルピリジン −７８℃の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ− ５−シアノ−６−メチルピリジン（０．５０ｇ，２．１４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶 液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．７５ｍＬ）を滴下添加した。塩 基の第２の当量の添加により溶液は深紅になった。０．５時間後ヨウ化メチル（ ０．６７ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、半飽和ＮＨ₄Ｃｌ（１ ５ｍＬ）を加え、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。 有機層を一緒にし、 飽和ＮａＨＣＯ₃（１×１５ｍＬ）、水（１×１５ｍＬ）、及びブライン（１× １５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。粗 生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５ヘキサン：酢酸エチル ）で精製し、標記化合物（０．４１ｇ）を固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），２ ．９１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１ （ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−アミノメチル−６−エチルピ リジン 実施例Ｖ工程Ｃ′の方法を用い、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−シ アノ−６−エチルピリジン（０．４０５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）から標記化合物 （０．３２６ｇ）を油状物として製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．２ ３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ ，９Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），７ ．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−エチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピリジノン ＤＣＣ（５０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の３ −ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリ ジノン（７９ｍｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ −６−エチル−５−メチルアミノピリジン（６０ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ）の 攪拌溶液に加えた。１６時間後、反応液をセライトで濾過し、真空蒸発させ、淡 黄色樹脂状物を得た。粗生成物をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー （酢酸エチル／ヘキサングラジエント，６０％−７０％酢酸エチル）で精製し、 酢酸エチルとヘキサンによる摩砕後、標記化合物（６９ｍｇ，５０．７％）を白 色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４ ．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ）， ６．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１３（ｍ，４Ｈ），７ ．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７． ５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。工程Ｄ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６− エチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 酢酸エチル中の３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ− ブトキシカルボニルアミノ−６−エチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ リジニル）−２−ピリジノン（６９ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７ ８℃に冷却した。ＨＣｌガスを約８分間溶液に泡立て通気し、０℃に温めた。２ 時間後、反応溶液をアルゴンで脱気し、真空蒸発させた。酢酸エチルを加え、溶 液を再度真空蒸発させ固体を得た。酢酸エチルによる摩砕と次の濾過により、標 記化合物（３８．３ｍｇ，６２．５％）を黄褐色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ₃ＯＤ）δ１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ ），２．８５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ４．１３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｓ ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ ｍ，５Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｂ ｒ ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７０（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXXI ２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−ｔ−ブトキ シカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニ ル）−２−ピリジノン メタノール（５ｍＬ）中のシクロヘキシルアセトアルデヒド （２５．９ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−メチル−１−（２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチ ルピリジニル）−２−ピリジノン（７５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、 アルミニウム箔（３７．８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）と塩化水銀（II）（５．１ ｍｇ，０．０１８７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応液を濾過し、真空濃 縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％酒石酸ナトリウムカリウム溶液（２× ２０ｍＬ）とブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）、真空濃縮した。残渣をシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ １．５：１ＥｔＯＡｃ：ＣＨＣｌ₃）で精製し、標記化合物（５６ｍｇ，５９％ ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９１−１．００（ｍ ，２Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，１Ｈ） ，１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．７ ７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４−３ ．０８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９−４． ６７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０５（ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１− ７．２０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン ０℃のＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中の２−シクロヘキシルエチルアミノ−６−メ チル−１−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチレンカ ルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン（５６ｍｇ，０．１０９ｍｍ ｏｌ）の溶液をＨＣｌガスで飽和させた。この溶液を室温に温め、３０分後、溶 液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと５％ＮａＯＨ水溶液に分配した。ＥｔＯ Ａｃ層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空濃縮した。粗生成物を シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５％ＭｅＯＨ／クロロホル ム（アンモニア飽和）で溶出）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ，５６％）を無 色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ０．９３−０． ９９（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．３３−１．４４（ｍ ， １Ｈ），１．４８−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，４Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０ ，７．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ ｔ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），６． ０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．２ ４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４１２（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXXII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製 造 工程Ａ：−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトン シクロプロピルメチルケトン（５．８８ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアルデヒドジメチルアセタール（７．８３ｍＬ，５９ｍｍｏｌ）の混 合物を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸の存在下４８時間加熱した。得られた 標記化合物の粗サンプル（淡黄色固体）を更に精製せずに次の反応で用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７４（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１ ．７５（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），５．２０ （ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）。工程Ｂ：６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン 粗β−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエテニルシクロプロピルケトン（１２ｇ，<８ ６ｍｍｏｌ）、ニトロアセトアミド（９ｇ，８６ｍｍｏｌ）、及び水性酢酸ピペ リジニウム（１０ｍＬ）［氷酢酸（４２ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びピペリ ジン（７２ｍＬ）から製造］の混合物を室温で一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）で 希釈した後、黄色沈殿物を、濾過と真空乾燥により単離し、 標記化合物５．３０ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１．１５（ｍ，２Ｈ ），１．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝ ８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ニトロ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン 固体の６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１．４ ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ ２６０ｍｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた。得られた溶液を２ ０分間攪拌後、ブロモ酢酸tert-ブチルエステル（４ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加 えた。混合液を更に３０分間攪拌し、次に５５℃で１５時間加熱した。室温に冷 却後、ＴＨＦを真空蒸発させ、氷を注意深く残渣に加え、過剰の水素化ナトリウ ムを分解した。得られた混合液を２：１：１酢酸エチル：エーテル：クロロホル ムで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過と濾液の蒸発により、 Ｎ及びＯ−アルキル化生成物をそれぞれ３：１混合物として黄色油状物を得た。 １：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで 標記 化合物１．５９ｇを黄色結晶性固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ³）δ０ ．９４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．７９ （ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ） ，８．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｄ：３−アミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン エタノール（３０ｍＬ）中の３−ニトロ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブ チル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン（７６０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ ）と酸化白金（２５０ｍｇ）を、水素雰囲気下０℃で３時間攪拌した。セライト 床による濾過で触媒の大部分を除去した後、濾液を濃縮し、残渣を２：１ヘキサ ン／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成 物５０６ｍｇを非常に粘度の高いオレンジ色のゴム状物として得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ０．６７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９９（ ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ−ブチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｄの方法により、３−アミノ−６−シクロプロピル−１−（ｔ− ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），１ ．５２（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．９８ （ｓ，２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ ｍ，６Ｈ）。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−メチレンカ ルボキシ−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプ ロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化 合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．７７（ｍ，２Ｈ），１．０３ （ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ， ２Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，６ Ｈ）。工程Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノン 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製 造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７７（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｍ，２ Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ）， ４．４４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ， ６Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４８２（Ｍ＋ １）⁺。 実施例XXXIII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（２−アミノ−６−メチル −５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 工程Ａ：３−アミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）−ピリジノン 酢酸エチル（１００ｍＬ）中の６−シクロプロピル−３−ニトロ−２−（１Ｈ ）−ビリジノン（２ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（６００ ｍｇ）の混合液を、水素雰囲気下室温で一晩攪拌した。触媒をセライト床で濾過 し、濾液を濃縮し、生成物１．６３ｇを白色微結晶性固体として得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｍ， ２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ），５． ８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）− ピリジノン クロロギ酸ベンジルエステル（１．８ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を、０℃のジ オキサン（２５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨの混合液 中の３−アミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）−ピリジノン（１．６３ｇ，１０ ．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。数分以内に白色の沈殿物が生成した。反応混合 液を同じ温度で１時間、次に室温で更に１時間攪拌した。反応混合液を水で希釈 し、酢酸エチル、次に塩化メチレンで抽出した。各抽出液をブラインで洗浄し、 次に一緒にして硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の真空除去により、黄色半固 体状物を得たが、それは出発物質と生成物の混合物であった。これを、ジオキサ ン（２４ｍＬ）と１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）の混合液に再溶解 し、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジルエステル（１．５ｍＬ，１０．５ｍｍ ｏｌ）を再び一度加え、３０分攪拌後、反応混合液を室温で３時間攪拌した。水 で希釈した後、沈殿物を濾過で取得し、最初に水で、次にエーテルで徹底的に洗 浄した。乾燥により標記化合物２．６４ｇを白色粉末として得た。¹ＨＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ） ，２．５２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），６．０７（ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｓ ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン 固体の３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−２−（１Ｈ）− ピリジノン（２．６４ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の 水素化ナトリウム（２６９ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ加えた 。反応混合液を室温で２０分間攪拌したが、その時までにほとんど完全な均一溶 液が生成されていた。次にブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｍＬ，１４． ９ｍｍｏｌ）を加えた。数分以内に白色沈殿が生成し始めた。攪拌を一晩続け、 次にＴＨＦを真空蒸発させた。氷を注意深く残渣に加え、過剰の水素化ナトリウ ムを破壊した。ブラインを加え、得られた混合液を２：１：１酢酸エチル／エー テル／クロロホルムで抽出し、一緒にした抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した 。濾過と濾液の蒸発により、クリーム状固体を得、それを３：１：１ヘキサン／ クロロホルム／酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精 製し、標記化合物２．３８ｇを白色結晶性固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ₃）δ１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１ ．６４（ｍ，２Ｈ）， ２．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ ，２Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ， ４Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ） 。工程Ｄ：３−アミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ） −２−ピリジノン ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−メ チレンカルボキシ）−２−ピリジノン（２．３８ｇ，ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル とエタノールの１：１混合液（１００ｍＬ）に溶解し、次に水素雰囲気下２０％ 水酸化パラジウム／炭素（８００ｍｇ）の存在下２時間攪拌した。触媒をセライ トによる濾過で除去し、濾液を濃縮し、標記化合物（１．６５ｇ）をオレンジ色 の油状物として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ ｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。工程Ｅ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル−チ レンカルボキシ）−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｄの方法により、３−アミノ−６−プロピル−１−（ｔ−ブチル −メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を製造した。工程Ｆ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−メチレンカルボキ シ−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化合物を 製造した。工程Ｇ：３−ベンジルスルホニルアミノ−６−プロピル−１−（２−アミノ−６ −メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− プロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した 。 実施例XXXIV ３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン の製造 工程Ａ：３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−（ｔ− ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン ＤＭＦ中の３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ ）−２−ピリジノン（１．０４ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０ ．８８ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でブロモ酢酸ベンジルベンジルエ ステル（０．８０ｍＬ，５．０３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を徐々に室 温に徐々に温め、次に一晩攪拌した。揮発物を減圧除去し、残渣を最少量のクロ ロホルムに溶解した。次にこの溶液を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムに分配 した。有機相を分離し、水、次にブラインで洗浄した。溶媒の乾燥と除去により 、暗黄色油状物を得、それを分取ＨＰＬＣで精製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４ ．７６（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ， ２Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ ｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）。工程Ｂ：３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−メチレ ンカルボキシ−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ− ６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標 記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．２７（ｓ，３Ｈ），３． ９９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），６．０７（ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３ ５（ｍ，５Ｈ）。工程Ｃ：３−ベンジルオキシカルボニルメチルアミノ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ リジノン 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルオキシカルボニルメチル アミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物 を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３２（ｓ，３Ｈ）， ２．３６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，２Ｈ），６ ．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ） ，６．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡ Ｂ）４５０（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXXV ３−（エチル Ｌ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製 造 工程Ａ：３−（エチル Ｌ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（ｔ−ブチ ル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン 塩化メチレン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（トリフルオロメチルスルホニルオ キシ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（１．７ｇ，４ｍｍｏｌ）の 溶液を、塩化メチレン （１０ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボ キシ）−２−ピリジノン（６０１ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（０．７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。８８時間 攪拌後、反応混合液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 した。濾過、溶媒蒸発、及び７：３ヘキサン：酢酸エチルで溶出する残渣のシリ カクロマトグラフィーにより、標記化合物（７４０ｍｇ）を黄色油状物として得 た。工程Ｂ：３−（エチル Ｌ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−メチレンカ ルボキシ−２−ピリジノン 実施例Ｖ工程Ｅの方法により、３−（エチル Ｌ−フェニルアラニル）−６− メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノンから標記化 合物を製造した。工程Ｃ：３−（エチル Ｌ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（２−アミ ノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジ ノン 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−（エチル Ｌ−フェニルアラニル ）−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−６−メ チル−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）， ２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１，１ ３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．０１ （ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６． ７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，５Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７８（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXXVI ３−（エチル Ｄ−フェニルアラニル）−６−メチル−１−（２−アミノ−６− メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製 造 実施例XXXVの方法により、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチ ルスルホニルオキシ）−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルを用いて標記 化合物を製造した。 実施例XXXVII ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２−アミノ−５− メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−ベンジルスルホニルアミノ−６− シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７６（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），１． ８３（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．０４（ ｓ，２Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ ｍ，６Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）４６８（Ｍ＋１）⁺。 実施例XXXVIII ３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２ −アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２− ピリジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−シクロプロピル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化４−クロロ ベンジルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５ −メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ０．７７（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）， １．８１（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．４ ３（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） ，７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）５１６（Ｍ＋１ ）⁺。 実施例XXXIX ３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２ −アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの 製造 工程Ａ：３−（４−クロロベンジル）スルホニルアミノ−６−シクロプロピル− １−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチル ピリジニル）−２−ピリジノン 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−（４−クロロベンジル）スル ホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノン と２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合 物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．７８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２ Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９ ５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝ ７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，９ ．３Ｈｚ，１Ｈ）：ＭＳ（ＦＡＢ）５０２（Ｍ＋１）⁺。 実施例XL ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ リジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−シクロプロピル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化シクロヘキ シルメチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル− ５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ ）δ２．５１（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３１ （ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ） ，６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１ Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４８８（Ｍ＋１ ）⁺。 実施例XLI ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−シクロプロピル−１−（２− アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製 造 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−シクロヘキシルメチルスルホニル アミノ−６−シクロプロピル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製 造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．９８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３２（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ） ，７．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７４（Ｍ＋１）⁺ 。 実施例XLII ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ− ６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン の製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化シクロヘキシルメチ ルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチ ルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０． ９９−１．９１（ｍ，１０Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６ ．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１ Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６２（Ｍ ＋１）⁺。 実施例XLIII ３−シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−シクロヘキシルメチルスルホニル アミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２ ．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４４８（Ｍ＋１）⁺。 実施例XLIV ３−（２−シクロヘキシルエチル）スルホニルアミノ−６−メチル−１−（２− アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピ リジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化２−シクロヘキシル エチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５− メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），４．３ １（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７６（Ｍ＋ １）⁺。 実施例XLV ３−（２−シクロヘキシルエチル）スルホニルアミノ−６−メチル−１− ２− アミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製 造 工程Ａ：３−シクロヘキシルエチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２− ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル ）−２−ピリジノン 本質的に実施例Ｖ工程Ｆの方法により、３−シクロヘキシルエチルスルホニル アミノ−６−メチル−１−メチレンカルボキシ−２−ピリジノンと２−ｔ−ブト キシカルボニルアミノ−５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ２．３５（ｓ，３Ｈ），３．０６−３．１２（ｍ， ２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７ ．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６２（Ｍ＋１）⁺。 実施例XLVI （＋／−）−３−（２−テトラヒドロピラニルメチルスルホニルアミノ）−６− メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピ リジニル）−２−ピリジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化２−テトラヒドロピ ラニルメチルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル −５−メチルアミノピリジンから標記化合物を製造した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ１．１８−１．７８（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ） ，４．３０（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈ ｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７． ６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４６ ４（Ｍ＋１）⁺。 実施例XLVII ３−ブチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル−５ −メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化３−ブチルスルホニ ル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピ リジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８９（ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２． ３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），４．３０（ ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ（ＦＡＢ）４２２（Ｍ＋１）⁺。 実施例XLVIII ３−（３−メチル−１−ブチルスルホニルアミノ）−６−メチル−１−（２−ア ミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリ ジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン、塩化３−メチル−１−ブ チルスルホニル、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メ チルアミノピリジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０ ．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），１．６３（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ， ３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ） ，４．８２（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１ Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋１ ）⁺。 実施例IL ３−ペンチルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−６−メチル− ５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノンの製造 本質的に実施例Ｖ工程Ｄ〜Ｆの方法により、３−アミノ−６−メチル−１−（ ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ビリジノン、塩化ペンチルスルホニル 、及び２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−メチル−５−メチルアミノピリ ジンから標記化合物を製造した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ０．８７（ｔ，Ｊ ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３ ４（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４３６（Ｍ＋１）⁺ 。 実施例Ｌ ３−［２−（４−モルホリノエチル）スルホニルアミノ］−６−メチル−１−（ ２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキサミドメチルピリジニル）−２ −ピリジノンの製造 工程Ａ：３−ビニルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレ ンカルボキシ）−２−ピリジノン 塩化２−クロロエチルスルホニル（５１３ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を、ピリジ ン（５０ｍＬ）中の３−アミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカル ボキシ）−２−ピリジノンの溶液に加え、得られた混合液を室温で一晩攪拌した 。溶媒を真空蒸発させ、残渣をクロロホルムに再溶解し、水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで 精製し、標記化合物を得た。工程Ｂ：３−［２−（４−モルホリノエチル）スルホニルアミノ］−６−メチル −１−（ｔ−ブチル−メチレンカルボキシ）−２−ピリジノン モルホリン（１０６μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中 の３−ビニルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（ｔ−ブチル−メチレンカル ボキシ）−２−ピリジノン（２００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加え た。６４時間後、反応混合液を１０％炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し（硫酸マ グネシウム）、真空蒸発させた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．３６（ｓ，３ Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）， ４．３２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８４ （ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）４７９（Ｍ＋１）⁺。 実施例LI プロテイナーゼ阻害測定のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ ヒトα−トロンビンとヒトトリプシンのアッセイは実質的に、 S.D.Lewis ら、Thrombosis Research，Issue No.70,p.173(1993)に記載の方法に より行った。 アッセイは、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．４，０．１５ＭＮａＣｌ， ０．１％ＰＥＧ中で２５℃で行った。トリプシンアッセイはまた、１ｍＭ Ｃａ Ｃｌ₂を含んでいた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解の速度を測 定するアッセイでは、Thermomax ９６ウエルプレートリーダーを用い、ｐ−ニト ロアニリンの時間依存性出現を測定した（４０５ｎｍで）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎ ａを用い、ヒトａ−トロンビン（Ｋ_m＝１２５μＭ）とウシトリプシン（Ｋ_m＝１ ２５μＭ）をアッセイした。ｐ−ニトロアニリド基質濃度は、吸収係数８２７０ ｃｍ^-1Ｍ^-1を用い、３４２ｎｍでの吸光度の測定から決定した。 トロンビン阻害の程度が高い強力な阻害剤（Ｋ_i<１０ｎＭ）を用いたある研究 では、より感度の高い活性アッセイを使用した。この実験では、蛍光発生基質Ｚ −ＧＰＲ−ａｆＣ（Ｋ_m＝２７μＭ）のトロンビンによって触媒される加水分解 の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの産生と連関する５０ ０ｎｍの蛍光（励起４００ｎｍ）の増加から決定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃの保 存溶液の濃度は、トロンビンによる保 存溶液のアリコートの完全加水分解で産生する７−アミノ−４−トリフルオロメ チルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の測定から決定した。 活性アッセイは、基質の保存溶液を、酵素又は阻害剤と平衡化した酵素を含む 溶液に入れて少なくとも１０倍希釈し、最終濃度を０．１Ｋ_m以下にすることに よって行った。酵素と阻害剤間の平衡を達成させるために必要な時間は、対照実 験で決定した。阻害剤の非存在下（Ｖ_o）又は阻害剤の存在下（Ｖ_i）での生成物 生成の初速度を測定した。競合阻害を仮定し、ユニティは、Ｋ_m／［Ｓ］、［Ｉ ］／ｅ及び［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］及びｅはそれぞれ、基質、阻害剤、及び 酵素の全濃度を表す）と比較して無視できることを仮定すれば、阻害剤の酵素か らの解離の平衡定数（Ｋ_i）は、式１で示す［Ｉ］に対するＶ_o／Ｖ_iの依存性か ら得ることができる。 Ｖ_o／Ｖ_i＝１＋［Ｉ］／Ｋ_i （１） 本アッセイで示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、不応性狭心 症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深静 脈血栓症、播種性血管内凝固、及び血管再疎通の再閉塞もしくは再狭窄に罹患し ている患 者の種々の状態の治療に治療上有用であることを示す。実施例１〜４の化合物は １００ｎＭ未満のＫｉ値でヒトトロンビンを阻害し、５００ｎＭより大きいＫｉ 値でヒトトリプシンを阻害する。 実施例LII 血栓性閉塞測定のインビボ研究 本出願人らは、Kurtzら、Thrombosis Research，No.60,p.269(1990)に記載の ものと同様な以下のラット塩化第二鉄アッセイを用い、請求の範囲に記載の化合 物のインビボ研究を行った。 本発明のトロンビン阻害剤のインビボ活性を測定するのに用いたアッセイでは 、オスのSprague-Dawleyラット（体重２００〜３５０ｇ）をジアール−ウレタン 溶液で麻酔し（０．１ｍＬ／体重１００ｇ，腹腔内）、１２インチ長のＰＥ５０ チューブに連結させた２３ゲージ針を用い、側方尾静脈にカニューレを挿入した 。チューブアダプターによりチューブを３方向バルブに結合させた。適宜、生理 食塩水（対照）又は試験化合物を尾静脈カテーテルを介し投与した。気管切開を ０．７５インチ長のＰＥ２０５チューブを用いて行った。右頚動脈を露出させ、 直径１．３ｍｍのドプラーフロープローブを血管上に置いた。 熱ランプを用い、体温を３７℃に維持した。 ラット（８〜１０匹／群）を無作為化し、尾静脈を介し速度０．０２８ｍＬ／ 分で生理食塩水又は試験化合物の連続的静脈内注入を行った。注入処理を開始し 、１２０分後３５％ＦｅＣｌ₃飽和 Whatman No.1濾紙の３ｍｍ平方の紙片をフロ ープローブから離れた露出した頚動脈上に置いた。血栓性閉塞が起らなかった場 合、ＦｅＣｌ₃の施用後、更に６０分間注入処理を続けた（注入総計持続時間１ ８０分間）、又は血管の血栓性閉塞３０分後に注入処理を終えた。閉塞までの時 間は、ＦｅＣｌ₃の施用から血管の血栓性閉塞までの時間として定義した。実験 終了時に（閉塞が起らなかった動物におけるＦｅＣｌ₃の施用後６０分、又は血 栓閉塞３０分後）、心臓穿刺によって血液サンプル３ｍＬを採り、３．８％クエ ン酸ナトリウム０．３ｍＬに入れた。 結果によると、本発明の化合物は血栓性閉塞を予防するのに有用である。 実施例LIII 錠剤製造 以下の活性化合物のそれぞれを２５．０、５０．０及び１０ ０．０ｍｇ含む錠剤を以下に説明するように製造する。 ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（４−メチレンカルボキサ ミドメチル−１−アミジノピペリジニル）−２−ピリジノン、 ３−（２−フェニルエチルアミノ）−６−メチル−１−（メチレンカルボキサ ミド−トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン、 ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（メチレンカルボキサミド −トランス−４−アミノシクロヘキシルメチル）−２−ピリジノン、 ３−ベンジルスルホニルアミノ−６−メチル−１−（２−アミノ−５−メチレ ンカルボキサミドメチルピリジニル）−２−ピリジノン。 活性化合物２５〜１００ｍｇを含む投与用錠剤 活性化合物とセルロースの全部、及びコーンスターチの一部を１０％コーンス ターチペーストまで混合し、顆粒化する。得られた顆粒を篩い分け、乾燥し、コ ーンスターチの残りとステアリン酸マグネシウムと混合する。次に得られた顆粒 を圧縮し、錠剤当り活性成分をそれぞれ２５．０、５０．０及び１００．０ｍｇ 含む錠剤を作出する。 実施例LIV 上記活性化合物の静脈内投与形態を以下のように製造した。 上記量を用い、注射用水中の塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム の予め調製した溶液（USP,United States Pharmacopeia/National Formulary f or 1995，p.1636，United States Parmacopeial Convention,Inc.，出版，Rockv ille，Maryland，copyright 1994）に、活性化合物を室温で溶解する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９６０３４５０．９ (32)優先日 1996年２月19日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ネイラー−オルセン，アデル・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ダイアー，ドナ・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 バツカ，ジヨージフ・ピイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 アイザクス，リチヤード・シイ・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ドーシー，ブルース・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 フラリー，マーク・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式 （式中、 Ｗは、 Ｒ¹、 Ｒ¹ＯＣＯ、 Ｒ¹ＣＯ、 Ｒ¹ＳＯ₂、 （Ｒ¹）_m（ＣＨ₂）_nＮＨ_qＣＯ（ｎは０〜４、ｍは１もしくは２、ｑは０もしく は１、但し、ｎは１〜４、ｑは１、ｍは１である場合、及びｎは０、ｍは１もし くは２、ｑは０もしくは１である場合、及びｎは０、ｍは２、ｑは０である場合 、Ｒ¹は同一であることも異なることもありうる）； Ｒ¹は、 Ｒ²（ＣＨ²）_n（ｎは０〜４）、 （Ｒ²）（ＯＲ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）、 （Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_n（ｎは０〜４、Ｒ²は同一であることも異なることもあ りうる、（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環アルキル、もしく は５員〜７員の一環もしくは二環のヘテロ環によって表される、ＣＨ上の環置換 基でもありうる（該ヘテロ環は飽和でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳから なる群から選択される１個〜３個のヘテロ原子を含む）、及び Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ｐは１〜４）； Ｒ²は、 水素、 非置換もしくは置換されたフェニル（置換基は、１個以上の、Ｃ_1-4直鎖もしく は分岐鎖のアルキル、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルコキシ、ハロゲン、トリ フルオロメチル、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、又はＣＯＮＨ₂）、 ナフチル、 ビフェニル、 ５員〜７員の一環の、もしくは９員〜１０員の二環のヘテロ環（該ヘテロ環は飽 和でも不飽和でもありえ、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１個〜３個 のヘテロ原子を含む）、 ＣＯＯＲ⁶、 Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキル、又は Ｃ_7-12二環アルキル； Ｒ³は、 水素、 Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、 Ｃ_3-7シクロアルキル、又は トリフルオロメチル； Ａは、以下の基の一つから選択される： （Ｒ⁴及びＲ⁵は独立に，Ｈ、Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖アルキルもしくはアルコ キシ、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ハロゲン、 又はトリフルオロメチル）； Ｙは、 水素、 ヒドロキシ、又は ＣＮ； Ｒ⁶は、 水素、又は Ｃ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル） を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩。 ２． ＷはＲ¹又はＲ¹ＳＯ₂であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、 又は医薬として許容できるその塩。 ３． Ｒ¹は、単独もしくはＲ¹ＳＯ₂中で、Ｒ²（ＣＨ₂）_n、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂ ）_n、フェニル、又は（フェニル）₂−ＣＨであることを特徴とする請求項２に 記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 ４． Ｒ³はＣ_1-4直鎖又は分岐鎖のアルキルであることを特徴とする請求項１に 記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 ５． Ｒ³はメチルであることを特徴とする請求項４に記載の 化合物、又は医薬として許容できるその塩。 ６． Ｒ⁴はＣ_1-4直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、Ｒ⁵はメチルもしくは水素で あることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその 塩。 ７． Ｒ⁴はメチル、Ｒ⁵はメチルもしくは水素であることを特徴とする請求項６ に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩。 ８． Ｒ⁴はメチル、Ｒ⁵は水素であることを特徴とする請求項７に記載の化合物 、又は医薬として許容できるその塩。 ９． Ａ基はII基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬と して許容できるその塩。 １０． Ａ基はIII基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医 薬として許容できるその塩。 １１． Ａ基はIV基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬 として許容できるその塩。 １２． から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容 できるその塩。 １３． から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容 できるその塩。 １４． ヘテロ環基が、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル 、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、 アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾ リジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラ ジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソ オキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジ ニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キ ノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラ ニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、 テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモ ルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、及びオキサジアゾリルか ら選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 １５． 血液中のトロンビン阻害用組成物であって、請求項１に記載の化合物及 び医薬として許容できる担体を含むことを特徴とする上記組成物。 １６． 哺乳動物における、トロンビン阻害、血栓形成阻害、 血栓形成の治療、又は血栓形成の予防のための医薬の製造における請求項１に記 載の化合物又は医薬として許容できるその塩の使用。