JP2003527426A - トロンビン阻害薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、トロンビンおよび関連する血栓性閉塞の阻害において有用であり、群（Ｉ）またはそれの製薬上許容される塩から選択される［式中、Ｔは群（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から選択され；Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは独立にＮまたはＣＹ^１であり、ただしＮを表すそのような変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪの数は０個、１個もしくは２個であり；Ｋ、Ｌ、ＭおよびＱは独立にＮＨまたはＣＹ^１Ｙ^２であり、ただしＮを表すそのような変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＱは０個、１個または２個であり；Ｙ^１およびＹ^２は独立に、水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロゲン、アミノまたは水酸基からなる群から選択され；Ａは（ＩＶ）、（Ｖ）、（Ｖ）または（ＶＩＩ）である。］。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） （背景技術） トロンビンは、前駆体であるプロトロンビンの形で血漿に存在するセリンプロ
テアーゼである。トロンビンは、溶液血漿蛋白であるフィブリノゲンを不溶性の
フィブリンに変換することで、血液凝固の機序において中心的役割を果たす。

【０００２】 エドワーズら（Edwards et al., J. Amer. Chem. Soc. (1992) vol. 114, pp. 1854-63）は、セリンプロテアーゼ類であるヒト白血球エラスターゼおよびブタ
膵臓エラスターゼの可逆的阻害薬であるピペリジルａ−ケトベンゾオキサゾール
類について記載している。

【０００３】 欧州特許公開３６３２８４号には、基質ペプチドの切れやすいアミド基の窒素
原子が水素または置換カルボニル部分によって置き換わったペプチダーゼ基質の
類縁体について記載されている。

【０００４】 オーストラリア特許公開８６２４５６７７号にも、フルオロメチレンケトンま
たはａ−ケトカルボニル誘導体などの活性化親電子ケトン部分を有するペプチダ
ーゼ阻害薬について記載されている。

【０００５】 ブラウンらは（R. J. Brown et al., J. Med. Chem. Vol. 37, pp. 1259-1261 (1994)）、トリフルオロメチルケトン部分およびピリジノン部分を有する、経
口活性で非ペプチド系のヒト白血球エラスターゼ阻害薬について記載している。

【０００６】 マックらは（H. Mack et al., J. Enzyme Inhibition, Vol. 9, pp. 73-86 (1
995)）、中心的な核構造としてピリミジノン部分を有する堅牢なアミジノ−フェ
ニルアラニン系トロンビン阻害薬について記載している。

【０００７】 （発明の開示） 本発明は、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含めて、哺乳動物
において血小板の損失を阻害し；血小板凝集物形成を阻害し；フィブリンの形成
を阻害し；血栓形成を阻害し；塞栓形成を阻害する化合物を含むものである。そ
れらの化合物には適宜に、抗凝血剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含有させる
ことができる。該化合物は、血液、血液製剤または哺乳動物臓器に添加／投与す
ることで、所望の阻害を行うことができる。

【０００８】 本発明にはさらに、医薬的に許容される担体中での本発明の化合物を含めて、
哺乳動物における不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心
房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブ
リンの眼球堆積および再疎通化血管の再閉塞もしくは再狭窄を予防もしくは治療
する化合物をも含むものである。それらの化合物には適宜に、抗凝血剤、抗血小
板剤および血栓溶解剤を含有させることができる。

【０００９】 本発明はさらに、本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的に表面に結
合させることで、哺乳動物における表面の血栓形成性を低下させる方法をも含む
ものである。

【００１０】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、下記のものからなる群から選択される化合物またはその化合物の製
薬上許容される塩である。

【００１１】

【化８】 式中、 Ｔは下記のもの

【００１２】

【化９】 からなる群から選択され； Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは独立にＮまたはＣＹ^１であり；ただし、そ
のような変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪでＮを表すものの数は０、１また
は２個であり； Ｋ、Ｌ、ＭおよびＱは独立にＮＨまたはＣＹ^１Ｙ^２であり；ただし、そのよう
な変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＱでＮを表すものの数は０、１または２個
であり； Ｙ^１およびＹ^２は独立に、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 ハロゲン、 アミノまたは 水酸基 からなる群から選択され； Ａは

【００１３】

【化１０】 であり； Ｗは、 水素、 Ｒ^１、 Ｒ^１ＯＣＯ、 Ｒ^１ＣＯ、 Ｒ^１ＳＯ_２、 Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯまたは （Ｒ^１）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ であり；ｎは０〜４であり； Ｒ^１は、 Ｒ^２、 Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^１２）_２であって、ｍが０〜３であり、各Ｒ^１２が同
一であっても異なっていても良いもの、 （Ｒ^２）（ＯＲ^２）ＣＨ（ＣＨ_２）_ｐであって、ｐが１〜４のもの、

【００１４】

【化１１】 であって、ｍが０〜３のもの、 Ｒ^２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｍであって、ｍが０〜３であり、各Ｒ^１２が同
一であっても異なっていても良く、（Ｒ^１２）_２がＣ_３−７シクロアルキルによ
って代表されるＣと環を形成していても良いもの、 Ｒ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｑであって、ｑが０〜２であり、各Ｒ^{１ ２} が同一であっても異なっていても良く、（Ｒ^１２）_２がＣ_３−７シクロアルキ
ルによって代表されるＣと環を形成していても良いもの、 （Ｒ^２）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｒであって、ｒが０〜４であり、各Ｒ^２が同一であ
っても異なっていても良く、（Ｒ^２）_２がＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２ 二環式アルキル、Ｃ_{１０−１６}三環式アルキルまたは飽和もしくは不飽和であっ
ても良くＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
る５〜７員の単環式もしくは二環式複素環によって代表されるＣＨと環を形成し
ていても良いもの、 Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｐであって、ｔが０または１であり、ｐが１〜
４であるもの、 Ｒ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２、 （Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）Ｎ−、 （Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）ＣＨ、あるいは Ｒ^２（ＣＯＯＲ^３）（ＣＨ_２）_ｒであって、ｒが１〜４であるもの であり； Ｒ^２およびＲ^４は独立に、 未置換であるか１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、
水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ′で置換されており、Ｒ
′がＣ_１−４アルキルもしくはＳＯ_２ＮＨ_２であるフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 ピリジンＮ−オキサイド、 ５〜７員の単環式もしくは９〜１０員の二環式である ａ）非複素環系であって、飽和または不飽和で、未置換であるかハロゲンも
しくは水酸基によって置換されているもの、または ｂ）複素環系であって、飽和または不飽和で、炭素環原子およびヘテロ原子
環原子を有し、その環系がｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４
個のヘテロ原子を有して、その環系が未置換であるか、またはｉｉ）１〜４個の
窒素原子を有し、前記炭素および窒素環原子のうちの１以上がハロゲンもしくは
水酸基で置換されているもの、 Ｃ_１−７アルキルであって、未置換であるか１以上の水酸基、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_３−７シクロアルキル、 ＣＦ_３、 Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −Ｃ_１−３アルキルアリール、 ヘテロアリールまたは ヘテロシクロアルキル によって置換されているもの、 ＣＦ_３、 未置換であるかアリールで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、 Ｃ_７−１２二環式アルキル、あるいは Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル であり； Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−４アルキル、 Ｃ_３−７シクロアルキルまたは トリフルオロメチル からなる群から選択され； Ｘは、 水素または ハロゲン であり； ＺはＣＨ_２、ＳまたはＳＯ_２であり； Ｒ^１２は、 水素、 フェニルであって、未置換であるか１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
コキシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２で置換されているもの、 ナフチル、 ビフェニル、 ５〜７員単環式または９〜１０員二環式の複素環であって、飽和または不飽和
であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ
原子を有するもの、 Ｃ_１−４アルキルであって、未置換であるか１以上の水酸基、 ＯＨ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 −Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −ＮＨ（ＣＨ_３）、 −Ｎ（ＣＨ_２）ＣＯＯＨ、 アリール、 ヘテロアリールまたは ヘテロシクロアルキル で置換されているもの、 ＣＦ_３、 Ｃ_３−７シクロアルキル、 Ｃ_７−１２二環式アルキルまたは Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル である。

【００１５】 本発明の化合物のある分類では、Ｙ^１およびＹ^２は水素またはアミノである。
この分類の化合物の１小分類では、Ａは下記のものである。

【００１６】

【化１２】

【００１７】 この小分類の１群では、Ｒ^５およびＲ^６は独立して−ＣＨ（ＣＨ_３）_２および
−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｗは以下のものから成る群から選択される。

【００１８】

【化１３】

【００１９】 この群の例を以下に挙げる。本発明の化合物の阻害活性は、Ｋｉが２０ｎＭ以
上であることを示す「^＊＊」、またはＫｉが２０ｎＭ未満であることを示す「^＊ 」によって表す。値は、本明細書で後述するin vitroアッセイに従って測定した
ものである。

【００２０】

【化１４】

【００２１】 「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する分岐または直鎖の飽和
脂肪族炭化水素基を意味する（例えば、「Ｃ_１−１０」は、１〜１０個の炭素原
子を有するアルキルを示し、例を挙げるとメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソアミル、ヘキシル（hexy）、オクチル基などがある）。

【００２２】 「アルケニル」という用語は、直鎖または分岐の形状を有し、鎖の安定な箇所
で生じる１以上の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を意味し、例えばプ
ロピレニル、ブテン−１−イル、イソブテニル、ペンテニレン−１−イル、２，
２−メチルブテン−１−イル、３−メチルブテン−１−イル、ヘキセン−１−イ
ル、ヘプテン−１−イルおよびオクテン−１−イル基などがある。

【００２３】 「アルキニル」という用語は、直鎖または分岐の形状を有し、鎖の安定な箇所
に生じる１以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を意味し、例えばエチ
ニル、プロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル
、ペンチン−２−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−１−イル、ヘ
キシン−２−イル、ヘキシン−３−イル、３，３−ジメチルブチン−１−イル基
などがある。

【００２４】 「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子を
有するアルキル基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ基などがある。

【００２５】 「アルキレン」、「アルケニレン」、「フェニレン」などの用語は、それぞれ
構造の残りの部分に２つの結合によって連結されたアルキル、アルケニルおよび
フェニル基を指す。そのような「アルキレン」、「アルケニレン」、「フェニレ
ン」などは、別称および等価なものとして、「−（アルキル）−」、「−（アル
ケニル）−」および「−（フェニル）−」などと記載することもできる。

【００２６】 「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、ヨウ素および臭素などがある。

【００２７】 「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。

【００２８】 「チオ」という用語は、硫黄（Ｓ）原子を意味する。

【００２９】 「アリール」という用語は、例えばフェニル、ナフチルまたはアントラシルな
どの部分飽和または完全飽和の６〜１４員環系を意味する。明細書および特許請
求の範囲である種の化学式に見られる「Ｐｈ」という用語は、フェニルを表す。

【００３０】 「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなど
の単環式、二環式または多環式環系などの飽和環基を意味する。

【００３１】 「複素環」という用語は、安定な５〜７員単環式または７〜１０員二環式の複
素環であって、飽和、部分不飽和または完全不飽和であることができ、炭素原子
およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子か
らなり、前記窒素および硫黄のヘテロ原子が酸化されていても良く、窒素が４級
化されていても良く、上記のいずれかの複素環がベンゼン環に融合している二環
式の基を含むものを意味する。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子で懸垂基に
結合していることができ、それによって安定な構造を生じる。本明細書に記載の
複素環は、得られる化合物が安定であれば、炭素原子もしくは窒素原子上で置換
されていても良い。複素環の例には、ピリジル（ピリジニル）、ピリミジニル、
フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イン
ドレニル、イソオキサゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾ
リル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピ
ロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソ
キノリニル、デカヒドロキノリニルまたはオクタヒドロイソキノリニル、アゾシ
ニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５
，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメ
ニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル
、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチ
リジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ
−カルバゾール、カルバゾール、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アク
リジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニ
ル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロ
マニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、
ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニ
ルまたはオキサゾリジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。例
えば上記複素環を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。

【００３２】 「ヘテロアリール」という用語は、不飽和複素環基、好ましくはＮ、Ｏおよび
Ｓからなる群から選択されるヘテロ原子を有する５もしくは６員の単環式環系ま
たは８〜１０員の縮合二環式基を意味し、例えばピリジル（ピリジニル）、ピリ
ミジニル、フラニル（フリル）、チアゾリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル
、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、
ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリ
ニルまたはイソキノリニルなどがある。

【００３３】 本開示を通じて使用される標準命名法下では、指定の側鎖の末端部分を最初に
記載して、それに続いて結合箇所方向に隣接する官能基を記載する。例えば、エ
チルカルボニルアミノで置換されたメチレンは以下のものと等価である。

【００３４】

【化１５】

【００３５】 本発明の化合物はキラルであることができ、ラセミ混合物および一般式の分離
されたエナンチオマーも本発明の範囲に含まれる。さらに、一般式のＥおよびＺ
異性体を含む全てのジアステレオマーは本発明の範囲に含まれる。さらに、一般
式の水和物ならびに無水組成物および多形は、本発明に含まれる。そこで、「活
性薬剤」という用語には、本発明の化合物およびそれの塩、ラセミ混合物もしく
は分離されたエナンチオマー、水和物または無水物、多形体ならびに製薬上許容
される塩などがある。

【００３６】 「製薬上許容される塩」という用語は、通常は遊離塩基と好適な有機もしくは
無機酸とを反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を意味する。
代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫
酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カムシル酸塩、
炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシ
ル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グ
ルセプト酸塩（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアル
サニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン
、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩
、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マン
デル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸
塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パルミチン
酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチ
ル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩
、テオクレート（teoclate）、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、
吉草酸塩などがある。

【００３７】 活性薬剤のエステル誘導体などのプロドラッグは、温血動物の血流中に吸収さ
れた場合に、薬剤型を放出するように開裂し、その薬剤が改善された治療的効力
を与えることができる化合物誘導体である。

【００３８】 「医薬的に有効量」という用語は、研究者または臨床医が追求している組織、
系または動物の生理的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬品の量を意味
する。「抗凝血剤」という用語は、ヘパリンおよびワーファリンなどを含む。「
血栓溶解剤」という用語は、ストレプトキナーゼおよび組織プラスミノーゲン活
性化物質などの薬剤を含む。「血小板抗凝集剤」という用語は、アスピリンおよ
びジピリダモールなどの薬剤を含むものである。

【００３９】 本明細書で使用されている場合がある一部の略称は以下の通りである。

【００４０】

【表１】

【００４１】 プロテイナーゼ阻害測定のためのin vitroアッセイ ヒトａ−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを、ルイスらの著作（Le
wis et al., Thrombosis Research, Issue No.70, p.173 (1993)）に記載の方法
にほぼ従って行った。

【００４２】 そのアッセイは、０．０５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝液（ｐＨ７．４）、０．１５Ｍ Ｎ
ａＣｌ、０．１％ＰＥＧ中２５℃で行った。トリプシンアッセイでは１ｍＭ Ｃ
ａＣｌ_２も含有させた。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解速度を測
定したアッセイでは、サーモマックス（Thermomax）９６ウェルプレート読取装
置を用いて、ｐ−ニトロアニリンの時間依存的出現を測定した（４０５ｎｍ）。
ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを用いて、ヒトａ−トロンビン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）およ
びウシトリプシン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）のアッセイを行った。ｐ−ニトロアニリ
ド基質濃度は、吸光係数８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１を用いた３４２ｎｍでの吸光度
測定値から求めた。

【００４３】 トロンビンの阻害度が高い強力な阻害薬（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を用いたある種の
試験では、さらに感受性の高い活性アッセイを用いた。そのアッセイでは、蛍光
発生基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋ_ｍ＝２７μＭ）のトロンビン触媒加水分解速度
を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリン産生に関連する５００ｎｍ（
４００ｎｍで励起）での蛍光増加から求めた。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃのストック液
の濃度は、ストック液小分けサンプルのトロンビンによる完全な加水分解で産生
された７−アミノ−４−トリフルオロメチルクマリンの３８０ｎｍでの吸光度の
測定値から求めた。

【００４４】 活性のアッセイは、基質のストック液を１０倍以上に希釈して、最終濃度≦０
．１Ｋ_ｍとし、酵素または阻害薬と平衡となった酵素を含む溶液とすることで行
った。酵素と阻害薬との間で平衡を得るのに必要な時間は、対照実験で決定した
。阻害薬非存在下での生成物形成の初期速度（Ｖ_０）または阻害薬存在下での生
成物形成の初期速度（Ｖ_ｉ）を測定した。競争的阻害があり、Ｋ_ｍ／［Ｓ］、［
Ｉ］／ｅおよび［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害薬
および酵素の総濃度を表す）と比較して１が無視できるものと仮定すると、阻害
薬の酵素からの解離についての平衡定数（Ｋ_ｉ）は、式１で示した［Ｉ］へのＶ _０ ／Ｖ_ｉの依存性から得ることができる。

【００４５】

【数１】

【００４６】 このアッセイによって示された活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、難
治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性卒中、塞栓性卒中、
深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再疎通化血管の再閉塞もしくは再
狭窄を患う患者における各種状態を治療する上で、治療用有用であることを示し
ている。本発明の化合物は、１０００ｎＭ以上であるヒトトリプシンに対する阻
害活性（Ｋ_ｉで表される）から明らかなように、選択的化合物である。

【００４７】 トロンビン阻害薬−治療的使用−使用方法 抗凝血療法は、各種血栓状態、特に冠動脈および脳血管の疾患の治療および予
防が適応である。当業者であれば、抗凝血療法が必要な状況は容易に理解できる
。本明細書で使用する「患者」という用語は、ヒトを含めた霊長類、ヒツジ、ウ
マ、畜牛、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味するも
のとする。

【００４８】 トロンビン阻害は、血栓状態の患者の抗凝血療法においてだけでなく、保存全
血の凝集防止ならびに検査用もしくは保存用の他の生物検体での凝血防止などの
ために凝血阻害が必要ないかなる場合においても有用である。従って、トロンビ
ンを含有するまたはトロンビンを含有すると予想される媒体であって、例えば人
工血管、ステント、整形外科的補綴具、心臓補綴具および体外循環系からなる群
から選択される材料と哺乳動物血液との接触の場合のように、凝血を阻害するこ
とが望ましい媒体に、トロンビン阻害薬を加えるかまたは該媒体とトロンビン阻
害薬とを接触させることができる。

【００４９】 本発明の化合物は、哺乳動物における静脈血栓塞栓症（例えば、剥離血栓によ
る静脈の血流障害もしくは閉塞；剥離血栓による肺動脈の血流障害もしくは閉塞
）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離血栓による心臓の血流障害もしくは閉塞）
、動脈血栓症（例えば、動脈によって血液供給される組織の梗塞を引き起こし得
る該動脈内での血栓形成）、アテローム性動脈硬化（例えば、不規則に分布した
脂質沈着物を特徴とするアテローム性動脈硬化）の治療または予防において、さ
らには血液と接触して血液を凝固させる医療機器の性向を低下させる上で有用で
ある。

【００５０】 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる静脈血栓塞栓症の
例としては、静脈の血流障害；肺動脈の血流障害（肺塞栓症）；深在静脈血栓症
；癌および癌の化学療法に関連する血栓症；蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、抗ト
ロンビンＩＩＩ欠乏症および因子Ｖライデン（Leiden）などの血栓形成性疾患に
固有の血栓症；全身エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）などの後天性血栓
形成性障害によって生じる血栓症などがある。静脈血栓塞栓症に関しても、本発
明の化合物は留置カテーテルの開通性維持に有用である。

【００５１】 本発明の化合物によって治療もしくは予防することができる心原性血栓塞栓症
の例としては、血栓塞栓性卒中（脳への血液供給障害に関連する神経障害を起こ
す剥離血栓）、心房細動に関連する心原性血栓塞栓症（心腔上部筋原線維の急速
な不規則攣縮）、人工心臓弁などの補綴心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症なら
びに心疾患に関連する心原性血栓塞栓症などがある。

【００５２】 動脈血栓症の例としては、不安定狭心症（冠動脈起源の胸部における重度の収
斂性疼痛）、心筋梗塞（血液供給不足によって生じる心筋細胞の死）、虚血性心
疾患（血液供給の障害（動脈狭窄など）が原因の局所貧血）、経皮経管冠動脈血
管形成術時またはその後の再閉塞、経皮経管冠動脈血管形成術後の再狭窄、大動
脈冠動脈バイパス人工血管の閉塞および閉塞性脳血管疾患などがある。動脈血栓
症に関しても、本発明の化合物は、動静脈カニューレにおける開通性維持に有用
である。

【００５３】 アテローム性動脈硬化の例としては、動脈硬化症などがある。

【００５４】 血液と接触する医療機器の例としては、人工血管、ステント類、整形外科補綴
具、心臓補綴具および体外循環システムなどがある。

【００５５】 本発明のトロンビン阻害薬は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持
続性製剤を含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロ
ップおよび乳濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に該化合物は、
静脈投与剤（ボラスまたは注入）、腹腔内投与剤、皮下投与剤または筋肉投与剤
の形で投与することができ、それら使用形態はいずれも医薬業界の当業者には公
知である。抗凝血剤としては、有効であるが無毒性の量の所望の化合物を用いる
ことができる。フィブリンの眼球堆積治療のためには、該化合物を眼内投与もし
くは局所投与しても、経口投与もしくは非経口投与しても良い。

【００５６】 これらトロンビン阻害薬は、有効成分の徐放が行えるような形で製剤できる蓄
積注射または植込物製剤の形で投与することができる。有効成分は、圧縮してペ
レットまたは小円筒とし、蓄積注射または植込物として皮下または筋肉内に植え
込むことができる。植込物には、例えばダウ・コーニング社（Dow-Corning Corp
oration）製造のシラスティック（Silastic）、シリコーンゴムその他のポリマ
ーなどの生物分解性ポリマーまたは合成シリコーンのような不活性材料を用いる
ことができる。

【００５７】 当該トロンビン阻害薬はさらに、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラ
メラ小胞などのリポソーム投与系の形で投与することもできる。リポソームは、
コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類などの各種リ
ン脂質から形成することができる。

【００５８】 当該トロンビン阻害薬はさらに、該化合物分子が結合した個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を利用して投与することもできる。当該トロンビン阻害薬は、
標的捕捉性（targetable）医薬担体としての可溶性ポリマーと結合させることも
できる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポ
リヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチ
ル−アスパルトアミド−フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエ
チレンオキサイド−ポリリジンなどがあり得る。さらに、当該トロンビン阻害薬
は、例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸との共重
合体、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、
ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒ
ドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロック共重合体のような薬剤の徐放を行う上
で有用な種類の生物分解性ポリマーに結合させることができる。

【００５９】 当該トロンビン阻害薬を用いる投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、
性別および医学的状態；治療すべき状態の重度；投与経路；患者の腎機能および
肝機能；ならびに使用する特定の化合物または該化合物の塩などの各種要素に応
じて選択される。通常の技術を有する医師または獣医であれば、状態の進行を予
防、処置または停止させる上で必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方すること
ができる。

【００６０】 上記の効果を得るべく使用する場合の当該トロンビン阻害薬の経口用量は、約
０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０２５〜７．
５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好まし
くは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である（別段の断りがない限り、有効
成分の量は遊離塩基基準である）。例えば、体重８０ｋｇの患者には、約０．８
ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より好ましくは８〜
２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／日を投与することになろう。そ
こで、１日１回投与用に好適に調製された医薬品には、０．８ｍｇ〜２．４ｇ、
好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００ｍｇ、最も好ま
しくは８ｍｇ〜４０ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば８ｍｇ、１０
ｍｇ、２０ｍｇおよび４０ｍｇを含有させる。有利には、該トロンビン阻害薬は
、１日２回、３回または４回の分割用量で投与することができる。１日２回投与
の場合、好適に調製された医薬品には、０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜
３００ｍｇ、より好ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０
ｍｇが含まれることになると考えられ、例えば４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび
２０ｍｇを含有させる。

【００６１】 静脈投与では、患者には０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．
１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を投
与できるだけの量で有効成分を投与することになると考えられる。そのような量
は、多くの好適な方法、例えば１回の長時間または１日数回で低濃度の有効成分
を大量に投与したり、例えば１日１回で短時間に高濃度の有効成分を低量にて投
与する等で投与することができる。代表的には、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬ
（例：０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬ）の濃度を
有効成分を含む従来の静脈投与製剤を調製し、それを０．０１ｍＬ／ｋｇ〜１０
．０ｍＬ／ｋｇ（例：０．１ｍＬ／ｍｇ、０．２ｍＬ／ｍｇおよび０．５ｍＬ／
ｍｇ）の１日量で投与することができる。１例を挙げると、有効成分濃度０．５
ｍｇ／ｍＬの静脈投与製剤８ｍＬを１日２回投与される体重８０ｋｇの患者は、
有効成分を１日当たり８ｍｇ投与されることになる。静脈投与で許容されるｐＨ
範囲で妥当な緩衝能力を有するグルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸または
医薬的に許容される酸／共役塩基を緩衝剤として用いることができる。選択にお
いては、薬剤の溶解度を考慮する必要がある。当業者であれば、投与する薬剤の
溶解度に応じて、製剤の適切な緩衝液およびｐＨを選択することは容易である。

【００６２】 当該化合物はさらに、好適な経鼻媒体の局所使用により、あるいは当業者には
公知の経皮貼付剤の形を用いる経皮経路によって、経鼻製剤で投与することがで
きる。経皮投与系の形で投与するには当然のことながら、投与は、投与法を通じ
て間歇的ではなく連続的に行う。

【００６３】 当該トロンビン阻害薬は代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カ
プセル、エリキシル剤、シロップなどに関して好適に選択され、従来の医薬実務
に適合する好適な医薬用の希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総称して「
担体」材料と称する）との混合で、有効成分として投与される。

【００６４】 例えば、錠剤もしくはカプセルの形での経口投与の場合、活性薬剤成分を、ラ
クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ
グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトール
などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性の担体と組み合わせることが
でき；液体製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセリン
、水などの経口用・無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせること
ができる。さらに、所望もしくは必要に応じて、その混合物に、好適な結合剤、
潤滑剤、崩壊剤および着色剤を組み込むこともできる。好適な結合剤には、デン
プン；ゼラチン；グルコースもしくはβ−ラクトースなどの天然糖類；コーン甘
味剤；アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および
合成のガム；カルボキシメチルセルロース；ポリエチレングリコール；ロウなど
がある。これら製剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、デンプンメチルセルロース、寒
天、ベントナイト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものでは
ない。

【００６５】 当該トロンビン阻害薬の投与に好適な代表的な未被覆の錠剤核は、以下の標準
成分量で構成されるが、これらに限定されるものではない。

【００６６】

【表２】 マニトール、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、別の医薬
的に許容される賦形剤に代えることができる。

【００６７】 当該トロンビン阻害薬は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定狭
心症の治療もしくは予防のため、あるいは血管形成術および再狭窄後の再閉塞を
予防するため）、アスピリンなどの抗凝血剤、プラスミノーゲン活性化剤または
ストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤等（これらに限定されるものではない）の
好適な抗血小板薬との併用で投与して、各種血管病の治療において相乗効果を得
るようにすることができるか、あるいは抗高コレステロール血症薬などの脂質低
下剤（例えば、ロバスタチン、ＨＭＧ ＣｏＡシンターゼ阻害薬などのＨＭＧ Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害薬）と併用してアテローム性動脈硬化を治療もしくは予防
することができる。例えば、冠動脈疾患を患う患者および血管形成術を受けた患
者には、フィブリノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害薬との併用が有効であ
ると考えられる。さらに当該トロンビン阻害薬は、組織プラスミノーゲン活性化
因子介在の血栓溶解性再潅流の有効性を高める。最初に、血栓形成後に当該トロ
ンビン阻害薬を投与することができ、後に、組織プラスミノーゲン活性化因子そ
の他のプラスミノーゲン活性化因子を投与する。

【００６８】 他の好適な抗血小板薬、抗凝血薬または血栓溶解剤と併用する本発明のトロン
ビン阻害薬の代表的な用量は、別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との
併用を行わない場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量と同じとすることがで
きるか、あるいは別の抗血小板薬、抗凝血薬および血栓溶解剤との併用を行わな
い場合に投与されるトロンビン阻害薬の用量より実質的に少なくすることができ
、それは患者の治療上のニーズによって決まる。

【００６９】 以下の図式Ａ〜Ｉに、下記一般式を有する中間体の一般的製造方法を示す。

【００７０】

【化１６】

【００７１】 本発明の化合物の一般的製造手順 例えば、カルボン酸部分を有する基とアミノ部分を有する基との間の一般的縮
合反応でペプチド結合もしくはアミド結合を形成することによって、化合物を製
造することができる。しかしながら化合物は、他の手段によって製造することが
でき、提案の原料および下記の手順は例示のみを目的としたものであって、本発
明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。

【００７２】 概して下記一般構造を有する化合物：

【００７３】

【化１７】 （式中、変数は前述の意味を有する）は、

【００７４】

【化１８】 と、下記のもの

【００７５】

【化１９】 からなる群から選択されるアミノ含有中間体とを、その酸とアミンとの間でアミ
ド結合を形成するのに好適な条件下で反応させることで製造することができる。

【００７６】 下記のもの

【００７７】

【化２０】 に好適なカルボン酸原料は、下記の手順に従って製造することができる。

【００７８】 カルボン酸類 方法１ 原料のアリルアミンを、段階Ａでアセトアルデヒドおよびシアニドと縮合させ
て、アミノニトリルを得る。それを段階Ｂで、ホルナートの方法［Hoornaert, J
. Heterocyclic Chem., 20, 919, (1983)］に従ってオキサリルクロライドと反
応させてピラジノンを得る。オレフィンを四酸化ルテニウムで酸化的に開裂させ
、得られたアルデヒドを、段階Ｃでクロム酸などの酸化剤によって酸に変換する
。３−クロロ基を段階Ｄで、アンモニア等価体によって、この場合はｐ−メトキ
シベンジルアミンによって置き換える。残りの塩素を段階Ｅでラネーニッケルに
よって還元することで脱離させ、段階ＦでＴＦＡなどの強酸で処理することでｐ
−メトキシベンジル基を脱離させる。

【００７９】

【化２１】

【００８０】 代表的には、液相アミドカップリングを用いて最終生成物を形成することがで
きるが、古典的なメリフィールド（Merrifield）法による固相合成を代わりに用
いることができる。１以上の保護基の付加および脱離も代表的な実務である。

【００８１】 この方法の変法によって、指定の合成段階で適切な試薬または適切に置換され
た原料を用いることで、添付の広い特許請求の範囲によって想到される異なるＷ
、Ｒ^３およびＸ基を存在させることが可能である。例えば、段階Ａでの原料アル
デヒドは、その側鎖として、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフル
オロメチルなどを有することで、Ｒ^３の異なる実施可能なものを得ることができ
る。同様に、段階Ｄで適切なアミンを用いることで、異なるＷ基を存在させるこ
とができる。段階Ｅを省略し、段階Ｂでオキサリルブロマイドなどの試薬を用い
ることで、異なるＸ基を存在させることができる。本発明の化合物の類似および
明瞭な変更物を製造するための方法の明瞭な変更および修正は当業者には明らか
であろう。

【００８２】 方法２ 方法１段階Ｃからの酸を適切なアミンにカップリングさせる。３−クロロ基を
適切なアミンで置き換え、次に必要に応じて保護基を脱離させて最終生成物を得
る。

【００８３】 この方法の変法によって、指定の合成段階で適切な試薬または適切に置換され
た原料を用いることで、添付の広い特許請求の範囲によって想到される異なるＷ
、Ｒ^３およびＸ基を存在させることが可能である。本発明の化合物の類似および
明瞭な変更物を製造するための方法の明瞭な変更および修正は当業者には明らか
であろう。

【００８４】 方法３ グリシンのエステル、この場合にはベンジルエステルを、段階Ａでアセトアル
デヒドおよびシアニドと縮合させて、アミノニトリルを得る。それを段階Ｂでオ
キサリルクロライドと反応させてピラジノンを得る。次に段階Ｃで、３−クロロ
基を適切なアミン、この場合はフェネチルアミンによっ置き換える。そのエステ
ルを段階Ｄで加水分解し、残った塩素を段階Ｅでの水素化分解によって脱離させ
る。

【００８５】

【化２２】

【００８６】 方法４ 段階Ａで原料のアリルアミンをアセトアルデヒドおよびシアニドと縮合させて
、アミノニトリルを得た。それを段階Ｂで、ホルナートの方法［Hoornaert, J．
Heterocyclic Chem．, 20, 919, (1983)］に従ってオキサリルクロライドと反応
させてピラジノンを得る。オレフィンを四酸化ルテニウムで酸化的に開裂させ、
得られたアルデヒドを、段階Ｃでクロム酸などの酸化剤によって酸に変換する。
３−クロロ基を段階Ｄで、適切なアミンによって、この場合はフェネチルアミン
によって置き換え、残りの塩素を段階Ｅでラネーニッケルによって還元すること
で脱離させる。

【００８７】

【化２３】

【００８８】 本発明の化合物を形成するアミドカップリングをカルボジイミド法によって行
うことができる。アミドまたはペプチド結合を形成する他の方法には、酸塩化物
、アジド、混成無水物または活性化エステルを介した合成経路などがあるが、こ
れらに限定されるものではない。代表的には、液相アミドカップリングを行うが
、古典的なメリフィールド法による固相合成を代わりに用いることができる。１
以上の保護基の付加および脱離も代表的な実務である。

【００８９】 この方法の変法によって、指定の合成段階で適切な試薬または適切に置換され
た原料を用いることで、添付の広い特許請求の範囲によって想到される異なるＷ
、Ｒ^３およびＸ基を存在させることが可能である。例えば、段階Ａでの原料アル
デヒドは、その側鎖として、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフル
オロメチルなどを有することで、Ｒ^３の異なる実施可能なものを得ることができ
る。同様に、段階Ｄで適切なアミンを用いることで、異なるＷ基を存在させるこ
とができる。段階Ｅを省略し、段階Ｂでオキサリルブロマイドなどの試薬を用い
ることで、異なるＸ基を存在させることができる。本発明の化合物の類似および
明瞭な変更物を製造するための方法の明瞭な変更および修正は当業者には明らか
であろう。

【００９０】 方法５

【００９１】

【化２４】

【００９２】 方法６

【００９３】

【化２５】 ２−ピリジノイルギ酸エチル（６−１） Ａｒ下に２−ブロモピリジン２０ｍＬ（２１０ｍｍｏｌ）の脱水エーテル（５
００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキ
サン溶液８５ｍＬを緩やかな流れで加えた。冷却下に３０分間撹拌後、溶液を２
本のカニューレを用いて５分間かけて、シュウ酸ジエチル１００ｍＬ（７３６ｍ
ｍｏｌ）の脱水エーテル（１．０リットル）溶液をＡｒ下に０℃で撹拌したもの
に移し入れた。冷却下に２時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３６００ｍ
Ｌ、水およびブラインで洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に
濃縮して赤色油状物を得て、それを１：４から３５：６５ＥｔＯＡｃ−ヘキサン
を用いるＳｉＯ_２クロマトグラフィー（１０×１５ｃｍ）によって精製した。生
成物を含む分画を減圧下に濃縮して、６−１を赤色様油状物として得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．４２（ｔ、３Ｈ）、４．４５〜４．５５（ｍ、２Ｈ
）、７．５５〜７．６（ｍ、１Ｈ）、７．９〜７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１１
（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）。

【００９４】 ジフルオロ−２−ピリジル酢酸エチル（６−２） ２−ピリジノイルギ酸エチル６−１２２ｇ（１２３ｍｍｏｌ）およびジエチル
アミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）７５ｇ（４６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＡｒ下
に５５℃で終夜加熱した。反応が完結していなかったことから、追加のＤＡＳＴ
５ｇを加え、反応液をさらに２４時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし
、氷１ｋｇ、酢酸エチル４００ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ_３５００ｍＬの撹拌混
合物に非常にゆっくり投入した。投入後、固体ＮａＨＣＯ_３を加えることで混合
物を塩基性とした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に濃縮して６− ２ を褐色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ１．３５（ｔ、３Ｈ
）、４．３５〜４．４（ｍ、２Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７５
（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）。

【００９５】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エタノール（６−３） ジフルオロ−２−ピリジル酢酸エチル６−２１９．５ｇ（９７ｍｍｏｌ）の純
粋エタノール（２００ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに水素化ホウ素ナ
トリウム４．４２ｇ（１１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。３０分後、飽和ＮＨ _４ Ｃｌ ５０ｍＬを加えることで反応停止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を酢酸エチル５００ｍＬと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を
水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して褐色油状物を
得て、それを１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いるＳｉＯ_２（１０×１７ｃｍ）
で精製した。混合分画を再度クロマトグラフィーした後、全ての高純度分画を合
わせ、減圧下に濃縮して、６−３をベージュ結晶固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ_３）δ３．６（ｔ、１Ｈ）、４．１７〜４．３（ｍ、２Ｈ）、７．４
〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．８４〜７．９１（ｍ、１
Ｈ）、８．６１（ｄ、１Ｈ）。

【００９６】 トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エ チル（６−４） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エタノール６−３５ｇ（３１．４
ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン９．６９ｇ（４
７．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１０ｍＬ）溶液を−７８℃でＡｒ下に撹拌
しながら、それに無水トリフ酸７．９３ｍＬ（４７．２ｍｍｏｌ）を滴下した。
１時間後、反応液をペンタン１００ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、再
度ペンタンで処理し、濾過した。濾液を濃縮することで、２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルピリジンを不純物として含む６−４を褐色油状物として得た。^１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ５．１２（ｔ、２Ｈ）、７．４５〜７．５（ｍ、１
Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．８６〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｄ
、１Ｈ）。

【００９７】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアジド（６−５） トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エ
チル６−４５．５ｇのＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＡｒ下で
アジ化ナトリウム６．７４ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で終
夜加熱した。第２のバッチを同様に行い、冷却して室温とした後、両方の反応液
を水６００ｍＬに投入し、エーテル５００ｍＬで３回抽出した。合わせた抽出液
をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して油状物を得た。
それをヘキサン、１：３ＥｔＯＡｃ−ヘキサンおよび１：１ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンを用いるＳｉＯ_２（１０×６ｃｍ）によって精製した。生成物を含む分画を減
圧下に濃縮して、６−５を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ４．０５（ｔ、２Ｈ）、７．４〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ
）、７．８３〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、１Ｈ）。

【００９８】 ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン（６−６） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアジド６−６ １００ｍｇ
の撹拌溶液を、風船を用いて、１０％パラジウム／炭素１００ｍｇで、酢酸エチ
ル１０ｍＬ中で水素化した。触媒を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。アジドの
総量１．８ｇ（９．７ｍｍｏｌ）をその手順を用いて還元して、６−６を黄色油
状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６６（ｄ、１Ｈ、４．２Ｈ
ｚ）、７．８２（ｔｄ、１Ｈ、７．７、１．７Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、８
．１Ｈｚ）、７．３７〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ、１４．３
Ｈｚ）、１．４１（ｂｒｓ、２Ｈ）。

【００９９】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（６−７） ２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミン７．１３ｇ（４５．
１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−６−メチルピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−
酢酸エチル１２．４ｇ（４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中トルエン１５ｍＬ
およびエタノール１５ｍＬ中で１２５℃で加熱した。反応液を濃縮し、残留物を
酢酸エチルで希釈し、１５％ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、水層を酢酸エチルで３回逆
洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して油状
物を得た。それについて５０：５０ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ_２での
クロマトグラフィーを行って、標題化合物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄ、１Ｈ、４．８Ｈｚ）、７．８０（ｔ、１Ｈ、
７．９Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、７．９Ｈｚ）、７．３６〜７．３９（ｍ、
１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２
Ｈ）、４．３５（ｔｄ、２Ｈ、１４．１、６．６Ｈｚ）、４．２４（ｑ、２Ｈ、
７．１Ｈｚ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ、６．８Ｈｚ）。

【０１００】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸（６−８） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−メチル
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル９．６７ｇ（２７．５ｍｍｏｌ）
のメタノール（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに水酸化カリウム８．５
８ｇ（１５３．０ｍｍｏｌ）の水溶液（水２０ｍＬ）を加えた。１時間後、溶液
を減圧下に濃縮し、残留物を水２５ｍＬに溶かした。その溶液を１．３Ｍ ＨＣ
ｌを用いて酸性化してｐＨ＝７とし、減圧下に濃縮して、塩化カリウムおよび標
題化合物を含む黄色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６５（ｄ、
１Ｈ、４．７Ｈｚ）、７．９５（ｔｄ、１Ｈ、７．９、１．８Ｈｚ）、７．７２
７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ
、１．０９Ｈｚ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、２Ｈ、１４．１Ｈｚ
）、２．１６（ｓ、３Ｈ）。

【０１０１】 方法７

【０１０２】

【化２６】 Ｎ−（エチルカルボキシメチル）オキサミン酸エチル（７−１） エチルグリシンＨＣｌ（３８．４ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエ
タン（３６０ｍＬ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（７７．０ｍＬ、５５０
ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌後、不均一混合物を冷却して０℃とし、エチ
ルオキサリルクロライド（３０．３ｍＬ、２７５ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し
た。滴下終了後、冷却浴を外し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を水（２
５０ｍＬ）で希釈し、分液を行った。水層を塩化メチレン（２５０ｍＬ）で２回
逆洗浄した。合わせた層を水（２５０ｍＬ）と次にブライン（２５０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮して７−１を得た。それをそのまま次の段階で
用いた。

【０１０３】 Ｎ−（エチルカルボキシメチル）−Ｎ′−（２，２−ジメトキシエチル）オキ サミド（７−２） 上記オキサミン酸エステル（８４．０ｇ、４１４ｍｍｏｌ）７−１の２−プロ
パノール（５００ｍＬ）溶液に、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール
（４５．７ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を一気に加えた。室温で終夜撹拌後、反応混合
物を濃縮して粘稠橙赤色油状物を得た。この粘稠スラリーを２−プロパノール（
３００ｍＬ）で希釈し、固体をスパーテルで砕いた。濾過によって固体を得て、
それを２−プロパノールでさらに２回洗浄した。残留２−プロパノールの除去を
、高真空によって行って、明橙赤色固体７−２（８９．８ｇ）を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、
４．４１（ｔ、１Ｈ、５．３Ｈｚ）、４．２４（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、４．
０９（ｄ、２Ｈ、５．９Ｈｚ）、３．４７（ｄｄ、２Ｈ、５．３、６．２Ｈｚ）
、３．４０（ｓ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈｚ）。

【０１０４】 ３−ヒドロキシピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（７−３） 前記オキサミド（８９．８ｇ、３４３ｍｍｏｌ）２−２、酢酸（４００ｍＬ）
および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の溶液を加熱還流した。１時間後、黒色反応液を濃縮
して粘稠油状物を得て（高真空を用いて、ＡｃＯＨの完全除去を行った）、それ
をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で希釈した。粘稠黒色
油状物をスパーテルで擦ることで、生成物の沈殿を誘発した。ＭｅＯＨをロータ
リーエバポレータによって除去し、残留スラリーを濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍ
Ｌ）で洗浄して、黄褐色固体を得た。還流ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）からの再結晶
によって、オフホワイト粉末７−３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ６．
５０（ｄ、１Ｈ、５．９Ｈｚ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、５．９Ｈｚ）、４．５８
（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、１．２８（ｔ、３Ｈ、７．
１Ｈｚ）。母液を濃縮することで、追加の粗ジオンを得ることができると考えら
れる。

【０１０５】 ３−ブロモピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（７−４） 上記ヒドロキシピラジノン（２５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）７−３およびオキ
シ臭化リン（３７．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０
ｍＬ）溶液を加熱還流した。８時間後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（
２５０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）および塩化
メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、分液を行い、水層をＥｔＯＡｃで逆洗浄した
（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して油状
物を得た。それを高真空ラインで終夜保存して、褐色固体７−４を得た。^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１７（ｄ、１Ｈ、４．２Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１
Ｈ、４．２Ｈｚ）、４．６５（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ、７．２Ｈｚ）
、１．３１（ｔ、３Ｈ、７．２Ｈｚ）。

【０１０６】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１ Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（７−５） ２，２−ジフルオロ−２−（２ピリジル）エチルアミン４．８０ｇ（３０．４
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．２４ｍＬ（３０．４ｍｍｏｌ）およびエチル
３−ブロモピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸２−４ ７．９３ｇ（３０．
４ｍｍｏｌ）の溶液を、封管内で終夜にてトルエン１２ｍＬおよびエタノール４
ｍＬ中１２０℃で加熱した。反応液を濃縮し、残留物を塩化メチレンと飽和Ｎａ
ＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。水層を塩化メチレンで４回逆洗浄した。合わ
せた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。それ
について、６０：４０から４０：６０ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いるＳｉＯ_２で
のクロマトグラフィーを行って、７−５を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ_３）δ８．６７（ｄｄ、１Ｈ、４．８、０．７Ｈｚ）、７．８１（ｄｄ
ｄ、１Ｈ、７．８、７．８、１．７Ｈｚ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ、７．８、１
Ｈｚ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、５．１、７．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、
４．８Ｈｚ）、６．５４（ｂｒｔ、１Ｈ、５．９Ｈｚ）、６．４０（ｄ、１Ｈ、
４．６Ｈｚ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｔｄ、２Ｈ、１４．０、６．
４Ｈｚ）、４．２４（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ）、１．２９（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈ
ｚ）。

【０１０７】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル（７−６） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）ピラジン（１
Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル２−５ ６．８１ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）およ
びＮ−クロロコハク酸イミド２．４２ｇ（１８．１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロ
ロエタン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それを加熱還流した。追加の２４
２ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ ７５ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を、
それぞれ１時間後および１．５時間後に反応混合物に加えた。計２．５時間後、
溶液を冷却して室温とし、塩化メチレン（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶
液（２００ｍＬ）との間で分配した。分液を行い、水相を塩化メチレンで逆洗浄
した（２００ｍＬで２回）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、溶液を濃縮
して容量１０ｍＬとした。この液体をＳｉＯ_２カラムに直接負荷し、６５：３５
から５５：４５ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離を行って、７−６を黄色固体として
得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６８（ｄ、１Ｈ、４．８、Ｈｚ）、７
．８３（ｄｄｄ、１Ｈ、７．７、７．７、１．６Ｈｚ）、７．９（ｄｄ、１Ｈ、
７．９Ｈｚ）、７．４０（ｄｄ、１Ｈ、４．９、７．３Ｈｚ）、６．９６（ｓ、
１Ｈ）、６．４９（ｂｒｔ、１Ｈ、５．９Ｈｚ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、４．
３８（ｔｄ、２Ｈ、１３．９、６．５Ｈｚ）、４．２６（ｑ、２Ｈ、７．１Ｈｚ
）、１．３０（ｔ、３Ｈ、７．１Ｈｚ）。

【０１０８】 ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸（７−７） ３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジルエチルアミノ）−６−クロロ
ピラジン（１Ｈ）−２−オン−１−酢酸エチル７−６７．２７ｇ（１９．５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに１Ｍ水酸化カリ
ウム水溶液３９ｍＬ（３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶液を濃ＨＣｌ
を用いて、溶液を酸性化してｐＨ＝７とし、減圧下に濃縮して（ＰｈＣＨ_３と共
沸）、塩化カリウムおよび７−７を含む白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ ＯＤ）δ８．６４（ｄ、１Ｈ、４．８Ｈｚ）、７．９３（ｄｄｄ、１Ｈ、７．７
、７．７、１．５Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、８．０Ｈｚ）、７．４９（ｄｄ
、１Ｈ、５．２、７．４Ｈｚ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）
、４．２７（ｔ、２Ｈ、１３．９Ｈｚ）。

【０１０９】 方法８

【０１１０】

【化２７】 ３−ブロモ−６−メチルピラジン−２−オン−１−酢酸エチル（サンダーソン
ら（Sanderson et al.）のＷＯ９９／１１２６７、化合物７−４、３４〜３７頁
参照；その内容は、引用によって本明細書に含まれるものであり、化合物「Ａ」
と上記で称している）９ｇ（３３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−ピリジル）エ
チルアミン６ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加え、溶液を
４８時間加熱還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃ８００ｍＬで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液、水およびブライン各７５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で
脱水し、濾過し、濃縮した。３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ４００ｍＬからの結晶
化によって、３−（２−（２ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−
２−オン−１−酢酸エチルが得られる。その取得物２ｇ（６．３ｍｍｏｌ）のＭ
ｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＬｉＯＨ ５ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ、１．３２Ｍ水
溶液）で３時間処理し、次にＨＣｌ ０．５２ｍＬ（０．６６ｍｍｏｌ、１２Ｎ
水溶液）を加え、濾過によって３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６
−メチルピラジン−２−オン−１−酢酸を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ
８．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）；７．８３（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７７
および１．７４Ｈｚ）；７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ）；７．３３（
ｍ、１Ｈ）；６．６６（ｓ、１Ｈ）；４．７０（ｓ、２Ｈ）；３．７２（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；３．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ）；２．１６
（ｓ、３Ｈ）。

【０１１１】 方法９ 下記化合物：

【０１１２】

【化２８】 のための好適なカルボン酸原料は、下記の手順に従って製造することができる。

【０１１３】

【化２９】

【０１１４】 段階Ａ：６−メチル−３−ニトロピリドン４−カルボン酸エチル（９−１）

【０１１５】

【化３０】 ニトロアミドアンモニア塩（７０．３ｇ、５８１ｍｍｏｌ）の脱イオン水（４
００ｍＬ）中スラリーに、２，４−ジオキソ吉草酸エチル１００ｇ（６３３ｍｍ
ｏｌ、１．０９当量）とそれに続いて酢酸ピペリジニウム溶液（ピペリジン３６
ｍＬを酢酸２１ｍＬの水溶液（水１００ｍＬ）に加えることで調製）を加えた。
得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌し、氷浴で冷却した。沈殿生成物を濾過し
、冷水５０ｍＬで洗浄して、上記のピリドン９−１を黄色固体として得た。

【０１１６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１１７】 段階Ｂ：２−メトキシ−６−メチル−３−ニトロピリジン４−カルボン酸エチ ル（９−２）

【０１１８】

【化３１】 段階Ａからのピリドン９−１（６．２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０
ｍＬ）溶液を固体のテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム４．４７ｇ（
３０．２ｍｍｏｌ）で処理し、ＨＰＬＣによって反応完結と判定されるまで（代
表的には２４〜７２時間）混合物を４０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して１
／３容量とし、シリカゲルカラムに負荷し、２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離
して、メトキシピリジン９−２を黄色液体として得た。

【０１１９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１２０】 段階Ｃ：３−アミノ−２−メトキシ−６−メチルピリジン４−カルボン酸エチ ル（９−３）

【０１２１】

【化３２】 段階Ｂからのニトロエステル１−２（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）溶液で酸素を含まないものに、１０%Ｐｄ／活性炭５２０ｍｇ
を加えた。水素ガスを加え、反応混合物を１７時間撹拌した。溶液をセライト層
で濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
）、所望のアミン９−３を白色固体として得た。

【０１２２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０５（ｓ、１Ｈ）、５．７０（ｂｓ、２Ｈ
）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．３７（ｓ
、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１２３】 段階Ｄ：アミノアルコール９−４

【０１２４】

【化３３】 段階Ｃからのエステル１−３２６０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ
）溶液を−７０℃とし、それに３Ｍ ＭｅＭｇＢｒ１．２ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ
）を加えた。得られた溶液を１６時間かけて昇温させて室温とした。反応混合物
を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液５ｍＬで反応停止し、２相を分液した。水相をＥｔＯＡｃ
１０ｍＬで抽出し、合わせた有機抽出液をブライン５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ_４ で脱水した。黄色溶液を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（１：１ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）アルコール９−４を得た。

【０１２５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．４５（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｂｓ、１Ｈ
）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

【０１２６】 段階Ｅ：オキサジノン９−５

【０１２７】

【化３４】 段階Ｄからのアミノアルコール３８６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール１．６２ｇ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた溶液を５５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却
し、溶媒をロータリーエバポレータで除去した。混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬに
再度溶かし、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、水、次にブライン各１０ｍＬの順で洗浄した
。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーを行って（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）
、オキサジノン９−５を得た。

【０１２８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１７（ｂｓ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ
）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６６（ｓ、６Ｈ）。

【０１２９】 段階Ｆ：ピリドン９−６

【０１３０】

【化３５】 段階Ｅからのオキサジノン３３３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）に、固体のピリジン
塩酸塩１．７２ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。固体混合物を１５５℃で５分
間加熱して、溶融を行った。反応混合物を冷却して室温とし、水１０ｍＬで反応
停止し、２０分間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、風乾して、ピリドン９−６ を得た。

【０１３１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ１１．８５（ｂｓ、１Ｈ）、９．３０（ｂｓ
、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、６Ｈ
）。

【０１３２】 段階Ｇ：ベンジルエステル９−７

【０１３３】

【化３６】 段階Ｆからのピリドン９−６ １８６ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３ ３２５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）および２−ブロモ
酢酸ベンジル０．１５８ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室
温で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を溶媒留去して乾固させ、ＥｔＯＡｃ
２０ｍＬに再溶解し、ブライン５ｍＬで３回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ_４で
脱水し、濃縮し、クロマトグラフィーを行って（ＥｔＯＡｃ）、ベンジルエステ
ル９−７を得た。

【０１３４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．２０
（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、
２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。

【０１３５】 段階Ｈ：カルボン酸９−８

【０１３６】

【化３７】 段階Ｇからのエステル９−７ １７６ｍｇ（０．４９２ｍｍｏｌ）および１０
％Ｐｄ／炭素５０ｍｇを含むＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶
液をＨ_２風船下にて室温で水素化した。２０分間撹拌後、反応混合物をセライト
濾過し、溶媒留去して乾固させて、酸９−８を得た。

【０１３７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６）δ１３．２（ｂｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１
Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、
１．６０（ｓ、６Ｈ）。

【０１３８】 Ｒ^１およびＲ^２がメチル以外である別の中間体は、ＭｅＭｇＢｒに代えてＥｔ
ＭｇＢｒなどの別の試薬と９−３を反応させる以外、上記のものと同様の手順に
従って製造することができる。

【０１３９】 図式Ｊには、図式Ｉに従って形成される中間体を用いて、本発明の最終活性化
合物を製造する手順を示してある。

【０１４０】

【化３８】

【０１４１】 実施例１ 下記図式Ａに従って中間体を製造する手順

【０１４２】

【化３９】 １−（アミノメチル）イソキノリン（２） １−イソキノリンカルボニトリル（１）（Aldrich）０．４９９９ｇ（３．２
４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（１０％／Ｃ）０．０５６４ｇ
を加えた。大気圧のＨ_２下で１６時間後、反応混合物をセライト濾過した。セラ
イトをＥｔＯＡｃ７５ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。それにｎ−ヘプ
タン１００ｍＬを加え、混合物を減圧下に濃縮した。上記の段階を３回繰り返し
て酢酸を除去した。フラッシュクロマトグラフィー精製（４０×２２０ｍｍシリ
カゲル、直線勾配５％から１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ _２ ）によって２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．４７
９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．１３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
４２Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．８４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、ＡｒＨ）；７
．７１４〜７．６７３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．６３９〜７．５９７（ｍ、１
Ｈ、ＡｒＨ）；７．５６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、ＡｒＨ）；４．５１
７（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ１５９．０８（Ｍ＋Ｈ）
。

【０１４３】 実施例２ 下記図式Ｂに従って中間体を製造する手順

【０１４４】

【化４０】 段階１：４−キノリンオキシム（４） ４−キノリンカルボアルデヒド（３）１．００８９ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）の
純粋エタノール（３５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩２．１４１４ｇ
（３０．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５．０９９ｍＬ（３６．５８ｍ
ｍｏｌ）を加えた。８０℃で１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ１００ｍＬで
希釈し、Ｈ_２Ｏ ５０ｍＬで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで抽出し、合
わせた有機層をブライン５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（４０×２２０ｍｍシリカ
ゲル、直線勾配２％から５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．８４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５７
Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．７７９（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．６２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．５９Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、ＡｒＨ
）；７．８２９〜７．７８７（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．７６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝４．６７Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．６９５〜７．６５３（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ１７３．０７（Ｍ^＋＋Ｈ）。

【０１４５】

【化４１】 段階２：４−（アミノメチル）キノリン（５） ４ ０．８５７１ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の１０％ＡｃＯＨ：１０％Ｈ_２Ｏ：
８０％ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（１０％／Ｃ）０．０８５０ｇを加え
た。大気圧のＨ_２下に１６時間後、反応混合物をセライト濾過した。セライトを
ＥｔＯＡｃ２５０ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。それに、ｎ−ヘプタ
ン１００ｍＬを加え、混合物を減圧下に濃縮した。上記の段階を３回繰り返して
酢酸を除去した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製（４０×２６０ｍｍ
シリカゲル、直線勾配５％から２０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２ Ｃｌ_２）によって５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．
９０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３９Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．１４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
８．５０Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、ＡｒＨ）
；７．７４７〜７．７０６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．６０６〜７．５６５（ｍ
、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．４８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４８Ｈｚ、ＡｒＨ）；ＭＳ
（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ１５９．０９（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１４６】 実施例３ 下記図式Ｃに従って中間体を製造する手順

【０１４７】

【化４２】 段階１：４−イソキノリンカルボニトリル（７） ４−ブロモイソキノリン（６）３．０４４２ｇ（１４．６３ｍｍｏｌ）、シア
ン化亜鉛１．０３８０ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）１．０７２１ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に
、ＤＭＦ ３０ｍＬを加えた。８０℃でアルゴン下に１９時間後、反応混合物を
冷却して室温とし、トルエン１５０ｍＬで希釈し、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ ８０ｍＬ
およびブライン４０ｍＬで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（７５×１１０ｍｍシリ
カゲル、１％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．４２８（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．９１５（ｓ、
１Ｈ、ＡｒＨ）；８．２０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．１
１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．９７０〜７．９２９（ｍ、
１Ｈ、ＡｒＨ）；７．８１８〜７．７７８（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気ス
プレー）：ｍ／ｚ１５５．０（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１４８】

【化４３】 段階２：４−（アミノメチル）イソキノリン（８） ７ ０．０９３４ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮＨ_３飽和ＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶
液に、ラネーニッケルスラリー（ＥｔＯＨ中５０重量％）１ｍＬを加えた。大気
圧のＨ２下２０．５時間後、反応混合物をＥｔＯＨ ５０ｍＬで希釈し、セライ
トで濾過した。セライトをＥｔＯＨ ２００ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１５×１４０ｍｍシリカゲル、５％
（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって８を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．１９０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．５
０４（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．１０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、ＡｒＨ
）；８．０１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７９３〜７．７
５１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．６５６〜７．６１６（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；４
．３２０（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１５９．０
（Ｍ＋Ｈ）。

【０１４９】 実施例４ 下記図式Ｄに従って中間体を製造する手順

【０１５０】

【化４４】 段階１：５−ブロモキノリン（１０） ５−アミノキノリン（９）１．００２２ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）および２４％
臭化水素酸水溶液６ｍＬの０℃混合物に、亜硝酸ナトリウム０．５ｇ（７ｍｍｏ
ｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えた。０℃で５分後、混合物を５分間かけて、
臭化第一銅１．２０２６ｇ（８．３８ｍｍｏｌ）の４７％臭化水素酸水溶液（１
０ｍＬ）溶液に加えた。室温で７．５時間撹拌後、反応混合物を氷および５０％
ＮａＯＨ水溶液で塩基性とし、濾過した。濾液をエチルエーテル５０ｍＬで３回
抽出し、合わせたエーテル層を減圧下に濃縮した。得られた残留物を上記の濾過
からの沈殿と合わせ、５０％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、濾過した。濾液
を減圧下に濃縮し、１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶
かし、シリカで濾過した。濾液を減圧下に濃縮して１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）δ８．９９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、ＡｒＨ
）；８．５２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０８９（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４９Ｈｚ、
ＡｒＨ）；７．７４１〜７．７０１Ｈｚ（ｍ、２Ｈ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気スプ
レー）：ｍ／ｚ２０７．９、２０９．９（Ｍ^＋Ｈ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ）。

【０１５１】

【化４５】 段階２：５−キノリンカルボニトリル（１１） １０ ０．１８１０ｇ（０．８７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、シ
アン化亜鉛０．０６３０ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）０．０６４０ｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）を加え
た。アルゴン下に８０℃で６６時間後、アルゴン下に８０℃で６６時間後、反応
混合物を冷却して室温とし、トルエン４０ｍＬで希釈し、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ １
０ｍＬで洗浄した。水層をトルエン１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をブラ
イン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー精製（２５×１３０ｍｍシリカゲル、直線勾配２％
から３％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって１１を得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．０６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１．６５、４．２１Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．５６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ
、ＡｒＨ）；８．３７７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．００５
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．０９、７．２２Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７９６（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝７．２２、８．５９Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．６３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４
．２１、８．５１Ｈｚ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１５５．０（
Ｍ^＋Ｈ）。

【０１５２】

【化４６】 段階３：５−（アミノメチル）キノリン（１２） １１ ０．１１７３ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＮＨ_３飽和ＥｔＯＨ（１０ｍＬ
）溶液に、ラネーニッケルのスラリー（ＥｔＯＨ中５０重量％）１ｍＬを加えた
。大気圧のＨ_２下で１９時間後、反応混合物をＥｔＯＨ２０ｍＬで希釈し、セラ
イトで濾過した。セライトをＥｔＯＨ２００ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー精製（２０×１２０ｍｍシリカゲル、直線
勾配５％から７％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって１
２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．９３７（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１．５６、４．１２Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．４７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．
１４Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、ＡｒＨ）；７
．６８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．５４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．０４Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．４５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１６、８．５５
Ｈｚ、ＡｒＨ）；４．３４７（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；ＭＳ（電気スプレー）
：ｍ／ｚ１５９．０（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１５３】 実施例５ 下記図式Ｅに従った中間体の製造手順

【０１５４】

【化４７】 段階１：５−ブロモイソキノリン（１４） ３−ブロモベンズアルデヒド（１３）３．５ｍＬ（３０ｍｍｏｌ）およびアミ
ノアセトアルデヒド・ジエチルアセタール５ｍＬ（３４ｍｍｏｌ）の混合物を１
００℃で２．５時間加熱し、冷却して室温とすることで、２相混合物を得た。生
成物油状物を注意深く水滴から分離し、高真空下で蒸留して（沸点１２８℃／１
ｍｍＨｇ）、油状物８．８ｇを得た。それを徐々に濃Ｈ_２ＳＯ_４ ５０ｇに加え
、得られた混合物をＰ_２Ｏ_５ １０ｇのＨ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）溶液を１６０℃と
したものに加えた。この混合物をガラス棒で１５分間手動で撹拌し、５分間冷却
し、氷１リットルに投入した。それを分液漏斗に移し、エーテル２００ｍＬで洗
浄し、濃ＮａＯＨでｐＨ１０とし（それを低温に維持するために氷を投入）、Ｅ
ｔＯＡｃ２００ｍＬで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗
浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して５および７−ブロモイソキノリ
ンの１：１混合物２ｇを得た。それをそれ以上精製せずに用いた。

【０１５５】

【化４８】 段階２：５−（ヒドロキシメチル）イソキノリン（５） ５および７−ブロモイソキノリンの１：１混合物２ｇ（９．６ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ（７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、１，３−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）プロパン０．４ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２０．２ｇ（
０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ ５ｍＬ（３６ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭
素ガスをその溶液に５分間吹き込み、反応液をＣＯ雰囲気下に３６時間加熱した
。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈し、飽和絨毯酸溶液２００
ｍＬおよびブライン２００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮
した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（４×１２ｃｍシリカゲル、１
０％飽和ＮＨ_４ＯＨ飽和水溶液／ＣＨ_２Ｃｌ_２を含む直線勾配１％から４％Ｍｅ
ＯＨ）によって、５−および７−カルボキシメチルイソキノリン１．３ｇを分離
できない混合物として得た。

【０１５６】 ５−および７−カルボキシメチルイソキノリン１．２ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）の−７８℃溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム
１５ｍＬ（１５ｍｍｏｌ、１Ｍ ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）を加えた。−７８℃で３０
分後、反応を１Ｍ ＨＣｌ １０ｍＬで停止し、昇温させて室温とし、ＥｔＯＡ
ｃ２５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５０ｍＬでｐＨ＞１０とし
た。層を混合し、分液し、ＥｔＯＡｃ層をブライン２５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製（４×
１２ｃｍシリカゲル、１０％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を含む直線勾配３％から
１０％ＭｅＯＨと、それに続く混合分画の精製（３×１２ｃｍシリカゲル、１０
％ＮＨ_４ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を含む直線勾配３％から１０％ＭｅＯＨ）によって
、５−ヒドロキシメチルイソキノリン１５を相対的に高Ｒｆの異性体として得た
。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ｍＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．２５（ｓ、１Ｈ）；８．５７
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ）；７．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ）；
７．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０４Ｈｚ）；７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２２
Ｈｚ）；７．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１３および８．０５Ｈｚ）；５．１６
（ｓ、２Ｈ）。Ｒｆが低い方の異性体は７−異性体である。^１Ｈ ＮＭＲ（４０
０ｍＨｚ、ＣＤＣｌ_３）９．２２（ｓ、１Ｈ）；８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．
７６Ｈｚ）；７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈ
ｚ）；７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５および１．６５Ｈｚ）；７．６５（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ）；４．９２（ｓ、２Ｈ）。

【０１５７】

【化４９】 段階３：５−（クロロメチル）イソキノリン（１６） １５ ０．１２１２ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）溶液に
０℃で、メタンスルホニルクロライド６４．８μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン８４．７μＬ（０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間後
、反応混合物を昇温させて室温とし、トリエチルアミン３２．０μＬ（０．２３
ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、メタンスルホニルクロライド
１４．７μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２６．５μＬ（０．
６１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６２時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２ ２５
ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液１０ｍＬで洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２ １０ｍＬで抽出し、合わせた有機層をブライン１０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ _４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（１５×１４０ｍｍシリカゲル、２％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ _２ Ｃｌ_２）によって精製した。混合分画をフラッシュクロマトグラフィーによっ
て精製して（１２×７５ｍｍシリカゲル、１％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）
：ＣＨ_２Ｃｌ_２）、１６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ
９．３０５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．６５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８５Ｈｚ、
ＡｒＨ）；７．９９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．９２７（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９４Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０４
Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．５８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１４、８．１４Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；５．０２０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１
７７．９、１７９．９（Ｍ^＋Ｈ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ）。

【０１５８】

【化５０】 段階４：５−（アジドメチル）イソキノリン（１７） １６ ０．０４１５ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、アジ
化ナトリウム０．０１６９ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、追加の
アジ化ナトリウム０．００３３ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２４時
間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ５０ｍＬで希釈し、ブライン２０ｍＬで洗浄した
。水層をＥｔＯＡｃ１０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１０×１
７５ｍｍシリカゲル、直線勾配５％から２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって １７ を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．３１８（ｓ、１
Ｈ、ＡｒＨ）；８．６３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０１
０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．８２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．
１０Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、ＡｒＨ）；７
．６１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１７、８．０９Ｈｚ、ＡｒＨ）；４．７７４（
ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１８５．０（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１５９】

【化５１】 段階５：５−（アミノメチル）イソキノリン（１８） １７ ０．０２８２ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、
Ｐｄ（１０％／Ｃ）０．００３４ｇを加えた。大気圧のＨ_２下に５時間後、反応
混合物をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで希釈し、セライト濾過した。セライトをＥｔＯＡ
ｃ２００ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー精製（１０×１６０ｍｍシリカゲル、５％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：
ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって１８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ
）δ９．２７２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．５８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９４Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）；７．８７６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１８、１１．５７Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７．５８３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気スプレ
ー）：ｍ／ｚ１５９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【０１６０】 実施例６ 図式Ｆによる中間体の製造手順

【０１６１】

【化５２】 ８−（ブロモメチル）キノリン（２０） ８−メチルキノリン（１９）１．１８９０ｇ（８．３０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４ （３５ｍＬ）溶液に、ブロモコハク酸イミド１．５５１２ｇ（８．７２ｍｍｏｌ
）および２，２′−アゾビスイソブチロニトリル０．０８２４ｇ（０．５０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。８０℃で２３時間後、反応混合物をＣＣｌ_４ ７０ｍＬで希釈
した。コハク酸イミド固体を減圧濾過によって除去し、ＣＣｌ_４ １００ｍＬで
洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（６０
×１９０ｍｍシリカゲル、直線勾配２０％から４０％（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）
）によって２０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．０１
８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７４、４．２１Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．１７３（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１．７９、８．２８Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．８５５〜７．７９６（ｍ、
２Ｈ、ＡｒＨ）；７．５２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１３、８．２３Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７．４５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１７、８．２８Ｈｚ、ＡｒＨ）；５．
２５１（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ２２１．９９
、２２３．９９（Ｍ^＋Ｈ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ）。

【０１６２】

【化５３】 段階２：８−（アジドメチル）キノリン（２） ２０ １．０１１９ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ア
ジ化ナトリウム０．３５５７ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４．５時
間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ８０ｍＬで希釈し、ブライン４０ｍＬで洗浄した
。水層をＥｔＯＡｃ２０ｍＬで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（６０×２
２０ｍｍシリカゲル、直線勾配５％から２０％（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン））によ
って２１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．９６５（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７４、４．２１Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．１８５（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１．７４、８．３２Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．８２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１
２、８．３２Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７．５５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１８、８．１０Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．
４５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２１、８．２３Ｈｚ、ＡｒＨ）；５．０６５（ｓ
、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）。

【０１６３】

【化５４】 段階３：８−（アミノメチル）キノリン（２２） ２１ ０．８４３２ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に
、Ｐｄ（１０％／Ｃ）０．０８８０ｇを加えた。大気圧のＨ_２下に１９時間後、
反応混合物をＥｔＯＡｃ２５ｍＬで希釈し、セライト濾過した。セライトをＥｔ
ＯＡｃ１５０ｍＬで洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（４０×１４０ｍｍシリ
カゲル、直線勾配５％から１５％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ _２ ））によって２２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８．
９３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７８、４．１６Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．１６５（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６９、８．２８Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７３０（ｄｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１．１０、８．１４Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．６５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６
４、７．０３Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．４９７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５９Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７．４２１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２２、８．２３Ｈｚ、ＡｒＨ）；４．
４３３（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ１５９．０９（Ｍ＋
Ｈ）。

【０１６４】 実施例７ 図式Ｇによって中間体を製造する手順

【０１６５】

【化５５】 ８−ブロモイソキノリン（２４） ２−ブロモベンズアルデヒド（２３）７．０ｍＬ（６０．０ｍｍｏｌ）に、ア
ミノアセトアルデヒド・ジエチルアセタール１０．０ｍＬ（６９．０ｍｍｏｌ）
を加えた。１００℃で３時間後、反応混合物を冷却して室温とし、分液を行った
。有機層を減圧蒸留によって精製して、ブロモベンザルアミノアセタール１５．
８９ｇ（沸点１４１〜１４８℃／約１ｍｍＨｇ）を得た。濃硫酸１４３ｇに０℃
で、ブロモベンザルアミノアセタール１５．８９ｇを加えた。機械撹拌しながら
、得られた混合物を５分間かけて、１６０℃に維持した無水リン酸２０ｇの濃硫
酸（１０ｇ）溶液に少量ずつ加えた。１６０℃で２５分後、反応混合物を冷却し
、氷に投入し、エチルエーテル３００ｍＬで洗浄した。水層を固体ＮａＯＨでｐ
Ｈ＝１０とし、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー精製（７５×１１０ｍｍシリカゲル、直線勾配０．５〜３％（
１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって２４を得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．６２７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．６
２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．８５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
０．８７、７．４５Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．７９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ
、ＡｒＨ）；７．６３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７６Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．５３８
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５０、８．２３Ｈｚ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気スプレー）
：ｍ／ｚ２０７．９、２０９．０（Ｍ^＋Ｈ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ）。

【０１６６】

【化５６】 段階２：８−イソキノリンカルボニトリル（２５） ２４ ０．５０３５ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、シ
アン化亜鉛０．１７１３ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および０．１６８７ｇ（０．１
５ｍｍｏｌ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１６
８７ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下に８０℃で７０．５時間後、
反応混合物を冷却して室温とし、トルエン５０ｍＬで希釈し、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ １５ｍＬで洗浄した。水層をトルエン１５ｍＬで抽出した。合わせた有機層を
ブライン１５ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー精製（４０×１０５ｍｍシリカゲル、直線勾配
１％から４％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって２５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．６７９（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．７３２（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、ＡｒＨ）；８．０９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４１Ｈ
ｚ、ＡｒＨ）；８．０３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１３、ＡｒＨ）；７．７７１（
ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８１、１０．４７Ｈｚ、ＡｒＨ）；ＭＳ（電気スプレー）
：ｍ／ｚ１５５．０（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１６７】

【化５７】 段階３：８−（アミノメチル）イソキノリン（２６） ２５ ０．１７８７ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のＮＨ_３飽和ＥｔＯＨ（１０ｍＬ
）溶液に、ラネーニッケルのスラリー（ＥｔＯＨ中５０重量％）１ｍＬを加えた
。大気圧のＨ_２下に２２時間後、反応混合物をＥｔＯＨ２５ｍＬで希釈し、セラ
イトで濾過した。セライトをＥｔＯＨ ２００ｍＬで洗浄し、濾液を減圧下に濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１５×１４０ｍｍシリカゲル、直
線勾配５％から８％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２））によっ
て２６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．５６５（ｓ、
１Ｈ、ＡｒＨ）；８．５６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６６Ｈｚ；ＡｒＨ）；７．７
３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．６７９〜７．６６２（ｍ、
１Ｈ、ＡｒＨ）；７．６４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．５
９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、ＡｒＨ）；４．４６０（ｓ、２Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ_２）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１５９．０（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１６８】 実施例８ 図式Ｈによって中間体を製造する手順

【０１６９】

【化５８】 ８−ヒドロキシメチル−１，６−ナフチリジン（２８） ８−ブロモ−１，６−ナフチリジン４ ３ｇ（１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０
０ｍＬ）溶液にＣＯガスの定常流を１時間通した。それに、ギ酸ナトリウム１．
８ｇ（２６ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ_３Ｐ）_２ＰｄＣｌ_２ １．５ｇ（２．１ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を、その混合物へのＣＯガス吹き込みを継続し
つつ、９５℃で４時間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留をＣＨ_２Ｃｌ_２ １
００ｍＬで処理し、セライト濾過した（２×ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬによる洗浄
２回）。得られた濾液を合わせ、濃縮して橙赤色油状物３．８ｇを得た。それを
脱水ＣＨ_２Ｃｌ_２ １００ｍＬに取り、冷却して−７８℃としてから、水素化ジ
イソブチルアルミニウム１４ｍＬ（１４ｍｍｏｌ、１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液）を注
射器によって一気に加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和
酒石酸ナトリウム／カリウム水溶液６００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ６００ｍＬの十
分に撹拌した混合物に投入し、室温で６時間撹拌し、セライト濾過した。分液を
行い、水層をＥｔＯＡｃ４００ｍＬで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出液
をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー精製（５０×１２０ｍｍシリカゲル、直線勾配３％から８％ＭｅＯＨ：Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２）によって、８−ヒドロキシメチル−１，６−ナフチリジン２８を得
た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）；９．
０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３および１．７４Ｈｚ）；８．６８（ｓ、１Ｈ）；
８．３５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３および１．７４Ｈｚ）；７．６０（ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．３および４．３Ｈｚ）；５．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）
；４．４２（ｔ、１０Ｈ、Ｊ＝６．５８Ｈｚ）。電気スプレー質量スペクトラム
Ｍ＋Ｈ＝１６０．９。

【０１７０】

【化５９】 段階２：８−アジドメチル−１，６−ナフチリジン（２９） ８−ヒドロキシメチル−１，６−ナフチリジン０．９３ｇ（５．８ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＰＰＡ １．５ｍＬ（７ｍｍｏｌ）およびＤＢ
Ｕ １．２ｍＬ（６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌
し、追加のＤＰＰＡ０．３ｍＬおよびＤＢＵ ０．２５ｍＬを加え、反応混合物
を５０℃で８時間加熱し、冷却して室温とし、さらに追加のＤＰＰＡ０．３ｍＬ
およびＤＢＵ ０．２５ｍＬを加え、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌し
た。得られた溶液をＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー精製（４０×１２０ｍｍシリカゲル、直線勾配２％か
ら１５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって、８−ヒドロキシメチル−１，６−
ナフチリジンおよび８−アジドメチル−１，６−ナフチリジンを得た。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．３０（ｓ、１Ｈ）；９．１６（ｄｄ、
１Ｈ、Ｊ＝４．３および１．８Ｈｚ）；８．７８（ｓ、１Ｈ）；８．３５（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝８．３および１．７４Ｈｚ）；７．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３
および４．３Ｈｚ）；５．００（ｓ、２Ｈ）。

【０１７１】

【化６０】 段階３：８−アミノメチル−１，６−ナフチリジン（３０） ８−アジドメチル−１，６−ナフチリジン１．１ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液に、Ｈ_２Ｏ ２ｍＬおよびＰＰｈ_３ ３ｇを加えた。得られ
た溶液を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
精製（５０×１４０ｍｍシリカゲル、直線勾配５％から２０％（１０％ＮＨ_４Ｏ
Ｈ／ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２））によって、８−アミノメチル−１，６−ナフ
チリジンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ９．２２（ｓ、
１Ｈ）；９．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．３および１．８Ｈｚ）；８．７０（ｓ
、１Ｈ）；８．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４および１．８３Ｈｚ）；７．６
１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２４および４．３Ｈｚ）；４．４０（ｓ、２Ｈ）。

【０１７２】 実施例９ 図式Ｉによって中間体を製造する手順

【０１７３】

【化６１】 段階１：１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン（３２） １，６−ナフチリジン０．８３１５ｇ（６．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５
ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（１０％／炭素）０．０８７５ｇを加えた。反応混合物を大
気圧のＨ_２下で撹拌した。２４時間後、追加のＰｄ（１０％／Ｃ）０．０４３１
ｇを加えた。大気圧のＨ_２下で計４６時間後、反応混合物をＥｔＯＨ５０ｍＬで
希釈し、セライト濾過した。セライトをＥｔＯＨ３００ｍＬで洗浄し、濾液を減
圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（５０×１０５ｍｍシリカ
ゲル、直線勾配５％から１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２ ）によって３２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．９６
９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ、ＡｒＨ）；６．２７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．
５７Ｈｚ、ＡｒＨ）；３．３６１３．３２６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．７０３
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２７Ｈｚ、ＣＨ_２）；１．９６２〜１．９０３（ｍ、２Ｈ
、ＣＨ_２）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１３４．９（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１７４】

【化６２】 段階２：８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン（３３）
３２ ０．６７３０ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド１．０７０１ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃
で１６時間後、反応混合物を冷却して室温とし、氷水５０ｍＬに投入した。それ
をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ１１とし、ＣＨＣｌ_３１００ｍＬで４回抽出した。合わせた
ＣＨＣｌ_３抽出液をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過
し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（５０×１１５ｍｍ
シリカゲル、直線勾配２％から５％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２））によって３３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ８
．１７５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．８７７（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；３．４５８
〜３．４２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．７２５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ
、ＣＨ_２）；１．９７０〜１．９１１（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）；ＭＳ（電気スプレ
ー）：ｍ／ｚ２１２．９、２１４．８（Ｍ^＋Ｈ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ）。

【０１７５】

【化６３】 段階３：８−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン（３４）
３３ ０．８９１４ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、シ
アン化亜鉛０．２９４９ｇ（２．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（０）０．４８２５ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた
。１００℃で１７時間後、反応混合物を冷却して室温とし、トルエン１２０ｍＬ
で希釈し、２Ｎ ＮＨ_４ＯＨ ６０ｍＬで洗浄した。水層をトルエン６０ｍＬで
抽出した。合わせた有機層をブライン６０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し
、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（５０×８０
ｍｍシリカゲル、５％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２））によ
って３４およびトリフェニルホスフィンオキサイド０．７６０９ｇを得た。その
取得物をエチルエーテル５０ｍＬと１Ｍ ＨＣｌ ５０ｍＬとの間で分配した。
水層を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１２とし、ＣＨ_２Ｃｌ_２１００ｍＬで３回抽
出した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２層をブライン１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して３４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、
４００ＭＨｚ）δ８．２７６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；８．０３７（ｓ、１Ｈ、Ａ
ｒＨ）；３．４８７〜３．４５２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．７２９（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝６．２２Ｈｚ、ＣＨ_２）；２．００１〜１．９４２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）
；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１５９．９（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１７６】

【化６４】 段階４：８−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン−（ ３５） ３４ ０．５１０９ｇ（３．２１ｍｍｏｌ）のＮＨ_３飽和ＥｔＯＨ（１５ｍＬ
）溶液に、ラネーニッケルスラリー（ＥｔＯＨ中５０重量％）１ｍＬを加えた。
反応混合物を大気圧のＨ_２下に撹拌した。２３時間後、追加のラネーニッケルス
ラリー１ｍＬを加えた。４４時間後、さらに追加のラネーニッケルスラリー１ｍ
Ｌを加えた。大気圧のＨ_２下で計６７時間後、反応混合物をＥｔＯＨ５０ｍＬで
希釈し、セライト濾過した。セライトをＥｔＯＨ ３００ｍＬで洗浄し、濾液を
減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（４０×７０ｍｍシリカ
ゲル、直線勾配５％から１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２ ））によって３５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ７．９
１２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．８４６（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；３．８４１（ｓ
、２Ｈ、ＡｒＣＨ_２）；３．３８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ_２）；２．７２１（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、ＣＨ_２）；１．９５５〜１．８９６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２ ）；ＭＳ（電気スプレー）：ｍ／ｚ１６３．９（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１７７】 実施例１０ 図式Ｊによって本発明の化合物を製造する手順

【０１７８】

【化６５】 ８−アミノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン０．０２９０
ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−［３−（２，２−ジフ
ルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン
−１−イル］−酢酸０．０６５０ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ０．０２７
９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ ０．０４２６ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ ３０ｍＬで希釈し、飽
和ＮａＨＣＯ_３溶液３０ｍＬで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した
。合わせた有機層をブライン３０ｍＬで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し
、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製（１５×１５０ｍｍシ
リカゲル、直線勾配１０％（１０％ＮＨ_４ＯＨ：ＭｅＯＨ）：ＣＨ_２Ｃｌ_２））
によって、２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミ
ノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（８−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフチリジニルメチル）アセトアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（
ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ８．６３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４８Ｈｚ、Ａｒ
Ｈ）；７．９５８〜７．９１９（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．７８７（ｓ、１Ｈ、
ＡｒＨ）；７．７４５（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；７．７０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．
８７Ｈｚ、ＡｒＨ）；７．５２１〜７．４８９（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）；６．８５
０（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）；４．３２２〜４．２４８（ｍ、４Ｈ、ＣＨ_２）；３．
３４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７２Ｈｚ、ＣＨ_２）；２．７０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
６．２２Ｈｚ、ＣＨ_２）；１．８８７〜１．８４２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ_２）；ＭＳ
（電気スプレー）：ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ^＋Ｈ）。

【０１７９】 上記で説明した手順と同様のカップリング手順を用いて、以下の化合物を製造
した。

【０１８０】 実施例１１

【０１８１】

【化６６】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２８．２１０３。

【０１８２】 実施例１２

【０１８３】

【化６７】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（４−キノリニルイルメチル）−アセトアミド 電気スプレー質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．２。

【０１８４】 実施例１３

【０１８５】

【化６８】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（４−イソキノリニルイルメチル）−アセトアミド
電気スプレー質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．３。

【０１８６】 実施例１４

【０１８７】

【化６９】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（イソキノリニルイルメチル）−アセトアミド 電気スプレー質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．２。

【０１８８】 実施例１５

【０１８９】

【化７０】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（５−イソキノリニルイルメチル）−アセトアミド
高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．３。

【０１９０】 実施例１６

【０１９１】

【化７１】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（５−キノリニルイルメチル）−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．２０３７。

【０１９２】 実施例１７

【０１９３】

【化７２】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（４−［（１−アミノ）イソキノリニルイルメチル） ］−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４８０．１９５０。

【０１９４】 実施例１８

【０１９５】

【化７３】 Ｌ−４２６１０５−００１Ｐ ２−（４，４−ジイソプロピル−６−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，４ ，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）− Ｎ−（４−イソキノリニルイルメチル）−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４６３．２３２０。

【０１９６】 実施例１９

【０１９７】

【化７４】 ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６ −クロロピラジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（８−（１，６−ナフチリジニ ルメチル））−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４８６．１２７０。

【０１９８】 実施例２０

【０１９９】

【化７５】 Ｌ−４２４５０３−０００Ｖ ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６ −メチルピラジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（４−イソキノリニルイルメチ ル）−アセトアミド 電気スプレー質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４６５．２。

【０２００】 実施例２１

【０２０１】

【化７６】 ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−フェネチルアミノ）−６−メチルピラ ジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（４−イソキノリニルイルメチル）−アセト アミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４６４．１８６４。

【０２０２】 実施例２２

【０２０３】

【化７７】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（８−イソキノリニルイルメチル）−アセトアミド
電気スプレー質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．３。

【０２０４】 実施例２３

【０２０５】

【化７８】 ２−［３−（２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６−メチルピラジン−２ −オン−１−イル］−Ｎ−（８−キノリニルイルメチル）−アセトアミド 電気スプレー質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４２９．３。

【０２０６】 実施例２４

【０２０７】

【化７９】 ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（２−ピリジル）エチルアミノ）−６ −メチルピラジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（８−キノリニルイルメチル） −アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４６５．１８４０。

【０２０８】 実施例２５

【０２０９】

【化８０】 ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）−エチルア ミノ）−６−メチルピラジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（４−イソキノリニ ルイルメチル）−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４９４．２０１５。

【０２１０】 実施例２６

【０２１１】

【化８１】 ２−［３−（２−フェネチルアミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１− イル］−Ｎ−（８−（１，６−ナフチリジニルメチル））−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４４９．１８０７。

【０２１２】 実施例２７

【０２１３】

【化８２】 ２−（４，４−ジエチル−６−メチル−２，８−ジオキソ−１，２，４，８− テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−７−イル）−Ｎ−（ ８−（１，６−ナフチリジニルメチル））−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝４３６．１９７２。

【０２１４】 実施例２８

【０２１５】

【化８３】 ２−［３−（２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）−エチルア ミノ）−６−クロロピラジン−２−オン−１−イル］−Ｎ−（８−（１，６−ナ フチリジニルメチル））−アセトアミド 高分解能質量スペクトラムＭ＋Ｈ＝５１５．１４１３。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 37/06 37/06 41/00 41/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 471/04 １１２Ｚ 471/04 １１２ 519/00 498/04 498/04 １１２Ｔ 519/00 Ａ６１Ｌ 33/00 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ドーシー，ブルース・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ンゴ，フン・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC34 DD12 DD14 EE01 4C065 AA04 AA05 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 HH05 JJ01 KK01 KK05 LL01 PP12 PP14 4C072 AA01 BB02 CC01 CC02 CC11 EE06 FF07 GG07 HH07 MM10 UU01 4C081 AB13 AB32 AB34 BA01 CE03 EA06 4C086 AA01 AA02 AA03 BC48 CB09 CB22 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC20

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記のものからなる群から選択される式を有する化合物また
   は該化合物の製薬上許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｔは下記のもの 【化２】 からなる群から選択され； Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪは独立にＮまたはＣＹ^１であり；ただし、そ
   のような変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪでＮを表すものの数は０、１また
   は２個であり； Ｋ、Ｌ、ＭおよびＱは独立にＮＨまたはＣＹ^１Ｙ^２であり；ただし、そのよう
   な変数Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｌ、ＭおよびＱでＮを表すものの数は０、１または２個
   であり； Ｙ^１およびＹ^２は独立に、 水素、 Ｃ_１−４アルキル、 ハロゲン、 アミノまたは 水酸基 からなる群から選択され； Ａは 【化３】 であり； Ｗは、 水素、 Ｒ^１、 Ｒ^１ＯＣＯ、 Ｒ^１ＣＯ、 Ｒ^１ＳＯ_２、 Ｒ^１（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯまたは （Ｒ^１）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＯ であり；ｎは０〜４であり； Ｒ^１は、 Ｒ^２、 Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｍＣ（Ｒ^１２）_２であって、ｍが０〜３であり、各Ｒ^１２が同
   一であっても異なっていても良いもの、 （Ｒ^２）（ＯＲ^２）ＣＨ（ＣＨ_２）_ｐであって、ｐが１〜４のもの、 【化４】 であって、ｍが０〜３のもの、 Ｒ^２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｍであって、ｍが０〜３であり、各Ｒ^１２が同
   一であっても異なっていても良く、（Ｒ^１２）_２がＣ_３−７シクロアルキルによ
   って代表されるＣと環を形成していても良いもの、 Ｒ^２ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２（ＣＨ_２）_ｑであって、ｑが０〜２であり、各Ｒ^{１ ２} が同一であっても異なっていても良く、（Ｒ^１２）_２がＣ_３−７シクロアルキ
   ルによって代表されるＣと環を形成していても良いもの、 （Ｒ^２）_２ＣＨ（ＣＨ_２）_ｒであって、ｒが０〜４であり、各Ｒ^２が同一であ
   っても異なっていても良く、（Ｒ^２）_２がＣ_３−７シクロアルキル、Ｃ_７−１２ 二環式アルキル、Ｃ_{１０−１６}三環式アルキルまたは飽和もしくは不飽和であっ
   ても良くＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有す
   る５〜７員の単環式もしくは二環式複素環によって代表されるＣＨと環を形成し
   ていても良いもの、 Ｒ^２（ＣＨ_２）_ｔＯ（ＣＨ_２）_ｐであって、ｔが０または１であり、ｐが１〜
   ４であるもの、 Ｒ^２ＣＦ_２Ｃ（Ｒ^１２）_２、 （Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）Ｎ−、 （Ｒ^２ＣＨ_２）（Ｒ^２ＣＨ_２）ＣＨ、あるいは Ｒ^２（ＣＯＯＲ^３）（ＣＨ_２）_ｒであって、ｒが１〜４であるもの であり； Ｒ^２およびＲ^４は独立に、 未置換であるか１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、
   水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯ_２Ｒ′で置換されており、Ｒ
   ′がＣ_１−４アルキルもしくはＳＯ_２ＮＨ_２であるフェニル、 ナフチル、 ビフェニル、 ピリジンＮ−オキサイド、 ５〜７員の単環式もしくは９〜１０員の二環式である ｃ）非複素環系であって、飽和または不飽和で、未置換であるかハロゲンも
   しくは水酸基によって置換されているもの、または ｄ）複素環系であって、飽和または不飽和で、炭素環原子およびヘテロ原子
   環原子を有し、その環系がｉ）Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４
   個のヘテロ原子を有して、その環系が未置換であるか、またはｉｉ）１〜４個の
   窒素原子を有し、前記炭素および窒素環原子のうちの１以上がハロゲンもしくは
   水酸基で置換されているもの、 Ｃ_１−７アルキルであって、未置換であるか１以上の水酸基、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_３−７シクロアルキル、 ＣＦ_３、 Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −Ｃ_１−３アルキルアリール、 ヘテロアリールまたは ヘテロシクロアルキル によって置換されているもの、 ＣＦ_３、 未置換であるかアリールで置換されたＣ_３−７シクロアルキル、 Ｃ_７−１２二環式アルキル、あるいは Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル であり； Ｒ^３、Ｒ^５およびＲ^６は独立に、 水素、 ハロゲン、 Ｃ_１−４アルキル、 Ｃ_３−７シクロアルキルまたは トリフルオロメチル からなる群から選択され； Ｘは、 水素または ハロゲン であり； ＺはＣＨ_２、ＳまたはＳＯ_２であり； Ｒ^１２は、 水素、 フェニルであって、未置換であるか１以上のＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アル
   コキシ、ハロゲン、水酸基、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２で置換されているもの、 ナフチル、 ビフェニル、 ５〜７員単環式または９〜１０員二環式の複素環であって、飽和または不飽和
   であることができ、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ
   原子を有するもの、 Ｃ_１−４アルキルであって、未置換であるか１以上の水酸基、 ＯＨ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 −Ｎ（ＣＨ_３）_２、 −ＮＨ（ＣＨ_３）、 −Ｎ（ＣＨ_２）ＣＯＯＨ、 アリール、 ヘテロアリールまたは ヘテロシクロアルキル で置換されているもの、 ＣＦ_３、 Ｃ_３−７シクロアルキル、 Ｃ_７−１２二環式アルキルまたは Ｃ_{１０−１６}三環式アルキル である。］
2. 【請求項２】 Ｙ^１およびＹ^２が水素またはアミノである請求項１に記載の
   化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
3. 【請求項３】 Ａが下記のものである請求項２に記載の化合物または該化合
   物の製薬上許容される塩。 【化５】
4. 【請求項４】 Ｒ^５およびＲ^６が独立に、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２および−ＣＨ _２ ＣＨ_３から選択され；Ｗが下記のものからなる群から選択される請求項３に記
   載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 【化６】
5. 【請求項５】 下記のものからなる群から選択される請求項４に記載の化合
   物または該化合物の製薬上許容される塩。 【化７】
6. 【請求項６】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を含む
   組成物。
7. 【請求項７】 血中トロンビンを阻害する方法であって、請求項６に記載の
   組成物を該血液に加える段階を有する方法。
8. 【請求項８】 血中の血栓形成を阻害する方法であって、該血液に請求項６
   に記載の組成物を加える段階を有する方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物におけるトロンビン阻害、血栓形成阻害、血栓形成
   治療または血栓形成予防のための医薬品製造における、請求項１に記載の化合物
   または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
10. 【請求項１０】 哺乳動物での静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を治療または
    予防する方法であって、該哺乳動物に請求項６に記載の組成物を投与する段階を
    有する方法。
11. 【請求項１１】 哺乳動物における深部静脈血栓症の治療または予防方法で
    あって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
12. 【請求項１２】 ヒトおよび他の哺乳動物における血栓塞栓性卒中の治療ま
    たは予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を
    有する方法。
13. 【請求項１３】 哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化の治療または予防
    方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方
    法。
14. 【請求項１４】 蛋白Ｃ欠乏症、蛋白Ｓ欠乏症、抗トロンビンＩＩＩおよび
    因子Ｖライデンなどの先天性血栓誘発性（thrombophilic）疾患の哺乳動物にお
    ける血栓の治療または予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物
    に投与する段階を有する方法。
15. 【請求項１５】 哺乳動物における全身エリテマトーデスなどの後天的血栓
    誘発性障害の治療または予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動
    物に投与する段階を有する方法。
16. 【請求項１６】 血液と接触して血液を凝固させる機器の性向を低下させる
    方法であって、該機器を請求項６に記載の組成物でコーティングする段階を有す
    る方法。
17. 【請求項１７】 経皮経腔的冠動脈形成術の際または該手術の後の哺乳動物
    における再閉塞の治療または予防方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺
    乳動物に投与する段階を有する方法。
18. 【請求項１８】 哺乳動物における閉塞性脳血管疾患の治療または予防方法
    であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
19. 【請求項１９】 哺乳動物に挿入された動静脈カニューレにおける開通性を
    維持する方法であって、請求項６に記載の組成物を該哺乳動物に投与する段階を
    有する方法。