CN115677511A - 一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种2,2‑二氟丙胺盐酸盐的合成方法，涉及医药中间体制备技术领域。本发明选择以丙酮酸乙酯为原料合成2，2‑二氟丙胺盐酸盐。原料先和氟化试剂反应，得到2，2‑二氟丙酸乙酯，再用还原试剂把酯还原到醇，得到2，2‑二氟丙醇。2，2‑二氟丙醇和上氯试剂反应，得到氯取代产品。得到的产品和乌洛托品反应，得到季胺盐的中间体，然后在酸性条件下水解，得到伯胺的盐酸盐，即产品2，2‑二氟丙胺盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，尤其涉及一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
现有技术是先将氯丙酮和邻苯二甲酰亚胺钾盐进行反应得到2-(2-氧丙基)异吲哚啉-1,3-二酮，再添加DAST试剂二乙基氨基三氟化硫将羰基氟化，制备得到2-(2,2-二氟丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮，向2-(2,2-二氟丙基)异二氢吲哚-1,3-二酮中加入盐酸水溶液酸化处理制备得到2,2-二氟丙烷-1-胺盐酸盐。(Dow R L,Carpino P A,Hadcock J R,etal.Discovery of2-(2-Chlorophenyl)-3-(4-chlorophenyl)-7-(2,2-difluoropropyl)-6,7-dihydro-2H-pyrazolo[3,4-f][1,4]oxazepin-8(5H)-one(PF-514273),a Novel,Bicyclic Lactam-Based Cannabinoid-1Receptor Antagonist for the Treatment ofObesity[J].Journal of medicinal chemistry,2009,52(9):2652-2655)。但上述制备方法以氯丙酮为原料，氯丙酮属于剧毒化学品和易制毒试剂，其使用不仅危险，还受到限制。而本专利以丙酮酸乙酯为原料，廉价且易得，使大量合成二氟丙胺成为可能。
发明内容
本申请公开了一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，解决上述现有合成工艺中存在的产物得率低，副产物较多，纯化困难等问题。
本发明提供如下技术方案：
一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，包括：
优选地，具体反应步骤如下：
S1、将DAST滴入丙酮酸乙酯的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应得反应液，将反应液滴入饱和碳酸氢钠溶液中，滴加完后搅拌反应，反应完全后得化合物A2；
S2、将化合物A2和氯化锌中分批加入硼氢化钠，反应完全得化合物A3；
S3、将化合物A3与三乙胺加入二氯甲烷中，冰水浴下再加入固体三光气反应后得化合物A4；
S4、将化合物A4与乌洛托品加热回流反应，冷却至室温，抽滤取滤饼得化合物A5，在醇溶剂中将滤饼与盐酸加热反应得化合物A6，即2,2-二氟丙胺盐酸盐。
优选地，所述丙酮酸乙酯与DAST试剂的摩尔比为1:1.2；所述化合物A2：氯化锌：硼氢化钠的重量比为553：54.6：166.5；所述化合物A3：三乙胺：三光气的重量比为336.3：353.6：311.6；所述化合物A4：乌洛托品的重量比为343.6：420.7。
优选地，所述S1中DAST滴加时，保持溶液內温不超过10℃；室温搅拌反应时间为10h；反应液滴入饱和碳酸氢钠溶液过程中控制內温不超过20℃，滴加完后搅拌反应1h。
优选地，所述S1还包括化合物A2的后处理步骤，具体为：将二氯甲烷加入完全反应后的反应液中，分液后取二氯甲烷相继续搅拌，再次分液后将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，将二氯甲烷减压旋干后得化合物A2。
优选地，所述S2的反应条件为40℃搅拌反应3h。
优选地，所述S2还包括化合物A3的后处理步骤，具体为：向反应液中加入甲醇，待无气泡冒出后，将反应液减压旋干；然后把得到的粗品溶到甲叔醚中，再加入饱和氯化铵溶液，后分液，取上层有机相，再加入水，分液，上层有机相用无水硫酸钠干燥，把甲叔醚旋干后，得到化合物A3。
优选地，所述S3的反应条件为5℃搅拌反应6h；所述S4中加热回流并搅拌反应6h；所述滤饼与盐酸的反应条件为50℃搅拌反应10h。
优选地，所述S3还包括化合物A4的后处理步骤，具体为：将完全反应后的反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌半小时后分液，取有机相再用水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干，得到化合物A4。
优选地，所述S4还包括化合物A6的后处理步骤，具体为：滤饼与盐酸完全反应后进行减压蒸馏，将溶剂蒸出，再加入异丙醇和乙酸乙酯，室温打浆2h后抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，得到产品A6。
本发明取得的有益效果：
本发明的好处是原料廉价易得，从而可以大量制备产品。整个合成过程中没有用到危险试剂，而且各步骤产率较高，整个合成的成本比较低。
附图说明
图1为化合物A6的氢谱谱图。
具体实施方式
以下对本申请的具体实施方式进行详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1：按如下方法制备2,2-二氟丙胺盐酸盐：
具体反应步骤如下：
第一步：
将6L二氯甲烷加入到10L四口瓶中，用机械搅拌，后一次性加入原料丙酮酸乙酯580.5g，把四口瓶放置于冰水浴中，降温至5℃，再把DAST(二乙氨基三氟化硫)放入恒压滴液漏斗中，丙酮酸乙酯与DAST试剂的摩尔比为1:1.2，将DAST滴加至反应液，控制滴加速度，使反应液内温不超过10℃，约2h滴加完，后让反应液升至室温，继续搅拌反应10h。另配置饱和碳酸氢钠溶液30L，并加入到50L反应釜中，开启制冷，使内温约为10℃后把反应液转移到滴加罐中，滴加至饱和碳酸氢钠溶液中。滴加过程中放热放气明显，控制滴加速度，使反应液内温不超过20℃，滴加完后继续搅拌1h。GC(气相色谱)显示原料反应完全，有产品峰。后加入5L二氯甲烷，并分液。将二氯甲烷相倒回50L反应釜中，并搅拌10min，分液。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，将二氯甲烷减压旋干后，得到产品593.6g A2，为无色粘稠液体，产率为86％。
第二步：
把2L无水四氢呋喃加入5L四口瓶中，后加入553g上一步产品A2，再一次性加入无水氯化锌54.6g。把四口瓶放置于油浴中，加热至内温为30℃，后分批加入硼氢化钠，期间放气明显，约2h加完，共加入硼氢化钠166.5g。加完后，保持内温为40℃继续搅拌反应3h。TLC显示原料反应完全，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝3：1。往反应液中慢慢加入甲醇500mL，会有气泡冒出，待停止后，把反应液减压旋干。然后把得到的粗品溶到2L甲叔醚中，再加入2L饱和氯化铵溶液，后分液，取上层有机相。有机相倒回分液漏斗中，再加入2L水，分液，上层有机相用无水硫酸钠干燥。把甲叔醚旋干后，得到357.7g产品A3为无色透明液体，产率为93％。
第三步：
把2L二氯甲烷加入到5L四口瓶中，后加入336.3g上一步产品A3，再一次性加入三乙胺353.6g，然后把四口瓶放置于冰水浴中冷却，冷却至反应液内温为5℃，后慢慢加入固体三光气(BTC)311.6g，加完后继续搅拌反应6h。TLC(薄层色谱)显示原料反应完全，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝5：1。后把反应液倒入5L饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌半小时后分液，有机相再用2L水洗一次。有机相用无水硫酸钠干燥，后把溶剂旋干，得到384.8g产品A4，产率为96％。
第四步：
把3L二氯甲烷加入到5L四口瓶中，后加入343.6g上一步产品A4和乌洛托品420.7g，加热至回流，加热过程中会有白色固体析出，搅拌反应6h后，冷却至室温，抽滤，将滤饼用1L二氯甲烷淋洗。把6L乙醇加入到10L四口瓶中，并加入上一步得到的全部滤饼，后加入6N盐酸1L，后加热至内温为50℃，继续搅拌反应10h。TLC显示原料反应完全，展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝4：1。后减压蒸馏，把大部分溶剂蒸出，再加入异丙醇1L，乙酸乙酯2L，室温打浆2h，后抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，得到产品A6，即2,2-二氟丙胺盐酸盐359.2g，产率为91％，为白色固体。
以上结合具体实施方式和范例性实例对本申请进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本申请的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本申请精神和范围的情况下，可以对本申请技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本申请的范围内。本申请的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，具体反应步骤如下：
S1、将DAST滴入丙酮酸乙酯的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应得反应液，将反应液滴入饱和碳酸氢钠溶液中，滴加完后搅拌反应，反应完全后得化合物A2；
S2、将化合物A2和硼氢化钠反应，反应完全得化合物A3；
S3、将化合物A3与三乙胺加入二氯甲烷中，冰水浴下再加入固体三光气反应后得化合物A4；
S4、将化合物A4与乌洛托品加热反应，冷却至室温，抽滤取滤饼得化合物A5，在醇溶剂中将滤饼与盐酸加热反应得化合物A6，即2,2-二氟丙胺盐酸盐。
3.根据权利要求2所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述丙酮酸乙酯与DAST试剂的摩尔比为1:1.2；所述化合物A2：氯化锌：硼氢化钠的重量比为553：54.6：166.5；所述化合物A3：三乙胺：三光气的重量比为336.3：353.6：311.6；所述化合物A4：乌洛托品的重量比为343.6：420.7。
4.根据权利要求3所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S1中DAST滴加时，保持溶液內温不超过10℃；室温搅拌反应时间为10h；反应液滴入饱和碳酸氢钠溶液过程中控制內温不超过20℃，滴加完后搅拌反应1h。
5.根据权利要求4所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S1还包括化合物A2的后处理步骤，具体为：将二氯甲烷加入完全反应后的反应液中，分液后取二氯甲烷相继续搅拌，再次分液后将二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，将二氯甲烷减压旋干后得化合物A2。
6.根据权利要求5所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S2的反应条件为40℃搅拌反应3h。
7.根据权利要求6所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S2还包括化合物A3的后处理步骤，具体为：向反应液中加入甲醇，待无气泡冒出后，将反应液减压旋干；然后把得到的粗品溶到甲叔醚中，再加入饱和氯化铵溶液，后分液，取上层有机相，再加入水，分液，上层有机相用无水硫酸钠干燥，把甲叔醚旋干后，得到化合物A3。
8.根据权利要求7所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S3的反应条件为5℃搅拌反应6h；所述S4中加热回流并搅拌反应6h；所述滤饼与盐酸的反应条件为50℃搅拌反应10h。
9.根据权利要求8所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S3还包括化合物A4的后处理步骤，具体为：将完全反应后的反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌半小时后分液，取有机相再用水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥后将溶剂旋干，得到化合物A4。
10.根据权利要求9所述一种2,2-二氟丙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述S4还包括化合物A6的后处理步骤，具体为：滤饼与盐酸完全反应后进行减压蒸馏，将溶剂蒸出，再加入异丙醇和乙酸乙酯，室温打浆2h后抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，得到产品A6。
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