CN115073265A - 一种2,2-二氟丙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2,2‑二氟丙醇的制备方法，包括如下步骤，以丙酮酸甲酯为原料，在1,2‑二氯乙烷中，加入催化量的无水乙醇，利用氟化试剂4‑叔丁基‑2,6‑二甲基苯基三氟化硫进行氟化反应得到2,2‑二氟丙酸甲酯；在2‑甲基四氢呋喃溶剂中加入获得的2,2‑二氟丙酸甲酯，滴加三乙酰基硼氢化钠反应制得2,2‑二氟丙醇。本发明采用了活性比DAST更高，更稳定的双4‑叔丁基‑2,6‑二甲基苯基三氟化硫做氟化反应。Fluolead是固体，操作方便，而且Fluolead的热稳定性更好，可以使反应在较高温度下进行，大大减少了反应时间。且采用了可回收利用的2‑甲基四氢呋喃做溶剂，减少了后处理的能耗，反应结束后，经过蒸馏和精馏可拿到纯品，还可以对2‑甲基四氢呋喃进行回收利用，大大降低了制备成本。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种2,2-二氟丙醇的制备方法。
背景技术
2,2-二氟丙醇是一种重要的医药中间体。传统的方法一般以丙酮酸甲酯为原料，用DAST(二乙氨基三氟化硫)做氟化试剂，得到2,2-二氟丙酸甲酯，再经过还原得到2,2-二氟丙醇。但用DAST做氟化试剂时，整个反应过程比较慢，通常需要额外进行加热以进行加速反应，而且在反应较长时间后依旧有原料剩余，反应不够彻底。在后续的还原反应的后处理过程中，由于2,2-二氟丙醇沸点比较低，导致还原处理过程比较复杂，也就是说现有的制备方法总体过程时间较长，且反应处理过程复杂，反应不够彻底，效率不高。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种2,2-二氟丙醇的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种2,2-二氟丙醇的制备方法，包括如下步骤，
S1、以丙酮酸甲酯为原料，在1,2-二氯乙烷中，加入催化量的无水乙醇，利用氟化试剂4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫进行氟化反应得到2,2-二氟丙酸甲酯；
S2、在2-甲基四氢呋喃溶剂中加入获得的2,2-二氟丙酸甲酯，滴加三乙酰基硼氢化钠反应制得2,2-二氟丙醇。
优选地，所述S1包括如下步骤：
S11、在氮气保护下，在四口瓶中加入1,2-二氯乙烷，并机械搅拌，反应体系用氮气保护；
S12、加入丙酮酸甲酯原料，无水乙醇形成反应液，用冰水浴将反应液冷却至0℃；
S13、配制Fluolead的1,2-二氯乙烷溶液，滴加进反应液中，控制滴加速度，使内温不超过5℃，滴完后对反应液进行油浴加热，保持内温55℃-65℃至反应完全；
S14、在圆球釜中置入配制好的饱和碳酸氢钠溶液，用冰水浴降温；
S15、将S13获得的反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液中，保持内温不超过10℃，滴加完成后静置分层；
S16、有机相用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液洗一次，再经水洗一次；最后将有机相旋干，得到2,2-二氟丙酸甲酯。
优选地，所述S2包括如下步骤：
S21、在四口瓶中加入2-甲基四氢呋喃，并进行机械搅拌，反应体系用氮气保护；
S22、将获得的2,2-二氟丙酸甲酯一次性加入反应瓶中，加入醋酸，对四口瓶用油浴加热，使内温维持在40℃左右进行反应；
S23、分批加入三乙酰基硼氢化钠，加时反应升温明显，后一次添加需待反应体系不放气后继续添加；
S24、加完后继续进行40℃下保温反应，反应完全后，待反应液冷却在内温20℃时，往反应液中滴加三乙胺，淬灭反应，常压蒸馏，得到2,2-二氟丙醇粗产品。
优选地，所述S2还包括精馏步骤，
S25，对S24获得的2,2-二氟丙醇粗产品进行常压精馏，内温从60℃升到120℃，收集97-100℃的馏分，得到2,2-二氟丙醇的纯品。
本发明的有益效果体现在：本发明采用了活性比DAST更高，更稳定的氟化试剂双4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫做氟化反应。Fluolead是固体，操作方便，而且Fluolead的热稳定性更好，可以使反应在较高温度下进行，大大减少了反应时间。
且采用了可回收利用的2-甲基四氢呋喃做溶剂，减少了后处理的能耗，反应结束后，经过蒸馏和精馏可拿到纯品，还可以对2-甲基四氢呋喃进行回收利用，大大降低了制备成本。
附图说明
图1：采用本发明的制备方法获得的2,2-二氟丙醇的气相图谱。
图2：采用本发明的制备方法获得的2,2-二氟丙醇的氢谱示意图。
具体实施方法
下面参照附图，结合实施对本发明做进一步的作详细说明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规的方法，本领域的普通技术人员在本发明公开内容的基础上可以选择本领域其他常用的方法来代替说明书具体。
本发明揭示一种2,2-二氟丙醇的制备方法，其反应式如下所示：
第一步
在10L四口瓶中加入6L 1，2-二氯乙烷，进行机械搅拌，反应体系用氮气保护。然后，加入原料1丙酮酸甲酯1.02kg(10mol，1eq)，无水乙醇46g(1mol，0.1eq)形成反应液，用冰水浴将反应液冷却至0℃。
后配制Fluolead 2.51kg(10mol，1eq)的1，2-二氯乙烷(2L)溶液，滴加进反应液中，控制滴加速度，使内温不超过5℃，4h滴加完毕。滴完后对反应液进行油浴加热，保持内温60℃反应，1h反应完全，气相显示原料剩余0.2％，得到2,2-二氟丙酸甲酯粗产品比例为99％，其中氟化试剂Fluolead的结构式为：
后处理反应：在50L圆球釜中置入配制好的饱和碳酸氢钠溶液20L，用冰水浴降温。将上一步获得的终反应液放置于滴加罐中，缓慢滴加至饱和碳酸氢钠溶液中，保持内温不超过10℃，约6h滴加完。后静置分层，有机相用10L饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用5L水洗一次。把有机相旋干，得到纯化后的产品2，2,2-二氟丙酸甲酯1.18kg，产率为95％。气相显示纯度为99.5％，水含量为0.2％。
第二步：
在5L四口瓶中加入6L 2-甲基四氢呋喃，并进行机械搅拌，反应体系用氮气保护。将获得的2,2-二氟丙酸甲酯0.62kg(5mol,1eq)一次性加入反应瓶中，加入醋酸60g(1mol，0.2eq)，四口瓶用油浴加热，使内温维持在40℃左右进行反应。
分批加入三乙酰基硼氢化钠1.22kg(5.5mol，1.1eq)，本实施例中每次加入约30g，添加时反应升温明显，后一次添加需待反应体系不放气后继续添加。加完后继续进行保温反应，并进行气相检测反应。6h后反应完全，气相显示原料剩余0.8％，产品比例为99％。
后处理：
待反应液冷却后，在内温20℃时，往反应液中滴加三乙胺600g(6mol,1.2eq)，淬灭反应，约2h滴加完毕后常压蒸馏，得到产品3的2,2-二氟丙醇粗产品。再对2,2-二氟丙醇粗产品进行常压精馏，内温从60℃升到120℃。收集97-100℃的馏分，得到产品3，2,2-二氟丙醇的纯品，461g，产率为96％。结合图1所示，气相显示纯度为99.43％，所述气相谱图分析数据如下表所示：
并对获得的2,2-二氟丙醇的纯品进行氢原子光谱实验，结果如图2所示，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(t,J＝12.6Hz,2H),2.08(s,1H),1.65(t,J＝18.4Hz,3H)。
对比例，以DAST做为氟化试剂
第一步：
在10L四口瓶中加入6L 1,2-二氯乙烷，进行机械搅拌，反应体系用氮气保护。后加入原料1丙酮酸甲酯1.02kg(10mol，1eq)，无水乙醇46g(1mol，0.1eq)，用冰水浴把反应液冷却至0℃，后滴加DAST 1.77kg(11mol，1.1eq)，控制滴加速度，使内温不超过5℃，控制在3h滴加完毕。滴完后将反应液用油浴加热，保持内温30℃反应，反应24h，形成反应液。
后处理反应：在50L圆球釜中加入20L配制好的饱和碳酸氢钠溶液，用冰水浴降温，把上一步反应液放置于滴加罐中，缓慢滴加至饱和碳酸氢钠溶液中，保持内温不超过10℃，约6h滴加完。后静置分层，有机相用10L饱和碳酸氢钠溶液洗一次，再用5L水洗一次。把有机相旋干，得到2,2-二氟丙酸甲酯粗产品905.2g，产率为73％，原料1丙酮酸甲酯剩余153.6g，占比15％。
以上可知，若采用现有的DAST做为氟化试剂，对比例中试剂滴加时间长，其原料剩余量也远远大于本发明的Fluolead氟化试剂的制备，中间产物的产率也远远低于本发明。综上，本发明中方法可以大大的节约反应时间，且产率较高，原料反应更彻底，相应的，在应用于大批量的产业投入时，将很大程度上节约原料成本。
当然本发明尚有多种具体的实施方法，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (4)
1.一种2,2-二氟丙醇的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
S1、以丙酮酸甲酯为原料，在1,2-二氯乙烷中，加入催化量的无水乙醇，利用氟化试剂4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫进行氟化反应得到2,2-二氟丙酸甲酯；
S2、在2-甲基四氢呋喃溶剂中加入获得的2,2-二氟丙酸甲酯，滴加三乙酰基硼氢化钠反应制得2,2-二氟丙醇。
2.如权利要求1所述的一种2,2-二氟丙醇的制备方法，其特征在于：所述S1包括如下步骤：
S11、在氮气保护下，在四口瓶中加入1,2-二氯乙烷，并机械搅拌，反应体系用氮气保护；
S12、加入丙酮酸甲酯原料，无水乙醇形成反应液，用冰水浴将反应液冷却至0℃；
S13、配制Fluolead的1,2-二氯乙烷溶液，滴加进反应液中，控制滴加速度，使内温不超过5℃，滴完后对反应液进行油浴加热，保持内温55℃-65℃至反应完全；
S14、在圆球釜中置入配制好的饱和碳酸氢钠溶液，用冰水浴降温；
S15、将S13获得的反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液中，保持内温不超过10℃，滴加完成后静置分层；
S16、有机相用饱和碳酸氢钠或碳酸钠溶液洗一次，再经水洗一次；最后将有机相旋干，得到2,2-二氟丙酸甲酯。
3.如权利要求1所述的一种2,2-二氟丙醇的制备方法，其特征在于：所述S2包括如下步骤：
S21、在四口瓶中加入2-甲基四氢呋喃，并进行机械搅拌，反应体系用氮气保护；
S22、将获得的2,2-二氟丙酸甲酯一次性加入反应瓶中，加入醋酸，对四口瓶用油浴加热，使内温维持在40℃左右进行反应；
S23、分批加入三乙酰基硼氢化钠，加时反应升温明显，后一次添加需待反应体系不放气后继续添加；
S24、加完后继续进行40℃下保温反应，反应完全后，待反应液冷却在内温20℃时，往反应液中滴加三乙胺，淬灭反应，常压蒸馏，得到2,2-二氟丙醇粗产品。
4.如权利要求3所述的一种2,2-二氟丙醇的制备方法，其特征在于：所述S2还包括精馏步骤，
S25，对S24获得的2,2-二氟丙醇粗产品进行常压精馏，内温从60℃升到120℃，收集97-100℃的馏分，得到2,2-二氟丙醇的纯品。
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