CN115427383A - 2-氟丙烯酸甲酯的合成 - Google Patents

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Abstract

提供了用于合成2‑氟丙烯酸甲酯(MFA)的方法。所述方法包含使用各种起始材料和反应方案使用各种氢氟化剂。通过本文所述方法制备的2‑氟丙烯酸甲酯可以进一步被用于制备帕替罗默山梨醇钙。

Description

2-氟丙烯酸甲酯的合成
技术领域
提供了用于合成2-氟丙烯酸甲酯(MFA)的方法。
背景技术
2-氟丙烯酸甲酯(MFA)是用于制造各种聚合物产品的原材料。文献中报道的合成途径通常以低的产率和纯度生产MFA，和/或试剂费用使得它们在经济上不可行。目前MFA合成的商业途径涉及剧毒起始材料氟乙酸甲酯(MFAc)。近年来，报道了一系列新型氢氟酸(HF)类氟化试剂，但其应用受到限制。
因此，本公开的一个目的是提供一种用于制备2-氟丙烯酸甲酯的改进方法，所述改进方法具有高纯度和高产率，而无需使用剧毒起始材料。本发明提供了一种制备2-氟丙烯酸甲酯的方法，与现有技术的方法相比，所述方法简单、经济可行并且在工业上适用。具体地，本公开提供了一种用于使用氢氟化试剂制备2-氟丙烯酸甲酯的方法。
发明内容
本公开涉及用于制备氟丙烯酸酯化合物的各种方法。
例如，公开了一种用于制备式2的氟丙烯酸酯化合物的方法，所述方法包括使式1的丙酸烷基酯化合物与氢氟化剂在存在催化剂的情况下接触以形成式2化合物。所述式1化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000011
其中R1为烷基或芳基；所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000012
其中R1如上所定义，条件是，当所述氢氟化剂为1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)与HF的复合物(DMPU-HF)时，R1为甲基。
用于制备式2的氟丙烯酸酯化合物的另一种方法包括使式4化合物与氢氟化剂在存在路易斯酸催化剂、强碱和醇的情况下接触以形成式2化合物。所述式4化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000021
其中R2为氢、烷基或芳基；并且所述式2化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000022
其中R1为烷基或芳基；并且R2如上定义。
用于制备式2A的氟丙烯酸酯化合物的又一种方法包括使式5化合物与环氧化剂和氟化剂接触以形成式2A化合物。所述式5化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000023
其中R1为烷基或芳基；并且所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000024
其中R1如上定义。
用于制备式2A的氟丙烯酸酯化合物的另一种方法包括使式6化合物与强碱接触以形成脱氢氟化中间体，并使所述中间体与醇、R1OH和强酸反应以形成式2A化合物；所述式6化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000025
其中R1为烷基或芳基；并且所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000026
其中R1如上定义。
此外，本公开涉及一种用于制备帕替罗默(patiromer)山梨醇钙的方法，所述方法包括通过本文所述的方法制备式2A的氟丙烯酸酯；形成包括二乙烯基苯、1,7-辛二烯和式2A的氟丙烯酸酯的聚合反应混合物以形成交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；将所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物去保护以形成交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；使所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；使所述交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物溶胀并与山梨糖醇接触以形成帕替罗默山梨醇钙(即，负载有山梨糖醇的交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物)。
其它目的和特征一部分是显而易见的，一部分将在下文中指出。
具体实施方式
本公开涉及用于合成2-氟丙烯酸甲酯(MFA)和相关化合物的途径。
本文提供了一种用于使用氟化试剂合成MFA和相关化合物的丙炔酸甲酯途径。本文还提供了一种用于使用氟化试剂合成MFA和相关化合物的卤素交换途径。本文还提供了一种用于使用氟化试剂合成MFA和相关化合物的丙烯酸甲酯-环氧化物途径。本文还提供了一种用于使用氟化试剂合成MFA和相关化合物的二氟丙酸(diFPA)途径。
大多数氟化试剂由氟化氢(HF)生成，并且通常提供低成本和原子效率的优点。有机碱-HF复合物，如吡啶/HF复合物(“Olah试剂”)和三乙胺/HF复合物，已被用作亲核氟化物源。例如，已报道了MFA合成的丝氨酸途径，其中使用HF-NEt3或HF-吡啶复合物在2-氨基-3-羟基丙酸的2位引入氟。(Maho等人,2-氟-3-卤代丙酸衍生物的生产方法(Method ofProducing 2-Fluoro-3-Halopropanoic Acid Derivative),JP2014214147 A,2014)
Figure BDA0003864495470000031
然而，HF-有机碱复合物具有相对低的HF负载量，因此需要大量的HF试剂。这不仅增加了成本，而且使纯化过程复杂化。此外，所需的卤代丙烯酸酯化合物的区域选择性和产率显著不同，具体取决于所使用的HF试剂。
另一种基于HF的氟化试剂已被报道，其中氢键受体1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)与HF形成复合物。(OE Okoromoba等人,策划基于HF的氟化试剂：由炔烃高区域选择性地合成氟烯烃和偕二氟亚甲基化合物(Designer HF-Based FluorinationReagent:Highly Regioselective Synthesis of Fluoroalkenes and gem-Difluoromethylene Compounds from Alkynes.)《美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》2014,136,14381-14383.)
Figure BDA0003864495470000041
DMPU-HF复合物具有比HF-有机碱复合物更高的HF负载量。(65wt％HF负载，对应于HF:DMPU摩尔比约为11.8:1)。虽然据报道DMPU-HF试剂与阳离子金属催化剂相容并且对炔烃的单氢氟化和二氢氟化具有高度区域选择性，但其应用受到限制。
据报道，DMPU-HF复合物的酸性足以激活咪唑金预催化剂(Au-1)。在受体取代的末端炔烃的单氢氟化中，发现DMPU-HF-Au体系产生了反向迈克尔加成产物，这是唯一具有良好产率的区域异构体。然而，反应后去除DMPU的纯化仍然具有挑战性，特别是对于大规模合成。DMPU-HF试剂可通过多家商业供应商购买。
方案1.DMPU/HF/AU-1氟化体系的选择性
Figure BDA0003864495470000042
另一种基于HF的氟化试剂是KHSO4-HF复合物。KHSO4-HF在室温下以稳定的液体形式存在，并具有最高的据报道的HF负载量(68wt％的HF，对应于每摩尔KHSO4含有13摩尔HF)。(Z Lu等人,通过氟化氢的双功能活化而广泛适用的烯烃氢氟化(Widely ApplicableHydrofluorination of Alkenes via Bifunctional Activation of HydrogenFluoride.)《美国化学学会杂志》2017,139,18202-18205)
KHSO4和HF的氢键相互作用提高了HF的亲核性并增加了其酸度。该试剂相对便宜、可扩展、易于处理且对环境无害。其已被应用于烯烃和炔烃的氢氟化。(B Xu等人,氢氟化方法(Methods of Hydrofluorination),US20190176134A1,2019)
还报道了使用聚合物负载的HF复合物作为氟化试剂。例如，一种廉价的聚合物安伯来特(amberlite)树脂已被用作固相载体。(Z Lu等人,多面离子交换树脂支持的氟化氢：流动氢氟化的路径。《绿色化学(Green Chem.)》2019,1,1-5)无水HF被聚合物吸收以形成稳定的固体HF试剂。据报道，聚合物上的HF负载量为30wt％。该试剂可装入塑料柱中，并用于连续流动过程中的氢氟化，其可显著简化反应后处理过程。反应结束后，树脂可以循环使用，并用HF补充。该试剂也可通过多家供应商购买。
丙酸烷基酯途径
制备氟丙烯酸酯化合物的一种方法是使式1的丙酸烷基酯化合物与氢氟化剂接触。
式1化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000051
其中R1为烷基或芳基。式1化合物与氢氟化剂接触以产生式2A化合物。式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000052
其中R1为烷基或芳基。
当所述氢氟化剂为1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)与HF的复合物(DMPU-HF)时，式1中的R1为甲基。
对于式1或式2化合物，R1可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；优选地，R1可以是甲基、乙基、丙基或丁基；更优选地，R1可以是甲基。
所述氢氟化剂可以包括1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)与HF(DMPU-HF)的复合物，或具有式3A、3B或3C(统称为式3))的结构的试剂。
MHSO4-xHF (3A)、
M2SO4-xHF (3B)或
MaSO4-xHF (3C)。
对于式3，M可以是Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或NH4 +。优选地，M可以是Na+、K+或NH4 +；更优选地，M可以是K+。
对于式3C，Ma可以是Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+、Zn2+、Mn2+、Ni2+、Co2+或Cu2+。
对于式3，x可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；另外，x可以是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16；优选地，x可以是8、9、10、11、12、13或14(例如，具有式3A)；更优选地，x可以是13。
MHSO4、M2SO4或MaSO4的氢键碱度(P)为约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15或约16。
MHSO4、M2SO4或MaSO4的氢键碱度(P)也可以为约10、约11、约12或约13。
MHSO4、M2SO4或MaSO4的pKa可以为约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1.0、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2、约2.3、约2.4或约2.5。优选地，MHSO4、M2SO4或MaSO4的pKa可以为约1.4、约1.5、约1.6、约1.7、约1.8、约1.9、约2.0、约2.1、约2.2或约2.3。
可以使用任何合适的溶剂。所述溶剂可以包含DCM(二氯甲烷)、DCE(1,2-二氯乙烷)、CH3CN、DMSO(二甲亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、甲苯或氯苯。优选地，所述溶剂是DCE、氯苯或甲苯。
具体地说，MFA可以通过使用DMPU-HF试剂和Au催化剂通过以下反应对炔烃进行单氢氟化来合成：
Figure BDA0003864495470000061
在存在合适的溶剂(如二氯乙烷)的情况下组合丙炔酸甲酯、DMPU-HF试剂和Au催化剂。将混合物在约50至约55℃下加热1至3小时，优选地，约2小时。该反应以大于约80％的高MFA转化率进行。产物可以通过HPLC进行评估。
可以使用任何合适的溶剂。然而，该反应应避免使用沸点较低的溶剂，如二氯甲烷(DCM)，因为该反应不会在室温下进行。溶剂的选择也会影响分离和纯化产品的能力。DMPU无法通过水性后处理去除，并且当溶剂的沸点非常接近MFA的沸点时，蒸馏很困难。例如，由于MFA的沸点(91℃)和DCE(84℃)的沸点，进行蒸馏将产物MFA与溶剂二氯乙烷分离是困难的。
此外，在没有金(Au)催化剂的情况下，反应不会进行。尽管钯(Pd)催化剂广泛用于制药行业，但元素Au比Pd便宜。
此外，MFA可以通过使用KHSO4-13HF试剂和Au催化剂通过以下反应对炔烃进行单氢氟化来合成：
Figure BDA0003864495470000062
在存在合适的溶剂(如二氯乙烷)的情况下组合丙炔酸甲酯、KHSO4-13HF试剂和Au催化剂。将混合物在约50至约60℃下加热约2至约4小时，优选地，约3小时。该反应以大于约85％的高MFA转化率进行。产物可以通过HPLC进行评估。
起始材料之一，丙炔酸甲酯，可以使用来自生物质废物的乙炔、从废物流中回收的二氧化碳(CO2)和甲醇来合成。(JP Klein.,二羰基化合物的生产方法(Methods ofproducing dicarbonyl compounds)，如美国专利第10,131,610B2号,2018中描述的)丙炔酸甲酯也可商购获得。
卤素交换途径
式2的氟丙烯酸酯化合物也可以通过卤素交换反应制备。例如，式4化合物可以与氢氟化试剂(例如，KHSO4-13HF)、路易斯酸催化剂、强碱和醇反应以形成式1化合物。
式4化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000071
其中R2为氢、烷基或芳基；并且
式2化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000072
其中R1为烷基或芳基。
通常，式1的氟丙烯酸酯化合物可以通过以下反应方案制备，其中R2为氢、烷基或芳基；并且R1为烷基或芳基。
Figure BDA0003864495470000073
反应可以在具有特氟隆(Teflon)室的不锈钢水热高压釜反应器中进行。将反应加热，例如在油浴或干护甲片浴(dry armor chip bath)中。
路易斯酸催化剂通常适用于催化反应。例如，SnCl4可用作路易斯酸催化剂。这种催化剂非常吸湿。催化剂可以以约5至约20摩尔％的浓度存在。其它合适的路易斯酸催化剂包含TiCl4、AlF3、CuF或SbF3作为该反应的催化剂。然而，SbCl5不适合作为催化剂，因为它不能产生可观量的所需产物。
强碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铷、氢氧化锶、氢氧化铯和氢氧化钡。
选择合适的反应温度对于减少副-产物的形成和提高转化率是重要的。竞争反应之一是在高温下消除氯原子以形成2-氯丙烯酸。在80℃下，没有观察到所需产物的形成，而在150℃下，观察到2-氯丙烯酸是主要产物。在100至120℃的温度范围内，在GC/MS上观察到所需产物的形成。
对于式2化合物，R2可以是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；优选地，R2可以是氢、甲基、乙基、丙基或丁基；更优选地，R2可以是氢。
起始材料与KHSO4-13HF试剂的摩尔比为1比0.61。由于试剂中HF含量为65wt％，HF与二氯丙酸的摩尔比为7.9比1。通过增加反应中KHSO4-13HF试剂的用量可以进一步提高产物的转化率。
具体地说，MFA可以通过在使用KHSO4-13HF试剂的反应中根据以下反应进行卤素交换来合成：
Figure BDA0003864495470000081
在第一步中，将KHSO4-13HF试剂和路易斯酸催化剂加入到2,2-二氯丙酸中以用氟交换氯，从而得到2-氯、2-氟丙酸。已经报道了使用无水HF进行Cl到F的交换。(VMathieu等人,氟有机化合物的合成方法(Process for the Synthesis of FluoroorganicCompounds.)US 7,304,191 B2,2007)然而，无水HF是一种危险气体并且难以处理。因此，使用KHSO4-13HF试剂提供了作为稳定液体和高酸度/亲核性的优势。
从步骤1的产物形成MFA有两种途径。在第一种途径中，使用NaOH作为碱和水作为溶剂来产生2-氟丙烯酸(FAA)。据报道，该反应的产率为90％。(V Mathieu等人,氟有机化合物的合成方法,WO 2002012160,2002)然后，可以将2-氟丙烯酸(FAA)甲基化以形成MFA。Tianyu报道了FAA在R-21途径中的甲基化，产率为92％。(K Cho等人,一种2-氟单体的制备方法(A Kind of Preparation Method of 2-Fluorinated Monomer.)CN 107417524B,2019)
可替代地，步骤1的产物的甲酯可以在消除HCl以形成MFA之前形成。在步骤1之后，可以在一锅法中实现由2-氯-2-氟丙酸形成甲酯。在分析样品制备中观察到甲酯形成，将甲醇加入到粗反应混合物中并在GC/MS上检测到甲酯峰。随后消除HCl(步骤3b)以形成MFA。文献中也报道了类似的反应。通常，有机碱(如三乙胺)可以促进HCl的消除，从而以良好的产率得到MFA。(LS Boguslavskaya等人,卤素氟化物的反应(Reactions of HalogenFluorides.)IX.Α-氟丙烯酸衍生物的合成(Synthesis ofα-Fluoroacrylic ScidSerivatives.)《俄罗斯有机化学杂志(Zhurnal Organicheskoi Khimii)》,1987,23(6),1173-7)
起始材料2,2-二氯丙酸可由丙酸和氯气以大量且价格低廉的方式合成。如果不回收，则催化剂SnCl4的成本可能会显著增加整体MFA成本。
使用酸性亲核氟化试剂的丙烯酸烷基酯-环氧化物途径
使用如KHSO4-13HF等试剂的丙烯酸烷基酯-环氧化物途径
式2A的氟丙烯酸酯化合物可由式5的丙烯酸酯制备，所述丙烯酸酯与过氧酸(具体地说，NaOCl)反应，随后与氢氟化试剂(例如，KHSO4-13HF)反应，并消除水，以根据以下反应形成式2A化合物。
Figure BDA0003864495470000091
所述式5化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000092
其中R1为烷基或芳基；并且所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000093
具体地说，MFA和相关化合物可以通过丙烯酸甲酯-环氧化物途径使用KHSO4-13HF试剂根据以下反应合成。
Figure BDA0003864495470000094
在第一步中，将丙烯酸甲酯使用标准试剂和程序进行环氧化。例如，使丙烯酸甲酯与合适的环氧化试剂(如过氧酸，例如间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，或NaOCl，具体地说，NaOCl)反应，以形成末端环氧化物。据报道，该反应的产率超过80％。(B Ochiai和THirano.,通过在存在铵盐的情况下用NaOCl水溶液氧化丙烯酸酯来温和地合成缩水甘油酯(Pacile Synthesis of Glycidates via Oxidation of Acrlyates with AqueousSolution of NaOCl in the Presence of Ammonium Salts),《杂环(Heterocycles)》,2014,99(2),487-493)。在第二步中，然后使用与DMPU-HF(Hammond《绿色化学》,2019,21,1467-1471)组合的HF试剂KHSO4-13HF或KHSO4-13HF对氧化物进行开环，其具有所需的区域选择性，以形成2-氟-3-羟基丙酸甲酯。文献中尚未报道使用KHSO4-13HF和DMPU-HF进行环氧化物开环。
除了上述两步程序之外，已经报道了一种一锅法合成：直接原位生产环氧化物，然后使用开环试剂一步生成氢氟(Xu等人，烯烃的无金属和用户友好的区域选择性羟基氟化(Metal-Free and User-Friendly Regioselective Hydroxyfluorination of Olefins)《有机快报(Org.Lett.)》2018,20,2338-2341)。通常，以下反应方案描述了式2A化合物的合成。
Figure BDA0003864495470000101
文献中尚未报道在用于环氧化物开环的一锅法程序中使用KHSO4-13HF。MFA和相关化合物可以通过丙烯酸甲酯-环氧化物一锅法途径合成：首先使用合适的环氧化试剂(如过氧酸，例如m-CPBA或NaOCl，具体地说，m-CPBA)，然后在不分离环氧化物的情况下将HF源或试剂加入到该混合物中。合适的HF源或试剂可以是KHSO4-13HF(Xu等人,《有机快报》2018,20,2338-2341)或Selectfluor，具体地说，KHSO4-13HF，作为开环试剂。用于制备α-氟丙烯酸甲酯的具体反应方案如下所示。
Figure BDA0003864495470000102
最后一步，由2-氟-3-羟基丙酸酯形成MFA，已在商业规模上得到证实。(M Kreis和J Kirchhoff.,经取代的2-氟丙烯酸衍生物的制备(Preparation of Substituted 2-Fluoroacrylic Acid Derivatives.)US 9,000,210 B2,2015)
基于所提出的机理，在强酸性条件下并且环氧化物与吸电子基团(例如，羰基)相邻，末端环氧化物的氢氟化在末端碳处产生羟基，并且氟化物加到更亲核的2-位上(ASattler和G Haufe.,用不同来源的亲核氟化物交替裂解末端环氧化物的高区域选择性(High Regioselectivity in the Alternative Aleavage of Terminal Epoxides withDifferent Sources of Nucleophilic Fluoride.)《氟化学杂志(Journal of FluorineChemistry)》,1994,69,185-190)。Sattler等人提出的末端环氧化物氢氟化的机理如以下方案所示。
Figure BDA0003864495470000111
使用脱氧氟化试剂如SF4试剂或FluoleadTM(4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫) 的丙烯酸烷基酯-环氧化物途径
式2A的氟丙烯酸酯化合物也可以由式5的丙烯酸酯制备，所述丙烯酸酯与过氧酸(具体地说，NaOCl)反应，随后与SF4的氢氟化试剂反应，进行环氧化物开环并加入碱(例如，三乙胺)，以使中间体脱氢氟化，从而形成式2A化合物。所述式5化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000112
其中R1为烷基或芳基；并且所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000113
通常，式2A化合物可以根据以下反应方案制备。
Figure BDA0003864495470000121
关键步骤是步骤2，其是使用芳基三氟化硫，如FluoleadTM(Li,L.等人,用3,3-二氟-1,2-二芳基环丙烯对醇进行脱氧氟化。《自然-通讯(Nat.Commun.)》7,13320(2016))或氟化硫及其衍生物(SF试剂，具体地说，SF4试剂)进行环氧化物开环。有报道称，使用环氧乙烷-2-羧酸乙酯作为起始材料，在环氧化物开环中使用SF4，产率为53％(C-LJ Wang.《有机反应(Organic Reactions)》(新泽西州霍博肯(Hoboken,NJ)),第34卷,1985)。在此报告中，他们描述了环氧乙烷的氟化。在SF4与环氧乙烷反应后，将残余物溶解在乙醚中并将NaF加入乙醚溶液中。在本发明中，没有将NaF用于后处理程序，而是直接与SF4一起使用。可以使用合适的溶剂，如DCM。已使用三乙胺作为碱对步骤3进行了测试。
二氟丙酸(diFPA)途径
式2A的氟丙烯酸酯化合物也可以由式6的丙烯酸酯制备，所述丙烯酸酯与强碱反应以使中间体化合物脱氢氟化，然后与R1OH和强酸反应以形成式2A化合物。式6化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000122
和
式2A化合物对应于以下结构：
Figure BDA0003864495470000123
其中R1为烷基或芳基。
强碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铷、氢氧化锶、氢氧化铯、氢氧化钡、甲醇钠、甲醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)或其组合。优选地，强碱包括氢氧化钠和甲醇钠。
可替代地，强碱包括LDA。
强酸可以是硫酸、膦酸、甲苯磺酸或其组合。优选地，强酸包括硫酸。
具体地说，MFA和相关化合物可以通过二氟丙酸途径合成，而不使用HF试剂：
Figure BDA0003864495470000131
起始材料二氟丙酸是熔点为约41℃的固体。该化合物已在日本用作选择性除草剂。(S Watanabe和Y Nomura,α,α-二氟丙酸盐作为选择性除草剂(α,α-Difluoropropionates as selective herbicide),JP 55069501 A,1980)已经报道了两种廉价的二氟丙酸制备方式，(a)通过氯-氟丁烷(A Henne和WJ Zimmerschied.,氟化酸(Fluorinated Acid.)《美国化学学会杂志》1947,89,281-283)和(b)通过丙酮酸盐和芳基三氟化硫(如FluoleadTM)或氟化硫及其衍生物(SF试剂)，具体地说，SF4试剂。(C-LJ Wang,1985)因此，使用二氟丙酸具有成本低的优点。
Figure BDA0003864495470000132
在第一步(脱氢氟化)中，将二氟丙酸与KMnO4、KOH和H2O组合。第二步，甲酯形成，据报道产率良好。该反应需要强碱，例如甲醇钠或氢氧化钠。弱碱，如碳酸钠或氢氧化钙，不适用于该反应。脱氢氟化在低于100℃的温度下非常缓慢。在非常高的温度下，会发生聚合反应等副反应。当DMSO为溶剂且甲醇钠为碱时，所需的温度范围在约100℃至约130℃之间。
具有高沸点的极性溶剂适用于该反应。例如，溶剂可以是二甲亚砜(DMSO)、水、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或其组合；优选地，所述溶剂是DMSO、水或其组合。
因为2-氟丙烯酸非常活泼，所以在较高浓度下，即使在存在丁基化羟基甲苯(BHT)的情况下也观察到更大量的聚合反应。较低浓度的2-氟丙烯酸有助于减少副反应，并且整体大体积不适用于大规模合成。合适的浓度范围介于约1M和约2M之间。
此外，本公开包含一种用于制备帕替罗默山梨醇钙的方法，所述方法包括通过本文所述的方法制备式2A的氟丙烯酸酯；形成包括二乙烯基苯、1,7-辛二烯和式2A的氟丙烯酸酯的聚合反应混合物以形成交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；将所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物去保护以形成交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；使所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；使所述交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物溶胀并与山梨糖醇接触以形成帕替罗默山梨醇钙。
所述聚合反应混合物包括二乙烯基苯、1,7-辛二烯、式2A的氟丙烯酸酯以及聚合引发剂。
所述聚合引发剂包括过氧化月桂酰。
本文的方法包含使所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物脱保护以形成交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物，其包括水解所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物。
该方法包含水解所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物，其包括使所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与强碱接触。
所述强碱是水性强碱。
所述水性强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯，或其组合；优选地，水性强碱包括氢氧化钠。
当使用氢氧化钠强碱时，该方法包含形成的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物是交联的(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物。
该方法包含使所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物，其包括将所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物用钙盐浆化。
该方法还包含使所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物，其包括将所述交联的(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物用钙盐浆化。
钙盐包括氯化钙、溴化钙、碘化钙或其组合。
该方法进一步包含通过将聚合物在包括山梨醇的溶液中浆化来溶胀交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物。
包括山梨醇的溶液是山梨醇水溶液。
可以通过制备有机相和水相来合成交联的阳离子交换聚合物(例如，帕替罗默山梨醇钙)。有机相通常含有聚合引发剂、式2A的氟丙烯酸酯、1,7-辛二烯和二乙烯基苯。水相通常含有聚合悬浮稳定剂、水溶性盐、水和任选的缓冲剂。然后，合并有机相和水相并在氮气下搅拌。通常将混合物加热至约60℃至约80℃，持续约2.5至约3.5小时，在引发聚合后使其升至95℃，然后冷却至室温。冷却后，去除水相。向混合物中加入水，搅拌混合物，并过滤所得固体。用水、醇或醇/水混合物洗涤固体。
如上所述，聚合悬浮稳定剂，如聚乙烯醇，用于防止聚合过程中颗粒的聚结。进一步地，已经观察到在水相中加入氯化钠减少聚结和颗粒聚集。用于此目的的其它合适的盐包含可溶于水相的盐。水溶性盐可以以约0.1wt.％至约10wt.％，具体地，约2wt.％至约5wt.％，并且甚至更具体地，约3wt.％至约4wt.％的浓度加入。
优选地，制备2-氟丙烯酸甲酯(90wt.％)、1,7-辛二烯(5wt.％)和二乙烯基苯(5wt.％)的有机相，并加入0.5wt.％的过氧化月桂酰以引发聚合反应。另外，制备水、聚乙烯醇、磷酸盐、氯化钠和亚硝酸钠的水相。在氮气下并且在保持温度低于约30℃的同时，将水相和有机相混合在一起。一旦完全混合，在连续搅拌下逐渐加热反应混合物。在引发聚合反应后，使反应混合物的温度升高至约95℃。一旦聚合反应完成，将反应混合物冷却至室温并去除水相。一旦将水加入到混合物中，可以通过过滤分离固体。将过滤后的固体用水洗涤，然后用甲醇/水混合物洗涤。所得产物是交联的(2-氟丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯三元共聚物。
如本文所讨论的，在聚合之后，产物可以通过本领域已知的方法水解或以其它方式脱保护。为了水解具有酯基的聚合物以形成具有羧酸基团的聚合物，优选地，用强碱(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钙)水解聚合物以去除烷基(例如，甲基)并形成羧酸盐。可替代地，可以用强酸(例如，盐酸)水解聚合物以形成羧酸盐。优选地，将(2-氟丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯三元共聚物用过量的氢氧化钠水溶液在约30℃至约100℃的温度下水解以产生(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯三元共聚物。通常，水解反应进行约15至25小时。水解后，将固体过滤并用水和/或醇洗涤。
在水解反应或其它脱保护步骤中形成的聚合物盐的阳离子取决于该步骤中使用的碱。例如，当氢氧化钠用作碱时，形成聚合物的钠盐。该钠离子可以通过使钠盐与过量的金属盐水溶液接触而与另一阳离子交换，从而得到所需聚合物盐的不溶性固体。在期望的离子交换之后，将产物用醇和/或水洗涤并直接干燥或在用变性酒精脱水处理之后干燥；优选地，产物用水洗涤并直接干燥。例如，通过用钙替代钠的溶液洗涤将阳离子交换聚合物的钠盐转化成钙盐，例如，通过使用氯化钙、乙酸钙、乳酸葡糖酸钙或其组合。更具体地，为了将钠离子交换为钙离子，使(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯三元共聚物与过量的氯化钙水溶液接触，从而得到交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯三元共聚物的不溶性固体。
使用该悬浮聚合方法，将交联的聚MeFA聚合物以良好的产率分离，通常高于约85％，更具体地高于约90％，并且甚至更具体地高于约93％。第二步(即水解)的产率优选地为100％，从而提供高于约85％，更具体地高于约90％，并且甚至更具体地高于约93％的总产率。
为了将山梨醇加入到山梨醇稳定的组合物中，使聚合物的盐溶胀并且与山梨醇溶液接触(例如，用山梨醇的水溶液浆化)，典型地与含有基于聚合物重量过量的山梨醇的浆液接触。将浆液在环境温度和压力下保持至少3小时。然后滤出固体并干燥至所需含水量。
除非另外指明，否则本文所述的烷基单独或作为另一基团的一部分是含有一至二十个碳原子并且优选地一至八个碳原子的任选取代的直链饱和一价烃基，或含有三至二十个碳原子并且优选地三至八个碳原子的任选取代的支链饱和一价烃基。未取代的烷基的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基等。
如本文所使用的，术语“芳基”单独或作为另一基团的一部分表示任选取代的单价芳烃基团，优选地，在环部分中含有6至12个碳的单价单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、经取代的苯基、经取代的联苯或经取代的萘基。苯基和经取代的苯基是更优选的芳基。术语“芳基”也包含杂芳基。
术语“约”和“大约”表示指定了相应的精确值，或者指定了近似值。因此，例如，“至少约1,000”应被解释为“至少1,000”，并且应被解释为“至少约1,000”。
已经详细地描述了本发明，将显而易见的是，在不脱离所附权利要求书所限定的本发明的范围的情况下，可以进行修改和变化。
实例
提供了下列非限制性实例来进一步说明本发明。
使用的分析方法是薄层色谱法(TLC)和气相色谱-质谱法(GC-MS)。
通过带有硅胶板的TLC监测反应进程。所用溶剂分别为体积比为3:1:1的乙酸乙酯、庚烷和甲苯的混合物，并在UV光(254nm)或存在KMNO4试剂的情况下进行可视化。
GC-MS分析方法A用于实例5和7的分析。使用以下参数。对于实例5和7：GC仪器：Agilent 7890A；溶剂：二氯甲烷；色谱柱：Agilent HP-5ms；压力为36kPa；入口温度：250℃；进样量：1.0μL；对于实例5，Split 5:1，对于实例7.，Split 23:1。
对于实例5，温度参数为：(1)速率为2℃/分钟，值为50℃；(2)速率为10℃/分钟，值为240℃，保持时间为10分钟。
对于实例7，温度参数为：(1)速率为10℃/分钟，值为240℃，保持时间为5分钟。
对于GS-MS分析方法A，另外的检测器参数是：GC/MS：Agilent 597x MSD；离子源：EI；离子源温度：230℃；四极杆温度：150℃；固定电子能量：70eV；并且扫描时间段：时间0.5，开始质量45，结束质量550。
GC测量方法B。对于实例7和8的GC-FID测量，使用以下方法参数。GC仪器：Agilent6850；溶剂：二氯甲烷；色谱柱：Zebron ZB-5；柱压：18kPa；入口温度：250℃；进样量：1.0μL；Split 100:1。温度参数为：(1)速率为2℃/分钟，值为240℃，保持时间为5分钟；(2)速率为10℃/分钟。
实例1：使用丙炔酸甲酯途径(DMPU-HF)合成MFA
将丙炔酸甲酯(472.5mg，5.62mmol)、999.38mg DMPU-HF、72.11mg Au催化剂和2.5mL二氯乙烷(DCE)加入到装有搅拌器的反应容器中。将反应温度在55℃下保持3小时。反应完成后，通过HPLC观察到大约90％的转化率；产物峰的保留时间与MFA相同。该反应的区域选择性需要使用1H NMR分析来确认。
DMPU试剂不能通过水性后处理去除。蒸馏可用于将MFA产物与DCE溶剂分离，但这具有挑战性，因为MFA的沸点(91℃)和DCE的沸点(84℃)接近。(OE Okoromoba等人,2014,S7(支持信息))
实例2：使用丙炔酸甲酯途径(KHSO4-13HF，Au催化剂)合成MFA
将丙炔酸甲酯(84.07mg，1.0mmol)、198mgKHSO4-13HF、1mL 0.01M Au催化剂/DCE和1mL二氯乙烷(DCE)加入到装有搅拌器的反应容器中。将反应温度在55℃下保持3小时。反应完成后，通过HPLC观察到大约85％的转化率；产物峰的保留时间与MFA相同。该反应的区域选择性也将使用1H NMR分析来确认。
在没有Au催化剂的对比反应中，在HPLC上没有观察到MFA产物。
实例3：使用卤素交换途径合成MFA前体
将反应物在具有特氟隆室的不锈钢水热高压釜反应器中合并。该室配备有搅拌棒并且反应物在高压釜反应器中被紧密密封。将反应在油浴或干护甲片浴中加热。由于该反应器没有内部温度控制，因此记录了外部浴温。
将SnCl4用作路易斯酸催化剂，与起始材料的摩尔比为0.18。在80℃下，没有观察到所需产物的形成，而在150℃下，观察到2-氯丙烯酸是主要产物。在100-120℃的温度范围内，在GC/MS上观察到所需产物的形成。
起始材料与KHSO4-13HF试剂的摩尔比为1比0.61。由于试剂中HF含量为65wt％，HF与二氯丙酸的摩尔比为7.9比1。
实例4：使用丙烯酸甲酯-环氧化物途径(KHSO4-13HF，于DCE中)合成MFA前体
第一步，合成环氧乙烷-2-羧酸甲酯，据报道产率为80％(B Ochiai和T Hirano,2014)。将环氧乙烷-2-羧酸甲酯(102mg，1mmol)溶解在2mL DCE中并冷却至0℃。在搅拌下将KHSO4-13HF(435mg，1.1mmol)滴加到溶液中。将反应在室温下搅拌过夜。观察到起始材料和环氧化物开环产物。环氧化物开环产物的GC保留时间与所需产物2-氟-3-羟基丙酸甲酯的保留时间相匹配。此外，还观察到保留时间较长的杂质，这可能是环氧化物聚合的产物。
实例5：使用丙烯酸甲酯-环氧化物途径(KHSO4-13HF，纯)合成MFA前体
将环氧乙烷-2-羧酸甲酯(5.0g，49mmol)加入到PTFE小瓶中并冷却至0℃。在搅拌的同时将KHSO4-13HF(3.04g，7.7mmol KHSO4-13HF试剂，意指2.03当量的HF(99.57mmolHF))滴加到溶液中。将反应在室温下搅拌21小时过夜。然后将粗溶液倒在冰上并用饱和KHCO3溶液碱化。将各相用二氯甲烷萃取三次。合并有机层。在GC-MS测量后，发现了所需的产物2-氟-3-羟基丙酸甲酯(保留时间为14.0分钟)。除所需产物外，还观察到潜在的区域异构体3-氟-2-羟基丙酸甲酯(保留时间为9.4分钟)和未知的环氧化物开环/消除产物(保留时间为17.4分钟)。将所需产物与2-氟-3-羟基丙酸甲酯的参考标准GC-MS光谱进行比较。
分析方法A：MS(GC/MS,70eV,EI)m/z[片段]：121[C4H6FO3 +],92[C3H5FO2 .+],77[C3H6FO+],63[C2H4FO+],60[C2HFO.+],59[C2H3O2 +],46[C3H5FO2 2+]。
实例6：使用一锅法丙烯酸甲酯-环氧化物途径(m-CPBA和KHSO4-13HF)合成MFA前体
向PTFE小瓶中装入m-CPBA 77％w/w(900mg，4mmol，2当量)。加入DCM(20mL)，并将所得溶液在冰浴中冷却。30分钟后，加入丙烯酸甲酯(2mmol)，然后加入KHSO4-13HF作为HF源(400μL 0.67mmol，0.33当量KHSO4-13HF或4.4mmol HF)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。搅拌后倒在冰上，用饱和KHCO3溶液碱化，再搅拌30分钟。然后将反应混合物用DCM(3x50mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用庚烷和乙酸乙酯的适当混合物作为洗脱剂(7:3，Rf(所需产物)＝0.4，与购买的参考材料2-氟-3-羟基丙酸甲酯的Rf相匹配)，通过快速色谱法纯化获得的残余物。除了所需的产物形成之外，还获得了缩水甘油酸甲酯(起始材料)和潜在的区域异构体。
Rf(2-氟-3-羟基丙酸甲酯)＝0.4(乙酸乙酯:庚烷:甲苯，3:1:1)
实例7：使用丙烯酸甲酯-环氧化物途径(SF4)合成2,3-二氟丙酸甲酯
向250ml不锈钢高压釜中加入缩水甘油酸甲酯(20g，0.20mol，1.0当量)作为在DCM(20mL)中的溶液，加入试剂NaF(10.3g，0.25mol，1.25当量)的内部进料，然后用SF4(2wt.，相当于缩水甘油酸甲酯，44.3g，0.41mol，2.1当量)对高压釜进行加压。将反应混合物加热至85℃，持续12小时，然后用冰冷的KHCO3淬灭。在冰冷的KHCO3溶液中淬火后，NMR和GC-FID和GC-MS分析证实了起始材料的不完全消耗(通过GC-FID，方法B，58.3％)。虽然通过GC-FID观察到高沸点副产物和多种次要副产物(通过GC-FID，方法B，面积为约18％)，但观察到所需的连二氟化物产物2,3-二氟丙酸甲酯(通过GC-FID，方法B，面积为约24.0％)。
分析方法A：GC/MS分析中的保留时间：2,3-二氟丙酸甲酯＝4.85分钟，缩水甘油酸甲酯＝7.69分钟
MS(GC/MS,70eV,EI)m/z[片段]：123[C4H5F2O2 +],93[C3H3F2O+],91[C3H4FO2 +],73.0[C3H5O2 +],65[C2H3F2 +],59[C2H3O2 +],46[C3H5FO2 2+]。
实例8：使用实例7和三乙胺作为碱合成MFA
将实例7的二氟化合物2,3-二氟丙酸甲酯(0.5g，4.0mmol，1当量)、三乙胺(0.49g，0.67mL，4.8mmol，1.2当量)和BHT(4.9mg，0.02mmol，0.0055eq)于DCM(20mL)中的溶液在37℃下搅拌87小时。停止反应，进行后处理并在常压蒸馏下去除溶剂。除了起始材料2,3-二氟丙酸甲酯(GC-FID分析的保留时间为4.3分钟，方法B)和BHT(GC分析的保留时间为12.2分钟，方法B)之外，还发现了所需的产物MFA(GC-FID分析的保留时间为3.5分钟，方法B)。将得到的MFA与MFA的参考标准进行比较。
实例9：使用二氟丙酸(diFPA)途径合成MFA
将二氟丙酸(0.5g，4.5mmol)溶解在2mL DMSO中。向溶液中加入甲醇钠(0.74g，13.6mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌3小时，观察到2-氟丙烯酸的形成。将甲醇(CH3OH)和硫酸(H2SO4)加入到2-氟丙烯酸中以产生MFA。(K Cho等人,2019)
实例10：帕替罗默山梨醇钙(即，负载有山梨醇的交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物)
如上述实例1制备2-氟丙烯酸甲酯(MeFA)。二乙烯基苯(DVB)购自奥德里奇公司(Aldrich)，工业级，80％，异构体的混合物，并且按原样使用。1,7-辛二烯(ODE)、过氧化月桂酰(LPO)、聚乙烯醇(PVA)(典型分子量为85,000-146,000，87-89％水解)、氯化钠(NaCl)、磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4·7H2O)和磷酸二氢钠一水合物(NaH2PO4·H2O)购自商业来源并且按原样使用。
在具有适当搅拌和其它设备的适当尺寸的反应器中，通过混合2-氟丙烯酸甲酯、1,7-辛二烯和二乙烯基苯制备90:5:5重量比的单体有机相混合物。加入一半的过氧化月桂酰作为聚合反应的引发剂。由水、聚乙烯醇、磷酸盐、氯化钠和亚硝酸钠制备稳定水相。将水相和单体相在氮气下在大气压下混合在一起，同时保持温度低于30℃。在连续搅拌的同时逐渐加热反应混合物。一旦聚合反应开始，允许反应混合物的温度升至最大95℃。
聚合反应完成后，将反应混合物冷却并去除水相。加入水，搅拌混合物，并通过过滤分离固体材料。然后用水洗涤固体，得到交联的(2-氟丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物。将交联的(2-氟丙烯酸甲酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物用过量的氢氧化钠水溶液在90℃下水解24小时以产生交联的(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物。水解后，将固体过滤并用水洗涤。将交联的(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物在室温下暴露于过量的氯化钙水溶液中以产生不溶性交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物。
在钙离子交换之后，在环境温度下将湿聚合物用25-30％w/w山梨醇水溶液浆化以产生负载有山梨醇的聚合物。通过过滤去除过量的山梨醇。将所得聚合物在20-30℃下干燥直至达到期望的水分含量(10-25w/w/％)。这提供了固体帕替罗默山梨醇钙(即，负载有山梨醇的交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯共聚物)。
当介绍本发明的要素或其优选实施例时，冠词“一个(a)”、“一种(an)”、“所述(the)”和“所述(said)”旨在意指存在要素中的一个或多个。术语“包括(comprising)”、“包含(including)”和“具有(having)”旨在是包含性的并且意指可以存在除所列举要素之外的另外的要素。
鉴于上述内容，可以看出，实现了本发明的几个目的并获得了其它有利的结果。
由于在不脱离本发明的范围的情况下可以在以上组合物和方法中进行各种改变，因此旨在以上描述中含有的以及在附图中示出的所有主题应被解释为说明性的而非限制性的含义。

Claims (40)

1.一种用于制备式2A的氟丙烯酸酯化合物的方法，所述方法包括使式5化合物与环氧化剂和氟化剂接触以形成式2A化合物；所述式5化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000011
其中
R1为烷基或芳基；并且
所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000012
其中
R1如上定义。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述氟化剂包括HSO4-13HF。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式5化合物与所述环氧化剂反应以形成末端环氧基团，然后与所述氟化剂反应以对环氧化物环进行开环。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述式5化合物与所述环氧化剂和所述氟化剂的所述反应在一个容器中进行。
5.根据权利要求1、3和4中任一项所述的方法，其中所述氟化剂包括SF4。
6.根据权利要求1、3和4中任一项所述的方法，其中所述氟化剂包括4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述环氧化剂是NaOCl。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述环氧化剂是间氯过氧苯甲酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1为C1至C6烷基。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1为C1至C3烷基。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1为甲基或乙基。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中R1为甲基。
13.一种用于制备式2A的氟丙烯酸酯化合物的方法，所述方法包括使式6化合物与强碱接触以形成脱氢氟化中间体，并使所述中间体与醇、R1OH和强酸反应以形成式2A化合物；所述式6化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000021
其中
R1为烷基或芳基；并且
所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000022
其中
R1如上定义。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述强碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铷、氢氧化锶、氢氧化铯、氢氧化钡、甲醇钠、甲醇钾或其组合；优选地，氢氧化钠和甲醇钠。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述强碱是二异丙基氨基锂。
16.根据权利要求13或14中任一项所述的方法，其中，所述强酸是硫酸、膦酸、甲苯磺酸或其组合，优选地，所述强酸是硫酸。
17.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中R1是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；优选地，R1是甲基、乙基或丙基；更优选地，R1是甲基。
18.一种用于制备式2的氟丙烯酸酯化合物的方法，所述方法包括使式1的丙酸烷基酯化合物与氢氟化剂在存在催化剂的情况下接触以形成式2化合物；所述式1化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000023
其中
R1为烷基或芳基；
所述式2A化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000024
其中R1如上定义，
条件是，当所述氢氟化剂为1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)与HF的复合物(DMPU-HF)时，R1为甲基。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述氢氟化剂是DMPU-HF，R1是甲基。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述氢氟化剂是具有式3A、3B或3C的结构的试剂，其对应于以下结构：
MHSO4-xHF(3A)
M2SO4-xHF(3B)或
MaSO4-xHF(3C)
其中
M是Li+、Na+、K+、Rb+、Cs+或NH4 +；
Ma是Be2+、Mg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+、Zn2+、Mn2+、Ni2+、Co2+或Cu2+；并且
X是介于1和16之间的整数。
21.根据权利要求20所述的方法，其中M是Na+、K+或NH4 +；优选地，其中M是K+。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中x是6至16的整数；优选地，其中x是8至14的整数；更优选地，其中x是13。
23.根据权利要求18或20至22中任一项所述的方法，其中：所述氟化剂包括HSO4-13HF；所述催化剂是金催化剂络合物；所述式1化合物与所述氢氟化剂在溶剂中接触；所述溶剂是二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、氯苯或甲苯；所述溶剂是1,2-二氯乙烷、氯苯或甲苯；所述式1化合物和所述氢氟化剂在约50℃至约60℃的温度下反应；所述式1化合物与所述氢氟化剂反应约1至约4小时；所述式1化合物向所述式2化合物的转化率为至少约80％；或所述式1化合物对所述式2化合物为至少约85％。
24.一种用于制备式2的氟丙烯酸酯化合物的方法，所述方法包括使式4化合物与氢氟化剂在存在路易斯酸催化剂、强碱和醇的情况下接触以形成式2化合物；所述式4化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000031
其中
R2为氢、烷基或芳基；并且
所述式2化合物对应于以下结构：
Figure FDA0003864495460000041
其中
R1为烷基或芳基；并且
R2如上定义。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述氟化剂包括s HSO4-13HF。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中：所述路易斯酸催化剂是SnCl4、TiCl4、AlF3、CuF或SbF3；所述路易斯酸催化剂是SnCl4；所述路易斯酸催化剂以约5摩尔百分比至约20摩尔百分比的浓度存在；所述强碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化铷、氢氧化锶、氢氧化铯、氢氧化钡或其组合；所述强碱包括氢氧化钠；所述式4化合物在约100℃至约120℃的温度下反应；R2是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或苯基；R2是氢、甲基、乙基或丙基；或R2是氢。
27.一种用于制备帕替罗默山梨醇钙的方法，所述方法包括
通过根据权利要求1至22中任一项所述的方法制备式2A的氟丙烯酸酯；
形成包括二乙烯基苯、1,7-辛二烯和式2A的氟丙烯酸酯的聚合反应混合物以形成交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；
将所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物去保护以形成交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；
使所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物；
使所述交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物溶胀并与山梨糖醇接触以形成帕替罗默山梨醇钙。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述聚合反应混合物包括二乙烯基苯、1,7-辛二烯、式2A的氟丙烯酸酯以及聚合引发剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述聚合引发剂包括过氧化月桂酰。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中使所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物脱保护以形成交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物包括水解所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中水解所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物包括使所述交联的(2-氟丙烯酸烷基酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与强碱接触。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述强碱是水性强碱。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述水性强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯或其组合。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述水性强碱包括氢氧化钠。
35.根据权利要求34所述的方法，其中形成的所述(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物是交联的(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物。
36.根据权利要求27至34中任一项所述的方法，其中使交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物包括将所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物用钙盐浆化。
37.根据权利要求34所述的方法，其中使所述交联的(2-氟丙烯酸酯)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物与钙盐接触以形成交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物包括将所述交联的(2-氟丙烯酸钠)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物用钙盐浆化。
38.根据权利要求27至37中任一项所述的方法，其中所述钙盐包括氯化钙、溴化钙、碘化钙或其组合。
39.根据权利要求27至38中任一项所述的方法，其中使所述交联的(2-氟丙烯酸钙)-二乙烯基苯-1,7-辛二烯聚合物溶胀包括将所述聚合物在包括山梨糖醇的溶液中浆化。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述包括山梨糖醇的溶液是山梨糖醇水溶液。
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