CN110483319B - 一种n-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种N‑烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，包括：(1)在三光气和有机碱的作用下，丙氨酸与醇进行酯化反应，得到丙氨酸酯盐酸盐；(2)在有机碱的作用下，步骤(1)得到丙氨酸酯盐酸盐与草酸酯进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的N‑烷氧基草酰丙氨酸酯。该制备方法采用三光气和有机碱作为反应的添加剂，避免了有毒溶剂苯的使用，同时缩短了反应的时间，并且产物含量和反应收率高，适合工业化生产。

Description

一种N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种低能耗、短周期的N-烷氧草酰丙氨酸酯的制备方法。
背景技术
N-烷氧基草酰丙氨酸酯是一种非常重要的化工中间体，常用于制备噁唑类、吡嗪类、咪唑类等化合物，尤其广泛用于维生素B6的合成，是维生素B6合成的关键中间体。
目前，N-烷氧草酰丙氨酸酯的制备方法有很多种，多以丙氨酸或丙氨酸酯为原料，经过酯化及酰胺化反应得到。而其中很多方法都用到了苯等有毒溶剂作为带水剂(例如专利CN201110191443.X；专利CN101830821A)，既不安全环保，又大大增加了溶剂消耗以及处理成本。并且，专利CN201110191443.X和专利CN101830821A都是采用“一锅法”法合成N-烷氧草酰丙氨酸酯，分水时间较长，反应周期长达甚至150小时，能耗太大，不利于工业化生产。
公开号为CN 104725262 A的中国专利申请公开了一种连续制备N-乙氧基草酰丙氨酸乙酯的方法，该方法以丙氨酸、草酸、乙醇及草酸二乙酯作为原料，采用一锅法进行反应，该方法利用乙醇代替有毒溶剂苯作为带水剂，对操作人员的危害更小，不过其反应结束之后，蒸馏除去乙醇和草酸二乙酯后，未对产品的含量和副产物进行检验，就直接计算收率，该收率并不能准确反应其效果，此外，即使将其产品含量按照100％进行计算，实施例1～4的实际收率也与所记载的收率有着很大的差距。
因此，开发一种周期短、成本低、收率高且适合工业大生产的N-烷氧草酰丙氨酸酯的制备方法显得尤为重要。
发明内容
本发明提供了一种N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，该制备方法能避免有毒溶剂苯的使用，同时能缩短反应的时间，并且产物含量和反应收率高，适合工业化生产。
一种N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，包括：
(1)在光气类似物和有机碱的作用下，丙氨酸与醇进行酯化反应，得到丙氨酸酯盐酸盐；
(2)在有机碱的作用下，步骤(1)得到丙氨酸酯盐酸盐与草酸酯进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯；
所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的结构如式(I)所示：
Figure BDA0002185041750000021
所述的草酸酯的结构如式(II)所示：
Figure BDA0002185041750000022
式(I)和(II)中，R1、R2独立地选自C1～C8烷基。其中，R1和R2可以相同，也可以不同。
本发明中，采用光气类似物和有机碱作为反应的添加剂，来达到促进反应的目的，反应过程不再需要添加分水剂和进行分水操作，反应也能顺利的进行，从而达到缩短反应时间，提高反应收率的目的。
本发明中，所述的“光气类似物”指的是在本领域技术人员所知的光气的代替物。优选地，所述的光气类似物为二氟光气(FC(O)F)、氯甲酸三氯甲酯(“双光气”)、二(三氯甲基)碳酸酯(“三光气”)中的一种或者多种，进一步优选地，所述的光气类似物为三光气。
反应中所加入的有机碱会影响反应的效果，作为优选，步骤(1)和步骤(2)中，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、二乙基环己胺、二甲基环己胺、二乙基甲胺、二甲基乙胺中的一种或多种；作为进一步的优选，所述的有机碱为三乙胺。
步骤(1)和步骤(2)中的有机碱可以相同，也可以不同。
步骤(1)中，醇的化学式为R1OH，作为优选，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
通过加入有机溶剂可以促进反应的进行，作为优选，步骤(1)中，所述的酯化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种。
步骤(1)中，所述丙氨酸和光气类似物一般按照化学计量比进行投料即可，例如当采用三光气时，所述的丙氨酸与光气类似物的比例为3：1左右。
作为进一步优选，步骤(1)中，反应时投料方式如下：
先将所述丙氨酸和有机碱溶解在有机溶剂中形成丙氨酸溶液，然后滴加光气类似物溶液进行反应，滴加完成之后，等体系澄清后，再加入醇进行反应。
本发明通过采用光气类似物和有机碱作为添加剂，可以降低反应的温度，作为优选，滴加光气类似物溶液的温度为-10℃～0℃，加完后的温度为50～60℃，反应时间为0.5～2小时。
步骤(1)中，反应产物不需要进行后处理，得到丙氨酸酯盐酸盐溶液不进行分离，直接进入步骤(2)与草酸酯进行反应。
步骤(1)中，所述的丙氨酸与有机碱的摩尔比为1：1～2。步骤(1)中，有机碱的用量可以为过量，过量的有机碱可以进入步骤(2)继续进行反应，在该条件下，步骤(2)的有机碱可以少加或者不加。
作为优选，步骤(2)中，反应温度为60～80℃，反应时间为3～10小时。
步骤(2)中，所述的草酸酯优选为草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丙酯或草酸二丁酯。所述的草酸酯的用量为过量，反应结束之后，可以通过简单的蒸馏进行回收。
作为优选，步骤(2)中，所述的后处理如下：
先蒸馏除去反应溶剂，然后加碱的水溶液调进行中和，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压蒸馏得到所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯。
作为优选，所述的碱的水溶液为0.5～1％的氢氧化钠水溶液。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明采用光气类似物和有机碱作为反应的添加剂来达到促进反应的目的，反应过程不再需要添加分水剂和进行分水操作，并且反应收率更高；
(2)采用本发明的工艺，反应温度更低，由100℃以上降低到80℃，反应条件更加温和，副反应更少，同时，缩短反应时间，有效降低了能耗，便于工业化。
具体实施方式
以下通过非限制性的实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
在装有搅拌子、温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管和尾气吸收装置的500ml三口瓶中，投入丙氨酸15g(0.17mol)、三乙胺17.04g(0.17mol)、氯仿50ml，于-10℃～0℃下搅拌；取三光气16.66g(0.056mol)溶于50ml氯仿中，转移至恒压滴液漏斗中，以1ml/min的速度缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至55℃；待体系澄清后，加入55ml甲醇，继续搅拌1h；将反应液冷却至室温后转移至恒压滴液漏斗中，于原三口瓶中加入草酸二甲酯59.65g(0.51mol)和三乙胺17.89g(0.18mol)，于50℃下以1ml/min的速度缓慢滴加上述反应液；滴加完毕后保温0.5h，升温至60℃，继续搅拌2h后结束反应；蒸馏除去反应液中多余溶剂，用0.5％的氢氧化钠溶液调至pH≈7；80ml乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂并回收草酸二甲酯，即得N-甲氧草酰丙氨酸甲酯30.51g，气相含量97.0％，收率93.0％。
实施例2
在装有搅拌子、温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管和尾气吸收装置的500ml三口瓶中，投入丙氨酸15g(0.17mol)、三乙胺17.04g(0.17mol)、氯仿50ml，于-10℃～0℃下搅拌；取三光气16.66g(0.056mol)溶于50ml氯仿中，转移至恒压滴液漏斗中，以1ml/min的速度缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至55℃；待体系澄清后，加入76ml乙醇，继续搅拌1小时；将反应液冷却至室温后转移至恒压滴液漏斗中，于原三口瓶中加入草酸二乙酯73.82g(0.51mol)和三乙胺17.89g(0.18mol)，于50℃下以1ml/min的速度缓慢滴加上述反应液；滴加完毕后保温0.5h，升温至70℃，继续搅拌2h后结束反应；蒸馏除去反应液中多余溶剂，用0.5％的氢氧化钠溶液调至pH≈7；80ml乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂并回收草酸二乙酯，即得N-乙氧草酰丙氨酸乙酯34.79g，气相含量96.3％，收率91.7％。
实施例3
在装有搅拌子、温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管和尾气吸收装置的500ml三口瓶中，投入丙氨酸15g(0.17mol)、三乙胺17.04g(0.17mol)、氯仿50ml，于-10℃～0℃下搅拌；取三光气16.66g(0.056mol)溶于50ml氯仿中，转移至恒压滴液漏斗中，以1ml/min的速度缓慢滴入三口瓶中，滴加完毕后升温至55℃；待体系澄清后，加入123ml正丁醇，继续搅拌1小时；将反应液冷却至室温后转移至恒压滴液漏斗中，于原三口瓶中加入草酸二丁酯74.53g(0.51mol)和三乙胺17.89g(0.18mol)，于50℃下以1ml/min的速度缓慢滴加上述反应液；滴加完毕后保温0.5h，升温至75℃，继续搅拌2h后结束反应；蒸馏除去反应液中多余溶剂，用0.5％的氢氧化钠溶液调至pH≈7；80ml乙酸乙酯分别萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥；减压蒸馏除去溶剂并回收草酸二丁酯，即得N-丁氧草酰丙氨酸丁酯42.75g，气相含量97.3％，收率90.5％。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于：草酸二甲酯的投料量为119.30g(1.02mol)，其他内容同实施例1所述，得到N-甲氧草酰丙氨酸甲酯31.36g，气相含量96.5％，收率95.1％。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于：草酸二甲酯的投料量为19.88g(0.17mol)，其他内容同实施例1所述，得到N-甲氧草酰丙氨酸甲酯29.40g，气相含量96.0％，收率88.7％。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于：三光气的投料量为18.32g(0.0562mol)，其他内容同实施例1所述，得到N-甲氧草酰丙氨酸甲酯30.80g，气相含量96.7％，收率93.6％。
对比例1
在装有搅拌子、温度计、恒压滴液漏斗、冷凝管和尾气吸收装置的500ml三口瓶中，投入丙氨酸15g(0.17mol)、草酸25g、乙醇40g、草酸二乙酯30g，加热80℃保温至溶清，然后升温至90℃左右，滴加乙醇带水，总反应时间约20h，；蒸馏除去反应液中多余溶剂，减压蒸馏除去溶剂并回收草酸二乙酯，即得N-乙氧草酰丙氨酸乙酯32.07g，气相含量92.3％，收率80.9％。
对比例1的结果表明，当采用乙醇直接作为带水剂时，虽然也能避免有毒溶剂苯的使用，但是会导致产物的含量降低。

Claims (11)

1.一种N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，包括：
(1)在光气类似物和有机碱的作用下，丙氨酸与醇进行酯化反应，得到丙氨酸酯盐酸盐；
步骤(1)中，反应时投料方式如下：
先将所述丙氨酸和有机碱溶解在有机溶剂中形成丙氨酸溶液，然后滴加光气类似物溶液进行反应，滴加完成之后，等体系澄清后，再加入醇进行反应；
(2)在有机碱的作用下，步骤(1)得到丙氨酸酯盐酸盐与草酸酯进行酰胺化反应，反应结束后经过后处理得到所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯；
所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003646383850000011
所述的草酸酯的结构如式(II)所示：
Figure FDA0003646383850000012
式(I)和(II)中，R1、R2独立地选自C1～C8烷基。
2.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的光气类似物选自二氟光气、双光气、三光气中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、二乙基环己胺、二甲基环己胺、二乙基甲胺、二甲基乙胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1或3所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的丙氨酸与有机碱的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
6.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酯化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或者多种。
7.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加光气类似物溶液的温度为-10℃～0℃，加完后的反应温度为50～60℃，反应时间为0.5～2小时。
8.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，得到丙氨酸酯盐酸盐溶液不进行分离，直接进入步骤(2)与草酸酯进行反应。
9.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为60～80℃，反应时间为3～10小时。
10.根据权利要求1所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理如下：
先蒸馏除去反应溶剂，然后加碱的水溶液进行中和，乙酸乙酯萃取，有机相干燥，减压蒸馏得到所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯。
11.根据权利要求10所述的N-烷氧基草酰丙氨酸酯的制备方法，其特征在于，所述的碱的水溶液为0.5～1％的氢氧化钠水溶液。
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