CN114057575A - 一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法 - Google Patents
一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种R‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,先以对苯二醌和L‑乳酸甲酯进行亲核加成反应,生成(R)‑2‑(1‑羟基‑4‑氧代环己烷‑2,5‑二烯氧基)丙酸甲酯;再经还原加氢脱水得到产品R‑(+)‑2‑(4‑羟基苯氧基)丙酸甲酯。本发明路线精简环保,原辅料常见易得,各步反应选择性好,总体收率高,经济环保;步总收率高达86~94%,且产品纯度高达99%。
Description
技术领域
本发明涉及一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,属于化合物制备技术领域。
背景技术
R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯是合成禾草灵、炔草酯及盖草能等芳氧丙酸类除草剂的重要中间体。该类除草剂具有高效、低毒、选择性高、施用期长等优越性能,对于防除禾本科杂草有特效,是近年来比较畅销的除草剂品种。因此合成R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯具有较大的现实意义。
现有的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯合成方法主要以对苯二酚及其衍生物作为起始原料来制备R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸,再甲酯化获得成品(如US4981998A、CN108314619A、CN111187155A等),此类合成方法存在对苯二酚双烷基化,杂质多,收率低等缺点。
此外,如CN106119305A采用R-2-苯氧基丙酸为原料,利用假蜓丝酵母-1发酵制备苯氧基丙酸,再酯化。但该方法反应时间长,废水多,生产效率低。
发明内容
本发明的主要目的是:克服现有技术存在的问题,提供一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,路线精简,原辅料均为常见试剂,各步反应选择性好,总体收率高,经济环保。
本发明解决其技术问题的技术方案如下:
一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、在惰性气体保护下,加入对苯二醌、第一溶剂、L-乳酸甲酯并搅拌混合,在第一温度下加入碱性试剂,保温搅拌反应,反应结束时获得反应液;将酸、第二溶剂搅拌混合,在第二温度下加入上述反应液,萃取,合并有机相并洗涤、干燥,抽滤后减压蒸馏,析晶获得中间体(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯;
其中,所述L-乳酸甲酯、碱性试剂、对苯二醌的当量比为1:1.0~1.2:1~1.5;
第二步、取(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯,加入催化剂、甲醇,加入氢气,加热保温反应;反应结束后冷却,抽滤后减压蒸馏,冷却析晶获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯成品。
该方法先以对苯二醌和L-乳酸甲酯进行亲核加成反应,生成(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯,此步收率可达90~95%;再经还原加氢脱水得到产品R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯,此步收率可达95~99%;两步总收率高达86~94%,且产品纯度高达99%。该方法路线精简环保,原辅料均为常见试剂,具有工业化价值。
本发明进一步完善的技术方案如下:
优选地,第一步中,第一温度为-50℃~30℃,第二温度为-10℃~20℃;保温搅拌反应时,当L-乳酸甲酯HPLC检测反应完全时反应结束。
更优选地,第一步中,萃取时采用第二溶剂;洗涤时采用饱和食盐水;干燥时采用无水硫酸镁。
更优选地,第一步中,所述第一溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯之一。
更优选地,第一步中,所述碱性试剂为氢化钠、叔丁醇钾之一。
更优选地,第一步中,所述酸为稀盐酸、稀硫酸之一;所述稀盐酸为质量分数低于20%的盐酸溶液,所述稀硫酸为质量分数小于70%的硫酸溶液。
更优选地,第一步中,所述第二溶剂为甲苯、乙酸甲酯、二氯甲烷之一。
采用以上优选方案后,可进一步优化第一步的具体技术细节。
优选地,第二步中,加热保温反应时,氢气压力为0.5~10Mpa,且温度为40℃~150℃,当(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯HPLC检测反应完全时反应结束。
更优选地,第二步中,所述催化剂为钯碳、兰尼镍、铑碳之一。
更优选地,第二步中,加入氢气后,氢气置换次数为至少3次;反应结束后,先冷却至40℃~55℃再抽滤。
采用以上优选方案后,可进一步优化第二步的具体技术细节。
与现有技术相比,本发明先以对苯二醌和L-乳酸甲酯进行亲核加成反应,生成(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯;再经还原加氢脱水得到产品R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯;两步总收率高达86~94%,且产品纯度高达99%;本发明路线精简环保,原辅料常见易得,各步反应选择性好,总体收率高,经济环保。
附图说明
图1为本发明的工艺路线图。
图2为本发明第一步反应的主产物和少量副产物示意图。
图3为本发明第二步反应的主产物和少量副产物示意图。
图4为本发明实施例1的(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯的核磁谱图。
图5为本发明实施例3的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的核磁谱图。
具体实施方式
具体实施时,如图1至图3所示,本发明的R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,包括以下步骤:
第一步、在惰性气体保护下,加入对苯二醌、第一溶剂、L-乳酸甲酯并搅拌混合,在第一温度下加入碱性试剂,保温搅拌反应,反应结束时获得反应液;将酸、第二溶剂搅拌混合,在第二温度下加入上述反应液,萃取,合并有机相并洗涤、干燥,抽滤后减压蒸馏,析晶获得中间体(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯。此步反应的主产物和少量副产物如图2所示。
其中,L-乳酸甲酯、碱性试剂、对苯二醌的当量比为1:1.0~1.2:1~1.5。
具体而言,第一温度为-50℃~30℃,第二温度为-10℃~20℃;保温搅拌反应时,当L-乳酸甲酯HPLC检测反应完全时反应结束。
萃取时采用第二溶剂;洗涤时采用饱和食盐水;干燥时采用无水硫酸镁。
第一溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯之一。碱性试剂为氢化钠、叔丁醇钾之一。酸为稀盐酸、稀硫酸之一;稀盐酸为质量分数低于20%的盐酸溶液,稀硫酸为质量分数小于70%的硫酸溶液。第二溶剂为甲苯、乙酸甲酯、二氯甲烷之一。
第二步、取(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯,加入催化剂、甲醇,加入氢气,加热保温反应;反应结束后冷却,抽滤后减压蒸馏,冷却析晶获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯成品。此步反应的主产物和少量副产物如图3所示。
具体而言,加热保温反应时,氢气压力为0.5~10Mpa,且温度为40℃~150℃,当(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯HPLC检测反应完全时反应结束。催化剂为钯碳、兰尼镍、铑碳之一。加入氢气后,氢气置换次数为至少3次;反应结束后,先冷却至40℃~55℃再抽滤。
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。
实施例1、合成(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯
1000ml反应瓶,氮气保护,加入对苯二醌(129.6g,1.2mol,1.2eq)、四氢呋喃300ml、L-乳酸甲酯(104.1g,1mol,1.0eq),搅拌均匀,缓慢降温到-20℃~-15℃,控制温度-20℃~-15℃,缓慢分批加入60%氢化钠(44g,1.1mol,1.1eq),搅匀,保温-20℃~-15℃反应6小时,至L-乳酸甲酯检测反应完全。
2000ml反应瓶中,加入400ml10%盐酸、200ml甲苯搅拌降温到内温-5℃~0℃,控制温度-5℃~0℃,缓慢把上步反应溶液倒入,分液,再用200ml甲苯萃取,合并有机相,饱和食盐水200ml洗涤两次,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩,析晶,得到(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯(186.7g,0.88mol),收率88%,纯度99%。该产品的1HNMR如图4所示。
母液再回收部分(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯和少量对苯二醌。
实施例2、合成(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯
1000ml反应瓶,氮气保护,加入对苯二醌(109.2g,1.01mol,1.01eq)、甲基叔丁基醚300ml、L-乳酸甲酯(104.1g,1mol, 1.0eq),搅拌均匀,缓慢降温到-30℃~-25℃,控制温度-30℃~-25℃,缓慢分批加入60%氢化钠(40g,1.0mol,1.0eq),搅匀,保温-20℃~-15℃反应12小时,至L-乳酸甲酯检测反应完全。
2000ml反应瓶中,加入400ml10%硫酸、200ml二氯甲烷搅拌降温到内温-10℃~-5℃,控制温度-10℃~-5℃,缓慢把上步反应溶液倒入,分液,再用200ml二氯甲烷萃取,合并有机相,饱和食盐水200ml洗涤两次,无水硫酸镁干燥,抽滤,减压浓缩,析晶,得到(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯(182.5g,0.86mol)182.5g,收率86%,纯度99%。
实施例3、合成R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯
1000ml高压釜中,加入甲醇500ml,(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯(106.1g,0.5mol,1.0eq),加入5%钯碳(5g),氢气置换3次,氢气压力保持1.0~2.0Mpa升温至45℃~55℃,反应6小时,检测(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯反应完全,趁热出釜,过滤,浓缩,析晶得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(96.2g,0.49mol),收率98%,纯度99%。该产品的1HNMR如图5所示。
实施例4、合成R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯
1000ml高压釜中,加入甲醇700ml,(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯(106.1g,0.5mol,1.0eq),加入蓝尼镍(10g),氢气置换3次,氢气压力保持4.0~5.0Mpa升温至75℃~105℃,反应2小时,检测(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯反应完全,降温到45℃,出釜,过滤,浓缩,析晶得到R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(94.2g,0.48mol),收率96%,纯度99%。
除上述实施例外,本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案,均落在本发明要求的保护范围。
Claims (10)
1.一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,包括以下步骤:
第一步、在惰性气体保护下,加入对苯二醌、第一溶剂、L-乳酸甲酯并搅拌混合,在第一温度下加入碱性试剂,保温搅拌反应,反应结束时获得反应液;将酸、第二溶剂搅拌混合,在第二温度下加入上述反应液,萃取,合并有机相并洗涤、干燥,抽滤后减压蒸馏,析晶获得中间体(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯;
其中,所述L-乳酸甲酯、碱性试剂、对苯二醌的当量比为1:1.0~1.2:1~1.5;
第二步、取(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯,加入催化剂、甲醇,加入氢气,加热保温反应;反应结束后冷却,抽滤后减压蒸馏,冷却析晶获得R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯成品。
2.根据权利要求1所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第一步中,第一温度为-50℃~30℃,第二温度为-10℃~20℃;保温搅拌反应时,当L-乳酸甲酯HPLC检测反应完全时反应结束。
3.根据权利要求2所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第一步中,萃取时采用第二溶剂;洗涤时采用饱和食盐水;干燥时采用无水硫酸镁。
4.根据权利要求2所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第一步中,所述第一溶剂为四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯之一。
5.根据权利要求2所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第一步中,所述碱性试剂为氢化钠、叔丁醇钾之一。
6.根据权利要求2所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第一步中,所述酸为稀盐酸、稀硫酸之一;所述稀盐酸为质量分数低于20%的盐酸溶液,所述稀硫酸为质量分数小于70%的硫酸溶液。
7.根据权利要求2所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第一步中,所述第二溶剂为甲苯、乙酸甲酯、二氯甲烷之一。
8.根据权利要求1所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第二步中,加热保温反应时,氢气压力为0.5~10Mpa,且温度为40℃~150℃,当(R)-2-(1-羟基-4-氧代环己烷-2,5-二烯氧基)丙酸甲酯HPLC检测反应完全时反应结束。
9.根据权利要求8所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第二步中,所述催化剂为钯碳、兰尼镍、铑碳之一。
10.根据权利要求8所述的一种R-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯的合成方法,其特征是,第二步中,加入氢气后,氢气置换次数为至少3次;反应结束后,先冷却至40℃~55℃再抽滤。
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