CN108430999B - 一种噁唑烷酮中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种噁唑烷酮中间体的制备方法，具体合成路线如下：其中化合物I、化合物J或化合物L可不进行分离直接进行“一锅法”反应，化合物K盐选自盐酸盐，硫酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐或乳酸盐；化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。

Description

一种噁唑烷酮中间体的制备方法
本申请要求于2015年11月3日提交中国专利局、申请号为201510739910.6发明名称为“一种泰地唑胺的制备方法及其中间体”的中国专利申请的优先权，其部分内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种噁唑烷酮中间体的制备方法。
背景技术
新一类的噁唑烷酮类抗菌药物是八十年代逐步发展起来的新型的全合成抗生素，如利奈唑胺，特地唑胺。该类药物在化学结构上均有一噁唑烷酮母核，具有全新的抗菌机制，对革兰阳性球菌，特别是多重耐药的革兰阳性球菌，具有较强的抗菌活性，与其他药物不存在交叉耐药现象。噁唑烷酮是这一类药物分子的重要组成片段，如下所示：
Figure GPA0000243074200000031
现有技术中，通过碳酸二乙酯对3-氨基-1，2-丙二醇关环，得到噁唑烷酮(Agricultural and Biological Chemistry；vol.49；nb.5；(1985)；p.1509-1512)。
Figure GPA0000243074200000032
该方法利用羰基化试剂合成噁唑烷酮，反应快速，但收率较低，产品难以纯化，不适合于工业生产。
文献报道(Tetrahedron：Asymmetry；vol.6；nb.5；(1995)；p.1181-1190)，(R)-2-氧代噁唑烷酮-5-羧酸苄酯在乙醇中通过硼氢化钠还原可以转化为噁唑烷酮，如下式所示：
Figure GPA0000243074200000033
另外的文献报道(Tetrahedron Asymmetry；vol.16；nb.8；(2005)；p.1485-1494)，可以用4-甲氧基保护的噁唑烷酮在硝酸铈铵的作用下脱苄基得到(R)-5-(羟甲基)噁唑烷酮，
Figure GPA0000243074200000041
以上脱保护合成噁唑烷酮的方法，化学简单可行，但是收率低，产物不易提纯，尤其要用到昂贵的硝酸铈铵，成本较高，也不易去除。
综上，现有技术中，合成方法收率低，产品不易纯化，工业化生产较难，尤其对噁唑烷酮中的手性并没有有效的控制。
发明内容
本发明目的是提供一种生产成本低，操作简单，收率和纯度较高，手性可控，适合工业化生产的噁唑烷酮制备方法，具体涉及利用新颖中间体用于制备噁唑烷酮的新型方法。
本发明提供一种化合物M噁唑烷酮中间体的制备方法，反应式如下：
Figure GPA0000243074200000042
其中化合物I、化合物J或化合物L可不进行分离直接“一锅法”反应，化合物K盐选自盐酸盐，硫酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐或乳酸盐；
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
本发明提供一种化合物M噁唑烷酮中间体的制备方法，包括经催化剂催化氢化反应下，将化合物L制备得到化合物M，
Figure GPA0000243074200000043
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
在某些实施方式中，所述式M的制备方法如下反应式所示：
Figure GPA0000243074200000051
上述转化在过渡金属催化剂作用条件下，比如Pd(OH)2/C，Pd/C，Rh/C或Pt/C存在下氢化，所述过渡金属催化剂优选Pd(OH)2/C；除了单独使用金属催化剂，在某些情况下，还可以在酸性条件下进行反应，例如使用盐酸，硝酸，醋酸，硫酸，磷酸，氨基酸来促进反应的进行。
通常地，所述催化氢化反应中使用的溶剂可以选自醚类及醇类溶剂，优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，二氧六环，进一步优选甲醇及四氢呋喃；反应温度约为40-60℃。
本发明提供一种化合物M噁唑烷酮中间体的制备方法，反应式如下：
Figure GPA0000243074200000052
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
由化合物K-游离碱(在本发明中也被称为“free base”或“freebase”)或其盐酸盐，硫酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐或乳酸盐，优选对甲苯磺酸盐(PTSA)或酒石酸盐与三光气在碱存在下反应生成化合物L，其中化合物L可不经分离纯化，经催化剂催化氢化反应，“一锅法”制备得到化合物M。
由化合物L制备化合物M的催化氢化反应中所使用的催化剂为过渡金属类催化剂，催化剂选自Pd/C，Pd(OH)2/C，Rh/C及Pt/C等，优选Pd(OH)2/C，氢化反应的溶剂可以选自醚类及醇类溶剂，优选四氢呋喃，甲基四氢呋喃，甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯及二氧六环等，进一步优选甲醇及四氢呋喃。
在根据本发明的制备化合物M噁唑烷酮中间体的方法中，步骤4的碱选自为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾或磷酸钠等，优选碳酸钾及碳酸钠，步骤4反应的溶剂优选为四氢呋喃，甲基四氢呋喃及二氯甲烷等，进一步优选二氯甲烷。
本发明提供具体优选技术方案，当K-游离碱的羟基手性为R或S型时，化合物L中的手性不会发生变化，手性保持，把化合物K转化为L时，对应的手性中心手性保持。
如下式所示：
Figure GPA0000243074200000061
在具体实施中，反应溶剂体系为DCM-K2CO3水溶液，反应温度为0-40℃，优选为10-25℃。
在具体实施方式中，采用R构型的K-游离碱进行转化合成M，M的手性中心手性构型保持，如下式所示。
Figure GPA0000243074200000062
本发明还提供一种制备下式化合物K-游离碱或K盐的方法，
Figure GPA0000243074200000063
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体，
包含如下步骤：
(1)将环氧氯丙烷在相转移催化剂及碱促进下，与苄醇反应得到化合物I，其中化合物I可不经分离直接进行下步反应；
(2)化合物I在碱促进下与丁二酰亚胺反应，得到化合物J，其中化合物J可不经分离直接进行下步反应；
(3)化合物J在强碱条件下水解，得到化合物K-游离碱，或化合物K-游离碱未经分离纯化，在有机溶剂中成盐(优选与对甲苯磺酸或酒石酸)，得到化合物K盐；
化合物K盐选自盐酸盐，硫酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐或乳酸盐；优选对甲苯磺酸盐和酒石酸盐；
本发明提供的步骤(1)相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氟化铵或四丁基氢氧化铵，优选四丁基溴化铵；步骤(1)选自在无溶剂或有机溶剂或有机溶液和水混合溶液中反应，有机溶剂优选二氯甲烷
其中步骤(1)或步骤(2)中碱均一般选自为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾或磷酸钠，优选氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液、碳酸钾及碳酸钠。
本发明提供的所述步骤(2)反应的溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂体系，有机溶剂可选MeOH，DMF，THF，甲基四氢呋喃，二氯甲烷，DMSO，ACN，EtOH及iPrOH，优选EtOH及MeOH；步骤(2)反应温度为10-60℃，优选25-40℃。
本发明提供的所述步骤(3)强碱选自为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾，磷酸钾或磷酸钠，优选氢氧化钾及氢氧化钠，步骤(3)优选的反应温度70-110℃，进一步优选90-100℃，步骤(3)反应溶剂选自为水或其它高沸点溶剂一种或其组合，其它高沸点溶剂选自二氧六环，DMF或DMSO，优选水；步骤(3)有机溶剂成盐的溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，醋酸异丙酯中的一种或多种混合溶剂，优选醋酸异丙酯，醋酸异丙酯和乙醇的混合溶剂。
本发明提供的优选技术方案，包括将环氧氯丙烷H与苄醇在碱性条件下生成化合物I，如下式所示
Figure GPA0000243074200000071
在具体实施中，反应催化剂为四丁基溴化铵TBAB；反应溶剂体系为DCM-KOH水溶液，KOH水溶液浓度为20-60％，优选为45-50％；反应温度为0-40℃，优选为5-15℃。
化合物I通过丁二酰亚胺的亲核进攻开环生成化合物J，如下式所示：
Figure GPA0000243074200000081
反应在碱存在下进行，还可以采用K2CO3，Na2CO3，NaOH及KHCO3等，优选为NaOH，KOH，K2CO3及Na2CO3；
化合物J在强碱条件下脱保护形成下式化合物K-游离碱，如下式所示：
Figure GPA0000243074200000082
在具体实施中，溶剂为水，或其它高沸点溶剂，如二氧六环，DMF，DMSO，优选水；反应温度为70-110℃，优选90-100℃。
可选地，K-游离碱与酸可以成盐，酸可以是盐酸，硫酸，苹果酸，酒石酸，对甲苯磺酸，乳酸等，优选对甲苯磺酸与酒石酸。
在某些具体实施方式中，K-游离碱可以与对甲苯磺酸成盐形成如下式所示化合物K PTSA盐：
Figure GPA0000243074200000083
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
在某些实施方式中，可以用“一锅法”制备K-游离碱或K盐，中间体I及J未经分离纯化，如下式所示：
Figure GPA0000243074200000084
K-游离碱再通过成盐加以纯化，如对甲苯磺酸盐K：
Figure GPA0000243074200000091
成盐所选溶剂为常规有机溶剂，如甲苯，乙腈，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，上述溶剂的两种或多种混合溶剂，优选醋酸异丙酯及乙醇混合溶剂。
化合物K通过加碱游离又可以得到K-游离碱，手性得到保持。
“一锅法”制备K-游离碱或K盐，可以通过控制环氧氯丙烷的手性，从而简单有效地控制K-游离碱或K的手性纯度，在某些具体实施方式中，采用R-环氧氯丙烷进行反应，得到的K-游离碱手型保持，如下式所示：
Figure GPA0000243074200000092
在一些具体实施方式中，采用“一锅法”制备噁唑烷酮，中间体L未经分离纯化，如下式所示：
Figure GPA0000243074200000093
其中，反应条件与上述类似反应条件相似，L未经分离纯化，进一步催化氢化生成M。
本发明还提供一种化合物J和化合物K盐：
Figure GPA0000243074200000094
化合物K盐选自盐酸，硫酸，苹果酸，酒石酸，对甲苯磺酸或乳酸盐，优选对甲苯磺酸与酒石酸；
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
本发明还提供一种根据上述制备方法得到化合物M噁唑烷酮中间体，当起始物料环氧氯丙烷H构型R或S型的ee值≥98.0％时，得到相应手型化合物K-游离碱或其盐，其对映异构体的限度≤0.10％。
本发明还提供一种使用根据上述制备方法得到化合物M噁唑烷酮中间体用于制备特地唑胺药物。
本发明有益的技术效果：
相比于现有技术，本发明提供了一种新型的噁唑烷酮中间体的制备方法，具有原料易得、成本低、各步收率高、工艺简洁易操作和环保经济等优点，利于工业化生产。其中，“一锅法”制备有利于提高制备与生产效率，减少能耗。重要的是，手性控制简单，只需控制环氧氯丙烷的手性，就能得到手性纯的噁唑烷酮。另外，本发明专利涉及的制备方法需要使用到关键中间体4-((3-(苄氧基)-2-羟基丙基)氨基)-4-氧丁酸及化合物K盐，例如(R)-1-氨基-3-(苄氧基)-2-丙醇对甲苯磺酸盐，该中间体的使用使得噁唑烷酮的制备路线得以实施。
具体实施方式
本发明方法的实施通过以下非限制的实施例来说明。
实验和数据分析
试剂通过商业来源购买，收到后使用。氢质子核磁共振谱是通过Bruker AVANCE400在400MHz下获得。质谱是使用Agilent HPLC 1260 Infinity及6120 Duadrupole LC/MS记录所得。
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。所给出的具体实施例为本发明的优选实施例。
实施例1：(R)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷的制备
Figure GPA0000243074200000101
向装有机械搅拌的反应釜中加入水及KOH，配制成50％w/w的KOH水溶液(20kg)，降温至0-10℃，控温0-10℃，加入DCM(19kg)，搅拌下加入苄醇(2.4kg，1eq)，控温0-10℃，依次加入TBAB(358g，0.05eq)及KI(48g，2％w/w)，加完，控温0-10℃搅拌。控温0-10℃，滴加R-环氧氯丙烷(2.88kg，1.4eq)，加毕，控温10±2℃反应。反应72小时后，HPLC监测反应(苄醇＜5％)，反应停止搅拌，升温至20-25℃，静置1-2小时，分液，水相用DCM(7.2L)萃取一次，合并DCM层，DCM减压蒸馏(＜35℃)至无馏分，得到油状物5.32kg。油状物减压蒸馏(120-130℃，真空度＜0.1MPa)，收集馏分得到2.55Kg油状物，得到产品(R)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷，收率70％。HPLC纯度99.5％。GCMS[M]＝164.1，NMR(CDCl3，400MHz)：7.24-7.34(m，5H)，4.57(q，2H)，3.75(dd，1H)，3.42(m，1H)，3.18(m，1H)，2.78(t，1H)，2.60(m，1H)。
实施例2：(R)-4-((3-(苄氧基)-2-羟基丙基)氨基)-4-氧代丁酸的制备
Figure GPA0000243074200000111
将油状物I-(R)(200g，1eq)溶于EtOH(1L)中，加入水(1L)，搅拌均匀，控温＜30℃，搅拌下加入丁二酰亚胺(362g，3eq)及TBAB(4g，2％w/w)，控温10-30℃，2-3hrs内分批加入K2CO3(505g，3eq)，加毕，升温至30±3℃反应。24小时后，HPLC检测I-(R)＜5％，降温至室温，于50-55℃减压蒸馏蒸出乙醇，剩余物加入1L水，搅拌均匀。水相用MTBE(500mL)萃取两次，水相再用2M盐酸调pH至5-5.5，加入乙酸乙酯与异丙醇的混合溶剂(500mL，10/1)萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏去除溶剂，得到白色固体产物137g，收率40％。HPLC显示纯度99.1％。LCMS[M+H]＝282.2。
实施例3：(R)-1-氨基-3-(苄氧基)-2-丙醇的制备
Figure GPA0000243074200000121
将J-(R)(36.0g，1eq)投入至水中(180g)，滴加50％的KOH水溶液(42g，3eq)，滴加完毕，加热至95-100℃，保温95-100℃搅拌反应20hrs。中控HPLC显示J-(R)＜5.0％，冷却至15-25℃，加入DCM(180mL)，萃取分液，水相再用DCM(180mL)萃取一次。合并DCM相，DCM相用70mL 10％NaCl洗涤一次，控温＜35℃浓缩DCM至无馏分馏出，得到油状物。油状物醋酸异丙酯(180mL)溶解后，冷却至-30℃，搅拌1-2小时后，过滤，得到白色固体。产品于20-30℃真空干燥，得到K-游离碱-(R)20g，收率86％。HPLC显示纯度99.0％。LCMS[M+H]＝181.9，NMR(CDCl3，400MHz)：7.53(br，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.15-7.18(m，2H)，4.31(q，2H)，3.98(m，1H)，3.26(d，2H)，2.88(m，2H)。
实施例4：(R)-1-氨基-3-(苄氧基)-2-丙醇对甲苯磺酸盐的制备
Figure GPA0000243074200000122
将K-游离碱-(R)(21.0g，1eq)投入至醋酸异丙酯(420mL)中，加热至65-70℃，搅拌溶清后，投入对甲苯磺酸(19.95g，1eq)，保温65-70℃搅拌溶清，慢慢冷却至20-30℃，搅拌1-2小时后，过滤，滤饼于45-50℃真空干燥，得到K-(R)39.3g，收率96％。HPLC显示纯度99.8％。LCMS[M+H]＝181.9，NMR(CDCl3，400MHz)：7.74(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(br，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.15-7.18(m，2H)，7.03(s，1H)，7.71(s，1H)，4.31(q，2H)，3.98(m，1H)，3.26(d，2H)，2.88(m，2H)，2.25(s，3H)。
实施例5：(R)-5-((苄氧基)甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure GPA0000243074200000123
将K-游离碱-(R)(100g，1eq)溶于DCM(1500mL)中，加入含有Na2CO3(153g，2eq)水溶液1500mL，降温至0℃，控温0-10℃滴加三光气(65.5g，0.4eq)DCM溶液(400mL)，加完，控温15～20℃反应。2-3小时后，HPLC检测K-游离碱-(R)＜1.0％，加入12ml氨水，pH＝8～9搅拌30min，静置分层，水相用DCM萃取一次(300m1)静置分层，得到有机相，合并有机相；有机相先后用水(250ml，2.5V)，1N HCl(250ml，2.5V)，10％aq NaCl(250ml，2.5V)洗涤，得到有机相，有机相用5％w/w活性炭吸附，搅拌1h，过滤(硅藻土助滤)，滤液浓缩DCM至无馏份(＜35℃)，加入甲叔醚(300mL)，冷却至-30至-50℃，搅拌析晶1-2hrs，过滤，滤饼30-40℃真空干燥得到L-(R)(99.5g)，收率87％。HPLC显示纯度99.5％。LCMS[M+H]＝207.9，NMR(CDCl3，400MHz)：7.26-7.37(m，5H)，6.19(s，1H)，4.76(m，1H)，4.59(s，2H)，3.60-3.64(m，3H)，3.45(m，1H)。
实施例6：(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure GPA0000243074200000131
在装有搅拌的三口瓶中加入(R)-5-((苄氧基)甲基)噁唑烷-2-酮(15g，1eq)，四氢呋喃(150mL)及Pd(OH)2/C(1.5g，10％w/w)，氢气置换后，加热至45℃，保温搅拌反应3小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，过滤去除Pd/C后，浓缩四氢呋喃得到无色油状物，加入乙酸乙酯(150mL)，减压蒸馏脱带THF至45mL，冷却至室温，搅拌3hrs析晶，过滤，收集滤饼，于30-40℃下真空干燥，得到白色固体产品7.6g，收率90％。HPLC显示纯度98.8％。LCMS[M+H]＝117.9，NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.92(s，1H)，4.68-4.60(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.70(br，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.11-3.06(m，1H)。
实施例7：(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮的制备
Figure GPA0000243074200000132
在装有搅拌的三口瓶中加入(R)-5-((苄氧基)甲基)噁唑烷-2-酮(200g，1eq)，甲醇(2000mL)及Pd(OH)2/C(12g，6％w/w)，氢气置换后，加热至45℃，保温搅拌反应7-9小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，过滤去除Pd(OH)2/C后，浓缩甲醇至干，加入乙酸乙酯(2000mL)，减压蒸馏脱带甲醇至600mL，冷却至室温，搅拌2-3hrs析晶，过滤，收集滤饼，于30-40℃下真空干燥，得到白色固体产品180g，收率90％。HPLC显示纯度99.4％。LCMS[M+H]＝117.9，NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.92(s，1H)，4.68-4.60(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.70(br，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.11-3.06(m，1H)。
实施例8：一锅法制备(R)-1-氨基-3-(苄氧基)-2-丙醇对甲苯磺酸盐酸盐
Figure GPA0000243074200000141
向装有机械搅拌的反应釜中加入水及KOH，配制成50％w/w的KOH水溶液(1.2L)，降温至0-10℃，控温0-10℃，加入DCM(1.2L)，搅拌下加入苄醇(200g，1eq)，控温0-10℃，依次加入TBAB(10g，5w/w)及KI(4g，2％w/w)，加完，控温0-10℃搅拌。控温0-10℃，滴加R-环氧氯丙烷(240g，1.4eq)，加毕，控温10±2℃反应。反应72小时后，HPLC监测反应(苄醇＜5％)，反应停止搅拌，升温至20-25℃，静置1-2小时，分液，水相用DCM(1.2L)萃取一次，合并DCM层，DCM减压蒸馏(＜35℃)至无馏分，得到油状物480g，外标收率75％。
将上述油状物溶于EtOH(1L)中，加入水(1L)，搅拌均匀，控温＜30℃，搅拌下加入丁二酰亚胺(412g，3eq)及TBAB(4.6g，2％w/w)，控温10-30℃，2-3hrs内分批加入K2CO3(575g，3eq)，加毕，升温至30±3℃反应。24小时后，HPLC检测I-(R)＜5％，降温至室温，于50-55℃减压蒸馏蒸出乙醇。剩余物加入500mL水，搅拌升温至70-80℃，搅拌1-2hrs后，控温70-100℃，滴加50％的KOH水溶液(700gKOH，9eq)，滴完，加热至95-100℃，保温95-100℃搅拌反应20hrs。中控HPLC显示J-(R)＜5.0％，冷却至15-25℃，加入DCM(1L)，萃取分液，水相再用DCM(500mL)萃取一次。合并DCM相，DCM相用500mL 10％NaCl洗涤一次，控温＜35℃浓缩DCM至无馏分馏出，得到油状物。
向上述油状物中抽入至醋酸异丙酯(1.2L)及乙醇(100ml)，加热至65-70℃，搅拌溶清后，投入对甲苯磺酸(212g，1eq)，保温65-70℃搅拌溶清，慢慢冷却至20-30℃，搅拌1-2小时后，过滤，滤饼于45-50℃真空干燥，得到粗品K-(R)359g，收率73％。HPLC显示纯度99.5％，对应异构体K-(S)0.25％。
将上述粗品K-(R)300g中抽入醋酸异丙酯(3.6L)及乙醇(300ml)，加热至65-70℃，搅拌溶清后，慢慢冷却至20-30℃，搅拌1-2小时后，过滤，滤饼于45-50℃真空干燥，得到K-(R)288g，结晶收率96％。HPLC显示纯度99.8％，对应异构体K-(S)＜0.10％。NMR(CDCl3，400MHz)：7.74(s，1H)，7.72(s，1H)，7.53(br，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.15-7.18(m，2H)，7.03(s，1H)，7.71(s，1H)，4.31(q，2H)，3.98(m，1H)，3.26(d，2H)，2.88(m，2H)，2.25(s，3H)。
实施例9：一锅法制备(R)-1-氨基-3-(苄氧基)-2-丙醇
Figure GPA0000243074200000151
向装有机械搅拌的反应釜中加入水及KOH，配制成50％w/w的KOH水溶液(1.2L)，降温至0-10℃，控温0-10℃，加入DCM(1.2L)，搅拌下加入苄醇(200g，1eq)，控温0-10℃，依次加入TBAB(10g，5w/w)及KI(4g，2％w/w)，加完，控温0-10℃搅拌。控温0-10℃，滴加R-环氧氯丙烷(240g，1.4eq)，加毕，控温10±2℃反应。反应72小时后，HPLC监测反应(苄醇＜5％)，反应停止搅拌，升温至20-25℃，静置1-2小时，分液，水相用DCM(1.2L)萃取一次，合并DCM层，DCM减压蒸馏(＜35℃)至无馏分，得到油状物480g，外标收率75％。
将上述油状物溶于EtOH(1L)中，加入水(1L)，搅拌均匀，控温＜30℃，搅拌下加入丁二酰亚胺(412g，3eq)及TBAB(4.6g，2％w/w)，控温10-30℃，2-3hrs内分批加入K2CO3(575g，3eq)，加毕，升温至30±3℃反应。24小时后，HPLC检测I-(R)＜5％，降温至室温，于50-55℃，减压蒸馏蒸出乙醇。剩余物加入500mL水，搅拌升温至70-80℃，搅拌1-2hrs后，控温70-100℃，滴加50％的KOH水溶液(700gKOH，9eq)，滴完，加热至95-100℃，保温95-100℃搅拌反应20hrs。中控HPLC显示J-(R)＜5.0％，冷却至15-25℃，加入DCM(1L)，萃取分液，水相再用DCM(500mL)萃取一次。合并DCM相，DCM相用500mL 10％NaCl洗涤一次，控温＜35℃浓缩DCM至无馏分馏出，得到油状物。
向上述油状物中抽入甲基叔丁基醚(2.2L)，搅拌下升温至40-50℃，慢慢降温至-20至-30℃，搅拌析晶1-2hrs，过滤，滤饼30-40℃真空干燥，得到白色固体186g，收率74％。HPLC显示纯度99.3％，对应异构体K-(S)0.16％。
将上述粗品150g溶解于乙醇(300mL)中，降温至0-10℃，慢慢滴加甲基叔丁基醚(1500mL)，滴毕，降温至-20至-30℃，搅拌析晶1-2hrs，过滤，滤饼30-40℃真空干燥，得到白色固体135g，收率90％。HPLC显示纯度99.9％，对应异构体K-(S)＜0.10％。LCMS[M+H]＝181.9，NMR(CDCl3，400MHz)：7.53(br，2H)，7.20-7.26(m，3H)，7.15-7.18(m，2H)，4.31(q，2H)，3.98(m，1H)，3.26(d，2H)，2.88(m，2H)。
实施例10：一锅法制备(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮
Figure GPA0000243074200000161
将K-(R)(200g，1eq)溶于DCM(2000mL)中，加入KOH(47.6g，1.5eq)水溶液(1000mL)，搅拌游离1-2小时，加入NaCl(150g)，搅拌1-2小时，静置分层，分出DCM，水相再用DCM(400mL)萃取，合并DCM相，用500ml饱和食盐水洗涤，静置分层得到有机相。于20～30℃下浓缩，蒸除DCM至1000mL，得到K-游离碱-(R)的DCM溶液，往游离物的DCM(1000mL)溶液中加入Na2CO3(2eq)水溶液600mL，0-10℃滴加三光气(67g，0.4eq)DCM溶液(400mL)，加完，控温15～20℃反应，2-3小时后，HPLC检测K-游离碱-(R)＜1.0％，加入25ml氨水，pH＝8～9搅拌30min，静置分层，水相用DCM萃取一次(600ml)，静置分层，得到有机相，合并有机相，有机相先后用水(500mL)，1N HCl(500mL)，10％aq NaCl(500mL)洗涤，得到有机相，有机相用5％w/w活性炭吸附，搅拌1h，过滤(硅藻土助滤)，滤液浓缩DCM至无馏份(＜35℃)，得到油状物L-(R)137g，外标收率90％。
向上述油状物中抽入甲醇(1000mL)，控温30-35℃减压蒸馏，脱带二氯甲烷至500mL，再抽入1000mL甲醇，减压蒸馏至1000mL，加入Pd(OH)2/C(6g)，氢气置换后，加热至45℃，保温搅拌反应10小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，过滤去除Pd(OH)2/C后，浓缩甲醇得到无色油状物，加入乙酸乙酯(1000mL)，减压蒸馏脱带甲醇至300mL，冷却至0-10℃，搅拌2-3hrs析晶，过滤，收集滤饼，于30-40℃下真空干燥，得到白色固体产品56g，收率85％。GC显示纯度99.6％，对应异构体M-(S)＜0.1％。LCMS[M+H]＝117.9，NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.92(s，1H)，4.68-4.60(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.70(br，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.11-3.06(m，1H)。
实施例11：一锅法制备(R)-5-(羟甲基)噁唑烷-2-酮
Figure GPA0000243074200000171
将K-游离碱-(R)(100g，1eq)溶于DCM(1500mL)中，加入含有Na2CO3(153g，2eq)水溶液1500mL，降温至0℃，控温0-10℃滴加三光气(65.5g，0.4eq)DCM溶液(400mL)，加完，控温15～20℃反应。2-3小时后，HPLC检测K-游离碱-(R)＜1.0％，加入12ml氨水，pH＝8～9搅拌30min，静置分层，水相用DCM萃取一次(300ml)静置分层，得到有机相，合并有机相；有机相先后用水(250ml)，1N HCl(250ml)，10％aq NaCl(250ml)洗涤，得到有机相，有机相用5％w/w活性炭吸附，搅拌1h，过滤(硅藻土助滤)，滤液浓缩DCM至无馏份(＜35℃)，得到油状物L-(R)134g，外标收率90％。
向上述油状物中抽入甲醇(1000mL)，控温30-35℃减压蒸馏，脱带二氯甲烷至500mL，再抽入1000mL甲醇，减压蒸馏至1000mL，加入Pd(OH)2/C(6g)，氢气置换后，加热至45℃，保温搅拌反应10小时，HPLC监控显示反应完全。停止搅拌，过滤去除Pd(OH)2/C后，浓缩甲醇得到无色油状物，加入乙酸乙酯(1000mL)，减压蒸馏脱带甲醇至300mL，冷却至0-10℃，搅拌2-3hrs析晶，过滤，收集滤饼，于30-40℃下真空干燥，得到白色固体产品53g，收率82％。GC显示纯度99.9％，对应异构体M-(S)＜0.1％。LCMS[M+H]＝117.9，NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.92(s，1H)，4.68-4.60(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.70(br，1H)，3.62-3.55(m，2H)，3.11-3.06(m，1H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (32)

1.一种化合物M噁唑烷酮中间体的制备方法，反应式如下：
Figure FDA0002976488410000011
其中化合物I、化合物J或化合物L可不进行分离直接“一锅法”反应，化合物K盐选自盐酸盐，硫酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐或乳酸盐；
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
2.一种化合物M噁唑烷酮中间体的制备方法，包括经催化剂催化氢化反应下，将化合物L制备得到化合物M，
Figure FDA0002976488410000012
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物L由以下化合物K-游离碱或其盐与三光气在碱存在下反应生成化合物L，其中化合物L可不经分离纯化，经催化剂催化氢化反应，“一锅法”制备得到化合物M，
Figure FDA0002976488410000013
化合物K盐选自盐酸盐，硫酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，对甲苯磺酸盐或乳酸盐；
化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物L由化合物K的对甲苯磺酸盐与三光气在碱存在下反应生成化合物L。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：化合物K盐为对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：由化合物L制备化合物M的催化氢化反应中所使用的催化剂为过渡金属类催化剂，所述过渡金属催化剂选自Pd/C、Pd(OH)2/C、Rh/C或Pt/C。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述过渡金属催化剂为Pd(OH)2/C。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：由化合物L制备化合物M的催化氢化反应中所使用的溶剂选自醚类及醇类溶剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：由化合物L制备化合物M的催化氢化反应中所使用的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、或二氧六环。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：由化合物L制备化合物M的催化氢化反应中所使用的溶剂选自甲醇或四氢呋喃。
11.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。
12.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4的碱选自碳酸钾或碳酸钠。
13.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4反应的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二氯甲烷。
14.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤4反应的溶剂为二氯甲烷。
15.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述化合物K-游离碱或其盐根据如下的反应式制备：
Figure FDA0002976488410000031
上述化合物中*表示原子手性为R型，S型或其外消旋体，
化合物K盐选自盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐或乳酸盐；
包含如下步骤：
步骤1：将环氧氯丙烷在相转移催化剂及碱促进下，与苄醇反应得到化合物I，其中化合物I可不经分离直接进行下步反应；
步骤2：使化合物I在碱促进下与丁二酰亚胺反应，得到化合物J，其中化合物J可不经分离直接进行下步反应；
步骤3：使化合物J在强碱条件下水解，得到化合物K-游离碱，或化合物K-游离碱未经分离纯化进一步在有机溶剂中成盐，得到化合物K盐。
16.根据权利要求15所述的制备方法化合物，其特征在于：K盐选自对甲苯磺酸盐和酒石酸盐。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氟化铵或四丁基氢氧化铵；步骤1选自在无溶剂或有机溶剂中反应。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的相转移催化剂为四丁基溴化铵。
19.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。
20.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1或步骤2中使用的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氟化铯、醋酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1或步骤2中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾及碳酸钠。
22.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2反应的溶剂为甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氯甲烷；步骤2反应温度为10-60℃。
23.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2反应的溶剂为乙醇。
24.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2反应温度为25-40℃。
25.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中使用的强碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾或磷酸钠，步骤3的反应温度为70-110℃，步骤3反应溶剂选自水或其它高沸点溶剂或其组合。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于：所述其它高沸点溶剂选自二氧六环、DMF或DMSO。
27.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中使用的强碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
28.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3的反应温度为90-100℃。
29.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3的反应溶剂为水。
30.根据权利要求1或15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中使K-游离碱成盐的有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯，醋酸异丙酯中的一种或多种混合溶剂。
31.根据权利要求1或15所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3中使K-游离碱成盐的有机溶剂选自醋酸异丙酯，或醋酸异丙酯和乙醇的混合溶剂。
32.一种用于制备特地唑胺药物的方法，所述方法包括使用根据权利要求1-31中任一项所述的制备方法制备化合物M噁唑烷酮中间体，然后使用所述化合物M噁唑烷酮中间体制备特地唑胺药物。
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