CN103467350A - (s)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法，该化合物是合成多种抑制剂的重要中间体。包括以下步骤：1）1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸与D-α-苯乙胺在溶剂中反应成盐，然后冷却、析晶、过滤，所得固体经调酸调碱解盐处理得到(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸粗品；2）上述粗品用溶剂重结晶得到纯的(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸；3）上一步产物用经脱苄反应得到(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸。该发明提供的制备方法，原料价廉易得、操作简便、成本较低、产物纯度高，具有较大的实施价值。

Description

(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法，该化合物具有很强的生物活性，是合成多种抑制剂的重要中间体。

背景技术

(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸（简称L-Aze）是一个四元环结构的特殊氨基酸，是脯氨酸的类似物，最早于1955年由法国科学家Fowden从欧洲植物铃兰（Convallaria Majalis）和玉竹（Polygonatum）中提取分离得到，是第一个被证实的存在于植物中的含有氮杂环丁烷结构的化合物。此后，在麦根酸（MugineicAcid）和烟草胺（Nicotianamine）等许多天然产物中都发现其分子中包含了此种氨基酸结构。该化合物具有广泛的杀菌作用，最近包括凝血酶抑制剂Melagatran和Exenta在内的一些有重要药理作用的分子的合成都成功地应用了这一独特分子结构。作为一种非典型的氨基酸，(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸可广泛用于对多肽结构的修饰以及诸如不对称羰基还原、Michael加成、环丙烷化和Diels-Alder反应等不对称合成中的多个领域。

根据文献报道，制备(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸主要两类方法，第一类是手性不对称合成，第二类是先合成外消旋化合物，然后再进行拆分，现介绍如下。

1）不对称合成

一般是以光学纯的L-型氨基酸或其衍生物为原料，经保护、取代、关环、脱保护等步骤合成。这类方法存在诸如原料来源少价格高、反应条件苛刻、反应产率低、需要用到昂贵的手性试剂、产物光学纯度低等缺点，适合实验室小规模制备供研究使用。

2）外消旋物的手性拆分

先合成外消旋的氮杂环丁烷-2-羧酸，目前主要有两种方法：

a）以β-丙内酯为起始原料，先与氰化钠与反应，生成3-氰基丙酸，接着催化氢化得到4-氨基丁酸，然后用邻苯二甲酸酐保护氨基，再在红磷的条件下溴代，接着盐酸酸化得到将2-溴-4-氨基丁酸盐酸盐，最后再碱性条件关环得到氮杂环丁烷-2-羧酸。

这个方法用到剧毒品氰化钠，且步骤较长，是早期的合成方法，现在很少采用。

b）文献Journal of Heterocyclic Chemistry,1969,6:993-994报道的方法，以γ-丁内酯为起始原料，先在红磷的条件下溴代，接着同苄醇作用生成2,4-二溴丁酸苄酯，然后同二苯基甲氨作用生成N-二苯基甲基氮杂环丁烷-2-羧酸苄酯，最后用钯碳催化氢化，得到可以得到氮杂环丁烷-2-羧酸。

这个方法是现在广泛采用的方法，由于第一步产物需要高真空油泵减压蒸馏提纯，随后的研究对其进行了改进，采用低级醇进行酯化。

通过以上方法得到的外消旋氮杂环丁烷-2-羧酸，可以直接进行拆分，也可经进一步修饰再进行拆分，如Journal of Heterocyclic Chemistry,1969,6:993-994所报道的，氮杂环丁烷-2-羧酸先与氯甲酸苄酯反应得到N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸，然后再用L-甲状腺素酰肼进行拆分得到(S)-N-苄氧羰基氮杂环丁烷-2-羧酸，最后用钯碳催化脱苄得到(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸。

氮杂环丁烷-2-羧酸直接进行拆分，目前文献报道的拆分方法主要有两种，一种是使用手性天然产物进行拆分，如L-酪氨酸或D-酒石酸；第二类是酶拆分，如使用水解酶ArthrobacterSC-6-98-28、ChirazymeL2、Novozyme435或CandidaAntartica进行水解，得到光学纯的产物。

以上所述，文献报道的方法均存在不同的缺点，难于低成本、简便地得到光学纯的目标化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线短、原料成本低、操作简便、产物纯度高的(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸制备方法。

本发明提供了一种(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸制备方法，包括以下步骤：

1）1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸与D-α-苯乙胺在溶剂中反应成盐，然后冷却、析晶和过滤，将所得固体溶解，现将pH值调至8-10后，萃取回收D-α-苯乙胺，水相pH值再调至1-3，萃取后得到(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸粗品；

2）上述粗品用溶剂重结晶得到纯的(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸；

3）(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸经脱苄反应得到(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸。

反应路线如下式所示：

其中，1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸按照文献Tetrahedron:Asymmetry,1998,9:429-435所报道方法，仅将甲醇代替乙醇进行合成（如上式所示）。

步骤1）中拆分时成盐反应所用的溶剂为无水乙醇、丙酮、乙腈、异丙醇中的一种，反应温度为常温至溶剂回流温度，反应时间为0.5-4小时。

步骤2）中重结晶所用溶剂为无水乙醇、丙酮、乙腈和异丙醇中的一种。

步骤3）脱苄反应中所用催化剂为5%-10%钯碳，其用量为(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸的5wt%-10wt%，反应溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，反应温度为10-100℃，反应时间为4-24小时。

本发明在文献方法的基础上，进行了有益的改进和优化：由于氮杂环丁烷-2-羧酸分子较小，其光学异构体物理性质差异小，直接对其进行拆分，效果较差。本发明采用方便、简捷和便宜的合成路线首先合成分子结构较大的1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸，采取先对其进行拆分然后再脱苄得到目标化合物的思路，有效地提高了拆分效果。

本发明的优点是：合成路线短、原料成本低、操作简便、制备的产物纯度。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，所列举的实施例在于详细说明本发明的技术方案，而非限制本发明的保护范围。

实施例1

将500g1-苄基环丁烷-2-羧酸（按文献Tetrahedron:Asymmetry,1998,9:429-435方法合成）加热溶于3L乙醇中，然后滴加200gD-α-苯乙胺成盐，滴完继续回流0.5小时。然后缓慢降至室温，静置，析出晶体过滤，溶于1L水中，然后用10%的NaOH溶液调pH值至10，用二氯甲烷萃取回收D-α-苯乙胺；水相再用浓盐酸调pH值至2，然后用乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，所得固体用乙醇重结晶，得189g白色晶体即为(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸，HPLC>99%，ee>98%，产率37.8%。

¹H NMR(D₂O,500MHz):δ2.39-2.43(m,1H,Aze-CH₂),2.60-2.64(m,1H,Aze-CH₂),3.81-3.85(m,1H,Aze-CH₂),3.96-4.00(m,1H,Aze-CH₂),3.3(q,J=13Hz,2H,Bn-CH₂),4.727(t,J=9.5Hz,1H,Aze-CH),7.408-7.412(m,5H,Bz-H)。

将150g(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸、20g10%钯碳和1L甲醇加入2L高压釜中，然后在2MPa氢气压力下，于35℃下反应20小时，TLC显示原料反应完全。过滤，滤液浓缩至约三分之一体积，析出固体过滤，用少量冷乙醇洗涤，得到65g白色固体即为(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸，HPLC>99.0%，产率81.9%。

¹H NMR(D₂O,500MHz):δ2.42-2.50(m,1H,Aze-CH₂),2.68-2.74(m,1H,Aze-CH₂),3.81-3.86(m,1H,Aze-CH₂),3.98-4.03(m,1H,Aze-CH₂),4.717(t,J=9.5Hz,1H,Aze-CH)。

Claims (6)

1.一种(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

1）1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸与D-α-苯乙胺在溶剂中反应成盐，然后冷却、析晶和过滤，将所得固体溶解，先将pH值调至8-10后，萃取回收D-α-苯乙胺，水相pH值再调至1-3，萃取后得到(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸粗品；

2）上述粗品用溶剂重结晶得到纯的(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸；

3）(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸经脱苄反应得到(S)-氮杂环丁烷-2-羧酸。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤1）中所述的溶剂为无水乙醇、丙酮、乙腈或异丙醇。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤1）中所述的成盐反应，其反应温度为常温至溶剂的回流温度，反应时间为0.5-4小时。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是步骤2）中所述的重结晶溶剂为无水乙醇、丙酮、乙腈或异丙醇。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步骤3）中脱苄反应催化剂为5%-10%钯碳，其用量为(S)-1-苄基氮杂环丁烷-2-羧酸的5wt%-10wt%。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的步骤3）中脱苄反应，其所用的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇，反应温度为10-100℃，反应时间4-24小时。