CN102977056B - N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法 - Google Patents

N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法，该方法以氢气为供氢体，乙酸乙酯为溶剂，钯碳催化氢化，操作简便，环保无污染，收率高，产品性状好，适合工业化生产。

Description

N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种适合工业化生产利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法。
背景技术
利奈唑胺是工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。该药进口药已在国内上市。
其中N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(II)是合成化合物I即利奈唑胺的重要中间体。
中国医药工业杂志(2010，41(1)，62-64)公开了利奈唑胺合成路线图解，化合物II是A法的中间体6，其合成方法公开于文献Synthesis and Antibacterial Activity of U-100592 andU-100766，Two Oxazolidinone Antibacterial Agents for the Potential Treatment ofMultidrug-Resistant Gram-Positive Bacterial Infections(J.Med.Chem.1996，39，673-679)，合成路线为：
该方法将3-氟-4-吗啉基硝基苯(化合物III)在溶剂四氢呋喃和甲醇中，以甲酸铵为供氢体，钯碳为催化剂，氮气保护下0℃进行催化氢化，将硝基还原为氨基，得到的3-氟-4吗啉基苯胺与微过量的氯甲酸苄酯在丙酮和水中反应得到酰胺化产物化合物II，后处理方式为将反应液倒入冰水混合物中析晶，水洗过滤得到化合物II。
文献(WO02085849，华西药学杂志2007，22(2)179-181)报道了利奈唑胺的合成方法，其中化合物II的合成与上述A法相似，氢化反应溶剂换为丙酮，未采用氮气保护在40～50℃反应，省去氢化反应的后处理步骤。
研究发现，采用甲酸铵为供氢体进行氢化反应，甲酸铵极易升华，低温且充氮气保护设备要求高，加热反应甲酸铵升华污染环境且反应产物纯度较低，颜色深；产品后处理使用大量冰水，设备生产能力受限，不便于操作；而采用丙酮或者四氢呋喃作为溶剂进行氢化反应溶剂时由于丙酮沸点低，四氢呋喃易燃，大规模生产时较危险，因此上述方法不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法，该方法操作简便，环保无污染，收率高，产品性状好，适合工业化生产。
本发明提供的一种N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法，其特征在于包含如下步骤：
1)氢化还原反应：将3-氟-4吗啉基硝基苯溶于乙酸乙酯中，3-氟-4吗啉基硝基苯与乙酸乙酯的质量体积比为1：5～20，加10％钯炭，通氢气2～5MPa压力20～50℃下反应1-3小时，过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得到产物3-氟-4吗啉基苯胺；
2)酰化反应：向步骤1)的氢化产物3-氟-4吗啉基苯胺中加入丙酮，水和碱试剂，搅拌溶解，其中3-氟-4吗啉基苯胺质量与溶剂的总体积的比例是1：10～50，丙酮与水的体积比为1～5：1，0-5℃下，缓慢滴加氯甲酸苄酯，步骤1)产物与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：0.8～1.0，滴加完毕后室温搅拌2-3h，减压浓缩去除丙酮，搅拌析晶，过滤。固体用水充分洗涤，干燥。
本发明对氢化还原的工艺进行优化，在酰化反应条件不变(3-氟-4吗啉基苯胺与氯甲酸苄酯的摩尔比为1：0.9)的情况下考察钯碳作催化剂时分别采用甲酸胺和氢气为供氢体，不同压力、溶剂和反应时间时对产品纯度的影响，结果见下表：
结果表明，采用乙酸乙酯作为溶剂，氢气为供氢体能够得到纯度高，性状好的产品。
进一步优化，步骤1)中3-氟-4吗啉基硝基苯与乙酸乙酯的质量体积比为优选为1：10，3-氟-4吗啉基硝基苯与钯炭的质量比例为1：0.05～0.2，反应压力优选2MPa，反应温度优选40℃。
本发明在工艺优化的过程中发现，以氢气为供氢体，乙酸乙酯为溶剂，氢化压力2MPa时氢化反应所得的3-氟-4吗啉基苯胺与酰化试剂氯甲酸苄酯的比例影响最终产品的纯度，工艺筛选试验结果如下：
序号 3-氟-4吗啉基苯胺与氯甲酸苄酯的比例 产品HPLC纯度
1 1：1.1 97.5％
2 1：1 98.5％
3 1：0.9 99.4％
4 1：0.8 99.0％
结果表明，氯甲酸的量稍低于与3-氟-4吗啉基苯胺等当量的量会有助于提高产品纯度。
步骤2)中所述碱试剂为无水碳酸氢钠，无水碳酸氢钾，无水碳酸钠或无水碳酸钾，碱试剂与3-氟-4吗啉基苯胺的摩尔比为2-3：1；3-氟-4吗啉基苯胺质量与溶剂的总体积的比例优选1：20，丙酮与水的体积比优选2：1，3-氟-4吗啉基苯胺与氯甲酸苄酯的摩尔比优选1：0.9。
酰化反应减压浓缩去除丙酮时的温度优选40℃，直至丙酮不再流出，而产品则在剩余的水溶液中析出。本发明酰化反应后处理采用减压浓缩去除丙酮再搅拌析晶的方法，发明人将该方法与现有技术的将反应液倒入冰水混合物中析晶的方法进行对比，收率有如下区别：
析晶方法 收率
将反应液减压浓缩去除丙酮再搅拌析晶 90％
将反应液倒入冰水混合物中析晶 70％
本发明提供了一种利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法，该方法以氢气为供氢体，乙酸乙酯为溶剂，钯碳催化氢化，解决了采用甲酸铵做供氢体时氢化反应产物颜色深，纯度低的问题，以及工业生产中大量使用丙酮、四氢呋喃等溶剂时的危险问题；酰化时发现适量减少酰化剂的摩尔当量，能够进一步提高产品纯度，酰化反应后采用减压去除反应液中的丙酮析晶的方式，避免了使用冰水混合物，节约能源，提高收率，也避免了使用大体积的反应容器，便于工业化生产操作，且最终产品纯度能够达到99％以上，为类白色的固体粉末。因此，本发明提供的一种利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的方法，操作简便，环保无污染，收率高，产品性状好，适合工业化生产。
下面结合具体实施方式及其实施例进一步对本发明进行说明。
具体实施方式
实施例一
将112.5g(0.5mol)化合物III溶于1125ml乙酸乙酯中，加入10％Pd/C11.5g，搅拌，室温5MPa压反应1h，反应完毕，过滤，减压浓缩至干，得97.5g(纯度99.8％，0.5mol)氢化产物3-氟-4吗啉基苯胺。向3-氟-4吗啉基苯胺中加入2000ml丙酮，1000ml水和97.5g(1.16mol)无水碳酸氢钠，搅拌，0-5℃下，缓慢滴加68g(0.45mol)氯甲酸苄酯，1h滴毕。室温搅拌2-3h，反应毕，40℃减压浓缩去除丙酮，搅拌均匀，过滤。固体用水充分洗涤，60℃真空干燥8h，得类白色固体151.3g，收率89.8％，熔点174～178℃，HPLC检测纯度99.58％。核磁共振1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ3.04(m，4H)，3.87(t，，4H)，5.19(s，2H)，6.67(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.34(m，5H)。
实施例二
将112.5g(0.5mol)化合物III溶于1125ml乙酸乙酯中，加入10％Pd/C11.5g，搅拌，室温2MPa压反应3h，反应完毕，过滤，减压浓缩至干，得97.3g(纯度99.8％，0.5mol)氢化产物3-氟-4吗啉基苯胺。向3-氟-4吗啉基苯胺中加入1300ml丙酮，650ml水和120g(1.2mol)无水碳酸氢钾，搅拌，0-5℃下，缓慢滴加68g(0.45mol)氯甲酸苄酯，1h滴毕。室温搅拌2-3h，反应毕，减压浓缩去除丙酮，搅拌均匀，过滤。固体用水充分洗涤，60℃真空干燥8h，得类白色固体162.6g，收率96.5％，熔点175～178℃，HPLC检测纯度99.64％。
实施例三
将112.5g(0.5mol)化合物III溶于2000ml乙酸乙酯中，加入10％Pd/C11.5g，搅拌，40℃2MPa反应2h，反应完毕，过滤，减压浓缩至干，得97.4g(纯度99.8％，0.5mol)氢化产物3-氟-4吗啉基苯胺。向3-氟-4吗啉基苯胺中加入1300ml丙酮，650ml水和120g(1.13mol)无水碳酸钠，搅拌，0-5℃下，缓慢滴加68g(0.45mol)氯甲酸苄酯，1h滴毕。室温搅拌2-3h，反应毕，减压浓缩去除丙酮，搅拌均匀，过滤。固体用水充分洗涤，60℃真空干燥8h，得类白色固体155.3，收率92.2％，熔点174～177℃，HPLC检测纯度99.61％。

Claims (7)

1.一种利奈唑胺中间体N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺的合成方法，其特征在于包含如下步
骤：
1)氢化还原反应：将3-氟-4吗啉基硝基苯溶于乙酸乙酯中，3-氟-4吗啉基硝基苯与乙酸乙酯的质量体积比为1∶5～20，加10％钯炭，通氢气2～5MPa压力20～50℃下反应1-3小时，过滤，滤液减压浓缩除去乙酸乙酯，得到产物3-氟-4吗啉基苯胺；
2)酰化反应：向步骤1)的氢化产物3-氟-4吗啉基苯胺中加入丙酮，水和碱试剂，搅拌溶解，其中3-氟-4吗啉基苯胺质量与溶剂的总体积的比例是1∶10～50，丙酮与水的体积比为1～5∶1，所述碱试剂为无水碳酸氢钠，无水碳酸氢钾，无水碳酸钠或无水碳酸钾，0-5℃下，缓慢滴加氯甲酸苄酯，步骤1)产物与氯甲酸苄酯的摩尔比为1∶0.9，滴加完毕后室温搅拌2-3h，40℃减压浓缩去除丙酮，搅拌析晶，过滤，固体用水充分洗涤，干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中3-氟-4吗啉基硝基苯与乙酸乙酯的质量体积比为1∶10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)3-氟-4吗啉基硝基苯与钯炭的质量比例为1∶0.05～0.2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)反应压力为2MPa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)反应温度为40℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)3-氟-4吗啉基苯胺质量与溶剂的总体积的比例是1∶20。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)丙酮与水的体积比为2∶1。
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