CN102267955A - 一种利奈唑胺的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法，该方法是将3，4-二氟硝基苯经过反应生成3-氟-4-吗啡啉硝基苯，然后加入少量的催化剂Pd/C，在通氢的情况下得到3-氟-4-吗啡啉苯胺，其不经过硅胶柱分离提纯，经过反应生成N-Cbz-3-氟-4-吗啡啉苯胺，之后与中间体3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺反应生成利奈唑胺。本发明的制备方法不但减少了反应中众多的提纯步骤，而且也减少了催化剂的用量，从而使得利奈唑胺的制备更有效、更环保。

Description

一种利奈唑胺的制备方法

技术领域

本发明是涉及利奈唑胺的制备方法。该发明也包括相关的化合物及中间体的制备、提纯。

背景技术

利奈唑胺为细菌蛋白合成抑制剂。与其他抗菌药不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，而是选择性与50S亚单位核糖体结合，干扰包括mRNA，30S核糖体及起始因子等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白合成。正因为利奈唑胺的作用部位和方式独特，而且是作用于蛋白翻译的起始阶段，所以不易与其他抑制细菌蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药性。在体外也不易产生耐药性。

利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此在具有本质性或获得性耐药特征的阳性细菌中，都不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。研究表明，通常导致阳性细菌对作用于50S核糖体亚单位的抗菌药物产生耐药性的基因对利奈唑胺均无影响，包括存在修饰酶、主动外流机制以及细菌靶位修饰和保护作用。

利奈唑胺对甲氧西林敏感或耐药葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示了良好的抗菌作用，对厌氧菌亦具抗菌活性。有关利奈唑胺敏感性的分析表明，利奈唑胺对从皮肤、血液和肺中分离到的3382株细菌中的甲氧西林敏感或耐药性金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes，一种A组茁溶血性链球菌)、肺炎链球菌、无乳链球菌和肠球菌属等均具有良好活性，MIC50范围为0.5～4毫克/升；对卡它莫拉菌和流感嗜血杆菌具有中度活性，MIC50为4～16毫克/升。

文献中第一次报道有效制备利奈唑胺的方法，是Michael R Barbachyn等在2000年发表的利奈唑胺的制备提纯方法(Bruce A Pearlman，William RPerrault，Michael R Barbachyn，Peter R Manninen，Dana S Toops，David JHouser，Thomas  J  Fleck：Process to prepare  oxazol idinones.PharmaciaUpjohn January 2000：HK 1018785).具体制备路线如下：

该制备方法产率都还可以，但是步骤多，所用的试剂价格贵。

为了更有效制备利奈唑胺，William R Perrault等发明了新的合成方法(OrganicProces sResearch&Development2003，7，533-546)。反应路线如下：

其反应特点是：减少了反应步骤，由七步减少到四步，从而使总产率得到提高，也更环保。但是作者所用的Cbz保护的化合物是经过三步合成及提纯得到的，而且催化剂Pd/C的用量为10％。截至目前，现有技术中尚无一种制备步骤简单、催化剂用量少、所得产物纯度高的有效的制备利奈唑胺的方法。

发明内容

本发明提供了一种有效的制备利奈唑胺的方法。与传统的利奈唑胺制备方法相比，本方法节省了提纯步骤，减少了催化剂的用量，从而更有效，更环保。

为了更有效地制备利奈唑胺，同时为了更环保，我们做了以下改进：

1)、降低催化剂Pd/C的用量至3％；

2)、第一步和第二步合成的中间体没有过硅胶柱提纯。

3)、Cbz保护的化合物用重结晶方法提纯。

经过这样的改进后，我们可以减少试剂和溶剂的使用，从而更有效和环保地制备利奈唑胺。

本发明还涉及上述化合物的药学上接受的盐。合适的药学上可接受的、而且本领域技术人员所熟悉的，包括无机酸和有机酸的碱式盐：如盐酸、，氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等；此外，还包括无机碱的酸式盐，如含有碱金属阳离子、碱土金属阳离子和铵阳离子的盐，以及有机碱的酸式盐，包括被脂肪族和芳香族取代的铵和季铵阳离子的盐。

本发明化合物可用已知化学反应和过程，由市售化学原料制备而成。制备方法在实验实例实施部分给出详细实施例。

本发明化合物可通过口服、局部、注射、吸入、喷雾或直肠、经口、皮肤、胃肠外给予或以单位制剂剂型给药。“注射给药”包括静脉注射，肌肉注射，皮下注射及胃肠外注射，以及应用输液技术。

本发明化合物可以按照本领域已知的合适制药方法制备成口服药物。上述化合物中可含有一种或多种筛选的辅料，包括稀释剂，甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂。片剂中含有活性成分，它们与药学可接受的、适合于片剂生产的无毒赋形剂混合。所述赋形剂为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或褐藻酸)，黏合剂(如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉)。片剂可以无包衣，也可以通过已知技术进行包衣，以延迟其在胃肠道内的崩解与吸收，以便提供长期的持续药效。例如，可采用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等缓释材料。这些化合物也可以制成速释固体制剂。

本发明化合物可以制成不同剂型，如硬胶囊，混悬剂，散剂，颗粒剂，非，水性液体制剂和水包油乳液。

必须注意的是，特定的病人需要的具体剂量水平各有不同，取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食习惯、作息时间、精神状态、药物排出速度、药物组合和所治疗疾病的严重程度。

本发明化合物可通过已知化合物的一般制备方法制备，以下实施例作为说明。

具体实施方式

除非另有说明，所有的反应均在经火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氮气环境下用磁力搅拌进行。敏感液体和溶液用注射剂或导管通过橡胶皮塞加入反应容器。

所作报道的所有温度均为未校正的摄氏度(℃)。除另有注明外，所有份额和百分比均按重量计算。

使用的市售试剂和溶剂没有进行二次纯化。

使用预制Whatman硅胶60A GF254薄层玻璃板(250μm)进行薄层层析(TLC)。薄层板检视可采用下列一种或数种技术：1)紫外线照射，2)置碘蒸气中，3)喷以10％磷钼酸乙醇液，加热显色，4)喷以硫酸铈溶液，加热显色。

柱层析法使用230-400目的EM Science硅胶G。

熔点(mp)测量使用Thoma s-Hoover(托马斯-胡佛)熔点仪。质子(¹H)

核磁共振(NMR)谱，可采用Varian 400(400HZ)核磁共振仪，以Me₄Si(δ0.00ppm)或残余质子溶剂(CHCl₃，δ7.26ppm，MeOH δ3.30ppm，DMSOδ2.49ppm)为标准进行检测。碳(¹³C)核磁共振(NMR)谱可采用Varian 400(400Hz)核磁共振仪，以溶剂(CDCl₃δ77.0，MeOD δ49.0，DMSO δ39.5)作为标准进行检测。用电子撞击(EI)或快速原子轰击质谱(FAB)可以获得低分辨率质谱(MS)和高分辨率质谱(HRMS)。

最终化合物的结构通过核磁共振谱(NMR)，质谱(MS)以及旋光度加以确证。

3-氟-4-吗啡啉硝基苯：50ml三口瓶，温度计，搅拌，冰浴。向三口瓶中加入吗啡啉(3.61g，41.44mmol，2.2eq)，丙酮(6mL)，冰浴控制温度0-5℃，滴加3，4-二氟硝基苯(3.0g，18.85mmol)，滴加过程中温度上升，反应液自然升至室温，反应2个小时，这时有黄色固体生成，TLC检测原料已完全转化。加水30ml，搅拌10分钟，过滤得到固体产物(4.19g，98.1％)。

3-氟-4-吗啡啉苯胺：100ml两口瓶，搅拌，H₂。3-氟-4-吗啡啉硝基苯(6.36g，28mmol)溶于甲醇(8ml)和四氢呋喃(2ml)，加入Pd/C(0.954g，5％w/w)，通氢气，室温搅拌过夜。过滤，脱溶得白色固体。化合物直接用于下一步反应，没有经过硅胶柱分离提纯。

N-Cbz-3-氟-4-吗啡啉苯胺：3-氟-4-吗啡啉苯胺(5.5g，28mmol)溶于丙酮(110mL)和水(55mL)，加入NaHCO₃(4.7g，56mmol)，冰浴0-5℃，然后滴加氯甲酸苄酯(4.3mL，29.8mmol)，室温搅拌过夜。反应液倾入冰水中，析出白色固体，过滤收集，用正己烷洗固体，干燥后得产物(8.18g，88％)。¹HNMR(CDCl₃)δ：3.03(t，4H)，3.86(t，4H)，5.19(s，2H)，6.58(brs，1H)，6.87-7.00(m，2H)，7.38(m，5H)。

利奈唑胺：向化合物N-Cbz-3-氟-4-吗啡啉苯胺(2g，6.05mmol)和t-BuOLi(1.45g，18.16mmol)的DMF(4.0mL)溶液中，加入甲醇(0.488mL，12.11mmol)，搅拌30min。反应液冰浴冷却到5℃，加入中间体(2s)3-氯-2-乙酰氧基乙酰丙胺(2.34g，12.11mmol)。反应搅拌过夜。反应结束后，加入饱和NH₄Cl(10mL)，水(60mL)，饱和食盐水(40mL)，二氯甲烷提取(40mL)。分液，水相用二氯甲烷提取(3×40mL)。合并有机相，MgSO4干燥，真空浓缩得油状物。在二氯甲烷和正己烷中重结晶(1.66g，三次重结晶收率82％)。¹HNMR(CDCl₃)δ：2.03(s，3H)，3.06(t，4H)，3.62-3.67(m，2H)，3.74(dd，1H)，3.88(t，4H)4.02(t，1H，J＝8.88Hz)，4.77(m，1H)，6.28(brt，1H)，6.92(t，1H，J＝9.0Hz)，7.06(dd，1H)，7.43(dd，1H，J＝14.4，1.47Hz).(Alpha＝-10°，1g/100ml，chloroform，589nm，20℃，AUTOPOL VI)。MS：338.2(M+1)。

Claims (3)

1.一种有效的制备利奈唑胺的方法，其特征在于：依次包括如下步骤：

步骤一、

步骤二、

步骤三、

步骤四、

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤一和步骤二合成的化合物直接用于下一步反应，没有过硅胶柱提纯。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤四中Cbz保护的化合物用重结晶方法提纯。