JPS62120397A - マクロライド抗生物質誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌感染症の化学療法に使用する抗生物質に関
し、そして更に詳しくは殊に経口適用量形態に有用なも
のとするすぐれた味覚特性を示すエリスロマイシン抗生
物質の誘導体に関する。

抗生物質薬剤のだめの通常の適用量形態は経口液剤、懸
濁剤、シロップ剤、乳剤およびその他の液剤である０こ
のような適用量形態は両極端の年令、すなわち小児およ
び老人で特に重要であり、これらのものは丸剤、錠剤、
カプセル剤またはその他の固形適用量形態全容易にのみ
こむことができない。残念ながら、ひんばんに処方され
る多くの抗生物質ならびに開発中の新規な抗生物質の多
くは多少なりとも苦い味を有している。この苦味は時に
は抗生物質の塩またはエステルの使用により除去するこ
とができるし、また苦味は適用量形態の液体ビヒクルに
着香剤および（または）マスキング剤の使用により克服
することができる。エリスロマイシンまたはマクロラー
ドカテゴリーの若干の抗生物質の場合、この苦味は通常
の望ましくない味覚を除去もしくはマスキングする手段
では美味な適用量形態を提供することができないほど著
しいものである。結果として、香味のないかまたは苦味
がより少なくされたこれらの化合物の新規な誘導体に対
する引続いた要望がある。

ユニオン・カーバイト°拳コーポレーション（Ｕｎｉｏ
ｎＣａｒｂｉｄｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　）のザ・
シリコンズ・アンド・ウレタン・インターメデイエイツ
・ディビジョン（ｔｈｅＳｉｌｉｃｏｎｓｓ　ａｎｄ　
Ｕｒｅｔｈａｎｓ　　Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ　Ｄ
ｉｖｉｓｉｏｎ）で印刷され、５ＵＩ−１８５５／８２
−２Ｍと定められたクリ−マー（Ｃｒｅａｍｅｒ　）、
ファーマシューテイカル・チクノロシイ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　）　、６（
３）（１９８２年３月）、［オルガノシリコン・ケミス
ト１）−・アンド・イック・アプリケーション・インφ
ザ・マニュファクチュア・オフ・ファーマシューテイカ
ルズＪ　（Ｏｒｇａｎｏ−ｓｉｌｉｃｏｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　ａｎｄ　　Ｉｔｓ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ
　ｉｎ　ｔｈｅＭａｎｕｆａｃｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｇ　）　　には、ｓａ々の薬物
および薬物中間体の製造にシリル化を使用すること力；
記載されている。詳しい文献目録もまた提示されている
。

米国特許第２，７４６，９５６号「メンド・オフ゛・シ
リレイティング・オーガニック・コン／くウンズＪ　（
Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆＳｉｌｙｌａｔｉｎｇ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　）　　には１７１）ルイヒ
エリスロマイシン訪導体の合成が開示され、特許請求さ
れている。特許権者はビス−シリル化化合物が得られた
上述べている。しかしながら、この特許の実験方法を反
復実施して、指示された結果が得られなかったことがわ
かった。

本発明の目的は新規なマクロラード抗生物質化合物を提
供するにある。

本発明の他の目的は経口投与のための液状適用量形態で
使用するのに十分な風味のない抗生物質化合物を提供す
るにある。

本発明のこれらの目的およびその他の［目的は次の記載
から明らかとなる。

本発明は、ヒドロキシ基の１個またはそれ以上が式−０
−８ｔ　Ｒ’Ｒ”Ｒ”（式中、Ｒ′、Ｒ＃およびＲ“′
は水素またはＣ１−Ｃ，アルキル、シクロアルキル、ア
ルカリール、またはアルケニルであり、但しＲ′、Ｒ＃
およびＲ″の少くとも一つは水素ではない〕を有する基
で置換されている比較的酸に安定なマクロラード抗生物
質ならびにその製薬上許容し得る塩およびエステルを提
供するものである。

好オしい袋様において、本発明では次の式を１する化合
物が提供される。

および 上記式中、Ａは二〇または＝Ｎ−ＯＲ，，そしてＢはＩ
（またはＯＲ４であり、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
およびＲ，は独立して水素、Ｃ１−Ｃ，アルキルおよび
Ｓ　ｒ　Ｒ’　Ｒ”　Ｒ”から選択され、而してＲ′、
Ｒ“およびＲ″′は水素またはＣ，−Ｃ，アルキル、置
換アルキル、シクロアルキル、アルカリールまたはアル
ケニルであり、但しＲ′、Ｒ“およびＩ＜、−は全て水
素ではない：そしてＲ６は水素、メチルおよびエチルか
ら選択され；但し、Ｒ，−Ｒ５の少くとも一つけ上に定
義した式ＳｉＲ’Ｒ＃Ｒ”でちり、そして更にＡ＝Ｏで
ありかつＢがＨであるときＲ１−Ｒ，の少くとも一つは
水素あるいはＳｉＲ’Ｒ″Ｒ′＃　　ではない。

Ｒ２がトリメチルシリル、Ａが＝０、Ｒ６が水素、ぞし
てＢがＨまたは０１１ａ　（Ｒ４がｃ、−Ｃ８アルギル
である）である式（Ｉ）の化合物およびＡが＝０、Ｒ２
が　トリメチルシリル、ＢがＯＨ１そし、てＲ１６がメ
チルである式（ＦＤの化合物が好ましい。

特に好ましいのはＡ＝０、Ｒ２がトリメチルシリルであ
り、ＢがＯＲ４であり、Ｒ３−Ｒ，が全て水素であり、
そしてＲ６がメチルである式（ｎ）の化合物、すなわち
２′−トリメチルシリル−６−０−メチルエリスロマイ
シンＡである。

本文で使用される「アルキル」、「シクロアルキル］お
よび「アルケニル」なる用語はそれぞれ、直鎖および有
枝頌、飽和、環状および不飽和の基を意味するものであ
り、限定されるものではないが、メチル、エチル、エチ
ニル、ｎ−プロピル、インプロピル、２−プロペニル、
ｎ−ブチル、９ｅｅ−ブチル、インブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、１−１２−、！＞るいは３−ブテニル、シクロ
プロピル、シクロヘキシル、エチルシクロヘキシル等ヲ
包含スル。

「ｔＢ、換アルキル」なる用語は、水素原子の１個また
はそれ以上かへゾロ原子官能界例えばアミ５・′、■ミ
ノ、・・１コ。

アルコキシ、ニトロ、アセトキシ、アセトアミド、ヒド
ロキシ、シアン等で置換されている先に定義したアルキ
ル基を意味する。

「アルカリール」なる用語は、先に定義したアルキル基
に付いている置換または非置換芳香族環基を意味し、限
定するものではないが、ベンジル、ハロペンシル、ニト
ロベンジル、アルキルベンジル、アルコキシベンジル、
フェネチル等が包含される。

「製薬上許容し得る」とは、正常な医療上の判断の範囲
内で、不当な毒性、刺戟、アレルギー反応など？伴うこ
となく入および低級動物の組織と接触するのに使用する
のに適当であり、合理的な利点／危険比と相応し、そし
て抗菌感染症の化学療法および予防において企図された
用途について有効である塩およびエステルを意味する。

「比較的酸に安定な」とは、標準統計基準により測定し
て３未満のｐＨで水中でエリスロマイシンＡベースより
も著しく安定であることを意味する。

本発明の化合物は無機または有機の酸から誘導される塩
の形態で使用することができる。エリスロマイシン抗生
物質の普通に使用される塩およびエステルのうち、ニス
トレード（プロピオネートラウリルサルフェート塩）、
エチルサクシネート、グルセプテート（グルコヘグトネ
ート）、ラクトビオネート、ステアレートおよび塩酸塩
形態がある。

製薬技術で使用される他の酸塩は次のものがある：アセ
テート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、
ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフエート
、フチレート、シトレート、カンホレート、カンホスル
ホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネ
ート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、７
マレート、グル：ｆｆネート＃’）セロ−ホスフェート
、ヘミザルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート
、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロ
キシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メ
タンスルホネート、２−ナフタレン−スルホネート、ニ
コチネート、オキサレート、ハモエート、ヘクチネート
、ベルサルフェート、３−フェニルプロピオネート、ビ
クレート、ビバレート、プロピオネート、サクシネート
、タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウ
ンデカノエート。４級マクロラード抗生物質は一般に生
体内で鋭化合物よりも著しく活性が低いものであるが、
塩基性窒素含有基は例えば低級アルキルハライド例えば
メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブ
ロマイドおよびアイオダイド；ジアルキルサルフェート
例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびシアミルサ
ルフェート；長鎖ハライド例えばデシル、ラウリル、ミ
リスチルおよびステアリルクロライド、ブロマイドおよ
びアイオダイド；アラルキルハライド例えばベンジルお
よびフェネチルブロマイド等々のような試薬で４級化す
ることができる。これによって、水または油−溶解性ま
たは分散性生成物が得られる。

理論に限定されることを企図していないが、本発明のシ
リル化された化合物はプロドラッグとして作用するもの
、すなわちシリル基が開裂して変換し、体内で活性な親
杭生物質化合物を生成するものと考えられる。これに関
して、本発明の好ましい化合物の特別な重要性が理解さ
れよう。

本発明の化合物は普通の経口適用量形態で得られるよう
に中性近辺のｐＨ（４−８）で良好な水性安定性を示す
ことが定められた。しかしながら、７リル基が生体内で
開裂されるためには、例えば背中にみられるような酸性
環境が望ましいうそれで、これらの化合物は特に経口適
用量適用にかなっているものである。同時に、本発明の
好ましい化合物例えば６−０−メチルエリスロマイシン
８４体、エリスロマイシン１１．１２−カーボネート誘
導体等はエリスロマイシンそれ自体（酸性条件下で急速
に分解されて不活性化合物となることが周知である）よ
りも酸性条件に対する抵抗性が太きい。結果として、本
発明の好ましい化合物は酸性条件下で不活性化されるよ
りもむしろ活性化され、そして事実上一方でそれらの風
味のよさとプロドラッグ薬理との間に分子内相乗作用お
よび他方酸耐性を提供する。

本発明によれば、処置を必要とする人または低級動物宿
主での感受性菌による感染症を治療、予防する方法が提
供される。本発明の方法は人または低級動物宿主に本発
明の化合物を治療上有効な量で投与することからなる。

本発明の化合物は、通常の無毒性の製薬上許容し得る担
体、補助剤およびビヒクルを所望により含有する適用搦
°単位処方物で投与することができる。

宿主に単一投与量または分割投与量で投与される本発明
の化合物の総１日投与情は例えばｏ、ｏ　Ｏ１−１０ｏ
ｑ／に９体重／日、更に通常では０．５−１５ηの燐で
あってよい。

適用を単位組成物は１日投与量を形成するような量また
はその約数量を含有することができる。しかしながら、
特別な患者のための特定の用邦レベルは種々の因子（使
用される特定の化合物の活性、年令、体重、一般的健康
状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、祭
物組合せおよび治療上している特別の疾病の程度を包含
するＬに左右されることが明らかである。

これらの化合物は抗生物質適用量形態の処方物で普通に
使用されるいずれの製薬組成物で使用することができる
。

従って、本発明によれば、単位適用せ形態での製薬組成
物が提供され、この組成物は通常の製薬担体と組合され
た治療上有効な量の本発明の化合物を包含する。本文で
使用される「製薬担体」なる用語は固体または液体賦形
剤、希釈剤またはカプセル充てん材料を意味する。製薬
担体として有用である材料のいくつかの例としては、糖
例えば乳糖、グルコースおよびしよ糖；でんぷん例えば
とうもろこしでんぷんおよびばれいしょでんぷん；セル
ロースおよびその誘導体例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、エチルセルロースおよヒ酢酸セルロー
ス：トラガント末；麦芽；セラチン：タルク；添加物例
えばカカオ脂および坐剤ワックス；油例えば落花生油、
綿実油、ゴマ油、オリーブ油、紅花油、とうもろこし油
、および大豆油；ポリオール例えばプロピレングリコー
ル、グリセリン、ンルビット、マンニット、オヨヒポリ
エチレングリコール：エステル例えばオレイン酸エチル
およびラウリン酸エチル；寒天：緩衝剤例えは炭酸カル
シウム、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム
；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等侵食塩水；
リンゲル氏液：エチルアルコールおよびりん酸緩衝液な
らびに製薬処方物に用いられるその他の無毒性相容性物
質がある。処方者の所望により、組成物中に湿潤剤、乳
化剤、滑沢剤例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステ
アリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、解離剤、被覆
剤、甘味、香味および着香剤ならびに防腐剤もまた存在
していてよい。担体材料と組合せて単一適用量形態を生
成する活性成分の量は処置される宿主および使用する特
別の投与様式に基いて変化する。

経口投与のための固体適用量形態にはカプセル剤、錠剤
、丸剤、散剤、グリル剤（ｐｒｉｌｌｍ　）および粒剤
が包含される。この固体適用量形態において、活性成分
は所望により不活性希釈剤例えばしよ糖、乳糖またはで
んぷんの１種またはそれ以上と混和してもよい。この適
用量形態はまた通例の実施として不活性希釈剤以外の追
加物の物質例えば打錠滑沢剤および他の打錠補助剤例え
ばステアリン酸マグネシウムおよび微細結晶セルロース
を包含し７ていてもよい。

カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、適用量形態はまた
緩衝剤を包含していてもよい。錠剤および丸剤は追加し
て腸溶性または他の放出制御被膜を伴って調製すること
ができる。

経口投与のための液体適用■゛形態当該分野で通常使用
されている希釈剤例えば水を含む製薬上許容し得る乳剤
、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシール剤を包
含し得る。この組成物はまた補助剤例えば湿潤剤、乳化
および懸濁剤および甘味、香味および着香剤を包含して
いてもよい。

本文での抗生物質または組成物の「投与」なる用語には
、その経口投与によるような全身用途ならびに化合物お
よび組成物の感染または感染潜在部位への局所適用を包
含する。

本文でのエリスロマイシン抗生物質の「治療上有効な量
」とは、いずれの医療処置に適用可能な合理的な利点／
危険比で感受性のある細菌またはその他の菌の感染症を
治療または予防するのに十分な抗生物質化合物のｉを意
味する。

言うまでもなく、本文での組成物の総１日適用量は健全
な医療判断の範囲内で担当医により決定することができ
る、本発明の抗生物質の有効量は、処置する特別な菌、
感染症の程度、処置期間。使用する特定の化合物、エス
テルまたは塩、患者の年令および体重ならひに医療分野
で周知の同じような因子によって変化する。一般に、本
発明による処置法はかかる処置を必要とする患者に本発
明のエリスロマイシン化合物約ＩＱＱ１Ｈｉ−約５，０
００ｑ＋（好ましくは５０〇−４０００η）７日を多数
の用量あるいは好ましくは約５００ｍｙ−約１，０００
１１ｑの単一用量で投与することからなる０ 次に実施例をあげて本発明の化合物および組成物の製造
および使用を具体的に説明する。

実施例　１ ４“−デオキシ−エリスロマイシンＡ−１１，１２−カ
ーボネートの１２を室温でメチレンクロライド（ＭｅＣ
ｌｚ）１０−に溶解し、そして得られた溶液を２５分間
冷却した。この時点で溶液の温度は９℃でアシ、そして
トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の０．３４　Ｆ　（０，
４７ｄ）を加え、次いでクロロトリメチルシラン（ＴＭ
ＳＣｌ）　０．３０　？　（０，３６ｍ１）　’に加え
た。得られた溶液は透明、無色であった。反応を室温で
一夜（１６時間）かくはんした。翌日、反応混合物は明
るい黄色であった。１ＴＬＣ分析により、非極性生成物
に完全に変換されたことがわかった。反応混合物金水１
５０ｍ／で洗い、ＭｅＣｌｚ層を採集した。このフラク
ション金Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、そして減圧で蒸発さ
せると淡黄色フオームとして２’−０−）リフチルシリ
ル−４″−デオキシエリスロマイシンＡｌｌ、１２−カ
ーボネート１．０２　Ｆ　（０，００１２モル、収率９
６％）が得られた。

質量スペクトル、ｍ／　ｚ　：　Ｍ”　＝８１６実施例
　２ ２’−０−）ＩＪメチルシリルエリスロマイシンＡ１．
２−ジクロロエタン（Ｎａ２ＳＯ４で予備乾燥）７０−
にエリスロマイシンＡの７．３４ｒおよびトリエチルア
ミンλ１−を加え、次にＴＭＳＣＩの１．６−を加えた
。反応をＴＬＣでモニターした。５時間後、更にＴＭＳ
ＣＩの１．６−およびＥｔ３　Ｎの２ｍｌを加えた。出
発物質の費消後、反応を水５０−およびＨｅＣ１ｚ５０
−で希釈した。有機層を飽和Ｎａ　ＨＣＯｓで洗った。

ＭｇＣｌ２　全濃縮すると、フオーム８．０２９が得ら
れた。このフオームの小部をテトラヒドロフランに溶解
し、そして（ｎ　−Ｂｕ　）４−ＮＦ　・３１２０で処
理した。ＴＬＣによると、生成物はエリスロマイシンＡ
に再変換されていた。上記のフオーム４．４ｆ金熱へキ
サンカ瓢ら再結晶すると２’−０−トリメチルシリルエ
リスロマイシンＡ２．、Ｏ！Ｍが得られた。融点１２０
’、構造をＩＲ，ＮＭＲおよび質量スペクトルで確認し
た。

実施例　３ ２’−０−）！Ｊ＃ルシリルー６−０−メチルーエリス
ロマイシン人 ＭｇＣｌ２の８０１ｎｔに６−〇−メチルエリスロマイ
シンＡ７．０２およびＥｔＳＮ２−８−全加えた。溶液
を２℃に冷却し、セしてＴＭＳＣｌの１．５　ｗｒｌを
加えた。溶液を冷Ｍ庫に入れた９２４時間後、追加の０
．９ｄのＥｔ３Ｎおよび０．５０ｍ／ＴＳＭＣＩを加え
た。更に２日後、反応を１００−〇Ｈ２Ｏおよび１００
ｙｄ　Ｍ＠Ｃ１ｚで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ
ｓ水溶液および塩水で洗い、そしてＮａ１ＳＯ４で乾燥
した。濃縮し、そしてアセトニトリルで再結晶すると、
２′−〇−トリメチルシリル（ＴＭＳ）誘導体６．６９
が得られた。融点１５７−１５９°。構造をＩＲ，ＮＭ
Ｒおよび質量スペクトルで確認した。

実施例　４ ２′、４“、１１−トリス−（０−トリメチルシリル　
エリスロマイシン人 エリスロマイシンＡ７．３４ｒをＭｅＣｌｚの８５−に
溶解した。溶液を１２．２−のＥｔ３　Ｎおよび８．３
５−のＴＭＳＣＩで処理した。ＴＬＣのモニターにより
、中間極性のスポットの形成を示し、そして最後に低極
性の単一スポットがみラレタ。２’−０−ＴＭＳエリス
ロマイシンＡの製造に使用したのと同様の処理によりフ
オーム１０．：ｌが得られた。

７オーム５．４ｆｆメタノール−水（３：１）から再結
晶すると粘着性粉末が得られた。このものをヘプタンに
溶解し、そしてＭｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥した。ｆ！！＃縮
するとトリス−０−ＴＭＳ誘導体３．４４が得られた。

融点１２０−１２２’、構造をＩＲ，ＮＭＲおよび質量
スペクトルで確認した。更に、（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ・３
Ｈ２０との反応によってＴＬＣによりエリスロマイシン
Ａが得られた。

実施例　５ ２′−アセチルエリスロマイシンＡｌｌ、１２−カーボ
ネート３．５ｔをＭｅＣｌｚでＥｔＳＮおよびＴＭＳＣ
ｌと反応させ、そして実施例３の２’−０−ＴＭＳ−６
−０−メチルエリスロマイシン生成物と同様に処理する
と７オーム４．０１２が得られた。種々の再結晶の試み
が不成功であり、そして残りを最後に濃縮するとフオー
ム２８２となり、このものはＴＬＣにより純粋であった
。融点１２５−１２８°、構造をＩＲ，ＮＭＲおよび質
量スペクトルで確認した。

実施例　６ ２／、　４１７−ジアセチル−１１−０−ＴＭＳ−エリ
スロマイシンＡ ２２４ｔｈ−ジアセチルエリスロマイシンＡ　１．７９
　ｆ　’を実施例１−５の方法でＭｇＣｌ２中でＥｔ３
ＮおよびＴＭＳＣＩと反応させた。処理すると粉末１．
７５ｒが得られた。融点１１３−１１７°、このものの
スペクトルは１１−１１−０−Ｔ誘導体と一致した。

実施例　７ 一カーボネート ２′−アセチル−４“−〇−ＴＭＳ−エリスロマイシン
Ａ１１．１２−カーボネー１４１１４をメタノール５０
ゴおよびＮａＨＣＯ３０゜３６２中でかくはんした。Ｔ
ＬＣは更に極性の物質へのきれいな変換を示した。メタ
ノールを真空で除去し、そして残渣を酢酸エチルおよび
水の間で分配した。

ＥｔＯＡｃを塩水で洗い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、そ
して脱色炭で乾燥した。ｒ液を濃縮すると標記化合物１
．９Ｏｆが得られた。融点１２７−１３１°。構造をＩ
Ｒ，ＮＭＲおよび質量スペクトルで確認した。

実施例　８ ４″−０−）リメチルシリルエリスロマイシンＡ２′−
アセチル−４−１１−ビス（０−トリメチルシリル）エ
リスロマイシンＡ　Ｚ、　１８９　ｋ　ＮａＨＣＯｓの
ｏ、５ｏｒｖ含むメタノール５〇−中でかくはんした。

ＴＬＣが出発物質の消失を示した後、反応混合物を濃縮
乾個し、そして水とヘキサンとで分配した。ヘキサンを
Ｈｇ５Ｏ，で乾燥し、そして濃縮するとフオーム（泡状
物）１．９４ｆが得られた。カラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ＭｇＣｌ２：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４０Ｈ１
１：１：０．０１）により、白色フオームとして標記化
合物９０ＯＮｑが回収された。融点１１６−１１９°。

ＩＲ，ＮＭＲおよび質量スペクトルによる構造解析によ
り、１１−０−　トリメチルシリルおよび２′−アセテ
ート基が除去されたことが確認された。

実施例　９ ２′−アセチル−６−０−メチルエリスロマイシンＡの
０．９ＥｌをＭｅ　Ｃ１２の１０ｒｎｌに溶解し、そし
てＥｔ、Ｎ４．０−およびＴＭＳＣＩ、３．２ｍ１．で
処理した。ＴＬＣではモノー〇−ＴＭＳ化合物であると
推定されるものの形成を示した。

反応はヘキサンとｌＮＮａＯＨとで分配した。ヘキサン
全塩水で洗い、次にＭｇ　Ｓ　０４およびカーボンで乾
燥した。Ｐ液を濃縮すると７オーム１．１０５’が得ら
れ、このものはＴＬＣにより均一であると決定された。

ＩＲ，ＮＭＲ，および質量スペクトルによる構造解析に
より、標記化合物が形成されていたことが確認された。

実施例　１０ ４”−１１−ビス（０−ＴＭＳ）−６−０−メチルエリ
スロマイシン人 メタノール７５−中の２′−アセチル−６−０−メチル
−４“−１１−ビス（０−ＴＭＳ）エリスロマイシンＡ
０．５６ｔを室温で出発物質の全部が消費されるまでか
くはんした。

ＭｅＯＨ’に蒸発させると粉末０．５（ｌが得られ、こ
のものをＣＨ３ＣＮから再結晶すると標記化合物０．３
２Ｆが１ちられた。融点１３０−１３２°。スペクトル
（ＩＲ，ＮＭＲ）は予期された構造と一致した。

実施例　１１ ＭｅＣ１□２００　ｍｌ中（ＤエリスロマイシンＡ９−
オキシム５．０２の溶液を半分の容量に蒸留して痕跡量
の水を除去した。ＴＭＳＣＩの５−およびＥｔ３　Ｎの
６．１−ｔカ口えた０１日後に、ＴＭＳＣＩの更に５．
１−およびＥｔ３　Ｎの６．１−を加えた。出発物質が
消費された後、反応物を濃縮し、そしてクロマトグラフ
ィー処理（シリカゲル、ＣＨ，Ｃ１２：　ＣＨ３ＣＮ：
ＮＨ４０Ｈ１５０：５０：１）すると明るい黄色の固体
１．７７が得られ、このものの質量およびＮＭＲスペク
トルは２′、９−ビスー〇−トリメチルシリル体を示し
た一実施例　１２ ２′−アセチル−４”、　１１−ビス（−０−ＴＭＳ）
−エリスロマイシンＡ Ｍｅ　Ｃ１２ノ２５０　ｍｌ中の２′−アセチルエリス
ロマイシンＡ２！ＭｉＥｔ３Ｎの３５ｍ１．およびＴＭ
ＳＣＩの２５ｄで処理した。出発物質が費消された後、
反応物を水とＭｅＣ１□との間で分配した。ＭｅＣ１□
層を濃縮し２、そし７てクロマトグラフィー処理（シリ
カゲル、Ｍａ　Ｃ１４：　ＣＨ３ＣＮ　：　ＮＩ（４０
Ｈ１００：１００：］）すると灰色がかった白色のフオ
ーム２１ノがタナられた。小量部分をテトラヒドロフラ
ンに溶解し、（ｎ−Ｂｕ）４−ＮＦ・３Ｈ２０で処理し
、そしてそのＴＬＣは２′−アセチルエリスロマイシン
ＡへのＭｆｆｍｋ示した。

ＩＲ，ＭＳおよびＮＭＲスペクトルは指定された構造な
らびに次の変換を支持していた。

実施例　１３ スロマイシンＡ 出発物質として６−０−メチルエリスロマイシンおよび
シリル化剤としてフェニルジメチルシリルクロライドを
用いて実施例３の方法で標記化合物を製造した。追加の
工程トシて、６−０−メチルエリスロマイシン’１Ｍｅ
ｃ１ｚに溶解しそしてＭｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥して他の試
薬を加える前に痕跡量の水を除去した。反応は円滑に進
行した。即離された生成物をＥｔＯＡｃ−へブタンから
再結晶すると結晶が得られた。他点１８１−１８２°。

構造はＩＲならひにプロトンおよびカーボンＮ　Ｍ、　
Ｒスペクトルにより確認した。

実施例　１４ この化合物はエリスロマイシンＡの１．７　Ｏｆからア
ナリド・ケム（Ａｎａｌｙｔ、　Ｃｈｅｍ、　）　、第
４３巻、卯、８１８ｒ−ｚ、１９７１年の方法に従って
製造された。融点９５−１００００構造はＩＲ，ＮＭＲ
および質量スペクトルにより確認した。

実施例　１５ ６−０−メチルエリスロマイシンＡの５．５（Ｈ’金１
６−２０℃の温度で前述の実施例の方法に従って退勢の
Ｅｔｌ、Ｎおよびｎ−ブチルジメチルシリルクロライド
で処理した。

得られた粗製固体全単離し、そして酢酸エチル−へブタ
ンから再結晶すると標記化合物の最初の得量３２８２が
イ、！１られた。融点１８６−１８９℃。放置すると、
：ｊ″液が第二の得せ０．６０５’を生じた。構造はＴ
ＲおよびＮＭＲスペクトルで確認した。

実施例　１６ ６−０−メチルエリスロマイシンＡの１４．３　ｆ　’
に酢ｅエチル１６０−およびＥｔ、Ｎ３．９−と混合し
た。スラリー全５℃に冷却し、（３−シアノプロピル）
ジメチルシリルクロライド９．１Ｏｆで処理し、そして
２℃に保持した。次の２日間かけて、追加のＥｔ、Ｎの
４ゴおよびクロロシラン４２金加えた。第２８目に、水
５０ｒｄｆ：加え、そしてＥｔＯＡｃ層をｌＮＮａＯＨ
８０−および塩水８０−で洗うことによシ反応物金処理
した。ＥｔＯＡｃをＭｇ　Ｓ　Ｏ，で乾燥し、そしてＩ
ｌｌ！縮すると油２５．５ｆが得られた。この油はまた
ビス誘導体およびクロロシランからの副生成物をも含有
していた。３：ＩＥｔＯＡｃ：ヘキサン、４：ＩＥｔＯ
Ａｃ：　ヘキサン、５　：　Ｉ　ＥｔＯＡｃ：ヘキサン
および純粋なヘキサンの勾配で６００−のシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィーにより、実質的に純粋な標
記化合物９．３２が得られ、このもの金具った操作から
同様に精製した物質３．８１とプールした。１０：１へ
ブタン：ＥｔＯＡｅからの１３．１１の再結晶により、
標記化合物ｓ、５ｙ７５ｆ得られた。融点１７６−１７
７°、このものの赤外スペクトルならびにカーボンおよ
びプロトンＮＭＲスペクトルは構造の指定を支持した。

実施例　１７ ２’−０−（３−シアノプロピル）ジメチルシリルエリ
スロマイシン人 エリスロマイシンＡ（１４，３ｒ）をＭｇ　Ｓ　ｏ、の
５．５２と共にＭａｒｉｔの２５０−中でかくｈんし、
ｆ′凄過し、そして２℃に冷却した。次に、Ｅｔ３Ｎの
６．１６ｄおよび３−シアノプロピルジメチルシリルク
ロライド６．２３ｆｉ加え、そして溶液を冷＆庫に保存
した。２日後、追加のＥｔ３　Ｎ　３　、ｚおよびシリ
ルクロライド３ｔを加えた。更に２日後、反応を一１５
℃に冷却しそしてＩＮ　　ＮａＯＨ水溶液５０−で処理
した。層を分離し、そしてＭｓ　Ｃｌ　ｚを塩水で洗い
、そしてＭｇ　Ｓ　０４で乾燥しそして濃縮した。この
ようにして得られた油２２．１４は所望の生成物、若干
のビス誘導体およびシリルクロライドからの副生成物を
示した。この油は３：ＩＥｔＯＡｃ：ヘキサン、ＥｔＯ
Ａｃおよび４　：　Ｉ　ＥｔＯＡｅ　：Ｍｅ　ＯＨの勾
配でシリカゲル１１００−でクロマトグラフィー処理し
た。きれいなモノ誘４体を示すフラクションをプールし
、そして７：１ヘプタン：　Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃから再結
晶すると標記化合物３．０２が得られた。融点１７１−
１７３°。

スペクトルテータは指定した１構造を支持していた。

本発明の化合物は、比較的不安定なヒドロキシ置換分の
’Ｉｌｈのための保護基を必要とする周知の合成技術で
、他のエリスロマイシン訪導体の合成のための〇−保護
中間体として使用することもできる。所望により、シリ
ル保詐基はＮ−ｋｔ’ｉ媒質での処理によりあるいは先
行技術で示唆されているようなシリル置挨分を除去する
ための仙の技術により除去することができる。

実施例　１８ 予備安全性評価に従い、実施例２および３の化合物を水
に懸濁し、そして抗生物質の感覚受容性の評価に経験の
ある４名の鑑定者により試飲した。各鑑定者は化合物は
事実上無味であると判断した。鑑定者の１人は試飲後約
２時間若干の塩味を報告した。４名の鑑定者の各々はま
た教化合物１種すなわち６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡの水懸濁液を試飲し、そして各人は化合物が甚だ苦
いと判断した。

実施例　１９ 本発明の２’−０−ＴＭＳ−６−０−メチルエリスロマ
イシンＡの抗菌スペクトルを次の方法で測定した。

滅菌ブレーン・ハート・インフエージョン（Ｂｒａｉｎ
Ｈｅａｒｔ　Ｋｎｆｕｓｉｏｎ　）寒天〔ディ７：ｌ　
（Ｄｉｆｅｏ）０４１８・−０１−５）１０−と混合し
た供試化合物の連続水希釈物を含むベトリ皿１２枚を調
製した。各プレートｔステアズ（５ｔｅｅｒｓ　）レプ
リケータ−・ブロックを用いて３２種までの異った微生
物の１：１００．（あるいはスロー生育菌株、主にミク
ロコツカス（Ｍｉｅｒｏｃｏｃｃｕｓ　）およびストレ
プトコッカス（５ｔｒｅｐｔｏｅｏｃｅｕｓ　）につい
ては１：１０）希釈で培養した。更に、供試化合物を含
有しないＢＨＩ寒天を用いる対照プレー）ｆ調製し、そ
して各試験の初めと終シに培養する。

供試微生物に対して既知の感受性パターンを有し、かつ
供試化合物と同一の抗生物質のクラスに属する化合物を
含有する追加のプレートを調製し、そして史に追加の比
較対照としてならびに試験同志の比較性を提供するため
に培養した。この目的にエリスロマイシンＡ’ｚ用いた
。

培養後、各ディスクを読んだ。ＭＩＣは、生育した比較
対照と比べて、接穐スポットで生育を生じなく、若干の
ヘイズあるいけ僅かな単離コロニー全生成する薬物の最
低濃度と定義する。

結果を次の表に示す。

微　　生　　物 スタフ拳アウレウス（５ｔａｐｈ、　ａｕｒｅｕｓ　）
ｔｔ　　　　　ｐ　　　（ｔｔ　　　　　）１１　　　
　１１　　　（〃） ｔｔ　　　　　ｎ　　　（ｔｔ　　　　　）スタフ番エ
ビダーミス（５Ｌａｐｈ、　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ　
）ｚ　　　　　ｇ　　　　（ｔｔ　　　　　　）ミクロ
コツカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕａ　１ｕｔ
ｅｕｓ　）１１　　　　　　〃（１１） ラクトバチに、Ｘ、−カゼイｌ　Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ　ｃａｓｅｉ　）ストレプ・フェシウムＡＴＣＣ
（５ｔｒａｐ、　ｆａｅｅｉｕｍ　ＡＴＣＣ）ストレプ
ーポヴイス（５ｔｒｅｐ、　ｂｏｖｔｓ　）ストレプ・
アガラクテイアエ（５ｔｒｅｐ、　ａｇａｌａｃｔｉａ
ｅ　）ストレプ・ピオゲネス（５ｔｒｅｐ、　ｐｙｏｇ
ｅｎｅｓ　）ｎ　　　　　　〃（ｔｔ　　　　　） 表　　１ ＡＴＣＣ６５３８Ｐ　　　　　　　　　　　Ｏ，７８０
，２ＣＭＸ　　６８６Ｂ　　　　　　　　　　　　　Ｏ
，７８０，２Ａ　　５１７７　　　　　　　　　　　　
　　１１　　　　　　　　　　　　　０．７８４５　　
　　　　　　　　　　　　　　　　０．７８　　　　　
　　　　　　０．１４５　　ＲＡＲ２０，７８０，２ ３５１９０、７８０，２ ３５１９ＲＡＲＩ　　　　　　　　　　　Ｏ，３９０，
２９３４１０，１０，０２ ４６９８０，３９０，２ ＡＴＣＣ７４６９０，１０，０５ ８０４３０、２０，１ Ａ５１６９　　　　　　　　　　　　０．１　　　　　
　　　　　０．０２ＣＭＸ　　５０８　　　　　　　　
　　　　０．Ｉ　　　　　　　　　　　　　Ｏ，０２Ｅ
ＥＳ６１　　　　　　　　　　　　　　０．５　　　　
　　　　　　　　０．０２微　　生　　物 Ｅ、コリ　　　（Ｅ、　　ｃｏｌｔ） ／ＩＩＩ　　（ｔｔ） 〃／／　　（１１） ｔｉｔｔ　　（／／） エンテロバクト拳エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔ、
ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）クレブシェラ・ニューモニア（
Ｋ］ｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎｔａｅ　）プロ
ピテンシア・スチュアルテイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ
　５ｔｕａｒｔｉｉ）Ｐｓ、エルギノザ　（Ｐｓ＋ａｅ
ｒｕｇｉｎｏｓａ　）＃　　　　　ｔｔ　　　　（ｚ　
　　　　　）ｔｔ　　　　　ｔｔ　　　　（ｐ　　　　
　　）ｕ　　　　　ｔｔ　　　　（〃） Ｐｓ−セパシア　　（Ｐ　ｓ、　ｃｅｐａｃｉａ　）ア
シネトバクタ−・ｓｐ　（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ
　ｓｐ　）＊・・・エリスロマイシンＡ 表１（続） ＪＵＨＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　　　　　　　　　　　　５０ＳＳ　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　Ｏ，３９０，２ＤＣ−２１
００１００ Ｈ５６０１００２５ ＡＴＣＣ１３０４８１００１００ ＣＭＸ　　６４０　　　　　　　　　　　　１００　　
　　　　　　　　　　１０１００Ｂ　　１０　　　　　
　　　　　　　　　１００　　　　　　　　　　　　１
ＧＯＡ５００７　　　　　　　　　　　　　　１００　
　　　　　　　　　　　１００に７９９／ＷＴ　　　　
　　　　　　　１００　　　　　　　　　　１００に７
９９／６１　　　　　　　　　　　２５　　　　　　　
　　　　１２．５００Ｃ６６９５０２５ 実施例　２０ 急性マウス防御活性 急性マウス防御試験を薬物の３９の濃度の各々で１０匹
のマウスで実施する。マウス死亡率を用いてＥＤ５．値
、すなわち接種体攻撃による死亡に対して供試動物の５
０％を防御するのに必要な薬物の用量を算出する。

急性マウス防御試験は体重１８−２Ｏｆの雌スイス・ル
ビノ（５ｗ１ｓｓ　ａｌｂｉｎｏ　）マウスで実施する
。マウスに所望のＬＤ、。値を与えるのに十分なように
希釈した指示、。

試微生物の１８時間培養物を腹腔内に注射する。接極体
の力価をチェックするために、指示微生物の力価検定を
比較対照動物で実施する。処置動物群を感染後１時間お
よび５時間に供試化合物を投薬し、そして７日間観察す
る。Ｅ値は収集した死亡率データから算出する。

結果金欠の表に示す。

表　　２ 経口投与 エリスロマイシンＡ　　　　　　　７５．７　　１０９
．６−５２．２４８．８　　　９１．９−２６．０ ４”−０−ＴＭＳＥｒｙＡ　　　　　　９９．７　　１
５５．７−６３．９６１．５　　　９１．３−４１．４ ５１．８　　　７８．９−３４．０ ２′、９−ビス−〇−ＴＭＳ　　Ｅｒｙ　　Ａ　、ｔ？
７１５０　＊ム 皮下投与 エリスロマイシンＡ　　　　　　　Ｉｏ、９　　　１４
．７−８．１４”−０−ＴＭＳ　Ｅｒｙ　Ａ　　　　　
　　１６．０　　　２４．９−１０．２２’、９−ｂｉ
ｓ−０−ＴＭＳ　Ｅｒｙ　Ａオキシム４０＊＊・・・供
試最醒３値。但し、Ｅｒｙ　ＡニエリスロマイシンＡ。

実施例　２１ 種々の経口適用量形態で実施例３および１７の化合物、
すなわち２’−０−トリメチルシリル−６−０−メチル
エリスロマイシンＡを教化合物とまたエリスロマイシン
Ａと比較するのに、広範囲のマウス防御試験を行った。

次の結果が得られた。

表　　３ （１）ストレプ・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐ、ｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ）牛乳を伴うりん酸緩衝液ゝ ６−０−メチル　ｅｒｙＡ　　　　　　　　　１１．１
　　４３．９−　２．．８２’−０−ＴＭＳ−６−０−
メチルｅｒｙＡ　　　　　　１４．１　　　２４．２−
　８．２牛乳ヲ伴うカルボキシメチルセルロース８６−
０−メチル　ｅｒｙＡ　　　　　　　　　　５．３　　
　８．５−　３．３２’−０−ＴＭＳ−６−０−メチル
ｅｒｙＡ　　　　　　７．８　　　１３．８−　４．４
シん酸緩衝液 表３（続） ＥｒｙＡ　　　　　　　　　　　　　　　　　　３７．
２　　　５３．９　２５．６６−０−メチルｅｒｙＡ　
　　　　　　　　　５．９　　１１．０−　３．１２’
−０−ＴＭＳ−６−０−メチルｅｒｙＡ　　　　　１１
７　　　　　　−（２）　スタフ・アウレウス（Ｓｔａ
ｐｈ、ａｕｒｅｕｓ）りん酸緩衝液 ＥｒｙＡ　　　　　　　　　　　　　　７５．７　１０
９．６−５２．２６−〇−メチルｅｒｙＡ　　　　　　
　　　２７．２　　３６．７−２０．２２’−０−ＴＭ
Ｓ−６−０−メチルｅｒｙＡ　　　　１５７．９　　２
４９．０−１００．２カルボキシメチルセルロース ＥｒｙＡ　　　　　　　　　　　　　　　８６．Ｏ１３
０，９−５６，５６−〇−メチルｅｒｙ　Ａ　　　　　
　　　　　２５．０　　３２．０−１９．５２’−０−
ＴＭＳ−６−０−メチルｅｒｙ　Ａ　　　　　３４．９
　　　５５．２−２２．１（３）ストレブ・ニューモニ
ア（Ｓｔｒｅｐ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）りん酸緩イ虹
液 ６−０−メチルｅｒｙ　Ａ　　　　　　　　　　１．６
　　　　　−表３（続） ２’−０−ＴＭＳ−６−０−メチルｅｒｙＡ　　　　　
　９．３　　１４．２−　６．１牛乳を伴うりん酸緩衝
液８ ６−０−メチル　ｅｒｙ　Ａ　　　　　　　　　　　１
．６　　　　　−２’−０−ＴＭＳ−６−０−メチルｅ
ｒｙＡ　　　　　１０．９　　　２．２．９−　５．２
カルボキシメチルセルロース ６−０−メチル　ｅｒｙＡ　　　　　　　　　　　２．
４　　　３．７−　１．６２’−０−ＴＭＳ−６−０−
メチルｅｒｙＡ　　　　　　７．９　　１４．３−　４
．３牛！伴うカルボキシメチルセルロース８６−０−メ
チル　ｅｒｙＡ　　　　　　　　　　Ｚ、２　　　４．
４−　１．１２’−０−ＴＭＳ−６−０−メチルｅｒｙ
　Ａ　　　　　　　７．３　　　１４．２　　３．７＊
・・・腎酸分泌を減少させる。

イ目し、Ｅｒｙ　Ａ＝　ｅｒｙ　Ａ：エリスロマイシン
へ〇実施例　２２ ２’−ト！ｊメチルシリルエリスロマイシンＡおよび２
′−トリメチルシリル−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡの試料をジメチルスルホキシドまたけアセトニトリ
ル１０−５０−に溶解して１５−７５岬／ゴを含む溶液
とした。プロドラッグ７５岬を含むアリコートをｐＨ２
−１２の幹囲の緩衝水溶液に加えて５００づに等しい最
終容量とした。緩衝化混合物を少くとも９０分間３７℃
でかくはんした。標準溶解試験機〔バンデルカンプ（Ｖ
ａｎｄｅｒｋａｍｐ　）　　６００、パン−ケル・イン
ダストリーズ・インコーホレーテッド（Ｖａｎ−Ｋｅｌ
　　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、　Ｉｎｃ、）　３６、メリ
ディアン・ロート責Ｍｅｒｉｄｉａｎ　Ｒｏａｄ）、エ
ジンン（Ｅｄｔｓｏｎ　）、ＮＪＯ８８２０）を用いて
温度およびかくはん速度コントロールをした。

アリコートを分析のために１５．３０．４５．６０．９
０．１２０．１８０，２４０および３６０分に採取した
。各試料を内部標準と混和し、迅速に１Ｍトリシン（ｔ
ｒｉｅｉｎｅ　）　　緩衝剤でｐＨ９に調節し、そして
直ちに酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を蒸発させ、
そしてヘプタン中３％テトラヒドロフラン溶液に再溶解
した。これらの溶液の試料をオートサンプラー（ＷＩＳ
Ｐ　７１Ｂ、ウォーターズ・クロマトグラフィー（Ｗａ
ｔｅｒｓ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　）、ミリポ
ア（Ｍｉ　Ｉ　ｌ　１ｐｏｒｅ　）のディビジョン、３
４メイグル・ストリ−）　（Ｍａｐｌｅ　　５ｔｒｅｅ
ｔ　）、ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ　）、ＭＡＯ１
７５７）を用いて注射した。プロトラグおよび薬物を、
分光光度計〔スペクトロフロー（５ｐｅｃｔｒｏｆ　ｌ
ｏｗ　）７７３−アブンーペンス会ディテクター（Ａｂ
ｓｏｒｂｓｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ　）、クラトス・ア
ナリテイカル・インスッルメンツ（Ｋｒａｔｏｓ　Ａｎ
ａｌｙｔｉｅａｌ　　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　）を用
いて２２５ｎｍで検定される高性能液体クロマトグラフ
ィーにより分離し、そしてデジタルインチグレーターで
定量した。

結果から、２′−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ
はｐＨ２および４でアンヒドロエリスロマイシンＡに分
解されたことがわかった。ｐＩ（６でごく小間のエリス
ロマイシンＡが、顕著な量のアンヒドロエリスロマイシ
ンヲ伴って、検出された。ｐＩ■８．１０．またＶｉ１
２ではエリスロマイシンは形成されなかった。この試験
では、酵素加水分解の可能性はみとめられなかった。し
か１〜、糖部分の一つの開裂が酵素分解の最もあり得る
ルートであり、それでかかる開裂では活性のない生成物
が生成される。

比較のために、２′−トリメチルシリル−６−〇−メチ
ルエリスロマイシンＡを酸性ｐＨで活性ドラグロー０−
メチルエリスロマイシンＡＫｆ換した。ｐＨ８もしくは
それ以上では変換はごく少しかあるいは全く起らなかっ
た。ｐｉｔ５．６および７での遊離速度は溶解速度制限
された遊輝の証明である。ｐＨ３および４での遊離速用
は溶解速度制限された遊離および当初に溶解された物質
からの遊離双方の証明である。グロドラッグは中性また
はアルカリ性ｐＨでははとんどあるいけ全く溶解性を有
していないが（味覚インパクトの重要な決定因子）、ｐ
Ｈ２では完全に溶解可能であり（１５０■／Ｌ）、この
ｐＨは幼児での胃液のｐＨである。これらの溶解性特性
はｐＨ７でのその分解を厳しく制約するものであり、こ
れは良好な貯蔵期間にとって非常に望ましいものである
。

前述したところは本発明を単に例示するものであり、本
発明を特に記載した化合物、組成物または使用方法に限
定することを企図しているものではない。特許請求の範
囲に定めた本発明には、当業者にとって明白な様々の変
形および変化も包含されている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒドロキシ基の一つまたはそれ以上が式−Ｏ−Ｓｉ
   Ｒ′Ｒ″Ｒ″′（式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は水素
   またはＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、置換アルキル、シクロ
   アルキル、アルカリールまたはアルケニルである、但し
   、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′が全て水素である場合は除く
   ）を有する基で置換されている多数のヒドロキシ基を有
   する比較的酸に安定なマクロラード抗生物質ならびにそ
   の製薬上許容し得る塩およびエステル。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ａは＝Ｏまたは＝Ｎ−ＯＲ＿１であり、ＢはＨ
   またはＯＲ＿４であり、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は独立し
   て水素、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキルおよびＳｉＲ′Ｒ″Ｒ
   ″′（式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は水素、または１
   −８個の炭素原子のアルキル、置換アルキル、シクロア
   ルキル、アルカリールまたはアルケニルであり、但し、
   Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′の少くとも一つは水素ではない
   ）から選択され、そして Ｒ＿６は水素、メチルおよびエチルから選択され；但し
   、Ｒ＿１−Ｒ＿５の少くとも一つは式ＳｉＲ′Ｒ″Ｒ″
   ′であり、そして更に Ａが＝Ｏであり、かつＢがＯＨであるとき、Ｒ＿１−Ｒ
   ＿６の少くとも一つは水素でないし、またＳｉＲ′Ｒ″
   Ｒ″′でもない〕 を有する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿２がトリメチルシリルであり、Ａが＝Ｏであり
   、Ｒ＿６が水素であり、そしてＢがＨまたはＯＲ＿４（
   Ｒ＿４はＣ＿１−Ｃ＿８アルキルである）である特許請
   求の範囲第２項記載の式（ I ）の化合物。 ４、Ａが＝Ｏであり、Ｒ＿２がトリメチルシリルであり
   、ＢがＯＨでありそしてＲ＿６がメチルである特許請求
   の範囲第２項記載の式（II）の化合物。 ５、Ａが＝Ｏであり、Ｒ＿２がトリメチルシリルであり
   、ＢがＯＲ＿４であり、Ｒ＿３−Ｒ＿５が全て水素であ
   り、そしてＲ＿６がメチルである特許請求の範囲第４項
   記載の化合物。 ６、ヒドロキシ基の一つまたはそれ以上が式−Ｏ−Ｓｉ
   Ｒ′Ｒ″Ｒ″′（式中、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は水素
   またはＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、置換アルキル、シクロ
   アルキル、アルカリールまたはアルケニルである、但し
   、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′が全て水素である場合は除く
   ）を有する基で置換されている多数のヒドロキシ基を有
   する比較的酸に安定なマクロラード抗生物質その製薬上
   許容し得る塩又はエステルを有効成分とする製薬組成物
   。 ７、製薬担体として水、甘味剤および着香剤を含有する
   液体経口適用量形態からなる特許請求の範囲第６項記載
   の製薬組成物。 ８、人または低級動物での細菌および他の微生物学的感
   染症を治療、予防するための特許請求の範囲第６項記載
   の製薬組成物。