CN102088848B - 6,11-双环类的9-羟基衍生物的抗菌活性 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了具有化学式(I)的化合物或它们的多种药学上可接受的盐、酯或药物前体：它们呈现出优越的抗菌特性、特别是针对流感嗜血杆菌。本发明进一步涉及包含上述化合物的药用组合物，该组合物被用来给予需要抗生素治疗的一位受试者。本发明还涉及通过给予一种包含本发明的化合物的药用组合物对受试者体内的细菌感染进行治疗的方法。本发明进一步包括用来制备本发明的化合物的方法。

Description

6,11-双环类的9-羟基衍生物的抗菌活性
相关申请 
本申请要求2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,991的权益。通过引用将以上申请的全部传授内容结合在此。 
技术领域
本发明涉及具有抗菌活性的新颖的半合成大环内酯类，这些大环内酯在细菌传染的治疗和预防中是有用的。更具体的是，本发明涉及sp3C9氧化化合物、包含这类化合物的组合物、以及使用它们的方法、连同用于制造这类化合物的方法。 
发明背景 
大环内酯(包括红霉素)的活性谱覆盖了大多数与上下呼吸道感染有关的细菌种类。 
14元环大环内酯类由于它们的总体疗效、安全性以及没有严重的副作用而为人所熟知。然而，红霉素在胃的酸性介质中会快速降解为无活性的产物，导致低的生物利用率以及胃肠道副作用。通过合成在酸性环境中更稳定的衍生物，例如罗红霉素、克拉仙霉素、以及15元环大环内酯阿奇霉素，已经实现了红霉素的药物代谢动力学的改善。然而，所有这些药物(包括16元环大环内酯)都存在一些缺陷。它们对于抗MLSB-链球菌(MLSB＝大环内酯类-林可酰胺类抗生素-B类链阳性菌素)都没有活性并且除阿奇霉素之外，对流感嗜血杆菌有较弱的活性。而且，近年来，肺炎链球菌对红霉素的抗药性有显著的增长(5％至大于40％)。在这些隔离群中对青霉素有有很高比例的交叉耐药性，其中在一些地区中甚至达到10％至40％的世界范围的流行扩散。 
Kashimura等人已经在发表于1991年11月11日的欧洲申请 559896中披露了具有一种三环碱性核结构的6-O-甲基红霉素衍生物。还有，Asaka等人已经在于1992年4月22日公开的PCT申请WO93/21200中披露了包含一种三环氨基甲酸酯结构的5-O-德糖胺基红霉内酯(5-O-desoaminylerythronolide)衍生物。 
在美国专利号5,866,549和6,075,011连同PCT申请WO 00/78773中已经披露了在6-O位置包含多种取代基的红霉素衍生物。此外，Ma等人已经描述了具有栓连到C-6位置上的芳基的红霉素衍生物(Ma et al.，J.Med Chem.，44，pp 4137-4156(2001))。1997年3月20日公布的PCT申请WO 97/10251披露了对于制备6-O-甲基3-脱克拉定糖红霉素衍生物类(6-O-methyl 3-descladinose erythromycin derivative)有用的中间体。在美国专利号5,866,549和6,075,011、6,878,691、7,064,100以及2000年12月28日公布的PCT申请WO00/78773中还披露了某些6-O-取代的红霉素衍生物。 
发明内容
本发明提供了一种新颖类别的sp3C-9氧化化合物，这些化合物具有优越的抗菌活性、特别是针对流感嗜血杆菌。本发明进一步提供了一种新的合成路线，该合成路线允许将sp3氧化的C-9结合在一种6，11桥接体系上。 
本发明的化合物由如以下所展示的化学式(I)表示： 
或其一种消旋体、对映异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐、酯、以及其药物前体，其中V是选自下组，其组成为： 
-R1-，其中-R1-是取代或未取代的-C1-C8亚烷基-、-C2-C8亚链烯基、 或-C2-C8亚炔基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子； 
(b)-R1-(C＝O)-R2-，其中R2是独立地选自R1； 
(c)-R1-(C＝N-E-R3)-R2-，其中E是不存在的、O、NH、NH(C＝O)、NH(C＝O)NH、或NHSO2；其中R3是独立地选自下组，其组成为： 
(i)氢； 
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基； 
(iii)-R4，其中R4是取代或未取代的-C1-C8烷基、-C2-C8链烯基、或-C2-C8炔基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；以及 
(iv)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12环烷基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子； 
(d)-R1-(C＝CH-J-R6)-R2-；其中J是不存在的、O、CO、SO2、NH、NH(C＝O)、NH(C＝O)NH或NHSO2；并且其中R6是独立地选自卤素和R3； 
(e)-R1-[C(OR7)(OR8)]-R2-、其中R7和R8是选自下组，其组成为：C1-C12烷基、芳基、或取代的芳基；或R7和R8一起是-(CRaRb)r-，其中r是2或3；并且各Ra和Rb是独立地选自氢、芳基、以及R4；或 
(f)-R1-[C(SR7)(SR8)]-R2-； 
R是选自下组，其组成为： 
(a)-R3； 
(b)-C(O)R3； 
(c)-C(O)OR3； 
(d)-S(O)2R3； 
(e)羟基药物前体基团； 
(f)羟基保护基团；以及 
(g)-C(O)N(R9R10)；其中R9和R10各自独立地选自R3；可替代地，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个取代的或未取代的3-至10-元的环，该环可任选包含一个或多个选自下组的杂官能团，该组的组成为：-O-、-N(R3)-、-S(O)n-，其中n＝0、1或2； 
W选自： 
(a)氢； 
(b)羟基药物前体基团； 
(c)-R4； 
(d)-C(O)R3； 
(e)-C(O)O-R3；以及 
(f)-C(O)N(R9R10)； 
A与B之一是R11，并且另一个是OR11，其中R11是独立地选自： 
(a)氢； 
(b)-R4； 
(c)-C(O)R3； 
(d)-C(O)NHR3； 
(e)-S(O)2R3； 
(f)-单糖；以及 
(g)-二糖； 
可替代地，A和B与它们所连接的碳原子一起形成： 
(a)C＝O；或 
(b)C＝CH-J-R6； 
L是独立地选自R4； 
Q是： 
(a)-R3； 
(b)-(C＝O)R3； 
(c)-(C＝O)NHR3； 
(d)-(C＝O)OR3； 
(e)-S(O)2R3； 
(f)单糖； 
(g)二糖；或者 
(h)三糖； 
Z是： 
(a)氢； 
(b)-N3； 
(c)-CN； 
(d)-NO2； 
(e)-COOR5； 
(f)-COOH； 
(g)-CHO； 
(h)-R4； 
(i)-COOR3； 
(j)-(C＝O)R4；或 
(k)-(C＝O)NR9R10；并且 
X和Y各自是独立地： 
a)氢； 
b)羟基； 
c)卤素；或者 
d)-R4。 
在本发明的另一个实施方案中，披露了包括一个治疗上有效量的本发明的一种化合物与一种药学上可接受的载体或赋形剂相结合的多种药用组合物。本发明的又一个实施方案是用所述药用组合物治疗一个需要这种治疗的受试者中的细菌感染的多种方法。在此披露了本发明的化合物的适当的载体和配制品。 
发明详细说明 
本发明的化合物的一个第一实施方案的是由如以上展示的化学式I代表的化合物、或它们的一种药学上可接受的盐、酯或药物前体。 
本发明的化合物的一个实施方案中是由如以下展示的化学式II代表的化合物、或它们的一种药学上可接受的盐、酯或药物前体： 
其中Z1和Z2是独立地选自： 
(a)氢； 
(b)氘； 
(c)卤素； 
(d)-R3，其中R3是独立地选自下组，其组成为： 
(i)氢； 
(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；以及 
(iii)-R4，其中R4是取代或未取代的-C1-C6烷基、-C2-C6链烯基、或-C2-C6炔基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；以及 
(iv)-R5，其中R5是取代和未取代的-C3-C12环烷基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子； 
(e)-C(O)-J1-R3，其中J1是不存在的、O、或S，并且R3是如之前所定义的； 
(f)-OR3； 
(g)-O(C＝O)R3； 
(h)-O(C＝O)OR3； 
(i)-O(C＝O)NHR3； 
(j)-NH(C＝O)R3； 
(k)-NH(C＝O)NHR3； 
(l)-NH(C＝O)OR3； 
(m)-NH(SO2)R3； 
(n)-NH(SO2)NHR3； 
(o)-NR9R10；其中R9和R10是各自独立地选自R3；可替代地，R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成一个3至10元的环，该环可任选包含一个或多个选自下组的杂官能团，该组的组成为：-O-、-N(R3)-、-S(O)n-，其中n＝0、1或2；并且 
(p)-C(O)-NR9R10； 
可替代地，Z1和Z2与它们所连接的碳原子一起是： 
(a)C＝O； 
(b)C(OR7)(OR8)，其中R7和R8是选自下组，其组成为：C1-C12烷基、芳基、或取代的芳基；或R7和R8一起是-(CRaRb)r-，其中r是2或3；Ra和Rb是独立地选自氢、芳基、以及R4； 
(c)C(SR7)(SR8)； 
(d)C＝CHR3，其中R3如之前所定义的；或 
(e)C＝N-E-R3，其中E是不存在的、O、NH、NH(C＝O)、NH(C＝O)NH、或NHSO2； 
Rp是氢、羟基保护基团、酯或羟基药物前体基团；A、B、R、W、Y、R9、以及R10是如之前所定义的。 
本发明的化合物的一个实施方案中是由如以下展示的化学式III代表的化合物、或它们的一种药学上可接受的盐、酯或药物前体： 
其中，R、W、Z1、Z2、Rp、R9、以及R10是如之前所定义的。 
本发明的化合物的一个实施方案中是由如以下展示的化学式IV代表的化合物、或它们的一种药学上可接受的盐、酯或药物前体： 
其中，R、W、Y、Z1、Z2、Rp、R9、以及R10是如之前所定义的。 
本发明的化合物的一个实施方案中是由如以下展示的化学式V代表的化合物、或它们的一种药学上可接受的盐、酯或药物前体： 
其中，W、R、Y、Rp、R3、R9、以及R10是如之前所定义。 
本发明的化合物的一个实施方案中是由如以下展示的化学式VI代表的化合物、或它们的一种药学上可接受的盐、酯或药物前体： 
其中，W、R、Y、Rp、R3、R9、以及R10是如之前所定义。 
根据本发明的代表性化合物是选自下组的那些化合物，该组的组成为：具有化学式A的化合物(1)-(28)： 
其中，对于每种化合物R3与Y列于表1中。 
表1 
本发明的一个进一步的实施方案包括多种药用组合物，这些组合物含有在此描绘的任何单一化合物、或它的一种药学上可接受的盐、酯、或药物前体，连同一种药学上可接受的载体或赋形剂一起。 
本发明的又一个实施方案是一种药用组合物，该组合物含有在此所描绘的两种或多种化合物、或它的药学上可接受的盐、酯或药物前体的一个组合，连同一种药学上可接受的载体或赋形剂一起。 
本发明的又一个进一步的实施方案是一种药用组合物，该组合物含有在此所描绘的任何单一化合物或它的药学上可接受的盐、酯、或药物前体与本领域已知的一种或多种抗生素(例如青霉素、阿莫西林、阿奇霉素、红霉素、环丙沙星、泰利霉素、塞红霉素、等等)相结合，连同一种药学上可接受的载体或赋形剂一起。 
此外，本发明考虑了包括通过在此所描绘的任何合成方法制备在 此所描绘的任何化合物的方法。 
定义
以下列出的是用来描述本发明的不同术语的定义。这些定义适用于当这些术语在贯穿说明书和权利要求书使用时，除非在特定的实例中限定，或者单独地或者作为一个更大的组的一部分。 
在此所用的术语“芳基”是指一个单环或多环的碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基(ideny1)。 
在此所用的术语“杂芳基”是指一个单环或多环芳香族基团，它具有选自S、O和N的一个或多个环原子；并且剩余的环原子是碳，其中在该环内包含的任何N或S可任选地被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。 
根据本发明，在此所描述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基都可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。 
在此所用的术语“C1-C6烷基”、“C1-C8烷基”或“C1-C12烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基，对应地含有从一个到六个、一个到八个、或一个到十二个碳原子。C1-C8烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基以及辛基基团；并且C1-C12烷基基团的例子包括但不限于乙基、丙基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基基团。 
在此所用的术语“C2-C6链烯基”或“C2-C8链烯基”对应地是指含有从两个到六个或从两个到八个碳原子的、通过除去一个单一氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃基。链烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基、等等。 
在此所用的术语“C2-C6炔基”或“C2-C8炔基”是指含有从两个到 六个或从两个到八个碳原子的、通过除去一个单一氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基。代表性的炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基、等等。 
在此所用的术语“C3-C8-环烷基”或“C3-C12-环烷基”是指一个单环或多环的饱和碳环化合物。C3-C8-环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基以及环辛基；并且C3-C12-环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、以及二环[2.2.2]辛基。 
在此所用的术语“C3-C8-环烯基”或“C3-C12-环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环的碳环化合物。C3-C8-环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、等等；并且C3-C12-环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、等等。 
应理解到，在此所描述的任何烷基、链烯基、炔基和环烃基部分还可以是一个脂肪族基团、一个脂环族基团、或一个杂环基团。一个“脂肪族”基团是一个非芳香部分，它可含有碳原子、氢原子、卤原子、氧、氮或其他原子的任意组合，并任选地含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。一个脂肪族基团可以是直链、支链或环状的，并且优选地含有约1个和约24个之间的碳原子，更典型地含有约1个和约12个之间的碳原子。除脂肪族烃基之外，脂肪族基团包括，例如聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺、以及聚亚胺。此类脂肪族基团可进一步被取代。 
在此所用的术语“脂环族基团”是指衍生自一种单环或双环的饱和碳环化合物的一个基团。例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、以及二环[2.2.2]辛基。此类脂环族基团可进一步被取代。 
在此所用的术语“杂环的”或“杂环烷基”可互换使用并且是指一个非芳香环或者一个双环或三环基团稠合的体系，其中(i)每个环体系含有至少一个是独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环体 系可以是饱和或不饱和的，(iii)这些氮和硫杂原子可任选是被氧化的，(iv)这些氮杂原子可任选是被季铵化的，(v)任何上述的环可稠合成一个芳环，并且(vi)这些剩余的环原子是碳原子，其可任选地被氧取代。代表性的杂环基团包括但不限于1，3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、以及四氢呋喃基。此类杂环基团可进一步被取代。 
在此所用的术语“取代的”是指通过用以下取代基单独地替代其上的一个、两个、或三个或多个氢原子进行取代，这些取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、受保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、受保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-链烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷氨基、-二芳氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-链烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-链烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-链烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-链烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-链烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-链烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-链烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-链烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳 基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-链烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-链烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-链烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-链烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-链烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-链烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-链烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或者甲基硫代甲基。应理解到，芳基、杂芳基、烷基、等等可以进一步被取代。 
术语“单糖”包括克拉定糖、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、D-岩藻糖醇、L-岩藻糖醇、岩藻糖胺、海藻糖、半乳糖胺、D-半乳糖醇、半乳糖、葡糖胺、葡糖胺醇、葡萄糖、甘油醛、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、甘露糖(annose)、阿洛酮糖、异鼠李糖、奎诺糠胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核糖、核酮糖、山梨糖、塔格糖、酒石酸、苏糖、木糖以及木酮糖的基团。该单糖可以进一步是一种脱氧糖(醇羟基被氢取代)、氨基糖(醇 羟基被氨基取代)、一种硫糖(醇羟基被硫醇取代、或者C＝O被C＝S取代、或者环形的一个环氧被硫取代)、一种硒基糖、一种碲基糖、一种氮杂糖(环碳被氮取代)、一种亚氨基糖(环氧被氮取代)、一种膦酰基糖(phosphano sugar)(环氧被磷取代)、一种膦杂糖(phospha sugar)(环碳被磷取代)、一种C取代的单糖(在非端基碳原子上的氢被碳取代)、一种不饱和的单糖、一种糖醇(羰基被CHOH基团取代)、醛糖酸(醛基团被羧基取代)、一种酮醛糖酸、一种糖醛酸、一种醛糖二酸、等等。氨基糖类包括氨基单糖类，优选氨基半乳糖、葡糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、奎诺糠胺、神经氨酸、胞壁酸、乳糖二胺、acosamine、bacillosamine、六碳氨糖、德糖胺、福洛糖胺(forosamine)、加拉糖胺、卡那霉素水解物、卡那霉素水解物(kansosamine)、碳霉胺糖、海藻糖胺、perosamine、pneumosamine、绛红糖胺(purpurosamine)、紫红霉胺。应理解的是，该单糖及其类似物可以进一步被取代。 
术语“二糖”、“三糖”和“多糖”包括阿比可糖、amicetose、直链淀粉、芹糖、碳霉氨糖(arcanose)、蛔糖、维生素C、波伊文糖、纤维二糖、纤维三糖、马铃薯三糖、查耳霉糖、可立糖、磁麻糖、2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖、2-脱氧毛地黄糖、毛地黄糖、毛地黄毒素糖、evalose、evemitrose、龙胆三糖、龙胆二糖、金镂梅糖、菊糖、异左旋葡萄糖酮、异麦芽糖、异麦芽三糖、异葡糖基麦芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖胺、乳糖二胺、昆布二糖(laminarabiose)、左旋葡聚糖、左旋葡萄糖酮、β-麦芽糖、甘露三糖、松三糖、蜜二糖、胞壁酸、碳霉糖、6-脱氧-D-阿洛糖、神经氨酸、黑霉糖、野尻霉素、诺维糖、齐墩果糖、潘糖、泊雷糖、车前糖、樱草糖、棉子糖、夹竹桃糖、芸香糖、沙门糖、景天庚酮糖、景天庚酮聚糖、茄三糖、槐糖、水苏糖、链霉糖、蔗糖、α，α-海藻糖、海藻糖胺、松二糖、泰威糖、伞形糖等等的基团。进一步地，应理解为，“二糖”、“三糖”和“多糖”等等可以进一步被取代。二糖还包括氨基糖类及其衍生物，特别是一种在C-4’位衍生的碳霉胺糖或者一种在C-6’位衍生的4脱氧-3-氨 基-葡萄糖。 
术语“三糖”包括氨基糖类以及卤代糖类，其中卤代糖类是具有至少一个卤素取代基的糖基。 
在此所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的一个原子。 
在此所用的术语“羟基活化基团”是指一个不稳定的化学部分，它在本领域中已知用于活化羟基基团，这样在合成步骤例如取代或消除反应的过程中该羟基基团会离去。羟基活化基团的例子包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等等。 
在此所用的术语“活化了的羟基”是指被如以上所定义的一个羟基活化基团(例如包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团)活化了的一个羟基基团。 
在此所用的术语“羟基保护基团”是指一个不稳定的化学部分，它在本领域内已知用于在合成步骤的过程中使一个羟基基团免受所不希望的反应。在所述一个或多个合成步骤后，在此所描述的羟基保护基团可被选择性地除去。本领域中已知的羟基保护基团总体上描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts所著的有机合成中的保护基团(Protective Groups in organic Synthesis)，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。羟基保护基团的例子包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、联苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯甲基、三苯甲基(trityl)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基(2，2，2-triehloroethoxymethyl)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、 三异丙基甲硅烷基、等等。本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH3)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C6H5)、以及三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH3)3)。 
在此所用的术语“被保护的羟基”是指由如以上所定义的羟基保护基团所保护的羟基，例如，该羟基保护基团包括：苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。 
在此所用的术语“羟基药物前体基团”是指一个前体部分(promoiety)基团，它是本领域中已知的用于以短暂的方式通过覆盖或掩敝该羟基基团而改变一种母体药物的物理化学特性、并且由此改变一种母体药物的生物学特性。在所述一个或多个合成程序之后，在此所描述的羟基保护基团必须能够在体内复原为羟基。本领域中已知的羟基药物前体基团总体上描述于Kenneth B.Sloan，Prodrugs，Topical and Ocular Drug Del ivery，(Drugs and the Pharmaceutical Sciences；Volume 53)，Marcel Dekker，Inc.，New York(1992)中。 
在此所用的术语“氨基保护基团”是指一个不稳定的化学部分，它在本领域内已知用于使一个氨基基团在合成程序中免受所不希望的反应。在所述一个或多个合成程序后，在此所描述的氨基保护基团可被选择性地除去。本领域中已知的氨基保护基团总体上描述于T.H.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)中。氨基保护基团的例子包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴甲氧羰基、苄氧基羰基、等等。 
术语“离去基团”是指一个官能团或原子，它可以在取代反应例如亲核取代反应中被另一个官能团或原子取代。作为举例，代表性的离去基团包括氯代、溴代和碘代基团；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯等等；以及酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。 
在此所用的术语“被保护的氨基”是指由如以上所定义的氨基保护基团所保护的氨基。 
在此所用的术语“疏质子溶剂”是指一种溶剂，它对质子活性是相对惰性的，即，不会作为一种质子给体。例子包括但不限于烃类例如像己烷和甲苯、卤代烃类例如像二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、等等，杂环化合物例如像四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚类，例如乙醚、双甲氧基甲醚。此类化合物是本领域的普通技术人员所熟知的，并且对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，对于特定化合物以及反应条件，例如，取决于这些因素(例如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围)，单个的溶剂或其混合物可以是优选的。对疏质子溶剂的进一步讨论可在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等人编辑，Vol.II，在 Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。 
在此所用的术语“质子性溶剂”是指一种溶剂，它倾向于提供质子，如一种醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、等等。此类溶剂是本领域的普通技术人员所熟知的，并且对本领域的普通技术人员将显而易见的是，对于特定化合物以及反应条件，例如，取决于这些因素(例如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围)，单独的溶剂或其混合物可以是优选的。对质子溶剂的进一步讨论可在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等人编辑，Vol.II，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。 
本发明所设想的取代基以及变量的组合仅为那些会导致形成稳定化合物的组合。在此所用的术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性并且在足够长的时间段内保持该化合物的完整性以便对于在此所详述的目的(例如治疗性或预防性地给与一个受试者)有用的化合物。 
已合成的化合物可从反应混合物中分离出并进一步用例如柱色谱法、高压液相色谱法、或重结晶的方法纯化。如熟练的技术人员可理 解到的，对于本领域的普通技术人员，合成具有在此这些化学式的化合物的另外的方法将是明显的。此外，不同的合成步骤可以按交替的次序或顺序进行以给出所希望的化合物。用于合成在此所描述的化合物的合成化学转化以及保护基团方法(保护和脱保护)是本领域中已知的，并且包括例如那些在R.Larock，Comprehensive organicTransformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for organic Synthesis，John Wiley and Sons (1999)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，以及它们的后来的版本中描述的方法。 
在此所用的术语“受试者”是指一种动物。优选地该动物是一种哺乳动物。更优选地该哺乳动物是人。一个受试者还是指，例如，犬、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等等。 
本发明的化合物可以通过附加适当的官能度进行修饰以增强其选择性生物学特性。这些修饰是本领域中已知的并且可包括以下那些修饰：它们增加对给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用率、增加溶解度以便允许经注射给药、改变代谢并且改变排泄的速率。 
在此所描述的化合物包含一个或多个不对称中心并且因而产生对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式，就绝对立体化学而言可将它们定义为(R)-或(S)-、或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体、连同其消旋形式以及光学纯形式。光学异构体可由它们相应的光学活性前体通过以上所描述的程序制备，或者通过拆分消旋混合物制备。这种拆分可通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域的普通技术人员已知的这些技术的一些组合在拆分剂的存在下进行。关于拆分的进一步的细节可在Jacques，et al.，Enantiomers，Raeemates，and Resolutions(John Wiley & Sons， 1981)中找到。当在此所描述的化合物含有烯属的双键、其他不饱和度、或其他几何不对称中心时，并且除非另外指明，这些化合物旨在包括E和Z两种几何异构体或者顺式和反式异构体。同样地，还旨在包括所有互变异构形式。任何在此出现的碳-碳双键的构型仅为了方便而选择，并且无意指定一种特定构型，除非在本文中这样指明；因此，在此任意地描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可为顺式的、反式的、或两者按任何比例的一种混合物。 
在此所用的术语“药学上可接受的盐”所指的那些盐是在合理的医学判断的范围内适合用于和人类以及低等动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且是与合理的获益/风险之比相当的。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细地说明了药学上可接受的盐。这些盐类可在本发明的化合物的最终分离以及纯化过程中原位制备，或者单独地通过使游离碱基与适当的有机酸反应而制备。药学上可接受的盐的例子包括但不限于无毒性酸加成盐，它们是氨基基团与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成的盐或者与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或者通过本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬酯酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、等等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、 钙、镁、等等。另外的药学上可接受的盐类包括，在适当时，无毒性铵、季铵、以及利用反离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐以及芳基磺酸盐)所形成的胺阳离子。 
在此所用的术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯并且包括那些在人体内容易分解以离开母体化合物或其盐的酯。适当的酯基团包括例如那些衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸的酯基团，这些羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环烷基酸和链烷双酸，其中每个烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。 
在此所用的术语“药学上可接受的药物前体”是指本发明的化合物的那些药物前体，它们在合理的医学判断的范围内，是适合用于和人体以及低等动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应、等等，是与合理的获益/风险之比相当的，并且对它们的既定用途是有效的、连同(在可能时)本发明的化合物的两性离子形式。在此所用的术语“药物前体”是指在体内通过新陈代谢方式(例如水解)可转化为一种具有化学式I的化合物的一种化合物。不同形式的药物前体在本领域中是已知的，例如在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.，(ed).″Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，et  al.，Journal  of  Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutieal Sciences，77：285et seq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemieal Society(1975)；以及Bernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry and Enzymology，”JohnWiley and Sons，Ltd.(2002)中所讨论的。 
本发明还涉及本发明的化合物的溶剂化物，例如水合物。 
本发明还包括含有具有本发明的化合物的药学上可接受的药物前体的药用组合物以及通过给予具有本发明的化合物的药学上可接受的药物前体治疗细菌感染的方法。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基基团的具有本发明的化合物可以转化为药物前体。药物前体包括以下化合物：其中一个氨基酸残基、或者具有两个或多个(例如两个、三个、或四个)氨基酸残基的一个多肽链通过一个酰胺或酯键与本发明的化合物的一个游离氨基、羟基或羧酸的基团共价地结合。这些氨基酸残基包括但不限于20种通常用三个字母符号代表的天然发生的氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。其他类型的药物前体也包括在内。例如，游离羧基基团可衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基基团可使用以下基团衍生，这些基团包括但不限于：半琥珠酸酯、磷酸酯、氨基乙酸二甲酯、和磷酰氧基甲氧基羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所列出的。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯药物前体也包括在内，如羟基基团的碳酸酯药物前体、磺酸酯和硫酸酯。羟基基团衍生成的(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚也包括在内，其中该酰基可以是一种烷基酯，任选地被多种基团(包括但不限于醚、胺和羧酸官能度)所取代，或其中该酰基是如以上所描述的氨基酸酯。在J.Med.Chem.1996，39，10中描述了这种类型的药物前体。所有这些药物前体部分都可以结合多种基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能度。 
除非另外指明，在此所用的术语“一种或多种细菌感染”或“原虫性感染”包括但不限于可通过给予抗生素类例如本发明的化合物进行治疗或预防的发生在哺乳动物、鱼和鸟类中的细菌感染和原虫性感染，连同与细菌感染和原虫性感染有关的病症。此类细菌感染和原虫性感染以及与此类感染有关的病症包括但不限于以下各项：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、消化链球菌、 或假单胞菌感染有关的肺炎、中耳炎、脑膜炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎、囊性纤维病(CF)、和乳突炎；与化脓链球菌、C和G组链球菌、白喉梭菌(Clostridium diptheriae)或溶血性放线杆菌感染有关的咽炎、风湿热、和肾小球肾炎；与肺炎支原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶-阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、等等)、化脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、C-F组链球菌(微小的集落链球菌)、草绿色链球菌、棒状杆菌属、梭菌属、或汉氏巴尔通体感染有关的无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、以及产褥热；与腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)或肠道球菌属感染有关的无并发症的急性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；以及与沙眼衣原体、杜氏嗜血杆菌、梅毒密螺旋体、解脲脲原体、或淋病奈瑟菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒以及中毒性休克综合征)、或A组、S.和C链球菌感染有关的毒素疾病；与幽门螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身发热综合征；与伯式疏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋球菌(N.gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、嗜血性流感杆菌、或利斯特菌感染有关的结膜炎、角膜炎、和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的散布性鸟分枝杆菌复症(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫感染有关的肠内原生动物；与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌感染有关的持久性咳嗽；与产气荚膜梭菌或拟杆菌感染有关的气性坏疽；与金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌感染有关的皮肤感染；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉硬化；等等。 
动物中可以治疗或预防的细菌感染和原虫性感染以及与此类感染有关的病症包括但不限于以下各项：与溶血性巴氏杆菌(P.haemolytica.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)、牛霉浆体、或博德特菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌(E.coli)或原生 动物(即，球虫类、隐孢子虫等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌(S.aureus)、乳房链球菌(S.uberis)、无乳链球菌(S.agalactiae)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、克雷白氏菌、棒状杆菌、或肠道球菌感染有关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae.)、多杀性巴氏杆菌(P.multoeida)、或霉浆菌的感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、胞内劳森菌、沙门氏菌或猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulina hyodyisinteriae)的感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌感染有关的牛腐蹄病；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏疽梭杆菌或节瘤拟杆菌感染有关的牛毛疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛红眼病；与原生动物(即原虫(neosporium))感染有关的牛早产流产；与大肠杆菌感染有关的犬和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、中间型葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staphylococcus)或多杀性巴氏杆菌(P.multocida)感染有关的犬和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱杆菌属、类杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真细菌类、消化链球菌属、卟啉单胞菌属(Porphfyromonas spp.)、弯曲杆菌属、放线菌属、丹毒丝菌属、红球菌属、锥形虫属、原形体属、巴贝西虫属、弓形体属、肺孢子虫属、利什曼原虫属、以及毛滴虫属或普氏菌属感染有关的犬和猫的牙齿和口腔感染。可根据本发明的方法治疗或预防的其他细菌感染和原虫性感染以及与这些感染有关的病症参考J.P.Sanford at al，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，”26th Edition，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。 
抗菌活性
药敏试验可以用于定量地测量抗微生物剂在体外对给定的细菌隔离群的活性。通过微稀释法进行化合物的体外抗菌活性测试。在96孔的微量滴定板中，对所观察到的细菌隔离群使用适当的肉汤培养液确定最小抑菌浓度(MIC)。将抗微生物剂连续稀释(2倍)在DMSO中以产生从约64μg/ml到约0.03μg/ml的浓度范围。然后，通过使 用一种96个固定尖端吸液管站将稀释的化合物(2μl/孔)转移到无菌的未接种的培养液(0.2mL)中。通过与0.5马克法兰氏浊度标准进行光学比较将每个细菌菌株的接种物标定至5x105CFU/mL。用10μl/孔的调整的细菌接种物来接种这些板。将96孔板覆盖并且在周围空气环境中在35+/-2℃下孵化24小时。孵化后，通过光学密度测量来目测板孔的生长情况(混浊度)。将没有可见的生长发生时的抗微生物剂的最低浓度定义为MIC。本发明的化合物总体上证了在从约64μg/ml到约0.03μg/ml范围内的MI C。 
所有体外测试都按照在已经认可的标准M7-A7方案(由Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)公布)中描述的准则进行。 
本发明进一步提供了多种组合物以及治疗患有炎性病症的患者的方法，包括对需要它们的患者给予一个治疗上有效量的至少一种本发明的化合物。根据本发明可治疗的炎性病症的具体例子包括但不限于：巩膜炎；巩膜外层炎；过敏性结膜炎；肺部炎性疾病，特别是囊性纤维病(CF)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、以及肉样瘤病；直肠乙状结肠炎；过敏性鼻炎；关节炎；腱炎；口腔炎；以及炎症性肠病。 
本发明进一步提供了多种组合物以及用于以下各项的方法：i)预防性治疗那些易感染包括肺部感染和与CF有关的炎症的CF症状的患者，ii)治疗肺部感染和与CF有关的炎症的初始发病时的症状，以及iii)治疗肺部感染和与CF有关的炎症的持续性症状或复发性症状。根据本发明，将根据本发明的化合物中任一种的化合物以足以预防、减轻或消除包括慢性肺部炎症和感染的CF症状的量给予需要治疗CF的患者。 
药用组合物
本发明的药用组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的一个治疗上有效量的本发明的一种化合物。 
在此所用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指无毒性的、 惰性固体、半固体或液体的填充剂、稀释液、装胶囊材料或任何类型的配制助剂。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些例子是糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓蜡；油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇、以及磷酸盐缓冲液、连同其他无毒性的相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、连同着色剂、释放剂、被覆剂、甜味剂、调味品和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据配方师的判断而存在于该组合物内。 
本发明的药用组合物可经口服、胃肠外地、经吸入喷雾、局部地、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储药器给予，优选口服给予或经注射给予。本发明的药用组合物可包含任何常规的无毒性的药学上可接受的载体、辅助剂或运载体。在某些情况下，该配制品的pH可利用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调整以增强该配制的化合物或其递送形式的稳定性。在此所用的术语肠胃外的包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、损伤区内的以及颅内的注射或输注技术。 
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可包括本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性的稀释剂之外，口服组合物还可包括辅助剂，例如湿润剂、乳化以及助悬剂、甜味剂、调料、以及芳香剂。 
可注射的制剂(例如无菌的可注射的水性或油性悬浮液)可按照本领域己知的技术使用适当的分散或润湿剂以及助悬剂进行配制。无菌的注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的运载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等张的氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发油常规上用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何无刺激性的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备。 
可注射的配制品可例如通过细菌阻挡滤膜过滤、或将灭菌剂以无菌的固体组合物(它们在使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)的形式加入而进行杀菌。 
为了延长药物的效果，经常希望将药物由皮下或肌内注射以减缓吸收。这可通过使用水溶性不佳的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又肯呢个取决于晶体大小以及晶型。可替代地，胃肠外给予剂型的延迟吸收还可通过将该药物溶解或悬浮在油运载体中而实现。可注射的长效形式为通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙二醇)中形成药物的微胶囊基质而实现。取决于药物对聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)以及聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。 
直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道空腔中融化并释放出活性化合物)相混合来制备。 
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、以及颗粒。在此类固体剂型中，将该活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混和，该赋形剂或载体是例如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或与以下各项混合：a)填充剂或增充剂类，例如淀粉、乳 糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂类，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)湿润剂类，例如甘油，d)崩解剂类，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂类，例如石蜡，f)吸收加速剂类，例如季铵化合物，g)润湿剂类，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂类，例如高岭土和膨润土、以及i)润滑剂类，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体的聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包括缓冲剂。 
类似类型的固体组合物还可用此类赋形剂(例如乳糖或乳类的糖连同高分子量聚乙二醇等等)作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。 
片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、和颗粒的固体剂型可用包衣和壳体(例如肠包衣以及药物配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。它们可任选地包含乳浊剂并且可以是一种组合物，它们仅仅(或者优选地)在肠道的特定部分中(可任选地，以延迟的方式)释放出一种或多种活性成分。可利用的嵌入式组合物的例子包括聚合物质以及蜡。 
用于本发明的化合物的局部或经皮给予的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分是与药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂或可能要求的缓冲剂在无菌条件下混合的。还考虑将眼用配制品、滴耳剂、眼膏、粉末以及溶液包括在本发明的范围内。 
除本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳剂以及凝胶还可包含赋形剂类，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌、或它们的混合物。 
除本发明的活性化合物之外，粉末和喷雾剂还可包含赋形剂类，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂另外可包含常规的推进剂类，例如氯氟烃。 
经皮的贴剂具有提供将化合物控制递送至身体的额外的优点。此 类剂型可通过将该化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收增强剂来增加化合物透过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或者将该化合物分散于聚合物基质或凝胶内来控制。 
对于肺部递送，将本发明的治疗组合物以固体或液体微粒形式进行配制并且以固体或液体微粒形式通过直接给予的方式(例如吸入在呼吸系统中)而给予患者。用于实施本发明而制备的活性化合物的固体或液体微粒形式包括可吸入大小的颗粒：即，颗粒的尺寸足够小以便在吸入时能通过口腔和喉并且进入支气管和肺泡中。雾化的治疗剂的递送、特别是雾化的抗生素的递送在本领域中是已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利号5,767,068、Smith等人的美国专利号5,508,269、以及Montgomery的WO98/43650，所有这些专利都通过引用结合在此)。在美国专利号6,014,969(其通过引用结合在此)中也可以找到对抗生素的肺部递送的讨论。 
根据本发明的治疗方法，患者(例如人或其他动物)中的细菌感染、囊性纤维病和炎性病症可通过以实现所希望的结果的量以及实现所希望的结果的时间对患者给予一个治疗上有效量的本发明的化合物来治疗或预防。 
本发明的化合物的“治疗上有效的量”是指在对任何医学治疗适用的合理的获益/风险之比下能对被治疗的受试者给予治疗效果的化合物的量。 
治疗效果可为客观的(即，可通过某些测试或标志物测量)或者主观的(即，受试者给出有效果的指示或感到有效果)。以上所描述的化合物的有效量的范围可以为从约0.1mg/Kg到约500mg/Kg，优选地从约1mg/Kg到约50mg/Kg。有效剂量也会取决于给药途径而变化，连同与其他试剂一起使用的可能性。然而，应理解的是，本发明的化合物以及组合物的总日用量将在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。而对于任何具体患者的特定的治疗上有效的剂量水平将取决于多种因素，包括：所治疗的病症以及病症的严重度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；年龄、体重、健康状况、性 别以及患者的饮食；给药时间、给药途径、以及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗期；与所使用的特定化合物结合或同时使用的药物；以及在医学领域中所熟知的相似因素。 
以单一或分开的剂量给予人或其他动物的本发明的化合物的总日剂量可为例如从0.01到50mg/kg体重或更通常地从0.1到25mg/kg体重的量。单一剂量组合物可包含这样的量或其约数以拼成该日剂量。总的来说，根据本发明的治疗方案包括对需要这种治疗的患者每日以单或多剂量给予从约10mg到约1000mg的本发明的化合物。 
具有在此所描述的化学式的化合物可以例如，经注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下给予；或经口、经颊、经鼻、穿粘膜、局部地、以眼用制剂、或经吸入来给予，剂量的范围是从约0.1到约500mg/kg体重，可替代地，剂量是在1mg和1000mg/剂量之间，每4至120小时，或根据具体药物的要求决定。在此这些方法考虑给予一个有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或所说明的效果。典型地，每天将给予本发明的药用组合物从约1次到约6次、或者可替代地，连续输注本发明的药用组合物。这种给药法可用作慢性或急性的疗法。取决于被治疗的主体以及具体的给药模式，可与药物赋形剂或载体组合来制备单一剂型的活性成分的量将会变化。典型的制剂将包含从约5％到约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂可包含从约20％到约80％的活性化合物。 
可能要求比以上所叙述的剂量更低或更高的剂量。针对具体患者的特定剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病况或症状的严重度以及病程、患者对于疾病、病况或症状的状况、以及治疗医师的判断。 
当患者情况改善时，如果必要的话，可给予本发明的化合物、组合物或组合的一个维持剂量。随后，当已经将这些症状减轻到所希望的水平时，随着症状的变化，可将给药的剂量或频率、或两者减少到维持在改善的状态的水平。然而，当任何疾病症状复发时，患者可能 需要在长期基础上的间歇治疗。 
当本发明的组合物包含具有在此所描述的化学式的化合物以及一种或多种另外的治疗或预防试剂时，该化合物和另外的试剂两者都应以在正常单一疗法方案中给予的剂量的约1％至100％之间、并且更优选地约5％至95％之间的剂量存在。作为多剂量方案的一部分，另外的试剂可与本发明的化合物分开给药。可替代地，那些试剂还可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物在一种单一的组合物中一起混合。 
除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语是与本领域的普通技术人员通常已知的意义相一致的。所有在此提及的出版物、专利、已公开的专利申请、以及其它参考文献的全部内容都通过引用结合在此。 
缩写
在下列合成方案和实例中可出现的缩写为： 
Ac代表乙酰基； 
AcOH代表乙酸； 
AIBN代表偶氮二异丁腈； 
BSA代表N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺； 
BINAP代表2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘； 
Boc2O代表二碳酸二叔丁酯； 
Boc代表叔丁氧基羰基； 
Bpoc代表1-甲基-1-(4-联苯基)乙基羰基； 
Bz代表苯甲酰基； 
Bn代表苄基； 
BocNHOH代表N-羟基氨基甲酸叔丁酯； 
t-BuOK代表叔丁醇钾； 
Bu3SnH代表三丁基锡烷； 
BOP代表(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐； 
盐水代表氯化钠水溶液； 
CDI代表羰基二咪唑； 
CH2Cl2代表二氯甲烷； 
CH3代表甲基； 
CH3CN代表乙腈； 
Cs2CO3代表碳酸铯； 
CuCl代表氯化亚铜； 
CuI代表碘化亚铜； 
dba代表二苯亚甲基丙酮； 
dppb代表二苯基膦基丁烷； 
DBU代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯； 
DCC代表N，N’-二环己基碳二亚胺； 
DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯； 
DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯； 
DIPEA或(i-Pr)2EtN代表N，N，-二异丙基乙胺； 
戴斯-马丁氧化剂代表1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮； 
DMAP代表4-二甲基氨基吡啶； 
DME代表1，2-二甲氧基乙烷； 
DMF代表N，N-二甲基甲酰胺； 
DMSO代表二甲基亚砜； 
DPPA代表叠氮化磷酸二苯酯； 
EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺； 
EDC HCl代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐； 
EtOAc代表乙酸乙酯； 
EtOH代表乙醇； 
Et2O代表乙醚； 
HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲六氟磷酸酯； 
HCl代表氯化氢； 
HOBT代表1-羟基苯并三唑； 
K2CO3代表碳酸钾； 
n-BuLi代表正丁基锂； 
i-BuLi代表异丁基锂； 
t-BuLi代表叔丁基锂； 
PhLi代表苯基锂； 
LDA代表二异丙氨基锂； 
TMEDA代表N，N，N’，N’-四甲基乙二胺； 
LiTMP代表2，2，6，6-四甲基哌啶酸锂； 
MeOH代表甲醇； 
Mg代表镁； 
MOM代表甲氧基甲基； 
Ms代表甲磺酰基或-SO2-CH3； 
Ms2O代表甲磺酸的酸酐或甲磺酸酐； 
NaN(TMS)2代表双(三甲基硅)氨基钠； 
NaCl代表氯化钠； 
NaH代表氢化钠； 
NaHCO3代表重碳酸钠或碳酸氢钠； 
Na2CO3代表碳酸钠； 
NaOH代表氢氧化钠； 
Na2SO4代表硫酸钠； 
NaHSO3代表重亚硫酸钠或亚硫酸氢钠； 
Na2S2O3代表硫代硫酸钠； 
NH2NH2代表肼； 
NH4HCO3代表碳酸氢铵； 
NH4Cl代表氯化铵； 
NMMO代表N-甲基吗啉N-氧化物； 
NaIO4代表高碘酸钠； 
Ni代表镍； 
OH代表羟基； 
OsO4代表四氧化锇； 
TIPS代表三异丙基甲硅烷基； 
TEA或Et3N代表三乙胺； 
TFA代表三氟乙酸； 
THF代表四氢呋喃； 
TMS代表三甲基甲硅烷基； 
TPP或PPh3代表三苯基膦； 
Troc代表2，2，2-三氯乙基羰基； 
Ts代表甲苯磺酰基或-SO2-C6H4CH3； 
Ts2O代表甲苯磺酸的酸酐或甲苯磺酸酐； 
TsOH代表对甲苯磺酸； 
Pd代表铯； 
Ph代表苯基； 
POPd代表二氢二氯双(二叔丁基膦-κP)钯(II)酸盐(dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito-κP)palladate(II))； 
Pd2(dba)3代表三(二苯亚甲基丙酮)二钯(O)； 
Pd(PPh3)4代表四(三苯基膦)钯(O)； 
PdCl2(Ph3P)2代表反式二氯双(三苯膦)钯(II)； 
Pt代表铂； 
Rh代表铑； 
Ru代表钌； 
TBS代表叔丁基二甲基硅氧烷基；或者 
TMS代表三甲基甲硅烷基； 
TMSCl代表三甲基氯硅烷。 
合成方法
本发明的化合物和方法通过与以下合成方案相结合将得到更好的理解，这些合成方案展示了可由其制备本发明的化合物的方法，它们 仅仅旨在说明而非限制本发明的范围。对所披露的实施方案做出不同的改变和变更对于本领域的普通技术人员将是清楚的，并且在不偏离本发明的精神以及所附的权利要求的范围时可做出以下改变和变更，包括但不限于和本发明的化学结构、取代基、衍生物、和/或方法相关的那些改变或变更。本发明的这些中间体可以通过在本领域中已知的方法制备，比如由美国专利号5,892,008、6,878,691以及6,753,318所说明的方法，其中通过引用将各自的全文结合在此。 
出人意料地是：在该6，11桥接体系已经结合进入美国专利号6,878,691以及6,753,318所披露的这些物种以及中间体时，不能通过任何已知的方法获得与羟基部分对应的酮的还原。虽然不受理论束缚，人们相信该6，11桥接体系已经改变该构造和/或封闭该分子的C9位置，由此防止在这一位置的还原。本发明提供了一种新的合成路线，该路线将允许一个sp3氧化的C-9与一个6，11桥接体系的结合，由此提供具有优越抗菌活性的化合物，特别是对抗流感嗜血杆菌的化合物。 
方案1 
方案1描述了制备中间体1-6的一种方法，这些中间体是用于制备本发明的化合物的关键中间体。可以通过在美国专利号5,892,008中所披露的方法将可商购获得的红霉素A变为中间体(1-1)。可以通过使一种具有化学式(1-1)的化合物与一种适当的具有化学式(1-1a)的烷化剂反应而实现该6，11-桥接的形成： 
其中R50是可任选地用一个或多个选自下组的取代基取代的-C1-C12烷基、-C2-C12链烯基、或-C2-C12炔基，该组的组成为：卤、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基；-C3-C12环烷基。 
大多数钯(O)催化剂被预期在这种方法中起作用。一些钯(II)催化剂，比如钯(II)乙酸盐(它在原位通过一种膦的作用被转变为一种钯(O)种类)，也将起作用。例如参见Beller等人的Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。该钯催化剂可以选自但不限于：钯(II)乙酸盐、四(三苯基膦)钯(O)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯、四(二 苯亚甲基丙酮)二钯、以及类似物。对于这种方法，钯碳和钯(II)卤化物催化剂与其他钯催化剂相比优选程度更低。适合于这种方法的磷化氢包括但不限于：三苯基膦、二(二苯基膦)甲烷、二(二苯基膦)乙烷、二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、二(二苯基膦)戊烷、以及三-邻甲苯基-膦、以及类似物。该反应是在一种无质子溶剂中进行，优选在升温下，优选在50℃或50℃以上。适当的无质子溶剂包括但不限于：四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲苯、六甲基磷酸三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔-丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸异丙酯、以及乙酸乙酯。总体上，该烷化剂具有如以前所说明的化学式(1-1a)。这些优选的烷化剂是其中R50为叔丁基、异丙基、或异丁基的那些烷化剂。这些烷基化试剂是通过一种二醇与多种化合物的反应来制备的，这些化合物用于结合该二-碳酸盐部分。这些化合物包括但不限于：叔-丁基氯甲酸酯、二叔丁基重碳酸盐、以及1-(叔丁氧基羰基)咪唑以及该反应是在一种有机或无机碱的存在下进行的。 
通过弱酸水解或通过酶水解去除该大环内酯(1-2)的克拉定糖部分以提供化合物(1-3)。代表性的酸包括但不限于：稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸、或三氟乙酸。用于该反应的适当溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水以及它们的混合物。 
具有化学式(1-3)的化合物向具有化学式(1-4)的化合物的转变可以通过使用以下各项将3-羟基氧化为3-桥氧基而完成：戴斯-马丁氧化剂(为了解涉及戴斯-马丁氧化反应的详情，参见D.B.Dess，J.C.Martin，J.org.Chem.48，4155(1983))，与N-氯代琥珀酰亚胺-二甲硫醚的一种Corey-Kim反应(为了解涉及the Corey-Kim氧化反应的详情，参见E.J.Corey，C.U.Kim，J.Am.Chem.Soc.94，7586(1972)，或与一种碳二亚胺-DMSO络合物在吡啶鎓三氟乙酸盐、TPAP、PDC、以及类似物的存在下的一种Moffa t氧化反应(为了解涉及Moffat氧化的详情，参见J.G.Moffatt，“Sulfoxide-Carbodiimide and Related Oxidations”in Oxidation vol.2，R.L.Augustine，D. J.Trecker，Eds.(Dekker，New York，1971)pp 1-64；T.T.Tidwell，org.React.39，297-572passim(1990)；and T.V.Lee，Comp.org.Syn.7，291-303passim(1991)。 
进行(1-4)的C-9羟基部分的选择性脱保护以形成具有化学式(1-5)的化合物可以通过在本领域中已知的程序获得，如在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in organic Synthesis，3rd.Ed.，John Wiley and Sons(1999)中所描述的。 
可以通过用一种氟化剂处理而获得(1-5)到(1-7)的转化。氟化试剂包括但不限于：在碱存在下的N-氟代苯磺酰胺、在甲酸中的10％F2、3，5-二氯-1-氟代吡啶三氟甲磺酸盐、(CF3SO2)2NF、在碱存在下的N-氟代-N-甲基-对甲苯磺酰胺、N-氟代吡啶三氟甲磺酸盐、以及在碱存在下的N-氟代全氟哌啶(N-fluoroperfluoropiperidine)。 
对于该氟化反应适当的碱是碱金属氢化物碱、比如NaH和KH、或胺碱、比如LDA或三乙胺。碱的选择取决于氟化剂但这是在本领域之内所熟知的。 
亚烷基(1-5)或(1-7)到酮(1-6)或(1-8)的对应的转化可以通过臭氧分解随后用适当的还原剂将臭氧化物分解来完成。该反应典型地是在一种惰性溶剂中进行，该惰性溶剂是例如但不限于：甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸、氯仿、二氯甲烷或己烷或其混合物，优选甲醇、优选在-78℃到-20℃下。代表性的还原剂例如是：三苯基膦、三甲基膦、硫脲、以及二甲基硫醚，优选三苯基膦。臭氧分解及其对应的条件的更详尽的讨论可以于J.March，Advanced organic Chemistry，第4版Wiley & Son，Inc，1992发现。可替代的，可以通过与OsO4的二羟基化作用随后通过NaIO4分裂而从具有化学式(1-5)的化合物制备具有化学式(1-6)的化合物。 
方案2 
方案2列出了从关键中间体(2-1)形成肟衍生物随后通过Rp的2′-脱保护来产生本发明的化合物。肟的形成可以在轻微酸性的条件下(例如但不限于：稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸)与可商购获得的羟胺或在本领域中已知的羟胺(如在美国专利号6，878，691中所披露的那些或为改进抗菌活性而专门制备的羟胺)来进行。2’-Rp保护基的脱保护可以根据在本领域中已知的程序来实现，如描述于T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protect ive Groups inorganic Synthesis，3rd.Ed.，John Wiley and Sons(1999)。 
方案3 
根据本发明的具有化学式(3-0)的化合物可以按多种方式进一步功能化。方案3详述了一种用于将具有化学式(3-0)的酮转变成为具有化学式(3-1)的肟的程序。肟的形成可以使用适当的取代的羟胺在酸性或碱性条件下在多种溶剂中完成。代表性的酸包括但不限于：盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、以及吡啶对甲苯磺酸盐。同样，代表性的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、等等。适当的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或它们的组合。优选地，该反应是在乙醇中与酸进行的，该酸是例如盐酸、甲磺酸、高氯酸、等等。 
本领域普通技术人员应理解的是具有化学式(3-0)的那些酮可以在一种碱存在下通过与适当的磷鎓盐进行的Wittig反应被转化成具有化学式(3-2)以及(3-7)的烯烃，参见(a)Burke，Tetrahedron Lett.，1987，4143-4146，(b)Rathke and Nowak，J.org.Chem.，1985，2624-2626，(c)Maryanoff and Reitz，Chem.Rev.，1989，863-927。此外，具有化学式(3-7)的卤乙烯可以通过在钯催化剂、一种铜卤化物、以及一种胺碱的存在下与炔进行Sonogashira偶联而被功能化，以给出具有化学式(3-8)的化合物，(参见(a)Sonogashira， Comprehensive organic Synthesis，Volume 3，Chapters 2，4；(b)Sonogashira，Synthesis 1977，777)。以相似的方式，具有化学式(3-2)的烯烃可以通过在一种钯催化剂以及一种碱的存在下与有机硼试剂进行Suzuki交叉偶联、或通过在一种钯催化剂存在下与有机锡化合物进行Stille交叉耦合从卤乙烯(3-7)而获得，(参见(a)Suzuki，J.organomet.Chem.1999，576，147-168，(b)Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，508-524(c)Farina，J.Am.Chem.Soc.，1991，9585-9595)。 
此外，可以通过在多种条件下对具有化学式(3-0)的对应的酮的还原来制备具有类型(3-3)的醇类(参见Hudlicky，M.Reductionsin organic Chemistry，Ellis Horwood Limited：Chichester，1984)。如此衍生的这些醇可以被进一步改进以给出具有化学式(3-4)的化合物。产生具有化学式(3-4)的化合物的一种方法包括但不限于：该醇与一种亲电体进行烷化、或将该醇转化成为一种离去基团，如一种三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、卤化物、或类似物，随后用一种杂原子亲核体进行置换(例如一种胺、醇盐、硫化物、等等)。 
使具有化学式(3-0)的酮功能化所使用的又另一个方式是通过添加格氏试剂来形成具有化学式(3-5)的醇。必要的格氏试剂是经由多种烷基或芳基卤与镁在标准条件下的这种反应(参见see B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell，Vogel’s Textbook of Practical organic Chemistry，5th ed.，Longman， 1989)而容易获得的。该添加是在一种惰性溶剂中进行的，总体上是在低温下。适当的溶剂包括但不限于：四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、以及己烷。优选地，该溶剂是四氢呋喃或二乙醚。优选地该反应是在-78℃到0℃下进行的。 
以一种相似的方式，与其他有机金属试剂的反应引起产生具有化学式(3-5)的醇类。有用的有机金属试剂的例子包括但不限于：有机铝、有机锂、有机铈、有机锌、有机铊、以及有机硼试剂。对于有机金属试剂的更详尽的论述可以参见B.S.Furniss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell，Vogel’s Textbook of Practical organic Chemistry，5th ed.，Longman，1989。 
可以通过转化成为具有化学式(3-6)的胺(经由一种还原胺化)来进一步利用具有化学式(3-0)的酮。还原胺化是通过用一种胺在一种还原剂的存在下处理该酮以获得产物胺(3-6)而实现的。该反应可以用或者不用加入酸而进行。常用的酸的例子包括但不限于：盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、等等。影响还原胺化的还原剂包括但不限于：氢以及一种催化剂、锌以及盐酸、氰基硼氢化钠、氢化硼钠、五羰基铁、以及乙醇氢氧化钾。总体上是使用乙醇溶剂。优选的条件使用了加有乙酸的甲醇中的氰基硼氢钠。 
本领域普通技术人员应理解的是：由化合物(3-2)和(3-8)代表的这些不饱和化合物可以被还原以形成对应的饱和化合物(参见Hudlicky，M.Reductions in organic Chemistry，Ellis Horwood Limited：Chichester，1984)。 
方案4 
与化学式(4-1)一致的本发明的化合物还能够进一步功能化以产生本发明的化合物。可以用一种芳基卤或芳基三氟甲磺酸酯在一种钯催化剂[pd(0)或Pd(II)]的存在下处理烯烃(4-1)以提供化合物(4-3)：(参见(a)Heck，Palladium Reagents in organic Synthesis，Academic Press：New York，1985，Chapter 1；(b)Sonogashira， Comprehensive organic Synthesis，Volume 3，Chapters 2，4；(c)Sonogashira，Synthesis 1977，777)。在这些Heck偶联条件之下，双键的区域异构体以及立体异构体是可能的。可替代的，化合物(4-1)可以经历与乙烯基芳香族衍生物类发生的一种交叉复分解反应(使用钌催化剂)以给出具有化学式(4-2)的化合物(参见(a)J.org.Chem.2000，65，2204-2207；(b)Reviews：Synlett.1999，2，267；(c)Reviews：Ivin，K.J.；Mol，J.C.，Olefin Meta thesis and Metathesis Polymeriza tion，2nd ed.，Academic Press：New York，1997；(d)J.org.Chem.1999，64，4798-4816；(e)Angew.Chem.，Iht.Ed.Engl.1997，36，2036-2056；(f)Tetrahedron 1998，54，4413-4450)。 
方案5 
应理解的是，本发明的化合物包括具有化学式(5-1)的化合物的3’N的修饰。可以通过本领域中已知的方法(如在美国专利6,034,069以及6,387,885中)制造具有化学式(5-2)的化合物。 
在此引用的所有参考文献，不论是印刷品、电子版的、计算机可读取的贮存媒介或其他形式，都以其全文清楚地通过引用结合在此，包括但不限于：摘要、论文、期刊、出版物、教科书、专著、互联网网站、数据库、专利、以及专利公布。 
实例
本发明的化合物和方法联系下列实例将得到更好的理解，这些实例仅旨在作为一种说明而非限制本发明的范围。对所披露的实施方案做出不同的改变和变更对于本领域的普通技术人员将是清楚的，并且在不偏离本发明的精神以及所附的权利要求的范围时可做出以下改变和变更，包括但不限于和本发明的化学结构、取代基、衍生物、配制品和/或方法相关的那些改变或变更。 
实例1： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物1)
步骤1a：将化合物1-1(其中PG1是TI PS并且PG是TMS)(24g、23.1mmol)与1-1a(其中R50是叔-丁基)(14g、48.6mmol)、1，4-二(二苯基膦)丁烷(1.5g、3.5mmol)以及三(二亚苄基丙酮)二钯(2.11g、2.3mmol)一起置于THF(125mL)中并且在回流下加热1小时。将该反应冷却、用水淬灭、用乙酸乙酯萃取、将其干燥 (MgSO4)并且浓缩成在下一步骤使用的一种深色泡沫。MS：(ESI)m/z(M+H)：1088.66。 
步骤1b：将来自步骤1a的化合物与乙醇(100ml)以及2M水性HCl(35mL)放置在一起并且在90℃下加热30分钟。将该反应冷却、用3N水性NaOH淬灭、用乙酸乙酯萃取、将其干燥(MgSO4)并且浓缩成在下一步骤使用的一种深色泡沫。MS：(ESI)m/z(M+H)：786.66。 
步骤1c：将乙酸酐(3.3ml、35mmol)加入到来自步骤1b的化合物在DCM(115mL)中的一种室温溶液中，并且搅拌2小时。将戴斯马丁氧化剂(20g、47mmol)加入这种反应混合物中并且搅拌4小时。将该反应用硫代硫酸钠以及饱和碳酸氢钠淬灭、用DCM萃取、将其干燥(MgSO4)并且浓缩成在下一步骤使用的一种深色泡沫。MS：(ESI)m/z(M+H)：826.64。 
步骤1d：将浓HCl(215mL)逐滴地加到来自步骤1c的化合物在THF(150mL)中的一种0℃的溶液中。将该反应经2小时暖化至室温、用3N水性NaOH/冰淬灭、用乙酸乙酯萃取、将其干燥(MgSO4)、浓缩并且通过快速层析法纯化以获得标题化合物，为一种黄色泡沫。MS：(ESI)m/z(M+H)：670.46。13C NMR(CDCl3)：δ205.16，169.81，168.46，143.41，122.12，101.48，82.63，80.28，79.09，77.70，76.71，74.82，71.77，71.21，69.28，65.01，63.55，51.54，48.14，42.00，40.81，37.65，31.07，30.70，23.76，21.51，21.17，20.93，20.64，17.28，15.82，14.08，12.43。 
步骤1e：将臭氧气体鼓泡穿过来自步骤1d(11.2mmol)的化合物以及樟脑磺酸(2.85g、12.3mmol)在DCM(50mL)以及MeOH(30mL)中的、保持在-78℃下的溶液，直到该反应通过MS完成。将二甲基硫醚(7.8ml、112mmol)加入该反应混合物中并且经4小时暖化至室温。将该反应用饱和的水性NaHCO3淬灭、用乙酸乙酯萃取、将其干燥(MgSO4)并且浓缩成在肟的形成步骤中使用的一种黄色泡沫。MS：(ESI)m/z(M+H)：672.39。 
步骤If：将来自步骤1e的化合物在THF中的一种溶液(0.035g、0.05mmol)加入O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺(0.050g、0.26mmol)在2N HCl中的一种保持在0℃下的浆料中，随后加入水以产生一种透明溶液。将该反应经30分钟暖化到室温，用饱和的水性NaHCO3淬灭、用乙酸乙酯萃取、将其干燥(MgSO4)、浓缩并且悬浮在MeOH中过夜。将这些溶剂在真空中去除并且将该残余物在RP-HPLC上纯化以提供标题化合物及其对应的Z-异构体。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：802.32。13C NMR(CDCl3)：δ204.9，168.84，155.84，151.56，148.47，142.34，139.58，130.96，127.35，112.34，108.05，103.77，82.33，81.93，81.27，78.9，76.88，76.72，76.01，73.49，70.46，69.31，66.56，63.76，63.0，51.94，48.82，40.64，29.99，23.75，21.56，21.32，20.97，17.25，16.47，14.53，12.34。 
实例2： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物2)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[5-(3-氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：835.13。13C NMR(CDCl3)：δ204.77，184.38，170.0，168.61，161.3，156.25，147.3，134.65，125.47，121.85，103.87，81.99，81.72，80.55，78.51，76.43，76.26，76.15，70.3，69.47，65.79，63.44，62.4，51.62，48.60，40.19，30.72，29.63，28.18，23.45，21.23，21.09，20.81，17.08，16.2，14.2，12.00。 
实例3： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物3)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[5-(4-氨基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：834.43。13C NMR(CDCl3)：δ204.85，168.84，162.52，159.12，157.53，156.15，146.74，133.85，128.76，121.97，103.42，91.24，82.15，81.97，81.02，78.83，76.68，76.63，76.27，70.23，68.93，66.49，63.79，62.75，51.88，48.68，40.59，29.9，23.68，21.49，21.15，21.02，17.28，16.48，14.52，12.2。 
实例4： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物4)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-(6-异噁唑-5-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：803.45。 13C NMR(CDCl3)：δ204.88，168.84，168.67，155.96，151.23，150.12，145.99，137.32，134.28，120.76，104.16，101.66，82.24，81.60，80.95，78.68，76.67，75.76，73.30，69.73，65.98，63.53，62.75，51.79，48.89，40.41，28.33，23.62，21.43，21.33，20.73，17.07，16.37，14.34，12.28。 
实例5： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物5)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[5-(3-氨基-吡唑-1-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z (M+H)：817.59。13C NMR(CDCl3)：δ204.94，168.88，156.57，156.12，154.25，138.71，135.77，128.03，125.62，122.62，104.13，97.29，82.31，82.03，81.08，78.77，76.60，76.25，70.54，69.68，66.03，63.79，62.76，51.87，48.81，40.39，28.47，23.66，21.53，21.34，21.11，17.24，16.42，14.46，12.18。 
实例6： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物6)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[6′-氨基-[2，2′]二吡啶基-6-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：828.68。 
实例7： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物7)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[6-(3-氨基-吡唑-1-基)-吡啶-3-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：817.51。 
实例8： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物8)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[5-(6-氨基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：834.46。 
实例9： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝H(化合物9)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ES I)m/z(M+H)：834.51。13C NMR(CDCl3)：δCl3(CDCl3，Selected)205.1，169.8，168.8，158.3，155.6，154.3，149.7，138.3，119.2，110.5，110.0，104.2，82.3，81.9，81.2，78.8，76.7，76.0，72.3，70.6，69.8，66.1，63.7，62.9，51.9，48.9，41.9，40.5，38.7，30.6，28.5，23.7，21.6，21.4，20.9，17.2，16.6，14.5，12.3，11.7。 
实例10： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物10)
步骤10a：向来自步骤1d的化合物在DMF与t-BuOH中的一种-10℃的溶液中加入KOtBu，并且搅拌1小时，随后添加N-氟代双苯磺酰氨，并且继续在-10℃下搅拌30分钟。通过添加乙基乙烯基醚使该反应淬灭，暖化到室温，通过添加饱和碳酸氢钠将其淬灭，用乙酸乙酯萃取、将其干燥(MgSO4)、浓缩并且通过快速层析法纯化以获得一种白色泡沫。 
步骤10b：在这种底物上的臭氧分解可以如对于实例1描述的类似的方式进行，步骤1e用来自步骤10a的化合物取代步骤1d的化合物。将来自步骤10b的这种产物用于肟形成的步骤。 
步骤10c：使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[5-(4-氨基-噻唑-2-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI) m/z(M+H)：852.67。 
实例11： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物11)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[5-(6-氨基-吡啶-2-基)-噻唑-2-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：852.34。 
实例12： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物12)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-噻唑-5-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：852.17。 
实例13： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物13)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-(6-异噁唑-5-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：821.57。 13C NMR(CDCl3)：δCl3(CDCl3，选定的)205.1，204.9，168.9，165.9，165.7，155.4，151.3，150.1，146.1，137.3，134.4，120.8，104.4，101.7，99.3，97.6，82.6，81.8，81.2，79.7，76.8，75.3，73.4，70.6，69.9，66.0，63.4，61.9，43.6，40.8，40.5，29.7，28.4，25.5， 25.3，23.3，21.4，20.0，17.0，15.5，12.3，10.5。 
实例14： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物14)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-噁唑-4-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：836.36。 
实例15： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物15)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[4-(4-氨基-噻唑-2-基)-苯基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：851.34。 
实例16： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物16)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-(5-噻唑-2-基-吡啶-2-基甲基)-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：837.31。 1H NMR(CDCl3)：δC13(CDCl3，选定的)205.0，204.8，166.0，165.8，165.2，159.7，155.7，147.4，144.3，134.5，128.7，122.0，119.7，104.3，99.3，97.6，82.6，82.0，81.5，79.7，76.7，75.6，70.6，69.8，66.1，63.6，61.9，40.7，40.5，30.2，28.5，25.5，25.4，23.3， 21.4，20.2，17.1，15.5，12.4。 
实例17： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物17)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[2-(6-氨基-吡啶-2-基)-噻唑-4-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：852.47。 
实例18： 具有化学式A的化合物，其中R 3 是 并且Y＝F(化合物18)
使用实例1的程序制备标题化合物的E和Z异构体，步骤1f用O-[6-(4-氨基-噻唑-2-基)-吡啶-3-基甲基]-羟胺取代O-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺。E异构体的数据：MS：(ESI)m/z(M+H)：852.17。 
根据文献方法以及在美国专利号6,878,691和美国公布的申请号2009/0118506中所披露的方法制备这些羟胺。 
具有改进的抗菌活性的代表性化合物：
药敏试验可以用于定量地测量抗微生物剂在体外对一种给定的细菌隔离群的活性。通过微稀释法对化合物进行体外抗菌活性测试。在96孔的微量滴定板中，对所观察到的细菌隔离群使用适当的肉汤培养液确定最小抑菌浓度(MIC)。将抗微生物剂连续稀释(2倍)在DMSO中以产生从约64μg/ml到约0.03μg/ml的浓度范围。然后，通过使用一种96个固定尖端吸液管站将稀释的化合物(2μl/孔)转移到无 菌的未接种的培养液(0.2mL)中。通过与0.5马克法兰氏浊度标准(McFarland turbidity standard)进行光学比较将每个细菌菌株的接种物标定至大约5x105CFU/mL。用10μl/孔的调整的细菌接种物接种这些板。将96孔板覆盖并且在周围空气环境中在35+/-2℃下孵化24小时。孵化后，通过光密度测量来目测板孔的生长情况(混浊度)。将没有可见的生长发生时的抗微生物剂的最低浓度定义为MIC。本发明的化合物总体上证实了在从约64μg/ml到约0.03μg/ml范围内的MIC。 
所有体外测试都按照在已获批的标准M7-A7方案(由Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)公布)中描述的准则进行。 
以下表II提供了对于本发明以及来自美国专利号6,878,691和美国公布的申请号2009/0118506的化合物的MIC数据，通过引用将它们各自的全文结合在此。在该表中的这些值是最小抑制浓度(MIC)并且用μg/mL来表示。 
表II： 
在此提及的专利以及科学文献建立了对于本领域普通技术人员可得的知识。通过引用将在此引用的所有美国专利以及公开的或未公开的美国专利申请合并。通过引用将在此引用的所有已公开的外国专利以及专利申请合并在此。通过引用将在此引用的所有其他已公开的参考文献、文件、手稿、以及科学文献合并在此。 
虽然已经就不同的优选实施方案对本发明进行了说明，但是并非旨在对其进行限制，而是本领域普通技术人员应认识到在本发明的精神以及所附的权利要求的精神之内可以对其进行改变和变更。 
虽然已经参考其优选的实施方案对本发明具体地进行了展示和说明，但本领域普通技术人员应理解的是，可以在形式和细节上做出不同的改变而不背离所附的权利要求书所涵盖的本发明的范围。 

Claims (5)

1.化合物，该化合物具有以下化学式A，选自下表1的化合物1-28：
或其药学上可接受的盐，
其中对于在表1中的每个例子描绘了Y和R3：
表1
2.药用组合物，包括治疗上有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体相组合。
3.如权利要求1的化合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
4.如权利要求1的化合物在制备用于治疗囊性纤维病的药物中的用途。
5.如权利要求1的化合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。
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