MX2007013730A - Derivados de eritromicina oxima con puente 6-11. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula I, o sales farmaceuticamente aceptables, esteres o profarmacos de los mismos (vea la formula I) que poseen propiedades antibacterianas. Ademas la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden los citados compuestos para administracion a un individuo que precisa tratamiento antibiotico. La invencion tambien se refiere a metodos para tratar una infeccion bacteriana en un individuo al administrar una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de la presente invencion. La invencion incluye ademas procedimientos mediante los cuales se hacen los compuestos de la presente invencion.

Description

DERIVADOS DE ERITROMICINA OXIMA CON PUENTE 6-11 SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud U. S. N° 11/122.251, registrada el 4 de mayo de 2005, y la Solicitud Provisional U. S. N° 60/677.675, registrada el 4 de mayo de 2005. Las enseñanzas completas de la solicitud (es) anterior (es) están incorporadas aquí como referencia.

CAMPO TÉCNICO La presente invención tiene que ver con _ nuevos macrólidos semisintéticos que tienen actividad antibacteriana, y útiles en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Más concretamente, la invención tiene que ver con derivados macrólidos, cetólidos y anhidrólidos 6-11 bicíclicos, con composiciones conteniendo tales compuestos, y con métodos para utilizar los mismos, así como con procesos para fabricar tales compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los antibióticos macrólidos juegan un papel terapéuticamente importante, particularmente con la aparición de nuevos patógenos. Las diferencias estructurales están relacionadas con el tamaño del anillo lactona y con el número y clase (neutros o básicos) de los azúcares. Los macrólidos se clasifican según el tamaño del anillo lactona (12, 14, 15 ó 16 átomos) . La familia de antibióticos macrólidos (derivados con anillos de 14, 15 y 16 miembros) muestra una amplia gama de características (espectro antibacteriano, efectos secundarios y biodisponibilidad) . Entre los macrólidos frecuentemente utilizados están la eritromicina, la claritromicina y la azitromicina. Los macrólidos que poseen una porción 3 -oxo en lugar del azúcar 3-cladinosa son conocidos como cetólidos, y han demostrado actividad intensificada hacia bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas resistentes a los macrólidos. Los macrólidos que poseen un grado de insaturación entre los carbonos 2 y 3, o entre los carbonos 3 y 4 del macrociclo eritromicina, son conocidos como anhidrólidos . La búsqueda de compuestos macrólidos que sean activos contra las cepas resistentes al MLSB (MLSB = Macrólidos-Lincosamidas-Estreptograminas tipo B) ha llegado a ser un objetivo principal, junto con conservar el perfil global de los macrólidos en términos de estabilidad, tolerancia y farmacocinética. La Solicitud Internacional WO 97/42205 de Elliott y col., publicada el 13 de noviembre de 1997, revela derivados de 3-descladinosa-2 , 3-anhidroeritromicina que tienen una estructura nuclear básica carbamato cíclico y carbazato cíclico. También se revelaron detalles adicionales en JJ Med. Chem. , 41, págs. 1.651-1.659 (1998) y JJ Med . Chem . , 41, págs. 1.660-1.670 (1998) por Elliott y col. y por Griesgraber y col, respectivamente. La Patente de los Estados Unidos 5.444.051 revela ciertos derivados de 3-oxo-eritromicina A 6-O-sustituidos . La solicitud PCT WO 97/10251, publicada el 20 de marzo de 1997, revela intermedios útiles para la preparación de derivados de 6-O-metil 3-descladinosa-eritromicina . La Patente de los Estados Unidos 5.631.355 revela ciertos derivados tricíclicos de 6-O-metil 3-oxoeritromicina. La Patente de los Estados Unidos 5.527.780 revela ciertos derivados bicíclicos de 6-0-metil-3-oxo-eritromicina A (Agouridas, ROUSSEL) correspondientes a la solicitud EP 596802, publicada el 11 de mayo de 1994. La Patentes de los Estados Unidos 5.866.549 y 6.075.011, y la solicitud PCT WO 00/78773, publicada el 28 de diciembre de 2000, revelan ciertos derivados de eritromicina 6-O-sustituidos . La Patente de los Estados Unidos 6.124.269 y la solicitud PCT WO 00/62783, publicadas el 26 de octubre de 2000, revelan ciertos derivados cetólidos 2 -halo 6-0-sustituidos. La Patente de los Estados Unidos 6.046.171 y la solicitud PCT WO 99/21864, publicadas el 6 de mayo de 1999, revelan ciertos derivados de eritromicina con puente 6,11. La solicitud PCT WO 03/095466, publicada el 20 de noviembre de 2003, y la solicitud PCT WO 03/097659, publicada el 27 de noviembre de 2003, revelan una serie de derivados bicíclicos de eritromicina.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una nueva clase de derivados de eritromicina oxima con puente C6-C11, que poseen actividad antibacteriana. En un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de eritromicina con puente representados o sus racematos, enantiómeros, regioisómeros, sales, esteres o profármacos de los mismos, en donde X e Y son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, deuterio, halógeno, Rlf OR?, S(0)nR?, -NR?C(0)R2, -NRxC(0)NR3R4, -NR!S(0)nR2, -C(0)NR3R4 y -NR3R ; cada uno de Ri y R2 es seleccionado, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, acilo, silano, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada uno de R3 y R4 es seleccionado, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, acilo, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; o pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o no sustituido; o X e Y, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, son seleccionados del grupo que se compone de CO, C=CHR?, C=NR!, C=NC(0)R1; C=NOR?, C=N0 (CH^mRx, C=NNHRX , C=??HCOR?, C=??HCO?R!R2 , C=??HS (O) nRlf C=?-?=CHR?, C=N-N02, o C=N-ONO; uno de U o V es hidrógeno y el otro es seleccionado, independientemente, del grupo que se compone de R1# ORi, OC(0)R?, OC(0)NR3R4, S(0)nR?, o U y V, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, son C=0; uno de J o G es hidrógeno y el otro es seleccionado de o J y G, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, son seleccionados de C=0, C=NR?, C=NOR?, C=NO(CH2)mR?, C= NHR?, C= NHCOR?, C=NNHCONR?R2 , C=??HS (O) nR?, o C=?-?=CHR?; L es seleccionado del grupo que se compone de hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; M es R1;- W es NR3R4; Z es hidrógeno, alquilo o halógeno; Rp es hidrógeno, grupo protector de hidroxi o grupo profármaco hidroxi ; m es un número entero; y n es 0, 1 ó 2. A es en donde : QJ es N , CH o CF ; Xx es 0 , N , NR1 # S , o CR5 ; Yi es O , N, NRi , S , CR5 , o Se ; R5 es seleccionado, independientemente, de hidrógeno, acilo, silano, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, NR3R4, OH, NHCORi o NHCONH2, y es, preferentemente, NH2 o NHRi; con la condición de que un compuesto de Fórmula I no sea seleccionado de un compuesto que tenga la fórmula siguiente en donde A, Q y Z están definidos abajo en la Tabla A.

Tabla A En una forma de realización preferida, A es: en donde Xi y R5 son como se definieron anteriormente En otra forma de realización preferida, A es: en donde Xi es O, NH o S, y R5 es como se definió anteriormente . En todavía otra forma de realización, A es: en donde Xx es O, NH o S, y R5 es como se definió anteriormente . En todavía otra forma de realizasión, A es: en donde R5 es como se definió anteriormente. En todavía otra forma de realizasión, A es En una forma de realización preferida, A se selecciona de los compuestos mostrados en la Tabla B.

Tabla B puesto preferido de la invención tiene la Fórmula II en donde A, Q y Z son somo se definen en la Tabla C: Tabla C Un sompuesto preferido de la invensión tiene la Fórmula en donde Rp, U, V, , X, Y, L, y Z son somo se definieron anteriormente . Otro sompuesto preferido de la invensión tiene la Fórmula IV: rv en donde Z y Rp son como se definieron anteriormente. Todavía, otro sompuesto preferido de la invensión tiene la Fórmula V: en donde Z y Rp son somo se definieron anteriormente. En otro aspesto de la invensión, se proporsionan nuevos sompuestos de eritromisina son puente 3-asilida, representados por la Fórmula VI : o sualquier rasemato, enantiómero, regioisómero, sal, éster o profármaso de los mismos, en donde X, Y, L, , y Rp son somo se definieron anteriormente; B es selescionado, independientemente, de hidrógeno, acilo, silano, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicísliso sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromátiso sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromátiso sustituido o no sustituido, o un grupo heterosíslico sustituido o no sustituido.

Un sompuesto preferido de Fórmula VI tiene la Fórmula vp en donde RD es somo se definió anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definisiones Listadas a sontinuasión están las definisiones de diversos términos utilizados para dessribir esta invensión. Estas definisiones se aplisan a los términos a medida que son utilizados por toda esta especificación y reivindicasiones, a menos que se limiten en sasos espesífióos, individualmente o somo parte de un grupo mayor. Un "grupo alifátiso" es una porsión no aromátisa que puede sontener sualquier sombinasión de átomos de sarbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, átomos de oxígeno, nitrógeno u otros, y sontener opsionalmente una o más unidades de insaturasión, por ejemplo, enlases dobles y/o triples. Un grupo alifátiso puede ser de sadena lineal, ramifisado o sísliso, y preferentemente sontiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de sarbono, más típisamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de grupos hidrocarburos alifátisos, los grupos alifátisos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos tales somo polialquilénglisoles, poliaminas, y poliiminas, por ejemplo. Tales grupos alifáticos pueden estar adicionalmente sustituidos. Los términos "alquilo C?-C3" , "alquilo C?-C6" , o "alquilo C1-C12" como se utilizan aquí, se refieren a radisales hidrosarburo saturados, de sadena lineal o ramifisada, sonteniendo entre uno y tres, uno y seis, o uno y dose átomos de sarbono, respestivamente. Los ejemplos de radisales alquilo C?-C3 insluyen radisales metilo, etilo, propilo e isopropilo; los ejemplos de radisales alquilo C?-C6 insluyen, pero no se limitan a, radisales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo y hexilo; y los ejemplos de radicales alquilo C1-C12 incluyen, pero no se limitan a, radicales etilo, propilo, isopropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y otros. El término "alquilo sustituido", como se utiliza aquí, se refiere a un alquilo, tal como un grupo alquilo C?-C?2 o - grupo alquilo C!-C6, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes alifátisos o aromátisos. Los sustituyentes alifátisos o aromátisos apropiados insluyen, pero no se limitan a, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxi protegido, éteres alifátisos, éteres aromáticos, oxo, -N02, -CN, -alquilo C?-C12 sustituido opcionalmente con halógeno (tal somo perhaloalquilos) , -alquenilo C2-C?2 sustituido opsionalmente son halógeno, -alquinilo C2-C?2 sustituido opsionalmente son halógeno, -NH2, amino protegido, -NH-alquilo C?-C?2, -NH-alquenilo C2-C?2, -NH-alquinilo C2-C12, -NH-cicloalquilo C3-C?2, -NH-arilo, ' -NH-heteroarilo, -NH-heterosisloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, diheteroarilamino, -O-alquilo Ci-C?2, -O-alquenilo C2-C?2, -0-alquinilo C2-C12, -O-sisloalquilo C3-C?2, -O-arilo, -0-heteroarilo, -O-heterosisloalquilo, -C (0) -alquilo C?-C?2, C(0) -alquenilo C2-C?2, -C (O) -alquinilo C -C12, -C(O)-sisloalquilo C3-C?2, -C (O) -arilo, -C (0) -heteroarilo, -C(0)-heterosisloalquilo, -C0NH2, -CONH-alquilo Cx-C?2, -CONH-alquenilo C2-C?2, -CONH-alquinilo C2-Cx2, -CONH-sisloalquilo C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterosicloalquilo, -C02-alquilo C?-C?2, -C02-alquenilo C2-C?2, -C02-alquinilo C2-C?2, -C02-cicloalquilo C3-C?2, -C02-arilo, C02-heteroarilo, -C0 -heterosisloalquilo, -0C02-alquilo C?-C?2, -OC02-alquenilo C2-C?2, -OC02-alquinilo C2-C?2, -0C02-sisloalquilo C3-C?2, -OC02-arilo, -OC02-heteroarilo, -0C02-heterosisloalquilo, -OCONH2-, -OCONH-alquilo C?-C?2, -OCONH-alquenilo C2-C?2/ -OCONH-alquinilo C2-C?2, -OCONH-sisloalquilo C3-C?2, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterosisloalquilo, -NHC (0) -alquilo C?-C12, -NHC (O) -alquenilo C2-C?2, -NHC (0) -alquinilo C2-C?2, -NHC (O) -sisloalquilo C3-C?2/ -NHC (0) -arilo, -NHC (0) -heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHC02-alquilo C?-C?2, -NHC02-alquenilo C2-Cx2, -NHC02-alquinilo C2-C?2, -NHC02-cisloalquilo C3-C?2, -NHC02-arilo, -NHC02-heteroarilo, -NHC02-heterocicloalquilo, NHC(0)NH2, -NHC (O) NH-alquilo C1-C12, -NHC (O) NH-alquenilo C2-Ci2, -NHC(0)NH-alquinilo C2-C12, -NHC (0) NH-sisloalquilo C3-C?2, -NHC(0)NH-arilo, -NHC (O)NH-heteroarilo, -NHC(0)NH-heterosisloalquilo, -NHC(S)NH2, -NHC (S) NH-alquilo C?-C?2, NHC (S) NH-alquenilo C2-C?2, -NHC (S) NH-alquinilo C2-C12, NHC (S) NH-sisloalquilo C3-C12, -NHC (S) NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC (S) NH-heterosisloalquilo, -NHC(NH)NH2, NHC (NH) NH-alquilo C?-C?2, -NHC (NH) NH-alquenilo C2-C?2, NHC (NH) NH-alquinilo C2-C?2, -NHC (NH) NH-sisloalquilo C3-C12, -NHC (NH) NH-arilo, -NHC (NH) NH-heteroarilo, -NHC (NH) NH-heterosisloalquilo, -NHC (NH) -alquilo C?-C12, -NHC (NH) -alquenilo C2-C12, -NHC (NH) -alquinilo C2-C?2, -NHC (NH) -sisloalquilo C3-C?2, -NHC (NH) -arilo, -NHC (NH) -heteroarilo, -NHC (NH) -heterosisloalquilo, -C (NH) NH-alquilo C1-C12, -C(NH) NH-alquenilo C2-C12, -C(NH)NH-alquinílo C2-C?2, -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C?2, -C (NH) NH-arilo, -C (NH) NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocisloalquilo, -S (O) -alquilo C?-C12, -S(0)-alquenilo C2-C?2, -S (O) -alquinilo C2-C?2, -S (O) -sisloalquilo C3-C12, -S(0) -arilo, -S (0) -heteroarilo, -S (0) -heterosisloalquilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo C1-C12, -S02NH-alquenilo C2-C? , -S02NH-alquinilo C2-C?2, -S0NH-sisloalquilo C3-C12, -S02NH-arilo, -S02NH-heteroarilo, -S02NH-heterocicloalquilo, -NHS02-alquilo C1-C12, -NHS02-alquenilo C2-C12, -NHS02-alquinilo C2-C? , -NHS02-sicloalquilo C3-C12, -NHS02-arilo, -NHS02-heteroarilo, -NHS02-heterosisloalquilo, -CH2NH2, -CH2S02CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, heteroarilalquilo, -heterosisloalquilo, -cicloalquilo C3-C?2, polialcoxialquilo, polialsoxi, -metoxímetoxi , -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo C?-C?2, -S-alquenilo C2rC?2, -S-alquinilo C2-C?2, -S-sisloalquilo C3-Cx2, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterosisloalquilo, o metiltiometilo. Se comprende que los arilos, heteroarilos, alquilos y otros pueden estar sustituidos . Los términos "alquenilo C -C?" ó "alquenilo C2-C6" , como se utiliza aquí, signifisan un grupo monovalente derivado de una porsión hidrosarburo sonteniendo desde dos hasta dose, o desde dos hasta seis, átomos de sarbono teniendo al menos un doble enlase sarbono-sarbono por la eliminasión de un úniso átomo de hidrógeno. Los grupos alquenilo insluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-l-ilo, alsadienos y otros. El término "alquenilo sustituido", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo "alquenilo C2-C?2" o "alquenilo C6-C?2", somo se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes alifátisos. Los términos "alquinilo C2-C?2" o "alquinilo C2-C6" , somo se utilizan aquí, signifisan un grupo monovalente derivado de una porsión hidrosarburo sonteniendo desde dos hasta dose, o desde dos hasta seis, átomos de sarbono teniendo al menos un triple enlase sarbono-sarbono por la eliminasión de un úniso átomo de hidrógeno. Los grupos alquinilo representativos insluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, y otros. El término "alquinilo sustituido", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo "alquinilo C2-C12" o "alquinilo C2-C6" , somo se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes alifátisos. El término "alsoxi Ci-Cg", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo C?-C3, somo se definió anteriormente, unido a la porsión molesular matriz mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alsoxi C?-C6 insluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ses-butoxi, ters-butoxi, n-péntoxi, neopentoxi y n-hexoxi . Los términos "halo" y "halógeno", somo se utiliza aquí, se refieren a un átomo selessionado de flúor, sloro, bromo y yodo. Los términos "arilo" o "aromátiso", somo se utiliza aquí, se refieren a un sistema de anillos carbocíclicos, mono o bicíslisos, teniendo uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y otros. Los términos "arilo sustituido" o "aromático sustituido", como se utilizan aquí, se refieren a un grupo arilo, como se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes aromáticos. El término "arilalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo unido al compuesto matriz vía un residuo alquilo C?-C3 o alquilo C?-C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo y otros. El término "arilalquilo sustituido", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilalquilo, somo se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes aromátisos. Los términos "heteroarilo" o "heteroaromátiso" , somo se utilizan aquí, se refieren a un radisal o anillo aromátiso mono, bi o trisísliso, teniendo desde sinso hasta diez átomos en el anillo, de los que al menos un átomo del anillo es selessionado de S, O y N; cero, uno, dos, tres o más átomos del anillo son heteroátomos adicionales selecsionados, independientemente, de S, O y N; y los restantes átomos del anillo son carbonos, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar opcionalmente oxidado. El heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo y otros. El anillo heteroaromático puede estar unido a la estructura químisa mediante un carbono o un heteroátomo. Los términos "heteroarilo sustituido" o "heteroaromático sustituido", como se utiliza aquí, se refieren a un grupo heteroarilo, somo se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o suatro sustituyentes aromátisos. El término "alisíclico" , somo se utiliza aquí, signifisa un grupo monovalente derivado de un sompuesto anular sarbosísliso saturado, monosísliso o bisísliso, mediante la eliminasión de un úniso átomo de hidrógeno. Los ejemplos insluyen, pero no se limitan a, sislopropilo, sislobutilo, siclopentilo, cislohexilo, bisislo [2.2.1] heptilo, y bisislo [2.2.2] ostilo. El término "alisísliso sustituido" es un grupo, somo se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes alifáticos. El término "heterosísliso", somo se utiliza aquí, se refiere a un anillo no aromátiso de 5, 6 ó 7 miembros o a un sistema fusionado de grupos bi o trisíslisos, donde (i) sada anillo sontiene entre uno y tres heteroátomos selessionados, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) sada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 dobles enlases, y sada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlases, (iii) los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opsionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo nitrógeno puede estar opsionalmente suaternizado, (v) sualquiera de los anillos anteriores puede estar fusionado a un anillo de benseno, y (vi) los átomos restantes de los anillos son átomos de sarbono que pueden estar opsionalmente sustituidos son oxo. Los grupos heterosisloalquilo representativos insluyen, pero no se limitan a, [1, 3] dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, tetrahidrofurilo, y otros. El término "heterosísliso sustituido", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterosísliso, somo se definió anteriormente, sustituido por uno, dos, tres o más sustituyentes alifátisos. El término "heteroarilalquilo", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo unido al sompuesto matriz vía un residuo alquilo C?-C3 o alquilo C?-C6. Los ejemplos insluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y otros. El término "heteroarilalquilo sustituido" , somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilalquilo, somo se definió anteriormente, sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos, tres o más sustituyentes aromátisos . El término "alquilamino C?-C3" , somo se utiliza aquí, se refiere a uno o dos grupos alquilo C?-C3, somo se definió anteriormente, unido a la porsión molesular matriz mediante un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino C?-C3 insluyen, pero no se limitan a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estrustura -NH (alquilo C1-C12) , donde alquilo C1-C12 es somo se definió anteriormente. El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estrustura -N (alquilo C1-C12) (alquilo C1-C12) , donde alquilo C1-C12 es somo se definió anteriormente. Los ejemplos de dialquilamino son, pero no se limitan a, dimetilamino, dietilamino, metiletilamino, piperidino y otros. El término "alsoxisarbonilo" representa un grupo éster, esto es, un grupo alsoxi, unido a la porsión molesular matriz mediante un grupo sarbonilo, tal somo metoxisarbonilo, etoxisarbonilo, y otros. El término "sarboxaldehído" , como se utiliza aquí, se refiere a un grupo de fórmula -CHO. El término "carboxi", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo de fórmula -COOH. El término "sarboxamida", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo de fórmula -C (O) NH (alquilo C?-C?2) o -C(0)N(alquilo C1-C12) (alquilo C1-C?2) , -C(0)NH2, NHC (O) (alquilo C1-C12) , -N (alquilo C?-C?2) C (0) (alquilo C1-C12) y otros . El término "grupo protector de hidroxi", como se utiliza aquí, se refiere a una porsión químisa lábil que es sonosida en la tésnisa por proteger un grupo hidroxi frente a reassiones indeseadas durante los prosedimientos sintétisos. Después de disho(s) prosedimiento (s) sintétiso (s) , se puede eliminar selestivamente el grupo protestor de hidroxi dessrito aquí . Los grupos protestores de hidroxi sonosidos en la tésnisa están dessritos, en general, en T. H. Greene y P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999) . Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo insluyen bensiloxisarbonilo, 4-nitrobensiloxisarbonilo, 4-bromobensiloxisarbonilo, 4-metoxibensiloxisarbonilo, metoxisarbonilo, ters-butoxisarbonilo, isopropoxisarbonilo, difenilmetoxisarbonilo, 2 , 2 , 2-trisloroetoxisarbonilo, 2- (trimetilsilil) etoxisarbonilo, 2-furfuriloxisarbonilo, aliloxisarbonilo, asetilo, formilo, sloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiasetilo, benzoílo, metilo, t-butilo, 2 , 2 , 2-trisloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1, l-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bensilo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo) , tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, bensiloximetilo, 2 , 2 , 2-trisloroetoximetilo, 2- (trimetilsilil) etoximetilo, metanosulfonilo, para-toluensulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, y otros. Los grupos protestores de hidroxilo preferidos para la presente invensión son asetilo [As o -C(0)CH3], benzoílo [Bz o -C (O) C6H5] , y trimetilsililo [TMS o -Si(CH3)3] . El término " hidroxi protegido", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo hidroxi protegido son un grupo protestor de hidroxi, somo se definió antes, incluyendo, por ejemplo, los grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, y metoximetilo. El término "grupo profármaso hidroxi", somo se utiliza aquí, se refiere a un grupo pro-porsión que es sonosido en la tésnisa por sambiar la fisisoquímis y, por lo tanto, las propiedades biológisas de un fármaso matriz, de manera transitoria, subriendo o enmassarando el grupo hidroxi. Después de disho prosedimiento (s) sintétiso (s) , el grupo profármaso hidroxi dessrito aquí tiene que ser sapaz de revertir al grupo hidroxi in vivo . Los grupos profármaso hidroxi sonosidos en la tésnisa están dessritos, en general, en Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topisal and Osular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutisal Sciences; Volumen 53), Marcel Dekker Inc., Nueva York (1992). El término "grupo protestor de amino" , somo se utiliza aquí, se refiere a una porsión química lábil que es conosida en la tésnisa por proteger un grupo amino frente a reasciones indeseadas durante los procedimientos sintéticos. Después de dicho (s) procedimiento (s) sintético (s) , se puede eliminar selestivamente el grupo protestor de amino dessrito aquí. Los grupos protestores de amino sonosidos en la tésnisa están dessritos, en general, en T. H. Greene y P. G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999) . Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, t-butoxisarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y otros. El término "amino protegido", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo protestor de amino somo se definió antes. El término "asilo" incluye residuos derivados de ácidos, abarsando, pero no limitados a, ásidos sarboxílisos, ásidos sarbámisos, ásidos sarbónisos, ásidos sulfónisos, y ásidos fosforosos. Los ejemplos incluyen carbonilos alifáticos, carbonilos aromáticos, sulfonilos alifáticos, sulfinilos aromátisos, sulfinilos alifátisos, fosfatos aromátisos y fosfatos alifátisos. El término "disolvente aprótiso" , somo se utiliza aquí, se refiere a un disolvente que sea relativamente inerte a la astividad protónisa, esto es, no astuando como donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos tales como, por ejemplo, hexano y tolueno, hidrosarburos halogenados tales somo, por ejemplo, sloruro de metileno, sloruro de etileno, sloroformo y otros, sompuestos heterosíslisos tales somo, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, bis-metoximetil éter. Tales compuestos son bien sonosidos por aquellos espesializados en la tésnisa y será obvio, para aquellos espesializados en la tésnica, que se puedan preferir disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y sondisiones de reassión específieos, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reastividad de los reastivos y los intervalos de temperatura preferidos. En libros de texto o en monografías espesializadas, por ejemplo, en Organis Solvents Physisal Properties and Methods of Purifisation, 4a edisión, editado por John A. Riddisk y sol . , Vol. II, en la Teshniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986, se pueden encontrar discusiones adicionales de disolventes apróticos. El término "disolvente orgánico protogénico" o "disolvente prótiso" , somo se utiliza aquí, se refiere a un disolvente que tiende a proporsionar protones, tal somo un alsohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, agua y otros. Tales disolventes son bien sonosidos por aquellos especializados en la técnisa y será obvio, para aquellos espesializados en la tésnisa, que se puedan preferir disolventes individuales o mezslas de los mismos para compuestos y condisiones de reassión espesífisos, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reastivos y los intervalos de temperatura preferidos. En libros de texto o en monografías espesializadas, por ejemplo, en Organis Solvents Physisal Properties and Methods of Purifisation, 4a edisión, editado por John A. Riddisk y sol . , Vol. II, en la Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986, se pueden encontrar dissusiones adisionales de disolventes protogénisos . Las sombinaciones de sustituyentes y variables imaginadas por esta invención son únicamente aquellas que producen la formasión de sompuestos estables. El término "estable", somo se utiliza aquí, se refiere a sompuestos que posean sufisiente estabilidad para permitir la fabrisasión, y la sual mantenga la integridad del sompuesto durante un periodo de tiempo sufisiente para que sea útil para el fin detallado aquí (por ejemplo, la administrasión terapéutisa o profilástisa a un sujeto) . Los compuestos sintetizados pueden ser separados de una mezcla de reacsión y además purifisados mediante un método tal somo sromatografía en solumna, sromatografía líquida de alta presión, o resristalizasión. Como se puede apresiar por el artesano espesializado, para aquellos espesializados en la tésnica serán evidentes métodos adicionales para sintetizar los sompuestos de las fórmulas en esto. Adisionalmente, las diversas etapas sintétisas se pueden realizar en una sesuensia alternativa para dar los compuestos deseados. En la técnisa son sonosidas las transformasiones de la químisa sintétisa y las metodologías de los grupos protestores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos dessritos aquí, e insluyen, por ejemplo, aquellas dessritas en R. Larosk, Comprehensive Organis Transformations , VCH Publishers (1989) ; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protestive Groups in Organis Synthesis, 2a edisión, John Wiley and Sons (1991) ; L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser' Reagents for Organis Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed. , Ensyslopedia of Reagents for Organis Synthesis, John Wiley and Sons (1995) , y edisiones posteriores de los mismos. El término "sujeto", somo se utiliza aquí, se refiere a un animal. Preferentemente, el animal es un mamífero. Más preferentemente, el mamífero es un humano. Sujeto también se refiere a, por ejemplo, perros, gatos, saballos, vasas, serdos, sobayas, peses, pájaros y otros. Los sompuestos de esta invensión se pueden modifisar añadiendo funsionalidades apropiadas para intensifisar las propiedades biológisas selestivas. Tales modificaciones son conosidas en la tésnica, y pueden insluir aquellas que aumenten la penetrasión biológisa dentro de un sistema biológiso dado (por ejemplo, sistema linfátiso, sistema nervioso sentral), aumenten la disponibilidad oral, insrementen la solubilidad para permitir la administrasión por inyessión, alteren el metabolismo y alteren la velosidad de exsreción. Los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos y, de este modo, dan al surgimiento de enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisómeras que pueden ser definidas, en términos de estereoquímisa absoluta, somo (R) o (S) , o somo (D) o (L) para aminoásidos.

- La presente invensión pretende insluir todos los tales posibles estereoisómeros, así somo sus formas rasémisas y óptisamente puras. Los isómeros óptisos se pueden preparar a partir de sus respestivos presursores óptisamente astivos, mediante los prosedimientos dessritos anteriormente, o resolviendo las mezslas rasémisas. La resolusión se puede llevar a sabo en presencia de un agente de resolución, mediante sromatografía, o por la sristalizasión repetida, o por alguna sombinasión de estas tésnisas que son sonosidas por aquellos espesializados en la té?nisa. En Jasques y sol . , Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981) , se pueden encontrar detalles adicionales con respecto a las resoluciones. Cuando los compuestos descritos aquí contengan dobles enlases olefínisos, otra saturación, u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique de otra manera, se pretende que los sompuestos insluyan ambos isómeros geométrisos E y Z, o isómeros cis y trans . Asimismo, también se pretende insluir todas las formas tautómeras. La sonfigurasión de sualquier doble enlase sarbono-sarbono que aparezsa aquí es selessionada únisamente por sonveniensia, y no se pretende diseñar una sonfigurasión partisular a menos que el texto así lo establezsa; de este modo, un doble enlase sarbono-sarbono o un doble enlase sarbono-heteroátomo representado arbitrariamente aquí somo traps puede ser cis, trans, o una mezsla de los dos en sualquier proporsión. Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente admisible" se refiere a aquellas sales que son, dentro del ámbito del buen criterio médiso, apropiadas para su uso en sontasto son los tejidos de humanos y animales inferiores, sin exsesivas toxisidad, irritasión, respuesta alérgisa y otras, y sean equivalentes a una razonable relasión benefisio/riesgo. En la tésnisa se sonosen bien las sales farmaséutisamente admisibles. Por ejemplo, S. M. Berge y sol . describen detalladamente sales farmacéuticamente admisibles en J. Pharmaceutical Scienses, 66: 1-19 (1977). Las sales se pueden preparar in si tu durante el aislamiento y purifisasión finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reassionar la funsión base libre son un ácido orgánico o ácido inorgánico apropiado. Los ejemplos de sales por adición de ásido no tóxisas farmaséutisamente admisibles insluyen, pero no se limitan a, sales de un grupo amino formado son ásidos inorgánisos tales somo ácido clorhídriso, ácido bromhídrico, ásido fosfóriso, ásido sulfúriso y ásido perclórico, o con ácidos orgánisos tales somo ásido asétiso, ácido maleico, ácido tartárico, ácido sítriso, ácido sucsíniso, ásido lastobióniso o ásido malóniso, o empleando otros métodos utilizados en la técnisa tales somo intersambio ióniso. Otras sales farmaséutisamente admisibles insluyen, pero no se limitan a, sales adipato, alginato, assorbato, aspartato, bensenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alsanforato, alsanforsulfonato, sitrato, sislopentanopropionato, diglusonato, dodesilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glusoheptonato, gliserofosfato, glusonato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lastobionato, lastato, laurato, lauriisulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nisotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pestinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, sucsinato, sulfato, tartrato, tiosianato, p-toluensulfonato, undesanoato, valerato, y otras. Las sales de metales alsalinos o alsalinotérreos representativas insluyen sales de sodio, litio, potasio, salsio, magnesio, y otras. Las sales adisionales farmaséutisamente admisibles insluyen, suando sean apropiadas, sationes no tóxisos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo teniendo de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y sulfonato de arilo. Como se utiliza aquí, el término "éster farmacéutisamente admisible" se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo, e insluyen aquellos que se dessomponen fásilmente en el suerpo humano para dejar el sompuesto matriz o una sal del mismo. Los grupos éster apropiados insluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ásidos sarboxílisos alifátisos farmaséutisamente admisibles, partisularmente los ásidos alsanoiso, alquenoiso, sisloalsanoiso y alsanodioiso, en los que sada porsión alquilo o alquenilo no tiene, provechosamente, más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de esteres concretos incluyen, pero no s,e limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsucsinatos.

El término "profármasos farmaséutisamente admisibles" , somo se utiliza aquí, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del ámbito del buen sriterio médiso, apropiados para su uso en sontasto son los tejidos de humanos y animales inferiores, sin exsesivas toxisidad, irritasión, respuesta alérgisa y otras, y sean equivalentes a una razonable relasión benefisio/riesgo, y efisases para su uso pretendido, así somo las formas zwitteriónisas, suando sea posible, de los sompuestos de la presente invensión. "Profármaso", somo se utiliza aquí, significa un compuesto que es transformable in vivo, por medios metabólicos (por ejemplo, mediante hidrólisis) , en un compuesto de la invención. En la técnisa se sonocen diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se discutió en Bundgaard (ed.) , Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder y col. (ed.) , Methods in Enzymology, vol. 4, Academis Press (1985); Krogsgaard-Larsen y sol . (ed.) , "Design and Applisation of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, sapítulo 5, 113-191 (1991) ; Bundgaard y sol., Journal of Drug Deliver Reviews, 8: 1-38 (1992); Bundgaard, J. of Pharmaseutical Sciences, 77: 285 y siguientes (1988); Higuchi y Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemisal Sosiety (1975) ; y Bernard Testa & Joashim Mayer, "Hydrolysis in Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Bioshemistry And Enzymology", John Wiley and Sons Ltd. (2002) . Esta invensión también abarsa somposiciones farmacéutisas sonteniendo, y métodos para tratar infecciones bacterianas mediante la administración de, profármasos farmaséutisamente admisibles de sompuestos de la invensión. Por ejemplo, los sompuestos de la invensión que tengan grupos libres amino, amido, hidroxi o sarboxíliso pueden ser transformados en profármasos. Los profármasos incluyen sompuestos en donde un residuo aminoásido, o una sadena polipeptídisa de dos o más (por ejemplo dos, tres o suatro) residuos aminoásido está sovalentemente unido, mediante un enlase amida o éster, a una grupo libre amino, hidroxi o ásido sarboxíliso de sompuestos de la invensión. Los residuos aminoásido incluyen, pero no se limitan a, a los 20 aminoácidos de origen natural, somúnmente nombrados por símbolos de tres letras, y también se insluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, desmósina, isodesmosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ásido gamma-aminobutíriso, sitrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También están abarcados tipos adicionales de profármasos . Por ejemplo, los grupos sarboxilo libres pueden ser derivatizados somo amidas o esteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres pueden ser derivatizados utilizando grupos que abarsan, pero no se limitan a, hemisussinatos, esteres fosfato, dimetilaminoasetatos y fosforiloximetiloxisarbonilos, somo se perfiló en Advansed Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Están también incluidos los profármacos sarbamato de grupos hidroxi y amino, somo son los profármacos carbonato, los esteres sulfonato y los esteres sulfato de grupos hidroxi. También se abarca la derivatización de grupos hidroxi somo éteres de (asiloxi) metilo y (asiloxi) etilo en donde el grupo asilo puede ser un éster de alquilo, sustituido opsionalmente son grupos que insluyen, pero no se limitan a, funsionalidades amina y ásido sarboxíliso, o donde el grupo asilo sea un éster de aminoásido somo se describió anteriormente. Los profármacos de este tipo están descritos en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todas estas porsiones profármaso pueden insorporar grupos que insluyen, pero no se limitan a, funsionalidades éter, amina y ácido carboxíliso. Como se utiliza aquí, a menos que se indique lo contrario, el término "infecsión(es) basteriana (s) " o "infessiones por protozoos" insluye, pero no se limita a, infessiones basterianas e infessiones por protozoos que suseden en mamíferos, peses y pájaros, así somo trastornos relasionados son infessiones basterianas e infesciones por protozoos que pueden ser tratadas o prevenidas administrando antibióticos tales como los sompuestos de la presente invensión. Tales infessiones basterianas e infessiones por protozoos y trastornos relasionados son tales infessiones insluyen, pero no se limitan a, los siguientes: pneumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, fibrosis quístisa (FC) y mastoiditis relasionada son la infessión por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moxarella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Peptostreptococcus spp . o Pseudomonas spp. ; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relacionada con la infecsión por Streptococcus pyogenes, estreptososos grupos C y G, Clostridium diphterae, o Actinobacillus haemolyticum; infessiones del trasto respiratorio relasionadas con la infecsión por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones no complicadas de la piel y de tejidos blandos, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relacionadas con la infecsión por Staphylococcus aureus, estafilososos soagulasa positivos (esto es, S. epidermidis, S . hemolyticus, ets J , S . pyogenes, S . agalactiae, grupos C-F de estreptososos (estreptososos de solonias pequeñas) , estreptososos viridans, Corynebacterium spp. , Clostridium spp. , o Bartonella henselae; infessiones agudas no complicadas del tracto urinario relacionadas con la infecsión por S . saprophyticus o Enterococcus spp . ; uretritis y servisitis; y enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la infessión por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi , Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Nesseria gonorrheae; enfermedades por toxinas relasionadas son la infessión por S. aureus (intoxisasión alimentaria y síndrome de shoque endotóxiso) , o estreptosocos de los grupos A, S y C; úlceras relacionadas con la infessión por Helicobacter pylori ; síndromes febriles sistémisos relacionados con la infecsión por Borrelia recurrentis ; enfermedad de Lyme relasionada son la infessión por Borrelia burgdorferi ; sonj ntivitis, queratitis y dasriocistitis relacionadas con la infessión por C. trachomatis, N. gonorrheae, S . aureus, S . pneumoniae, S . pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp . ; enfermedad por el complejo Mycobacterium avium (MAC) relacionada con la infecsión por MycoJbacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; enfermedad de la tubersulosis relasionada son la infessión por MycoJbacterium tuberculosis; gastroenteritis relasionada son la infesción por Campylobacter jejuni ; protozoos intestinales relacionados con la infecsión por Cryptosporidium spp. , la infessión odontogénisa relasionada son la infessión por estreptososos viridans; tos persistente relasionada son la infessión por Bordetella pertussis ; gangrena gaseosa relasionada son la infessión por Clostridium perfringens o Bacteroides spp. ; infessión de la piel por S. aureus, Propionibacterium acné; aterosslerosis relasionada son la infessión por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae; u otras. Las infessiones basterianas e infecciones por protozoos y los trastornos relacionados con tales infessiones, que pueden ser tratados o prevenidos en animales, insluyen, pero no se limitan a, los siguientes: enfermedad respiratoria bovina relasionada son la infessión por P. haemolytica , P. mul tocida, Mycoplasma Bovis, o Bordetella spp. ; enfermedad entérisa en vasas relasionada son la infessión por E. coli o protozoos (esto es, sossidia, sryptosporidia, ets.), mastitis en vasas lesheras relasionada con la infección por S . aureus, S. uberis, S. agalactiae, S. dysgalactiae , Klebsiella spp. , Corynebacterium , o Enterococcus spp. ; enfermedad respiratoria en cerdos relasionada son la infessión por A. pleuropneumoniae, P. mul tocida, o Mycoplasma spp . ; enfermedad entérisa en cerdos relacionada con la infecsión por E. coli , Lawsonia intracellular i s , Salmonella spp . , o Serpulina hyodyis inter iae; pododermatitis en vacas relacionada con la infecsión por Fusobac e ium spp. ; metritis en vasas relasionada con la infecsión por E. coli ; papilomatosis en vasas relasionadas son la infessión por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; conjuntivitis aguda en vasas relasionada son la infessión por Moxarella Bovis ; aborto prematuro en vasas relasionado son la infessión por protozoos (esto es, neosporium) ; infessión del trasto urinario en perros y gatos relasionalda son la infessión por E. coli ; infecciones de la piel y de tejidos blandos en perros y gatos relasionadas son la infessión por S . epidermidis, S . intermedius, Staphylococcus soagulasa negativos o P. mul tocida ; e infessiones dentales o busales en perros y gatos relasionadas son la infessión por Alcaligenes spp. , Bacteroides spp. , Clostridium spp . , Enterobacter spp . , Eubacterium spp . , Peptostreptococcüs spp. , Porphfyromonas spp. , Campylobacter spp. , Actinomyces spp . , Erysipelothrix spp. , Rhodococcus spp . , Trypanosoma spp . , Plasmodium spp . , Babesia spp. , Toxoplasma spp. , Pneumpcystis spp . , Leishmania spp. , y Trichomonas spp. o Prevotella spp . Otras infecsiones basterianas e infecciones por protozoos y trastornos relacionados con tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir sonforme al método de la presente invensión, son mensionadas en J. P. Sanford y sol., "The Sanford Guide To Antimisrobial Therapy", 26a edisión (Antimisrobial Therapy Ins. , 1996) . Los estudios de astividad antibasteriana se pueden llevar a cabo utilizando ensayos apropiados como se conosen en la tésnisa. Se pueden utilizar ensayos de susseptibilidad para medir suantitativamente la astividad in vi tro de un agente antimisrobiano frente a un aislado basteriano dado. Los sompuestos son ensayados por la astividad basteriana in vi tro mediante un método de misrodilusión. Se determina la Consentrasión Inhibitoria Mínima (CIM) en plasas de misrotitulasión de 96 posillos, utilizando el medio adesuado de saldo Mueller Hinton (CAMHB) para los aislados basterianos observados. Los agentes antimisrobianos son diluidos en serie (2 veses) en DMSO, para produsir un intervalo de sonsentrasión desde unos 64 µg/ml hasta unos 0'03 µg/ml. Después, los compuestos diluidos (2 µl/pocillo) son transferidos a CAMHB estéril no inoculado (0'2 ml) mediante el empleo de una estación pipeteadora de punta fija. El inoculo para cada cepa bacteriana es estandarizado a 5xl05 UFC/ml por comparación óptica a un estándar de turbidez McFarland 0'5. Las placas son inosuladas son 10 µl/posillo de inósulo basteriano ajustado. Se subren las plasas de 96 pocilios y se incuban a 35 ± 2°C durante 24 horas, en un entorno de aire ambiente. Después de la incubasión, se examinan visualmente los posillos de las plasas mediante la medisión de la Densidad Óptisa para la presencia de cresimiento (turbidez) . La sonsentrasión mínima de un agente antimisrobiano, a la que no ocurre cresimiento visible, es definida como la CIM. Los compuestos de la invención demostraron, en general, una CIM en el intervalo de unos 64 µg/ml hasta unos 0'03 µg/ml. Todo el ensayo in vi tro sigue las líneas directrices descritas en el protocolo M7-A4 de los Approved Standards, publisado por el National Committee for Clinisal Laboratory Standards (NCCLS) . La invensión proporsiona además somposisiones y métodos para tratar sujetos que padesen un estado inflamatorio, somprendiendo el administrar a un sujeto, nesesitado de la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invensión. Los ejemplos específieos de estados inflamatorios tratables conforme a la invención insluyen, pero no se limitan a, essleritis; epiescleritis; sonjuntivitis alérgisa; enfermedades inflamatorias pulmonares, partisularmente la FC, el asma, la enfermedad pulmonar obstrustiva srónisa (EfOC) , la aspergilosis bronsopulmonar alérgisa (ABPA) , y la sarsoidosis; prostosigmoiditis; rinitis alérgisa; artritis; tendonitis; estomatitis aftosa; y la enfermedad inflamatoria intestinal.

La invensión proporsiona además somposisiones y métodos para i) el tratamiento profiláctico de aquellos sujetos susceptibles a los síntomas de la FC, incluyendo la infecsión pulmonar y la inflamasión asosiadas son la FC, ii) el tratamiento en el ataque inisial de síntomas de infessión pulmonar e inflamasión asosiadas son la FC, y iii) el tratamiento de síntomas en marsha o residivantes de la infessión e inflamasión asosiadas son la FC. Conforme a la invensión, se administra un sompuesto de la invensión a un sujeto nesesitado de tratamiento para la FC, en santidad sufisiente para prevenir, disminuir o erradisar los síntomas de la FC, insluyendo la inflamasión e infessión pulmonares srónisas. Las somposisiones farmaséutisas de la presente invención constan de una cantidad terapéutisamente efisaz de un sompuesto de la presente invensión, formulado junto son uno o más soportes o exsipientes farmaséutisamente admisibles. Como se utiliza aquí, el término "soporte o excipiente farmacéutisamente admisible" significa un rellenante sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico, diluyente, material de encapsulasión o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materias que pueden servir como soportes aceptables farmaséutisamente son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilselulosa sódisa, etilselulosa y asetato de selulosa; tragasanto en polvo; malta; gelatina; talso; exsipientes tales como manteca de casao y seras para supositorios; aseites tales como aceite de casahuete, aseite de algodón; aseite de sártamo; aseite de sésamo; aseite de oliva; aseite de maíz y aseite de soja; glisoles tales somo propilénglisol; esteres tales somo oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales somo hidróxido magnésiso e hidróxido alumíniso; ásido algínico; agua sin pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; alsohol etíliso, y solusiones de tampón de fosfato, así somo otros lubrisantes compatibles no tóxicos tales como lauriisulfato sódico y estearato magnésico, así somo agentes solorantes, agentes de liberasión, agentes de resubrimiento, agentes edulsorantes, saborizantes y perfumantes, sonservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la somposisión, según el sriterio del formulador. Las somposisiones f rmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por aerosol para inhalación, tópisamente, restalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un depósito implantado, preferentemente mediante administración oral o administración por inyecsión. Las somposisiones farmacéuticas de esta invención pueden sontener sualquier soporte, adyuvante o vehísulo no tóxico farmacéutisamente admisible. En algunos sasos, se puede ajustar el pH de la formulasión son ásidos, bases o tampones farmacéuticamente admisibles, para intensificar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de liberasión. El término parenteral, somo se utiliza aquí, insluye tésnisas de inyessión o infusión subsutáneas, intrasutáneas, intravenosas, intramussulares, intraaarticulares, intraarteriales, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intralesionales e intrasraneales . Las formas de dosifisasión líquida para administrasión oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables farmaséutisamente. Además de los sompuestos astivos, las formas de dosifisasión líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados frecuentemente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilénglisol, 1,3-butilénglisol , dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo) , glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilénglisoles y esteres de ásidos grasos de sorbitán, y mezslas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las somposisiones orales también pueden insluir adyuvantes tales somo agentes humestantes, agentes emulsifisantes y de suspensión, agentes edulsorantes, saborizantes y perfumantes. Se pueden formular preparasiones inyestables, por ejemplo, suspensiones asuosas u oleaginosas inyestables estériles, según la tésnisa conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyestable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aseptable parenteralmente, por ejemplo, una solusión en 1, 3 -butanodiol . Entre los vehísulos y disolventes aseptables que se pueden utilizar están el agua, la solusión de Ringer, la solusión de sloruro sódiso U.S.P. e isotónisa. Además, se emplean sonvensionalmente aseites estériles fijos somo medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear sualquier aseite fijo suave insluyendo mono o digliséridos sintétisos. Además, son utilizados ácidos grasos, tales como ásido oleiso, en la preparasión de inyestables. Las formulasiones inyestables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtrasión a través de un filtro de retensión basteriana, o insorporando agentes esterilizantes en forma de somposisiones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyestable estéril antes de su uso. Para prolongar el efesto de un fármaso, es deseable a menudo retardar la absorsión del fármaso por inyessión subsutánea o intramussular . Esto se puede llevar a sabo mediante el uso de una suspensión líquida de materia sristalina o amorfa son essasa solubilidad en agua. La velosidad de absorsión del fármaso depende entonses de su velosidad de disolusión, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de sristal y de la forma sristalina. Alternativamente, la absorsión retardada de una forma de fármaso administrada parenteralmente se lleva a sabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Se fabrisan formas de depósito inyestables formando matrises misroensapsuladas del fármaso en polímeros biodegradables tales somo polilastida-poliglisólido. Dependiendo de la proporsión de fármaso a polímero y de la naturaleza del polímero sonsreto empleado, se puede sontrolar la velosidad de liberasión de fármaso. Ejemplos de otros polímeros biodegradables insluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . También se pueden preparar formulasiones inyestables de depósito entrampando el fármaso en liposomas o misroemulsiones que sean sompatibles son los tejidos sorporales. Las somposisiones para administrasión restal o vaginal son preferentemente supositorios, que se pueden preparar mezslando los sompuestos de esta invensión son exsipientes o soportes apropiados no irritantes tales como manteca de casao, polietilénglisol o una sera para supositorio, los suales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura sorporal y, por lo tanto, se funden en la savidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosifisasión sólida insluyen sápsulas, somprimidos, pildoras, polvos, y granulos. En tales formas de dosifisasión sólida, el sompuesto astivo se mezsla son al menos un exsipiente o soporte inerte, farmacéuticamente admisible, tal como citrato sódiso o fosfato disálsiso, y/o a) rellenantes o expansores tales como almidones, lastosa, sasarosa, glucosa, manitol, y ásido silísiso, b) aglutinantes tales somo, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acasia, c) humectantes tales somo gliserol, d) agentes desintegrantes tales somo agar-agar, sarbonato sálsiso, almidón de patata o de tapiosa, ásido algíniso, algunos silisatos, y sarbonato sódiso, e) agentes retardadores de la solusión tales somo parafina, f) aseleradores de la absorsión tales somo sompuestos de amonio suaternario, g) agentes tensoastivos tales somo, por ejemplo, alsohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como caolín y arsilla bentonítisa, y i) lubrisantes tales somo talso, estearato sálsiso, estearato magnésiso, polietilénglisoles sólidos, lauriisulfato sódiso, y mezslas de los mismos. En el saso de sápsulas, somprimidos y pildoras, la forma de dosifisasión puede sonstar también de agentes tamponantes. También se pueden emplear somposiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas, utilizando excipientes tales somo lastosa o azúsar de leshe, así somo polietilénglisoles de alto peso molesular y otros por el estilo. Las formas de dosifisasión sólida de somprimidos, grageas, sápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar son resubrimientos y subiertas tales somo resubrimientos entérisos y otros resubrimientos bien sonosidos en la tésnisa de formulasión farmaséutisa. Pueden sontener opsionalmente agentes de opasidad y también pueden ser de una somposisión que liberen el prinsipio(s) astivo (s) solamente, o preferensialmente, en una sierta parte del trasto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de somposisiones intersaladoras que puedan ser utilizadas insluyen sustansias polímeras y seras . Las formas de dosifisasión para administrasión tópisa o transdérmisa de un sompuesto de esta invensión insluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, solusiones, pulverizasiones, inhalantes o parshes. El somponente astivo se mezsla en sondisiones estériles son un soporte aseptable farmaséutisamente y cualquier conservante o tampón necesario que se puedan necesitar. También se contemplan la formulasión oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, estando dentro del campo de apiisasión de esta invensión. Los ungüentos, pastas, sremas y geles pueden sontener, además de un sompuesto astivo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilénglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silíciso, talso y óxido de zins, o mezslas de los mismos. Los polvos y pulverizasiones pueden sontener, además de los sompuestos de esta invensión, excipientes tales como lactosa, talso, ásido silísiso, hidróxido alumínico, silicatos sálsicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustansias. Las pulverizasiones pueden sontener adisionalmente propelentes normales tales somo slorofluorohidrosarburos . Los parshes transdérmisos tienen la ventaja añadida de proporsionar liberasión sontrolada de un sompuesto al suerpo. Tales formas de dosifisasión se pueden fabrisar disolviendo o dispensando el sompuesto en un medio apropiado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada proporcionando una membrana sontroladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel poliméricos. Para liberasión pulmonar, la somposisión terapéutisa de la invensión es formulada y administrada al sujeto en forma de material partisulado sólida o líquida por administrasión diresta, por ejemplo, inhalasióh dentro del sistema respiratorio. Las formas de material partisulado sólidas o líquidas del sompuesto astivo, preparadas para prastisar la presente invensión, insluyen partículas de tamaño respirable, esto es, partículas de un tamaño suficientemente pequeño para pasar a través de la boca y laringe en la inhalación, y dentro de los bronquios y alveolos de los pulmones . La liberasión de terapéutisas aerosolizadas, partisularmente antibiótisos aerosolizados, es sonosida en la tésnica (ver, por ejemplo, la Pat. U. S. N° 5.767.068 según VanDevanter y col., la Pat. U. S. N° 5.508.269 según Smith y sol., y WO 98/43.650 por Montgomery, todas las suales están insorporadas aquí mediante referensia). En la Pat. U. S. N° 6.014.969, insorporada aquí mediante referensia, también se ensuentra una dissusión de la liberasión pulmonar de antibióticos. Conforme a los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecsiones basterianas, la fibrosis quístisa y los estados inflamatorios son tratados o prevenidos en un sujeto, tal somo un humano u otro animal, administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invensión en santidades tales, y durante un tiempo tal, nesesarios para lograr el resultado deseado. Por "santidad terapéutisamente efisaz" de un sompuesto de la invensión se quiere desir una santidad de sompuesto que sonfiera un efecto terapéutico en el sujeto tratado, a una razonable relación beneficio/riesgo aplisable a sualquier tratamiento médiso. El efesto terapéutiso puede ser objetivo (esto es, medible por algún ensayo o marsador) o subjetivo (esto es, el sujeto da una indicación o sensación del efecto) . Una cantidad de compuesto descrito antes puede variar desde unos O'l mg/kg hasta unos 500 mg/kg, preferentemente desde aproximadamente 1 hasta unos 50 mg/kg. Las dosis efisases también variarán dependiendo de la ruta de administración, así como de la posibilidad de coutilizasión son otros agentes. Se entenderá, sin embargo, que la sostumbre diaria total de los sompuestos y somposisiones de la invensión presente serán desididos por el médiso asistente, dentro del sampo de aplisasión del buen criterio médico. El nivel de dosis específisa, terapéutisamente efisaz para sualquier sujeto sonsreto, dependerá de una variedad de fastores, insluyendo el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específiso empleado; la somposisión espesífisa empleada; la edad, peso sorporal, salud general, sexo y dieta del pasiente; el tiempo de administrasión, vía de administrasión, y velosidad de exsresión del sompuesto espesífiso empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinasión o soinsidentes son el sompuesto espesífiso empleado; y fastores semejantes bien sonosidos en las tésnisas médisas. La dosis diaria total de los sompuestos de esta invensión, administrada a un humano u otro animal en dosis únisas o divididas, puede ser en santidades, por ejemplo, desde O'Ol a 50 mg/kg de peso sorporal o, más habitualmente, desde O'l a 25 mg/kg de peso sorporal. Las somposisiones de dosis únisa pueden sontener tales santidades, o submúltiplos de las mismas, para somponer la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento sonforme a la presente invensión somprenden la administración a un sujeto, necesitado de tal tratamiento, de unos 10 mg a unos 1.000 mg por día del compuesto (s) de esta invención, en dosis únicas o múltiples.

Los compuestos de las fórmulas descritas aquí pueden ser administrados, por ejemplo, mediante inyessión, intravenosamente, intraarterialmente, subdérmisamente, intraperitonealmente, intramussularmente, o subcutáneamente; u oralmente, bucalmente, nasalmente, transmucosalmente, tópicamente, en una preparasión oftálmisa, o por inhalasión, son una dosificación oscilando desde aproximadamente O'l hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones entre 1 mg y 1.000 mg/dosis, sada 4 a 120 horas, o sonforme a los requerimientos del fármaso sonsreto. Los métodos sontemplan aquí la administración de una cantidad efectiva de compuesto, o de somposisión de sompuesto, para lograr el efesto deseado o indisado. Típisamente, las somposisiones farmaséutisas de esta invensión serán administradas desde aproximadamente 1 a unas 6 veses por día o alternativamente, somo infusión continua. Tal administración puede ser utilizada como terapia srónisa o aguda. La santidad de prinsipio astivo que se puede sombinar son exsipientes o soportes farmaséutisos, para produsir una forma de dosifisasión únisa, variará dependiendo del huésped tratado y del modo sonsreto de administrasión. Una preparasión típisa sontendrá desde un 5% a un 95% de sompuesto astivo (p/p) . Alternativamente, tales preparaciones pueden contener desde un 20% hasta un 80% de sompuesto astivo. Se pueden nesesitar dosis inferiores o superiores a la dosis mencionada anteriormente. Los Regímenes de dosifisasión y de tratamiento específicos para cualquier sujeto concreto dependerán de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específiso empleado, la edad, peso corporal, el estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, sombinasión de fármasos, la gravedad y surso de la enfermedad, estado o síntomas, la disposisión del sujeto a la enfermedad, estado o síntomas, y el sriterio del médiso que le trata. En la mejora del estado de un sujeto, se puede administrar, si fuese nesesario, una dosis de mantenimiento de un sompuesto, somposición o combinación de esta invención. Posteriormente, la dosis o fresuensia de administrasión, o ambas, puede ser redusida, en funsión de los síntomas, hasta un nivel en el que el estado mejorado sea mantenido suando los síntomas hayan sido aliviados hasta el nivel deseado. Sin embargo, los sujetos pueden necesitar tratamiento intermitente, partiendo de la base de a largo plazo, en alguna reaparición de los síntomas de la enfermedad. Cuando las composisiones de esta invensión sonsten de una sombinasión de un sompuesto de las fórmulas dessritas aquí y de uno o más agentes terapéuticos o profilástisos adisionales, el compuesto y el agente adicional deberían estar presentes a unos niveles dé dosificasión de entre aproximadamente 1 al 100%, y más preferentemente, entre un 5% y un 95% de la dosifisasión normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adisionales pueden ser administrados por separado, somo parte de un régimen de dosis múltiples, a partir de los sompuestos de esta invensión. Alternativamente, aquellos agentes pueden ser parte de una forma de dosis únisa, mezclados junto con los sompuestos de esta invensión en una somposisión únisa. Las somposisiones farmaséutisas de esta invensión pueden ser administradas oralmente a peses, mezslando dishas somposisiones farmaséutisas son el alimento de los peses, o dishas somposisiones farmacéuticas se pueden disolver en el agua en el que están situados los peces infectados, método comúnmente mencionado como baño medisado. La dosis para el tratamiento de peses difiere dependiendo del fin de la administrasión (prevensión o sura de la enfermedad) y tipo de administrasión, tamaño y amplitud de la infessión de los peses a tratar. Generalmente, se puede administrar una dosis de 5-1.000 mg, preferentemente 20-100 mg, por kg de peso sorporal de pez y día, de una vez o dividida en varias veces. Se reconocerá que la dosis anteriormente espesifisada es únisamente un intervalo general que puede ser redusido o aumentado dependiendo de la edad, peso sorporal, estado de la enfermedad, etc. , del pez. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnisos y sientífisos utilizados aquí están armonizados son el signifisado sonosido somúnmente por un especializado en la tésnisa. Todas las publisasiones, patentes, solisitudes de patente publisadas, y otras referensias mensionadas aquí están insorporadas mediante referensia en su totalidad. Abreviaturas Las abreviaturas que se pueden utilizar en las dessripsiones del esquema y ejemplos que siguen son: As para asetilo; AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; CDl para sarbonildiimidazol ; dba para dibensilidenasetona; dppb para difenilfosfinobutano; DBU para 1 , 8-diazabisislo [5.4.0] undes-7-eno; DEAD para azodisarboxilato de etilo; DMAP para dimetilaminopiridina; DMF para dimetilformamida; DPPA para difenilfosforilazida; AsOEt para asetato de etilo; EtOH para etanol; MeOH para metanol ,- Ms para mesilato o 0-S02-CF3; NaN(TMS)2 para bis (trimetilsilil) amida sódisa; NMMO para N-metilmorfolina N-óxido; TEA para trietilamina; THF para tetrahidrofurano; TPP o PPh3 para trifenilfosfina; MOM para metoximetilo; Boc para t -butoxicarbonilo; Bz para benzoílo; Bn para bencilo; Ph para fenilo; POPd para diclorobis (di-ters-butilfosfinito-KP) paladato (II) de dihidrógeno; TBS para ters-butil dimetilsililo; o TMS para trimetilsililo: Métodos Sintéticos Los compuestos y prosesos de la presente invensión serán entendidos mejor en sonexión son los esquemas sintétisos siguientes, que ilustran los métodos mediante los que se pueden preparar los sompuestos de la invensión. Un intermedio preferido para la preparasión de sompuestos representados por la Fórmula I es un sompuesto representado por la Fórmula VIII, somo se ilustra abajo: en donde Rp, U, V, W, X, Y y Z son somo se definieron anteriormente. Los Esquemas 1-2 dessriben prosesos para la preparasión de sompuestos sonforme a la invensión. Los sompuestos de Fórmula VIII, que son útiles somo materias de partida para la preparasión de sompuestos de la presente invensión, son preparados a partir de eritromisina utilizando los prosedimientos dessritos en la Patente U. S. N° 6.878.691 y la Solisitud de Patente U. S. N° de Publisación 2004/0053861, incorporadas aquí mediante referencia. Esquema 1 El Esquema 1 ilustra un proseso para preparar compuestos de la presente invención, transformando la setona en puente de la Fórmula VIII en una oxima de fórmula (1-2) , utilizando la hidroxilamina sustituida apropiada de fórmula: donde A es somo se definió anteriormente. Esta formasión de la oxima se puede llevar a sabo utílizando la hidroxilamina sustituida apropiada bajo sondisiones ásidas o básisas, en diversos disolventes. Los ásidos representativos insluyen, pero no se limitan a, ásido slorhídriso, ásido fosfóriso, ásido sulfúriso, ácido p-toluensulfónico, y p-toluensulfonato de piridinio y otros. Asimismo, las bases representativas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, piridina, diisopropiletilamina, 2,6-lutidina y otras. Los disolventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etanol, agua, tetrahidrofurano, 1, 2 -dimetoxietano, asetato de etilo y otros. Preferentemente, la reassión se lleva a sabo en etanol utilizando ásido slorhídriso asuoso. La temperatura de reassión es, generalmente, pero no se limita a, de -20°C a 40 °C, y el tiempo de reassión es de 1 a 8 horas; preferentemente, la reassión se lleva a sabo a 0°C. Esquema 2 El Esquema 2 ilustra el prosedimiento mediante el que los sompuestos de fórmula (2_-l) pueden ser transformados en sompuestos de fórmula (2-2), por tratamiento son isocianatos de fórmula Rl-NCO, cloruros de ácido de fórmula R1-C(0)C1 o isosianatos de alquilo en presensia de bases tales somo, pero no se limitan a, hidruro sódiso, hidruro potásiso, ters-butóxido potásiso, hidróxido potásico, KHMDS, y otras. La reacción se lleva a cabo, típisamente, en disolventes aprótisos tales somo, pero no se limitan a, THF, DMSO, DMF, o dioxano y otros. La temperatura de la reassión es de 25°C a 80 °C. El tiempo de reassión preferido es de 5 a 20 horas. Alternativamente, alguno de los sompuestos éster de fórmula (£-2) se pueden preparar tratando sompuestos de fórmula (£-1) son ásidos de fórmula R1-(C0)0H en presensia de bases tales como, pero no se limitan a, Et3N, piridina, DMAP, y agentes de acoplamiento tales somo, pero no se limitan a, EDC, BOPCl, HATU y otros, en disolventes aprótisos tales como, pero no se limitan a, ' diclorometano, cloruro de etileno, THF, DMF, acetonitrilo y otros, a una temperatura de 25°C a 80°C, y el tiempo de reacción es de 2 a 24 horas. Los compuestos de fórmula (2-1) también pueden ser tratados con alilcarbonato de terc-butilo sustituido, en presencia de un satalizador de paladio y un aditivo de fosfina para dar éteres alílisos.

Ejemplos Los sompuestos y prosesos de la presente invensión serán somprendidos mejor en sonexión son los ejemplos siguientes, los suales son pretendidos somo ilustrasión únisamente y no limitando el ámbito de aplisasión de la invensión. Para aquellos espesializados en la tésnisa serán evidentes diversos sambios y modifisasiones a las formas de realizasión reveladas, y tales sambios y modifisasiones que insluyen, sin limitasión, aquellos relasionados son las estrusturas químisas, sustituyentes, derivados, formulasiones y/o métodos de la invensión, pueden ser heshos sin apartarse del espíritu de la invensión y el sampo de aplisasión de las reivindicaciones adjuntadas. Ejemplo 1 Etapa la: XXX* A una solución de 2-amino-4-metilfenol (157' 6 g, 1'28 moles) en 1.500 ml de EtOH a temperatura ambiente, bajo agitasión, se añadió bromosianógeno (135' 00 g, 1'28 moles) en unos 30 minutos. Durante la adisión, la mezsla de reassión se puso saliente, y se utilizó un baño de agua para enfriar la reassión a temperatura ambiente. Después de 5-6 horas, se evaporó a presión redusida el disolvente de reassión. El residuo fue disuelto en unos 1.500 ml de AsOEt y lavado son C03HNa saturado (1'5 1) . Se separó la sapa orgánica y se desecó sobre S04Mg anhidro. La eliminación del disolvente y desecado a alto vacío dio unos 150 g del compuesto del título con solor marrón slaro, el sual fue utilizado en la etapa siguiente. ESI-MS m/e: 149 (M+H) Y Etapa lb: Durante la noshe se puso a reflujo una solusión de anhídrido suscínico (141' 1 g, 1'41 moles) y 70 g (unos 0'47 moles) de sompuesto de la etapa la (70 g, 0'47 moles) en 2.500 ml de tolueno anhidro. Después de eso, se añadió HATU (100 g, 0'26 moles) y 4-metilmorfolina (41'36 ml , 0'376 moles), y la mezsla resultante fue puesta a reflujo durante 2-3 horas. La TLC mostró que la mancha principal era produsto (Rf = 0'35, asetona : hexano = 1:2). Después de que se terminase la reassión, se evaporó el disolvente y el residuo fue disuelto en unos 2.000 ml de CH2C1 . La solusión fue lavada son C03HNa acuoso. Después de que se ajustara el pH a 7-8 y lavase con salmuera, se separó la fase orgánica y se desecó sobre S04Mg anhidro. La filtración y eliminasión del disolvente dio el sompuesto del título (98 g) somo sristalino de finas agujas blansas. ESI-MS m/e: 231 (M+H) J Etapa ls •JCfrfa A una solusión de sompuesto de la etapa lb (44 '37 g, 0'193 moles) en CC14 (1'5 1) se añadió NBS (41' 16 g, 0'23 moles), y después se salentó la mezsla a reflujo. Se añadió peróxido de benzoílo (0'75 g) en tres veses. Después de poner a reflujo durante 24 horas, se enfrió la reasción a temperatura ambiente y la mezsla fue diluida son 1'5 1 de CH2C12. Se separó la fase orgánica y se lavó con 4 1 de C03HNa saturado, dos veces, para ajustar el pH a 7-8. El desesado sobre S04Mg y la eliminasión del disolvente a presión redusida dio el sompuesto del título (57 '3 g) somo sólido levemente amarillo, el cual fue utilizado en la etapa siguiente sin purificasión adisional. ESI-MS m/e: 309/311 (M+H)+.

Etapa Id: A una solusión de compuesto de la etapa lc (57' 3 g, 0'185 moles) en 450 ml de MeCN se añadió N-hidroxiftalimida (60' 51 g, 0'371 moles) y 80 ml de trietilamina. La mezcla de reacción fue agitada a 50°C durante 5 horas, y enfriada a temperatura ambiente. Se añadió agua (200 ml) a la reacción y se filtró. Se recogió un sólido amarillo slaro, se lavó son 100 ml de MeOH y éter en una proporsión 1:1. Se desesó a vasío para dar el sompuesto del título (48 g) somo sólido slaro. ESI-MS m/e: 392 (M+H) J Etapa le: Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se filtró, una mezcla del compuesto de la etapa Id (39' 1 g, O'l moles) en 500 ml de amoniaso 2M en metanol. El filtrado fue sonsentrado y purifisado sobre gel de sílise (NH3 2M en MeOH:CH2Cl2 = 5:95) para dar el sompuesto del título (17 g, 95%). ESI-MS m/e: 180 (M+H) J Etapa lf: A una solusión de sompuesto de la etapa Id (215 mg, 1'2 mmoles) en 15 ml de etanol se añadió C1H ÍN (2 ml) . La mezcla fue enfriada a 0°C y se añadió compuesto de Fórmula VIII en donde X e Y, tomados conjuntamente son el átomo al que están unidos, es C=N-As, y U y V, tomados sonjuntamente son el átomo al que están unidos, es C=0, Z = H, Rp = As y W = NMe2 (711 mg, 1 mmol) . La mezsla fue agitada a 0°C durante 1 hora, y apagada son C03HNa saturado (50 ml) . Se extrajo son asetato de etilo (100 ml) y se lavó son salmuera (100 ml x 2) . Se desecó sobre S0Na2 anhidro y concentró para dar compuesto del título bruto (828 mg, 95%, somo mezsla de oximas, oxima E/Z = 4/1) , el cual fue utilizado para la siguiente etapa de reacsión sin purifisasión adisional. ESI-MS m/e: 872 (M+H) Y Etapa lg: Se agitó a 60 °C, durante 5 horas, una solución de compuesto de la etapa lf (828 mg, 0'95 mmoles) en 15 ml de metanol. Se eliminó el disolvente y el residuo fue purificado sobre gel de sílise (NH3 2M en MeOH/CH2Cl2 = 5/95) para dar el sompuesto del título (765 mg, 97%, somo mezcla de oximas E/Z, E/Z-4/1) . El compuesto fue separado además en HPLC para dar el isómero E de la oxima (430 mg) y el isómero Z de la oxima (110 mg) . Isómero E de la oxima: ESI-MS m/e: 830 (M+H)+. Isómero E de la oxima: RMN-13C (125 MHz, CDC13) : d 205'9, 191'4, 186'8, 184'7, 178'1, 167'8, 162'1, 153'3, 148'5, 143O, 134'1, 125'6, 121'9, 116'8, 108'7, 103'0, 79'4, 76'4, 74'6, 70'5, 69'8, 66'1, 63'2, 62'9, 50'8, 40'5, 38'8, 31'2, 28'5, 25'3, 23'8, 21'5, 19'5, 17'8, 15'1, 14'1, 12'8. Isómero Z de la oxima: ESI-MS m/e: 830 (M+H) Y Isómero Z de la oxima: RMN-13C (125 MHz, CDC13) : d 206' 2, 184'7, 176'9, 169'3, 163'0, 155'9, 148'5, 143'2, 133'6, 121'6, 116'7, 108'5, 103'0, 79'5, 79'0, 76'7, 76'2, 75'8, 70'5, 70'2, 69'7, 66'1, 58'2, 53'7, 51'0, 45'3, 40'5, 39'7, 39'0, 36'9, 28'5, 25'5, 23'4, 21'5, 20'3, 19'6, 17'3, 15'7, 14'5, 12'9, 12'0 Ejemplo 2 Etapa 2a: Se preparó el sompuesto del título de la etapa 2a según el prosedimiento experimental de la Pat. U. S. N° 6.878.691, insorporada aquí mediante referensia.

Etapa 2b: A una solución de compuesto de la etapa 2a (711 mg, 1 mmol) en 8 ml de asetonitrilo se añadió ClH ÍN (10 ml) a temperatura ambiente. La mezsla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, y fue apagada son C03HNa saturado (30 ml) . Se extrajo con acetato de etilo (40 ml) y la fase orgánica fue lavada son salmuera (40 ml x 2) . Después de desecar sobre S02Na anhidro, se eliminó el disolvente y el residuo fue purificado en una columna de gel de sílise (hexano: asetona = 1:1) para dar el sompuesto del título (330 mg, 49%) .

Etapa 2s A una solusión de sompuesto de la etapa 2b (215 mg, 1'2 mmoles) en 15 ml de etanol se añadió ClH ÍN (2 ml) . La mezsla fue enfriada a 0°C y se añadió el sompuesto de la etapa 2a (670 mg, 1 mmol), setólido son la setona en puente. La mezsla fue agitada a 0°C durante 1 hora y apagada son C03HNa saturado (50 ml) . Se extrajo son asetato de etilo (100 ml) y se lavó son salmuera (100 ml x 2) . Se desesó sobre S02Na anhidro y sonsentró para dar sompuesto del título bruto (764 mg, 92%, E/Z-l/1) . ESI-MS m/e: 831 (M+H) Y Etapa 2d: Se agitó a 60 °C, durante 6 horas, una solusión de sompuesto de la etapa 2s (764 mg, 0'92 mmoles) en 15 ml de metanol. Se eliminó el disolvente y el residuo fue purifisado en gel de sílise (NH3 2M en Me0H/CH2Cl2 = 5/95) para dar el sompuesto del título somo mezsla de isómeros oxima E/Z (690 mg, 95%, E/Z~l/1) . El sompuesto fue separado además en HPLC para dar el isómero E de la oxima (280 mg) y el isómero Z de la oxima (230 mg) . Isómero E de la oxima: ESI-MS m/e: 789 (M+H) Y Isómero E de la oxima: RMN- C (125 MHz, CDC13) : d 218'5, 205'6, 191'7, 168'0, 162'0, 152'8, 148'6, 143'0, 134'0, 122'1, 117'0, 108'7, 103'3, 79'3, 79'0, 76'5, 75'8, 74'5, 70'5, 69'8, 66'1, 63'0, 61'5, 51'0, 47'0, 46'2, 40'5, 39'5, 39'3, 28'5, 23'5, 21'4, 20'0, 18'6, 18'0, 14'6, 14 ' 2 , 12'6, 12'2. Isómero Z de la oxima: ESI-MS m/e: 789 (M+H) Y Isómero Z de la oxima: RMN-13C (125 MHz, CDC13) : d 215'0, 205'7, 169'6, 162'2, 156'2, 149'0, 142'8, 131'4, 124'8, 116'3, 109'7, 102'5, 79'9, 78'7, 76'3, 76'2, 70'5, 69'7, 66'1, 59'2, 50'8, 46'3, 45'7, 40'5, 40'0, 39'1, 28'5, 23'1, 21'6, 19'7, 18'5, 17'2, 14'5, 13'1, 12'9, 11'8.

Ejemplo 3 Conforme a los Esquemas 1 y 2 , se prepararon los siguientes sompuestos de la invensión, teniendo la Formula en donde A, Q y Z están definidos en la Tabla I TABLA I forme al Esquema 1, se prepararon compuestos de la invención teniendo la Fórmula IX: - en donde A, Q, y Z están definidos en la Tabla II. TABLA II Conforme al Esquema I, se prepararon compuestos de la invención teniendo la Fórmula X: en donde A, X y Z están def inidos en la Tabla III TABLA III Ej emplo 4 Etapa 4a : *XJTOH Una solución de 5-bromo-2-tiofenocarboxaldehído (13 '08 g, 68 '46 mmoles) en isopropanol (100 ml) fue tratada con NaBH (1'30 g, 34 '23 mmoles) a 0°C durante 1'5 horas, con agitación, antes de que se cargase ClH (ÍM, 60 ml , 60 mmoles) . La mezcla se agitó durante 0'5 horas antes de ser fraccionada (acetato de etilo y C03HNa saturado) . Los orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, y desecados después (S0Na2) . Se eliminó los volátiles por evaporación, y se desecó a vacío para dar el compuesto del título (12 '55 g, 95%) .

Etapa 4b: Una solución del compuesto de la etapa 4a (5' 02 g, 26' 00 mmoles) en THF (80 ml) fue tratada con NaH (95%, 730 mg, 28' 9 mmoles) a temperatura ambiente durante 50 minutos, con agitación. Se enfrío a -78°C antes de que se cargase n-BuLi (1'6M en hexanos, 20 ml , 32 mmoles). La mezcla fue mantenida a -78 °C durante 1 hora, antes de que se introdujese n-Bu3SnCl (17' 6 ml , 65 mmoles) . Se calentó la mezcla naturalmente a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. Se separaron los volátiles por evaporación y el residuo fue fraccionado (acetato de etilo y C03HNa saturado) . Los orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, y desecados después (S04Na2) . La evaporación seguida por cromatografía (sílice, hexanos/acetato de etilo) dio el compuesto del título (4'51 g, 43%) .

Etapa 4c : Dentro de un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó 2-amino-6-bromopiridina (25' 0 g, 0'144 moles) y anhídrido ftálico (21'4 g, 0'144 moles). La mezcla sólida en el matraz abierto (con un flujo lento de N2) fue calentada a 175°C, y se mantuvo la temperatura allí durante 1 hora o hasta que no saliese vapor. Se enfrió a temperatura ambiente y se hizo vacío durante 10 horas, para dar el compuesto del título como sólido color café claro (100% de rendimiento) .

Una mezcla del compuesto de la etapa 4b (4 '50 g, 11' 16 mmoles), el compuesto de la etapa 4c (3 '72 g, 12 '28 mmoles), y Pd(PPh3)4 (645 mg, 0'56 mmoles) en PhMe (50 ml) fue desgasificada y calentada a 100°C bajo N2, durante 17 horas, antes de ser enfriada a 0°C. Se recogió el insoluble por filtración, y se lavó con PhMe para dar el compuesto del título (2 '90 g) . Se evaporaron el filtrado y los lavados, y el residuo fue cromatografiado (sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar otra recogida de compuesto del título (0'20 g). ESI-MS m/e: 337 (M+H) Y Una suspensión del compuesto de la etapa 4d (31' 0 g, 9 '22 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml) fue tratada con cloruro de tionilo (3 '35 ml , 46' 08 mmoles) a 0°C. Se calentó la mezcla naturalmente a temperatura ambiente, y se agitó durante 16 horas, Se separaron los volátiles por evaporación. El residuo fue fraccionado (CH2Cl2/C03HNa saturado) . Los orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, y desecados después (S04Na2) . Se eliminaron los volátiles por evaporación y se desecó a vacío para dar el compuesto del título (3 '253 g, 100%) . ESI-MS m/e: 355/357 (M+H) Y Etapa 4f: Se añadió NaH (95%, 332 mg, 13 '8 mmoles) a 0°C a una solución de N-hidroxiftalimida (2'40 g, 14 ' 7 mmoles) en DMF (20 ml) . Se calentó a temperatura ambiente y agitó durante 1 hora. Fue añadida a una solución del compuesto de la etapa 4e (3 '25 g, 9'2 mmoles) en DMF (25 ml) . Se agitó la mezcla a 40°C durante 16 horas, antes de ser enfriada a temperatura ambiente. Fue diluida con C03HNa saturado y agua. Se recogió el insoluble por filtración, se lavó con C03HNa saturado y agua, y se desecó para dar el compuesto del título (3 '930 g, 89%).

ESI -MS m/e : 482 (M+H) Y Etapa 4g : Una suspensión del compuesto de la etapa 4f (l'OO g, 2 '08 mmoles) en amoniaco metanólico (2M, 20 ml , 40 mmoles) fue calentada a 55 °C durante 2 horas, antes de ser enfriada a temperatura ambiente. Se separó el insoluble por filtración, y se lavó con MeOH. Se evaporaron el filtrado y los lavados combinados. Al residuo se añadió CH2C12 para disolver el compuesto del título bruto (548 mg) después de la evaporación. ESI-MS m/e: 222 (M+H) Y Una mezcla de compuesto de Fórmula VIII en donde X e Y, tomados junto con el átomo al que están unidos, es C=N-Ac, U = H, V = OH, Z = H, Rp = Ac y W = NMe2 (356 mg, 0'50 mmoles), ácido 2-piridilacético clorhidrato (174 mg, l'O mmoles), 1-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDC-HC1, 192 mg, l'O mmoles), trietilamina (0'28 ml , 2'0 mmoles) y DMAP (10' 0 mg) en cloruro de metileno (5'0 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 22 horas, antes de se añadiese más ácido 2-piridilacético clorhidrato (87 mg, 0'5 mmoles) y EDC-HC1 (192 mg, l'O mmoles). Fue agitada durante otras 3 horas antes de ser fraccionada (acetato de etilo y C03K2 al 10%) . Los orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, y desecados después (S0Na2) . Se separaron los volátiles por evaporación y se desecó a vacío para dar una espuma amarilla (450 mg) como compuesto del título bruto. ESI-MS m/e: 832 (M+H) Y Etapa 4i A una solución del compuesto bruto de la etapa 4g (166 mg, ~0'62 mmoles) en etanol (5'0 ml) y ClH (ÍM, 2' 5 ml) a -5°C se añadió el compuesto bruto de la etapa 4h (450 mg, 0'5 mmoles a lo sumo) . Después de ser agitada durante una hora, se añadió más compuesto bruto de la etapa 4g (50 mg, ~0'18 mmoles) . Se agitó la mezcla durante otra hora antes del fraccionamiento (acetato de etilo y C03HNa saturado) . Los orgánicos fueron lavados con agua, salmuera, y desecados después (S04Na2) . Se evaporó, y el residuo fue cromatografiado (sílice, hexanos/acetona) para dar el compuesto del título (332 mg, 64%) como mezcla 2:1. ESI-MS m/e: 1035 (M+H) Y Etapa 4j : Se agitó a temperatura ambiente, durante 70 horas, una solución del compuesto de la etapa 4i (100 mg) en MeOH (3 ml) , antes de evaporación para dar el compuesto del título. Mediante HPLC, se separaron los dos isómeros de la oxima con puente .

Isómero E de la oxima: ESI-MS m/e: 993 (M+H) Y RMN-13C (125 MHz, CDC13) : 184'6, 178 '0, 172'5, 170'4, 158'0, 153'9, 153'2, 151O, 149'1, 145'4, 141'8, 138'1, 136'6, 127'5, 124'4, 123'7, 122'3, 109'1, 106'7, 103'0, 82'3, 79'4, 78'5, 78'3, 76'4, 75'0, 70'8, 70'5, 69'1, 65'4, 63' 1, 62 ' 4 , 43'8, 42'7, 40'4, 39'9, 38'3, 36'8, 35'8, 29'7, 29'2, 25'1, 23'2, 21'0, 19'9, 19' 1, 17'5, 15'0, 14'3, 12'1, 9'0. Isómero Z de la oxima: ESI-MS m/e: 993 (M+H) Y RMN-13C (125 MHz, CDC13) : 184'4, 176'6, 173'7, 170'2, 158'0, 156'1, 153'9, 151'1, 149'1, 145'5, 141'2, 138'1, 136'6, 128'0, 124'4, 123'8, 122'3, 109'1, 106'7, 103'0, 83'3, 80'2, 79'0, 77'7, 77'5, 75'8, 70'8, 70'6, 70'5, 69'1, 65'4, 58'7, 43'2, 40'3, 39'1, 38'5, 36'5, 36'0, 29'7, 29'2, 25'2, 22'7, 21'1, 20'1, 19'6, 16'8, 15'4, 14'6, 11'3, 9'1.

Ejemplo 5 Compuestos con actividades antibacterianas mejoradas La Tabla IV proporciona datos de CIM de especies de la Patente U. S. N° 6.878.691 y la Solicitud de Patente U. S. N° de Publicación 2004/0053861. Los valores en la Tabla son la concentración inhibitoria mínima (CIM) y están expresados como ug/ml. Los ensayos para CIM están descritos anteriormente.

TABLA IV La Tabla V proporciona datos para compuestos de esta invención, que demuestran actividades microbiológicas mejoradas frente a bacterias gram-negativas y organismos resistentes. Los valores en la Tabla V son la concentración inhibitoria mínima (CIM) y están expresados como ug/ml.

TABLA V La patente y la bibliografía científica mencionadas aquí constituyen el conocimiento que está disponible para aquellos especializados en la técnica. Todas las patentes de los Estados Unidos y Solicitudes de Patente de los Estados Unidos publicadas o no publicadas citadas aquí están incorporadas por referencia. Todas las patentes y solicitudes de patente extranjeras publicadas citadas aquí están incorporadas por este medio mediante referencia. Todas las otras referencias, documentos, manuscritos publicados y bibliografía científica publicados citados aquí están incorporados por este medio mediante referencia. Aunque esta invención ha sido particularmente mostrada y descrita con referencias a formas de realización preferidas de la misma, se comprenderá por aquellos especializados en la técnica que allí se pueden hacer diversos cambios en la forma y detalles, sin apartarse del ámbito de aplicación de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntadas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula: o sus racematos, enantiómeros, regioisómeros, sales, esteres o profármacos del mismo, en donde X e Y son seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, deuterio, halógeno, Rlf ORj., S(0)nR?, -NR?C(0)R2, - RiC (0) NR3R4 , -NR?S(0)nR2, -C(0)NR3R4 y - NR3R4 ; cada uno de Rx y R2 es seleccionado, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, acilo, silano, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; cada uno de R3 y R4 es seleccionado, independientemente, del grupo que se compone de hidrógeno, acilo, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; o pueden ser tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico o heteroaromático sustituido o no sustituido; o X e Y, tomados con untamente con el átomo de carbono al que están unidos, son seleccionados del grupo que se compone de CO, C=CHR1# C=NRX, C=NC(0)R?, C=N0R?, C=NO (CH2) mR1# C= NHR?, C=NNHCOR?, C=NNHCONR?R2; C=NNHS (O) nR?, C=N-N=CHR1, C=N-N02, o C=N-ONO; uno de U o V es hidrógeno y el otro es seleccionado, independientemente, del grupo que se compone de Rlf ORx, 0C(0)R?, OC(0)NR3R4, S(0)nR?, U y V, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, son C=0; uno de J o G es hidrógeno y el otro es seleccionado de o J y G, tomados conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos, son seleccionados de C=0, C=NR?, C=NORi, C=NO(CH2)mR?, C=NNHR?, C=NNHCOR?, C=NNHCONR1R2 , C=NNHS (0) nR?, o C=?-?=CHR?; L es seleccionado del grupo que se compone de hidrógeno, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; M es Ri; es ?R3R4; Z es hidrógeno, alquilo o halóg no; Rp es hidrógeno, grupo protector de hidroxi o grupo profármaco hidroxi ; m es un número entero; y n es 0 , 1 ó 2. A es en donde : QJ es N, CH O CF; Xi es O, N, NRi, S, O CR5; Yi es 0, N, NRi, S, CR5, o Se; Zi es 0, N, NRi, S, o CR5; R5 es seleccionado, independientemente, de hidrógeno, acilo, silano, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, NR3R4/ OH, NHCORi o NHC0NH2, y es, preferentemente, NH2 o NHRi; con la condición de que un compuesto de Fórmula I no sea seleccionado del siguiente compuesto donde A, Q y Z están definidos abajo en la Tabla A. Tabla A 2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde A es : en donde Xx y R5 son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde A es en donde Xi es O o S, y R5 es como se definió anteriormente en la reivindicación 1. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde A es: en donde Xi es O o S, y R5 es como se definió anteriormente en la reivindicación 1. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde A es en donde R5 es como se definió anteriormente en la reivindicación 1. compuesto de la reivindicación 1 en donde A es: Un compuesto de la reivindicación 1 en donde A es seleccionado de los compuestos mostrados en la Tabla B: 20 Un compuesto de la reivindicación teniendo la Fórmula II donde A, Q y Z son como se definen en la Tabla C: Tabla C Un compuesto de la reivindicación 1 teniendo la Fórmula III: en donde Rp, U, V, X, Y, L, W y Z son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1. 10. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, teniendo la Fórmula IV: rv en donde Rp y Z son como se definieron anteriormente en 1¿ reivindicación 1. 11. Un compuesto conforme a la reivindicación 9, representado por la Fórmula V: en donde Rp y Z son como se definieron anteriormente en la reivindicación 1. 12. Un compuesto conforme a la reivindicación 10, donde Rp es hidrógeno y Z hidrógeno. 13. Un compuesto conforme a la reivindicación 11, donde Rp es hidrógeno y Z es hidrógeno . 14. Una composición farmacéutica constando de un compuesto de la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco del mismo, farmacéuticamente admisible, en combinación con un soporte farmacéuticamente admisible. 15. Un método para tratar una infección bacteriana en un sujeto necesitado de tal tratamiento, comprendiendo el administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica de la reivindicación 14. 16. Un método para tratar la inflamación en un sujeto necesitado de tal tratamiento, comprendiendo el administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica de la reivindicación 14. 17. Un método para tratar la fibrosis quística en un sujeto necesitado de tal tratamiento, comprendiendo el administrar a dicho sujeto una composición farmacéutica de la reivindicación 14. 18. Un compuesto representado por la Fórmula VI: o cualquier racemato, enantiómero, regioisómero, sal, éster o profármaco del mismo, en donde X, Y, L, W, y Rp son como se definieron anteriormente; B es seleccionado, independientemente, de hidrógeno, acilo, silano, un grupo alifático sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo alicíclico sustituido o no sustituido, saturado o insaturado, un grupo aromático sustituido o no sustituido, un grupo heteroaromático sustituido o no sustituido, o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido. 19. Un compuesto conforme a la reivindicación 18, representado por la Fórmula VII: vp En donde Rp es como se definió anteriormente en la reivindicación 1.