CN101855219B

CN101855219B - 6，11-桥联的联芳大环内酯类

Info

Publication number: CN101855219B
Application number: CN200880115910.7A
Authority: CN
Inventors: 金寅锤; 刘同柱; 龙江; 王国强; 邱遥龄; 金希珍; 王燕春; 潘心理; 柯日新
Original assignee: Enanta Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Enanta Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-09-17
Filing date: 2008-09-17
Publication date: 2014-06-25
Anticipated expiration: 2028-09-17
Also published as: EP2203435A4; CA2699733A1; AU2008335668A1; US20090118506A1; NZ584159A; AU2008335668B2; ES2691252T3; KR101223158B1; NZ600635A; WO2009075923A3; US20090075915A1; AU2008335668C1; JP5642548B2; EP2203435B1; CN104004039A; JP2010539191A; WO2009075923A2; KR20100059990A; MX2010002932A; JP2015017139A

Abstract

本发明披露了具有化学式I、II或X的化合物或它们的多种药学上可接受的盐、酯或药物前体：

Description

6,11-桥联的联芳大环内酯类

发明人：金寅锤、刘同柱、龙江、王国强、邱遥龄、金希珍、王燕春、潘心理和柯日新

相关申请

本申请要求2007年9月17提交的美国临时申请号60/973,017；2007年9月18日提交的美国临时申请号60/973,201；2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,875；2008年9月8日提交的美国临时申请号61/095,111；2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,857；2008年6月27提交的美国临时申请号61/076,208；2008年5月9日提交的美国临时申请号61/051,862；2008年6月27日提交的美国临时申请号61/076,213；以及2008年9月8日提交的美国临时申请号61/095,100的权益。上述申请的内容通过引用结合在此。

技术领域

本发明涉及具有抗菌活性并且用于治疗并预防细菌感染的新颖的半合成大环内酯类。更具体地，本发明涉及在一个6，11-桥联大环内酯体系上包含一个联芳部分的大环内酯衍生物、含有这些化合物的组合物、使用它们的方法、以及制备这些化合物的方法。

发明背景

大环内酯类(包括红霉素)的活性范围覆盖了大多数与上下呼吸道感染有关的细菌种类。14元环大环内酯类由于它们的总体疗效、安全性以及没有严重的副作用而为人所熟知。然而，红霉素在胃的酸性介质中会快速降解为无活性的产物，导致低的生物利用率并导致胃肠道副作用。通过合成在酸性环境中更稳定的衍生物(例如罗红霉素、克拉仙霉素、以及15元环大环内酯阿奇霉素)，已经实现了红霉素的药物代谢动力学的改善。然而，所有这些药物(包括16元环大环内酯类)都有一些缺陷。它们对抗MLS_B-链球菌(MLS_B＝大环内酯类-林可酰胺类抗生素-B类链阳性菌素)都没有活性并且除阿奇霉素之外，对流感嗜血杆菌有较弱的活性。而且，近年来，肺炎链球菌对红霉素的抗药性有显著的增长(5％至大于40％)。在这些隔离群中有很高的比例对青霉素有交叉耐药性，其中在一些地区中甚至达到10％至40％的世界范围的流行扩散。

因此，对于能克服肺炎链球菌抗药性的问题、具有良好的药物代谢动力学特性以及酸稳定性、而同时持续对流感嗜血杆菌有活性的新的大环内酯类存在明确的需要。

现在，由于皮肤和软组织感染中社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)连同医院内获得性MRSA越来越流行，所以需要一种新药。MRSA是一种特殊类型的细菌，它已经发展了对多种抗生素(包括甲氧西林)的抗药性，使它难以治疗。以前，MRSA感染主要是在医院中治疗的患者的问题。现在，我们在一般社区里看到了MRSA，对具有改进的安全性特性分布并且用于医院连同社区环境中的给药更方便的新的抗生素产生了巨大的需要。细菌对许多现存药物的抗药性的日益严重的问题也需要新的抗生素的研发以便打赢这场战斗。

现在的大环内酯抗生素(包括红霉素A、克拉仙霉素、以及阿奇霉素)已经成功地用于治疗呼吸道和皮肤和软组织感染。大环内酯类总体上是安全的并且是耐受性良好的。然而，大环内酯类的广泛的临床使用已经导致葡萄球菌、链球菌、以及肠道球菌对大环内酯的抗药性的迅速出现。现在的大环内酯抗生素对大多数MRSA隔离群没有活性。

除提高流感嗜血杆菌活性之外，提高大环内酯类对MRSA隔离群的活性也是本发明的关注点。

这些新的大环内酯类将是对于皮肤和软组织感染以及上呼吸道感染(“URTI”)和下呼吸道感染(“LRTI”)的药物发展的理想的候选药物。

发明内容

本发明提供了包含联芳部分的14-元的环桥联大环内酯化合物或它们的多种药学上可接受的盐、酯或药物前体，它们显示出改进的MIC和/或药物代谢动力学特性。本发明进一步涉及包含本发明的化合物的药用组合物，用于给予一个需要抗生素治疗的受试者。本发明还涉及通过给予一种包含本发明的化合物的药用组合物对一个受试者中细菌感染进行治疗的方法。本发明进一步包括制备本发明的化合物的方法。

在本发明的一个实施方案中，披露了具有以下化学式I或II的多种化合物：

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中：

T是氢、OR₃、卤素或NR₁R₂，其中R₁和R₂各自独立地是选自：

(a)氢；

(b)-R₃，其中R₃是取代或未取代的-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆链烯基、或-C₂-C₆炔基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；

(c)-C(O)R₄；其中R₄独立地是选自下组，其构成为：

(i)氢；

(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；

(iii)-R₃；以及

(iv)-R₅，其中R₅是取代和未取代的-C₃-C₁₂环烷基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；

(d)-C(O)NHR₄；

(e)-C(O)OR₄；以及

(f)-S(O)₂R₄；

可替代地，R₁和R₂可以与它们所连接的氮一起形成一个稠合或未稠合的、取代或未取代的杂环；

Y₁是S或O；

Y₂和Y₃各自独立地是选自S、N、O或CR₁₀；其中R₁₀独立地是选自氢、羟基、氨基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF₃、CN、NO₂、N₃、磺酰基、酰基、脂肪族基团、以及取代的脂肪族基团；

条件是当Y₁或Y₃是S并且Y₂是CH或N时，T不是氢；

X₁、X₂和X₃各自独立地是选自N或CR₁₀；

Cy是取代或未取代的杂环、或者取代或未取代的杂芳基；

A和B各自独立地是选自：

(a)氢；

(b)-R₃；

(c)-OR₄；

(d)-OC(O)R₄；

(e)-OC(O)NHR₄；

(f)-OC(O)OR₄；

(g)-NR₈R₉；其中R₈和R₉各自独立地是选自R₃；可替代地，R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成一个3-至10-元的环，其可任选包含一个或多个选自下组的杂官能团，该组的构成为：-O-、-NH-、-N(C₁-C₆-烷基)-、-N(R₁₀)-、-S(O)_n-，其中n＝0、1或2，并且R₁₀选自芳基；取代的芳基；杂芳基；以及取代的杂芳基；

(h)-NHC(O)R₄；

(i)-NHS(O)₂R₄；

(j)-NHC(O)OR₄；以及

(k)-NHC(O)NHR₄；

可替代地，A和B与它们所连接的碳原子一起选自：

(a)C＝O；

(b)C＝N-J-R₁₁，其中J是不存在的、O、C(O)、SO₂、NH、NHC(O)、NHC(O)NH或NHSO₂；并且其中R₁₁独立地是选自卤素和R₄；

(c)C＝CH-J-R₁₁；以及

(d)取代或未取代的、并且饱和或不饱和的5-至10-元的杂环；

L是独立地选自R₃；

W选自：

(a)氢；

(b)羟基药物前体基团；

(c)-R₃；

(d)-C(O)R₄；

(e)-C(O)O-R₄；以及

(f)-C(O)N(R₈R₉)；

Q是：

(a)-R₄；

(b)-C(O)R₄；

(c)-C(O)NHR₄；

(d)-C(O)OR₄；

(e)-S(O)₂R₄；

(f)单糖；

(g)二糖；或者

(h)三糖；

Z是：

(a)氢；

(b)-N₃；

(c)-CN；

(d)-NO₂；

(e)-C(O)NH₂；

(f)-C(O)OH；

(g)-CHO；

(h)-R₃；

(i)-C(O)OR₃；

(j)-C(O)R₃；或者

(k)-C(O)NR₈R₉；

当U是氢时，V是选自下组，其构成为：

(a)氢；

(b)-OR₄；

(c)-OC(O)R₄；

(d)-OC(O)NHR₄；

(e)-OS(O)₂R₄；

(f)-O-单糖；以及

(g)-O-二糖；

可替代地，U和V与它们所连接的碳原子一起是C＝O；

X和Z各自独立地是：

(a)氢；

(b)羟基；

(c)NR₈R₉；

(d)卤素；或者

(e)-R₃。

在本发明的另一个实施方案中，披露了包括一个治疗上有效量的本发明的一种化合物与一种药学上可接受的载体或赋形剂相结合的多种药用组合物。本发明的又一个实施方案是用所述药用组合物治疗一个需要这种治疗的受试者中抗细菌感染的多种方法。披露了本发明的这些化合物的适当的载体和配制品。

本发明的详细说明

本发明的一个第一实施方案是一种具有如以上所说明的化学式I或II的化合物或者一种它的药学上可接受的盐、酯或药物前体。

本发明的优选的亚属是：

一种具有以下化学式(III)的化合物：

其中R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；

Q’是：

(a)氢；

(b)OR_p；或者

(c)-OR₅，其中R₅是选自下组，其构成为：

(i)-R₃；以及

(ii)包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子的取代和未取代的-C₃-C₁₂环烷基；

R₃₀和R₄₀独立地是选自下组，其构成为：氢、酰基、一个取代或未取代的、饱和或不饱和的脂肪烃基团、一个取代或未取代的、饱和或不饱和的脂环族基团、一个取代或未取代的芳香族基团、一个取代或未取代的杂芳基团、饱和或不饱和的杂环基团；或者可以与它们所连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的杂环或杂芳香族环；并且T、Cy、Y₁-Y₃、W、X、Y、A和B如先前所定义。

一种具有以下化学式(IV)的化合物：

其中A’是O或NC(O)R₁₁；R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；并且T、Cy、Y₁-Y₃、X、和Y如先前所定义。

一种具有以下化学式V的化合物：

其中A’是O或NC(O)R₁₁；R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；并且T、Y₁-Y₃、R₁₁和Y如先前所定义。

一种具有以下化学式VI的化合物：

一种具有以下化学式VII的化合物：

其中R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；

Q’是：

(a)氢；

(b)OR_p；或者

(c)-OR₅，其中R₅是选自下组，其构成为：

(i)-R₃；以及

R₃₀和R₄₀独立地是选自下组，其构成为：氢、酰基、一个取代或未取代的、饱和或不饱和的脂肪烃基团、一个取代或未取代的、饱和或不饱和的脂环族基团、一个取代或未取代的芳香族基团、一个取代或未取代的杂芳基团、饱和或不饱和的杂环基团；或者可以与它们所连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的杂环或杂芳香族环；并且R₁、R₂、Cy、X₁-X₃、W、X、Y、A和B如先前所定义。

一种具有以下化学式VIII的化合物：

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物包括具有以下化学式Ia的多种化合物，

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，

其中：

(a)氢；

(c)-C(O)R₄；其中R₄独立地是选自下组，其构成为：

(i)氢；

(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；

(iii)-R₃；以及

(d)-C(O)NHR₄；

(e)-C(O)OR₄；

(f)一个氨基酸残基；以及

(g)-S(O)₂R₄；

可替代地，R₁和R₂可以与它们所连接的氮一起形成一个稠合或未稠合的、取代或未取代的杂环；Z₁是N或CR₁₀，并且Z₂和Z₃各自独立地是选自N、O、S或CR₁₀；其中R₁₀独立地是选自氢、羟基、氨基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF₃、CN、NO₂、N₃、磺酰基、酰基、脂肪族基团、以及取代的脂肪族基团；条件是Z₁、Z₂和Z₃中的至少两个不是CR₁₀。Cy是取代或未取代的杂环、或者取代或未取代的杂芳基；

A和B各自独立地是选自：

(a)氢；

(b)-R₃；

(c)-OR₄；

(d)-OC(O)R₄；

(e)-OC(O)NHR₄；

(f)-OC(O)OR₄；

(h)-NHC(O)R₄；

(i)-NHS(O₂)R₄；

(j)-NHC(O)OR₄；以及

(k)-NHC(O)NHR₄；

可替代地，A和B与它们所连接的碳原子一起选自：

(a)C＝O；

(c)C＝CH-J-R₁₁；

(d)取代或未取代的、并且饱和或不饱和的5-至10-元的杂环；

L独立地是选自R₃；

W选自：

(a)氢；

(b)羟基药物前体基团；

(c)-R₃；

(d)-C(O)R₄；

(e)-C(O)O-R₄；以及

(f)-C(O)N(R₈R₉)；

Q是：

(a)-R₄；

(b)-C(O)R₄；

(c)-C(O)NHR₄；

(d)-C(O)OR₄；

(e)-S(O)₂R₄；

(f)单糖；

(g)二糖；或者

(h)三糖；

Z是：

(a)氢；

(b)-N₃；

(c)-CN；

(d)-NO₂；

(e)-C(O)NH₂；

(f)-C(O)OH；

(g)-CHO；

(h)-R₃；

(i)-C(O)OR₃；

(j)-C(O)R₃；或者

(k)-C(O)NR₈R₉；

当U是氢时，V是选自下组，其构成为：

(a)氢；

(b)-OR₄；

(c)-OC(O)R₄；

(d)-OC(O)NHR₄；

(e)-OS(O)₂R₄；

(f)-O-单糖；以及

(g)-O-二糖；

可替代地，U和V与它们所连接的碳原子一起是C＝O；

X和Y各自独立地是：

(a)氢；

(b)羟基；

(c)NR₈R₉；

(d)卤素；或者

(e)-R₃。

本发明的化合物进一步包括具有以下化学式IX的多种化合物，

连阿它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，

其中：

X₁、X₂、X₃、X₄、和X₅各自独立地是选自N或CR₁₀；其中R₁₀独立地是选自氢、羟基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF₃、CN、NO₂、N₃、磺酰基、酰基、脂肪族基团、取代的脂肪族基团或C-NHR₁，其中R₁是

(a)氢；

(c)-C(O)R₄；其中R₄独立地是选自下组，其构成为：

(i)氢；

(ii)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；

(iii)-R₃；以及

(h)-C(O)NHR₄；

(i)-C(O)OR₄；

(j)一个氨基酸残基；以及

(k)-S(O)₂R₄；

条件是X₁至X₅中至少一个是N并且X₁-X₅中至少一个是C-R₁₀，其中R₁₀是NHR₁。Cy是选自下组，其构成为：取代或未取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、氨基吡啶、其中该六元的环连接在5位的2-吡啶、嘧啶以及吡嗪；优选地Cy是噁唑或噻唑。A和B各自独立地是选自：

(a)氢；

(b)-R₃；

(c)-OR₄；

(d)-OC(O)R₄；

(e)-OC(O)NHR₄；

(f)-OC(O)OR₄；

(h)-NHC(O)R₄；

(i)-NHS(O₂)R₄；

(j)-NHC(O)OR₄；以及

(k)-NHC(O)NHR₄；

可替代地，A和B与它们所连接的碳原子一起选自：

(a)C＝O；

(b)C＝N-J-R₁₁，其中J是不存在的、O、CO、SO₂、NH、NH(CO)、NH(CO)NH或NHSO₂；并且其中R₁₁独立地是选自卤素和R₄；

(c)C＝CH-J-R₁₁；

(d)取代或未取代的、并且饱和或不饱和的5-至10-元的杂环；

L独立地是选自R₃；

W选自：

(a)氢；

(b)羟基药物前体基团；

(c)-R₃；

(d)-C(O)R₄；

(e)-C(O)O-R₄；以及

(f)-C(O)N(R₈R₉)；

Q是：

(a)-R₄；

(b)-C(O)R₄；

(c)-C(O)NHR₄；

(d)-C(O)OR₄；

(e)-S(O)₂R₄；

(f)单糖；

(g)二糖；或者

(h)三糖；

Z是：

(a)氢；

(b)-N₃；

(c)-CN；

(d)-NO₂；

(e)-C(O)NH₂；

(f)-C(O)OH；

(g)-CHO；

(h)-R₃；

(i)-C(O)OR₃；

(j)-C(O)R₃；或者

(k)-C(O)NR₈R₉；

当U是氢时，V是选自下组，其构成为：

(a)氢；

(b)-OR₄；

(c)-OC(O)R₄；

(d)-OC(O)NHR₄；

(e)-OS(O)₂R₄；

(f)-O-单糖；以及

(g)-O-二糖；

可替代地，U和V与它们所连接的碳原子一起是C＝O；

X和Z各自独立地是：

(a)氢；

(b)羟基；

(c)NR₈R₉；

(d)卤素；或者

(e)-R₃。

在这些具有化学式IX的多种化合物的一个优选的亚组中，X₄是N，X₃是C-NH₂并且X₁、X₂和X₅是CH；或者X₄是C-NH₂，X₃是N并且X₁、X₂和X₅是CH；或者X₄和X₂是N，X₃和X₅是C-NH₂并且X₁是CH；或者X₄和X₅是N，X₃是C-NH₂并且X₁和X₂是C-H；或者X₄和X₁是N，X₃是C-NH₂并且X₂和X₅是CH；或者X₄是C-NH₂，X₃和X₁是N并且X₂和X₅是CH。

本发明进一步提供了具有以下化学式X的多种化合物：

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，

其中：

Ar₁选自取代或未取代的氨基噻唑、氨基吡唑、异噁唑、氨基异噁唑、噁二唑、氨基噁二唑、氨基噁唑、5-氨基-1，2，4-噻二唑、氨基三唑、或氨基四唑；并且Ar₂选自取代或未取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、苯、吡啶、氨基吡啶、嘧啶或吡嗪；或者

Ar₁选自取代或未取代的氨基吡啶、氨基嘧啶或氨基吡嗪；并且Ar₂选自取代或未取代的噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑、吡唑、噁唑、氨基吡啶、其中Ar₁连接在5位的2-吡啶、嘧啶或吡嗪。

A和B各自独立地是选自：

(a)氢；

(b)-R₃，其中R₃是取代或未取代的-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆链烯基、或-C₂-C₆炔基，各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；

(c)-OR₄，其中R₄是独立地选自下组，其构成为：

(v)氢；

(vi)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；

(vii)-R₃；以及

(viii)-R₅，其中R₅是取代和未取代的-C₃-C₁₂环烷基，它们各自包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；

(d)-OC(O)R₄；

(e)-OC(O)NHR₄；

(f)-OC(O)OR₄；

(g)-NR₈R₉；其中R₈和R₉各自独立地是选自R₃；可替代地，R₈和R₉与它们所连接的氮原子一起形成一个3-至10-元的环，其可任选包含一个或多个选自下组的杂官能团，该组的构成为：-O-、-NH-、-N(R₄)-、-S(O)_n-，其中n＝0、1或2；

(h)-NHC(O)R₄；

(i)-NHSO₂R₄；

(j)-NHC(O)OR₄；以及

(k)-NHC(O)NHR₄；

可替代地，A和B与它们所连接的碳原子一起选自：

(a)C＝O；

(b)C＝N-J-R₁₁，其中J是不存在的、O、C(O)、SO₂、NH、NH(CO)、NHC(O)NH或NHSO₂；并且其中R₁₁独立地是选自卤素、NO₂和R₄；

(c)C＝CH-J-R₁₁；

(d)取代或未取代的、并且饱和或不饱和的5-至10-元的杂环；

L独立地是选自R₃；

W选自：

(a)氢；

(b)羟基药物前体基团；

(c)-R₃；

(d)-C(O)R₄；

(e)-C(O)O-R₄；以及

(f)-C(O)N(R₈R₉)；

Q是：

(a)-R₄；

(b)-C(O)R₄；

(c)-C(O)NHR₄；

(d)-C(O)OR₄；

(e)-S(O)₂R₄；

(f)单糖；

(g)二糖；或者

(h)三糖；

Z是：

(a)氢；

(b)-N₃；

(c)-CN；

(d)-NO₂；

(e)-C(O)NH₂；

(f)-C(O)OH；

(g)-CHO；

(h)-R₃；

(i)-C(O)OR₃；

(j)-C(O)R₃；或者

(k)-C(O)NR₈R₉；

U是氢，V是选自下组，其构成为：

(a)氢；

(b)-OR₄；

(c)-OC(O)R₄；

(d)-OC(O)NHR₄；

(e)-OS(O)₂R₄；

(f)-O-单糖；以及

(g)-O-二糖；

或者可替代地，U和V与它们所连接的碳原子一起是C＝O；

X和Z各自独立地是选自：

(a)氢；

(b)羟基；

(c)NR₈R₉；

(d)卤素；或者

(e)-R₃。

条件是该化合物不是

具有化学式X的多种化合物的一个优选的亚组是由以下化学式(XI)代表的化合物：

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；

Q’是：

(a)氢；

(b)OR_p；或者

(c)-OR₅，其中R₅是选自下组，其构成为：

(i)-R₃；以及

(ii)取代和未取代的-C₃-C₁₂环烷基，它们包含选自O、S或N的0、1、2、或3个杂原子；

R₃₀和R₄₀独立地是选自下组，其构成为：氢、酰基、一个取代或未取代的、饱和或不饱和的脂肪烃基团、一个取代或未取代的、饱和或不饱和的脂环族基团、一个取代或未取代的芳香族基团、一个取代或未取代的杂芳基团、饱和或不饱和的杂环基团；或者可以与它们所连接的氮原子一起形成一个取代或未取代的杂环或杂芳香族环；并且Ar₁、Ar₂、W、X、Y、A和B如先前对化学式X所定义。在具有化学式XI的多种化合物的一个实施方案中，Ar₁是氨基吡唑。

在一个实施方案中，本发明的多种化合物是由以下化学式XII代表的化合物：

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中R_p、R₃₀、R₄₀、W、X和Y如先前对化学式X和XI所定义；

A’，与它所连接的碳原子一起，选自：

(a)C＝O；

(b)C＝N-J-R₁₁，其中J是不存在的、O、C(O)、SO₂、NH、NH(CO)、NH(CO)NH或NHSO₂；并且其中R₁₁独立地是选自卤素和R₄；

(c)C＝CH-J-R₁₁；

(d)取代或未取代的、并且饱和或不饱和的5-至10-元的杂环；

在具有化学式XII的多种化合物的一个组中，Ar₆选自以下列出的组并且可以被进一步取代。

在具有化学式XII的多种化合物的另一个组中，Ar₆选自以下列出的组并且可以被进一步取代。

具有化学式X的多种化合物的一个亚组是由以下化学式XIII代表的化合物

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中A’是O或N(CO)R₁₁；

R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；

T是NR₁R₂，其中R₁和R₂各自独立地是选自：

(a)氢；

(c)-C(O)R₄；其中R₄独立地是选自下组，其构成为：

(v)氢；

(vi)芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；

(vii)-R₃；以及

(l)-C(O)NHR₄；

(m)-C(O)OR₄；

(n)一个氨基酸残基

(o)(R₃O)(R₄O)P(O)-；以及

(p)-S(O)₂R₄；

W₁、W₂和W₃各自独立地是选自S、N、O或CR₁₀；其中R₁₀独立地是选自氢、羟基、氨基、卤素、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氨基、取代或未取代的二烷氨基、CF₃、CN、NO₂、N₃、磺酰基、酰基、脂肪族基团、以及取代的脂肪族基团，

W₄是N或C；

条件是W₁、W₂、W₃和W₄被选择为使它们所属的五元环是噻唑、吡唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1，2，4-噻二唑、三唑、或四唑；并且

Ar₂、R₁₁和Y如先前对化学式X所定义。

具有化学式X的多种化合物的另一个亚组是由以下化学式(XIV)代表的化合物

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中A’是O或N(CO)R₁₁；R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；并且T、W₁-W₄、R₁₁和Y如先前对化学式XIII所定义。

具有化学式X的多种化合物的又另一个亚组是由以下化学式XV代表的化合物：

连同它们的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体，其中A’是O或N(CO)R₁₁；R_p是氢、羟基保护基团或羟基药物前体基团；并且T、W₁-W₄、R₁₁Rp和Y如先前对化学式XIII所定义。

在本发明的另一个实施方案中，披露了具有以下化学式XVI的多种化合物：

其中Ar是选自下组，其构成为

其中A’是氧或NC(O)R₂；

R₁是氢、-C(O)R₂(优选一个氨基酸残基)或(R₃O)(R₄O)P(O)-；

R₂各自独立地是选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的环烷基或者取代或未取代的杂环烷基；

R₃和R₄各自独立地是选自氢、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的链烯基；

Y是H或F；并且Rp是H或羟基保护基团。

本发明还考虑了具有化学式X的多种化合物的多种药学上可接受的盐、酯、以及药物前体。

在具有化学式XVI的多种化合物的一个第一优选的亚组中，R₁是氢或一个氨基酸残基。在具有化学式I的多种化合物的一个第二优选的亚组中，A’是氧或NC(O)R₂，其中R₂是C₁-C₆-烷基，优选是甲基、乙基、丙基或异丙基。

在一个实施方案中，R₁是一个具有以下化学式的氨基酸残基：

其中q是从1到5的一个整数；X₁和X₂各自独立地是氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、取代的环烷基烷基或环烷基烷基。R_a和R_b各自独立地是氢、酰基(例如-C(O)R₂)、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的环烷基烷基、环烷基烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基或取代的杂芳烷基。可替代地，当X₂是氢并且q是1时，X₁和R_a可以一起形成一个C₂-C₅-亚烷基、或者一个C₂-C₅-亚链烯基。

在一个优选的实施方案中，R₁是一个α-氨基酸残基，即q是1。更优选地，q是1并且X₁是氢。甚至更优选地，R₁是选自下组，其构成为：甘氨酸、D-和L-丙氨酸、D-和L-苯丙氨酸、D-和L-酪氨酸、D-和L-亮氨酸、D-和L-异亮氨酸、D-和L-缬氨酸、D-和L-半胱氨酸、D-和L-苏氨酸、D-和L-丝氨酸、D-和L-精氨酸、D-和L-门冬氨酸、D-和L-谷氨酸、D-和L-赖氨酸、D-和L-组氨酸、D-和L-天冬酰胺、D-和L-脯氨酸、D-和L-色氨酸、D-和L-谷氨酰胺、D-和L-蛋氨酸、D-和L-同型脯氨酸、D-和-1-β-丙氨酸、D-和L-正缬氨酸、D-和L-正亮氨酸、D-和L-环己基丙氨酸、D-和L-叔丁基甘氨酸、D-和L-4-羟基脯氨酸、D-和L-羟基赖氨酸、D-和L-锁链赖氨酸、D-和L-异锁链赖氨酸、D-和L-3-甲基组氨酸、γ-氨基丁酸、D-和L-瓜氨酸、D-和L-高半胱氨酸、D-和L-同型丝氨酸、D-和L-鸟氨酸以及D-和L-蛋氨酸砜的残基。对于手性的氨基酸残基，优选的是L-对映异构体。

在一个实施方案中，R₁是一种天然存在的L-氨基酸残基的一个残基。天然存在的L-氨基酸残基的适当的残基包括但不限于那些以下列出的残基：

在一个特别优选的实施方案中，R₁是一个L-丙氨酸或L-亮氨酸的残基。

本发明的具体的化合物包括由在下表1中列出的化学式XVI代表的化合物1-30、连同这些化合物的药学上可接受的盐、酯、以及药物前体。

表1

根据本发明的另外的代表性化合物是在表2至5中列出的具有化学式XVI的化合物。

表2

表3

表4

表5

本发明的一个进一步的实施方案包括含有在此描绘的任何单一化合物、或一种它的药学上可接受的盐、酯、或药物前体的多种药用组合物，具有一种药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的又一个实施方案是含有在此所描绘的两种或多种化合物的一个组合、或一种它的药学上可接受的盐、酯或药物前体的一种药用组合物，具有一种药学上可接受的载体或赋形剂。

药学上可接受药学上可接受本发明的又一个进一步的实施方案是含有在此所描绘的任何单一化合物与本领域已知的一种或多种抗生素(例如青霉素、阿莫西林、阿奇霉素、红霉素、环丙沙星、泰利霉素、塞红霉素、等等)相结合、或一种它的药学上可接受的盐、酯、或药物前体的一种药用组合物，具有一种药学上可接受的载体或赋形剂。

此外，本发明考虑了包括通过在此所描绘的任何合成方法制备在此所描绘的任何化合物的方法。

定义

以下列出的是用于描述本发明的不同术语的定义。这些定义适用于这些术语在贯穿说明书和权利要求书使用时，除非在特定的实例中限定，单独地或作为一个更大的组的一部分。

在此所用的术语“芳基”是指一个单环或多环的碳环体系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基(idenyl)。

在此所用的术语“杂芳基”是指一个单环或多环芳香族基团，其具有选自S、O和N的一个或多个环原子；并且剩余的环原子是碳，其中在该环内包含的任何N或S可任选地被氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基。

根据本发明，在此所描述的任何芳基、取代的芳基、杂芳基以及取代的杂芳基都可以是任何芳香族基团。芳香族基团可以是取代或未取代的。

在此所用的术语“C₁-C₈烷基”或“C₁-C₁₂烷基”是指饱和的、直链或支链的烃基，分别含有一个和八个之间、或一个和十二个之间的碳原子。C₁-C₈烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基以及辛基基团；C₁-C₁₂烷基基团的例子包括但不限于乙基、丙基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基基团。在此所用的术语“亚烷基”是指从其中除去一个另外的氢原子以形成一个二价基团的一个烷基。C₁-C₈亚烷基基团的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚新戊基、亚正己基、亚庚基以及亚辛基基团；C₁-C₁₂烷基基团的例子包括但不限于亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正己基、亚辛基、亚癸基、亚十二碳基基团。

在此所用的术语“C₂-C₈链烯基”是指含有从两个到八个碳原子的、通过除去一个单一氢原子而具有至少一个碳-碳双键的直链或支链的烃基。链烯基基团包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基、等等。在此所用的术语“亚链烯基”是指从其中除去一个另外的氢原子以形成一个二价基团的一个链烯基。亚链烯基基团包括但不限于例如亚乙烯基、1，3-亚丙烯基、亚丁烯基、1-甲基-2-亚丁烯-1-基、亚庚烯基、亚辛烯基、等等。

在此所用的术语“C₂-C₈炔基”是指含有从两个到八个碳原子的、通过除去一个单一氢原子而具有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃基。代表性炔基基团包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基、等等。术语“亚炔基”是指从其中除去一个另外的氢原子以形成一个二价基团的一个炔基。亚炔基基团包括但不限于例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、1-甲基-2-亚丁炔-1-基、亚庚炔基、亚辛炔基、等等。

在此所用的术语“C₃-C₈-环烷基”或“C₃-C₁₂-环烷基”是指一个单环或多环的饱和碳环化合物。C₃-C₈-环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基以及环辛基；并且C₃-C₁₂-环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、以及二环[2.2.2]辛基。

在此所用的术语“C₃-C₈-环烯基”或“C₃-C₁₂-环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的单环或多环的碳环化合物。C₃-C₈-环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、等等；并且C₃-C₁₂-环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、等等。

应理解到，在此所描述的任何烷基、链烯基、炔基和环烃基部分还可以是一个脂肪烃基团、一个脂环族基团、或一个杂环基团。一个“脂肪烃”基团是一个非芳香部分，其可含有任意组合的碳原子、氢原子、卤原子、氧、氮或其他原子，并任选地含有一个或多个不饱和单元，例如双键和/或三键。一个脂肪烃基团可以是直链、支链或环状的，并且优选地含有约1个和约24个之间的碳原子，更典型地含有约1个和约12个之间的碳原子。除脂肪族烃基之外，脂肪烃基团包括，例如聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺、以及聚亚胺。此类脂肪烃基团可进一步被取代。

在此所用的术语“脂环族基团”是指衍生自一种通过除去一个单一氢原子的单环或双环的饱和碳环化合物的一个单价基团。例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基、以及双环[2.2.2]辛基。此类脂环族基团可进一步被取代。

在此所用的术语“杂环的”或“杂环烷基”可互换使用并且是指一个非芳香环或者一个双环或三环基团稠合的体系，其中(i)每个环体系含有至少一个独立地是选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个环体系可以是饱和或不饱和的，(iii)这些氮和硫杂原子可任选是被氧化的，(iv)这些氮杂原子可任选是被季铵化的，(iv)任何上述的环可稠合成一个芳环，并且(v)这些剩余的环原子是碳原子，其可任选地被氧取代。代表性的杂环基团包括但不限于1，3-二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基、以及四氢呋喃基。此类杂环基团可进一步被取代。

在此所用的术语“取代的”是指通过在其上被以下取代基单独取代一个、两个、或三个或多个氢原子的取代，这些取代基包括但不限于氘、氚、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO₂、-CN、-NH₂、保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C₁-C₁₂-烷基、-NH-C₂-C₈-链烯基、-NH-C₂-C₈-炔基、-NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷氨基、-二芳氨基、-二杂芳基氨基、-O-C₁-C₁₂-烷基、-O-C₂-C₈-链烯基、-O-C₂-C₈-炔基、-O-C₃-C₁₂-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)-C₂-C₈-链烯基、-C(O)-C₂-C₈-炔基、-C(O)-C₃-C₁₂-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-C(O)NH₂，-C(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)NH-C₂-C₈-链烯基、-C(O)NH-C₂-C₈-炔基、-C(O)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-C(O)NH-芳基、-C(O)NH-杂芳基、-C(O)NH-杂环烷基、-OC(O)₂-C₁-C₁₂-烷基、-OC(O)₂-C₂-C₈-链烯基、-OC(O)₂-C₂-C₈-炔基、-OC(O)₂-C₃-C₁₂-环烷基、-OC(O)₂-芳基、-OC(O)₂-杂芳基、-OC(O)₂-杂环烷基、-OC(O)NH₂、-OC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-OC(O)NH-C₂-C₈-链烯基、-OC(O)NH-C₂-C₈-炔基、-OC(O)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-OC(O)NH-芳基、-OC(O)NH-杂芳基、-OC(O)NH-杂环烷基、-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)-C₂-C₈-链烯基、-NHC(O)-C₂-C₈-炔基、-NHC(O)-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHC(O)₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)₂-C₂-C₈-链烯基、-NHC(O)₂-C₂-C₈-炔基、-NHC(O)₂-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(O)₂-芳基、-NHC(O)₂-杂芳基、-NHC(O)₂-杂环烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)NH-C₂-C₈-链烯基、-NHC(O)NH-C₂-C₈-炔基、-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(S)NH-C₂-C₈-链烯基、-NHC(S)NH-C₂-C₈-炔基、-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)NH-C₂-C₈-链烯基、-NHC(NH)NH-C₂-C₈-炔基、-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)-C₂-C₈-链烯基、-NHC(NH)-C₂-C₈-炔基、-NHC(NH)-C₃-C₁₂-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(NH)NH-C₂-C₈-链烯基、-C(NH)NH-C₂-C₈-炔基、-C(NH)NH-C₃-C₁₂-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C₁-C₁₂-烷基、-S(O)-C₂-C₈-链烯基、-S(O)-C₂-C₈-炔基、-S(O)-C₃-C₁₂-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO₂NH₂、-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基、-SO₂NH-C₂-C₈-链烯基、-SO₂NH-C₂-C₈-炔基、-SO₂NH-C₃-C₁₂-环烷基、-SO₂NH-芳基、-SO₂NH-杂芳基、-SO₂NH-杂环烷基、-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHSO₂-C₂-C₈-链烯基、-NHSO₂-C₂-C₈-炔基、-NHSO₂-C₃-C₁₂-环烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-杂芳基、-NHSO₂-杂环烷基、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-芳基、-芳烷基、-杂芳基、-杂芳烷基、-杂环烷基、-C₃-C₁₂-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₁-C₁₂-烷基、-S-C₂-C₈-链烯基、-S-C₂-C₈-炔基、-S-C₃-C₁₂-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或者甲基硫代甲基。应理解到，芳基、杂芳基、烷基、等等可以进一步被取代。

术语“单糖”包括克拉定糖、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、赤藓糖、赤藓酮糖、果糖、D-果糖、L-果糖、岩藻糖胺、海藻糖、半乳糖胺、D-半乳糖醇、半乳糖、葡糖胺、葡糖胺醇、葡萄糖、甘油醛、甘油、甘油酮、古洛糖、艾杜糖、来苏糖、甘露糖胺、甘露糖(annose)、阿洛酮糖、异鼠李糖、奎诺糠胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核糖、核酮糖、山梨糖、塔格糖、酒石酸、苏糖、木糖以及木酮糖的基团。该单糖可以进一步是一种脱氧糖(醇羟基被氢取代)、氨基糖(醇羟基被氨基取代)、一种含硫的糖(醇羟基被硫醇取代、或者C＝O被C＝S取代、或者环形的一个环氧被硫取代)、一种硒基糖、一种碲基糖、一种氮杂糖(环碳被氮取代)、一种亚氨基糖(环氧被氮取代)、一种膦酰基糖(phosphano sugar)(环氧被磷取代)、一种膦杂糖(phosphasugar)(环碳被磷取代)、一种C取代的单糖(在非端基碳原子上的氢被碳取代)、一种不饱和的单糖、一种糖醇(羰基被CHOH基团取代)、醛糖酸(醛基团被羧基团取代)、一种酮醛糖酸、一种糖醛酸、一种醛糖二酸、等等。氨基糖类包括氨基单糖类，优选氨基半乳糖、氨基葡萄糖、甘露糖胺、岩藻糖胺、奎诺糠胺、神经氨酸、胞壁酸、乳糖二胺、acosamine、bacillosamine、六碳氨糖、德糖胺、forosamine、加拉糖胺、卡那霉素水解物、卡那霉素水解物、碳霉胺糖、海藻糖胺、perosamine、pneumosamine、purpurosamine、紫红霉胺。应理解为，该单糖及其类似物可以进一步被取代。

术语“二糖”、“三糖”和“多糖”包括阿比可糖、amicetose、直链淀粉、芹糖、碳霉氨糖(arcanose)、蛔糖、维生素C、波伊文糖、纤维二糖、纤维三糖、马铃薯三糖、查耳霉糖、可立糖、磁麻糖、2-脱氧核糖、2-脱氧葡萄糖、2-脱氧毛地黄糖、毛地黄糖、毛地黄毒素糖、evalose、evemitrose、龙胆三糖、龙胆二糖、金镂梅糖、菊糖、异左旋葡萄糖酮、异麦芽糖、异麦芽三糖、异葡糖基麦芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖胺、乳糖二胺、昆布二糖(laminarabiose)、左旋葡聚糖、左旋葡萄糖酮、β-麦芽糖、甘露三糖、松三糖、蜜二糖、胞壁酸、碳霉糖、6-脱氧-D-阿洛糖、神经氨酸、黑霉糖、野尻霉素、诺维糖、齐墩果糖、潘糖、泊雷糖、车前糖、樱草糖、棉子糖、夹竹桃糖、芸香糖、沙门糖、景天庚酮糖、景天庚酮聚糖、茄三糖、槐糖、水苏糖、链霉糖、蔗糖、α，

海藻糖、海藻糖胺、松二糖、泰威糖、伞形糖等等的基团。进一步地，应理解为，“二糖”、“三糖”和“多糖”等等可以进一步被取代。二糖还包括氨基糖类及其衍生物，特别是一种在C-4’位衍生的碳霉胺糖或者一种在C-6’位衍生的4脱氧-3-氨基-葡萄糖。

术语“三糖”包括氨基糖类以及卤代糖类，其中卤代糖类是具有至少一个卤素取代基的糖类基团。

在此所用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的一个原子。

在此所用的术语“羟基活化基团”是指一个不稳定的化学部分，它在本领域中已知用于活化羟基基团，这样在合成步骤例如取代或消除反应的过程中该羟基基团会离去。羟基活化基团的例子包括但不限于甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯等等。

在此所用的术语“活化了的羟基”是指被如以上所定义的一个羟基活化基团(例如包括甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对硝基苯甲酸酯、膦酸酯基团)活化的一个羟基基团。

在此所用的术语“羟基保护基团”是指一个不稳定的化学部分，它在本领域内已知用于在合成步骤的过程中使一个羟基基团免受所不希望的反应。在所述一个或多个合成步骤后，在此所描述的羟基保护基团可被选择性地除去。本领域中已知的羟基保护基团总体上描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts所著的有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，John Wiley&Sons，New York(1999)中。羟基保护基团的例子包括苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、甲氧羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、联苯基甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙氧羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1，1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基二苯甲基、三苯甲基(trityl)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、苄氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基(2，2，2-triehloroethoxymethyl)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、等等。本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基(Ac或-C(O)CH₃)、苯甲酰基(Bz或-C(O)C₆H₅)、以及三甲基甲硅烷基(TMS或-Si(CH₃)₃)。

在此所用的术语“被保护的羟基”是指由如以上所定义的一个羟基保护基团所保护的一个羟基，例如，包括，苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基基团。

在此所用的术语“羟基药物前体基团”是指一个前体部分(promoiety)基团，它是本领域中已知的用于以短暂的方式通过覆盖或掩敝该羟基基团改变一种母体药物的物理化学特性、并且由此改变一种母体药物的生物学特性。在所述一个或多个合成步骤之后，在此所描述的羟基保护基团必须能够在体内复原为羟基。本领域中已知的羟基药物前体基团总体上描述于Kenneth B.Sloan，Prodrugs，Topical and Ocular Drug Delivery，(Drugs and thePharmaceutical Sciences；Volume 53)，Marcel Dekker，Inc.，NewYork(1992)中。

在此所用的术语“氨基保护基团”是指一个不稳定的化学部分，它在本领域内已知用于使一个氨基基团在合成步骤中免受所不希望的反应。在所述一个或多个合成步骤后，在此所描述的氨基保护基团可被选择性地除去。本领域中已知的氨基保护基团总体上描述于T.H.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999)中。氨基保护基团的例子包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴甲氧羰基、苄氧基羰基、等等。

术语“离去基团”是指一个官能团或原子，它可以在取代反应例如亲核取代反应中被另一个官能团或原子取代。作为举例，代表性的离去基团包括氯代、溴代和碘代基团；磺酸酯基，例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、间硝基苯磺酸酯等等；以及酰氧基，例如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

在此所用的术语“被保护的氨基”是指由如以上所定义的一个氨基保护基团所保护的一个氨基。

在此所用的术语“疏质子溶剂”是指一种溶剂，它对质子活性是相对惰性的，即，不会作为一种质子给体。例子包括但不限于烃类例如像己烷和甲苯、卤代烃类例如像二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、等等，杂环化合物例如像四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮，以及醚类，例如乙醚、双甲氧基甲醚。此类化合物是本领域的普通技术人员所熟知的，并且对于本领域的普通技术人员将显而易见的是，对于特定化合物以及反应条件，例如，取决于这些因素(例如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围)，单个的溶剂或其混合物可以是优选的。对疏质子溶剂的进一步讨论可在有机化学教科书或专业专著中找到，例如：Organic SolventsPhysical Properties and Methods of Purification，4th ed.，John A.Riddick等人编辑，Vol.II，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。

在此所用的术语“质子性溶剂”是指一种溶剂，它倾向于提供质子，如一种醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、等等。此类溶剂是本领域的普通技术人员所熟知的，并且对本领域的普通技术人员将显而易见的是，对于特定化合物以及反应条件，例如，取决于这些因素(例如试剂的溶解度、试剂的反应性以及优选的温度范围)，单独的溶剂或其混合物可以是优选的。对给质子溶剂的进一步讨论可在有机化学教科书或专题著作中找到，例如：Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，4th ed.，John A.Riddick等人编辑，Vol.II，在Techniques of Chemistry Series中，John Wiley & Sons，NY，1986。

本发明所设想的取代基以及变体的组合仅为那些会导致形成稳定化合物的组合。在此所用的术语“稳定的”是指具有足以允许制备的稳定性并且在足够长的时间段内保持该化合物的完整性以便用于在此所详细说明的目的(例如治疗性或预防性地给与一个受试者)的化合物。

已合成的化合物可从反应混合物中分离出并进一步用例如柱色谱法、高压液相色谱法、或重结晶的方法纯化。如熟练的技术人员可理解的，对于本领域的普通技术人员，合成具有在此这些化学式的化合物的另外的方法将是明显的。此外，不同的合成步骤可以按交替的次序或顺序进行以给出所希望的化合物。用于合成在此所描述的化合物的合成化学转化以及保护基团方法(保护和脱保护)是本领域中已知的，并且包括例如那些在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，2d.Ed.，John Wiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)，以及它们的后来的版本中描述的方法。

在此所用的术语“受试者”是指一种动物。优选地该动物是一种哺乳动物。更优选地该哺乳动物是人。一个受试者还是指，例如，犬、猫、马、牛、猪、豚鼠、鱼、鸟等等。

本发明的化合物可以通过附加适当的官能度进行修饰以增强其选择性生物学特性。这些修饰是本领域中已知的并且可包括以下那些修饰：它们增加对给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透、增加口服利用率、增加溶解度以便允许经注射给药、改变代谢并且改变排泄的速率。

在此所描述的化合物包含一个或多个不对称中心并且因而产生对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式，就绝对立体化学而言可将它们定义为(R)-或(S)-、或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有此类可能的异构体、连同其消旋形式以及光学纯形式。光学异构体可由它们相应的光学活性前体通过以上所描述的步骤制备，或者通过拆分消旋混合物制备。这种拆分可通过色谱法或通过重复结晶或通过本领域的普通技术人员已知的这些技术的一些组合在拆分剂的存在下进行。关于拆分的进一步细节可在Jacques，et al.，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中找到。当在此所描述的化合物含有烯属的双键、其他不饱和度、或其他几何不对称中心时，并且除非另外指明，这些化合物旨在包括E和Z两种几何异构体或者顺式和反式异构体。同样地，还旨在包括所有互变异构形式。任何在此出现的碳-碳双键的构型仅为了方便而选择，并且并非旨在指定一种特定构型，除非在本文中这样指明；因此，在此任意地描述为反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可为顺式的、反式的、或两者按任何比例的一种混合物。

在此所用的术语“药学上可接受的盐”所指的那些盐是在合理的医学判断的范围内适合用于和人类以及低等动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等等，并且是与合理的获益/风险之比相当的。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细地说明了药学上可接受的盐。这些盐类可在本发明的化合物的最终分离以及纯化过程中原位制备，或者单独地通过使游离碱基与适当的有机酸反应而制备。药学上可接受的盐的例子包括但不限于无毒性酸加成盐，它们是氨基基团与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)形成的盐或者与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳糖酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或者通过本领域中使用的其他方法例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬酯酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐、等等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、等等。另外的药学上可接受的盐类包括，在适当时，无毒性铵、季铵、以及利用反离子(例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐以及芳基磺酸盐)所形成的胺阳离子。

在此所用的术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯并且包括那些在人体内容易分解以离开母体化合物或其盐的酯。适当的酯基团包括例如那些衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸的酯基团，这些羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环烷基酸和链烷双酸，其中每个烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和丁二酸乙酯。

在此所用的术语“药学上可接受的药物前体”是指那些本发明的化合物的药物前体，它们在合理的医学判断的范围内，是适合用于和人体以及低等动物的组织相接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应、等等，是与合理的获益/风险之比相适当，并且对它们的既定用途是有效的，以及在可能时是本发明的化合物的两性离子形式。在此所用的术语“药物前体”是指在体内通过新陈代谢方式(例如水解)可转化为一种具有化学式I的化合物的一种化合物。不同形式的药物前体在本领域中是已知的，例如在Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder，et al.(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen，et al.，(ed).″Design and Application ofProdrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)；Bundgaard，et al.，Journal of Drug Deliver Reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285etseq.(1988)；Higuchi and Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)；以及BernardTesta & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And ProdrugMetabolism：Chemistry，Biochemistry And Enzymology，”JohnWiley and Sons，Ltd.(2002)中所讨论的。

本发明还涉及本发明的化合物的溶剂化物，例如水合物。

本发明还包括含有具有化学式I的化合物的药学上可接受的药物前体的药用组合物以及通过给予具有化学式I的化合物的药学上可接受的药物前体治疗细菌感染的方法。例如，具有游离氨基、酰胺、羟基或羧基基团的具有化学式I的化合物可以转化为药物前体。药物前体包括以下化合物：其中一个氨基酸残基、或者具有两个或多个(例如两个、三个、或四个)氨基酸残基的一个多肽链通过一个酰胺或酯键与具有化学式I的化合物的一个游离氨基、羟基或羧酸的基团共价结合。这些氨基酸残基包括但不限于20种通常用三个字母符号表示的天然存在的氨基酸并且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链赖氨酸、异锁链赖氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。其他类型的药物前体也包括在内。例如，游离羧基基团可衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基基团可使用以下基团衍生，这些基团包括但不限于：半琥珠酸酯、丁二酸乙酯、磷酸酯、氨基乙酸二甲酯、和磷酰氧基甲氧基羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19，115中所列出的。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯药物前体也包括在内，碳酸酯药物前体、羟基基团的磺酸酯和硫酸酯也包括在内。羟基基团衍生成为的(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚也包括在内，其中该酰基可以是一种烷基酯，任选地被多种基团(包括但不限于醚、胺和羧酸官能度)所取代，或其中该酰基是如以上所描述的氨基酸酯。在J.Med.Chem.1996，39，10中描述了这种类型的药物前体。游离胺还可衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些药物前体部分都可以结合多种基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能度。

除非另外指明，在此所用的术语“一种或多种细菌感染”或“原虫性感染”包括但不限于可通过给予抗生素类例如本发明的化合物进行治疗或预防的发生在哺乳动物、鱼和鸟类中的细菌感染和原虫性感染，连同与细菌感染和原虫性感染有关的病症。此类细菌感染和原虫性感染以及与此类感染有关的病症包括但不限于以下各项：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、消化链球菌、或假单胞菌感染有关的肺炎、中耳炎、脑膜炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎、囊性纤维病(CF)、和乳突炎；与化脓链球菌、C和G组链球菌、白喉梭菌(Clostridiumdiptheriae)或溶血性放线杆菌感染有关的咽炎、风湿热、和肾小球肾炎；与肺炎支原体、嗜肺性军团杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶-阳性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)、等等)、化脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、C-F组链球菌(微小的集落链球菌)、草绿色链球菌、棒状杆菌、梭状芽孢杆菌、或汉氏巴尔通体感染有关的无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、以及产褥热；与腐生葡萄球菌(S.saprophyticus)或肠道球菌感染有关的无并发症的急性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；以及与沙眼衣原体、杜克雷嗜血杆菌、梅毒密螺旋体、解脲脲原体、或淋病奈瑟菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒以及中毒性休克综合征)、或A组、S.和C链球菌感染有关的毒素疾病；与幽门螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身发热综合征；与伯式疏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋球菌(N.gonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、嗜血性流感杆菌、或利斯特菌感染有关的结膜炎、角膜炎、和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的散布性鸟分枝杆菌复症(MAC)疾病；与空肠弯曲杆菌感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫感染有关的肠内原生动物；与草绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳杆菌感染有关的持久性咳嗽；与产气荚膜梭菌或拟杆菌感染有关的气性坏疽；与金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌感染有关的皮肤感染；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉硬化；等等。

动物中可以治疗或预防的细菌感染和原虫性感染以及与此类感染有关的病症包括但不限于以下各项：与溶血性巴氏杆菌(P.haemolytica.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)、牛霉浆体、或博德特菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌(E.coli)或原生动物(即，球虫类、隐孢子虫等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌(S.aureus)、乳房链球菌(S.uberis)、无乳链球菌(S.agalactiae)、停乳链球菌(S.dysgalactiae)、克雷白氏菌、棒状杆菌、或肠道球菌感染有关的奶牛乳腺炎；与胸膜肺炎放线杆菌(A.pleuropneumoniae.)、多杀性巴氏杆菌(P.multocida)、或霉浆菌的感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、胞内劳森菌、沙门氏菌或猪痢疾蛇形螺旋体(Serpulina hyodyisinteriae)的感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌感染有关的牛腐蹄病；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏疽梭杆菌或节瘤拟杆菌感染有关的牛毛疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛红眼病；与原生动物(即原虫(neosporium))感染有关的牛早产流产；与大肠杆菌感染有关的犬和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、中间型葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staphylococcus)或多杀性巴氏杆菌(P.multocida)感染有关的犬和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱杆菌属、类杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真细菌类、消化链球菌属、卟啉单胞菌属(Porphfyromonas spp.)、弯曲杆菌属、放线菌属、丹毒丝菌属、红球菌属、锥形虫属、原形体属、巴贝西虫属、弓形体属、肺孢子虫属、利什曼原虫属、以及毛滴虫属或普氏菌属感染有关的犬和猫的牙齿和口腔感染。可根据本发明的方法治疗或预防的其他细菌感染和原虫性感染以及与这些感染有关的病症参考J.P.Sanford at al.，″The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，”26thEdition，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。

抗菌活性

药敏试验可以用于定量地测量抗微生物剂在体外对给定的细菌隔离群的活性。通过微稀释法进行化合物的体外抗菌活性测试。在96孔的微量滴定板中，对所观察到的细菌隔离群使用适当的肉汤培养液确定最小抑菌浓度(MIC)。将抗微生物剂连续稀释(2倍)在DMSO中以产生从约64μg/ml到约0.03μg/ml的浓度范围。然后，通过使用一种96个固定尖端吸液管站将稀释的化合物(2μl/孔)转移到无菌的未接种的培养液(0.2mL)中。通过与0.5马克法兰氏浊度标准(McFarland turbidity standard)进行光学比较将每个细菌菌株的接种物标定至5x10⁵CFU/mL。用10μl/孔的调整的细菌接种物接种这些板。将96孔板覆盖并且在周围空气环境中在35+/-2℃下孵化24小时。孵化后，通过光学密度测量目测板孔的生长情况(混浊度)。将没有可见的生长发生的抗微生物剂的最低浓度定义为MIC。本发明的化合物总体上证了在从约64μg/ml到约0.03μg/ml范围内的MIC。

所有体外测试都按照在已经认可的标准M7-A7方案(由Clinical Laboratory Standards Institute(CLSI)公布)中描述的准则进行。

本发明进一步提供了多种组合物以及治疗患有炎性病症的患者的方法，包括对需要它们的患者给予一个治疗上有效量的至少一种本发明的化合物。根据本发明可治疗的炎性病症的具体例子包括但不限于：巩膜炎；巩膜外层炎；过敏性结膜炎；肺部炎性疾病，特别是囊性纤维病(CF)、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、以及肉样瘤病；直肠乙状结肠炎；过敏性鼻炎；关节炎；腱炎；口腔炎；以及炎症性肠病。

本发明进一步提供了多种组合物以及用于以下各项的方法：i)预防治疗那些易感染包括肺部感染和与CF有关的炎症的CF症状的患者，ii)治疗肺部感染和与CF有关的炎症的初始发病症状，以及iii)治疗肺部感染和与CF有关的炎症的持续性症状或复发性症状。根据本发明，将根据本发明的化合物中任一种的一种化合物以足以预防、减轻或消除包括慢性肺部炎症和感染的CF症状的量给予需要治疗CF的患者。

药用组合物

本发明的药用组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的一个治疗上有效量的本发明的一种化合物。

在此所用的术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指无毒性的、惰性固体、半固体或液体的填充剂、稀释液、装胶囊材料或任何类型的配制助剂。可以作为药学上可接受的载体的材料的一些例子是糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓蜡；油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等张盐水；林格氏溶液；乙醇、以及磷酸盐缓冲液、连同其他无毒性的相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁、连同着色剂、释放剂、被覆剂、甜味剂、调味品和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据配方师的判断而存在于该组合物内。

本发明的药用组合物可经口服、经胃肠、经吸入喷洒、经局部外用、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式储药器给予，优选口服给予或经注射给予。本发明的药用组合物可包含任何常规的无毒性的药学上可接受的载体、佐剂或运载体。在某些情况下，该配制品的pH可利用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调整以增强该配制的化合物或其递送形式的稳定性。在此所用的术语肠胃外的包括皮下的、皮内的、静脉内的、肌内的、关节内的、动脉内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、损伤区内的以及颅内的注射或输注技术。

用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可包括本领域通常使用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻、以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性的稀释物之外，口服组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化以及助悬剂、甜味剂、调料、以及芳香剂。

可注射的制剂(例如无菌的可注射的水性或油性悬浮液)可按照本领域己知的技术使用适当的分散或润湿剂以及助悬剂进行配制。无菌的注射制剂还可以是在无毒的胃肠外的可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的运载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等张的氯化钠溶液。此外，无菌的、非挥发油常规上用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何无刺激性的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射剂的制备。

可注射的配制品可例如通过细菌阻挡滤膜过滤、或将杀菌剂以无菌的固体组合物(它们在使用前可溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)的形式加入而进行杀菌。

为了延长药物的效果，经常希望将药物由皮下或肌内注射以减缓吸收。这可通过使用水溶性不佳的结晶或非晶态物质的液体悬浮液来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小以及晶型。可替代地，胃肠外给予剂型的延迟吸收还可通过将该药物溶解或悬浮在油运载体中而实现。可注射的长效形式为通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙二醇)中形成药物的微胶囊基质而实现。取决于药物对聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以对药物释放的速率进行控制。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)以及聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与适当的非刺激性赋形剂或载体(例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下为固体但在体温下为液体并且因此可在直肠或阴道空腔中融化并释放出活性化合物)相混合来制备。

用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末、以及颗粒。在此类固体剂型中，将该活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混和，该赋形剂或载体是例如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或：a)填充剂或增充剂类，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸，b)粘合剂类，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、和阿拉伯胶，c)湿润剂类，例如甘油，d)崩解剂类，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐、以及碳酸钠，e)溶液阻滞剂类，例如石蜡，f)吸收加速剂类，例如季铵化合物，g)润湿剂类，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂类，例如高岭土和膨润土、以及i)润滑剂类，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体的聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包括缓冲剂。

类似类型的固体组合物还可用此类赋形剂(例如乳糖或乳类的糖连同高分子量聚乙二醇等等)作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。

片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、和颗粒的固体剂型可用包衣和壳体(例如肠包衣以及药物配制领域中所熟知的其他包衣)来制备。它们可任选地包含乳浊剂并且可以是一种组合物，它们仅仅释放出一种或多种活性成分，或者优选地，在肠道的特定部分中(可任选地，以延迟的方式)释放出活性成分。可利用的嵌入式组合物的例子包括聚合物质以及蜡。

用于本发明的化合物的局部或经皮给予的剂型包括软膏、糊剂、乳剂、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分是与可能要求的药学上可接受的载体以及任何需要的防腐剂或缓冲剂在无菌条件下混合的。还考虑将眼用配制品、滴耳剂、眼膏、粉末以及溶液包括在本发明的范围内。

除本发明的活性化合物之外，软膏、糊剂、乳剂以及凝胶还可包含赋形剂类，例如动植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌、或它们的混合物。

除本发明的活性化合物之外，粉末和喷雾剂还可包含赋形剂类，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂另外可包含常规的推进剂类，例如氯氟烃。

经皮的贴剂具有提供将化合物控制递送至身体的额外的优点。此类剂型可通过将该化合物溶解或分散于适当介质中来制备。还可以使用吸收增强剂来增加化合物透过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或者将该化合物分散于聚合物基质或凝胶内来控制。

对于肺部递送，将本发明的治疗组合物以固体或液体微粒形式进行配制并且以固体或液体微粒形式通过直接给予的方式(例如吸入在呼吸系统中)而给予患者。用于实施本发明而制备的活性化合物的固体或液体微粒形式包括可吸入大小的颗粒：即，颗粒的尺寸足够小以便在吸入时能通过口腔和喉并且进入支气管和肺泡中。雾化的治疗剂的递送、特别是雾化的抗生素的递送在本领域中是已知的(参见，例如VanDevanter等人的美国专利号5,767,068、Smith等人的美国专利号5,508,269、以及Montgomery的WO 98/43,650，所有这些专利都通过引用结合在此)。在美国专利号6,014,969(其通过引用结合在此)中也可以找到对抗生素的肺部递送的讨论。

根据本发明的治疗方法，患者(例如人或其他动物)中的细菌感染、囊性纤维病和炎性病症可通过以获得所希望的结果的量以及获得所希望的结果的时间对患者给予一个治疗上有效量的本发明的化合物来治疗或预防。

本发明的化合物的“治疗上有效的量”是指在对任何医学治疗适用的合理的获益/风险之比下能对被治疗的受试者给予治疗效果的化合物的量。

治疗效果可为客观的(即，可通过某些测试或标志物测量)或者主观的(即，受试者给出有效果的指示或感到有效果)。以上所描述的化合物的有效量的范围可以为从约0.1mg/Kg到约500mg/Kg，优选地从约1mg/Kg到约50mg/Kg。取决于给药途径，有效剂量也会变化，连同也有可能与其他试剂一起使用。然而，应理解为，本发明的化合物以及组合物的总日用量可以在合理的医学判断的范围内由主治医师决定。而对于任何具体患者的特定的治疗上有效的剂量水平将取决于多种因素，包括：所治疗的病症以及病症的严重度；所使用的特定化合物的活性；所使用的特定组合物；年龄、体重、健康状况、性别以及患者的饮食；给药时间、给药途径、以及所使用的特定化合物的排泄速率；治疗期；与所使用的特定化合物结合或同时使用的药物；以及在医学领域中所熟知的相似因素。

以单一或分开的剂量给予人或其他动物的本发明的化合物的总日剂量可为例如从0.01到50mg/kg体重或更通常地从0.1到25mg/kg体重的量。单一剂量组合物可包含这样的量或其约数以拼成该日剂量。总的来说，根据本发明的治疗方案包括对需要这种治疗的患者每日以单或多剂量给予从约10mg到约1000mg的本发明的化合物。

具有在此所描述的化学式的化合物可例如，经注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下给予；或经口、经颊、经鼻、穿粘膜、局部地、以眼用制剂、或经吸入来给予，剂量的范围是从约0.1到约500mg/kg体重，可替代地，剂量是在1mg和1000mg/剂量之间，每4至120小时，或根据具体药物的要求决定。在此这些方法考虑给予一个有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或所说明的效果。典型地，每天将给予本发明的药用组合物从约1次到约6次、或者可替代地，连续输注本发明的药用组合物。这种给药法可用作慢性或急性的疗法。取决于被治疗的主体以及具体的给药模式，可与药物赋形剂或载体组合来制备单一剂型的活性成分的量将会变化。典型的制剂将包含从约5％到约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂可包含从约20％到约80％的活性化合物。

可能要求比以上所叙述的剂量更低或更高的剂量。针对具体患者的特定剂量以及治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病况或症状的严重度以及病程、患者对于疾病、病况或症状的状况、以及治疗医师的判断。

当患者情况改善时，如果必要的话，可给予本发明的化合物、组合物或组合的一个维持剂量。随后，当已经将这些症状减轻到所希望的水平时，随着症状的变化，可将给药的剂量或频率、或两者减少到维持在改善的状态的水平。然而，当任何疾病症状复发时，患者可能需要在长期基础上的间歇治疗。

当本发明的组合物包含具有在此所描述的化学式的化合物以及一种或多种另外的治疗或预防试剂时，该化合物和另外的试剂两者都应以在正常单一疗法方案中给予的剂量的约1％至100％之间、并且更优选地约5％至95％之间的剂量水平存在。作为多剂量方案的一部分，另外的试剂可与本发明的化合物分开给药。可替代地，那些试剂还可为单一剂型的一部分，与本发明的化合物在一种单一的组合物中一起混合。

可通过将所述药用组合物混合在鱼饲料中将本发明的药用组合物经口给予鱼或者可将所述药用组合物溶解于感染的鱼所在的水中，此方法通常被称为医疗浴。取决于给药的目的(疾病的预防或治疗)以及给药类型、有待治疗的鱼的大小以及感染程度，用于治疗鱼的剂量有所不同。总体上，每日可给予每kg鱼体重5-1000mg、优选20-100mg的剂量，一次给予或分多次给予。应认识到，以上所指明的剂量仅是总体范围，它可根据鱼的年龄、体重、疾病的状况等等而降低或增加。

除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语是与本领域的普通技术人员通常已知的意义相一致的。所有在此提及的出版物、专利、已公开的专利申请、以及其它参考文献的全部内容都通过引用结合在此。

缩写

在下列合成方案和实例中可出现的缩写为：

Ac代表乙酰基；

AcOH代表乙酸；

AIBN代表偶氮二异丁腈；

BINAP代表2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘；

Boc₂O代表二碳酸二叔丁酯；

Boc代表叔丁氧基羰基；

Bpoc代表1-甲基-1-(4-联苯基)乙基羰基；

Bz代表苯甲酰基；

Bn代表苄基；

BocNHOH代表N-羟基氨基甲酸叔丁酯；

t-BuOK代表叔丁醇钾；

Bu₃SnH代表三丁基锡烷；

BOP代表(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；

盐水代表氯化钠水溶液；

CDI代表羰基二咪唑；

CH₂Cl₂代表二氯甲烷；

CH₃代表甲基；

CH₃CN代表乙腈；

Cs₂CO₃代表碳酸铯；

CuCl代表氯化亚铜；

CuI代表碘化亚铜；

dba代表二苯亚甲基丙酮；

dppb代表二苯基膦基丁烷；

DBU代表1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；

DCC代表N，N’-二环己基碳二亚胺；

DEAD代表偶氮二羧酸二乙酯；

DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；

DIPEA或(i-Pr)₂EtN代表N，N，-二异丙基乙胺；

戴斯-马丁氧化剂代表1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮；

DMAP代表4-二甲基氨基吡啶；

DME代表1，2-二甲氧基乙烷；

DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；

DMSO代表二甲基亚砜；

DPPA代表叠氮化磷酸二苯酯；

EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺；

EDC HCl代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；

EtOAc代表乙酸乙酯；

EtOH代表乙醇；

Et₂O代表乙醚；

HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲六氟磷酸酯；

HCl代表氯化氢；

HOBT代表1-羟基苯并三唑；

K₂CO₃代表碳酸钾；

n-BuLi代表正丁基锂；

i-BuLi代表异丁基锂；

t-BuLi代表叔丁基锂；

PhLi代表苯基锂；

LDA代表二异丙氨基锂；

TMEDA代表N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；

LiTMP代表2，2，6，6-四甲基哌啶酸锂；

MeOH代表甲醇；

Mg代表镁；

MOM代表甲氧基甲基；

Ms代表甲磺酰基或-SO₂-CH₃；

Ms₂O代表甲磺酸的酸酐或甲磺酸酐；

NaN(TMS)2代表双(三甲基硅)氨基钠；

NaCl代表氯化钠；

NaH代表氢化钠；

NaHCO₃代表重碳酸钠或碳酸氢钠；

Na₂CO₃代表碳酸钠；

NaOH代表氢氧化钠；

Na₂SO₄代表硫酸钠；

NaHSO₃代表重亚硫酸钠或亚硫酸氢钠；

Na₂S₂O₃代表硫代硫酸钠；

NH₂NH₂代表肼；

NH₄HCO₃代表碳酸氢铵；

NH₄Cl代表氯化铵；

NMMO代表N-甲基吗啉N-氧化物；

NaIO₄代表高碘酸钠；

Ni代表镍；

OH代表羟基；

OsO₄四氧化锇；

TEA或Et₃N代表三乙胺；

TFA代表三氟乙酸；

THF代表四氢呋喃；

TPP或PPh₃代表三苯基膦；

Troc代表2，2，2-三氯乙基羰基；

Ts代表甲苯磺酰基或-SO₂-C₆H₄CH₃；

Ts₂O代表甲苯磺酸的酸酐或甲苯磺酸酐；

TsOH代表对甲苯磺酸；

Pd代表钯；

Ph代表苯基；

POPd代表二氢二氯双(二叔丁基膦-P)钯(II)酸盐(dihydrogendichlorobis(di-tert-butylphosphinito-P)palladate(II))；

Pd₂(dba)₃代表三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；

Pd(PPh₃)₄代表四(三苯基膦)钯(0)；

PdCl₂(Ph₃P)₂代表反式二氯双(三苯膦)钯(II)；

Pt代表铂；

Rh代表铑；

Ru代表钌；

TBS代表叔丁基二甲基硅氧烷基；或者

TMS代表三甲基甲硅烷基；

TMSCl代表三甲基氯硅烷。

合成方法

本发明的化合物和方法与展示可制备本发明的化合物的方法的以下合成方案相联系将得到更好的理解。

用于制备本发明的化合物的一种优选的中间体是一种由以下所说明的化学式XVII代表的化合物

其中R_p、L、U、V、W、A、B、R₃₀、R₄₀、Q’和Y如先前所定义。

方案1-2描述了用于制备根据本发明的化合物的方法。

用作制备本发明的化合物的起始材料的具有化学式XVII的化合物使用在美国专利号6,878,691和7,129,221(通过引用结合在此)中描述的方法由红霉素制备。

方案1展示了制备本发明的化合物的一种方法，该方法是通过使用具有以下化学式的适当的取代的羟胺将桥联酮VIII转化为具有化学式(1-2)的一种肟：

其中BA如先前所定义。这种肟的形成可以使用适当的取代的羟胺在酸性或碱性条件下在多种溶剂中完成。代表性的酸包括但不限于：盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸、以及吡啶对甲苯磺酸盐等等。同样，代表性的碱包括但不限于三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、等等。适当的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙酸乙酯等等。优选地，该反应在乙醇中使用水性盐酸进行。反应温度总体上是但不限于从-20℃到40℃并且反应时间是从1到8小时，优选地该反应在0℃下进行。

方案2展示了以下方法：在碱(例如但不限于氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、氢氧化钾、KHMDS、等等)的存在下，通过用具有化学式R1-NCO的异氰酸酯、具有化学式R1-C(O)Cl的酰基氯或者烷基异氰酸酯进行处理，将具有化学式(2-1)的化合物转化为具有化学式(2-2)的化合物。典型地，该反应是在疏质子溶剂(例如但不限于THF、DMSO、DMF或者二氧六环等等)中进行。该反应温度为从25℃到80℃优选的反应时间为从5到20小时。

可替代地，在碱(例如但不限于Et₃N、吡啶、DMAP)以及偶联剂(例如但不限于EDC、BOPCl、HATU、等等)的存在下在疏质子溶剂(例如但不限于二氯甲烷、氯化乙烯、THF、DMF、乙腈等等)中在25℃到80℃的温度下，具有化学式(2-2)的一些酯化合物可以通过用具有化学式R1-C(O)OH的酸对具有化学式(2-1)的化合物进行处理而制备并且该反应时间为从2到24小时。

在钯催化剂以及膦添加剂的存在下，还可以将具有化学式(2-1)的化合物用取代的碳酸叔丁基烯丙基酯处理以给出烯丙基醚类。

具有化学式

的中间体可以根据本领域中已知的方法制备。例如，方案3和方案4是制备

的一些可用的方法。

方案3

在多种钯(0)偶联条件下在不同的溶剂(例如甲苯、THF、DMF等等或者它们的组合)中在70℃至160℃下，化合物3-1可以与化合物3-2进行偶联，持续1至24小时。在胺碱(例如氨水、甲胺、肼等等)的存在下在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中在室温至60℃下，可以将该所得的联芳3-3转化为相应的羟基胺3-4。

方案4

在有机溶剂(例如乙腈、THF、DMF等等)中，用一种被保护的羟基胺(例如N-Boc羟基胺或N-羟基丁二酰亚胺)将化合物4-1进行烷基化。该所得的烷基化的产物被碘化物源取代以便将吡啶氯化物转化为吡啶碘化物4-2。在钯(0)源的存在下在多种Pd-偶联条件下将化合物4-2与乙炔部分进行偶联以提供化合物4-3，在质子酸(例如HCl、MeSO₃H或者对甲苯磺酸等等)的存在下使其进一步与羟基胺反应并环化为化合物4-4。

所有在此引用的参考文献，不论是印刷、电子版的、计算机可读取的贮存媒介或其他形式，都以其整体清楚地通过引用结合在此，包括但不限于：摘要、论文、期刊、出版物、教科书、专著、互联网网站、数据库、专利、以及专利公布。

实例

本发明的化合物和方法联系下列的实例将得到更好的理解，这些实例仅旨在作为具体说明而非限制本发明的范围。对所披露的实施方案做出不同的改变和变更对于本领域的普通技术人员将是清楚的，并且在不偏离本发明的精神以及所附的权利要求的范围时可做出以下改变和变更，包括但不限于和本发明的化学结构、取代基、衍生物、配制品和/或方法相关的那些改变或变更。

实例1

化合物1

步骤1a：

在-30℃下，向I-a(1.024g，1.378mmol)和O-[5-(4-氨基噻唑-2-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺(I-b，306mg，1.378mmol)的乙醇(17mL)混合物中滴加1N-HCl水溶液(2.07mL)并且在-30℃和-10℃之间搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸异丙酯(200mL)稀释，依次用NaHCO₃水溶液(50mL)、水(50mL)以及盐水洗涤。将该有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且蒸干。使该残余物通过使用30％的丙酮在乙酸乙酯中的溶液的短硅胶柱以便给出为淡黄色泡沫的标题化合物I-c。E/Z＝3.4∶1。MS：(ESI)m/z(M+H)⁺947.7。

步骤1b：

将先前得到的I-c用RP-HPLC纯化以给出纯的E异构体，将其溶解在甲醇(10mL)中、在室温下保持32小时以除去2’-OAc保护基并且蒸发以提供为淡橙色泡沫的标题化合物1。

MS：(ESI)m/z(M+H)⁺905.4。

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ205.1，204.9，187.3，176.9，164.7，164.5，162.3，159.2，157.3，154.2，146.5，133.4，128.3，121.3，103.9，99.5，97.9，90.8，79.4，76.3，73.5，70.4，69.6，65.8，62.9，62.3，41.1，40.2，38.7，31.0，29.6，28.1，24.3，24.1，22.9，21.2，20.6，17.1，14.7，14.2，12.4，8.6。

实例2

化合物2

步骤2a：

在-40℃下，向II-a(120mg，0.18mmol)和O-[5-(3-氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺(II-b，0.18mmol)的乙醇(3mL)混合物中滴加1N-HCl水溶液(0.27mL)并且在-30℃和-10℃之间搅拌30分钟。将该反应混合物用CH₂Cl₂(10mL)稀释，依次用NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)以及盐水洗涤。将该有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且蒸发以给出为白色泡沫的粗标题化合物II-c。E/Z＝2.0∶1。MS：(ESI)m/z(M+H)⁺875.5。

步骤2b：

将先前得到的II-c用RP-HPLC纯化以给出纯的E异构体，将其溶解在甲醇(3mL)中、在50℃下保持3小时以除去2’-OAc保护基并且蒸发以提供为白色泡沫的标题化合物2。

MS：(ESI)m/z(M+H)⁺833.5。

¹³C-NMR(CDCl₃)：δ217.6，205.6，184.6，170.4，168.3，161.9，154.1，147.5，134.9，125.6，122.3，103.2，79.5，78.8，76.7，76.5，75.9，75.6，70.5，69.7，66.0，62.8，62.0，51.0，47.1，46.1，40.4，39.3，39.2，28.5，23.4，21.4，20.3，18.5，18.0，14.6，14.2，12.4，12.2。

实例3

化合物3

步骤3a：

在0℃下，向O-[2-(6-氨基吡啶基-2-基)-噻唑-4-基甲基]-羟胺(III-a，655mg，2.7mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入2N-HCl水溶液(2.7mL)并且搅拌5分钟。然后，将I-a(2.0g，2.7mmol)一次性加入该反应混合物中并且在0℃下搅拌30分钟。通过加入饱和NaHCO₃水溶液将该反应淬灭并且用CH₂Cl₂(3x70mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤并且蒸干。将该化合物通过硅胶柱层析用50％的丙酮在己烷中的溶液纯化以给出为白色泡沫的标题化合物III-b(1.84g)。E/Z＝2.7∶1。

MS：(ESI)m/z(M+H)⁺947.8。

步骤3b：

将先前得到的III-b用RP-HPLC纯化以给出纯的E异构体(660mg)，将其溶解在甲醇(15mL)中、在100℃下在微波作用下加热15分钟以除去2’-OAc保护基并且蒸发以给出为白色泡沫的标题化合物3。

MS：(ESI)m/z(M+H)⁺905.6。

¹³C-NMR(CDCl₃)：205.1，204.9，187.3，169.3，157.9，154.3，149.5，138.5，118.3，110.1，109.6，103.9，99.5，97.8，79.4，76.3，73.3，72.0，70.3，69.6，65.7，62.9，41.0，40.2，31.0，28.1，24.3，23.0，21.2，20.6，17.1，14.7，14.2，12.4，8.6。

实例4

化合物4

步骤4a：

在-10℃下，向O-(6-异噁唑-5-基-吡啶-3-基甲基)-羟胺(不多于4.2mmol)的EtOH(30mL)和HCl(1.0M aq，20mL，20mmol)溶液中加入桥联酮IV-a(3.30g，4.2mmol)。在用固体NaHCO₃中和并且分配(EtOAc-H₂O)之前，将该混合物在-10℃下搅拌1.5小时。将这些有机层用水以及盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将该残余物用色谱法分析(硅胶、己烷-EtOAc)以给出为一种肟E/Z混合物(4∶1)的所希望的化合物IV-b(3.22g，87％)。MS：(ESI)m/e：884.42(M+H)⁺。

将1.075g的该混合物用RP-HPLC分离以便给出530mg纯的E异构体。

步骤4b：

在室温下，在蒸发并干燥之前，将来自步骤4a的化合物(546mg)的MeOH溶液静置63小时，以给出标题化合物4(520mg，100％)。

MS：(ESI)m/e：842.39(M+H)⁺；¹³CNMR(CDCl₃)：δ205.8，184.7，177.9，169.0，167.9，154.3，151.3，150.0，145.9，137.1，134.8，120.8，103.0，101.6，79.4，79.2，76.8，75.6，74.7，73.2，70.4，73.2，70.4，69.6，66.2，63.0，62.8，50.7，46.2，40.5，38.8，37.2，28.8，25.3，23.8，21.4，20.2，19.5，17.8，15.1，14.1，13..6，13.0。

实例5

化合物5

步骤5a：

将O-[5-(4-氨基噻唑-2-基)-吡啶-2-基甲基]-羟胺(I-b，31.54mmol)的二氧六环-水(1∶1，316mL)混合物冷却至0℃。将碳酸氢钠(3.15g，37.85mmol)和BOC-酸酐(7.57g，34.7mmol)依次加入并且在室温下搅拌14小时。将该固体通过玻璃漏斗过滤、用水(50mL)洗涤并且在真空中干燥过夜以提供为白色固体的标题化合物V-b(5.65g)。将从该滤液中得到的第二固体通过硅胶柱层析用0-7％甲醇(含有0.5N氨水)在二氯甲烷中的溶液纯化以给出为白色粉末的标题化合物V-b(1.713g)。合并的产率(7.363g，73％)。MS：(ESI)m/z(M+H)323.2。

步骤5b：

在室温下，向BOC L-丙氨酸(189.2mg，1.0mmol)、V-b(306mg，0.95mmol)以及N，N’-二异丙基乙胺(0.348mL，2.0mmol)在乙腈(7mL)中的混合物中分部分加入HATU(456mg，1.2mmol)并且搅拌70分钟。将另外的0.1当量的BOC L-丙氨酸加入该反应混合物中并且搅拌30分钟。将该反应用乙酸异丙酯(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、水(20mL)以及盐水洗涤。将该有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且蒸干。将该残余物通过硅胶柱层析用0-50％的乙酸乙酯在己烷中的溶液纯化以给出为淡黄色泡沫的标题化合物V-c(324mg，69％)。

MS：(ESI)m/z(M+H)494.1。

¹³C NMR(在CD₃OD中)：

173.9，162.6，159.2，150.1，147.2，135.7，130.3，124.6，104.1，82.5，80.9，79.1，51.9，39.0，28.9，28.7，18.6。

步骤5c：

将V-c(296mg，0.6mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液冷却至0℃，用三氟乙酸(4mL)处理并且在室温下搅拌1小时。在真空中，将该反应蒸发、溶解在二氯甲烷(3mL)中并且在真空中蒸发(重复一次)。将该残余物溶解在乙醇(8.6mL)中、冷却至-40℃。然后，将I-a(446mg，0.6mmol)分部分加入该反应混合物中并且缓慢升温至0℃，保持40分钟。冷却至-30℃后，将另外的I-a(22mg)加入该反应中并且缓慢升温至0℃保持20分钟。将该反应用CH₂Cl₂(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(5mL)以及盐水洗涤。将该有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且蒸干(通过分析RP-HPLC得到E/Z＝12.5∶1)。将该残余物用制备型RP-HPLC使用50％的乙腈在20mM水性乙酸铵中作为流动相进行纯化以给出一种纯的E异构体。因此，将该纯的E异构体溶解在甲醇(10mL)中、在室温下保持48小时并且蒸发以给出为淡黄色泡沫的标题化合物5(经两个步骤得到322mg，55％)。

MS：(ESI)m/z(M+H)976.2。

MS：(ESI)m/z(M+H)976.7。

¹³C NMR(在CDCl₃中)：δ205.4，205.1，187.6，177.1，174.0，165.0，164.8，162.0，160.0，154.6，148.3，146.9，134.0，128.2，121.8，104.0，102.1，99.8，98.1，80.4，79.7，76.5，73.8，70.6，69.6，66.0，63.2，62.6，51.1，41.4，40.3，39.0，37.6，31.3，28.8，24.6，24.4，23.2，21.8，21.4，20.9，17.4。

实例6：

化合物6

该标题化合物根据实例5的程序用Boc-L-亮氨酸代替Boc-L-丙氨酸制备。

的光谱数据：

MS：(ESI)m/z(M+H)536.2。

¹³C NMR(在CD₃OD中)：δ173.8，162.4，159.2，150.0，147.2，135.7，130.3，124.6，104.2，82.5，80.9，79.2，55.0，42.5，28.9，28.7，26.2，23.7，22.2。

标题化合物6的光谱数据：

MS：(ESI)m/z(M+H)1018.5。

¹³C NMR(在CDCl₃中)：δ205.4，205.1，187.6，177.2，174.0，165.0，164.8，162.0，160.0，154.6，148.4，146.9，133.9，128.2，121.7，110.0，104.1，102.1，99.8，98.1，80.4，79.7，76.5，73.8，70.6，69.7，66.0，63.2，62.6，53.9，44.2，41.3，40.3，39.0，37.5，31.3，28.6，25.2，24.6，24.4，23.6，23.2，21。

实例7-8

步骤7a：

R＝H：标题化合物7a根据V-c(实例5，步骤5b)的制备中描述的程序进行制备。MS：(ESI)m/z(M+H)494.3。¹³C NMR(在CDCl₃中)δ：171.8，168.9，157.0，153.0，150.9，149.4，139.5，120.9，116.0，115.1，82.1，73.7，28.5，28.4，18.1。

步骤8a：

R＝异丙基：标题化合物8a根据5a(实例5，步骤5b)的制备中描述的程序进行制备。MS：(ESI)m/z(M+H)536.3。

步骤7b和8b分～℃离：

步骤7b：

R＝H：标题化合物7(R＝H)根据5(实例5，步骤5c)的制备中描述的程序进行制备。

MS：(ESI)m/z(M+H)976.4。

¹³C NMR(在CDCl₃中)δ：205.4，205.2，187.5，177.1，174.9，168.5，165.0，164.8，154.9，154.1，151.0，149.8，139.5，119.0，115.9，114.5，104.2，99.8，98.1，80.3，79.7，76.6，73.7，72.2，70.6，69.9，66.1，63.1，62.6，51.6，41.3，40.5，39.0，37.5，31.3，29.9，28.4，24.6，24.4，23.2，21.8，21.5，20.9。

步骤8b：

R＝异丙基：标题化合物8(R＝异丙基)根据5(实例5，步骤5c)的制备中描述的程序进行制备。

MS：(ESI)m/z(M+H)1018.5。

¹³C NMR(在CDCl₃中)：δ205.4，205.2，187.5，177.2，174.9，168.5，165.0，164.8，154.9，154.1，151.0，149.8，139.5，119.0，115.8，114.6，104.2，99.8，98.1，80.3，79.7，76.6，73.7，72.2，70.6，69.9，66.0，63.1，62.6，54.3，44.1，41.3，40.5，39.0，37.6，31.3，29.9，28.4，25.2，24.6，24.4，23.6，23.2。

实例9

化合物9

步骤9a：

向I-c(1.1g，1.16mmol)和10％的二苄基磷酰基氯(1.45mL)在甲苯中的混合物中加入三乙胺(0.3mL)和N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP，5mg)。在50℃下，将该反应混合物加热16小时。将该反应用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x10mL)、水(10mL)以及盐水洗涤。将该有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤并且蒸干。将该残余物通过硅胶柱层析用40％-80％的丙酮在己烷中部的溶液纯化以给出为黄色泡沫的N-磷酸化的产物(210mg，15％)，(MS：(ESI)m/z(M+H)1207.9。将该所得的泡沫溶解在甲醇中并且在室温下搅拌16小时并且蒸发以给出标题化合物9a。

MS：(ESI)m/z(M+H)1165.7。

步骤9b：

将9a(28mg)和10％的钯碳(10％Pd-C，30mg)在乙醇(3mL)中的混合物脱气并且用氢气填充。将它在氢气气氛(16psi)下剧烈搅拌17小时以给出标题化合物9。

MS：(ESI)m/z(M+H)1075.6。

实例10

在0℃下，向五氯化磷(458mg，2.2mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的混合物中滴加在二氯甲烷(14mL)中的V-b(644mg，2.0mmol)，持续5分钟。在0℃下，将6N-HCl(1mL)滴加到上述反应混合物中并且剧烈搅拌1小时。蒸发后，将它溶解在水(8mL)中、冷却至0℃、用乙醇(20mL)稀释并且用10N氢氧化钠(1.8mL)中和。然后，将10a(981mg，1.4mmol)加入、冷却至-30℃并且通过加入乙腈(10mL)进一步稀释。将1N-HCl(3mL)滴加到该反应中、用水(20mL)稀释并且缓慢地升温至-10℃，搅拌50分钟。加入另外的1N-HCl(0.5mL)并且缓慢地升温直到0℃，持续30分钟。将该反应通过加入浓氨水而中和并且蒸发掉。将该反应过滤并且干燥以给出一种粗产物，将其用C₁₈RP柱使用0至50％甲醇(0.5N-NH₃)在水中的溶液作为流动相进行纯化并且冻干以给出标题化合物10。

MS：(ESI)m/z(M+H)985.5。

实例11

步骤11a：

在0℃下，向羟胺XI-a(187mg，0.91mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入2M HCl水溶液(0.37mL，0.74mmol)。搅拌5分钟后，将桥联酮1a作为固体一次性加入，在室温下，将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭、用CH₂Cl₂(x3)萃取、用盐水洗涤。将该有机层浓缩至干燥。将该残余物通过硅胶柱层析用50％的丙酮在己烷中的溶液洗脱而进行纯化以给出408mg(产率60％)标题化合物11a，为桥联肟的混合物(E/Z＝5∶1)。MS：(ESI)m/z(M+H)931.6。

Step 11b：

将来自步骤11a的E、Z混合物用HPLC分离以给出172mg的E异构体以及27mg的Z异构体。在100℃下，在MeOH(10mL)中，将该E异构体(172mg)微波12分钟。将该反应溶液浓缩至干燥，在真空中将该残余物进一步干燥以便以定量产率得到标题化合物11(165mg)。MS：(ESI)m/z(M+H)889.4。

¹³C-NMR(在CDCl₃中)：δ205.1，204.9，187.3，164.5，160.7，158.4，153.8，144.2，138.9，138.3，137.3，112.5，110.1，103.5，99.5，97.9，79.5，76.3，73.4，70.2，69.2，68.2，66.0，62.8，62.4，41.0，40.2，31.0，24.3，24.1，22.9，21.1，20.6，17.1，14.7，14.2，12.4，8.6。

实例12至138(表6)根据实例1至11以及US 6878691的程序制备。

表6

药物前体研究

对化合物5、6、7和8(它们各自为化合物1或化合物3的一种氨基酸药物前体)进行体外和体内研究，以了解这些氨基酸衍生物在酰胺键处切割以释放出化合物1和3的游离的氨基噻唑以及氨基吡啶的效力。

在人、大鼠和小鼠的血浆以及人体肠组织中，这些氨基酸衍生物迅速被切割为活性的游离的氨基化合物。在人的血液中，这些氨基酸衍生物非常有效地被切割，半衰期比在大鼠或小鼠的血液中更短。大鼠的体内药物代谢动力学研究还证明了该氨基酸的迅速切割以提供相应的氨基噻唑、化合物1。此外，用亮氨酸氨基肽酶孵化在一分钟内将该氨基酸完全切割(数据未示出)。

实验程序和结果总结在下表7至11中。

体外实验程序

人肠道S9孵化

在37±1℃下，在NADPH(2mM)的存在下，在含有MgCl₂(5mM)的磷酸钾缓冲液(100mM，pH 7.2)中，将化合物5(1μM)与人肠道S9以及人肝脏S9(2mg蛋白质/mL)一起孵化。通过加入化合物5使反应开始进行，并且通过从该孵化混合物中除去一个等分部分(每等分部分0.1mL)并且将它加到终止剂(冰冷的乙腈，0.3mL)的3倍体积而使反应在预先限定的时间点(0、5、10、15、20、25、30、45和60分钟)上停止。将析出的蛋白质通过离心作用除去。用LC/MS/MS分析药物前体化合物5和母体化合物1在该上清液中的浓度。

人、大鼠和小鼠的血液孵化

将化合物5、6、7和8(2μM)与新鲜的人血(双份进行)、大鼠和小鼠血液一起孵化。通过加入化合物5启动反应，并且通过从该孵化混合物中除去一个等分部分(每等分部分0.1mL)并且将它加到终止剂(冰冷的乙腈，0.3mL)的3倍体积而使反应在预先确定的时间点(0、5、10、15、30、45和60分钟)上停止。将析出的蛋白质通过离心作用除去。用LC/MS/MS分析药物前体化合物5-8和母体化合物1或3在该上清液中的浓度。

表7：在血液孵化中氨基酸药物前体的切割

将化合物5或6口服(po)以及IV给予大鼠后，它迅速转化为母体氨基衍生物(化合物1)。

表8：IV/PO给予化合物5或化合物6后氨基酸药物前体的大鼠PK参数

当口服给予化合物5或6时，在血浆中没有检测出药物前体。全部都转化为母体化合物1。

生物活性

本发明的代表性化合物显示出高于在美国专利号6,878,691中所披露的化合物的改进的MICs(最小抑菌浓度)和/或药效学特性。

具体地，本发明的化合物具有针对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)和/或流感嗜血杆菌隔离群的改进的活性。传统的大环内酯抗生素针对耐药性MRSA是没有活性的。然而，本发明的联芳侧链的独特的特征提供了对这种高度耐药MRSA(包括组成性耐药的隔离群)的改进的活性，而同时一些独特的侧链提高了对抗流感嗜血杆菌隔离群的活性，而这也是大环内酯抗生素的一个缺点。

此外，像实例4一样的化合物提供了改进的体内药理学数据，例如动物感染模型以及药物代谢动力学特性，特别是在犬类中的高AUC(曲线下面积)。

下表9和10示出了本发明的微生物学数据并且表11示出了US 6,878,691的相关化合物的微生物学数据作为参考。

为了简单起见，这里仅仅强调对抗MRSA或流感嗜血杆菌隔离群的选择性的数据。

表9

表10

表11示出了US 6878691的相关化合物的微生物学数据作为参考。

表11

对于US US 6878691的化合物，MRSA 7662数据是不可获得的。

化合物1(实例1)不仅具有对抗MRSA的非常有效的MIC而且在不同的动物感染模型中也是非常有效的并且在受感染的小鼠皮肤组织中在感染部位高度蓄积。

化合物1对全身小鼠保护模型的体内疗效

化合物1对小鼠的皮肤和软组织感染的体内疗效

化合物1在感染部位的高度的组织蓄积

50mg/kg	po	血浆	未感染的皮肤	感染的皮肤脓肿
					C最大	mg/ml	5.12	3.80	9.03
T最大	hr	0.5	3.0	3.0
					AUC 0-24h	mg-h/ml	24.4	54.6	257
AUC 0-∞	mg-h/ml	24.5	66.6	617
					T1/2	hr	5.2	17.9	52.4

					组织/血浆	AUC 0-∞比		2.72	25.2

化合物4(实例4)不仅显示出对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌以及抗氨比西林的流感嗜血杆菌的有效的抗菌活性而且在动物感染模型中在体内是非常有效的。此外，化合物4显示出在药物代谢动力学特性特别是在犬中的低清除率、优异的口腔吸收(生物利用率)以及AUC(曲线下面积)方面的很大改进。

化合物4在小鼠和大鼠中的动物感染模型

MPT＝小鼠保护试验模型；RLI＝大鼠肺感染模型

化合物4在不同物种中的口服药物代谢动力学

物种	剂量(mg/kg)	Vd(L/kg)	CL_F(L/hr.kg)	T_1/2(hr)	C_最大(g/mL)	T_最大(hr)	AUC_0-24(g.hr/mL)	F(％)
									小鼠	15	6.8	1.6	2.4	2.43	0.5	9.8	100
大鼠	10	1.97	0.64	2.1	2.54	1.7	13.89	87
									犬	5	1.0	0.10	7.3	2.47	1.3	32.6	71
犬	10	1.54	0.10	15.8	5.04	6.0	84.4	100

化合物4在大鼠血浆和肺组织中的口服药物代谢动力学

剂量mg/kg

剂量途径

器官

C_最大(μg/ml)

T_最大(hr)

T_1/2(hr)

AUC0-24(μg·hr/mL)

C_最大肺/血浆

AUC肺/血浆

10

PO

血浆

2.54±0.08

1.67±1.15

2.06±0.45

13.89±2.81

10

PO

肺

19.00±0.08

2.33±1.15

2.51±0.10

110.34±12.94

7.5±1.0

8.0±0.9

因此，化合物(1)和化合物(4)是高效的大环内酯类，它有潜力成为一种用于治疗广谱的抗MRSA感染(例如皮肤和软组织感染和/或呼吸道病原体)的新的抗菌剂，此类抗菌剂具有良好的体内疗效、优异的药物代谢动力学以及高的肺组织分布。

虽然已经就不同的优选实施方案对本发明进行了说明，但是并非旨在对其进行限制，而是本领域的普通技术人员应认识到在本发明的精神以及所附的权利要求的精神之内可以对其进行改变和变更。

Claims

1.一种具有以下化学式(XVI)的化合物

或者一种它的药学上可接受的盐；其中

Ar是

A′是NC(O)R₂；

R₁是氢或选自下列氨基酸的氨基酸残基：甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-半胱氨酸、L-苏氨酸、L-丝氨酸、L-精氨酸、L-门冬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-蛋氨酸、L-同型脯氨酸、L-β-丙氨酸、L-正缬氨酸、L-正亮氨酸、L-环己基丙氨酸、L-叔丁基甘氨酸、L-4-羟基脯氨酸、L-羟基赖氨酸、L-锁链赖氨酸、L-异锁链赖氨酸、L-3-甲基组氨酸、L-瓜氨酸、L-高半胱氨酸、L-同型丝氨酸、L-鸟氨酸和L-蛋氨酸砜；

R₂为C₁-C₆-烷基；

Y是H或F；并且

R_p是H。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₂是甲基、乙基、丙基或异丙基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其中A’是NC(O)CH₂CH₃，Y是F，并且R₁是选自所述氨基酸的氨基酸残基。

4.如权利要求3所述的化合物，其中R₁是一个L-丙氨酸或L-亮氨酸的残基。

5.如权利要求3所述的化合物，其中R₁是一个L-瓜氨酸的残基。

6.具有以下结构的化合物：

或者一种它的药学上可接受的盐；或其氨基酸酰胺，所述氨基酸选自：甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-半胱氨酸、L-苏氨酸、L-丝氨酸、L-精氨酸、L-门冬氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸、L-组氨酸、L-天冬酰胺、L-脯氨酸、L-色氨酸、L-谷氨酰胺、L-蛋氨酸、L-同型脯氨酸、L-β-丙氨酸、L-正缬氨酸、L-正亮氨酸、L-环己基丙氨酸、L-叔丁基甘氨酸、L-4-羟基脯氨酸、L-羟基赖氨酸、L-锁链赖氨酸、L-异锁链赖氨酸、L-3-甲基组氨酸、L-瓜氨酸、L-高半胱氨酸、L-同型丝氨酸、L-鸟氨酸和L-蛋氨酸砜。

7.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构

或一种它的药学上可接受的盐。

8.如权利要求1所述的化合物，具有以下结构

或一种它的药学上可接受的盐。

9.权利要求1-8任一项所述的一种化合物在制备用于治疗有此需要的患者细菌感染的药物中的用途。

10.药物组合物，包含根据权利要求1-8任一项所述的一种化合物或一种它的药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体相结合。

11.权利要求1-8任一项所述的一种化合物在制备用于治疗有此需要的患者囊性纤维化病的药物中的用途。

12.权利要求1-8任一项所述的一种化合物在制备用于治疗有此需要的患者炎性疾病的药物中的用途。