JP3821826B2 - 6−11二環式ケトライド誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、抗菌活性を有し、微生物感染の処置および予防に有用な新規半合成マクロライドに関する。より具体的には、本発明は、6-11二環式ケトライド誘導体、かかる化合物を含有する組成物およびそれを使用する方法、ならびにかかる化合物を作製する工程に関する。
マクロライド抗生物質は、特に新しい病原体の出現について治療的に重要な役割を果たしている。構造的差異はラクトン環のサイズならびに糖の数および性質 (中性または塩基性) に関連する。マクロライドはラクトン環 (12、14、15または16原子) のサイズにより分類される。マクロライド抗生物質ファミリー (14-、15-、および16-員環誘導体) は、広い範囲の特性 (抗菌スペクトル、副作用および生物学的利用能) を示す。一般に使用されるマクロライドの中には、エリスロマイシン、クラリスロマイシン (clarithromycin)、およびアジスロマイシン (azithromycin) がある。3-クラジノース糖の位置で3-オキソ部分を有するマクロライドは、ケトライドとして知られており、グラム−陰性細菌およびマクロライド耐性グラム陽性細菌に対する増大した活性が示されている。安定性、寛容性および薬物動力学に関するマクロライドの全てのプロフィールを保持すると共に、MLSB-耐性株 (MLSB=マクロライド−リンコサミド (Lincosamides) −B型ストレプトグラミン (Streptogramine)) に対して活性であるマクロライド化合物の探索が主要な目的となっている。
本発明は、抗菌活性を有する新規分類のC6-C11架橋エリスロマイシン誘導体を提供する。
[式中、Aは:
a) -OH;
b) RPがヒドロキシ保護基である-ORp;
c) R1が独立して
(1) アリール;
(2) 置換アリール;
(3) ヘテロアリール;および
(4) 置換ヘテロアリール
から選択される-R1;
d) R1が先に定義された通りである-OR1;
e) R2が
(1) 水素;
(2) ハロゲン;
(3) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC1-C12アルキル;
(4) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2-C12アルケニル;ならびに
(5) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換される、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2-C12アルキニル;
から選択される、-R2;
f) R2が独立して、先に定義された通りである-OR2;
g) n=0、1または2であり、R11は独立して水素、R1またはR2であり、R1およびR2は先に定義された通りである、-S(O)nR11;
h) R11が先に定義された通りである-NHC(O)R11;
i) R11が先に定義された通りである-NHC(O)NHR11;
j) R11が先に定義された通りである-NHS(O)2R11;
k) R14およびR15がそれぞれ独立してR11であり、R11は先に定義された通りである-NR14R15;ならびに
l) R3がアミノ保護基である、-NHR3
から選択され、
Bは:
a) 水素;
b) 重水素;
c) ハロゲン;
d) -OH;
e) 先に定義された通りであるR1;
f) 先に定義された通りであるR2;および
g) Rpが先に定義された通りである-ORp、
h) Bがハロゲン、-OH、または-ORpである場合、AはR1またはR2である;
から選択され、
あるいは、AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に:
a) C=O;
b) R2が先に定義された通りであるC(OR2)2、
c) R2が先に定義された通りであるC(SR2)2、
d) m=2または3であるC[-O(CH2)m]2;
e) mが先に定義された通りであるC[-S(CH2)m]2;
f) R11が先に定義された通りであるC=CHR11;
g) R11が先に定義された通りであるC=N-O-R11;
h) C=N-O-Ar1-M-Ar2
(式中、
(1) -Ar1-がR31であり、R31は独立して:
(a) 先に定義された通りであるR1;
(b) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC1-C12アルキル;
(c) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2-C12アルケニル;あるいは
(d) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選択される0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含むC2-C12アルキニル;
から選択され、
(2) -M-は非存在であるか、あるいは:
(a) O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子;および
-C=N-、-N=N、-C(O)-から選択される0〜3個の基;
を任意に含む-C1-C12アルキル:
(b) O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子;および
-C=N-、-N=N、-C(O)-から選択される0〜3個の基;
を任意に含む-C2-C12アルケニル:
(c) O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子;
-C=N-、-N=N-、-C(O)-から選択される0〜3個の基;
を任意に含む-C2-C12アルキニル;
(d) 置換アリール;
(e) 置換ヘテロアリール;または
(f) 置換へテロシクロアルキル
から選択され、ならびに
(3) -Ar2は
(a) アリール;
(b) 置換アリール;
(c) ヘテロアリール;または
(d) 置換ヘテロアリール
から選択される);
i) R11が先に定義された通りである、C=NNHR11;
j) R11が先に定義された通りである、C=NNHC(O)R11;
k) R11が先に定義された通りである、C=NNHC(O)NHR11;
l) R11が先に定義された通りである、C=NNHS(O)2R11;
m) R3が先に定義された通りである、C=NNHR3;
n) R11が先に定義された通りである、C=NR11;または
o) R11が先に定義された通りである、C=N-N=CHR11
から選択され、
XおよびYの一方が水素であり、他方が:
a) 水素;
b) 重水素;
c) -OH;
d) Rpが先に定義された通りである、-ORp;
e) R4およびR5がそれぞれ独立して:
(1) 水素;
(2) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C12アルキル;または
(3) それらが結合する窒素原子と共に、R4およびR5がO、S、およびNから選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を含む3〜10員のヘテロアルキル環を形成する
から選択される-NR4R5;
から選択され、
あるいは、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に:
a) C=O;
b) C=N-Q(式中、Qは:
(1) R11が先に定義された通りである-R11;
(2) アミノ保護基;
(3) R11が先に定義された通りである-C(O)R11;
(4) R6が独立して
(a) 水素;
(b) -CH2O(CH2)2OCH3、
(c) nが先に定義された通りである-CH2O(CH2O)nCH3;
(d) アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換される-C1-C12アルキル;
(e) -C3-C12シクロアルキル;
(f) -C(O)-C1-C12アルキル;
(g) -C(O)-C3-C12シクロアルキル
(h) R1が先に定義された通りである-C(O)-R1;または
(i) -Si(Ra)(Rb)(Rc)(式中Ra、RbおよびRcはそれぞれ独立してC1-C12アルキル、アリール及び置換アリールから選択される);あるいは
(5) R6が先に定義された通りであり、R6がC(O)-C1-C12アルキル、C(O)-C3-C12シクロアルキル、またはC(O)-R1でない場合、R7およびR8はそれらが結合する炭素原子と共にC3-C12シクロアルキル基を形成するか、あるいはそれぞれが独立して
(1) 水素;または
(2) C1-C12アルキル
から選択される、O-C(R7)(R8)-O-R6
から選択される);
から選択され、
Lは
a) -CH3;
b) -CH2CH3;
c) -CH(OH)CH3;
d) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C6アルキル;
e) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C6アルケニル;または
f) アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C6アルキニル
から選択され、
Wは-NR20R21、(式中R20およびR21はそれぞれ独立して
a) 水素;
b) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-C12アルキル;
c) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C12アルケニル;
d) ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC2-C12アルキニル;または
e) R20およびR21は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキル部分を形成する
から選択される)
であり、あるいは
Zは:
a) 水素;
b) メチル;または
c) ハロゲン
から選択され、ならびに
R2'は水素または先に定義された通りであるRpである]
で表される新規の架橋ケトライド化合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
式(I)の6,11-3C-架橋ケトライド誘導体の調製方法が提供される。
本発明の第1の態様は、本明細書中で定義される式Iの化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、またはプロドラッグである。
式
で表される化合物;
式
で表される化合物;
式
で表される請求項1記載の化合物;
式
で表される化合物;
式
で表される化合物;
式
で表される化合物;または
式
で表される化合物
である。
実施例1.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Acである;
実施例2.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例3.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例4.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例5.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(3-ピリジル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例6.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(2-ピリジル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例7.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(3-キノリル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例8.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(2-キノリル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例9.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2(5-ピリジン-2-イルチオフェン-2イル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例10.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-[3-(3-ピリミジン-2-イル)プロップ-2-イニル]であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例11.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例12.式Iの化合物:A=NHCH2-Phであり、B=Hであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例13.式Iの化合物:A=NHCH2CH2-Phであり、B=Hであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例14.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Acである;
実施例15.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例16.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例17.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=NOCH2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例18.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Acである;
実施例19.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例20.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例21.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例22.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=NHであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例23.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-O-CH2-p-NO2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例24.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(CH2)2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例25.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(CH2)3-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例26.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-CH=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例27.式Iの化合物:AがNH-(CH2)3-Phであり、BがHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例28.式Iの化合物:AがNH-(CH2)4-Phであり、BがHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例29.式Iの化合物:AがCH2-CH=CH2であり、BがOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例30.式Iの化合物:AがCH2-Phであり、BがOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例31.式Iの化合物:AがPhであり、BがOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例32.式Iの化合物:AがPhであり、BがOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例33.式Iの化合物:AがCH2-CH=CH-Phであり、BがOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例34.式Iの化合物:Aが(CH2)3-Phであり、BがOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例35.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例36.式Iの化合物:Aが(CH2)3-Phであり、BがHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例37.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-3-ピリジルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例38.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-3-キノリルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例39.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-2-キノリルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例40.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-2-キノリルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Hであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例41.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-4-ビフェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例42.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-3-ビフェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例43.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-4-フェノキシフェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例44.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;
実施例45.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-2-(2ピリジル)-チオフェン-5-イルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである;あるいは
実施例46.式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Fであり、R2'=Acである
である。
式Aの実施例化合物47-114:
以下に、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義が記載される。これらの定義は、個別にまたはより大きなグループの一部として特定の例に限定されない限り、本明細書および本特許請求の範囲を通して用いられる用語に適用される。
感受性試験を用いて、ある特定の細菌単離物に対する抗菌剤のインビトロ活性を定量的に測定することができる。微量希釈(micro-dilution)法により、化合物をインビトロ抗菌活性について試験した。96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、適切なMueller Hinton Broth培地(CAMHB)を用い、観察される細菌単離物について、最小阻害濃度(MIC)を調べた。抗菌剤を、約64μg/ml〜約0.03μg/mlの範囲の濃度をもたらすように、DMSOに連続的に(2倍)希釈した。次いで、希釈した化合物(2μl/ウェル)を、96固定チップピペッティングステーション(station)の使用により、滅菌した未接種CAMHB(0.2mL)に移した。各菌株の接種菌を、0.5 McFarland濁度標準品との光学的比較により5×105 CFU/mLに標準化した。プレートに10μl/ウェルの調整された細菌接種材料を播種した。96ウェルプレートに覆いをし、35+/-2℃で24時間、周囲空気環境にてインキュベートした。インキュベーション後、光学濃度測定により、プレートウェルを成長(濁度)の存在について目視検査した。目に見える成長が起こっていない抗菌剤の最低濃度をMICとした。本発明の化合物は、一般的に、約64μg/ml〜約0.03μg/mlの範囲のMICを示した。
本発明の医薬組成物は、1種以上の薬学的に許容され得る担体または賦形剤とともに配合された治療有効量の本発明の化合物を含有する。
無毒性の不活性な固体、半固体または液体の任意の種類の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または配合助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体として使用し得る材料の例の一部は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類;コーンスターチおよびイモデンプンなどのデンプン;セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロース誘導体;粉末状トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;ココアバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤;ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油;プロピレングリコールなどのグリセロール類;オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチルなどのエステル類;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;無発熱物質水;等張生理食塩水;リンゲル液;エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性のある滑剤ならびに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、香料添加剤および香料が挙げられ、保存料および抗酸化剤もまた配合者の判断に応じて該組成物中に存在し得る。
以下のスキームおよび実施例の記載において使用する略号は、
Acは、アセチル、
AIBNは、アゾビスイソブチロニトリル、
Bu3SnHは、水素化トリブチルスズ、
CDIは、カルボニルジイミダゾール、
dbaは、ジベンジリデンアセトン、
dppbは、ジフェニルホスフィノブタン、
DBUは、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン、
DEADは、ジエチルアゾジカルボキシレート、
DMAPは、ジメチルアミノピリジン、
DMFは、ジメチルホルムアミド、
DPPAは、ジフェニルホスホリルアジド、
EtOAcは、酢酸エチル、
MeOHは、メタノール、
NaN(TMS)2は、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、
NMMOは、N−メチルモルホリンN−オキシド、
TEAは、トリエチルアミン、
THFは、テトラヒドロフラン、
TPPもしくはPPh3は、トリフェニルホスフィン、
MOMは、メトキシメチル、
Bocは、t-ブトキシカルボニル、
Bzは、ベンジル、
Phは、フェニル、
POPdは、二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニト-κP)パラデート(II)、
TBSは、tert-ブチルジメチルシリル、または
TMSは、トリメチルシリル
である。
本発明の化合物および方法は、本発明の化合物が調製され得る方法を示す合成スキームと関連させて、より良好に理解される。
R13-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-OC(O)-OR13 (1-3)
式中のR13はC1〜C12アルキルであり、R11は、先に定義したとおりである、
のアルキル化剤と反応させる。
R13-OC(O)O-CH2[C=CHR11]CH2-O-ORp (3-1)
式中のR13はC1〜C12アルキルであり、R11およびRpは、先に定義したとおりである、
のアルキル化剤と反応させる。
式Iの化合物: AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Acである
THF 400 ml中のエリスロマイシンAオキシム(74.9 g、0.1 mol)の溶液に無水酢酸(35.9 ml、0.38 mol)、トリエチルアミン(55.7 ml、0.4 mol)およびDMAP(3.7 g、0.03 mol)を室温で加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、〜200 mlに濃縮し、酢酸エチル300 mlで希釈し、得られた混合物をNaHCO3(Sat.)(500 ml X 4)および塩性溶液(500 ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチルから再結晶化し、表題の化合物(78 g)を得た。
MS(ESI) m/z 875 (M+H)+。
13C NMR(CDCl3): δ 178.5、175.4、170.6、170.2、168.2、100.2、96.1、83.3、79.3、78.7、75.2、74.5、72.9、70.0、67.6、63.4、63.2、60.6、49.5、44.7、40.9、35.4、31.8、28.5、22.8、21.7、21.6、21.5、21.3、21.2、21.1、19.9、18.6、18.4、16.7、14.9、14.4、14.3、10.8、9.2
ジクロロメタン150 ml中の2-メチレン-1,3-プロパンジオール(5.28 g、0.06 mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボネート(35 g、0.16 mol)の溶液に、6N NaOH(70 ml)およびテトラブチル硫酸水素アンモニウム(3.4 g、10 mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。有機層を分離し、NaHCO3(200 ml x 3)および塩性溶液(200 ml)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮して真空中で乾燥し、表題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ 5.20(s、2H);4.44(s、4H);1.18(s、18H)。
13C NMR(CDCl3):δ 153.3、138.5、117.3、82.3、66.9、27.8。
窒素下でTHF(500 ml)中のステップ1aで得られたエリスロマイシンオキシム2',4'',9-トリアセテート(112 g、128 mmol)、ステップ1bで得られた化合物(44.3 g、154 mmol)およびdppb(1.71 g、4 mmol)の溶液に、Pd2(dba)3(1.83 g、2 mmol)を加えた。混合物を5時間還流し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(flash chromatography)(SiO2ヘキサン:アセトン/2:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(110 g)を得た。
MS (ESI) m/z 927.64 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 176.5、175.9、170.7、170.1、169.9、141.6、124.7、100.4、96.0、79.1、78.7、78.2、78.0、77.4、76.5、73.5、73.0、72.4、72.1、67.8、66.1、63.4、63.3、49.6、44.1、41.2、40.9、37.3、35.4、35.1、31.3、29.5、28.5、27.1、23.4、21.7、21.3、21.1、20.9、20.3、18.8、18.3、17.4、15.7、13.4、12.7、8.6。
メタノール400 ml中のステップ1cの化合物(32 g)の溶液を48時間還流し、次いで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2 Mアンモニア=95:5)によって残渣を精製し、表題の化合物(28.5 g)を得た。
MS (ESI) m/z 843 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 176.2、170.8、168.8、142.0、124.2、102.5、95.9、79.4、78.7、78.1、78.0、76.6、73.0、71.8、71.1、68.2、65.6、63.2、49.7、44.2、41.7、40.5、37.7、35.0、34.4、29.3、25.8、23.5、21.9、21.3、21.1、19.0、18.1、17.5、15.3、13.2、12.7、8.7。
0℃で、メタノール120 ml中のステップ1dで得られた化合物(9.5 g、11.3 mmol)および酢酸アンモニウム(17.4 g、226 mmol)の攪拌された溶液に三塩化チタン(40 ml、3%塩酸中20%)を10分かけて滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。3 N水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることで反応混合物のpHをpH=10に調整した。酢酸エチル(200 ml)を用いて水溶液を抽出し、飽和重炭酸ナトリウム(200 ml)を用いて有機層を一回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2 Mアンモニア=95:5)によって精製し、表題の化合物(3.0 g)を得た。
MS (ESI) m/z:627 (M+H)。
13C-NMR(100 MHz、CDCl3):δ 188.5、176.0、143.9、118.9、106.9、90.8、79.8、79.6、79.2、77.4、75.9、75.3、70.8、70.4、65.8、65.3、44.6、42.1、40.4、38.6、36.4、35.3、28.2、22.9、21.5、20.0、19.7、16.8、15.1、14.9、11.5、8.3。
ジクロロメタン40 ml中のステップ1eで得られた化合物(3 g、4.8 mmol)の溶液に、無水酢酸(1.36 ml、14.4 mmol)およびトリエチルアミン(2.8 ml、20 mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/1:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(2.9 g)を得た。
MS (ESI) m/z 711.50 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 184.7、176.9、174.9、170.1、141.9、122.2、99.4、81.2、79.0、77.8、77.7、76.1、73.5、71.7、68.8、65.7、63.2、43.7、40.8、39.9、38.2、36.2、35.6、31.0、25.5、23.2、21.6、21.2、19.9、19.5、17.1、15.8、14.7、11.8、7.9。
室温でジクロロメタン40 ml中のステップ1fで得られた化合物(2.9 g、4.08 mmol)の溶液にDess-Martin試薬(1.9 g、4.5 mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。重炭酸ナトリウム(50 ml)およびNa2S2O3(2 g)で反応を終了させた。有機層を分離し、塩性溶液(50 ml)で洗浄した。真空下で溶媒を除去し、クロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン/1:1)で残渣を精製し、表題の化合物(2.0 g)を得た。
MS (ESI) m/z 709.28 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):205.8、184.5、177.4、170.0、168.0、141.2、124.3、100.5、79.2、78.1、77.5、76.2、74.5、73.4、72.1、71.4、69.0、65.7、63.1、50.5、45.5、40.3、38.5、30.7、25.3、23.4、21.5、21.1、20.0、19.4、17.4、15.4、13.8、13.3、12.5。
式Iの化合物: AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール40 ml中の実施例1の化合物(2.0 g、2.82 mmol)の溶液を5時間還流した。溶媒を蒸留し、表題の粗化合物を得た。
MS (ESI) m/z 667.40 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):205.9、184.5、177.5、168.1、141.3、124.4、103.1、79.1、78.2、77.5、76.2、75.6、73.4、72.1、70.4、69.6、66.0、65.7、50.5、46.2、40.4、38.7、28.5、25.4、23.4、21.4、20.0、19.6、17.5、15.4、13.9、13.5、12.6。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール(10 ml)およびジクロロメタン(30 ml)中の実施例2で得られた粗化合物の溶液を-78℃に冷却し、溶液が淡青色になるまで反応物にオゾンの泡を通した。次いで反応混合物中に窒素の泡を通して過剰なオゾンを除去し、トリフェニルホスフィン(5.64 mmol)を加えた。溶液を1時間かけて室温に温めた。溶媒を蒸留し、残渣をTHF 40 mlに溶解した。トリフィニルホスフィン(5.64 mmol)を加え、混合物を一晩還流した。真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2 M アンモニア=95:5)によって残渣を精製し、表題の化合物(1.5 g)を得た。
MS (ESI) m/z 669.38 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 205.6、205.1、184.4、175.8、169.7、102.5、80.2、79.0、78.8、77.5、76.1、75.8、75.5、70.4、69.7、68.6、66.0、50.9、45.9、40.4、39.7、38.8、36.6、28.4、25.5、23.1、21.4、19.9、19.7、17.2、15.4、14.2、13.1、11.6。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-Phであり、XおよびYはそれらが結合していて炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
エタノール4 ml中の実施例3で得られた粗化合物(34 mg、0.05 mmol)、ベンジルヒドロキシルアミン(16 mg、0.1mmol)およびピリジン(0.2mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2M アンモニア=95:5)によって精製して表題の化合物(35 mg、3:1 シスおよびトランスの混合物)を得た。
MS (ESI) m/z 774.48 (M+H)+。
式Iの化合物:にAおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-(3-ピリジル)であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
ステップ5a:N-フタロイル-O-ピリジン-3-イルメチル-ヒドロキシルアミン
DMF-CH3CN-H2O(5 ml/1 ml/5 ml)中のN-ヒドロキシフタリミド(653 mg、4 mmol)および炭酸ナトリウム(848 mg、8 mmol)の溶液に3-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(1.01 g、4 mmol)を一部ずつ室温で加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、酢酸エチル(30 ml)で希釈し、5%のTrisamineで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/3:2)によって残渣を精製し、表題の化合物(0.8 g)を得た。
エタノール5 ml中のN-フタロイル-O-ピリジン-3-イルメチル-ヒドロキシルアミン(81.3 mg、0.32 mmol)の溶液にヒドラジン水化物(12 mg、0.24 mmol)を室温で加えた。混合物を40℃で2時間攪拌し、次いで室温に冷却した。酢酸(7μl、0.12 mmol)を加え、次いで実施例3の化合物(27 mg、0.04 mmol)を加えた。混合物を60℃で12時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH中の2 Mアンモニア=95:5)によって残渣を精製し表題の化合物(24 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 774.48 (M+H)+。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-(2-ピリジル)であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例5の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、N-フタロイル-O-ピリジン-2-イルメチル-ヒドロキシルアミン81.3 mg(0.32 mmol)をヒドラジン水化物12 mg(0.24 mmol)と反応させた。次いで氷酢酸7μlを加え、次いで実施例3の化合物27 mg(0.04 mmol)を加えた。単離後、所望の生成物23 mgを得た。
MS: (ESI) m/z 774.48 (M+H)+。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-(3-キノリル)であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例5の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、N-フタロイル-O-キノリン-3-イルメチル-ヒドロキシルアミン81.3 mg(0.32 mmol)をヒドラジン水化物12 mg(0.24 mmol)と反応させた。次いで氷酢酸7μlを加え、次いで実施例3の化合物27 mg(0.04 mmol)を加えた。単離後、所望の生成物24 mgを得た。
MS (ESI) m/z 846.98 (M+H)+。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともに考えられるC=N-O-CH2-(2-キノリル)であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例5の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、N-フタロイル-O-キノリン-2-イルメチル-ヒドロキシルアミン81.3 mg(0.32 mmol)をヒドラジン水化物12 mg(0.24 mmol)と反応させた。次いで氷酢酸7μlを加え、次いで実施例3の化合物27 mg(0.04 mmol)を加えた。単離後、所望の生成物24 mgを得た。
MS (ESI) m/z 846.96 (M+H)+。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-5-ピリジン-2-イルチオフェン-2イル-メチルであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例4の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、実施例3の化合物27 mg(0.04 mmol)、O-(5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-イルメチル)-ヒドロキシルアミン17 mg(0.08 mmol)および氷酢酸2.3μl(0.04 mmol)をエタノール2 ml中で混合した。単離後、所望の生成物22 mgを得た。
MS (ESI) m/z 774.48 (M+H)+。
式Iの化合物: AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-3-ピリミジン-2-イルプロプ-2-イニルであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例4の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、実施例3の化合物30 mg(0.04 mmol)、O-(3-ピリミジン-2-イル-プロプ-2-イニル)-ヒドロキシルアミン20 mg(0.1 mmol)およびトリエチルアミン2.3μl(0.12 mmol)をエタノール5 ml中で混合した。単離後、所望の生成物23 mgを得た。
MS (ESI) m/z 800.44 (M+H)+。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-Phであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例5の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、N-フタロイル-O-フェニル-ヒドロキシルアミン81.3 mg(0.32 mmol)をヒドラジン水化物12mg(0.24mmol)と反応させた。次いで氷酢酸7μlを加え、次いで実施例3の化合物27 mg(0.04 mmol)を加えた。単離後、所望の生成物24 mgを得た。
MS (ESI) m/z 760.12 (M+H)+。
式Iの化合物:A=NHCH2Ph、B=H、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール3 ml中の実施例3の化合物(34 mg、0.05 mmol)、酢酸(5.7μl、0.1 mmol)およびベンジルアミン(16.4μl、0.15 mmol)の溶液にNaCNBH4(6.6 mg、0.1 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌し、5% Trisamineで反応を終了させ、酢酸エチル(15 ml)で抽出し、塩性溶液(15 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2 Mアンモニウム=95:5)によって残渣を精製し、表題の化合物(25 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 760.26 (M+H)+。
式Iの化合物:A=NHCH2CH2Ph、B=H、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例12の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、実施例3の化合物53.5 mg(0.08 mmol)、フェネチルアミン30μl(0.24 mmol)、氷酢酸9.2μlおよびシアノホウ化水素ナトリウム10 mg(0.16 mmol)をメタノール5 ml中で混合した。単離後、所望の生成物40 mgを得た。
MS (ESI) m/z 774.25 (M+H)+。
式Iの化合物: AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Acである
ステップ14a:式1-5の化合物:V=N-O-H、R11=HかつR2'=Ac
メタノール50 ml中のステップ1bで得られた化合物(4.2 g、4.5 mmol)の溶液に2 M HCl(10 ml)を加えた。混合物を1.5時間還流し、30 mlに濃縮し、飽和NaHCO3(30 ml)で希釈し、酢酸エチル(50 ml)で抽出してNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン/1:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(2.5 g)を得た。
MS (ESI) m/z 685 (M+H)+。
13C-NMR(100 MHz、CDCl3):δ 175.2、170.2、166.3、143.6、119.3、99.6、82.2、79.5、78.1、77.5、76.0、73.7、71.7、68.9、65.5、63.3、43.8、40.8、37.4、35.9、34.3、31.1、25.6、23.3、21.7、21.3、19.9、19.6、17.1、15.7、14.7、11.9、7.9。
DMF 40 ml中のステップ14aの化合物(6.85 g、10 mmol)の溶液に0℃で一部ずつNaH(303 mg、1.3 mmol)を加えた。10分後、0℃で15分間、MOM-Cl(900μl、1.15 mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、飽和NaHCO3(60 ml)で終了させ、酢酸エチル(60 ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸留し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン/1:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(4.5g)を得た。
MS (ESI) m/z 729 (M+H)+。
ジクロロメタン50 ml中のステップ14bで得られた化合物(4.4 g、6 mmol)の溶液に、ジクロロメタン20 ml中のDess-Martin試薬(3.05 g、7.2 mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NaHCO3(50 ml)およびNa2S2O3(10.4 g、42 mmol)の添加により反応を終了させた。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/1:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(3.0 g)を得た。
MS(ESI)m/z 727.32 (M+H)+
13C-NMR(CDCl3):δ 205.8、169.8、168.3、168.1、142.0、123.5、100.9、98.4、79.1、78.5、76.0、73.4、71.7、69.1、65.5、63.5、56.5、50.8、46.5、40.7、37.8、34.4、30.8、26.9、23.4、21.5、21.2、20.1、19.3、17.4、15.0、14.0、13.9、12.5。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール5 ml中の実施例14の化合物(440 mg、0.6 mmol)の溶液を4時間還流して濃縮し、精製しないで所望の生成物を得た。
MS (ESI) m/z 685.18 (M+H)+
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
O3を用いてメタノール7 mlおよびCH2Cl220 ml中の実施例15の化合物(420 mg、0.6 mmol)の溶液を-78℃で溶液が淡青色になるまで浄化した。過剰なO3を除去するために窒素の泡を通し、次いでPPh3(2 eq)を加えた。混合物を室温に温め、室温で2時間攪拌し、濃縮して、THF 10 mlに残渣を溶解し、別の2 eqのPPh3を加えた。得られた混合物を一晩還流して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:CH3OH中の2 Mアンモニア=95:5)によって残渣を精製し、表題の化合物(280 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 687.25 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 205.8、205.8、170.2、166.7、102.4、98.8、80.6、80.5、78.8、76.7、76.0、75.6、70.5、69.7、69.5、66.1、60.6、57.1、50.8、45.8、40.5、38.2、34.3、28.6、26.9、23.1、21.5、21.3、19.9、19.4、17.0、15.4、14.5、14.4、13.0、11.7。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=NOCH2Phであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例4の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、実施例16の化合物87 mg(0.13 mmol)、O-ベンジルヒドロキシルアミン41.5 mg(0.26 mmol)およびピリジン21μl(0.26 mmol)をエタノール10 ml中で混合した。単離後、所望の生成物75 mgを得た。
ESMS:774.35 (M+H)+
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Acである
ステップ18a:式3-1の化合物:R11=H、R13=HかつRp=tert-ブチルジメチルシリル
THF 40 ml中のNaH(1.26 g、50 mmol)の懸濁液にTHF 30 ml中の2-メチレン-1,3-プロパンジオール(4.4 g、50 mmol)溶液を加えた。混合物を室温で45分攪拌し、次いでTHF 30 ml中のtert-ブチルジメチルシリルクロリド(7.54 g、50 mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3(200 ml)で終了させ、ジエチルエーテル(150 ml x 2)で抽出し、混合された有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル/10:1)によって精製し、表題の化合物(8.4 g)を得た。
塩化メチレン100 ml中のステップ18aで得られた化合物(8.1 g、40 mmol)の溶液にジ-tertジカルボン酸ブチル(13.1 g、60 mmol)、テトラブチル硫化水素アンモニウム(1.2 g、3.5 mmol)および6N NaOH 30 mlを加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、塩化メチレン100 mlで希釈し、飽和NaHCO3(200 ml x 3)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空下で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル/96:4)によって残渣を精製し、表題の化合物(6.8 g)を得た。
THF 250 ml中のステップ1aで得られたエリスロマイシンAオキシム9,2',4''-三酢酸(22 g、25 mmol)、ステップ18bの化合物(9.1 g、30 mmol)およびdppb(853 mg、1 mmol)の溶液にPd2(dba)3(916 mg、1 mmol)を加えた。混合物を一晩還流して濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン/1:3)で精製し、表題の化合物(25 g)を得た。
MS (ESI) m/z 1059.65 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 181.2、179.3、175.9、175.5、173.5、148.5、116.5、104.8、102.0、85.2、84.3、83.9、83.6、82.8、82.2、79.7、78.1、77.6、75.6、72.4、70.4、69.0、68.6、54.6、49.9、46.2、43.2、40.8、36.5、33.6、31.4、27.1、27.0、26.6、26.3、25.2、25.1、24.0、23.7、22.0、20.4、16.0、15.2、0.5、0.0。
メタノール80 ml中のステップ18cの化合物(3.18 g、3 mmol)の溶液を8時間還流した。溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、メタノール中の2 Mアンモニア:ジクロロメタン/3:97)によって精製し、表題の化合物(2.6 g、89%)を得た。
MS (ESI) m/z 975.47 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 179.5、178.9、175.7、150.6、121.5、106.8、101.4、85.3、83.9、83.7、82.4、82.0、79.3、77.8、76.7、76.5、72.7、70.4、70.1、69.3、68.3、54.6、49.8、45.5、43.0、42.9、40.6、38.1、34.0、31.1、30.5、27.1、26.3、26.1、26.0、24.3、23.7、23.5、21.5、19.9、15.7、14.8、0.5、0.0。
イソプロパノール25 mlおよび水30 ml中のステップ18dの化合物(2.44 g、2.5 mmol)の乳状液に蟻酸(380μl、10 mmol)およびNa2S2O4(1.39、8 mmol)を加えた。反応混合物を90℃に加熱し、8時間攪拌した。溶液を酢酸エチル(60 ml)で希釈し、飽和NaHCO3(60 ml x 3)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4(〜5 g)で乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、メタノール中の2 Mアンモニア:ジクロロメタン/3:97)によって精製し、表題の化合物(1.7 g)を得た。
MS (ESI) m/z 846.54 (M+H)+。
13C NMR(CDCl3):δ 221.3、175.3、170.6、147.0、114.1、101.8、96.6、79.9、79.2、78.8、78.7、77.4、75.0、72.8、71.4、68.8、67.8、65.4、65.3、63.7、63.4、60.6、49.6、45.5、44.8、40.4、38.2、38.0、35.6、22.0、21.2、21.1、19.6、18.6、16.5、14.4、12.2、10.6、9.8。
ジクロロメタン(5 ml)中のステップ18eの化合物(338.4 mg、0.4 mmol)の溶液に無水酢酸(94μl、1 mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン/4:6 vl)によって生成物を精製し、表題の化合物(330 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 888.58 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 221.3、175.1、170.6、170.3、146.8、114.2、99.6、96.5、79.9、79.1、78.5、78.4、77.1、74.9、72.8、72.1、68.9、67.1、65.1、63.7、63.5、63.1、49.3、45.5、44.8、40.6、38.0、37.7、37.6、35.5、29.4、21.8、21.3、21.1、21.0、19.4、18.6、16.6、12.2、10.6、9.6。
ジクロロメタン(8 ml)中のステップ18fの化合物(178 mg、0.2 mmol)およびトリエチルアミン(56μl、0.4 mmol)の溶液に室温でジ-tert-ブチル-ジカルボネート(69μl、0.3 mmol)を加えた。10分後、DMAP(12.2 mg、0.1 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン/1:3 vl)によって生成物を精製し、表題の化合物(180 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 988.41 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 219.6、174.6、170.6、170.3、153.8、141.3、116.8、99.6、96.5、82.0、80.2、79.4、78.7、78.6、76.8、74.9、72.9、72.4、69.1、67.9、67.2、64.8、63.6、63.4、49.4、45.2、44.8、41.0、37.9、37.7、37.6、35.6、31.8、31.3、31.2、28.2、28.1、22.9、21.8、21.5、21.4、21.1、19.4、18.7、16.7、16.6、14.4、12.5、10.7、9.7
無水THF 2 ml中のステップ18gの化合物(98.8 mg、0.1 mmol)の溶液に室温で1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(8.5 mg、0.02 mmol)およびPd2(dba)3(9.2 mg、0.01 mmol)を加えた。得られた混合物を30分還流した。真空下で溶媒を除去し、表題の化合物(85 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 870.49 (M+H)+
エタノール10 ml中のステップ18hの化合物(700 mg、0.8 mmol)の溶液に1 M HCl 25 mlを加えた。混合物を2時間還流し、次いで室温に冷却した。2 M NaOHを加えることによって混合物のpHを10に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/1:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(480 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 670.23 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 216.3、175.0、170.1、141.8、122.1、99.4、81.1、79.0、77.7、77.5、76.2、75.6、72.1、71.7、68.8、65.6、63.2、60.5、46.5、43.7、40.8、39.1、38.6、35.9、31.1、23.0、21.6、21.3、21.2、19.8、18.5、17.3、14.8、14.3、13.0、11.7、7.9。
ジクロロメタン10 ml中のステップ18iの化合物(480 mg、0.7 mmol)の溶液に室温でDess-Martin試薬(385 mg、0.9 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、飽和NaHCO3(15 ml)およびチオ硫酸ナトリウム(0.4 g)で終了させた。有機層を分離し、塩性溶液(15 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/2:1)によって残渣を精製し、表題の化合物(400 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 668.02 (M+H)+
13C NMR(CDCl3):δ 218.2、205.8、170.0、168.1、140.9、125.1、101.0、78.9、78.3、76.5、75.0、72.7、70.4、69.3、65.7、63.6、50.8、46.6、46.3、40.9、39.3、30.1、30.8、23.4、21.6、21.3、19.9、18.5、17.8、14.2、14.0、12.5、12.4。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール10 ml中の実施例18の化合物(300 mg、0.45 mmol)の溶液を8時間還流した。真空下で溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2:メタノール中の2 Mアンモニア/97:3 vl)によって残渣を精製し、表題の化合物(270 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 626.10 (M+H)+。
13C NMR(CDCl3):δ 218.4、205.9、168.1、141.0、125.2、103.5、78.7、78.3、76.6、76.1、72.6、70.6、70.3、69.8、66.1、65.7、50.9、47.3、46.4、40.5、39.4、39.3、28.5、23.4、21.5、20.0、18.5、17.9、14.6、14.1、12.5、12.4。
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール2 mlおよびCH2Cl24 ml中の実施例19の化合物(94 mg、0.15 mmol)の溶液を-78℃で溶液が淡青色になるまでO3で浄化した。過剰なO3を除去するために溶液に窒素の泡を通し、次いでPPh3(2 eq)を加えた。混合物を室温に加熱し、室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、THF 5 mlに残渣を溶解し、別の2 eqのPPh3を加えた。得られた混合物を一晩還流して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2 Mアンモニア/95:5)によって残渣を精製し、表題の化合物(80 mg)を得た。
MS (ESI) m/z 628.10 (M+H)+
13C-NMR(CDCl3):δ 215.2、205.6、205.3、169.9、102.5、80.5、79.4、78.6、77.5、76.3、76.1、75.3、70.5、69.8、68.5、66.1、51.0、46.3、46.2、40.5、39.8、39.0、28.5、22.9、21.5、19.8、18.3、17.3、14.4、13.6、12.4、11.6
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-CH2Phであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=Oであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例4の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、実施例20の化合物19 mg(0.03 mmol)、O-ベンジルヒドロキシルアミン10 mg(0.06 mmol)およびピリジン5μl(6 mmol)をエタノール5 ml中で混合した。単離後、所望の生成物20 mgを得た。
MS (ESI) m/z 733.24 (M+H)+
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH2であり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=NHであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
メタノール(6 ml)中の実施例2の化合物の溶液に炭酸カリウム(50 mg)を加えた。混合物を室温で3日間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:メタノール中の2Mアンモニア/95:5)によって残渣を精製し、表題の化合物(70 mg)を得た。
MS (ESI) m/z: 625.36(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=CH-O-CH2-p-NO2Phであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
MS (ESI) m/z: 819.22(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-O-(CH2)2-Phであり、XおよびYはそれらが結合している炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3であり、Z=Hであり、R2'=Hである
実施例5の化合物を調製する場合と原則的に同じ手順を用いて、実施例3の化合物50 mg(0.074 mmol)およびN-フタロイル-O-フェネチル-ヒドロキシルアミンを反応させ、表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z:788(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(CH2)3-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである。
実施例5の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、50mg(0.074mmol)の実施例3の化合物、および105mg(0.37mmol)のN-フタロイル-O-1-(3-フェニル)プロピル-ヒドロキシルアミンを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z:802(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-CH=CH-Phであり、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、R2'=Hである
実施例5の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、50mg(0.074mmol)の実施例3の化合物、および105mg(0.37mmol)のN-フタロイル-O-1-(3-フェニル)プロプ-2-エニル-ヒドロキシルアミンを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z:800(M+H)+
式Iの化合物:AはNH-(CH2)3-Phであり、BはHであり、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例12の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、33.5mg(0.05mmol)の実施例3の化合物、および21.8μl(0.1mmol)の3-フェニルプロピルアミンを反応させ、18gの表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z:788(M+H)+
式Iの化合物:AはNH-(CH2)4-Phであり、BはHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例12の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、24mg(0.05mmol)の実施例3の化合物、および33.5μL(0.15mmol)の4-フェニルブチルアミンを反応させ、12mgの表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z:802(M+H)+
式Iの化合物:AはCH2-CH=CH2であり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
20mL無水THF中の実施例3の化合物(0.23g、0.34mmol)の溶液を-78℃に冷却した。THF(1.0M、1.5mL、1.5mmol)中の臭化アリルマグネシウムをシリンジにより添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで水性NaHCO3でクエンチした。混合物を室温に緩徐に温め、次いでCH2Cl2(3x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)により精製し、表題の化合物を得た(0.21g、86%)。
MS(ESI)m/z 711(M+H)+
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.5, 186.1, 179.9, 169.7, 132.9, 118.3, 102.3, 80.0, 79.4, 76.1, 73.7, 72.7, 70.4, 70.4, 69.7, 66.2, 50.8, 44.9, 41.2, 40.5, 39.8, 39.4, 37.1, 28.6, 25.5, 23.6, 21.5, 20.2, 20.0, 17.3, 15.9, 14.3, 12.6, 12.0.
式Iの化合物:A=CH2-Phであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例3の化合物(70mg、0.1mmol)を、実施例29に記載のように臭化ベンジルマグネシウム(THF中の0.85M、0.6mL、0.5mmol)で処理した。同じ操作(work up)の後、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)により精製し、表題の化合物(12mg、18%)を得た。
MS(ESI)m/z775(MH)+
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.7, 186.3, 179.5, 169.8, 136.3, 131.0, 128.1, 126.5, 101.8, 80.1, 79.3, 76.0, 73.5, 73.1, 70.6, 70.1, 69.2, 66.6, 50.9, 44.8, 42.4, 40.5, 39.8, 39.3, 37.1, 29.9, 25.6, 23.6, 21.3, 20.2, 20.1, 17.3, 15.9, 14.4, 12.7, 12.0.
式Iの化合物:A=(CH2)2-Ph、B=OH、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例3の化合物(70mg、0.1mmol)を、実施例29に記載の臭化フェネチルマグネシウム(THF中1.0M、0.5mL、0.5mmol)で処理した。同じ操作後、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)により精製し、表題の化合物(12mg、16%)を得た。
MS(ESI)m/z 775(M+H)+
式Iの化合物:A=Ph、B=OHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例3記載の化合物(70mg、0.1mmol)を、実施例29に記載のように臭化フェニルマグネシウム(1.0MのTHF、0.5mL、0.5mmol)で処理した。同じ操作の後、粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)、続いてセミ-プレップ(semi-prep)HPLCにより精製し、表題の化合物(5mg)を得た。
MS(ESI) m/z747 (M+H)+
式Iの化合物:AはCH2-CH=CH-Phであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例29の化合物(50mg、0.07mmol)、ヨードベンゼン(32mg、0.15mmol)、Pd(OAc)2(2.5mg)、(o-トリル)3P(10mg)およびトリエチルアミン(0.1mL、過剰)を3mlのCH3CNに溶解させ、溶液を-40℃で脱気した。反応混合物を窒素下で室温に温め、50℃で1時間加熱し、次いで80℃で12時間放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)により精製し、表題の化合物(40mg、76%)を得た。
MS(ESI)m/z787(M+H)+
選択された13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 205.5, 186.3, 179.7,169.9, 137.7, 133.2, 128.6, 127.2, 126.5, 124.8, 101.9, 80.0, 79.4, 76.1, 73.9, 73.2, 70.5, 70.1, 69.3, 66.3, 50.9, 46.5, 44.8, 40.7, 40.2, 39.8, 39.4, 37.0, 29.4, 25.6, 23.6, 21.3, 20.2, 20.1, 17.3, 16.0, 14.5, 12.6, 11.9, 8.9.
式Iの化合物:Aは(CH2)3-Phであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例24の化合物(15mg、0.02mmol)を1atm H2下で室温にてPd-C含有エタノールで水素化した。溶媒を減圧下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)による精製により表題の化合物(13.2mg、88%)を得た。
MS(ESI) m/z 789 (M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
工程35a:式(1-5)の化合物:VはN-Acであり、R11はCH-CH-Ph、R2'=Acである
8mlの無水DMF中の式(1-5)の化合物(式中、V=N-Ac、R11=H、およびR2'=Ac)(0.5g、0.7mmol)の溶液に、β-ブロモスチレン(0.15ml、1.2mmol)およびK2CO3(200mg、1.5mmol)を室温で添加した。混合物を手短に脱気し、触媒量の二水素ジクロロビス(ジ-tert-ブチルホスフィニート-κP)パラデート(II)(Combiphos catalysts, Inc製のPOPd)を添加した。反応混合物を密閉したチューブ内で100℃に48時間加熱した。酢酸エチル(50mL)を添加し、溶液を水性NaHCO3で3回洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン/1:1)により精製し、表題の化合物を得た。
MS (ESI) m/z 813 (M+H)+
工程35aの化合物をCH2Cl2に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン)(0.3g、0.7mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで水性NaHCO3を添加した。混合物をCH2Cl2で3回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、アセトン:ヘキサン/2:3)により精製し、表題の化合物(0.24g、42%)を得た。
MS(ESI)m/z 811(M+H)+
10mLのメタノール中の工程35bの化合物(0.16g、0.05mmol)の溶液を室温で48時間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの3%メタノール溶液)による精製により表題の化合物(0.12g、79%)を得た。
MS(ESI)m/z 769(M+H)+
13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.4, 184.7, 177.9,167.8, 137.6, 136.4, 136.2, 134.2, 128.7, 128.0, 127.0, 124.0, 103.4, 79.8, 76.4, 72.5, 70.5, 69.7, 66.8, 66.6, 66.2, 51.1, 47.2, 40.5, 38.8, 28.6, 25.4, 23.9, 21.5, 20.0, 17.7, 15.2, 14.1, 13.1.
式Iの化合物:Aは(CH2)3-Phであり、BはHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物(15mg、0.02mmol)を、Pd-C含有エタノールで、H2(30psi)下で室温にて12時間水素化した。溶媒を減圧下でエバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(SiO2、CH2Cl2を含有する2Mアンモニアの5%メタノール溶液)により表題の化合物を得た(7.0mg、50%)。
MS(ESI)m/z 773(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-3-ピリジルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、実施例1の190mg(0.2mmol)の化合物、および35mg(0.2mmol)の1-ブロモ-2-(3-ピリジル)エチレンを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z 770(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-3-キノリルであり、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、実施例1の240mg(0.35mmol)の化合物、および100mg(0.43mmol)の1-ブロモ-2-(3-キノリル)エチレンを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z 794(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に、C=CH-2-キノリルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、実施例1の500mg(0.7mmol)の化合物、および25mg(1.2mmol)の3-ブロモキノリンを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z 820(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-2-キノリルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-H、L=CH2CH3であり、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一な手順を用いて、63mg(0.1mmol)の実施例22の化合物、および42mg(0.2mmol)の3-ブロモキノリンを反応させ、7.5mgの表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z 742(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-4-ビフェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、213mg(0.3mmol)の実施例1の化合物、および142mg(0.6mmol)の4-ブロモビフェニルを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z 819(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-3-ビフェニルであり、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、213mg(0.3mmol)の実施例1の化合物、および103μL(0.6mmol)の3-ブロモビフェニルを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z819(M+H)+
実施例43
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-4-フェノキシフェニルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
実施例35の化合物の調製と本質的に同一の手順を用いて、142mg(0.2mmol)の実施例1の化合物、および71μL(0.4mmol)の4-ブロモジフェニルエステルを反応させ、表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z 835(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
工程44a:3-プロパノン-1,3-ジ-t-ブチルジカルボネート
ジクロロメタン(80mL)およびピリジン(97.0mL、1.20mol)中の1,3-ジヒドロキシアセトンダイマー(36.03g、0.20mol)およびDMAP(1.22g、10.0mmol)の溶液に、滴下漏斗によりジクロロメタン(40mL)中のジ-tert-ブチルジカルボネート(200.0g、0.92mol)を室温で3時間かけて添加した。室温で15時間攪拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を1:1混合物のヘキサンおよびジエチルエーテルで希釈し、飽和CuSO4水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル勾配95:5〜85:15)により精製し、表題の化合物を得た(45.0g、39%)。
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 198.5, 152.6, 83.5, 68.5, 27.6.
THT(5.0mL)中の臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム(520mg、1.20mmol)の懸濁物を、窒素下で-78℃にてn-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、0.81mL、1.30mmol)で処理した。混合物を-15℃に1時間温めた後、THF(2.5mL)中の工程44aの化合物(290mg、1.0mmol)の溶液を-70℃で添加した。反応混合物を1時間かけて室温に温め、室温でさらに14時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒をエバポレートし、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:CH2Cl2/1:1)により精製し、表題の化合物(253mg、70%収率)を得た。
13C-NMR (125 MHz, CDCl3): δ 153.1, 153.0, 135.1, 134.6, 130.4, 128.6, 128.2, 127.6, 82.0, 81.9, 68.4, 62.7, 27.6, 27.5.
THF(5.0mL)中のエリスロマイシンA三酢酸オキシム(525mg、0.60mmol)、工程44bの化合物(250mg、0.69mmol)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(51.2mg、0.12mmol)、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(54.9mg、0.06mmol)の混合物を脱気し、75℃で15時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/4:1〜1.5:1)により精製し、二重結合異性体(330mg、55%収率)の2.6:1混合物として表題化合物を得た。
MS(ESI)m/z:1003(M+H)+
表題の化合物を実施例1の工程1に記載の手順に従って、メタノール中で工程44cの化合物を還流することにより調製した。
MS(ESI)m/z:919(M+H)+
メタノール(5.0mL)中の工程44dの化合物(0.30mmol)の溶液を塩化チタン(III)(3%HCl中20%、0.77mL)で室温にて2時間処理し、50℃で1時間処理した。次いで、混合物をCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。水溶液をCH2Cl2で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。エバポレーション後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:MeOH中の2M NH3/98:2〜93:7)により精製し、二重結合の異性体の4:1混合物として表題の化合物(105mg、50%収率)を得た。
MS(ESI)m/z:703(M+H)+
CH2Cl2(3.0mL)中の工程44eの化合物(105mg、0.15mmol)の溶液を、トリエチルアミン(104μL、0.74mmol)および無水酢酸(42μL、0.45mmol)で室温にて19時間処理した後、エバポレーションおよび減圧下での乾燥により表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z787(M+H)+
CH2Cl2(3.0mL)中の工程44fの化合物(多くとも0.15mmol)の溶液をDess-Martinペルヨージナン(108mg、0.25mL)で室温にて4.5時間処理した。得られた混合物を酢酸エチルと水性飽和NaHCO3:Na2S2O3/3:1間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄した。乾燥(Na2SO4)およびエバポレーション後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/4:1〜1.5:1)により精製し、二重結合異性体(62.7mg、54%収率)の5:1混合物として表題の化合物を得た(62.7mg、54%収率)。
MS(ESI)m/z785(M+H)+
メタノール(3.0mL)中の工程44gの化合物(62.7mg、0.08mmol)の溶液を室温で5日間撹拌した後、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:MeOH中の2M NH3/99:1〜96:4)により精製し、二重結合異性体(49.6mg、84%)の5:1混合物として表題の化合物を得た。
MS(ESI)m/z743(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-2-(2ピリジル)-チオフェン-5-イルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである
工程45a:式6-3の化合物:VはN-Acであり、XA=OH、XB=H、R2'=Acである
t-BuOH(18mL)中の実施例1の工程1fの化合物(8.70g、12.25mmol)の溶液に、4-メチルモルフォリンN-オキシド(2.07g、14.7mmol)およびOsO4(水中に4%、0.78mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでCH2Cl2と水性飽和NaHCO3との間に分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をNaSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/1:1〜1:3)による精製により、ジアステレオ異性体の1:1混合物として表題の化合物(6.90g、76%収率)を得た。
MS(ESI)m/z 745(M+H)+
アセトンおよび水(1:1、20.0mL)中の工程45a(2.00g、2.69mmol)の化合物の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(1.15g、5.37mmol)で処理した。混合物を室温で3.5時間攪拌し、次いでCH2Cl2と飽和NaHCO3水溶液との間に分配した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機抽出物をNaSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/1:1)による精製により、表題の化合物(1.50g、78%収率)を得た。
MS(ESI)m/z 713(M+H)+
13C NMR (CDCl3): δ 205.4, 184.4, 175.8, 175.4, 169.9, 99.2, 81.8, 80.6, 79.4, 78.2, 77.4, 76.5, 75.7, 71.4, 69.0, 68.8, 63.0, 43.8, 50.6, 39.1, 38.3, 36.1, 36.0, 30.8, 25.3, 22.6, 21.4, 21.0, 19.6, 19.2, 16.7, 15.5, 14.6, 11.1, 7.6.
THF(4.0mL)中の臭化ブロモメチルトリフェニルホスホニウム(443mg、1.01mmol)をビス(トリメチルシリル)アミド(THF中1.0M、1.00mL、1.00mmol)で窒素下にて-78℃で処理した。混合物を-70〜-60℃で1時間攪拌した後、THF(5.0mL)中の工程45bの化合物(127mg、0.18mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1時間かけて室温に温め、その温度で5時間攪拌した。次いで、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/9:1〜1.5:1)による精製により、二重結合異性体の2.5〜4:1混合物として表題の化合物(87mg、62%収率)を得た。MS(ESI)m/z789/791(M+H)+
CH2Cl2(90mL)中の2-(2-チオフェニル)ピリジン(3.00g、18.6mmol)の溶液を、0℃のCH2Cl2中の臭素の溶液に滴下した。混合物を激しく攪拌しながら1.5時間かけて室温に温めた後、CH2Cl2(200mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3、Na2SO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。エバポレーションにより表題の化合物(4.40g、100%)を得た。
MS (ESI) m/z 240, 242 (M+H)+
13C NMR (CDCl3): δ 152.0, 149.8, 146.5, 136.9, 131.1, 124.6, 122.4, 118.3, 115.3.
乾燥THF(8.0mL)中の工程45dの化合物(600mg、2.50nL)の溶液をn-ブチルリチウム(ヘキサン中で1.6M、1.56mL、2.50mL)で-78℃にて攪拌しながら30分間処理した後、塩化トリ(n-ブチル)スズ(0.80mL、2.95mmol)を添加した。混合物を室温で1.5時間温め、次いで酢酸エチルと水性飽和NaHCO3との間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:酢酸エチル98:2)による精製により表題の化合物(998mg、89%収率)を得た。
MS(ESI) m/z 448/449/450/451/452(M+H+)
13C NMR (CDCl3): δ 152.7, 150.1, 149.6, 140.4, 136.6, 136.3, 125.6, 121.5, 118.8, 28.9, 27.2, 13.6, 10.8.
トルエン(8.0mL)中の工程42cの化合物(210mg、0.26ml)、工程45eの化合物(150mg、0.33mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(61mg、0.05mmol)の溶液を脱気し、次いで窒素下で100℃にて14時間攪拌した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン:アセトン/9:1〜1:1.5)により精製し、二重結合異性体の1:3:8混合物として表題の化合物(140mg、61%収率)を得た。
MS(ESI) m/z 870(M+H)+
CH2Cl2(5.0mL)中の工程45fの化合物(140mg、0.16mmol)の溶液をDess-Martinペルヨージナン(122mg、0.29mmol)で室温にて1時間処理し、次いで酢酸エチルと水性飽和NaHCO3:Na2S2O3/3:1との間に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄した。Na2SO4上での乾燥後、二重結合異性体の1:3.8混合物として粗製の表題の化合物(140mg、100%収率)を得た。
MS(ESI)m/z 868(M+H)+
メタノール(4.0mL)中の工程45gの化合物(140mg、0.16mmol)の溶液を64時間室温で撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2:MeOH中の2M NH3/99:1〜96:4)による精製により、二重結合異性体の1:3混合物として表題の化合物(97mg、73%)を得た。
MS(ESI)m/z 826(M+H)+
式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=F、およびR2'=Acである。
0℃の無水DMF(70mL)中の実施例3の3-ケト化合物(12.04g、17.0mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中の60%、1.50g、37.5mmol)を一部添加した。その後、冷却浴を除去し、続いて水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、この間に反応混合物は緑がかった色になり、次いで薄黄色になった。0℃に再び冷却する際に、N-フルオロベンゼンスルホンイミド(5.90g、18.7mmol)を固体として添加し、0℃で2時間攪拌した。次いで、これを酢酸イソプロピル(600mL)で希釈し、水(200mLX 2)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、アセトン/ヘキサン、40:60)により精製し、白色固体として7.77g(63%)の表題化合物を得た。
MS (ESI) m/z = 727 (M+H)+.
工程46aのフッ素化化合物は、実施例2に示される手順に従ってMeOH中で還流し、2'ヒドロキシ化合物を生じさせる。
工程46bで調製された化合物を、実施例3に説明される手順に従うオゾン分解により表題の化合物に変換する。
Claims (41)
- 式:
式中、Aは:下記a)〜l)から選ばれ
a)-OH;
b)-ORp、式中Rpはヒドロキシ保護基である;
c)-R1、式中R1は独立して下記(1)〜(4)から選ばれる:
(1)アリール;
(2)置換アリール;
(3)ヘテロアリール;および
(4)置換へテロアリール;
d)-OR1、式中R1は先に定義された通りである;
e)-R2、式中R2は下記(1)〜(5)から選ばれる:
(1)水素;
(2)ハロゲン;
(3)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選ばれる0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含有するC1〜C12アルキル;
(4)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選ばれる0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含有するC2〜C12アルケニル;および
(5)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選ばれる0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含有するC2〜C12アルキニル;
f)-OR2、式中R2は独立して先に定義された通りである;
g)-S(O)nR11、式中n=0、1または2であり、R11は独立して水素、R1またはR2であり、式中R1およびR2は独立して先に定義された通りである;
h)-NHC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである;
i)-NHC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである;
j)-NHS(O)2R11、式中R11は先に定義された通りである;
k)-NR14R15、式中R14およびR15は各々、独立して、R11であり、ここでR11は先に定義された通りである;および
1)-NHR3、式中R3はアミノ保護基である;
Bは下記a)〜e)から選ばれ:
a)重水素;
b)-OH;
c) R1、ここでR1は先に定義された通りである;
d)R2、ここでR2は先に定義された通りである;
e)-ORp、式中Rpは先に定義された通りである;
ただし、Bがハロゲン、-OH、または-ORpである場合、AはR1またはR2である;
あるいは、AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共に下記a)〜o)から選ばれ:
a)C=O;
b)C(OR2)2、式中R2は先に定義された通りである;ただし、R2はハロゲンではない;
c)C(SR2)2、式中R2は先に定義された通りである;ただし、R2はハロゲンではない;
d)C[-O(CH2)m]2、式中m=2または3である;
e)C[-S(CH2)m]2、式中mは先に定義された通りである;
f)C=CHR11、式中R11は先に定義された通りである;
g)C=N-O-R11、式中R11は先に定義された通りである;
h)C=N-O-Ar1-M-Ar2、式中
(1)-Ar1-はR31であり、式中R31は独立して下記(a)〜(d)から選ばれる
(a)R1、式中R1は先に定義された通りである;
(b)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された、O、SまたはNから選ばれる0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含有するC1〜C12アルキル;
(c)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選ばれる0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含有するC2〜C12アルケニル;または
(d)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された、O、SおよびNから選ばれる0、1、2、または3個のヘテロ原子を任意に含有するC2〜C12アルキニル;
(2)-M-は存在しないか、または下記(a)〜(f)から選ばれる:
(a)O、S、またはNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子;および
-C=N-、-N=N、-C(O)-から選ばれる0〜3個の基
を任意に含有する-C1〜C12アルキル;
(b)O、S、またはNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子;および
-C=N-、-N=N、-C(O)-から選ばれる0〜3個の基
を任意に含有する-C2〜C12アルケニル;
(c)O、S、またはNから選ばれる0〜3個のヘテロ原子;
-C=N-、-N=N-、-C(O)-から選ばれる0〜3個の基
を任意に含有する-C2〜C12アルキニル;
(d)置換アリール;
(e)置換へテロアリール;または
(f)置換へテロシクロアルキル;
および
(3)-Ar2は下記(a)〜(d)から選ばれる:
(a)アリール;
(b)置換アリール;
(c)ヘテロアリール;または
(d)置換ヘテロアリール;
i)C=NNHR11、式中R11は先に定義された通りである;
j)C=NNHC(O)R11、式中R11は先に定義された通りである;
k)C=NNHC(O)NHR11、式中R11は先に定義された通りである;
l)C=NNHS(O)2R11、式中R11は先に定義された通りである;
m)C=NNHR3、式中R3は先に定義された通りである;
n)C=NR11、式中R11は先に定義された通りである;
o)C=N-N=CHR11、式中R11は先に定義された通りである;
XおよびYの一方は水素であり、他方は下記a)〜e)から選ばれ:
a)水素;
b)重水素;
c)-OH;
d)-ORp、式中Rpは先に定義された通りである;
e)-NR4R5、式中R4およびR5は各々独立して下記(1)〜(3)から選ばれる:
(1)水素;
(2)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C12アルキル:または
(3)R4およびR5は、それらが結合する窒素原子と共に、O、SおよびNから選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含有する3〜10員へテロアルキル環を形成する;
あるいは、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共に下記a)〜b)から選ばれ:
a)C=O;
b)C=N-Q、式中Qは下記(1)〜(5)から選ばれる:
(1)-R11、ここでR11は先に定義された通りである;
(2)アミノ保護基;
(3)-C(O)R11、式中R11は先に定義された通りである;
(4)-OR6、式中R6は独立して下記(a)〜(i)から選ばれる:
(a)水素;
(b)-CH2O(CH2)2OCH3、
(c)-CH2O(CH2O)nCH3、式中nは先に定義された通りである;
(d)アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換された-C1〜C12アルキル、
(e)-C3〜C12シクロアルキル;
(f)-C(O)-C1〜C12アルキル;
(g)-C(O)-C3〜C12シクロアルキル;
(h)-C(O)-R1、式中R1は先に定義された通りである;または
(i)-Si(RA)(RB)(Rc)、式中RA、RBおよびRcは各々、独立してC1〜C12アルキル、アリールおよび置換アリールから選ばれる;または
(5)O-C(R7)(R8)-O-R6、式中R6は先に定義された通りであり、ただしR6がC(O)-C1〜C12アルキル、C(O)-C3〜C12シクロアルキルまたはC(O)-R1でなく、R7およびR8は、それらが結合する炭素原子と共にC3〜C12シクロアルキル基を形成するか、または各々独立して下記(1)〜(2)から選ばれる:
(1)水素;または
(2)C1〜C12アルキル;
Lは下記a)〜d)から選ばれ:
a)-CH(OH)CH3;
b)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C6アルキル;
c)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC2〜C6アルケニル;または
d)アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC2〜C6アルキニル;
Wは-NR20R21であり、R20およびR21は各々独立して下記a)〜e)から選ばれ:
a)水素;
b)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC1〜C12アルキル;
c)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC2〜C12アルケニル;
d)ハロゲン、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選ばれる1以上の置換基で任意に置換されたC2〜C12アルキニル;
e)R20およびR21は、それらが結合する窒素原子と共にヘテロシクロアルキル部分を形成する;
または
Zは:
a)水素;
b)メチル;または
c)ハロゲン;
から選ばれ、および
R2'は水素またはRpであり、ここでRpは先に定義された通りである、
により表わされる化合物またはその薬学的に許容されうる塩、もしくはエステル。 - (1)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Acである;
(2)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(3)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(4)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(5)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(3-ピリジル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(6)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(2-ピリジル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(7)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(3-キノリル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(8)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-(2-キノリル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(9)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(5-ピリジン-2-イルチオフェン-2イル)-メチルであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(10)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(3-ピリミジン-2-イルプロプ-2-イニル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(11)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(12)式Iの化合物:A=NHCH2-Ph、B=Hであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(13)式Iの化合物:A=NHCH2CH2-Ph、B=Hであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(14)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子とともにC=CH2、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Acである;
(15)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(16)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(17)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=NOCH2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-O-CH3であり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(18)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Acである;
(19)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(20)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(21)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-CH2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、L=CH2CH3、Z=HおよびR2'=Hである;
(22)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH2であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=NHであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(23)式Iの化合物I:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-O-CH2-p-NO2-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(24)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(CH2)2-Phであり、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'-Hである;
(25)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-O-(CH2)3-Phであり、XおよびYはそれらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(26)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子ともにC=N-O-CH2-CH=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(27)式Iの化合物:AはNH-(CH2)3-Phであり、BはHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(28)式Iの化合物:AはNH-(CH2)4-Phであり、BはHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(29)式Iの化合物:AはCH2-CH=CH2であり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hであり;
(30)式Iの化合物:AはCH2-Phであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(31)式Iの化合物:AはPhであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子とともにC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(33)式Iの化合物:AはCH2-CH=CH-Phであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(34)式Iの化合物:Aは(CH2)3-Phであり、BはOHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(35)式Iの化合物:AおよびBは、それが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Ac、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(36)式Iの化合物:Aは(CH2)3-Phであり、BはHであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(37)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-(3-ピリジル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(38)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-CH=CH-(3-キノリル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(39)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-(2-キノリル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(40)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-(2-キノリル)、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-H、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(41)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-(4-ビフェニル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(42)式Iの化合物:AおよびBおよびは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-(3-ビフェニル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(43)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-(4-フェノキシフェニル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(44)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-Phであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;
(45)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=CH-(2-(2ピリジル)-チオフェン-5-イル)であり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=H、およびR2'=Hである;または
(46)式Iの化合物:AおよびBは、それらが結合する炭素原子と共にC=Oであり、XおよびYは、それらが結合する炭素原子と共にC=N-Acであり、L=CH2CH3、Z=F、およびR2'=Acである、
から選ばれる請求項1記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体と組み合わせて請求項1の化合物(ただし保護基を有する化合物を除く)、またはその薬学的に許容されうる塩、もしくはエステルの治療有効量を含有する医薬組成物。
- 被験体において細菌感染を制御するための請求項17記載の医薬組成物。
- (a)式(Ia)
により表わされるとおりである化合物と、酸化的開裂を行うことができる試薬とを反応させる工程;
(b)式(Ib)
により表わされる化合物と酸化剤とを反応させ、3-ケト化合物を提供する工程;
(c)式(Ic)
により表わされる工程(b)の化合物と式Ar2-M-Ar1-O-NH2(式中、Ar1、Ar2、およびMは請求項1に定義された通りである)の化合物とを酸または塩基の存在下で反応させる工程;および
(d)工程(c)の化合物を任意に脱保護する工程
を含む、
式
(前記の式中、VはN-QまたはOから選ばれ;Q、Ar1、M、Ar2およびR2'は請求項1に定義された通りである)、
により表わされる化合物の調製方法。 - (a)式(Ia)
により表わされる化合物と酸化剤とを反応させ、3-ケト化合物を提供する工程;
(b)式(Ib)
により表わされる工程(a)の化合物とハロゲン化剤またはメチル化剤とを塩基の存在下で反応させる工程;
(c)式(Ic)
により表わされる工程(b)の化合物と、酸化的開裂を行うことができる試薬とを反応させる工程;
(d)式(Id)
により表わされる工程(C)の化合物と、式Ar2-M-Ar1-O-NH2(式中、Ar1、Ar2、およびMは請求項1に定義された通りである)の化合物とを酸または塩基の存在下で反応させる工程;および
(e)工程(d)の化合物を任意に脱保護する工程
を含む、
(前記の式中、VはN-QまたはOから選ばれ;Q、Ar1、M、Ar2、R2'、およびZは請求項1に定義された通りである)、
により表わされる化合物の調製方法。 - 薬学的に許容されうる塩である請求項28記載の化合物。
- 遊離塩基である請求項28記載の化合物。
- エステルである請求項28記載の化合物。
- Eオキシム異性体である請求項28記載の化合物。
- Zオキシム異性体である請求項28記載の化合物。
- 請求項28〜33いずれか記載の化合物を含有してなる、治療を必要とする患者において感染または感染に関連する障害を治療するための医薬組成物。
- 経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻、口頬、膣で、または埋め込まれた容器により投与される請求項34記載の医薬組成物。
- 経口または注射により投与される請求項34記載の医薬組成物。
- 被験体がヒトである請求項34〜36いずれか記載の医薬組成物。
- 1以上のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与される請求項34〜37いずれか記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤または予防剤が個別に、反復投薬計画の一部として、または単回投薬形態で投与される請求項38記載の医薬組成物。
- 感染が原虫感染または細菌感染およびかかる感染に関連する障害である請求項34〜39いずれか記載の医薬組成物。
- 治療を必要とする被験体において感染または感染に関連する障害を治療するための医薬の製造における請求項28〜33いずれか記載の化合物の使用。
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