CN101103039A - 作为抗菌剂的红霉素衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的一类抗生剂，更具体而言涉及含有唑烷酮结构的大环内酯类、它们的制备、包含它们的药物组合物、它们的用途和使用它们的治疗方法。

Description

作为抗菌剂的红霉素衍生物

发明领域

本发明涉及一类新的抗生剂(antibiotic agent)，更具体而言涉及含有唑烷酮结构的大环内酯类、它们的制备、包含它们的药物组合物、它们的用途和使用它们的治疗方法。

发明背景

细菌对目前可利用的抗菌剂产生耐药性是一个不断增长的全球健康问题。因此，为发现新类型的具有新作用机理的新抗菌剂，正进行着大量的工作。这类药剂将表现出与现有抗微生物药物之间不会产生交叉耐药性。

已表明大环内酯在细菌中的结合位点位于蛋白质出口通道内的50S核糖体亚基内，靠近肽基转移酶位点。其中，一旦肽链达到某一长度，对于增长链用于蛋白质产生来说大环内酯类就构成了分子封闭。¹

其它在结构上不相关的抗生素例如林可酰胺类和链阳性菌素B也在这一位点上发挥它们的作用。在该常见结合位点上的细菌突变导致对全部三种抗生素产生联合耐药性，即所谓的MLS_B耐药性。²

在多件专利，例如US 6590083 B1，EP 248279 A2，US 5635485 A，WO 9809978 A，WO 9854197，等等中公开了大环内酯类抗生素。FR2692579 A，EP 487411 A，EP 680967 A，EP 606024 A1，EP 596802 B1，US 5527780 A和US 6399582 B1涉及具有取代在N-11原子上的11，12唑烷酮基的红霉素衍生物，例如被芳烷基或杂芳烷基取代。这些专利的教导是，在N-11和苯基之间应该具有一个脂肪族连接基，该连接基具有4-6个碳原子(参考，US 6399582中的表I和US 5527780中的实施例39)。

FR 2692579 A，EP 487411 A，EP 596802 A1，EP 606024 A1，EP 680967 A和US 5527780 A公开了具有唑烷酮结构的大环内酯类。然而，这些专利文件中的任何一篇都没有公开具有直接键合于唑烷酮结构的氮原子的取代苯环的大环内酯类，并且也都没有公开具有直接键合于含有至少一个氮原子的饱和环的苯环的大环内酯类。

发明概述

本发明的目的在于提供新的具有抗菌活性的大环内酯。权利要求中所限定的大环内酯类符合本发明的目的。另外，令人意外地发现，在N-11和对位取代的苯环之间的脂肪族连接基是不需要的。

在其最广泛的范围内，本发明涉及11-脱氧-11-氨基大环内酯类，其中11-氨基和12-氧基通过共同的羰基相连接以形成成环的唑烷-2-酮，其N-11被4-氨基苯环芳化(以无定形或以任意多晶型的形式)，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。优选苯环具有如式I中所示结构，更优选苯环的对位带有任选取代的氨基，例如吗啉代，硫代吗啉代或哌嗪基取代基，所述哌嗪基取代基可在第二氮原子上进一步被取代。苯环的对位可带有氨基作为酰化的吲哚体系的一部分，或者苯环的对位带有酰基取代基作为低级烷酰基体系的一部分，或作为连接至苯环邻位的成环的戊酰基或己酰基体系的一部分。所述苯环可进一步被氟或氯原子或甲氧基取代。2′-氧基和3′-N-脱甲氨基可通过共同的羰基相互连接以形成唑烷-2-酮衍生物，或3′-脱甲氨基可带有一个氢原子或另外的C₁-C₆烷基，其包括甲基，并且2′-氧基带有氢或C₁-C₆烷酰基。本发明优选的是在式I的2-位的Z-取代基是氢、氟或氯。

本发明化合物可采用本身已知的方法来生产，即根据上述参考文献中所公开的方法，这里将它们并入作为参考，或用本发明中所描述的方法来生产。

详细公开

在一个具体实施方案中，本发明涉及式I的大环内酯类(以无定形或任意多晶型形式)，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

式I

式中

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表任选取代的脂肪烃基)、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或硝基，苯环任选进一步在2和/或6位被取代；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或哌嗪基，所述环在环C原子和/或环N原子上任选被取代(例如被氢、烷基、烷氧基、-CO₂-烷基、-CO-烷基-OH、-CO-烷二基(alkanediyl)-OH、-烷二基-O-烷基、-烷二基-卤素、-烯基-O-烷基、-烯基-卤素(任意所述基团被任选取代))；或

(ii)任选取代的烷酰基；

(iii)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或任选取代的烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-烷二基-R¹¹-烷二基-，该基团任选被取代，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或任选取代的烷基(例如被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；或

(iv)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地代表氢或任选取代的烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-烯基-R¹¹-烯基，该基团任选被取代，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或任选取代的烷基(例如被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；

R与邻位的X一起代表：

(i)任选被取代的-CO-烷二基-；

(ii)任选被取代的-NR⁵-烷二基-，并且其中R⁵代表任选被取代的烷酰基；

(iii)任选被取代的-CO-烯基-；或

(v)任选被取代的-NR⁵-烯基-，并且其中R⁵代表任选被取代的烷酰基；

R⁶代表氢或任选取代的烷基；并且R⁷代表氢、羟基保护基或任选取代的烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

本发明还涉及式I的大环内酯，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中：

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表任选取代的脂肪烃基)、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或硝基，苯环任选进一步在2和/或6位被取代；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或哌嗪基，所述环在环C原子和/或环N原子上任选被取代(例如被氢、烷基、烷氧基、-CO₂-烷基、-CO-烷基-OH、-烯基-O-烷基、-烯基-卤素(任意所述基团任选被取代))；或

(ii)任选取代的烷酰基；

(iii)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或任选取代的烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-烯基-R¹¹-烯基-，该基团是任选被取代的，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或任选取代的烷基(例如被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；或

R与邻位的X一起代表：

(i)任选被取代的-CO-烯基-；或

(ii)任选被取代的-NR⁵-烯基-，并且其中R⁵代表任选被取代的烷酰基；

R⁶代表氢或任选取代的烷基；并且R⁷代表氢、羟基保护基或任选取代的烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

本发明优选是这样的大环内酯类，其中：

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表C_1-6烷基)、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或硝基；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或哌嗪基(任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-CO₂-C_1-6-烷基、-CO-C_1-6烷二基-OH、-C_1-6烷二基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷二基-卤素取代)；或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷酰基；

(iii)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或C_1-6烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-C_1-6烷二基-R¹¹-C_1-6烷二基-，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或C_1-6烷基(任选被卤素、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氨基或二-C_1-6烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；或

R与邻位的X一起代表：

(i)任选被取代的-CO-C_1-6-烷二基-；或

(ii)-NR⁵-C_1-6-烷二基-，并且其中R⁵代表C_1-6烷酰基；

R⁶代表氢或C_1-6烷基；并且R⁷代表氢、羟基保护基或C_1-6烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

本发明代表性的大环内酯类是这样的式I化合物，式中X和Y独立地是氢、卤素或MeO。卤素原子优选是氟。Z是氢、氟或氯。

R取代基如下所定义：

(i)R＝吗啉代、硫代吗啉代或在N-4位被R⁴取代的哌嗪基。这些杂环部分还带有R²和R³取代基，其中R²和R³独立地定义为H、F、Cl、OMe。在哌嗪单元N-4位的取代基定义为R⁴＝H、CO₂Me、COCH₂OH、CH₂CH₂OMe、CH₂CH₂F。

(ii)R＝被至少一个羟基取代的低级烷酰基。

(iii)当R和X是邻位取代基时，它们可通过R-X＝-CO(CH₂)_n-相连，其中n＝2，3。所要求保护的结构是茚满酮和四氢萘酮衍生物。

(iv)当R和X是邻位取代基时，它们可通过R-X＝-NR⁵CH₂CH₂-相连，其中R⁵＝被至少一种羟基取代的低级烷酰基，优选-COCH₂OH。所述结构是二氢吲哚衍生物。

在大环内酯的脱氧糖胺糖部分中的取代基被定义为

R⁶＝H或低级烷基，优选甲基。

R⁷＝H或低级烷酰基，优选H。

R⁶和R⁷一起时被定义为R⁶-R⁷＝-CO-。所要求保护的结构是成环的唑烷酮衍生物。

本发明还涉及制备本发明大环内酯类的方法和该方法中可使用的新的中间体。在说明书和附图中公开了制备本发明大环内酯类或中间体的方法，其应被认为是本发明的具体实施方案，二者都具有公开的反应物和反应细节，并具有其它的反应物和/或反应细节。

在一种具体的实施方案中，本发明涉及一种制备11-脱氧-11-氨基大环内酯的方法，其中11-氨基和12-氧基通过共同的羰基相连以形成一个成环状的唑烷-2-酮结构，其中N11被任选取代的苯环芳化，和/或其药学上可接受的盐，前药和/或溶剂化物，所述方法包括使11-脱氧-11-氨基大环内酯与异氰酸苯酯反应，其中异氰酸苯酯在苯环上是任选被取代的。本发明优选使用CuCl和/或NaH作为试剂，和/或在异氰酸苯酯中的苯环上带有吸电子取代基，例如卤素原子。

在另一个优选的实施方案中，本发明涉及一种制备式I化合物、其药学上可接受的盐、前药、多晶型物和/或溶剂化物的方法，

式I

式中，取代基具有与上述相同的含义，所述方法包括：

-使11-脱氧-大环内酯(例如相当于式I的化合物，不过其中在C10和C11之间具有双键，在11位上的取代基是H，和在12位上的取代基是OH和甲基)与3-Y，4-R，5-X异氰酸苯酯(其中Y、R和X如上所定义)(例如附图3中所示)反应；或

-使11-脱氧-大环内酯(例如相当于式I的化合物，不过其中在C10和C11之间具有双键，在11位上的取代基是H，在12位上的取代基是OH和甲基)与CDI和3-Y，4-R，5-X苯胺(其中Y、R和X如上所定义)(例如附图2中所示)反应；或

-使11-氨基-11-脱氧-11，12-氨基甲酸乙酯大环内酯(例如相当于式I的化合物，不过其中在唑烷酮环中的N原子是未被取代的)与3-Y，4-R，5-X苯基卤化物(例如如附图1中所示)反应；

和/或

-使保护的式I化合物衍生物(例如其中R7是保护基的式I化合物)去保护；和/或

-将式I化合物转化为式I的另一化合物；和/或

-使式I的化合物与药学上可接受的酸或碱反应；和/或

-在合适的溶剂中结晶式I的化合物。

当苯环带有吸电子取代基，例如卤素原子时，可极大促进异氰酸酯反应。

本发明的方法进一步公开于下列方案中，其中在本发明范围内除非另有说明，任意取代基具有上述相同的含义。

在方案2-8中提供了环状的11，12-氨基甲酸乙酯目标化合物19的合成。相应地制备了结构类似物。起始底物是克拉霉素(4)，使其与光气反应以进行脱甲基化和如结构5中所示的唑烷酮环化至脱氧糖胺糖部分。先前已建立的是，红霉素衍生物中的二甲基氨基将与酰基氯反应。所述红霉素产物为脱去一个甲基后的相应N-甲基氨甲酰基衍生物。更通常使用氯甲酸酯。早期例子是通过红霉素A和氯甲酸苄酯反应(其以高的产率得到相应的N-苄氧羰基N-去甲基衍生物)提供的。⁷我们推论光气应提供环状产物，即唑烷酮衍生物。如方案2中所示，没有保护的克拉霉素(4)中酮羰基不参与光气羰化反应。用光气处理使C-11和C-12的羟基闭合成环状碳酸酯。通过增加反应时间和升高反应温度，使C-2′的羟基官能和3′-二甲基氨基反应，以在脱氧糖胺糖中提供环状的2′，3′-氨基甲酸乙酯。这样脱氧糖胺糖的二甲基氨基-醇部分经历N-脱甲基化并环化为2′，3′-氨基甲酸酯5。通过该程序，我们发现了一个羰化反应，其形成一个新的和未研究过的红霉素A衍生物的结构单元。以前没有研究过2′，3′-氨基甲酸乙酯单元对抗菌活性的影响。然而，根据文献，2′，3′-氨基甲酸乙酯单元作为化学结构是由一些红霉素衍生物中C-2位的差向异构化的NMR-研究中的副反应意外获得的。⁸另一个可得到的例子描述了红霉素抗生素的全合成尝试，其中在大环内酯化期间环状2′，3′-氨基甲酸乙酯用于保护2′-羟基官能和3′-二甲基氨基。⁹

脱氧糖胺糖一直被认为是抗菌活性不可缺少的。现已发现非环状的2′-氨基甲酸酯具有低的抗菌活性。¹⁰还没有参考文献报道过有关环状2′，3′-氨基甲酸酯和抗菌活性。

当在第二步骤中将烯丙醇加入至起初形成的碳酰氯中时，在克拉定糖的C-4″位形成了烯丙基碳酸酯单元。通过用乙酸钯和三苯基膦作为催化剂系统和甲酸三乙铵作为还原剂在乙醇水溶液中在回流的条件下处理，可以93％的产率实现初始产物5中C-4″位的烯丙基碳酸酯的除去。以93％的产率获得脱烯丙基化的产物。在一个改进的方案中，使用Pd(dba)₂和dppb作为催化剂，在没有亲核性胺存在下，产率降低至74％。

方案3中给出了酮内酯(ketolide)8的三步合成。首先除去克拉定糖。通常所用的除去克拉定糖的方法包括在水或水-醇混合液中的盐酸。由于底物5在这种溶剂体系中的低溶解度，可通过利用在DMSO∶水(9∶1)中的三氟乙酸来改善条件，从而以63％的产率得到3-醇7。随后将醇7通过Corey-Kim氧化方案氧化至目标酮内酯8。^2，11Corey-Kim方法与Pfitzner-Moffat氧化法的改进方案一起形成了氧化红霉素A衍生物C-3位羟基官能的最流行的方法。¹²

或者，可改变反应的顺序。可首先除去克拉定糖，随后羰化和氧化。所述策略显示在方案4中。脱克拉定糖基克拉霉素(9)可通过水解除去克拉定糖获得。¹³当化合物9经过光气羰化并用烯丙醇作为猝灭剂时，得到C-3位烯丙基碳酸酯10。所述反应比相应的大环内酯底物4(具有完整的脱克拉定糖)要慢并且更不易于清洁。化学产率降为41％。与在克拉定糖C-4″的羟基官能相比，9中C-3的羟基官能接触更低，解释了这种行为。因此形成C-3氯甲酸酯中间体较慢。

在通常用于Pd催化除去烯丙基碳酸酯的溶剂中，化合物10是几乎不溶的。从Genet等人¹⁴报道的方案开始，改变条件以适合底物10。最初的条件包括Pd(dba)₂和dppe或dppb作为催化剂体系。二乙胺用作亲核试剂。在室温下在THF溶液中进行反应。通过将溶剂变为DMSO∶THF(1∶1)并将温度升至70℃，使所述10溶解。除去烯丙基碳酸酯，然后当加入Pd(dba)₂、dppb和二乙胺时，使反应顺利地进行。然后，发现所述反应在没有二乙胺的情况下也同样能很好的进行。

方案4

如方案5中所示，往羰化的物质5中加入亲核试剂是合成有用的反应。使用叠氮化钠或丙基硫醇锂(propanethiolate)以实现除去环状碳酸酯和4″-烯丙基碳酸酯部分。同时向10，11-位中引入双键。所述双键与酮羰基共轭。氨基甲酸乙酯部分未触及。相反，通过丙基硫醇锂除去了非环状氨基甲酸酯保护基。¹⁵与叠氮化钠的反应需要使用高温，丙基硫醇锂的反应在室温下进行。通常，通过碱(DBU)介导的11，12-碳酸酯¹⁶或11-甲磺酸酯的消除反应在红霉素大环内酯类中引入10，11-双键。¹³

方案5

水解除去克拉定糖可在温和条件下实现，即在70℃下通过使用乙酸水溶液来进行，此时以66％的产率形成3-羟基衍生物12。使用弱酸条件以避免在更强的酸性条件发生的涉及内酯环的重排过程。当使醇12经历Dess-Martin periodinane条件时，得到目标产物酮内酯13，产率94％。¹⁷这些条件通常非常有利于酮内酯形成。碱性萃取后以几乎纯的形式获得产物13。

如方案6中所示，在引入11，12-氨基甲酸酯的结构的两种常规使用方法的第一种中，使1，1′-羰基二咪唑(CDI)与大环内酯中的12-OH基反应以形成O-酰基咪唑中间体14，其随后用伯胺处理。接着通过以Michael方式在C-C双键上加入酰氨基氮，环化初始的氨基甲酸酯以形成唑烷酮产物16。或者，使用氨产生N-未被取代的环状11，12-氨基甲酸乙酯15。后者可通过碱性条件下的烷基化反应或通过金属催化的交叉偶合反应进行N-取代，来得到目标化合物16。当将10，11-双键引入大环内酯中时，在克拉霉素的C-10和C-11位的绝对构型就失去了。随后的分子内Michael加成决定了C-10和C-11的两个立体中心的立体化学结果。大环内酯环的构象限制使氨基甲酸酯在与C-12取代基同一侧面的C-11进行攻击，导致产生天然的(11R)-构型。随后，C-10上的立体化学结果由中间体烯醇化物的质子化决定。可得到天然(10R)-构型占优势的混合物。¹⁶当引入体积很大的胺时，分离得到作为唯一产物的天然(10R)-异构体。相反的(10S)-构型使11，12-氨基甲酸酯实际上生物上无活性。¹³

方案6

在第二种方法中，使C-12醇与异氰酸酯反应，得到如前述情况中同样的氨基甲酸酯中间体。随后的闭环反应产生唑烷酮结构。这一工作中后一方法的试剂是4-溴异氰酸苯酯、氢化钠和氯化铜(I)。以62％的产率获得氨基甲酸4-溴苯酯17。TLC表明大约两小时后完全转化，但NMR光谱表明为立体异构产品的混合物。长时间搅拌导致异构化，形成单一的立体异构体。氯化铜(I)的作用是与异氰酸酯形成络合物以促进第一反应步骤。在产物中引入溴是为了得到多功能的底物，用于如在例如氨基杂取代基的二价碳基化和引入中那样，通过交叉偶合反应进行进一步苯基取代。参考最近公开的通过Pd-催化反应实现的芳基卤化物胺化的方法。^18-21也可使用相应的氨基异氰酸酯作为反应物直接制备后一组的成员。例如在方案7中给出了制备氨基衍生物18的例子。

方案7中显示了氨基衍生物18的制备。在另一种方法中，苯4-位的氨基氮可最初通过高氧化态氮引入，随后还原成氨基官能团。通过在与底物13反应得到环状的产物18(其中NR¹R²＝NO₂)中使用异氰酸对硝基苯酯，显示了该概念。可通过异氰酸酯路径制备大环内酯结构。在方案8中，目标化合物19可通过烯酮(enone)13与异氰酸3-氟-4-吗啉代苯酯偶合制得。由于在C10和C11之间没有观察到偶合，因此这两个位置的立体化学与天然产物中的相同。在¹H NMR光谱中H-11表现为单峰。从文献中已知，大环内酯中C-10和C-11天然构型的偶合常数J_H10，H11接近于0。¹⁵

因此产物19具有天然的大环内酯构型。可以单独的和充分确定的如关于linezolid合成所报道的反应顺序，来制备异氰酸酯侧链。^22，23其向底物13中的进一步嵌入反应得到目标化合物19，产率为56％。

方案8

后续工作举例说明了如方案9中制备所述化合物的方法，其作为其中脱氧糖胺中的氨基氮被一或二个烷基取代的组的成员。在方案9中总方法的合适底物是酮内酯20。第一反应步骤包括通过类似于红霉素和其衍生物与分子碘在碱例如NaOAc的存在下进行光解或热脱甲基化反应的反应，底物20中二甲基氨基的单脱甲基化。²⁴据称通过N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)进行的选择性单脱甲基化是一种更好的方法。²⁵或者，更通常使用氯甲酸酯。

方案9

在这种情况下初始产物是单脱甲基化底物的氨基甲酸乙酯。用氯甲酸苄酯，氢解时N-苄氧羰基N-脱甲基产物将释放出游离胺。⁷优选1-氯乙基氯甲酸酯作为N-脱甲基化试剂。初始产物是N-脱甲基N-1-氯乙基氨基甲酸酯，它在甲醇中经过甲醇解作用形成胺盐酸盐。²⁶随后使通过由合适的醛还原性烷基化程序或通过简单的直接N-烷基化使一甲胺衍生物烷基化，形成不对称的二烷基胺22。在碱性条件下使环状碳酸酯部分断裂，优选通过DBU，以形成共轭的烯酮23。用羰基二咪唑，初始产物是12-O-酰基咪唑化物(acylimidazolide)24，其与伯胺反应形成目标化合物26。或者，咪唑化物24与氨或等效物反应以形成仲酰胺25，它在氮位被芳基官能团取代形成目标分子26。在一个更直接的方法中，共轭烯酮23与适当的异氰酸酯以两步或一锅反应形成目标分子26。可使用适当的方法除去2′-位保护基。

方案10

以两步由2′-O-苯甲酰基保护的烯酮27来制备环状的11，12-氨基甲酸酯29(根据文献方法制备^27，28)。底物(27)与异氰酸3-氟-4-吗啉代苯酯在氯化铜(I)和二(三甲基甲硅烷基)氨化钠、NaHMDS的存在下反应，纯化后以17％的产率得到N-取代的11，12-氨基甲酸酯28。通过在甲醇中在高温下搅拌4天，除去2′-O-苯甲酰基，形成游离羟基官能团。

本发明还涉及药物组合物，它含有根据本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂，和根据本发明的化合物用于制备药物组合物，例如抗菌组合物的用途。

此外，本发明还涉及一种治疗动物(例如哺乳动物，包括人)的方法，所述方法包括给予该动物根据本发明的药物组合物(或化合物)。

附图简要说明

附图1说明了通过使相应的11，12氨基甲酸乙酯衍生物与取代的苯基卤化物(即在式中的X′代表卤素)反应，制备本发明化合物的方法。所述反应在碱性条件下和/或通过金属催化的交叉偶合来进行。

附图2说明了通过使相应的11-脱氧大环内酯与取代的苯胺反应，制备本发明化合物的方法。

附图3说明了通过使相应的11-脱氧大环内酯与取代的异氰酸苯酯反应，制备本发明化合物的方法。在该方法中，使用NaH和/或CuCl作为试剂，并使用THF作为溶剂。

在所述方法的任一方法中，其中R⁷为H的化合物可以通过使其中R⁷为Ac的化合物与烷醇例如甲醇反应而获得。式中的取代基具有如权利要求1中同样的含义。

定义

在式中，除非另有说明，各取代基具有与IUPAC化学术语纲要中的相同含义。当取代基定义包含了一个范围(例如，C1-C6或C1-C10)时，则将这个范围理解为包括该范围内的所有整数，即1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20，21，22等等。

术语“取代的”意思是指一个或多个(例如1，2，3，4，5或6)氢原子被独立地选自如下的取代基取代：卤原子，硝基，羟基，巯基，氰基，氨甲酰基，任选取代的氨基，任选取代的烷基(例如全卤代烷基)，任选取代的烯基，任选取代的炔基，任选取代的环烷(烯/炔)基，任选取代的芳基，任选取代的烷氧羰基，任选取代的芳氧羰基，任选取代的烷氧基，任选取代的烷硫基，任选取代的(杂)芳基，任选取代的(杂)芳氧基或酰基。同一碳原子上的两个氢原子可被二价取代基，例如，任选取代的C1-C6烷二基、O、NH、S取代。

术语“卤素”(或“卤化物”)代表氟代、氯代、溴代或碘代。

术语“杂原子”或“杂”包括例如O、S或N原子。

术语“烷基”包括饱和的和具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基具有1-10个碳原子，最优选具有1，2，3，4，5，或6个碳原子。所述烷基可以被一个或多个杂原子中断，并可以被取代，例如被上述基团取代，例如卤素、羟基、芳基、环烷基、芳氧基或烷氧基。优选的直链或支链烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。术语“烷氧基”代表-O-烷基。

术语“环烷基”包括直链或支链、饱和或不饱和的脂肪烃基，其连接形成一个或多个环，该环优选有3、4、5、6或7个环成员，可以是稠合或分离的。所述环可以被被取代，例如被上述基团取代，例如卤素、羟基、芳基、芳氧基、烷氧基或烷基。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

术语“烯基”包括直链或支链的烃基，其具有2-15个碳原子(例如2、3、4、5、6或10个碳原子)，具有至少一个碳-碳双键，所述链任选被一个或多个杂原子中断。所述链上的氢可以被取代，例如被上述基团取代，例如卤素。优选的直链或支链烯基包括乙烯基、烯丙基、1-丁烯基、1-甲基丙烯基和4-戊烯基。

术语“亚烷基”代表通常但不是一定在相邻碳原子上具有游离价的烷二基。例如-CH(CH₃)CH₂-亚丙基。例如，基团-CO-烷二基-OH包括例如基团-CO-(CH₂)_n-OH，其中n可以是1-6之间的整数。

术语“炔基”包括直链或支链的烃基，其具有2-15个碳原子(例如2、3、4、5、6或10个碳原子)，具有至少一个碳-碳三键，所述链任选被一个或多个杂原子中断。所述链上的氢可以被取代，例如被上述基团取代，例如卤素。优选直链或支链炔基包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基和4-戊炔基。

术语“环烯基”包括直链或支链、饱和或不饱和的脂肪烃基，其连接形成一个或多个非芳环，该环优选具有3、4、5、6或7个环成员，含有碳-碳双键，所述环可以是稠合或分离的。所述环可以是被取代的，例如被上述基团取代，例如卤素、羟基、烷氧基或烷基。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。

术语“芳基”是指属于芳香族的基于碳的环。所述环可以是分离的，例如苯基，或稠合的，例如萘基。所述环上的氢可以被取代，例如被上述基团取代，例如烷基、卤素、游离的或官能化的羟基、三卤代甲基等等。优选的芳基包括苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-氯苯基、3-氟-4-吗啉代苯基和4-氟苯基。

术语“杂芳基”是指芳香族烃环(具有例如3、4、5、6或7个环成员)，其环中含有至少一个(例如1、2、3、4或5个)杂原子。杂芳基环可以是分离的，优选含有5至6个环原子，或稠合的，优选含有8、9或10个环原子。杂芳基环上的氢原子或含有开放价键的杂原子可以是被取代的，例如被上述基团取代，例如烷基或卤素。杂芳基的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、喹啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氢喹啉、二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。

术语“脂肪烃基”包括饱和的和不饱和的、直链(即无支链的)、有支链的、环状或多环脂肪烃，其任选被一个或多个官能团取代。所述术语包括但不局限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。本发明优选的是烷基或其它含有1-6个碳原子的脂肪烃基(其可以是如所说明的被取代或未取代)。例如，合适的脂肪烃基包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基、炔基和它们的混合形式例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。

术语“杂脂肪烃基”是指含有一个或多个氧、硫、氮、亚磷或硅原子例如替代碳原子的脂肪族部分(参考上述定义的术语脂肪族)。杂脂肪族部分可以是取代的或未取代的，分枝的或无分枝的，环状的或非环状的，并包括饱和的和不饱和的杂环例如吗啉代、吡咯烷基，等等。

术语“碳环基/环”包括单或二环碳环(例如环烷基或环烯基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环戊烯基、环己烯基和二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基和二环[5.2.0]壬基，等等)；任选包含1-2个双键和任选被1-3个合适的如上所定义的取代基取代。

术语“杂环基/环”包括如上所定义的杂芳基和非芳环体系，其具有5-14个环成员，优选5至10个，其中一个或多个环碳，优选一个至四个，各自被杂原子例如N、O或S替换。杂环的例子包括3-1H-苯并咪唑-2-酮，(1-取代的)-2-氧代-苯并咪唑-3-基，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基，[1，3]-二氧杂环戊烷基(dioxalanyl)，[1，3]-二硫杂环戊烷基，[1，3]-二烷基，2-四氢噻吩基，3-四氢噻吩基，2-吗啉基，3-吗啉基，4-吗啉基，2-硫代吗啉基，3-硫代吗啉基，4-硫代吗啉基，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，4-噻唑烷基，diazolonyl，N-取代的diazolonyl，1-苯并[c]吡咯酮基，苯并氧杂环己烷基(benzoxanyl)，苯并吡咯烷基，苯并哌啶基，苯并氧杂环戊烷基(benzoxolanyl)，苯并硫杂环戊烷基和苯并硫杂环己烷基(benzothianyl)。如这里所使用的，同样包括在术语“杂环基”或“杂环”范围内的是其中非芳族的含杂原子的环与一个或多个芳香或非芳香环稠合的基团，例如二氢吲哚基，苯并二氢吡喃基，菲啶基，四氢喹啉基，其中该基团或连接点位于非芳族的含杂原子的环上。术语“杂环”无论是饱和的或还是部分不饱和的，同样是指任选被如上所述取代基取代的环。

术语“酰基”包括具有式A-C(＝O)-的羧酰基，式中A代表如上所定义的取代基，例如烷基、烯基、芳基、杂芳基或芳烷基，所述基团中的链任选被一个或多个杂原子中断并且所述基团任选例如被一个或多个上述所定义的取代基取代。酰基的例子是甲酰基，C₁-C₆烷(烯/炔)基羰基，芳基羰基，芳基-C₁-C₆烷(烯/炔)基羰基，环烷基羰基或环烷基-C₁-C₆烷(烯/炔)基羰基。同样，术语酰基包括任意上述基团，其中C(＝O)基团被C(＝S)或C(N-R)替代，R是H或上述定义的取代基。

术语“羟基保护基”打算意指用于用于暂时保护羟基官能的任意基团，例如，烷氧羰基、酰基、烷基甲硅烷基或烷基芳基甲硅烷基(以下简单地表示为“甲硅烷基”)和烷氧烷基。烷氧羰基保护基为烷基-O-CO-基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基或烯丙氧羰基。烷氧烷基保护基是基团例如甲氧甲基，乙氧甲基，甲氧乙氧甲基或四氢呋喃基和四氢吡喃基。优选的甲硅烷基保护基是三甲代甲硅烷基，三乙代甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，二丁基甲基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二苯基叔丁基甲硅烷基和类似的烷基化的甲硅烷基。

“被保护的羟基”是被通常用于临时或长期保护羟基官能的任意上述基团，例如如前所定义的甲硅烷基，烷氧烷基，酰基或烷氧羰基衍生化的或保护的羟基。

术语“溶剂化物”代表包括一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是，例如，水、乙醇、丙酮、THF、DMA或DMF。应理解的是本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)也同样在本发明范围之内。溶剂化的方法在本领域中通常是已知的。

这里所使用的术语“药学上可接受的盐”是指在充分医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应等等，并与合理利益/风险比例相匹配的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中所熟知的。例如S.M.Berge等人于J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐，这里以参考的形式将其并入本申请。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化期间就地制备，或通过使游离碱官能与合适的有机酸反应分别制备。药学上可接受的、无毒的酸加成盐的例子是氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域所使用的其它方法例如离子交换法所形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等等。此外，合适时，其它药学上可接受的盐还包括使用平衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。

如这里所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解的酯，并包括那些易于在人体内分解以留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括，例如，衍生于药学上可接受的脂族羧酸类，特别是烷酸、烯酸、环烷酸或烷二酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地含有不超过6个碳原子。具体的酯的例子包括但不局限于，甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和丁二酸乙酯。另外，由本发明化合物可形成两性离子(“内盐”)。

这里所使用的术语“前药”是指那些本发明化合物的前药，它在充分医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织相接触而无过度毒性、刺激性、变态反应等等，与合理的利益/风险比例相匹配，并有效地用于它们所被期望的用途，以及可能时，本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指，例如通过在血液中水解在体内迅速转化，产生上式的母体化合物的化合物。T.Higuchi and V.Stella，”Pro-drugsas Novel Delivery Systems，Vol.14 of the ACS Symposium Series和Edward B.Roche，ed.″Bioreversible Carriers in Drug Design″，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了全面的讨论，通过参考的形式将它们二者并入本申请，并包括本发明大环内酯类的药学上可接受的酯。

各种前药的形式在本领域中是已知的。对于这类前药衍生物的例子，参见：

a)由H.Bundgaard编写的Design of Prodrugs，(Elsevier，1985)和由K.Widder等人编写的Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，(Academic Press，1985)；

b)由Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编写的A Textbook ofDrug Design and Development，第5章，由H.Bundgaard编写的″Design and Application of Prodrugs，″p.113-191(1991)；

c)H.Bundgaard等人，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；

d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1998)；以及

e) N.Kakeya等人，Chem Phar Bull，32，692(1984)。

本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物，其与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂配制在一起。这里所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指无毒的、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或任意类型的制剂助剂。例如，一些可用作药学上可接受的载体的物质的例子是糖例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状的黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如可可脂和栓剂蜡；油类例如花生油，棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；例如丙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒兼容的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁。根据配制人员的判断，本发明组合物还可以含有着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂。本发明药物组合物可对人或其它动物以口、直肠、肠胃外、胸骨内(intracisternally)、阴道内、腹膜内、局部地(以粉剂、膏剂或滴剂)、面颊或作为口或鼻喷雾剂给药。

除非另有陈述或明显上下文相矛盾，在描述本发明的上下文中(尤其是在下面权利要求的上下文中)所使用的术语“a”和“an”和“the”以及类似指代形式应被解释为既覆盖了单数也覆盖了复数形式。除非另有说明，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”都应被解释为是开放性的术语(即，是指“包括，但不限于”)。这里所列举的数值范围仅仅打算用作单个提及落在本发明范围内的各个单独数值的速记方法，除非另有陈述，并且如同它分别在这里引用的那样，将各个单独数值并入说明书。除非另有陈述或明显上下文相矛盾，这里所描述的所有方法可以适当的顺序进行。除非另有要求，本文提供的任意和所有的实施例或示例性语言(例如，“例如”)仅打算用来更好的阐述本发明，而不是限制本发明的范围。不应该将本说明书中的任何语言解释为表示对实施本发明所必须的任何非要求保护的要素。

本文描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的实施本发明的最佳方式。对本领域普通技术人员而言，在阅读上述说明后，那些优选实施方案的变化可变得明显。本发明人预料熟练的技术人员可根据情况使用这类变化，并且本发明人打算以这里所具体描述的以外的方式实施本发明。因此，本发明包括可适用法律上允许的所附权利要求中所述主题的所有变化和等同物。此外，除非本文另有陈述或另外明显上下文矛盾，本发明所有可能变化中的上述要素的任意组合都包括在本发明范围内。

实施例

4″-O-(烯丙氧羰基)-N-脱甲基克拉霉素11，12-碳酸酯-2′，3′-氨基甲 酸乙酯(5)

将克拉霉素(4，5.00g，6.69mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入吡啶(6.30ml，77.9mmol)和光气(20％甲苯中，20.0ml，38.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入烯丙醇(9.00ml，132mmol)，连续搅拌另外的30分钟(黄色溶液)。加入氢氧化钠水溶液，产物用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液并追加(chasing)甲苯得到浅黄色固体，用甲苯重结晶；获得5.07g(87％)碳酸烯丙酯5，为白色固体；mp.：307-310℃(甲苯)。(C₄₃H₆₇NO₁₇计算值：C，59.36；H，7.76。实测值：C，60.01；H，7.36％)。HRMS，ESIpos.：M+Na⁺＝C₄₃H₆₇NNaO₁₇计算值：892.4301。实测值：892.4327。其它的光谱数据参见附图4。

N-脱甲基克拉霉素11，12-碳酸酯-2′3′-氨基甲酸乙酯(6)

方法1：将底物5(300mg，0.35mmol)、三乙胺(0.17ml，1.2mmol)、甲酸(0.040ml，1.1mmol)、乙酸钯(5mg，0.022mmol，6mol％)和三苯基膦(22mg，0.080mmol)在80％的乙醇水溶液(6ml)中的悬浮液回流1.5小时。将所得的黄色混合物冷却至室温，蒸干，使用98∶2的乙酸乙酯∶三乙胺，通过硅胶(25g)急骤色谱法纯化所得残余物；获得251mg(93％)脱保护的化合物6，为白色固体。用异丙醇重结晶除去最后的微量三苯基膦。

方法2：在70℃下将底物5(103mg，0.12mmol)溶于THF∶DMSO(1∶1，2.6ml)。加入1，4-双(二苯基膦基)丁烷(dppb，8mg，0.019mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)₂，10mg，0.017mmol，14mol％)，并将反应混合物在70℃搅拌4小时15分钟。将混合物冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物，并用水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸镁干燥合并的有机萃取液，过滤，减压蒸发滤液，使残余物经历使用23∶75∶2的己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺的硅胶(10g)急骤色谱法；获得69mg(74％)的白色固体6；mp.292-295℃(dec.)(异丙醇)。(C₃₉H₆₃NO₁₅计算值：C，59.60；H，8.08。实测值：C，58.91；H，7.89％)。HRMS，ESI pos.：M+Na⁺＝C₃₉H₆₃NNaO₁₅计算值：808.4089。实测值：808.4111。其它的光谱数据参见附图4。

N-脱甲基-3-O-脱克拉定糖基克拉霉素11，12-碳酸酯-2′，3′-氨基甲 酸乙酯(7)

在110℃下将三氟乙酸(0.60ml，7.8mmol)加入到底物5(1.00g，1.15mmol)在DMSO∶水(9∶1，50ml)中搅拌的悬浮液中。搅拌4小时15分钟后，所有物质溶解。TLC表明6小时后完全转化。将混合物冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液，并使残余物经历使用97∶1∶2的二氯甲烷∶异丙醇∶三乙胺的硅胶(80g)急骤色谱法，接着用二氯甲烷/甲苯重结晶；获得456mg(63％)的白色固体产物7；mp.294℃(dec.)(二氯甲烷∶甲苯)。(C₃₁H₄₉NO₁₂计算值：C，59.31；H，7.87。实测值：C，58.71；H；7.64％)。HRMS，ESI pos.：M+H⁺＝C₃₁H₅₀NO₁₂计算值：628.3327。实测值：628.3347。其它的光谱数据参见附图4。

N-脱甲基-3-O-脱克拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12-碳酸酯-2’，3’- 氨基甲酸乙酯(8)

将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，59mg，0.44mmol)溶于二氯甲烷(3ml)并冷却至-16℃。在5分钟内滴加入二甲基硫醚(0.037ml，0.50mmol)，将混合物另外搅拌10分钟。在30分钟内滴加入醇7(170mg，0.27mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，同时将温度保持在-16℃和-10℃之间。将反应混合物搅拌1.5小时，同时使温度达到-5℃。在5分钟内滴加入三乙胺(0.041ml，0.29mmol)。将混合物在-5℃下搅拌1.5小时，使其达到室温(无色溶液)，加入氢氧化钠水溶液，产物用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液得到149mg的白色固体。使用98.5∶1.5的二氯甲烷∶三乙胺，通过硅胶(12g)急骤色谱法纯化，得到124mg(73％)的目标产物酮内酯8，为白色固体；mp.283-285℃(dec.)(二氯甲烷∶己烷)。(C₃₁H₄₇NO_l2计算值：C，59.51；H，7.57。实测值：C，58.55；H，7.45％)。HRMS，ESI pos.：M+Na⁺＝C₃₁H₄₇NNaO₁₂计算值：648.2990。实测值：648.3019。其它的光谱数据参见附图4。

3-O-脱克拉定糖基克拉霉素(9)¹³

将克拉霉素(4，1.25g，1.67mmol)分批加入至1.0M盐酸水溶液(30ml，30mmol)中，当所有固体进入溶液时，将混合物在室温下搅拌30分钟。2小时后完成反应。加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发滤液，并使残余物经历使用96∶4的乙酸乙酯∶三乙胺的硅胶(50g)急骤色谱法；得到802mg(81％)的产物9，为白色泡沫状物。HRMS，ESI pos.：M+H⁺＝C₃₀H₅₆NO₁₀计算值：590.3898。实测值：590.3914。¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ220.7(C-9)，175.0(C-1)，106.7(C-1′)，88.4(C-5)，78.9(C-3)，78.0(C-6)，76.5(C-13)，74.1(C-12)，70.6(C-2′)，70.2(C-5′)，69.7(C-11)，65.6(C-3′)，49.5(OMe)，45.5(C-8)，44.5(C-2)，40.2(NMe2)，38.7(C-7)，37.5(C-10)，35.8(C-4)，28.0(C-4’)，21.4(C-14)，21.2(在C-5′上的Me)，18.7(在C-6上的Me)，17.7(在C-8上的Me)，16.1(在C-12上的Me)，15.2(在C-2上的Me)，12.6(在C-10上的Me)，10.4(C-15)，8.2(在C-4上的Me)；MS，ESI pos.m/z(％相对强度)：558.4(8)，590.3(100，[M+H⁺])，612.4(4，[M+Na⁺])。

3-O-(烯丙氧羰基)-N-脱甲基-3-O-脱克拉定糖基克拉霉素11，12-碳 酸酯-2′，3′-氨基甲酸乙酯(10)

将光气(甲苯中20％，2.8ml，5.4mmol)加入底物9(545mg，0.92mmol)在二氯甲烷(12ml)和吡啶(0.87ml，11mmol)的溶液中。在加入烯丙醇(1.5ml，22mmol)之前将反应混合物在室温下搅拌7小时。将混合物另外搅拌30分钟，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物，用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。使用49∶49∶2的己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺，通过硅胶(35g)急骤色谱法纯化残余的黄色固体；得到271mg(41％)的碳酸烯丙酯10，为浅黄色固体。用氯仿∶己烷重结晶，脱色，得到白色固体；mp.：290-295℃(升华)(氯仿∶己烷)。(C₃₅H₅₃NO₁₄计算值：C，59.06；H，7.51。实测值：C，59.75；H，8.08％)。HRMS，ESI pos.：M+Na⁺＝C₃₅H₅₃NNaO₁₄计算值：734.3358。

实测值：734.3349。其它的光谱数据参见附图4。

由碳酸烯丙酯(10)制备N-脱甲基-3-O-脱克拉定糖基克拉霉素 11，12-碳酸酯-2′，3′-氧基甲酸乙酯(7)

在70℃下将碳酸烯丙酯10(377mg，0.53mmol)溶于DMSO∶THF(1∶1，12ml)中，加入1，4-双(二苯基膦)丁烷(dppb，14mg，0.033mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)₂，17mg，0.030mmol，6mol％)。在此温度下将反应混合物搅拌2小时，冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取混合物，用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。使用97∶1∶2的二氯甲烷∶异丙醇∶三乙胺，通过硅胶(30g)急骤色谱纯化残余黄色固体(349mg)。随后将产物用二氯甲烷∶甲苯重结晶；得到179mg(54％)目标化合物7，为白色固体。分析确认所得产物就是由碳酸烯丙酯5制得的化合物7(参见上面的实验)。

10，11-脱水-N-脱甲基克拉霉素2′，3′-氨基甲酸乙酯(11)

将羰基化的物质5(500mg，0.58mmol)溶于DMSO(14ml)中，加入叠氮化钠(222mg，3.41mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌26小时。将所得的黄色溶液冷却至室温，加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取冷的反应混合物(PS：二氯甲烷和NaN₃形成爆发性偕二叠氮化物)。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液获得441mg浅黄色固体，使用23∶75∶2的己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺，通过硅胶(22g)急骤色谱法纯化上述浅黄色固体，得到381mg(89％)共轭的烯酮11，为白色固体；mp.：157-160℃(丙酮∶己烷)。(C₃₈H₆₃NO₁₃计算值：C，61.52；H，8.56。实测值：C，60.81；H，8.26％)。HRMS，ESIpos.：M+Na⁺＝C₃₈H₆₃NNaO₁₃计算值：764.4191。实测值：764.4215。其它的光谱数据参见附图4。

10，11-脱水-N-脱甲基-3-O-脱克拉定糖基克拉霉素2′，3′-氨基甲酸 乙酯(12)

将底物11(1.28g，1.73mmol)溶于乙酸∶水(1∶1，18ml)中，将反应混合物在70℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温并另外搅拌2小时。过滤出沉淀的固体并在真空下干燥1小时；得到661mg(66％)3-O-脱克拉定糖基化合物12，为白色固体；mp.：282-285℃(dec.)(乙酸∶水)。(C₃₀H₄₉NO₁₀计算值：C，61.73；H，8.46。实测值：C，61.63；H，8.57％)。HRMS，ESI pos.：M+Na⁺＝C₃₀H₄₉NNaO₁₀计算值：606.3248。

实测值：606.3272。其它的光谱数据参见附图4。

10，11-脱水-N-脱甲基-3-O-脱克拉定糖基-3-氧代克拉霉素2′，3′-氨 基甲酸乙酯(13)

将3-羟基化合物12(645mg，1.11mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入Dess-Martin periodinane(DMP，709mg，1.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。加入氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取反应混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。除去溶剂得到742mg白色泡状物。使用98∶1∶1的二氯甲烷∶异丙醇∶三乙胺，通过硅胶(30g)急骤色谱法纯化粗物质，得到603mg(94％)β-酮酯13，为白色固体；mp.：231-234℃(甲苯∶己烷)。(C₃₀H₄₇NO₁₀计算值：C，61.94；H，8.14。实测值：C，61.74；H，8.31％)。HRMS，ESI pos.：M+Na⁺＝C₃₀H₄₇NNaO₁₀计算值：604.3092。实测值：604.3121。其它的光谱数据参见附图4。

11-氨基-N-(4-溴苯基)-N’-脱甲基-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3- 氧代克拉霉素11，12：2’，3’-二氨基甲酸乙酯(17)

将烯酮醇13(420mg，0.72mmol)溶于THF(12ml)中，加入氢化钠(矿物油中60％，58mg，1.5mmol)。在加入异氰酸4-溴苯酯(433mg，2.19mmol)和氯化铜(I)(80mg，0.81mmol)之前，将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物在50℃下搅拌42小时，冷却至室温，用饱和氯化铵猝灭。加入盐水，混合物用THF萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发滤液。使用84∶16的甲苯∶THF，通过硅胶(42g)急骤色谱法纯化残余黄色固体(823mg)；得到351mg(62％)的环状11，12-氨基甲酸乙酯17，为白色固体；mp.：253-256℃(乙醚)。C₃₇H₅₁BrN₂O₁₁计算值：C，56.99；H，6.59。实测值：C，56.03；H，6.55％)。HRMS，ESI pos.：M+Na⁺＝C₃₇H₅₁ ⁷⁹BrN₂NaO₁₁计算值：801.2568。实测值：801.2595。其它的光谱数据参见附图4。

11-氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-N’-脱甲基-11-脱氧-3-O-脱克拉 定糖基-3-氧代克拉霉素11，12：2′，3′-二氨基甲酸乙酯(19)

将氢化钠(矿物油中60％，38mg，0.95mmo1)加入至共轭烯酮13(250mg，0.43mmol)在THF(5ml)中的溶液中，在加入新制的异氰酸3-氟-4-吗啉代苯酯(1.29mmol)和氯化铜(I)(52mg，0.53mmol)在THF(3ml)中的溶液之前，将混合物在室温下搅拌10分钟。在50℃下将反应混合物在密封管内搅拌42小时。将混合物冷却至室温，用饱和的氯化铵水溶液猝灭，并搅拌1小时。加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸干滤液得到463mg粉红色固体。使用98∶1∶1的二氯甲烷∶异丙醇∶三乙胺，通过硅胶(30g)急骤色谱法纯化上述残余产物，得到193mg(56％)标题化合物19，为灰白色固体；mp.：231-235℃(丙酮∶乙醚)。(C₄₁H₅₈FN₃O₁₂计算值：C，61.26；H，7.27。实测值：C，62.06；H，7.24％)。HRMS，ESI pos.：M+H⁺＝C₄₁H₅₉FN₃O₁₂计算值：804.4077。实测值：804.4103。其它的光谱数据参见附图4。

11氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3-氧 代克拉霉素11，12-氨基甲酸酯(29)

将氢化钠(矿物油中60％，38mg，0.95mmol)加入至共轭烯酮27(250mg，0.43mmol)在THF(5ml)的溶液中，在加入新制的异氰酸3-氟-4-吗啉代苯酯(1.29mmol)和氯化铜(I)(52mg，0.53mmol)在THF(3ml)中的溶液之前，将混合物在室温下搅拌10分钟。在50℃下将反应混合物在密封管内搅拌42小时。长时间反应以使反应产物异构为单一的立体异构体。将反应混合物在室温下用饱和的氯化铵水溶液猝灭，并搅拌1小时。加入氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并过滤。蒸发滤液，并用98∶1∶1的二氯甲烷∶异丙醇∶三乙胺，通过硅胶急骤色谱法纯化残余物，得到标题化合物29。

11-氧基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2′-O-苯甲酰基-11-脱氧-3-O-脱克 拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12-氨基甲酸酯(28)

将二(三甲代甲硅烷基)氨化钠(NaHMDS，～1M的THF溶液，0.66ml，0.66mmol)加入至底物(27，200mg，0.30mmol)在THF(4ml)中的溶液中。将混合物在室温下在N₂氛围下搅拌10分钟。加入氯化铜(I)(36mg，0.36mmol)和异氰酸3-氟-4-吗啉代苯酯(0.89mmol)在THF(2ml)中的溶液，将反应混合物加热至50℃。将混合物在此温度下搅拌42小时并冷却至室温。加入氢氧化钠水溶液(PH～12，约50ml)，将产物萃取到乙酸乙酯(大约50ml)中。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。获得黑色固体物(350mg)。使用49∶49∶2的庚烷/乙酸乙酯/三乙胺的硅胶(20g)急骤色谱法获得39mg(产率17％)氨基甲酸酯28，为黄色油状物。

MS，ESI pos.m/z(％相对强度)：674.7(6，[底物+H⁺])，897.1(100，[M+H⁺])，912.6(6)，1814.3(4，[2M+Na⁺])。

11-氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3-氧 代克拉霉素11，12-氨基甲酸酯(29)

将底物28(35mg，0.039mmol)溶于甲醇(1.5ml)中，并在30℃搅拌3天和在40℃搅拌1天。用乙酸乙酯(大约20ml)稀释混合物，加入稀盐酸(PH～1，大约20ml)。分离层，往水相中加入氢氧化钠水溶液直至pH～12。将产物萃取到乙酸乙酯(大约30ml)中，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到18mg(产率58％)的C-2′醇29，为灰白色固体。MS，ESI pos.m/z(％相对强度)：570.9(5)，793.3(100，[M+H⁺])，808.8(10)，1361.5(5)，1584.1(8，[2M+H⁺])。

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Claims (26)

1.式I的大环内酯(包括任意多晶型物)，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

式I

式中

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表任选取代的脂肪烃基)、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或硝基，苯环任选进一步在2和/或6位被取代；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或哌嗪基，所述环在环C原子和/或环N原子上任选被取代(例如被氢、烷基、烷氧基、-CO₂-烷基、-CO-烷基-OH、-CO-烷二基-OH、-烷二基-O-烷基、-烷二基-卤素、-烯基-O-烷基、-烯基-卤素(任意所述基团被任选取代))；

(ii)任选取代的烷酰基；

(iii)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或任选取代的烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-烷二基-R¹¹-烷二基-，该基团任选被取代，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或任选取代的烷基(例如被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；或

(iv)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地代表氢或任选取代的烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-烯基-R¹¹-烯基，该基团任选被取代，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或任选取代的烷基(例如被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；

R与邻位的X一起代表：

(i)任选被取代的-CO-烷二基-

(ii)任选被取代的-NR⁵-烷二基-，并且其中R⁵代表任选被取代的烷酰基；

(iii)任选被取代的-CO-烯基-；或

(v)任选被取代的-NR⁵-烯基-，并且其中R⁵代表任选被取代的烷酰基；

R⁶代表氢或任选取代的烷基；并且R⁷代表氢、羟基保护基或任选取代的烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

2.根据权利要求1的大环内酯，其中

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表C_1-6烷基)、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或硝基；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或哌嗪基(任选被卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-CO₂-C_1-6-烷基、-CO-C_1-6烷二基-OH、-C_1-6烷二基-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷二基-卤素取代)；或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷酰基；

(iii)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或C_1-6烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-C_1-6烷二基-R¹¹-C_1-6烷二基-，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或C_1-6烷基(任选被卤素、羟基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氨基或二-C_1-6烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；或

R与邻位的X一起代表：

(i)-CO-C_1-6-烷二基-；或

(ii)-NR⁵-C_1-6-烷二基-，其中R⁵代表C_1-6烷酰基；

R⁶代表氢或C_1-6烷基；并且R⁷代表氢、羟基保护基或C_1-6烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

3.式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

式I

式中

X和Y独立地代表氢、卤素或C_1-6烷氧基；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代或在N-4位被R⁴取代的哌嗪基，所述环任选被R²和R³取代，所述R²和R³独立地代表氢、卤素或C_1-6烷氧基；R⁴代表氢、-CO₂-(C_1-6烷基)、-COCH₂OH、-CH₂CH₂O-(C_1-6烷基)、-CH₂CH₂F；或

(ii)任选被至少一个羟基取代的C_1-6烷酰基；或者

R与邻位的X一起代表：

(i)-CO(CH₂)_n-，其中n代表整数2或3；或

(ii)-NR⁵CH₂CH₂-，其中R⁵代表任选被至少一个羟基取代的C_1-6烷酰基；

R⁶代表氢或C_1-6烷基；并且R⁷代表氢或C_1-6烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

4.式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

式I

式中

X和Y独立地代表氢、卤素例如氟或C_1-6烷氧基例如甲氧基；

Z代表氢或卤素例如氟或氯；

R代表：(i)吗啉基、硫代吗啉代或在N-4位被R⁴取代的哌嗪基，所述环任选被R²和R³取代，所述R²和R³独立地代表氢、卤素例如氟或氯、或C_1-6烷氧基例如甲氧基；R⁴代表氢、-CO₂-(C_1-6烷基)、-COCH₂OH、-CH₂CH₂O-(C_1-6烷基)、-CH₂CH₂F；或

(ii)任选被至少一个羟基取代的C_1-6烷酰基，例如-COCH₂OH，即二氢吲哚衍生物；或者

R与邻位的X一起代表：

(i)-CO(CH₂)_n-，其中n代表整数2或3，即茚满酮和四氢萘酮衍生物；或

(ii)-NR⁵CH₂CH₂-，其中R⁵代表任选被至少一个羟基取代的C_1-6烷酰基；

R⁶代表氢或C_1-6烷基，例如甲基；并且R⁷代表氢或C_1-6烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-，即唑烷酮衍生物。

5.一种11-脱氧-11-氨基大环内酯，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中11-氨基和12-氧基通过共同的羰基相连形成有环的唑烷-2-酮，其N11-位被取代的苯环芳化。

6.根据权利要求5的11-脱氧-11-氨基大环内酯，其中11-氨基和12-氧基通过共同的羰基相连形成有环的唑烷-2-酮，其N11-位被取代的苯环芳化(例如式I的结构，参考权利要求2)。

7.根据权利要求5或6的大环内酯，其中苯环的对位带有任选取代的氨基，优选吗啉代、硫代吗啉代或哌嗪基取代基，所述哌嗪基取代基可在第二氮原子上进一步被取代。

8.根据权利要求5-7任一项的大环内酯，其中苯环的对位带有作为酰化的吲哚体系一部分的氨基。

9.根据权利要求5-8任一项的大环内酯，其中苯环的对位带有酰基取代基，它作为低级烷酰基体系的一部分，或作为与苯环邻位相连的有环的戊酰基或己酰基体系的一部分。

10.根据权利要求5-9任一项的大环内酯，其中苯环还被氟或氯原子或甲氧基取代。

11.根据权利要求5-10任一项的大环内酯，其中2′-氧基和3′-N-脱甲基氨基通过共同的羰基相连形成唑烷-2-酮衍生物。

12.根据权利要求5-11任一项的大环内酯，其中3′-脱甲基氨基带有氢原子或另外的C₁-C₆烷基，其包括甲基，并且2′-氧基带有氢原子或C₁-C₆烷酰基。

13.根据权利要求5-12任一项的大环内酯，其中式I的2-位上的Z-取代基表示氢、氟或氯。

14.11-氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12-唑烷酮。

15.11-氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-N’-脱甲基-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12：2′，3′-二氨基甲酸乙酯(19)。

16.11-氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12-氨基甲酸酯。

17.11-氨基-N-(3-氟-4-吗啉代苯基)-2′-O-苯甲酰基-11-脱氧-3-O-脱克拉定糖基-3-氧代克拉霉素11，12-氨基甲酸酯。

18.一种药物组合物，它包含根据任一前述权利要求的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

19.一种治疗动物(例如哺乳动物，包括人)的方法，该方法包括给予该动物根据前述权利要求的药物组合物，或根据任一前述权利要求的化合物。

20.一种制备11-脱氧-11-氨基大环内酯，和/或其药学上可接受的盐，前药和/或溶剂化物的方法，其中11-氨基和12-氧基通过共同的羰基相连以形成有环的唑烷-2-酮结构，其N-11位被任选取代的苯环芳化，所述方法包括使11-脱氧-11-氨基大环内酯与异氰酸苯酯反应，所述异氰酸苯酯任选在苯环上被取代。

21.权利要求18的方法，其中使用CuCl和/或NaH作为试剂，和/或异氰酸苯酯中的苯环带有吸电子取代基，例如卤素原子。

22.一种制备式I的大环内酯、其药学上可接受的盐、前药、多晶型物和/或溶剂化物的方法，

式I

式中，取代基具有与权利要求1中相同的含义，

所述方法包括：

-使相应的11-脱氧-大环内酯与3-Y，4-R，5-X异氰酸苯酯(其中Y、R和X如上所定义)反应；或

-使相应的11-脱氧-大环内酯与CDI和3-Y，4-R，5-X苯胺(其中Y、R和X如上所定义)反应；或

-使相应的11-氨基-11-脱氧-11，12-氨基甲酸乙酯大环内酯与3-Y、4-R、5-X苯基卤化物(其中Y、R和X如上所定义)反应；

和/或

使保护的式I大环内酯衍生物(例如其中R⁷是保护基的式I大环内酯)去保护；和/或

将式I的大环内酯转化为其它的式I的大环内酯；和/或

使式I的大环内酯与药学上可接受的酸或碱反应；和/或

在合适的溶剂中结晶式I的大环内酯。

23.根据任一前述权利要求的化合物用于制备药物组合物，例如抗菌组合物的用途。

24.如说明书中所公开的制备式I化合物的方法。

25.如说明书中所公开的化合物，例如用于根据权利要求24的方法中的中间体。

26.式I的大环内酯，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，

式I

式中

X和Y独立地代表氢、羟基、氰基、羧基、COOR¹³(其中R¹³代表任选取代的脂肪烃基)、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基或硝基，苯环任选进一步在2和/或6位被取代；

Z代表氢或卤素；

R代表：(i)吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基或哌嗪基，所述环在环C原子和/或环N原子上任选被取代(例如被氢、烷基、烷氧基、-CO₂-烷基、-CO-烷基-OH、-烯基-O-烷基、-烯基-卤素(任意所述基团任选被取代))；或

(ii)任选取代的烷酰基；

(iii)-N(R⁸)R⁹，其中R⁸和R⁹独立地表示氢或任选取代的烷基；或R⁸和R⁹一起代表基团-烯基-R¹¹-烯基-，该基团任选被取代，并且R¹¹代表CH₂、S、O、SO、SO₂、SNR¹²、S(O)NR¹²或NR¹²，其中R¹²代表氢或任选取代的烷基(例如被卤素、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基或二烷氨基取代)或对甲苯磺酰基；或

R与邻位的X一起代表：

(i)任选被取代的-CO-烯基-

(ii)任选被取代的-NR⁵-烯基-，并且其中R⁵代表任选被取代的烷酰基；

R⁶代表氢或任选取代的烷基；并且R⁷代表氢、羟基保护基或任选取代的烷酰基；或者R⁶和R⁷一起代表-CO-。

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