MXPA02001897A - 9a-azalidas con actividad antibacteriana. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la formula (I), la formula (II), la formula (III), y la formula (IV) o las sales farmaceuticamente aceptables o profarmacos de los mismos, son agentes antibacterianos. Se describen las composiciones que contienen los compuestos, los procesos para hacer los compuestos, los intermediarios sinteticos que se emplean en los procesos, y los metodos para el tratamiento y la prevencion de infecciones bacterianas.

Description

>--*** * 9A-AZALIDAS CON ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Campo Técnico La presente invención se relaciona con 9a-azal?das que son agentes antibacterianos, con composiciones que contienen los compuestos, con procesos para hacer los compuestos, con intermediarios sintéticos que se emplean en los procesos, y con métodos para el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas . 10 Antecedentes de la Invención Los agentes antimicrobianos macrólidos se emplean ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Sin embargo, el descubrimiento de cepas bacterianas que 15 tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a los agentes antibacterianos macrólidos ha promovido el desarrollo de compuestos con perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica. Una de esas clases de compuestos son las azalidas tales como azitromicina, a la que se hace 20 referencia en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,474,768 y 4, 517,359. Las azalidas son agentes antibacterianos macrólidos con un anillo de núcleos estructuralmente similar al anillo eritronólido A o B, excepto por la presencia de una fracción de nitrógeno 25 sustituido o no sustituido en la posición 9a. debido al ¿^ u ^U <j|i^£u|^^f^^^ potencial de las azalidas para desplegar perfiles modificados o mejorados de actividad antibiótica, éstas son objeto de investigación actual para ver su potencial clinico. La Solicitud TCP WO 98/56801, publicada el 17 de diciembre de 1998, describe una serie de derivados de eritromicina A de 9a- (N- (alquil) ) - azalida y una serie de derivados de 6-0-metileritromicina A de 9a- (N- (alquil) ) -azalida. La Solicitud TCP WO 98/56802, publicada el 17 de diciembre de 1998, describe una serie de derivados de eritromicina A de 9a-(N(H))- azalida y una serie de derivados de 6-O-metileritromicina A de 9a-(N(H))- azalida. La Solicitud TCP WO 99/00124, publicada el 7 de enero de 1999, describe una serie de derivados de 3-tioxoeritromicina A de 9a- (N- (Rn) ) - azalida y una serie de derivados de 6-0-metil-3-oxoeritromicina A de 9a-(N-(Rn))-azalida, en donde Rn es un alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido. La Solicitud TCP WO 99/00125, publicada el 7 de enero de 1999, describe una serie de derivados de 3-oxoeritromicina A de 9a- (N- (Rn) ) - azalida y una serie de derivados de 6-0-metil-3-oxoeritromicina A de 9a- (N- (Rn) ) - azalida, en donde Rn es un alquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,686,587 describe una síntesis de azitro icina que M_i t?U¿ _ ?á a Mtí_ comprende introducir una fracción de 9a- ( (H) ) - a la eritromicma A, mediante la formación de oxima, la reconfiguración de Beckman, reducción, y metilación.

Compendio de la Invención En una modalidad de la presente invención se describen compuestos de la fórmula (I) a), compuestos de la fórmula (II) di), compuestos de la fórmula (III) y compuestos de la fórmula (IV) sv), o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde, en las fórmulas (I) IV) , R y Rfc se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (3) alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, y (4) alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono, * __ ,Í_„_.__,_«_____._... » .¿jj.. en donde (2) - (4) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (a) halógeno, 9 9 (b) -OR , en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de (i) hidrógeno, (ü) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (in) heteroalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, en donde (ii) y (iii) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (i') arilo, (2') arilo sustituido, (3') heteroarilo y (4') heteroarilo sustituido, (iv) arilo, (v) arilo sustituido, ( i) heteroarilo, y (vii) heteroarilo sustituido, (c) -NR11R12, en donde R11 y R12 se seleccionan ^^^^ *jyj|j|MH independientemente a partir del grupo que consiste de (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (íii) heteroalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, en donde (ii) y (íii) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de d') arilo, (2') arilo sustituido, (3') heteroarilo y (4') heteroarilo susti (iv) arilo, (v) arilo sustituido, (vi) heteroarilo, y (vii) heteroarilo sustituido, R y R , junto con el átomo al cual éstos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo, en donde el anillo de heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, (d) =N-0-R , en donde R se definió anteriormente, i «rtifliiniÉ'Tr -"*'"*' (e) arilo, (f) arilo sustituido, (g) heteroarilo, (h) heteroarilo sustituido, (i) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (j) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, (k) heterocicloalquilo (1) heterocicloalquilo sustituido, (m) -NHC(0)R , en donde RJ se definió anteriormente, (n) -NHC(0)OR , en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (ii) heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, en donde (i) y (ii) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (1') arilo, (2') arilo sustituido, (3') heteroarilo y (4') heteroarilo sustituido, (iii) arilo, (iv) arilo sustituido, (v) heteroarilo, y (vi) heteroarilo sustituido, (o) -NHC(0)NRnR12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente, (p) -OC(0)R10, en donde R10 se definió anteriormente, (q) -OC(0)OR10, en donde R10 se definió anteriormente, ( r) -OC (0) NRnR12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente, (s) -C(0)R , en donde R se definió anteriormente, 9 • 9 (t) -C02R , en donde R se definió anteriormente, y (u) -C(0)NR R12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente ; R es hidrógeno; R es -OR , en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) C(0)R10, en donde R10 se definió anteriormente, (3) -C02R , en donde R se definió anteriormente, i _t \ÉÉA_miMÉm n __é* * (4) -C(0)NRnR12, en donde Ru y R12 se definieron anteriormente ; o 2 3 R y R juntos son oxo; R y R son hidrógeno; R y R juntos son -C (0) - ó -(CH2)x-, en donde x es uno, dos o tres; o R y R juntos son -C(0)- ó -(CH2)X-, en donde x se definió anteriormente ; ? R se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (3) alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, (4) alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono, (5) heteroalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, (6) heteroalquenilo de 4 a 12 átomos de carbono, (7) heteroalquinilo de 4 a 12 átomos de carbono, en donde (2) - (7) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (a) halo, (b) hidroxi, (c) -NRX1R12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente; (d) arilo, (e) arilo sustituido, (f) heteroarilo, y (g) heteroarilo sustituido, 9 9 (8) -C(0)R , en donde R se definió anteriormente; (9) -CO2R , en donde R se definió anteriormente; y (10) -C(0)NRuR12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente ; y o R es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; con la condición de que cuando R y R juntos sean oxo, R sea diferente de hidrógeno o metilo insustituido. En otra modalidad de la presente invención se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de los compuestos, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. En todavía otra modalidad de la presente invención se describen métodos para tratar una infección bacteriana en un mamífero en necesidad de ese tratamiento, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos. laiüttáhiiMÉHáÉiill ¡ É t En todavía otra modalidad de la presente invención se describe un método para preparar los compuestos, el método comprendiendo (a) hacer reaccionar compuestos de la fórmula (la) o compuestos de la fórmula (Ib) en donde R , R , R, R , R , R , y se definieron anteriormente, con un agente activador de oxima; (b) opcionalmente hacer reaccionar el producto del paso (a) con un agente de reducción; (c) opcionalmente alquilar el producto del paso (b) ; y (d) opcionalmente desproteger el producto del paso (c) .

Descripción Detallada de la Invención El término "alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada monovalente, que contiene cuando menos un doble enlace carbono - carbono, los grupos alquenilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturados. Los ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, tert-butilo, neo-pentilo, y n-hexilo. Los grupos alquilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono", como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono incluyen metilamina, etilamina, propilamina, e iso-propilamina. 5 * J^^ .?Í^á a^ta ?___?4?aßi?^i .

El término "alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, como se define en la presente, unido al grupo molecular madre a través de un átomo de azufre. Los ejemplos de alquiltio de 1 a 3 átomos de carbono incluyen sulfuro de metilo, sulfuro de etilo, sulfuro de propilo, y sulfuro de iso-propilo. El término "alcoxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se definió previamente, unido al grupo molecular madre a través de un átomo de oxigeno. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, neo-pentoxi, y n-hexoxi . Los grupos alcoxi de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "alquinilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada monovalente, de dos a seis átomos de carbono, que contiene cuando menos un triple enlace carbono - carbono. Los ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, y butinilo. Los grupos alquinilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos . El término "amino", como se usa en la presente, se refiere a -NH2-. El término "solvente aprótico", como se usa en la presente, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, no actúa como un donador de protones. Los ejemplos incluyen hidrocarburos tales como hexano y tolueno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloruro de etileno, y cloroformo, compuestos heterociclicos tales como tetrahidrofurano y N- metilpirrolidinona, y éteres tales como éter de dietilo, éter de bis - metoximetilo. Esos compuestos son bien conocidos para aquellos expertos en la técnica, y será obvio para aquellos expertos en la técnica que se pudieran preferir solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos, y los rangos de temperatura preferidos, por ejemplo. Se pueden encontrar discusiones adicionales sobre solventes apróticos en libros de texto de química orgánica, o en tratados especializados, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a Edición, editado por John A. Riddick, y colaboradores, Volumen II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986, cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia. El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a grupos aromáticos carbociclicos insustituidos que incluyen fenilo, naftilo, y antracenilo. El término "ariloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, unido al grupo molecular madre a través de un átomo de oxigeno . El término "ariltio", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, unido al grupo molecular madre a través de un átomo de azufre . El término "azido", como se usa en la presente, se refiere a -N3- . El término "bencilo", como se usa en la presente, se refiere a -CH2C6H5. El término "benciloxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo bencilo, como se define en la presente, unido al grupo molecular madre, a través de un átomo de oxigeno. El término "bencilamino" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, en donde se reemplaza un átomo de hidrógeno por un grupo bencilo, como se define en la presente. El término "benciltio", como se usa en la presente, se refiere a un grupo bencilo, como se define en la presente, unido al grupo molecular madre, a través de un átomo de azufre. El término " carboxaldehido" , como se usa en la presente, se refiere a -CHO. ,,_^M^ ..iíM^^- .M* . , El término "ciano", como se usa en la presente, se refiere a -CN. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, se refiere a grupos carbociclicos saturados que tienen de tres a siete carbonos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicioheptilo. El término "halo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquenilo que tiene de cuatro a doce átomos, en donde cuando menos un átomo se reemplaza con un grupo seleccionado a partir de -O-, =N-, -N(H)-, -N(CH3)-, -C(O)-, -S(0)n-, o una combinación de los mismos, y los demás átomos son carbono. Los grupos heteroalquenilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "heteroalquilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo alquilo que tiene de dos a doce átomos, en donde cuando menos un átomo se reemplaza con un grupo seleccionado a partir de -0-, =N-, -N(H)-, -N(CH3)-, -C(0)-, -S(0)n-, o una combinación de los mismos, y los demás átomos son carbono. Los grupos heteroalquilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "heteroalquinilo" , como- se usa en la presente, se refiere a un grupo alquinilo que tiene de dos a doce átomos, en donde cuando menos un átomo se reemplaza con un grupo seleccionado a partir de -0-, =N-, -N(H)-, -N(CH3)-, -C(O)-, -S(0)n-, o una combinación de los mismos, y los demás ?Um? miáMmÉ ik átomos son carbono. Los grupos heteroalquinilo de esta invención pueden ser opcionalmente sustituidos. El término "heteroarilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo aromático cíclico que tiene cinco o seis átomos de anillo, en donde cuando menos un átomo de anillo se selecciona a partir del grupo que consiste de oxigeno, azufre, y nitrógeno, y los demás átomos de anillo son carbono. Los átomos de nitrógeno opcionalmente se pueden hacer cuaternarios, y los átomos de azufre opcionalmente se pueden oxidar. Los grupos heteroarilo de esta invención incluyen aquellos derivados a partir de furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1, 2, 3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, quinolina, tiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, tieno, triazol, y tetrazol. El término "heteroarilamino" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, en donde se reemplaza un átomo de hidrógeno por un grupo heteroarilo, como se define en la presente. El término "heteroariloxi" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, unido al grupo molecular madre a través de un átomo de oxigeno. El término "heteroariltio", como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define h éá^ á ^mi t?¡áiáamma m?^ ¿ím en la presente, unido al grupo molecular madre a través de un átomo de azufre. El término "heterocicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo no aromático de cinco, seis, o siete miembros, o un grupo bi- o tri-ciclico que comprende anillos de seis miembros fusionados que tienen entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente a partir de oxigeno, azufre, y nitrógeno, en donde cada anillo de cinco miembros tiene de cero a un enlace doble, y cada anillo de seis miembros tiene de cero a 2 enlaces dobles. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente se pueden oxidar, el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente se puede hacer cuaternario, y cualquiera de los anillos heterociclicos anteriores se puede fusionar a un anillo de benceno. Los heterociclos representativos incluyen, pero no están limitados a pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo . Los grupos heterocicloalquilo de esta invención se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente a partir de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2-, -CN, -C(O)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(O)- arilo, -C (O) - heteroarilo, -CO2- alquilo, -CO2- arilo, CO2- heteroarilo, -CONH2, -CONH- alquilo de 1 a 6 ,¡&¿ -._flA-*_faJ_B«-_..ia«_ti átomos de carbono, -CONH- arilo, -CONH- heteroarilo, -OC(O)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OC (0) - arilo, -OC (0) -heteroarilo, -OCO2- alquilo, -OCO2- arilo, -OCO2- heteroarilo, -OCONH2, -0C0NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0C0NH-arilo, -0C0NH- heteroarilo, -NHC(O)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NHC(O)- aplo, -NHC(O)- heteroarilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2- arilo, -NHCO2- heteroarilo, -NHCONH2, NHCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCONH- arilo, NHCONH- heteroarilo, -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2- arilo, -SO2- heteroarilo, -S02NH2, -S02NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2NH- arilo, -SO2NH-heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, metoximetoxi, metoxietoxi, amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, o metiltiometilo. El término "hidroxi", como se usa en la presente, se refiere a -OH. El término "grupo protector hidroxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible del cual se sabe en la técnica que protege un grupo hidróxilo contra reacción indeseable, durante procedimientos ^^^^ Éjü^^^^i i sintéticos, y que es selectivamente removible. El uso de grupos protectores hidroxi es bien conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético, y se conocen muchos de esos grupos protectores, cf, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991), cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia. Los ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen metiltiometilo, tert-dimetilsililo, tert-butildifenilsililo, acilo sustituido con un grupo aromático, y similares. El término "metoximetoxi" , como se usa en la presente, se refiere a -OCH2OCH3. El término "metoxietoxi", como se usa en la presente, se refiere a -OCH2OCH2CH3. El término "metiltiometilo", como se usa en la presente, se refiere a -CH2SCH3. El término "oxo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo formado mediante el reemplazo de dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono de un grupo alquilo, como se definió anteriormente, con un solo átomo de oxigeno, y se ejemplifica por un grupo carbonilo. El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector hidroxi, como se definió anteriormente, tal como grupos benzoilo, acetilo, fe^ ^j. trimetilsililo, trietilsililo, o metoximetilo. El término "arilo sustituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2-, -CN, -C(0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)- arilo, -C(0)- heteroarilo, -CO2- alquilo, -CO2- arilo, CO2- heteroarilo, -CONH2, -CONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CONH- arilo, -CONH- heteroarilo, -OC(0)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OC(O)- arilo, -OC(O)-heteroarilo, -OCO2- alquilo, -OCO2- arilo, -OCO2- heteroarilo, -OCONH2, -OCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OCONH-arilo, -OCONH- heteroarilo, -NHC (O)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NHC (O)- arilo, -NHC (O)- heteroarilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2- arilo, -NHCO2- heteroarilo, -NHCONH2, NHCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCONH- arilo, NHCONH- heteroarilo, -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2- arilo, -SO2- heteroarilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2NH- arilo, -S02NH-heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, -CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2S02CH3, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, metoximetoxi, metoxietoxi, amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilamino de 1 a 3 átomos de ,?.____^ <.___?ULt__~_____m? gÉu^B jffie^ carbono, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, o metiltiometilo. El término "heteroarilo sustituido", como se usa en la présente, se refiere a un grupo heteroarilo como se define en la presente, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo, con -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2-, -CN, -C(0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)- arilo, -C (0) - heteroarilo, -CO2-alquilo, -CO2- arilo, CO2- heteroarilo, -CONH2, -CONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CONH- arilo, -CONH- heteroarilo, -0C(0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0C(0)- arilo, -0C(0)- heteroarilo, -OCO2- alquilo, -OCO2- arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCONH2, -OCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OCONH- arilo, -OCONH- heteroarilo, -NHC (O)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NHC (O) - arilo, -NHC (0) -heteroarilo, -NHCO2- alquilo, -NHCO2- arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCONH2, -NHCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCONH- arilo, NHCONH- heteroarilo, -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2- arilo, -SO2- heteroarilo, -SO2NH2, -SO2NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2NH-arilo, -SO2NH- heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, CH2CF3, -CHCI2, -CH20H, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2S02CH3, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, metoximetoxi, metoxietoxi, a Mi_&_ _ _É__W___ _¡ amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, tio, ariltio, heteroariltio, benciltio, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, o metiltiometilo . El término "heterocicloalquilo sustituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se definió anteriormente, sustituido por el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo, con -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2-, -CN, -C (0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C (O) - arilo, -C(0)-heteroarilo, -CO2- alquilo, -CO2- arilo, CO2- heteroarilo, -CONH2, -CONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C0NH-arilo, -CONH- heteroarilo, -0C(0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OC (0) - arilo, -OC (0) - heteroarilo, -OCO2- alquilo, -OCO2- arilo, -OCO2- heteroarilo, -OCONH2, -OCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -OCONH- arilo, -OCONH- heteroarilo, -NHC(O)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NHC(O)- arilo, -NHC(O)- heteroarilo, -NHCO2- alquilo, -NHCO2- arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCONH2, -NHCONH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, NHCONH- arilo, NHCONH- heteroarilo, -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2- arilo, -SO2- heteroarilo, -SO2NH2, -SO2NH- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -SO2NH-arilo, -SO2NH- heteroarilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CF3, CH2CF3, -CHCI2, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, arilo, heteroarilo, bencilo, benciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, metoximetoxi, metoxietoxi, amino, bencilamino, arilamino, heteroarilamino, alquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, tio, apltio, heteroariltio, benciltio, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, o metiltiometilo . El término "tio", como se usa en la presente, se refiere a -SH. Existen numeroso centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto en donde se haga notar de otra manera, la presente invención contempla los diferentes estereoisómeros y mezclas de los mismos. De conformidad con lo anterior, siempre que se represente un enlace mediante una linea ondulada o una linea recta, se pretende que puede estar presente una mezcla de estéreo -orientaciones, o un isómero individual de orientación no asignada . El término "profármacos farmacéuticamente aceptables", como se usa en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del alcance del juicio médico fidedigno, adecuados para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, en proporción con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido, asi como las formas zwiteriónicas, en donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco", como se usa en la presente, representa compuestos que se transforman rápidamente in vivo a los compuestos madre definidos anteriormente, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. En T. Higuchi y V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Volumen 14, de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia, se proporciona una discusión profunda. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico fidedigno, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, y respuesta alérgica, y están en proporción con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, y colaboradores, describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o separadamente por medio de hacer reaccionar un grupo base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables, no tóxicas, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succinico, o ácido malónico, o mediante el uso de otros métodos que se usen en la técnica, tales como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanfor- sulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodeciisulfato, etansulfonato, formato, fumarato, gluco- heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laureato, sulfato de laurilo, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoatd, y valerato. Las sales de metal álcali o alcalino - terreo incluyen sodio, litio, potasio, calcio, y magnesio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior, y sulfonato de arilo. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un relleno, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o liquido de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maiz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maiz, y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laureato de etilo; agar; agentes reguladores del pH tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido alginico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etilico, y soluciones reguladoras del pH de fosfato, asi como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumadores, en la composición también pueden estar presentes conservadores y antioxidantes, de conformidad con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, mtracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos, o gotas) , bucalmente, o como un roció oral o nasal. Las formas de dosis liquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosis liquidas pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización, y emulsificadores tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maiz, germen, oliva, ricino, y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos . Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificadores y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes, y perfumadores. Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, de conformidad con la técnica conocida, usando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. En adición, convencionalmente se emplean aceites estériles, fijos como un solvente o medio de suspensión. Con este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. En adición, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro retenedor de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizadores en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse. Con el propósito de prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir por medio del uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma fármaco parenteralmente administrado se consigue por medio de disolver o suspender el fármaco en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables, tales como poliactide-poliglicólico. Dependiendo de la proporción de fármaco a polimero, y de la naturaleza del polimero particular que se emplee, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las «;£- "'"•^ á?tméá?±?? formulaciones inyectables de depósito también se preparan por medio de atrapar el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que se pueden preparar por medio de mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera de supositorio que sean sólidos a la temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, que se fundan en el recto o la cavidad vaginal, y liberen el compuesto activo. Las formas de dosis sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En esas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con cuando menos un excipiente o portador inerte. Farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o difosfato de calcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes de desintegración tales como agar -agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes .___tBi_.j_._L. ^__?M__ __i_?t.___m i -s 32 retardadores de solución, tales como parafina, f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes de remojo tales como, por ejemplo, alcohol cetilico, y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolin y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores del pH. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro, usando excipientes tales como lactosa o lactina, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y conchas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación de productos farmacéuticos. Estos pueden contener opcidnalmente agentes de opacidad, y también pueden ser de una composición en la que éstos liberen el (os) ingrediente (s) activo (s) únicamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que 33 se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro, usando excipientes tales como lactosa o lactina, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares . Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se notó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y conchas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación de productos farmacéuticos. En esas formas de dosis sólidas el compuesto activo se puede mezclar con cuando menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa, o almidón. Esas formas de dosis también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales aparte de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de formación de tabletas y otras ayudas para formación de tabletas tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores del pH. Estas pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y también pueden ser de una composición en la que éstas liberen el (os) ingrediente (s) activo (s) únicamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, roclos, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquier conservadores o reguladores del pH necesarios, según se pueda requerir. La formulación oftálmica, gotas para ojos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contemplados como estando dentro del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y roclos pueden contener, en adición a los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. >^,.^,^_.^,^¿^^^B^ ¿aJ_,,^^Í Los roclos pueden contener adicionalmente propulsores personalizados tales como clorofluorohidrocarburos . Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporción la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Esas formas de dosis se pueden hacer por medio de disolver o dispersar el compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar mejoradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar por medio de ya sea proporcionar una membrana controladora de velocidad, o por medio de dispersar el compuesto en una matriz de polimero o gel. De conformidad con los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente tal como un humano o mamífero inferior, mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, en cantidades tales y durante tal tiempo como sea necesario para conseguir el resultado deseado. Por -una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico tratante, dentro del __*_*M ~ _____t **iki^l alcance del juicio médico fidedigno. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo especifico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo el desorden que se esté tratando y la severidad del desorden; la actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica que se emplee; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto especifico que se emplee; la duración del tratamiento; los fármacos que se usen en combinación o coincidentes con el compuesto especifico que se emplee; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención, administrada a un humano u otro mamífero en una sola dosis o en dosis divididas, puede ser en cantidades, por ejemplo, desde 0.01 hasta 50 miligramos/kilogramo de peso corporal, o más usualmente desde 0.1 hasta 25 miligramos/kilogramo de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener esas cantidades o submúltiplos de las mismas, para conformar la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de conformidad con la presente invención, comprenden la administración a un paciente en necesidad de ese tratamiento desde aproximadamente 10 miligramos hasta aproximadamente 1000 miligramos del (os) compuesto (s) de esta invención por dia en dosis individuales o múltiples . Los compuestos preferidos de la invención incluyen: El compuesto de la fórmula (II) : R 2 es hidrógeno, R3 es -OR 13, y R13 es hidrogeno. El compuesto de la fórmula (II) : R y R juntos son oxo . El compuesto de la fórmula (I) : R y R son hidrógeno. El compuesto de la fórmula (I) : R y R son hidrógeno. El compuesto de la fórmula (II) : R y R juntos son - C(O)-. El compuesto de la fórmula (I): R es hidrógeno. El compuesto de la fórmula (I) : R es metilo. El compuesto de la fórmula (II) : R es metilo. El compuesto de la fórmula (I): R1 es -CH2-CH=CH2. El compuesto de la fórmula (II): R es -CH2-CH=CH2. El compuesto de la fórmula (I): R1 es -CH2-CH=CH- (3-quinolinilo) . El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2-CH=CH- (3-quinolinilo) . Los compuestos específicos de la invención incluyen: El compuesto de la fórmula (III) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 7 fl es hidrógeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (I) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 es hidrógeno, R es étiISHU-t ttoBÉüüail hidrógeno, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (I) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 5 6 7 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R y R juntos son -C(O)-, R6 es metilo, R8 es -C(0)CH3, y El compuesto de la fórmula (I): R1 es -CH?CH^CH- <3-quinolinilo) , R es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, 7 8 R es hidrógeno, R es hidrógeno.

Determinación de la Actividad Biológica Ensayo Iti Vitro de la Actividad Antibacteriana Se ensayaron los compuestos representativos de la presente invención in vi tro, para ver la actividad antibacteriana como sigue: Se prepararon doce cajas de Petri que contenían diluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba mezclado con 10 mililitros de agar de Infusión de Cerebro Corazón (BHI) (Difco 0418-01-5) . Se inoculó cada placa con diluciones de 1:100 (ó 1:10 para cepas de crecimiento lento, tales como Micrococo y Estreptococo) de hasta 32 diferentes microorganismos, usando un bloque replicador Steers. Se incubaron las placas inoculadas a 35-37°C durante 20 a 24 horas. En adición, se preparó una placa de control, usando agar BHI que no contenia el compuesto de prueba, y se incubó al principio y al final de cada prueba. También se preparó una placa adicional que contenía un compuesto que tenía patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos que se estaban probando, y que pertenecía a la misma clase antibiótica que el compuesto de prueba, y se incubó como un control adicional, así como para proporcionar compatibilidad de prueba - a - prueba. Se usó Eritromicina A para este propósito. Después de la incubación, se inspeccionó visualmente cada placa. Se definió la minima concentración inhibidora (MIC) como la concentración más baja del fármaco que no produjo crecimiento, una ligera vaguedad, o colonias escasamente aisladas en el punto de inoculación, en comparación con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo, que se muestran en la Tabla 1, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

Microorganismo Código Estafilococo aureus ATCC 6538P AA Estafilococo aureus A-5177 BB Estafilococo aureus A-5278 CC Estafilococo aureus CMX 642A DD Estafilococo aureus NCTC 10649M EE Estafilococo aureus CMX 553 FF Estafilococo aureus 1775 GG Estafilococo epidermidis 3519 HH Enterococofaeciu ATCC X043 II Estreptococo bovis A-5169 JJ Estreptococo agalactiae CMX 508 KK Estreptococo piogenes EES61 LL Estreptococo piogenes 930 MM Estreptococo piogenes PIU 2548 NN Micrococoluteus ATCC 9341 00 Micrococoluteus ATCC 4698 PP Escherichiacoli JUHL QQ Escherichiacoli SS RR Escherichiacoli DC-2 SS Candida albicans CCH 442 TT Mycobacterium smegmatis ATCC 114 uu Nocardia Asteroides ATCC 99700 w Haemophilislnfluenzae DILL AMP R W Estreptococo Pneumonia ATCC 6303 XX Estreptococo Pneumonia GYR 1171 YY Estreptococo Pneumonia 5979 zz Estreptococo Pneumonia 5649 ZA 1 Actividad Antibacteriana (MIC's) de Compuestos Seleccionados Métodos Sintéticos Abreviaturas Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: Ac para acetato; Bz para benzoilo; dba para dibencilidmacetona; CDl para carbonildumidazol; DCM para diclorometano; DMA para N, -dimetilacetamida; DMAP para 4- (N, -dimetilamino) piridina; DME para dimetoxietano; DMF para N, N-dimetilformamida; DMS para dimetiisulfuro; DMSO para dimetiisulfóxido; dppb para 1, 4-bis (difenilfosfin) butano; EDCI para clorhidrato de 1-Í3- (dimetilamino) propill-3-etilcarbodiimida; HMPA para hexametilfosforamida; MTBE para tert-butiléter de metilo; TEA para trietilamina; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; y TBAB para bromuro de tetrabutilamonio. Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los compuestos que se definieron anteriormente se pueden preparar mediante una diversidad de rutas sintéticas. A continuación se muestran los procedimientos representativos en los Esquemas 1-14. Los grupos R , R , R , R , R , R , R , y R se definieron anteriormente, y los grupos X , X , X , y X , se definen posteriormente. Para uno de experiencia ordinaria en la técnica será rápidamente evidente que los compuestos definidos anteriormente se pueden sintetizar mediante la sustitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis que se muestran a continuación. Para un experto en la técnica también será evidente que los pasos de protección y desprotección selectivas, así como el orden de los pasos mismos, se pueden realizar en orden variable, dependiendo de la naturaleza de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8, para terminar exitosamente las síntesis de los compuestos que se definieron anteriormente. En Greene Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Son, Inc., 1991, cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia, se proporciona una discusión profunda de los grupos protectores. Los grupos pRl, pR13, R...6, „ R, y _R5, juntos, y R-,5, y R_6 juntos, cuando cada uno es diferente de nitrógeno, se pueden introducir al anillo eritronólido (para R , R , R , R , y R , juntos, y R5 y R juntos) o al anillo de cladinosa (para R ) de los compuestos precursores R -X , R -X , R -X , X -(CH2)x-X , ó X1-C (0) -X1, y R7-X1, respectivamente. En cada caso, X es un grupo de unión que comprende un grupo sobrante halo o sulfonato, o un grupo activador carbonilo. Los compuestos precursores están comercialmente disponibles, o se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de alcohol se pueden elaborar a alquilo, alquenilo, alquinilo, aldehido, éter, haluro ácido, éster, amida, amina, oxima, tioalcóxido, sulfmilo, sulfonilo, o grupos que contengan ácido carboxílico, por medios bien conocidos en la técnica. Muchos de estos grupos se pueden elaborar adicionalmente a otros grupos tales como carbonatos, carbamatos, o ureas. En Larock, "Comprehensive Organic Transformations . A iafa_íl^i- ..^^a^^»^ Guide to Functional Group Preparations", VCH Publishers, Nueva York (1989), cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia, se describen transformaciones de grupo funcionales, útiles para preparar los 5 compuestos precursores R -X , R -X , R -X , X -(CH2)x-X , ó X - C(0)-X , y R -X . En los esquemas se describe la introducción de estos grupos al anillo de eritromicina o cladinosa. Los compuestos de la Fórmula (1) en el Esquema 1 se pueden preparar a partir de la eritromicina A. La síntesis se 10 describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,990,602, 4,331,803, y 4,670,549, cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia, el C-9-carbonilo de la eritromicina A se puede proteger como una oxima. Los grupos protectores preferidos 15 del C-9-carbonilo son =N-0-Rx ó =N-0-C (R?) (Rz) (ORx) , en donde Rx es (a) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (b) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con arilo, (c) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con arilo sustituido, (d) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con hetero- 20 arilo, (e) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con heteroarilo sustituido, (f) cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono, ó (g) -Si(Ra)3, en donde Ra es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o arilo, y en donde R? y Rz son independientemente (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 12 átomos de 25 carbono, (c) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido Síi con arilo, (d) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono sustituido con arilo sustituido, o Ry y Rz tomados juntos con el átomo de carbono al cual éstos están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono. Un grupo protector carbonilo particularmente preferido para el C-9-carbonilo de eritromicina A es 0- (1-isopropoxiciclohexil) oxima, en donde Ry y Rz juntos son ciclohexilo, y Rx es isopropilo.

Esquema 1 fta_k___An._i__alr.j__ _¡ áSám*_t_ í.. _¿_ Como se muestra en el Esquema 1, el 2 ' -hidroxi del anillo de desosamina y el 4" -hidroxi del anillo de cladinosa de los compuestos de la fórmula (1) se pueden proteger secuencialmente o simultáneamente, mediante el tratamiento de los mismos con precursores del grupo protector hidroxi, para proporcionar los compuestos de las fórmulas (2) o (3), respectivamente. Los precursores del grupo protector hidroxi incluyen anhídrido acético, anhídrido benzoico, hexametildi- silazano, un haluro de trialquilsililo o triarilsililo, o cloroformato de bencilo bajo condiciones controladas, para impedir la desmetilación del grupo dimetilamina de cladinosa. Los grupos protectores preferidos incluyen acetilo, benzoilo, y trimetilsililo. Un precursor del grupo protector particularmente preferido es cloruro de trimetilsililo. Los compuestos de la fórmula (2) se pueden elaborar adicionalmente a compuestos de la fórmula (4) , mediante el tratamiento de los anteriores con R 7-X1, en donde X1 es haluro, y base. Cuando se derivan los compuestos de la fórmula (1) , se puede liberar ácido con el progreso de la reacción. Por esta razón, las reacciones descritas en el Esquema 1 usualmente se ejecutan con cuando menos una cantidad estoiquiométrica de base presente. Los ejemplos de esas bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, y TEA. Aunque el solvente que se usa en la reacción no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de ?? í 47 partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen acetona, acetonitrilo, éter de dietilo, DCM, cloroformo, acetato de etilo, THF, dioxano, o mezclas de los mismos. También otros factores determinan la disposición del producto. Por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de la fórmula (1) con un equivalente de un precursor de grupo protector hidroxi y base a la temperatura ambiente, usualmente da como resultado los compuestos de la fórmula (2) . El tratamiento de los 0 compuestos de la fórmula (1) con dos equivalentes de un precursor de grupo protector hidroxi y base con DMAP catalítico a la temperatura ambiente o a temperatura elevada usualmente da como resultado los compuestos de la fórmula (3) . El tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 18 5 horas, y se puede seleccionar dependiendo de la disposición del producto deseado.

Esquema 2 R es alilo o propargilo En el Esquema 2 se muestra la conversión de los compuestos de la fórmula (3) a los compuestos de la fórmula (5) . La alquilación de los compuestos de la fórmula (3) se puede conseguir por medio del tratamiento de los anteriores con R -X , en la presencia de base, como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,866,549, cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia, y en los experimentos a continuación. Una preparación alternativa de los compuestos de la fórmula (I), en donde R es alilo (alquenilo de 3 átomos de carbono) , es el tratamiento de los compuestos de la fórmula (I) con R -X , en donde R es alilo (alquenilo de 3 átomos de carbono) o un alquilo sustituido, y X es una fracción de carbonato de tert-butilo, en la presencia de un catalizador tal como Pd2(dba)3, como se describe en la solicitud pendiente comúnmente poseída de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie , presentada el 24 de junio de 1999, y en el Ejemplo 1, Paso 1 (c) . Aunque el solvente que se usa en estas reacciones no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen éter de dietilo, DME, THF, dioxano, o mezclas de los mismos. Cuando se emplea R1-X1 para derivar la posición 6, se libera ácido con el progreso de la reacción, por lo que es pre- ferible ejecutar la reacción en la presencia de un agente de desadificación adecuado. Por esta razón, la reacción usualmente se ejecuta con cuando menos una cantidad estoí-quiométrica de base presente. Los e emplos de esas bases in-cluyen piridina, diisopropiletilamina, TEA, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonío, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y alcóxidos de metal álcali tales como isopropóxido de potasio, tert-butóxido de potasio, e iso-butóxido de potasio. Las reacciones generalmente proceden a la temperatura ambiente pero se pueden ejecutar a temperaturas más bajas o elevadas, según sea necesario. El tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 18 horas, y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de método que se seleccionen.

Esquema 3 (5) (5a) En el Esquema 3 también se muestran los compuestos de intraconversión de la invención. Los compuestos de la fórmula (5) , en donde R es propargilo, se pueden elaborar adicional-mente a los compuestos de la fórmula (5a) por medio de muchas b _hA_ U_^ rutas generales. En el Esquema 3 se muestra una ruta general preferida. El grupo 6-O-propargilo se puede hacer reaccionar con grupos tales como X -Ar, en donde Ar es un grupo arilo o grupo heteroarilo insustituido o sustituido, respectivamente, y X es uno de cualquier número de precursores de enlace covalentes tales como haluros (de preferencia bromuro y yoduro) y sulfonatos. Las reacciones de acoplamiento se realizan en la presencia de catalizadores Pd(II) o Pd(0), con promotores tales como fosfinas (de preferencia trifenilfosfina) , arsinas (de preferencia trifenilarsina) , aminas (de preferencia piridina y trietilamina) , y bases inorgánicas (de preferencia carbonato de potasio o fluoruro de cesio) en solventes polares, apróticos tales como benceno, tolueno, DMF, DMSO, DME, acetonitrilo, THF, o mezclas de los mismos, a temperaturas de desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta aproximadamente 150°C, dependiendo del método de acoplamiento elegido y de la naturaleza de X .

Esquema 4 En el Esquema 4 también se muestran los compuestos de intraconversión de la invención. Los compuestos de la fórmula (5) , en donde R es propargilo, se pueden elaborar adicionalmente a los intermediarios de la fórmula (5b) con borano - THF en solventes apróticos, a temperaturas desde aproximadamente -20°C hasta aproximadamente la temperatura ambiente, para proporcionar derivados de ácido vinilborónico. Después se pueden hacer reaccionar los intermediarios (5b) bajo condiciones de Suzuki con los reactivos X -Ar, catalizadores, y promotores descritos en el Esquema 3, para proporcionar compuestos adicionales de la fórmula (5) . En Chemical Reviews, 1995, Volumen 95, Número 7,2457-2483, cuyas porciones relevantes están incorporadas a la presente como referencia, se proporciona una descripción profunda de las condiciones de Suzuki.

Esquema 5 (5) (5c) En el Esquema 5 también se muestran los compuestos de intraconversión de la invención. Los compuestos de la fórmula (5) , se pueden elaborar todavía adicionalmente a los compuestos de la fórmula (5c) mediante tratamiento con 3 reactivos X -Ar, bajo condiciones de Heck, cuyas condiciones se describen en Larock (op. cit.) y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,866,549 (Ejemplo 1, pasos la-g y Ejemplo 102, pasos 120a-c) , incorporados a la presente como referencia.

Esquema 6 R1 es diferente de hidrógeno R1 es diferente de hidrógeno Como se muestra en el Esquema 6, la conversión de los compuestos de la fórmula (5) a los compuestos de la fórmula (6) se puede conseguir mediante el tratamiento de los anteriores con un ácido tal como HCl, HBr, ácido acético, o TFA. Aunque el solvente que se usa en estas reacciones no se limita particularmente, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con el material de partida, y en el cual el material de partida y el ácido sean ambos solubles. Los ^...^^«ttj?^ffiYTft^ ejemplos de esos solventes incluyen acetonitrilo, DME, THF, dioxano, o mezclas de los mismos, las condiciones preferidas para la desprotección de los grupos 2'- y 4" -hidroxi de los anillos de desosamina y cladinosa, respectivamente, (ácido acético en acetonitrilo y agua) usualmente dan como resultado la remoción concomitante del grupo 1-isopropoxiciclohexilo para proporcionar la oxima no alquilada (=N-OH) en C-9.

Esquema (6) (7) R1 es diferente de hidrógeno R1 es diferente de hidrógeno (7a) R1 es diferente de hidrógeno R1 TS diferente de hidrógeno t* *j£ *." "* **•? t J ?__?_ __ _ _J ' R1 es diferente de hidrógeno R1 es diferente de hidrógeno En el Esquema 7 se muestran la síntesis de los compuestos de la fórmula (III), la intraconversión de los compuestos de la fórmula (III) a los compuestos de la fórmula (IV) , y la conversión de los compuestos de la fórmula (III) a los compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (6) se pueden tratar con agentes activadores de oxima, para proporcionar los compuestos de la fórmula (7) . Los agentes activadores de oxima especialmente preferidos son los haluros de sulfonilo tales como cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de para-bromosulfonilo, y cloruro de para-bromosulfonilo. Cuando se usan haluros de sulfonilo para activar las oximas, se libera ácido con el progreso de la reacción, por lo que es preferible ejecutar la reacción en la presencia de un agente de desadificación adecuado. Por esta razón, la reacción usualmente se ejecuta con cuando menos una cantidad *__.___^.^^.^^^.^a^ .^..^^^^, ^b^?já estoiquiométrica de base presente. Los ejemplos de esas bases incluyen piridina, diisopropiletilamina, TEA, NaHC03, Na2C?3, KHCO3, y K2C?3. La conversión de los compuestos de la fórmula (7) a los compuestos de la fórmula (8) se puede conseguir mediante el tratamiento de los anteriores con agentes de reducción tales como Pt02, borano en tetrahidrofurano, dimetiisulfuro de borano, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de un ácido tal como TiCl4, C0CI2, AICI3, ácido metansulfónico, o ácido acético. En una modalidad particularmente preferida, los compuestos de la fórmula (6) se tratan con cloruro de para-toluensulfonilo y piridina en THF, para proporcionar los compuestos de la fórmula (7) , los cuales se tratan con NaBH3CN y ácido acético, para proporcionar compuestos de los compuestos de la fórmula (8) . Aunque el solvente que se usa en estas reacciones no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen acetona, agua, acetonitrilo, éter de dietilo, DME, DCM, cloroformo, DMF, DMA, acetato de etilo, THF, dioxano, N- metilpirrolidinona, DMSO, sulfóxido de dietilo, HMPA, o mezclas de los mismos, las reacciones generalmente proceden a la temperatura ambiente, pero se pueden ejecutar a tempera- turas más bajas. El tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 18 horas, y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de materiales de partida y la temperatura de reacción. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (7) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (7a) mediante hidrólisis con ácido acuoso diluido, o mediante la hidrólisis enzimática de los anteriores, para remover la fracción de cladinosa del grupo cladinosa de 3-hidroxi. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, o TFA. - Aunque el solvente que se usa en la reacción no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen acetona, acetonitrilo, alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono, THF, dioxano, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción preferida es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, y depende del método elegido. Los tiempos de reacción típicamente son de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula (7a) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (7c) mediante el tratamiento de los anteriores con un grupo protector 2' -hidróxilo, para proporcionar los compuestos de la fórmula (7b) , seguido por la oxidación del grupo 3-hidroxi a un grupo 3-oxo, usando una reacción de Corey-Kim con N-clorosuccinimida - sulfuro de S?Jftíí 57 dimetilo, una oxidación de Moffat con un complejo de carbodiimida - DMSO, en la presencia de trifluoroacetato de piridinio, o periodinano de Dess-Martin. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (7b) se añaden a un complejo de N-clorosuccinimida - sulfuro de .dimetilo formado previamente, en un solvente clorado tal como DCM o cloroformo a de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C. Después de agitar durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 horas, se añade una amina terciaria tal como TEA o diisopropileti¬ 10 lamina, para producir los compuestos de la fórmula (7c) .

Esquema 8 R1 es diferente de hidrógeno R1 y R6 son diferentes de hidrógeno 20 En el Esquema 8 se muestran los compuestos de intraconversión de la fórmula (I) . Los compuestos de la fórmula (8) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (9) mediante el tratamiento de los anteriores con el agente de alquilación R -X , en donde X es un grupo sobrante 5 halo, en la presencia de base. Un medio alternativo para convertir los compuestos de la fórmula (8) a los compuestos de la fórmula (9) es el tratamiento de los anteriores con el agente de alquilación R -X , en donde X es un grupo carboxaldehído, en la presencia de ácido fórmico. Aunque el solvente que se usa en la reacción no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen acetona, acetonitrilo, éter de dietilo, DCM, cloroformo, acetato de etilo, THF, dioxano, o mezclas de los mismos. la reacción generalmente procede a temperaturas elevadas, pero se puede ejecutar a temperaturas más bajas. El tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 18 horas, y se puede seleccionar dependiendo de los materiales de partida y la temperatura de reacción. En una modalidad particularmente preferida, se hace reaccionar R -X con (8) en cloroformo, a temperaturas elevadas.

Esquema R1 y R6 son diferentes de hidrógeno R1 y R6 son diferentes de hidrógeno til. jí^Sá _>_A_i__a_j (12) (11) R1 , R y R son diferentes de hidrógeno R y R son diferentes de hidrógeno En el Esquema 9 se muestra la conversión de los compuestos de la fórmula (I) a los compuestos de la fórmula (II) y los compuestos de intraconversión de la fórmula (II) . Los compuestos de la fórmula (9) se pueden convertir a los compuestos de la fórmula (10) mediante hidrólisis con -ácido acuoso diluido, o mediante hidrólisis enzimática, para remover la fracción de cladinosa del grupo cladinosa de 3- hidroxi. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, o TFA. Aunque el solvente que se usa en la reacción no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen acetona, acetonitrilo, alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono, THF, dioxano, o mezclas de los mismos. La temperatura de reacción preferida es de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, y depende del método elegido. Los tiempos de reacción típicamente son de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de la fórmula (10) se pueden convertir entonces a los compuestos de la fórmula (11) mediante la protección de hidróxilo descrita para los compuestos de la fórmula (1) en el Esquema 1. La conversión de los compuestos de la fórmula (11) a los compuestos de la fórmula (12) se puede conseguir mediante el tratamiento de -10 los anteriores con R 13 -X1 , en donde X1 es un grupo activador carbonilo .

Esquema 10 20 R y R son diferentes de hidrógeno R y R son diferentes de hidrógeno En el Esquema 10 se muestran los compuestos de intraconversión de la fórmula (II) . La conversión de los compuestos de la fórmula (12) a los compuestos de la fórmula (13) se puede conseguir por medio de la oxidación del grupo 25 3-hidroxi a un grupo 3-oxo, usando una reacción de Corey-Kim í:asfj con N-clorosuccinimida - sulfuro de dimetilo, una oxidación de Moffat con un complejo de carbodiimida - DMSO, en la presencia de trifluoroacetato de piridinio, o periodinano de Dess-Martin. En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (12) se añaden a un complejo de N-clorosuccinimida -sulfuro de dimetilo formado previamente, en un solvente clorado tal como DCM o cloroformo a de aproximadamente -10°C a aproximadamente 25°C. Después de agitar durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 4 horas, se añade una amina terciaria tal como TEA o diisopropiletilamina, para producir los compuestos de la fórmula (13) .

Esquema 11 (13) (14) R y R son diferentes de hidrógeno R y R son diferentes de hidrógeno En el Esquema 11 también se muestran los compuestos de intraconversión de la fórmula (II) . La conversión de los compuestos de la fórmula (13) a los compuestos de la fórmula (14) se puede conseguir mediante el tratamiento de los anteriores con un agente de alquilación bifuncional tal como ij__^ti__ __ t_Mi____ mlá?ía? iíá X -(CH2)x-X , en donde X es un grupo sobrante halo, en la presencia de base, usando las mismas condiciones que se describieron para la introducción de R a los compuestos de la fórmula (3) en el Esquema 2.

Esquema 12 (13) (15) R yR son diferentes de hidrógeno R y son diferentes de hidrógeno En el Esquema 12 también se muestran los compuestos de intraconversión de la fórmula (II) . La conversión de los compuestos de la fórmula (13) a los compuestos de la fórmula (15) se puede conseguir mediante el tratamiento de los anteriores con un grupo activador carbonilo tal como CDl, fosgeno, o trifosgeno, en la presencia de base. Cuando se usa fosgeno o trifosgeno para derivar los compuestos de la fórmula (13), se libera ácido con el progreso de la reacción, por lo que es preferible ejecutar la reacción en la presencia de un agente de desadificación adecuado. Por esta razón, la reacción usualmente se ejecuta con cuando menos una cantidad estoiquiométrica de base presente. Los ejemplos de esas bases incluyen piridina, diisopropiletilamma, TEA, NaHC03, Na2C?3, KHCO3, y K2CO3. Aunque el solvente que se usa en la reacción no está particularmente limitado, generalmente se usa un solvente que no sea reactivo con los materiales de partida, y en el cual los materiales de partida sean ambos solubles. Los ejemplos de esos solventes incluyen acetona, acetonitrilo, DME, DCM, cloroformo, DMF, DMA, acetato de etilo, THF, dioxano, benceno, tolueno, o mezclas de los mismos, las reacciones generalmente proceden a temperaturas bajas, pero se pueden ejecutar a temperatura más elevada. El tiempo de reacción generalmente es de 30 minutos a 18 horas, y se puede seleccionar dependiendo de los tipos de materiales de partida y la temperatura de reacción.

Esquema 13 (18) O» R1 es diferente de hidrógeno R es diferente de hidrógeno En el Esquema 13 también se muestran los compuestos de intraconversión de la invención. Los compuestos de la fórmula (18) se pueden tratar con grupos activadores carbonilo, como se describió para los compuestos de la fórmula (13) en el Esquema 12, para proporcionar los compuestos de la fórmula (19) .

Esquema 14 R es diferente de hidrógeno R es diferente de hidrógeno En el Esquema 13 también se muestran los compuestos de intraconversión de la invención. Los compuestos de la fórmula (18) se pueden tratar con un X -(CH2)x-X1, como se describió para los compuestos de la fórmula (13) en el Esquema 11, para proporcionar los compuestos de la fórmula (20) . Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplo, los cuales se pretenden como una ilustración de, y no una limitación sobre el alcance de la invención. Se obtuvo (3-0-cladinosil-5-0-desosaminil-,6-0-metil-ertironoluro A) de claritromicina con Abbott Laboratories. Todos los otros materiales de partida que no se mencionan específicamente por ejemplo se compraron con Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wl) .

Ejemplo 1 5 Compuesto de la fórmula (III) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno Paso la: Compuesto (1) del Esquema 1 Se preparó el producto deseado como se describe en la 10 Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 4,990,602, Ejemplos (1) y (2), y sustituyendo el isopropiléter de 1-ciclohexen-l-ilo por 2-metoxipropeno.

Paso lb : tert-butilcarbonato de alilo 15 Se preparó el producto deseado como se describe en el Canadian Journal of Chemistry, 1985, Volumen 63, páginas 153- 162.

Paso le: Compuesto (5) del Esquema 2: R es -CH2CH=CH2, R es c n o y. 20 hidrógeno, R es hidrógeno, R es -Si(CH3)3, R es -Si(CH3)3, R es isopropilo, Ry y Rz juntos son ciclohexilo Se trató una mezcla de Pd2(dba)3 (0.120 gramos, 0.131 mmoles) y dppb (111 miligramos, 0.259 mmoles), con el producto del Paso la (secado azeotrópicamente con tolueno, 5 25.0 gramos, 24.23 mmoles) y el producto del Paso lb (4.6 gramos, 29.1 mmoles) en THF (100 mililitros), se calentó al reflujo durante 30 minutos, se enfrió, y se concentró. Se disolvió el concentrado en acetato de etilo (250 mililitros), y se lavó la solución resultante con Na2C03 medio saturado y solución salina, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró, para proporcionar 25.2 gramos del producto deseado de suficiente pureza para usarse sin más purificación. MS (DCI/NH3) m/z 1073 (M+H)+.

Paso Id: Compuesto (6) del Esquema 6: R1 es -CH2CH=CH2, R4 ßs hidrógeno, R 5 es hidrogeno, R7 es hidrógeno, R8 es hidrógeno, Rx es hidrógeno Se trató una suspensión del producto del Paso le (25.2 gramos, 23.5 mmoles) en acetonitrilo (240 mililitros) y agua (50 mililitros) con ácido acético glacial (70 mililitros), y se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente durante 3 días, y se concentró. Se disolvió el concentrado en DCM (100 mililitros), y se lavó secuencialmente la solución resultante con Na2C?3 medio saturado (hasta que el pH del lavado fue de 10) , agua, y solución salina, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró, para proporcionar 17.4 gramos del producto deseado de suficiente pureza para usarse sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 790 (M+H) + .

Paso le: Compuesto de la fórmula (III): R1 es -CH2CH=CH2, R4 o es hidrogeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno Se trató durante 30 minutos una solución del producto del Paso Id (7.0 gramos, 8.88 mmoles) en piridina (90 mililitros), a 0°C, con una solución de cloruro de paratoluensulfonilo (3.39 gramos, 17.77 mmoles) en THF (90 mililitros), se agitó durante 2.5 horas, se calentó a 40°C durante 20 horas, se enfrió, y se trató con acetato de etilo (200 mililitros) . Se lavó secuencialmente la solución resultante con Na2C?3, agua, y solución salina, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 96:4 de acetona/TEA, para proporcionar 2.86 gramos del producto deseado. MS (DCI/NHs) m/z 771 (M+H)+.

Ejemplo 2 Compuesto de la fórmula (I) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno, p R es hidrógeno Se trató una solución del Ejemplo 1 (100 miligramos, 0.13 mmoles) y un cristal de bromocresol verde en metanol (1 mililitro) , a la temperatura ambiente, con ácido acético glacial, hasta que el color de la solución cambió de azul a amarillo, se trató una primera vez con NaBH3CN (16 ~áíí. ^*^ miligramos, 0.26 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas, se trató una segunda vez con NaBH3CN (16 miligramos, 0.260 mmoles), se agitó durante 4 horas, se trató una tercera vez con NaBH3CN (32 miligramos, 0.52 mmoles), se agitó durante 3 horas, y se trató una cuarta vez con NaBH3CN (32 miligramos, 0.52 mmoles), y se agitó durante 16 horas, se trató con 1M de NaOH (5 mililitros) , y se extrajo con MTB1. Se lavó el extracto con solución salina, se secó (Na2S?4) , se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 9:1:0.5 de DCM/metanol/NH4OH concentrado, para proporcionar 15.1 miligramos del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 775 (M+H)+.

Ejemplo 3 Compuesto de la fórmula (I) : R es -CH2CH=CH2, R es S fi 7 íí hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno, R es hidrógeno Se trató por goteo una solución del Ejemplo 2 (840 miligramos, 1.09 mmoles) en cloroformo (20 mililitros), a la temperatura ambiente, con una mezcla de ácido fórmico (90 2.39 mmoles) y formaldehído acuoso al 37 por ciento (196 Mi, 7.05 mmoles), se calentó al reflujo durante 15 horas, se enfrió, y se trató con a2C?3 medio saturado (50 mililitros) . Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con cloroformo. Se lavó el extracto con agua y solución salina, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, para proporcionar 1.0 gramo del producto deseado de suficiente pureza para usarse sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 789 (M+H) + .

Ejemplo 4 Compuesto de la fórmula (II) : R1 es -CH2CH=CH2, R2 es hidrógeno, R es -OR , R es hidrógeno, R es hidrógeno, R p es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno Se trató una solución del Ejemplo 3 (757 miligramos, 0.972 mmoles) en etanol al 90 por ciento (15 mililitros) con agua (30 mililitros), se trató con 1M de HCl (4.86 mililitros, 4.86 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 15.5 horas, y se concentró. Se disolvió el concentrado en agua (50 mililitros), y se lavó la solución resultante con MTBE, se hizo básica (pH de 10) con Na2C03, y se extrajo con acetato de isopropilo. Se lavó el extracto con solución salina (50 mililitros), se secó (Na2S?4), se filtró y se concentró para proporcionar 637 miligramos del producto deseado de suficiente pureza para usarse sin purificación adicional . MS (DCI/NH3) m/z 631 (M+H)+. ^^ í.1 __.. •HP 1 I * Ejemplo 5 Compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3-qu?nolinilo) , R y R juntos son oxo, R es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno Paso 5a: Compuesto (12) en el Esquema 10: R1 es -CH2CH=CH2, R 2 es hidrógeno, R es -OR , R es hidrógeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es -C(0)CH3 Se trató secuencialmente una solución del Ejemplo 4 (590 miligramos, 0.937 mmoles) en DCM (12 mililitros), a la temperatura ambiente, con TEA (196 ML, 1.41 mmoles) y anhídrido acético (133 ML, 1.41 mmoles), se agitó durante 20 horas, se diluyó con DCM (25 mililitros), se lavó con NaHC03 saturado y solución salina (25 mililitros), se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para proporcionar 654 miligramos del producto deseado de suficiente pureza para usarse sin purificación adicional.

Paso 5b: (Opción 1) : Compuesto (13) en el Esquema 11: R es - CH2CH=CH2, R es hidrógeno, R y R juntos son oxo, R ßs hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es -C(Q)CH3 Se trató secuencialmente una solución del producto del Paso 5a (25 miligramos, 0.037 mmoles) en DCM (1 mililitro), a la temperatura ambiente, con DMSO (73 ML, 1.02 f 71 mmoles) y EDCI (57 miligramos, 0.29 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se trató con trifluoroacetato de piridinio (58 miligramos, 0.29 mmoles), se agitó a la temperatura ambiente durante 44 horas, se trató con agua (10 mililitros), y se extrajo con DCM. Se lavó el extracto con NaHC03 saturado y solución salina, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar 21.8 miligramos del producto deseado de suficiente pureza para usarse sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 671 (M+H) + . 10 Paso 5b: (Opción 2): Compuesto (13) en el Esquema 11: R1 es - CH?CH^CH?, R es hidrógeno, R y R juntos son oxo, R4 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es -C(0)CH3 Se trató una solución del producto del Paso 5a (200 15 miligramos, 0.298 mmoles) en DCM (3 mililitros), a 0°C, con periodinano de Dess-Martin (139 miligramos, 0.33 mmoles), se agitó durante 30 minutos, se calentó a la temperatura ambiente, se agitó durante 2.5 horas, se trató con Na2C03 medio saturado (25 mililitros), y se extrajo con DCM. Se lavó 20 el extracto con Na2C03 medio saturado y solución salina, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 99:1:1 de DCM/metanol/NH4OH concentrado, para proporcionar 51 miligramos del producto 25 deseado .

MS (DCI/NH3) m/z 671 (M+H) + .

Paso 5c: Compuesto (13) en el Esquema 11: R1 es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R es hidrógeno, R y R juntos son oxo, R4 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es -C(0)CH3 Se calentó una mezcla del producto del Paso 5b (133 miligramos, 0.167 mmoles) 3-bromoquinolina (42 ML, 312 inmoles), TBAB (76 miligramos, 0.327 mmoles), diisopropiletilamina (103 ML, 0.592 mmoles) y acetato de paladio (II) (33 miligramos, 0.147 mmoles) en DME (5 mililitros) en un tubo sellado, a 80°C durante 16 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se trató con Na2C03 medio saturado (15 mililitros), y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó secuencialmente el extracto con Na2C?3 medio saturado, agua, y solución salina, se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 99:1:1 de DCM/metanol/NHOH concentrado, para proporcionar 58.6 miligramos del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 798 (M+H)+.

Paso 5d: Compuesto de la fórmula (II): R es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R2 y R juntos son oxo, R es hidrógeno, R es fi fl hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno Se agitó una solución del producto del Paso 5c (70 miligramos, 0.088 mmoles) en metanol (5 mililitros), a la temperatura ambiente, durante 40 horas, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 98:2:1 de DCM/metanol/NH4OH concentrado, para proporcionar 15 miligramos del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 756 (M+H) + .

Ejemplo 6 Compuesto de la fórmula (II): R es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R y R juntos son -C(O)-, R es g metilo, R es hidrógeno Paso 6a: Compuesto (15) del Esquema 12: R es CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R4 y R juntos son -C(0)-, R es metilo, R es -C(Q) CH3, Se trató una solución del producto del Paso 5c (59 miligramos, 0.074 mmoles) en DCM (1.5 mililitros) con piridina (28 ML, 0.221 mmoles), se enfrió a -10°C, se trató con trifosgeno (218 miligramos, 0.074 mmoles), se agitó durante 2 horas, se trató con piridina adicional (3 gotas) y trifosgeno (10 miligramos), se agitó durante 21 horas, se trató con acetato de etilo (15 mililitros) y DCM (15 mililitros), y se lavó con a2C?3 medio saturado. Se extrajo el lavado con DCM, y se lavaron los extractos combinados con ¿i_^im.M^.¿ aÉfci?i.?¡^ *.&* 74 solución salina, se secaron (Na2S04) , y se concentraron. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 99:1:1 de DCM/metanol/NH4?H concentrado, para proporcionar 34.2 5 miligramos del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 824 (M+H)+.

Paso 6b: Compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3- quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R y R juntos son - fi 8 0 C(O)-, R es metilo, R es hidrógeno Se agitó una solución del Ejemplo 12 (34 miligramos, 0.042 mmoles) en metanol (2.5 mililitros), a la temperatura ambiente, durante 20 horas, y se concentró para proporcionar 28.5 miligramos del producto deseado de suficiente pureza 5 para usarse sin más purificación. MS (DCI/NH3) m/z 782 (M+H)+.

Ejemplo 7 Compuesto de la fórmula (I): R es -CH2CH=CH- (3-quinolinilo) , 0 R es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es p hidrógeno, R es hidrógeno Se calentó una mezcla del Ejemplo 3, 3-bromoquinolina (26 ML, 0.19 mmoles), tri (o-tolil) fosfina (6 miligramos, 0.019 mmoles), TEA (53 ML, 39 miligramos, 0.381 mmoles) y acetato 'de paladio (II) (3 miligramos, 0.013 mmoles) en .M .<____^ r ? ~l~^---...~*^ . acetonitrilo (2.5 mililitros) en un tubo sellado, a 60°C durante 1 hora, y a 90°C durante 20 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se trató con acetato de etilo (25 mililitros) y Na2C03 medio saturado (25 mililitros) . Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y solución salina, se secó ( a2S? ) , se filtró, y se concentró. Se purificó el concentrado mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice, con 9:1:0.5 de DCM/metanol/NH4?H concentrado, para proporcionar 25 miligramos del producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 916 (M+H)+.

Claims (19)

% 76 REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de los compuestos de la fórmula (I) s), compuestos de la fórmula (II) 15 25 compuestos de la fórmula (III¡ (ni), compuestos de la fórmula (IV) av o sales farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos, en donde, en las fórmulas (I) - (IV), R1 y R6 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (3) alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, y (4) alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono, _,i_.i_t?í_.,.._t. en donde (2) - (4) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (a) halógeno, (b) -OR , en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) heteroalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, en donde (ii) y (iii) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (1') arilo, (2' ) arilo sustituido, (3' ) heteroarilo y (4') heteroarilo sustituido, (iv) arilo, (v) arilo sustituido, (vi) heteroarilo, y (vii) heteroarilo sustituido, (c) -NR11R12, en donde R y R se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste de (i) hidrógeno, (ii) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (iii) heteroalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, en donde (ii) y (iii) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentßs seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (1') arilo, (2') arilo sustituido, (3') heteroarilo y (4') heteroarilo sustituido, (iv) arilo, (v) arilo sustituido, (vi) heteroarilo, (vii) heteroarilo sustituido, o R11 y R12, junto con el átomo al cual éstos están unidos, forman un anillo de heterocicloalquilo, en donde el anillo de heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido, (d) =N-0-R9, en donde R9 se definió anteriormente, (e) arilo, (f) arilo sustituido, (g) heteroarilo, (h) heteroaplo sustituido, (i) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, (3) cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido, (k) heterocicloalquilo (1) heterocicloalquilo sustituido, (m) -NHC(0)R9, en donde R9 se definió anteriormente, (n) -NHC(0)OR , en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de (i) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (n) heteroalquilo de 1 a 12 átomos de carbono, en donde (i) y (ii) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de d') arilo, (2') arilo sustituido, (3') heteroarilo y (4') heteroarilo sustituido, (iii) arilo, (iv) arilo sustituido, (v) heteroarilo, y (vi) heteroarilo sustituido, (0) -NHC(0)NRuR12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente, (p) -OC(0)R10, en donde R10 se definió anteriormente, (q) -OC(0)OR10, en donde R10 se definió anteriormente, (r) -OC(0)NRnR12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente, (s) -C(0)R , en donde R se definió anteriormente, (t) -CO2R , en donde R se definió anteriormente, y (u) -C(0)NRuR12, en donde R11 y R12 se definieron anteriormente ; R es hidrógeno; 3 13 13 R es -OR , en donde R se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) C(0)R10, en donde R10 se definió anteriormente , (3) -CO2R , en donde R se definió anteriormente, ( 4 ) -C (0) NRuR12 , en donde R11 y R12 se definieron anteriormente; o 2 3 R y R juntos son oxo; R y R son hidrógeno; R4 y R juntos son -C(0)- ó -(CH2)x-, en donde x es uno, dos o tres; o 5 fi R y R juntos son -C(O)- ó -(CH2)x-, en donde x se definió anteriormente; R se selecciona a partir del grupo que consiste de (1) hidrógeno, (2) alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, (3) alquenilo de 3 a 12 átomos de carbono, (4) alquinilo de 3 a 12 átomos de carbono, (5) heteroalquilo de 2 a 12 átomos de carbono, (6) heteroalquenilo de 4 a 12 átomos de carbono, (7) heteroalquinilo de 4 a 12 átomos de carbono, en donde (2) - (7) se pueden sustituir opcionalmente con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de (a) halo, (b) hidroxi, fc -AtetA.! -NRUR12 11 en donde R R 12 se definieron anteriormente; (d) arilo, (e) arilo sustituido, (f) heteroarilo, y (g) heteroarilo sustituido, (8) 9 9 -C(0)R , en donde R se definió anteriormente; 9 9 (9) -C02R , en donde R se definió anteriormente; y (10) -C(0)NR R , en donde R y R1 se definieron anteriormente ; y p R es hidrógeno o un grupo protector hidroxi; con la condición de que cuando R y R juntos sean oxo, R1 sea diferente de hidrógeno o metilo insustituido.

2. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R es hidrógeno, R3 es -OR1 , y R1 es hidrógeno,

3. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R 2 y R3 juntos son oxo.

4. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R 4 y R5 son hidrogeno,

5. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R 4 y R5 juntos son -C(O)

6. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R6 es hidrógeno.

7. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R es metilo.

8. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 1, en donde R1 es -CH2-CH=CH2 o -CH2-CH=CH- (3-quinolinilo) .

9. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 8, en donde R es -CH2-CH=CH2.

10. Un compuesto, de conformidad con la Reivindicación 8, en donde R es -CH2-CH=CH- (3-quinolinilo) .

11. Un método para preparar los compuestos de conformidad con la Reivindicación 1, el método comprendiendo (a) hacer reaccionar compuestos de la fórmula (la) (la) o compuestos de la fórmula (Ib) 1 7 *í A S 7 R en donde R, R, R, R, R, R, y R son como se definieron en la Reivindicación 1, con un agente activador de oxima; (b) hacer reaccionar el producto del paso (a) con un agente de reducción; (c) opcionalmente alquilar el producto del paso (b) ; y (d) opcionalmente desproteger el producto del paso (c) .

12. El método de conformidad con la Reivindicación 11, en donde el agente activador de oxima es un haluro de sulfonilo.

13. El método de conformidad con la Reivindicación 12, en donde el haluro de sulfonilo es cloruro de para-toluensulfonilo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de para-bromosulfonilo, o cloruro de para-bromosulfonilo.

14. El método de conformidad con la Reivindicación 11, en donde el agente de reducción es borano en tetrahidrofurano, dimetiisulfuro de borano, * 86 cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio, opcionalmente en la presencia de un ácido.

15. El método de conformidad con la Reivindicación 14, en donde el agente de reducción es 5 cianoborohidruro de sodio en la presencia de ácido.

16. El método de conformidad con la Reivindicación 15, en donde el ácido es ácido acético.

17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la 10 Reivindicación I, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.

18. Un método para tratar una infección bacteriana en un mamífero en necesidad de ese tratamiento, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad 15 terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.

19. Un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de El compuesto de la fórmula (III) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 20 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (I) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 fi 7 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es hidrógeno, R es p hidrógeno, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (I) : R1 es -CH2CH=CH2, R4 25 es hidrógeno, R es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno, tl R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3- quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R es hidrógeno, R5 ßs hidrógeno, R 6 es metilo, R8 es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3- quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R es metilo, R es hidrógeno, El compuesto de la fórmula (II): R1 es -CH2CH=CH- (3- quinolinilo) , R y R juntos son oxo, R y R5 juntos son - 10 C(O)-, R6 es metilo, R8 es -C(0)CH3, y El compuesto de la fórmula (I): R1 es -CH2CH=CH- (3- quinolinilo) , R 4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es metilo, 7 8 R es hidrógeno, R es hidrógeno. 15 20 25