MXPA00002977A - Fosfatos y fosfitos ciclicos - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos antibacterianos teniendo fórmulas (i) o (ii) o sales farmacéuticamente aceptables yésteres de las mismas. También se describen los procesos para preparar compuestos de fórmulas (I) y (II) de la invención, las composiciones farmacéuticas comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención en combinación con portador farmacéuticamente aceptable, asícomo un método para tratar infecciones bacterianas al administrar a un mamífero una composición farmacéutica conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Description

FOSFATOS Y FOSFITOS CÍCLICOS Campo técnico La presente invención se refiere a novedosos macrólidos semi-sintéticos que tienen actividad antibacteriana y que son útiles para el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. De manera más particular, la presente invención se refiere a fosfitos cíclicos que tienen propiedades antibacterianas, composiciones que contienen tales compuestos y métodos para usar los m ismos, así como procesos para hacer tales compuestos.

Antecedentes de la invención Las eritrom icinas A a D, representadas por la fórmula (I) , (I) Eritromicina El R" A -OH -CH3 B -H -CH3 C -OH -H D -H -H son agentes antibacterianos potentes y bien conocidos, usados ampliamente para tratar y prevenir infecciones bacterianas. Sin embargo, como con otros agentes antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas que tienen resistencia o susceptibilidad insuficiente a eritromicina. Además, la eritromicina A solo tiene una actividad débil contra las bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una necesidad continua para identificar nuevos compuestos derivados de eritromicina, los cuales posean actividad antibacteriana mejorada, los cuales tengan menos potencias para desarrollar resistencia, los cuales posean la actividad Gram-negativa deseada, o los cuales posean selectividad inesperada contra microorganismos objetivo. En consecuencia, varios investigadores han preparado derivados qu ímicos de eritrom icina en un intento por obtener análogos teniendo perfiles modificados o mejorados de la actividad antibiótica. La patente estadounidense 4, 331 ,803 describe 6-O-metil eritromicina A, la cual exhibe una actividad antibacteriana deseable contra muchas bacterias gram-positivas, micoplasmas, etc. , y son clínica y ampliamente usados. Sin embargo, solo tiene una débil actividad antimicrobiana contra bacterias gram-negativas y una pobre estabilidad al ácido. Slowinski et al. describieron la preparación de 1 1 , 12-carbonatos de eritromicina en Red. Trav. Chim. Pays-Bas. (1 975) 94:236-238. Además, varias solicitudes de patente han sido publicadas sobre la preparación de derivados 1 1 , 12-carbamato de 6-O-metil-3-desclandinosa-3-oxo eritromicina cíclica (Taisho Pharm . Co. Ltd. WO9321 199-A1 , Roussel-Uclaf FR2697524-A1 , Roussel-Uclaf EP596802-A1 ) . En EP-A-0 248 279, Baker et al. describen derivados de 1 1 , 1 2-carbamato de 6-O-metil eritromicina cíclica. Un objetivo de la invención es proporcionar novedosos compuestos antibióticos y sus sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, un novedoso proceso para preparar los compuestos e intermediarios para su preparación.

Breve descripción de la invención En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables o esteres de las mismas. En las fórmulas I y I I anteriores, R1 es hidrógeno, d-C10-alqu¡lo, uinilo, cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; X es O o está ausente; Rp es hidrógeno o grupo protector de hidroxi; R2 y R3 son independientemente en cada ocurrencia hidrógeno, C-¡-C1 0-alquilo, C?-C12-alquenilo o cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-1 0 miembros; y Y es hidrógeno, Z es cladinosa o Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar los compuestos correspondientes a la fórmula I , comprendiendo los pasos de: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: en donde: Rp es hidrógeno o grupo protector de hidroxi; Y es hidrógeno, Z es cladinosa o Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; (a) con tricloruro fosforoso y 2,6-lutidina; (b) hacer reaccionar el compuesto del paso (a) con R1-OH , en donde R1 es como se definió antes; y (c) opcionalmente oxidar el compuesto del paso (b) y desproteger el grupo hidroxi-protegido. Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de fórm ula I I , el cual comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula l l l con tricloruro fosforoso y una amina, oxidar el compuesto resultante; y opcionalmente desproteger el grupo hidroxi-protegido. Todavía en otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compueesto de la invención en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y tratamiento de infecciones antibacterianas con tales composiciones. También se describen portadores y métodos de formulación adecuados. Se espera que los compuestos y composiciones de la presente invención tengan actividad antibacteriana. Todavía otro aspecto de esta invención es un método para tratar infecciones bacterianas comprendiendo adm inistrar a un mam ífero en necesidad de tal tratamiento, una composición farmacéutica conteniendo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención.

Descripción detallada de la invención Definiciones El término "d-do-alquilo" como se usa en la presente, se refiere a radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, saturada, conteniendo entre uno y diez átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de radicales d-d o-aiquilo incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo, n-butilo, ter-butilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, octilo y n-decilo, por ejemplo. El término "d-C12~alquenilo" denota un grupo monovalente derivado de una porción de hidrocarburo conteniendo desde dos hasta doce átomos de carbono y que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono por la remoción de un átomo de hidrógeno simple. Grupos alquenilo incluyen, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1 -metil-2-buten-1 -ilo y similares.

El término "C?-C12-alquin¡lo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo conteniendo desde dos hasta doce átomos de carbono y que tienen al menos un enlace triple carbono-carbono por la remoción de un átomo de hidrógeno simple. Grupos alquinilo representativos incluyen etinilo, 2-propinilo (propargilo) , 1 -propinilo y similares. El término "solvente aprótico" como se usa en la presente, se refiere a un solvente que está relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como un donador de protones. Ejemplos incluyen, pero no están limitados a, hidrocarburos, tales como, hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres, tales como, dietil éter, bís-metoximetil éter. Tales compuestos son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica, y será obvio para aquéllos expertos en la técnica que pueden preferirse solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de reactivos, reactividad de reactivos y rangos de temperatura preferidos. Discusiones adicionales de solventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de qu ímica orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Orqanic Solvents Physical Properties and Methods of Purification (Propiedades físicas de solventes orgánicos y métodos de purificación) , 4a ed. , editado por John A. Riddick et al. , Vol. I I , en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1 986. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono- o bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos incluyendo, pero no limitando a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los términos "halo" y "halógeno" como se usan en la presente, se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. El término "halo-d-C3-alqu¡lo" como se usa en la presente, se refiere a un grupo d-C3-alquilo como se definió antes, en donde 1 , 2 o 3 átomos de hidrógeno en el mismo son reemplazados independientemente por un átomo de halógeno.

El término "heteroarilo", como se usa en la presente, se refiere a un radical aromático cíclico teniendo desde cinco hasta diez átomos de anillo, del cual un átomo de anillo es seleccionado de S, O y N; cero, uno o dos átomos de anillo son heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de S, O y N ; y los átomos de anillo restantes son carbono, estando unido el radical al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos de anillo, tales como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo y sim ilares. El término "heterocicloalquilo" como se usa en la presente, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 o 7 miembros o un grupo bi- o tri-cíclico, que comprende anillos fusionados de seis miem bros teniendo entre uno y tres heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada anillo de cinco miembros tiene 0 a 1 doble enlace y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden se opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos antes pueden fusionarse a un anillo de benceno. Heterociclos representativos incluyen, pero no están lim itados a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo y tetrahidrofurilo. El término "arilo substituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo como se define en la presente, substituido por un reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno del mismo con Cl, Br, F, I , OH, CN, d-C3-alquilo, d-C6-alcox¡, d-C6-alcoxi substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxlcarbonilo y carboxamida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. Además, los grupos arilo substituidos incluyen tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo. El término "heteroarilo substituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se define en la presente, substituido por reemplazo indpendiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I , OH, CN , d-C3-alquilo, d-C6-alcoxi, d-C6-alcoxi substituido con arilo, haloalquilo, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, nitro, carboxaldeh ído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxam ida. Además, cualquier substituyente puede ser un grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo. "Grupo protector de hidroxi", como se usa en la presente, se refiere a un grupo fácilmente removible al cual son conocidos en la técnica para proteger un grupo hidroxílo contra reacción indeseable durante procedimientos sintéticos y para ser selectivamente removible. El uso de grupos protectores de hidroxi es bien conocido en la técnica para grupos protectores contra reacciones indeseables durante un procedimiento sintético y muchos de tales grupos protectores son conocidos, cf. , por ejemplo, T. H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánico), 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1 991 ). Ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no están limitados a, metiltiometilo, ter-dimetilsililo, ter-butildifenilsililo, acilo substituido con un grupo aromático y sim ilares. El término "hidroxi-protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se definió antes, incluyendo grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, triet i ¡sililo, metoximetilo, por ejemplo. El término "solvente orgánico protogénico" como se usa en la presente, se refiere a un solvente que tiende a proporcionar protones, tales como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y sim ilares. Tales solventes son bien conocidos para aquéllos expertos en la técnica y será obvio para aquéllos expertos en la técnica que pueden preferirse solventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de reactivos, reactividad de reactivos y rangos de temperatura preferidos. Discusiones adicionales de solventes protogénicos pueden encontrarse en libros de texto de quím ica orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed. , editado por John a. Riddick et al. , Vol. I I en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986. El término "arilo substituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo como se define en la presente, substituido por reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I , OH, ciano, mercapto, nitro, C? -C3-alquilo, halo- d-C3-alquilo, d-C6-alcoxi, tio-d-C6-alcoxi, metoximetoxi, amino, d-C3-alq uil- amino, di(C?-C3-alquil)am¡no, formilo, carboxi, alcoxícarbonilo, d-C3-alquilo-CO-O-, Ci-d-alquil-CO-NH- o carboxamida; excepto que el tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo también están incluidos dentro de la definición de "arilo substituido". El término "heteroarilo substituido", como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo como se define en la presente, substituido por reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el mismo con Cl, Br, F, I , OH , C1-C3-alquilo, d-C6-alcoxi, metoximetoxi, amino, o d-C3-alquil-am ¡no, o también puede referirse a un compuesto de heteroarilo mono-oxo substituido, tal como, 4-oxo-1 H-quinolina, por ejemplo. El término "heterocicloalquilo substituido" como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se definió antes, substituido por reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en el m ismo con Cl, Br, F, I , OH , ciano, mercapto, nitro, Cid-alquilo, halo-d-C3-alquilo, d-C6-alcox¡, tio-d-C6-alcoxi , metoximetoxi, amino, d-d-alquil-amino-, d¡(d-C3-alquil-)amino, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, d-C3-alquil-CO-O-, d-C3-a!quil-CO-NH- o carboxamida. Pueden existir varios centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Excepto que se indique de otra manera, la presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. De acuerdo a esto, siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se pretende que pueda estar presente una mezcla de estéreo-orientaciones o un isómero individual de orientación asignada o no asignada. Como se usa en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquéllas sales que son adecuadas, dentro del alcance de juicio médico acertado, para usarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y aceptables con una proporción riesgo/beneficio razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M . Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 -1 9 (1 977), incorporada en la presente por referencia. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención, o por separado al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como, ácido clorh ídrico, ácido bromh ídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos, tales como, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al usar otros métodos usados en la técnica, tales como, intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formadas usando 'counterions', tales como, haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril sulfonato. Como se usa en la presente, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a esteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquéllos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto padre o una sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen , por ejemplo, aquéllos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción de alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de esteres particulares incluyen formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

Modalidades preferidas En una modalidad de la invención está un compuesto que tiene la fórmula (I) como se describió antes. En una modalidad preferida está un compuesto de fórmula (I) , en donde Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo. En otra modalidad preferida está un compuesto de fórmula (I) , en donde Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo, y X es oxígeno. En una segunda modalidad de la invención está un com puesto que tiene la fórmula (I I) como se describió antes. En una modalidad preferida está un compuesto de fórmula (II) , en donde Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo, y X es oxígeno. Compuestos representativos de la invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes compuestos: Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es benzoilo, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es hidrógeno, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I) , en donde: R1 es etilo, Rp es benzoilo, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R es etilo, Rp es hidrógeno, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es hidrógeno, Rp es benzoilo, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es hidrógeno, Rp es benzoilo, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórm ula (I) , en donde: R1 es metilo, Rp es benzoilo, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es hidrógeno, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (l l l), en donde: Rp es benzoilo, R2 y R3 son cada uno (-CH2CH2-O-CH2CH2-), X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (l l l), en donde: Rp es hidrogeno, R2 y R3 son cada uno (-CH2CH2-O-CH2CH2-), X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo.

Composiciones farmacéuticas Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente, el término "portador farmacéuticamente aceptable" significa un relleno, diluyente, material encapsulante o no tóxico, inerte, sólido, semi-sólido o líquido o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como, almidón de maíz y alm idón de papa; celulosa y sus derivados, tales como, carboximetil celulosa de sodio, etil ceulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como, manteca de cacao y ceras supositorias; aceites, tales como, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de ajonjolí; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como, propilen glicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores, tales como, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de amortiguador de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio; así como, agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros animales de manera oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, ungüentos o gotas), bucal o como un atomizador oral o nasal. Las formas de dosificación líquida para adm inistración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, m icroemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y el íxires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como, alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilen glicol, 1 , 3-butilen glicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de sem illa de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí) , glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen glicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitán , y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir auxiliares, taies como, agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes endulzantes, saborizantes y aromatizantes. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas, inyectables, estériles, pueden formularse de acuerdo a la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril , en un diluyente o solvente no tóxicos, parenteralmente aceptables, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S. P. y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles, como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, cualquier aceite fijo blando puede em plearse, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como, ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usarse.

Con el fin de prolongar el efecto de un medicamento, frecuentemente es deseable disminuir la absorción del medicamento de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La proporción de absorción del medicamento depende entonces de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de medicamento parenteralmente administrado se logra al disolver o suspender el medicamento en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices m icroencapsuladas del medicamento en polímeros biodegradables, tales como, poliláctido-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de mediamento a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación de medicamento. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el médicamente en liposomas o microemulsiones, los cuales son compatibles con los tejidos corporales. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden prepararse al mezclar los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes, adecuados, tales como, manteca de cacao, polietilen glicol o una cera supositoria, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y en consecuencia se fusionan en el recto o cavidad vaginal y se liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como, citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o extensores, tales como, alm idones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tales como, glicerol, d) agentes desintegradores, tales como, agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardadores de solución , tales como, parafina, f) aceleradores de absorción, tales como, compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como, caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes, tales como, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas suaves y duras, usando excipientes tales como, lactosa o azúcar de leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, 'dragees', cápsulas, pildoras y granulos, pueden prepararse con recubrimientos y corazas, tales como, recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacantes y también pueden ser de una composición de manera que liberen el o los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en una cierta parte el tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden usarse incluyen ceras y substancias poliméricas. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellena suaves y duras, usando excipientes tales como, lactosa o azúcar de leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular y similares. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se notó antes. Las formas de dosificación sólida de tabletas, dragees, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con recubrim ientos y corazas, tales como, recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte, tal como, sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, substancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros auxiliares de tableteado, tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalína. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el o los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Ejemplos de com posiciones de incrustación que pueden usarse ceras y substancias poliméricas. Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador o amortiguador necesario según sea requerido. La formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos, polvos y soluciones para ojos también están contempladas como parte del alcance de esta invención. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como, grasas, aceites, ceras animales y vegetales, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de cinc o mezclas de los mismos. Los polvos y atomizadores pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como, lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Los atomizadores pueden contener adicionalmente propulsores acostumbrados, tales como, clorofluorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar entrega controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse intensificadores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad pueden controlarse ya sea al proporcionar una membrana controladora de velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz o gel de pol ímero. De acuerdo a los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas se tratan o previenen en un paciente, tal como un humano o mam ífero inferior, al adm inistrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención , en cantidades y tiempos tales según sea necesario para lograr el resultado deseado. Por una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una proporción riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico encargado dentro del alcance del juicio médico acertado. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el desorden siendo tratado y la severidad del desorden; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general , sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; medicamentos usados en combinación o coincidentales con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro mam ífero en dosis simples o divididas, puede ser de cantidades, por ejemplo, desde 0.01 hasta 50 mg/kg de peso corporal, o más usualmente desde 0.1 hasta 25 mg/kg de peso corporal. Composiciones de dosis simple pueden contener tales cantidades o submúltiples de las mismas para hacer la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento de acuerdo con la presente invención comprenden administración a un paciente en necesidad de tal tratamiento desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1 000 mg del o los compuestos de esta invención por día en dosis simple o múltiples.

Abreviaturas Las abreviaturas que han sido usadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: 9-BBN para 9-borabiciclo[3.3.1 ]nonano; AI BN para azobisisobutironitrilo; Bu3SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; DBU para 1 , 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DEAD para dietilazodicarboxilato; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DMF para dimetii formamida; DPPA para difenilfosforil azida; EtOAc para acetato de etilo; MeOH para metanol; NaHMDS para hexametildisilazano de sodio; NaN(TMS)2 para bis(trimetilsilil)amida de sodio; NMMO para N-óxido de N-metilmorfolina; TEA para trietailamina; THF para tetrahidrofurano; TPP para trifenilfosfina.

Los compuestos de la presente invención son preparados mediante los métodos representativos descritos a continuación.

Métodos sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor entendidos en conexión con los siguientes esquemas sintéticos, los cuales ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención. La preparación de los compuestos de la invención de fórmulas I y II se señala en los Esquemas de reacción 1 -4 más adelante. El Esquema 1 ilustra la preparación de los compuestos de inicio 6, la 6-O-metil eritromicina A, para la preparación de compuestos de fórmulas I y I I de la invención. La preparación de la eritromicina A 6-O-substituida se describe en las patentes estadounidense nos. 4,990,602, 4,331 , 803, 4,680, 368 y 4,670, 549, las cuales se incorporan en la presente por referencia. También se incorpora por referencia la solicitud de patente europea EP 260, 938. La 6-O-metil eritromicina A es conocida como claritromicina y también está comercialmente disponible de Abbott Laboratories. En general, el grupo C-9-carbonilo del compuesto 1 está protegido como una oxima, (V es =N-O-R1 o =N-O-C(R4)(R5)-O-R1 , donde R es definido previamente y R4 y R5 son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste de (a) hidrógeno, (b) C?-C12-alquilo no substituido, (c) C?-C12-alquilo substituido con arilo, y (d) C C12-alquilo substituido con arilo substituido, o R7 y R8 tomados junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de C3-C12-cicloalquilo). Un grupo protector de carbonilo especialmente preferido V es O-(1 -isopropoxi-ciclohexil) oxima. Los grupos 2'- y 4"-hidroxi de 2 son protegidos por reacción con un reactivo protector de hidroxi adecuado, tal como aquéllos descritos por T.W. Greene y P. G. M. Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a ed. , John Wiley & Son, Inc. , 1991 , la cual se incorpora por referencia. Los grupos protectores de hidroxi incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformato de bencilo, hexametildisilazano o cloruro de trialqui Isíl ilo en un solvente aprótico. Ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N , N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórico, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes apróticos no afectan adversamente la reacción y preferiblemente son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. La protección de grupos 2'- y 4"-hidroxi del compuesto 2 pueden lograrse secuencial o simultáneamente para proporcionar el compuesto 3, donde Rp es un grupo protector de hidroxi. Un grupo protector preferido R1 es trimetilsililo. El grupo 6-hidroxi del compuesto 3 es metilado entonces por reacción con un agente metilante en la presencia de base para dar el compuesto 4. Los agentes metilantes incluyen cloruro, bromuro, yoduro de metilo o sulfonato de metilo. Ejemplos de los solventes usados son solventes apróticos, tales como, dimetilsulfóxido, dietiisulfóxido, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos, o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Ejemplos de la base que puede ser usada incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, isopropóxido de potasio, ter-butóxido de potasio, isobutóxido de potasio y similares. La desprotección de los grupos 2'- y 4"-hidroxilo se realiza entonces de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por Greene y Wuts (op. cit.). Las condiciones usadas para la desprotección de los grupos 2'- y 4"-hidroxilo usualmente resultan en la conversión de X a =N-OH. (Por ejemplo, usar ácido acético en acetonitrilo y agua resulta en la desprotección de los grupos 2'- y 4"-h¡droxilo y la conversión de X de =N-O-R1 o =N-O-C(R4)(R5)-O-R\ donde R1 , R4 y R5 son como se definió previamente, a =N-OH). Si este no es el caso, la conversión es realizada en un paso separado. La reacción de deoximación puede ser realizada de acuerdo a los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por Greene y Wuts (op. cit.) y otros. Ejemplos del agente deoximante son compuestos de óxido de azufre inorgánico, tales como, sulfito ácido de sodio, pirosulfato de sodio, tiosulfato de sodio, sulfato de sodio, sulfito de sodio, hidrosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ditionato de sodio, tiosulfato de potasio, metabisulfito de potasio y similares, y sales de nitrito inorgánico, tales como, nitrito de sodio o nitrito de potasio. Ejemplos de los solventes usados son solventes próticos, tales como, agua, metanol, etanol, propanol, isopropanol, trimetilsilanol o una mezcla de uno o más de los solventes mencionados y similares. La reacción de deoximación es realizada más convenientemente en la presencia de un ácido orgánico, tal como, ácido fórmico, ácido acético y ácido trifluoroacético. La cantidad de ácido usada es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 1 0 equivalentes de la cantidad del compuesto 5 usado. En una modalidad preferida, la deoximación es realizada usando un ácido orgánico, tal como, ácido fórmico en etanol y agua para dar el producto deseado 6.

Esquema 1 El Esquema 2 ¡lustra la preparación del compuesto 9 usado para la preparación de compuestos de las fórmulas I y I I, en donde Y y Z tomados juntos dan oxo. De acuerdo con el Esquema, la porción de cladinosa del compuesto 6 es removida ya sea por hidrólisis acuosa de ácido o Esquema 2 por hidrólisis enzimática, para dar el compuesto 7. Normalmente, se hace reaccionar la eritromicina A 6-O-substituida 6 con una concentración diluida de un ácido fuerte a desde aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C durante aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 24 horas para remover la porción de cladinosa para obtener el compuesto 7. Ácidos fuertes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido dicloroacético, ácido tricloroacético, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido trifluoroacético y similares. La reacción puede lograrse con una suspensión de los reactivos en alcohol acuoso, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, o-butanol y t-butanol, por ejemplo. La mezcla de reacción es neutralizada entonces con una base de metal alcalino, el producto es extraído con un solvente orgánico adecuado, tal como, éter, acetato de etilo o cloruro de metileno, por ejemplo, y la capa orgánica se lava y se seca. El compuesto es aislado opcionalmente, pero de preferencia se llevado más adelante en solución. El grupo 2'-hidroxi del compuesto 7 es protegido por reacción con un reactivo protector de hidroxi adecuado en un solvente aprótico, como se describió por T.W. Greene y P.G. M Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed. , John Wiley & Son, Inc. , 1991 , el cual se incorpora por referencia, para obtener el compuesto 2'-protegido 8. Los reactivos protectores de hidroxi incluyen, por ejemplo, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformato de bencilo, disilazano de hexametilo, o cloruro de trialquilsililo. Ejemplos de solventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona, dimetilsulfóxido, dietilsulfóxido, N, N-dimetilformam¡da, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno de estos solventes con éter, tetrahidrofurano, 1 ,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, acetona y similares. Los solventes apróticos no afectan adversamente la reacción , y preferiblemente son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metil pirrolidinona o una mezcla de los mismos. Grupos protectores preferidos son trimetilsililo, acetilo y benzoilo. A manera de ejemplo, el compuesto 7 es tratado con anhídrido benzoico y trietilamina para preparar el derivado de 2'-benzoilo. Es posible invertir el orden de los pasos de remover la cladinosa y proteger el grupo 2'-hidroxi sin afectar el rendimiento del proceso. El grupo 3-hidroxi del compuesto 8 así obtenido puede ser oxidado al grupo ceto para obtener el compuesto 9 usando un procedimiento de oxidación de Swern modificada. Agentes oxidantes adecuados son sulfuro de N-clorosuccinimida-dimetilo o carbodiimida-dimetilsuflóxido. En un ejemplo normal, el compuesto 8 es adicionado en un complejo pre-formado de N-cloro-succinimida y sulfuro de dimetilo en un solvente clorinado, tal como, cloruro de metileno a -1 0°C hasta 25°C. Después de ser agitado durante 0.5-4 horas, se agrega una amina terciaria, tal como, trietilamina o base de Hunig para producir la cetona correspondiente. De acuerdo con el Esquema 3A, el compuesto 9 se hace reaccionar entonces con tricloruro fosforoso en presencia de 2,6-lutidina y tetrahidrofurano desde aproximadamente 0°C hasta temperatura ambiente durante aproximadamente una hora, para obtener el compuesto intermediario 10., el cual se hace reaccionar entonces con una amina de la fórmula R2-NH-R3, en donde R2 y R3 son como se definió antes. La reacciión se realiza a temperatura ambiente durante aproximadamente doce horas para obtener una mezcla de compuestos 1 1 A y 12A. Después del aislamiento de los compuestos 1 1 A y 12A, la remoción de los grupos protectores 2'-hidroxi respectivos se realiza de acuerdo con los métodos descritos en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Svnthesis, 2a ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, el cual es incorporado en la presente por referencia, para proporcionar los compuestos 11B y 12B.

Esquema 3A De manera alternativa, de acuerdo con el Esquema 3B, el compuesto '9 puede hacerse reaccionar con tricloruro fosforoso en 2,6-lutidina y THF desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente temperatura ambiente durante cerca de una hora, seguido por reacción con un alcohol a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas, para obtener el compuesto 13A. Entonces, el compuesto 13A es oxidado con N-óxido de N-metilmorfolina para obtener el compuesto 14A. Cada uno de los compuestos 13A y 14A pueden ser desprotegidos, a su vez, como se describió antes para dar 13B y 14B, respectivamente.

Esquema 3B El Esquema 4 ilustra la preparación de los compuestos de la invención 7_, 18. y 1_9 de las fórmulas I I y I , en donde Y es hidrógeno y Z es cladinosa. El compuesto de inicio 6 es protegido primero en los grupos 2'- y 4"-hidroxi para obtener el compuesto bis-protegido correspondiente 15. El compuesto 1_5 es tratado entonces con tricloruro fosforoso y 2,6-lutidina en tetrahidrofurano como se ilustra en el Esquema 3A para obtener el compuesto intermediario 16., el cual se hace reaccionar a su vez con una amina para obtener el compuesto 1_7 de la invención . De manera alternativa, el compuesto 6 se hace reaccionar con R1-OH para obtener el compuesto 8 de la invención, el cual es oxidado entonces por reacción con N-óxido de N-metilmorfolina para dar el compuesto 9 de la invención.

Esquema 4 Los siguientes Ejemplos ilustran la invención y no son limitantes de ella.

EJEMPLOS Eiemplo 1 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-3-deoxi-3-oxo-6-O-metileritronólido A El Ejemplo 1 ilustra la preparación del compuesto 9 del Esquema 2, el cual se usa como un material de inicio para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 2, 3 y 5.

Paso 1 a. 5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A El compuesto 6 del Esquema 1 , disponible como claritromicina de Abbott Lab (900 g, 1 .2 mol) se suspendió en agua (10.8 I) y etanol (4.0 I), y la pasta resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que fue homogéneo (aproximadamente 20 minutos). Se adicionó HCl (1 .00 M, 2.16 I) por 15 minutos, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Se adicionó solución de NaOH (2.00 M, 1 .20 I) por 30 min utos hasta que se alcanzó un pH de 1 0.5-1 1 .0, y se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. El precipitado se recolectó y se lavó con agrua fría, el cual se secó bajo vacío a 50°C para dar 601 g del compuesto del título. MS m/z (M + H)+: 590.

Paso 1 b. 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A A una solución de 5-O-desosaminil-6-O-metileritronólido A, (600 g, 1 .01 mol del paso 2a anterior) en cloruro de metileno (2.0 I) se agregó anhídrido benzoico grado 90% técnico (380 g, 1 .59 mol). Se agregó trietilamina (222 ml, 1 .59 mol) sobre 10 minutos y la solución espesa se agitó durante 48 horas. Se agregó solución de bicarbonato de sodio (1 0% , 1 .5 I) y la mezcla se agitó durante 30 minutos, las capas se separaron y la fracción orgánica se lavó con agua (3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró, y los volátiles se removieron en un evaporador rotatorio para dejar un jarabe. La trituración con una solución caliente de hexano (2.0 I) y acetato de etilo (1 00 ml) convirtió al producto en cristales blancos. El producto se filtró, se lavó con hexano y se secó en un horno de vacío durante la noche a temperatura ambiente para dar el compuesto del título (691 g). MS m/z (M + H)+: 694.

Paso 1 c. 2'-O-benzoil-5-O-desosaminil-3-deoxi-3-oxo-6-Q-metileritronólido A Una muestra de N-clorosuccinimida (57.0 g , 0.42 mol) se hizo pasta en cloruro de metileno anhidro (600 ml) y se agregó sulfuro de dimetilo (36.0 ml, 0.49 mol) en forma de gotas durante 30 minutos. Una muestra del compuesto del paso 2b (200.0 g, 0.29 mol) se disolvió en cloruro de metileno (1 .20 I) y esta solución se adicionó a la mezcla de reacción durante 45 minutos. Después de agitar durante 30 m inutos una solución de trietilamina (40.0 ml) en cloruro de metileno (200 ml) se adicionó en forma de gotas sobre 30 minutos. La solución resultante se lavó con bicarbonato de sodio (10%, 3 x 600 ml) y salmuera (600 ml). La fracción orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró, y los volátiles se removieron en un evaporador rotatorio para dar un jarabe espeso, el cual se volvió sólido con el establecimiento. El sólido se trituró y se secó durante la noche a temperatura ambiente en un horno de vacío para dar el compuesto dei título (1 96 g). MS m/z (M+H)+: 692.

Eiemplo 2 2a. Compuesto 1 1 A del Esquema 3A: R2, R3 es f-CHgCHgO-CHgCH?-) . Rp es benzoilo 2b. Compuesto 12A del Esquema 3A: Rp es benzoilo A una solución a 0°C de 1 9 microlitros de tricloruro fosforoso y 1 mililitro de THF, se agrega una solución preparada por separado de 150 miligramos del compuesto resultante del Ejemplo 1 , 100 microlitros de 2,6-lutidina (4 equivalentes), y 1 mililitro de THF sobre 2 minutos. La mezcla se agita a 0°C durante 1 .5 horas y se agregan 48 microlitros (2.5 equivalentes) de morfolina. Se permite que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y se agite durante 1 6 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un tapón de gel de s ílice de 3 gramos al levigar primero con 35% acetona/hexanos para levigar menos producto de amidofosfato polar, 2a, (12 miligramos, 7% de rendimiento), MS m/z (M+H)+: 823, y entonces levigar con 89: 10: 1 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para levigar producto de ácido fosfórico, más polar, 2b (79 miligramos, 49% de rendimiento) MS m/z (M+H)+: 754 13C NMR (CDCI3) d 169.4(C-1), 51.0(C-2), 20.9(C-2Me), 204.6(C-3) 47.0(C-4), 13.9(C-4Me), 78.0(C-5), 77.7(C-6), 19.6(C-6Me), 49.3(C-6OMe) 38.9 (C-7), 44.2(C-8), 18.2(C-8Me), 215.1(C-9), 38.9(C-10), 1.42(C-10Me) 80.5(C-11), 82.8(C-12), 77.6(C-13), 21.8(C-14), 10.5(C-15), 101.4(C-1') 71.8(C-2'), 63.5(C-3'), 40.7(C-3'Nme), 31.3(C-4'), 69.1(C-5'), 20.9(C-6') 165.1(benzoil carbonil carbono), 132.7, 130.3, 129.7, 128.2 (carbonos aromáticos).).

Eiemplo 3 Compuesto 13B del Esquema 3B: R1 es metilo Ejemplo 3a, Compuesto 13A del Esquema 3B. R1 es metilo, Rp es benzoilo A una solución a -20°C de 138 microlitros (1.1 equivalentes) de tricloruro fosforoso en 7 mililitros de THF recién destilado se agregó una solución preparada por separado de 1 gramo del compuesto que resulta del Ejemplo 1, 740 microlitros de 2,6-lutidina (4.4 equivalentes) y 4 mililitros de THF durante 1 minuto. Sobre la adición, la reacción se calentó a 0°C durante 10 mintuos. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Entonces se vuelve a enfriar a 0°C y se agregan 160 mícrolitros de metanol (3.5 equivalentes) sobre 3 minutos. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se carga sobre un tapón de gel de sílice de 35 gramos y se leviga con 30:90 acetona/hexanos, recolectando fracciones de 30 mililitros para proporcionar el fosfito de metilo (486 miligramos). MS m/z (M+H)+: 752 Ejemplo 3b, Compuesto 1 3B del Esquema 3B: R1 es metilo, Rp es H El compuesto resultante del Ejemplo 3a se disolvió en metanol y se calentó a 65°C durante 2 horas bajo una atmósfera inerte. Después de concentrar y secar a peso constante, el producto crudo se purifica en gel de sílice levigando con metanol/cloroformo bajo una atmósfera inerte, para proporcionar el compuesto del título. MS m/z (M + H) + : 648 Eiemplo 4 Compuesto 14A del Esquema 3B: R1 es metilo, Rp es benzoilo A una solución a temperatura ambiente de 450 miligromos del compuesto del Ejemplo 3a, en 4 mililitros de acetona, se agregan 62 miligramos de N-óxido de 4-metilmorfolina (1 equivalente) . La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte y se concentró a vacío. La mezcla se purificó entonces con cromatografía de gel de sílice, levigando con 40:60 acetona/hexanos, para proporcionar el fosfato de metilo objetivo. MS m/z (M + H)+: 768 Eiemplo 5 Compuesto 1 3B del Esquema 3B: R1 es etilo Ejemplo 5a, Compuesto 13A del Esquema 3B: R1 es etilo, Rp es benzoilo A una solución a -20°C de 1 38 microlitros (1 .1 equivalentes) de tricloruro fosforoso en 7 mililitros de THF recién destilado, se agrega una solución preparada por separado de 1 gramos del compuesto resultante del Ejemplo 1 , 740 microlitros de 2,6-lutidina (4.4 equivalentes) y 4 mililitros de THF sobre 1 minuto. Sobre la adición, la reacción se calentó a 0°C durante 1 0 minutos. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Entonces se vuelve a enfriar a 0°C y 160 microlitros de etanol se agregan durante 3 minutos. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 .5 horas. La mezcla de reacción es cargada sobre un tapón de gel de sílice de 35 gramos y es levigada con 30:90 acetona/hexanos, recolectando fracciones de 30 mililitros para proporcionar el fosfito de etilo.

Eiemplo 5b, Compuesto 1 3B del Esquema 3B: R1 es etilo, Rp es H El compuesto resultante del Paso 3a fue disuelto en metanol y se calentó a 65°C durante 2 horas bajo una atmósfera inerte. Después de concentrar y secar a peso constante, el producto crudo es purificado en gel de sílice, levigando con metanol/cloroformo bajo una atmósfera inerte para proporcionar el compuesto del título. MS m/z (M + H)+: 662 Eiemplo 6 Actividad antibacteriana Los compuestos representativos de la presente invención fueron valorados in vitro por actividad antibacteriana como sigue: Se prepraron doce cajas petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de prueba mezcladas con 10 ml de agar esterilizado Brain Heart I nfusión (BHI) (Difco 0418-01 -5). Cada placa fue inoculada con 1 : 1 00 (o 1 : 1 0 para cepas de crecimiento lento, tales como, Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 diferentes microorganismos, usando un bloque replicador de Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37°C durante 20 a 24 horas. Además, una placa de control, usando agar BHI que no contiene compuesto de prueba, se preparó e incubó en el inicio y final de cada prueba. También se preparó e incubó una placa adicional conteniendo un compuesto teniendo patrones de susceptibilidad conocidos para los organismos siendo probados y perteneciente a la misma clase de antibiótico que el compuesto de prueba, como un control adicional, así como para proporcionar una capacidad de comparación de prueba-aprueba. Se usó eritromicina A para este fin. Después de la incubación, cada placa fue inspeccionada visualmente. La concentración m ínima inhibitoria (MIC) fue definida como la concentración más baja de medicamento que no produce crecim iento, un ligero opacamiento, o colonias escasamente aisladas en la mancha de inoculo, comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados a continuación en la Tabla 1 , demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención .

Tabla 1 Actividad antibacteriana (MIC's) de compuestos seleccionados Microorganismo Eri. A estándar Ejemplo 3 Ejemplo 5 Staphylococcus aureus ATCC 6538P 0.2 25 25 Staphylococcus aureus A5177 3.1 25 25 Staphylococcus aureus A-5278 >100 >100 >100 Staphylococcus aureusCMX 642A 0.39 25 50 Staphylococcus aureus NCTC10649M 0.39 25 25 Staphylococcus aureus CMX 553 0.39 50 50 Staphylococcus aureus 1755 >100 >100 >100 Staphylococcus epidermidis 3519 0.39 25 25 Enterococcus faecium ATCC 8043 0.05 25 25 Streptococcus bovis a-5169 0.02 12.5 12.5 Streptococcus agalactiae CMX 508 0.05 12.5 12.5 Streptococcus pyogenes EES61 0.05 12.5 12.5 Streptococcus pyogenes 930 >100 >100 >100 Streptococcus pyogenes PIU 2548 6.2 12.5 12.5 Micrococcus luteus ATCC 9341 0.05 25 25 Micrococcus luteus ATCC 4698 0.2 25 50 Escherichia coli JUHL >100 >100 >100 Escherichia coli SS 0.78 50 50 Escherichia coli DC-2 >100 >100 >100 Candida albicans CCH 442 >100 >100 >100 Mycobacterium smegmatis ATCC 114 3.1 100 100 Nocardia Asteroides ATCC9970 0.1 12.5 12.5 Haemophilis Influenzae DILL AMP R 4 >128 >128 Streptococcus Pheumoniae ATCC6303 0.06 Streptococcus Pheumoniae GYR 1171 0.06 8 4 Streptococcus Pheumoniae 5979 >128 >128 >128 Streptococcus Pheumoniae 5649 16 16 16

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Un compuesto que tiene la fórmula: o sales farmacéuticamente aceptables o esteres de las mismas, en donde: R1 es hidrógeno, C?-C? 0-alqu¡lo, C?-C12-alquenilo o C^C^-alquinilo, cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; X es O o está ausente; Rp es hidrógeno o grupo protector de hidroxi; R2 y R3 son hidrógeno, Ci-CKj-alquilo, C?-C12-alquenilo o C?-C?2-alquinilo, cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-1 0 miembros; y Y es hidrógeno, Z es cladinosa o Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y es hidrógeno y Z es cladinosa.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo

4. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 3, el cual es seleccionado del grupo que consiste de: Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es benzoilo, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es hidrógeno, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I) , en donde: R1 es etilo, Rp es benzoilo, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es etilo, Rp es hidrógeno, X está ausente y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es hidrógeno, Rp es benzoilo, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es hidrógeno, Rp es hidrógeno, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es benzoilo, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (I), en donde: R1 es metilo, Rp es hidrógeno, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (l l l), en donde: Rp es benzoilo, R2 y R3 son cada uno (-CH2CH2-O-CH2CH2-) , X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo; Compuesto de fórmula (l l l), en donde: Rp es hidrogeno, R2 y R3 son cada uno (-CH2CH2-O-CH2CH2-) , X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo.

5. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula en donde: R1 es hidrógeno, cada uno de los cuales puede ser substituido opcionalmente con arilo, arilo substituido, heteroarilo o heteroarilo substituido; X es O o está ausente; Rp es hidrógeno o grupo protector de hidroxi; Y es hidrógeno, Z es cladinosa o Y y Z juntos forman un grupo oxo; comprendiendo los pasos de: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: en donde: Rp, Y y Z son como se definió antes, con tricloruro fosforoso y 2,6-lutidina; (b) hacer reaccionar el compuesto del paso (a) con R1-OH , en donde R1 es como se definió antes; y (c) opcionalmente oxidar el compuesto del paso (b) y desproteger el grupo hidroxi-protegido.

6. El proceso de acuerdo a la reivindicación 5, en donde Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo, y X está ausente.

7. El proceso de acuerdo a la reivindicación 6, en donde R1 es metilo y Rp es benzoilo o hidrógeno.

8. El proceso de acuerdo a la reivindicación 6, en donde R1 es etilo y Rp es benzoilo o hidrógeno.

9. El proceso de acuerdo a la reivindicación 5, en donde R1 es metilo, Rp es benzoilo o hidrógeno, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo.

10. El proceso de acuerdo a la reivindicación 5, en donde R es hidrógeno, Rp es benzoilo o hidrógeno, X=O y Y y Z tomados juntos forman un grupo oxo. 1 1 . Un proceso para preparar un compuesto de fórmula: en donde: X es O o está ausente; Rp es hidrógeno o grupo protector de hidroxi; R2 y R3 son hidrógeno, C?-C? o-alquilo, alquinilo, cada uno de los cuales puede ser opiconalmente substituido con arilo, arilo substituido, heteroarílo o heteroariio substituido; o R2 y R3 tomados junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 3-10 miembros; y Y es hidrógeno, Z es cladinosa o Y y Z juntos forman un grupo oxo; comprendiendo los pasos de: (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: en donde: Rp, Y y Z son como se definió antes, con tricloruro fosforoso y amina; (b) opcionalmente oxidar el compuesto resultante; y (c) opcionalmente desproteger el grupo hidroxi-proteg ido. 12. El proceso de acuerdo a la reivindicación 1 1 , en donde Y y Z tomados juntos es oxo y X=O. 13. El proceso de acuerdo a la reivindicación 1 2, en donde R2 y R3 cada (-CH2CH2-O-CH2CH2-) , y Rp es benzoilo o hidrógeno.